CH635591A5

CH635591A5 - Procede pour la preparation d'hydroxy-alpha-aminobenzylpenicillines.

Info

Publication number: CH635591A5
Application number: CH558178A
Authority: CH
Inventors: Asuncion Esteve Bianchini; Antonio Luis Palomo Coll
Original assignee: Antibioticos Sa
Priority date: 1977-06-04
Filing date: 1978-05-23
Publication date: 1983-04-15
Also published as: US4193918A; FR2392997A1; DK248978A; DE2822876C2; BE867414A; JPS543091A; NL7800700A; AU519197B2; GB1604166A; IL53553A0; ES459494A1; FI66387C; FR2392997B1; AU3659778A; ATA401978A; CA1100484A; IL53553A; FI66387B; FI773935A; NZ187327A

Description

La présente invention concerne un procédé pour l'obtention d'amocxycilline, antibiotique intéressant en médicine humaine et vétérinaire.

Les procédés décrits dans la littérature technique utilisent la p-hydroxy-C-phénylglycine à groupe amino protégé, de préférence sous la forme d'énamine, et ils transforment ses sels sodiques ou potassiques en anhydrides mixtes au moyen des méthodes classiques du chlorure de pivaloyle ou des chlo-roformiates d'alcoyle, notamment d'éthyle. Il a également été proposé d'utiliser le chlorhydrate de chlorure de l'amino-s acide. Puis on fait réagir ces composés avec l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA).

Ces méthodes présentent des inconvénients qui se répercutent sur le rendement et la pureté de l'antibiotique, en raison de la présence de la fonction hydroxyle libre, à l'origine de io réactions secondaires indésirables, et en raison de l'emploi de bases pyridiques qu'il est difficile d'éliminer et qui contaminent l'antibiotique. L'insolubilité des dérivés de la p-hydroxy-C-phénylglycine dans les solvants organiques, et notamment des sels d'énamine dans le chlorure de méthy-is lène, rend difficile la réaction et donne lieu en conséquence à de faibles rendements de transformation. On sait également que, dans la préparation d'anhydrides alcoyloxyformiques de sels d'énamine de p-hydroxy-C-phénylglycine, il se forme des l,3-oxazolidin-5-ones avec des rendements de 70 à 90% 20 lorsqu'on procède à -20°C (Gupta; Synthesis, 724,1975). Ainsi, non seulement on obtient de faibles rendements en amoxycilline, atteignant au maximum 90% en poids par rapport à l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA), mais en outre l'antibiotique est contaminé avec l'emploi de composés pyri-25 diques. On sait qu'un sel potassique d'énamine de la p-hydroxy-C-phénylglycine, dérivé de l'acéthylacétate d'éthyle ou de méthyle, est insoluble dans le chlorure de méthylène et dans d'autres solvants organiques, d'où il résulte que la formation de l'anhydride se déroule avec diffi-30 culté et un bas rendement, donnant lieu à des transformations indésirables avec participation de la fonction hydroxyle. De même, il a été communiqué dans la littérature qu'avec l'anhydride trifluoracétique, on produit des dérivés du pyrrole (Gupta; Synthesis, 726,1975).

35 Or, il a été découvert que la protection de l'hydroxyle phé-nolique et la formation de sels solubI.es dans le chlorure de méthylène sont des facteurs importants et fondamentaux dans la technique du procédé de préparation de l'amoxycil-line, si l'on veut obtenir de meilleurs rendements et une 40 pureté élevée; c'est-à-dire qu'on est parvenu à préparer le composé répondant à la formule IA suivante

H^C

\

H-jC - SiO

/

H^C

c2k5

N— C2K5

/ I—

\

C2H5

(I A)

dans laquelle Ri est un radical méthyle ou éthyle. Ce composé triméthylsilylique du 6-APA, un produit intermédiaire qui forme, avec un chlorure de pivaloyle, un chlorure de 2-éthyl- donne naissance à l'antibiotique par hydrolyse.

hexanoyle ou un chloroformiate d'alcoyle à 1 -7 atomes de «s Ainsi, l'invention a pour objet un procédé qui est caracté-carbone, l'anhydride mixte correspondant qui donne ensuite, risé en ce qu'on fait réagir un dérivé de la phénylglycine par traitement avec un sel de triéthylamine (TEA) ou l'ester répondant à la formule I suivante

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/ \=y

2L .—.

:-î— SiO-f \-CH-i

>~à

COOH

(I)

posé que l'on fait ensuite réagir avec un sel de triéthylamine ou l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-aminopénicillanique pour obtenir comme produit intermédiaire le dérivé correspondant d'un acide répondant à la formule III suivante

O-Rj.

dans laquelle Ri est un radical méthyle ou éthyle et R2, R3 et R4 sont des radicaux alcoyle, sous forme de son sel de sodium, de potassium ou d'une base organique tertiaire contenant jusqu'à 8 atomes de carbone, avec un chlorure d'acide ou un chloroformiate d'alcolyle pour obtenir un composé répondant à la formule II suivante

R, — SiO

CH-CO-NH-

rfr

N L

CH, CH„

O-R

3

COOH

(III)

CH-CO-O-CO-I

Rk

•SiO / \—/

(ii)

-Rl dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 ont les significations données ci-dessus et Ro représente un groupe alcoxy à bas poids moléculaire ou un groupe alcoyle à 4-9 atomes de carbone, com-

20

25

dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 ont les significations données ci-dessus, produit intermédiaire qui donne, sous l'action d'eau et d'acide à un pH<=»0,6, une solution d'amoxycilline d'où l'on sépare l'antibiotique par précipitation à un pH de 3,30 à 4,20.

Par exemple le produit de réaction entre la D-(-) p-hydroxy-C-phénylglycine, l'acéthylacétate d'éthyle ou de méthyle et la triéthylamine, est mis en réaction avec la 3-tri-méthylsilyl-2-oxazolidinone pour donner un composé de formule (I A) que l'on fait réagir avec un composé choisi dans le groupe-constitué par le chlorure de pivaloyle, le chlorure de 2-éthylhexanoyle et des chloroformiates d'alcoyles, pour obtenir un composé de formule générale IIA

H_C

Y

N

\

H

OR;

(ii a)

dans laquelle Ri et Ro ont les significations données ci-dessus, que l'on fait réagir avec un sel de triéthylamine ou, de préférence, l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-aminopénicillanique, pour obtenir un composé intermédiaire répondant à la formule III A suivante

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6

-C

11 ;

0 I

>NHv

0^

CH,

-N

S,

H

'H3

COO-Si

/ \

(III A)

CH,

CH.„

I

dans laquelle Ri, a la significations données ci-dessus, composé qui donne, par traitement à l'eau et à l'acide à un pH de 0,6, une solution d'amoxycilline à partir de laquelle on isole l'antibiotique par précipitation à un pH compris entre 3,30 et 4,20.

Les nouveaux composés intermédiaires du procédé et celui qui répond à la formule (I) sont préparés indifféremment, selon ce qui est indiqué par le schéma suivant, par les is séquences (a) ou (b), R représentant la fraction structurelle énamine, dérivée par exemple de l'acétylacétate d'éthyle ou de méthyle et Ri étant un radical méthyle ou éthyle:

.(a)

KCH KaOH

ko —ch-coo"

mit h3°\ /0R1

c

II

0

0>)

TEA

Baso organique ho -\0 V p h-cc0-hn(02h5)3

N-L-r'- H

18 ÏÏ.50

22 C1KC(C2H5)3

r

?1S0

H^C

h-jc—SiO _/ Q

H^C

Y /

ch-ccok . s—c2k5

D'après la séquence (a), le traitement préalable du sel sodique ou potassique avec une 3-trialcoylsilyl-2-oxazolidinone, par exemple la 3-triméthylsilyI-2-oxazolidinone (TMSO), aboutit à la protection de l'hydroxyle phénolique sous la forme de dérivé triméthylsilyloxy, traitement qui est mené opportunément dans le chlorure de méthylène. Puis on fait réagir avec un équivalent de chlorhydrate de triéthylamine, ce qui donne

/ \

c2h5

(I)

une solution d'un composé de formule I. De même, d'autres sels de bases organiques comme la N-éthylmorpholine et la N-méthylpipéridine peuvent être préparés de manière ana-65 logue. Par la séquence (b), le sel de triéthylamine intermédiaire est préparé en chauffant au reflux doux la solution alcoolique, par exemple éthanolique, méthanolique ou iso-propanolique, de l'acétylacétate d'éthyle ou de méthyle, avec

7

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la p-hydroxy-C-phénylglycine. Après avoir évaporé le solvant sous pression réduite et dissous le résidu dans le chlorure de méthylène en présence de TMSO, on obtient un produit de formule I. De façon analogue, on prépare les sels de N-méthylmorpholine et de N-éthyl-pipéridine. 5

On connaît différents réactifs silylants dans les techniques de silylation; cependant, ils se sont révélés très inopérants pour l'obtention de la protection correcte de l'hydroxyle phé-nolique, étant très peu spécifiques ou donnant des produits secondaires qui interviennent dans la réaction de formation 10 de l'anhydride mixte. C'est ainsi que le triméthylchlorosilane provoque un blocage de la fonction carboxyle et une altération de l'énamine en liaison avec des mélanges d'acide et d'hydroxyle libre présents dans le milieu réactionnel; l'hexa-méthyl-disilazane produit de l'ammoniac, la triméthylsilyl- 15 diéthylamine forme de la diéthylamine; le BSA (bis-trimé-thylsilylacétamide) libère du silylacétamide; le triméthyl-silyl-imidazole produit de l'imidazole, toutes substances incompatibles avec les réactifs de préparation d'anhydrides mixtes. En revanche, le TMSO s'est révélé très spécifique 20 pour la préparation du composé de formule I, le produit secondaire de la réaction, à savoir la 2-oxazolidinone, étant un composé inerte, non toxique et facile à éliminer en raison de sa solubilité dans l'eau.

Un autre résultat surprenant est apparu dans la réaction 25 entre un équivalent de chacun des produits p-hydroxy-C-phénylglycine, triéthylamine et acétylacétate d'éthyle dans le méthanol, en opérant de façon similaire aux méthodes décrites qui utilisent l'hydroxyde de sodium ou de potassium, lesquelles étaient impraticables du fait qu'elles donnaient lieu 30 à des produits de décomposition au lieu du composé désiré; en revanche, on parvient facilement au résultat voulu en utilisant deux équivalents de base organique tertiaire, sans qu'il se produise de décomposition.

Dans la séquence du procédé, la réaction du produit de for- 35 mule I avec un chlorure d'acide, de préférence de pivaloyle ou un chloroformiate d'alcoyle de bas poids moléculaire, notamment d'éthyle, aboutit à la formation de l'anhydride mixte sans que soit possible la participation de l'hydroxyle qui a été préalablement bloqué. Parmi les N-silyl-dérivés 40 décrits par exemple dans les brevets espagnol n° 411 867, autrichien n° 327 223, américain n° 3 947 465, français n° 74/05700 et anglais n° 1411725, conviennent en outre dans le cadre de l'invention la N-butyl tert.-diméthylsilyl-2-oxazoli-dinone et la N-triisopropylsilyl-2-oxazolidinone, préparées 45 de manière identique au procédé des brevets cités. Selon la nature hydrocarbonée des groupes fixés sur l'atome de silicium, la protection offerte est plus intensee, au point que les composés de formule I comportant des groupes butyl tert.-diméthylsilyloxy et triisopropylsilyloxy à la place de tri- 50 méthylsilyloxy ne sont pas altérés par la présence de l'eau et doivent être scindés par la présence d'acides inorganiques, de préférence l'acide chlorhydrique.

L'effet de l'hydrolyse acide se manifeste par l'élimination simultanée des deux groupes protecteurs, les fonctions 55

hydroxyle et amine, ou par la scission tour à tour, d'abord d'une majeure partie du groupe énamine, suivie de la libération du groupe hydroxyle. En revanche, la fonction carboxyle bloquée avec l'ester triméthylsilylique est rapidement libérée sous la simple action de l'eau. Une manière pratique 60 de réaliser tous les déblocages consiste à ajouter une solution aqueuse-acide de sorte que le milieu atteigne un pH compris entre 0,55 et 0,65, l'amoxycilline précipitant à partir de la phase aqueuse décantée à un pH de 3,30 à 4,20.

65

Exemple 1

On agite pendant 40 mn à 20-25°C une suspension du sel potassique de l'acide D-(-) p-hydroxy-N-(l-éthoxycarbonyl-

2-propényl)-a-aminophénylacétique (15,10 g, 4,76 cmoles) dans le chlorure de méthylène (30 ml), le diméthylacétamide (7,5 ml) et la 3-triméthylsilyl-2-oxazolidinone (TMSO) (7,5 ml), ce qui donne une masse de couleur claire et fluide. Après avoir refroidi à -20°C, on ajoute en une seule fois du chlorure de pivaloyle (5,74 g) dans le chlorure de méthylène (5 ml) et on contrôle la température de réaction entre -10° et -7°C pendant 60 mn. A la masse translucide formée et à la température de -32°C, on ajoute progressivement (en 30 mn) une solution préparée avec de l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA) (8,650 g, 4 cmoles), du chlorure de méthylène (80 ml), de la triéthylamine (TEA) (0,5 ml) et de la TMSO (20 ml); puis on maintient sous agitation à la même température pendant 90 mn. On ajoute ensuite en une seule fois de l'eau (50 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (5 ml), on agite à la température de 0 à 5°C et on règle le pH 0,55-0,65. Au bout de 45 à 60 mn, on décante la phase aqueuse, on règle le pH à 4,16 avec une solution d'ammoniac et on ajoute de l'iso-propanol (20 ml), ce qui provoque la précipitation d'amoxy-cilline qui, au bout de 60 mn d'agitation à 5°C, est séparée par filtration, lavée et séchée, donnant 14,70 g de l'antibiotique (rapport 1:1,70 au 6-APA).

Exemple 2

Une suspension de sel potassique de l'acide D-(-) p-hy droxy-N-( 1 -méthoxycarbonyl-2-propényl)-a-aminophé-nylacétique (3,607 g, 1,19 cmoles), de chlorure de méthylène (25 ml), de diméthylacétamide (2,5 ml) et de TMSO (1,82 ml) est agitée à la température ambiante (20-25°C) pendant 45 mn, puis on ajoute du chlorhydrate de triéthylamine ( 1,63 g, 1,19 cmoles), ce qui donne au bout de 15 mn une solution translucide qui est refroidie à -20°C et additionnée de chlorure de pivaloyle (1,45 ml, 1,2 cmoles) dans le chlorure de méthylène ( 1,25 ml) et une goutte de triéthylamine.

Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation entre -10 et -7°C pendant 60 mn. Puis on procède à l'addition d'une solution de 6-APA (1 cmole) préparée selon l'exemple 1 et dans les conditions qui y sont spécifiées; on poursuit de manière identique pour obtenir 3,25 g d'amoxycilline (rapport 1:1,50 au 6-APA).

Exemple 3

En suivant la procédure de l'exemple 2, mais en remplaçant le dérivé méthoxycarbonyle par l'éthoxycarbonyle correspondant (3,77 g, 1,19 cmoles) et la solution de l'ester tri-éthylsilylique de 6-APA par un sel de triéthylamine de 6-APA (préparé de la manière habituelle), on obtient de l'amoxycilline avec un rendement identique.

Exemple 4

En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on commence par ajouter dans la phase de silylation de la TMSO (7,0 ml), puis le chlorhydrate de triéthylamine (6,52 g, 4,76 cmoles), en remplaçant ensuite le chlorure de pivaloyle par le chloroformiate d'éthyle (5,38 ml, 4,6 cmoles), la température étant maintenue à -10°C pendant 30 mn, puis on verse de la TMSO (7,30 ml). On refroidit à -35°C et on poursuit de manière identique, pour obtenir l'amoxycilline (12,11 g) (rapport 1:1,40 au 6-APA).

Exemple 5

En suivant la procédure de l'exemple 4 et en remplaçant le chloroformiate d'éthyle par le chlorure de 2-éthylhexanoyle, on isole l'amoxycilline (11,26 g) (rapport 1:1,45 au 6-APA).

Exemple 6

Une suspension de D-(-) p-hydroxy-C-phénylglycine (3,34 g, 2 cmoles) dans l'éthanol à 99,5% (50 ml), le chlorhydrate de

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triéthylamine (5,44 ml, 4 cmoles) et l'acétylacétate d'éthyle (4,28 g, 4 cmoles) est chauffée sous agitation au reflux doux, ce qui donne une solution complète au bout de 60 mn. Puis le solvant et l'excès de TEA sont évaporés sous pression réduite (p.r.) et l'huile résiduelle (9,4 g) est dissoute dans du chlorure s de méthylène (20 ml) contenant de la TMSO (3,0 ml), par agitation pendant 30 mn à la température ambiante. On refroidit ensuite à -15°C et on ajoute en une seule fois du chlorure de pivaloyle (2,4 ml, 2 cmoles) dans le chlorure de méthylène (2,5 ml) et une goûte de solution de triéthylamine; on laisse la io température atteindre -10 à -8°C et on maintient 45 mn sous agitation. Puis on refroidit à -30°C et on verse progressivement une solution d'ester triméthylsilylique de 6-APA (2 cmoles) préparée d'après l'exemple 1. Le mélange réactionnel est ensuite traité comme dans cet exemple et l'amoxycilline îs est isolée (6,90 g); rapport 1:1,60 au 6-APA.

Exemple 7

En suivant la procédure de l'exemple précédent et en remplaçant l'éthanol par le méthanol et la triéthylamine par la 20 N-méthylmorpholine, on obtient l'amoxycilline avec un rendement semblable.

Exemple 8

La suspension de sel potassique de l'acide D-(-)-p-hydroxy-2s N-( 1 -éthoxycarbonyl-2-propényl)-a-amino-phényI-acétique (6,342 g, 2,0 cmoles) dans le chlorure de méthylène (25 ml), le diméthylformamide (3 ml) et la N-tri-isopropylsilyl-2-oxazolidinone (4,80 g, 2 cmoles) est agitée à 35°C pendant 60 mn. Puis on ajoute du chlorhydrate de triéthylamine (3,26 g, 2,38 cmoles), ce qui donne une solution qui est refroidie à - 15°C et traitée ensuite de la manière décrite dans l'exemple 1; l'amoxycilline est isolée avec un rendement similaire.

Exemple 9

En suivant la procédure de l'exemple précédent et en remplaçant la N-triisopropylsilyl-2-oxazolidinone par la N-butyl tert.-diméthylsilyl-2-oxazolidinone (4,10 g, 2 cmoles), on isole l'amoxycilline avec un rendement similaire.

Exemple 10

Une suspension de D-(-) p-hydroxyphénylglycine (6,68 g, 4 cmoles) dans l'éthanol (75 ml) avec l'acétylacétate d'éthyle (8,56 g, 8 cmoles) et la N-éthylpipéridine (11,0 g, 8 cmoles) est chauffée au reflux doux sous agitation, ce qui donne une solution qui, au bout de 1,5 h, est refroidie au bain d'eau glacée et les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés à l'isopropanol et séchés, donnant 12,8 g de sel de N-éthylpipéridine de l'acide D-(-) p-hydroxy-N-(l-éthoxycarbonyl-2-propényl)-a-aminophénylacétique sous forme de prismes aciculaires; p.f. = 142-144°C (d) et [a] f = +97,5°C (c = 4% dans H2O); l'activité optique diminue avec le temps; [a] □ = -68 à —70°C (c = 1% dans C1H.

K^C

h3C ~ ,°-(5y h3c

0

Ch-\0/C-Ho

(II A)

k.c ^ \

H3C^SiO

h3C

-<2>

H^C

;-ch-c ii

0

p

/

ch.

cqc

CH.

Œ3 / 3

cqc-si ch,

\ 3

ch3

(III A)

OR.

Ri: CH3 ou C2H5; Ro: alcoxy inférieur ou alcoyle en C4-C9.

B

Claims

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REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'hydroxy-a-aminobenzylpéni-

cilline (amoxycilline), caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé de la phénylglycine répondant à la formule I suivante

Ho

R3^SiO-^~^-ÇH-COOH E4 nu.

(ï)

iT H
2. Procédé de préparation d'hydroxy-a-aminobenzylpéni-

« cilline (amoxycilline), caractérisé en ce qu'on fait réagir le produit de transformation entre la D-(-) p-hydroxy-C-phé-nylglycine, l'acétylacétate d'éthyle ou de méthyle et la triéthylamine avec la 3-triméthylsilyl-2-oxazolidinone pour obtenir le composé répondant à la formule IA suivante so

H,

J

H^C—SiO h,

-Y Q V-CH-COOH.N

wl

HjC.

/

N

V

H «

Ò

OR,

c2h5

_c2h3 \ c2h5

(ia)
3. Procédé de préparation d'hydroxy-a-aminobenzylpéni-cilline (amoxycilline), caractérisé en ce que le produit de transformation entre la D-(-) p-hydroxy-C-phénylglycine, l'acétylacétate d'éthyle et l'hydroxyde de sodium ou de potassium est tout d'abord mis en réaction avec la 3-triméthyl-silyI-2-oxazolidinone, puis avec le chlorhydrate de triéthylamine, pour obtenir le sel correspondant que l'on fait réagir avec un chlorure d'acide ou un chloroformiate pour former un composé correspondant que l'on fait ensuite réagir avec une solution de l'acide 6-aminopénicillanique sous forme de sel de triéthylamine ou d'ester triméthylsilylique dans le chlo-60 rure de méthylène, pour produire ainsi un composé intermédiaire, à partir duquel on isole l'amoxycilline sous l'action d'eau- acide et en réglant le pH à 3,30-4,20.

3

COO-Si

H

/ \

CH,

CH,

CH,

(III A)

dans laquelle Ri a la signification donnée ci-dessus, produit intermédiaire qui donne, sous l'action d'eau et d'acide à un pH = 0,6, une solution d'amoxycilline d'où l'on sépare l'antibiotique par précipitation à un pH de 3,30 à 4,20.

3

635591

dans laquelle Ri est un radical méthyle ou éthyle, composé qui est mis en réaction avec un composé choisi dans le groupe constitué par le chlorure de pivaloyle, le chlorure de 2-éthyl-

hexanoyle et des chloroformiates d'alcoyles pour obtenir un composé répondant à la formule IIA suivante

0

II

C-R

h3C

T

Nv

(ii a)

"t

OR,

dans laquelle Ri a la signification donnée ci-dessus et Ro représente un groupe alcoxy à bas poids moléculaire ou un groupe alcoyle à 4-9 atomes de carbone, composé que l'on fait ensuite réagir avec un sel de triéthylamine ou l'ester tri-

h3C

K3C

h3C

\ /

SiO

méthylsilylique de l'acide 6-aminopénicillanique pour obtenir dans le dernier cas un produit intermédiaire répondant à la formule III A suivante

/'

i

I i I

NH

\ ^

0

//'

-N

CH,

3

COOH

0-R

(iii)

dans laquelle Ri, r2, R3 et R4 ont les significations données ci-dessus, produit intermédiaire qui donne, sous l'action d'eau et d'acide à un pH«*0,6, une solution d'amoxycilline d'où l'on sépare l'antibiotique par précipitation à un pH de 3,30 à 4,20.

3 V

O-Hi dans laquelle Ri est un radical méthyle ou éthyle et r2, R3 et R4 sont des radicaux alcoyle, sous forme de son sel de sodium, de potassium ou d'une base organique tertiaire contenant jusqu'à 8 atomes de carbone, avec un chlorure is d'acide ou un chloroformiate d'alcoyle pour obtenir un composé répondant à la formule II suivante

R-ï—SiO-^ y-ÇH-CO-O-CO-

LO ' k

V

(II)

R4

dans laquelle Ri, r2, R3 et R4 ont les significations données ou l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-aminopénicillanique ci-dessus et Ro représente un groupe alcoxy à bas poids molé- pour obtenir comme produit intermédiaire le dérivé corres-

culaire ou un groupe alcoyle à 4-9 atomes de carbone, com- 30 pondant d'un acide répondant à la formule III suivante posé que l'on fait ensuite réagir avec un sel de triéthylamine

%

-nh-

Rj-SiO o CH-CO-:

J<L 0^

rtY

N-

CH, CH*
4

un chloroformiate d'alcoyle pour obtenir un composé correspondant qui est mis en réaction avec une solution d'acide 6-aminopénicillanique sous forme de sel de triéthylamine ou d'ester triméthylsilylique dans le chlorure de méthylène, ce qui donne un composé intermédiaire à partir duquel on isole l'antibiotique amoxycilline au moyen d'eau-acide et par réglage à un pH de 3,30 à 4,20.

4. Procédé de préparation d'hydroxy-a-aminobenzylpéni-cilline (amoxycilline), caractérisé en ce que le produit de transformation entre la D-(-) p-hydroxy-C-phénylglycine, l'acétyl-acétate d'éthyle et l'hydroxyde de sodium ou de potassium est tout d'abord mis en réaction avec la 3-trimé-thylsilyl-2-oxazolidinone, puis avec un chlorure d'acide ou

65

635591

-4
5. Procédé de préparation d'hydroxy-a-aminobenzylpéni-cilline (amoxycilline), caractérisé en ce qu'on fait réagir le produit de transformation entre la D-(-) p-hydroxy-C-phé-nylglycine, I'acétylacétate d'éthyle ou de méthyle et la triéthyl amine avec une N-trialcoylsilyl-2-oxazolidinone pour obtenir le sel correspondant, lequel est mis tout d'abord en réaction avec un chlorure d'acide ou un chloroformiate d'alcoyle et le produit résultant est combiné avec une solution d'acide 6-aminopénicillanique sous forme de sel de triéthylamine ou d'ester triméthylsilylique, on soumet ensuite à une hydrolyse le produit obtenu à partir duquel on isole l'amoxy-cilline par réglage de la phase aqueuse à un pH compris entre 3,30 et 4,20.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que, comme N-trialcoylsilyl-2-oxazolidinone, on utilise la tert.-butyl-diméthylsilyl-2-oxazolidinone ou la trisopropyl-silyl-2-oxazolidinone.
7. Procédé préparation d'hydroxy-a-aminobenzylpéni-cilline (amoxycilline), caractérisé en ce qu'on fait réagir une N-alcoylsilyl-2-oxazolidinone avec l'énamine de D-(-) p-hydroxy-C-phénylglycine sous forme de sel d'une base organique tertiaire contenant jusqu'à 8 atomes de carbone et en ce qu'on tansforme le produit obtenu en amoxycilline par le procédé selon la revendication 1.