CN103772414B - 一种制备丙二醇头孢曲嗪的制备方法 - Google Patents

一种制备丙二醇头孢曲嗪的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种丙二醇头孢曲嗪的制备方法：以7-TACA为起始原料，二氯甲烷为溶剂，先与N,O-BSA发生硅烷基化保护，再与D-(-)-对羟基苯甘氨酸邓钾盐和氯甲酸乙酯的反应产物发生酰化反应，所得反应液在1,2-丙二醇/水混合溶剂中，用氨水调pH结晶即得丙二醇头孢曲嗪，产品质量符合EP7.0版药典标准；该工艺具有操作简单，产率高，成本低，产品质量好，便于工业化大生产等特点。

Description

一种制备丙二醇头孢曲嗪的制备方法
技术领域
本发明涉及一种丙二醇头孢曲嗪的制备方法。
背景技术
丙二醇头孢曲嗪(CefatrizinePropyleneGlycolate,1a)为第一代口服头孢菌素，化学名称为7-[2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-3-(1,2,3-三唑-4-基硫)甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸丙二醇溶剂化物，1979年由Bristol-MyersSquibb公司在日本上市，并先后在意大利、法国、比利时、美国等国家上市。原料药形式为头孢曲嗪的丙二醇溶剂化物，活性成分为头孢曲嗪(Cefatrizine)，该产品为半合成的广谱口服头孢菌素，对G(+)、G(-)菌具有广谱抗菌活性，对β-内酰胺酶具有很高的稳定性。头孢曲嗪抗菌作用比头孢氨苄强4～8倍，抗菌谱和抗菌活性与头孢克洛相似，通过抑制细菌细胞壁的合成显示很强的抗菌作用，对金黄葡萄球菌、大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌等有杀菌作用。头孢曲嗪适用于上述菌的敏感菌株所致的肺、肠道、尿道和软组织感染，如膀胱炎、肾盂肾炎、咽炎和扁桃体炎等。由于头孢曲嗪原料成本低于头孢克洛，临床疗效与头孢克洛类似，目前头孢克洛各种制剂在中国的医院用药金额已经超过8亿元人民币，因此头孢曲嗪可作为头孢克洛的替代品种，市场潜力巨大。因此头孢曲嗪的研究成功势必能给广大患者带来福音，同时给企业带来利益。
已报道的头孢曲嗪合成方法主要有以下三种：
美国专利US3970651《CRYSTALLINECEPHALOSPORINDERIVATIVE》公开的方法：以7-氨基-3-[(1H-1,2,3-三唑-4-硫代)甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(简称7-TACA，2)为起始原料，二氯甲烷作溶剂，以HMDS作为硅烷基化保护试剂得到化合物3，再与羟基苯甘氨酰氯盐酸盐(4)发生酰化反应后，加入甲醇终止反应。经过滤、浓缩除二氯甲烷，剩余的甲醇溶液经活性炭脱色、过滤，滤液经浓缩至一定体积后加入水，用氨水调pH4.8～5.0结晶，得头孢曲嗪甲醇化物(5)；再加入75％(V/V)丙二醇-水溶液，用浓盐酸调至pH1～1.2，再用三乙胺调至pH1.7～1.8，加入活性炭脱色、过滤；滤液用三乙胺调至pH4.5结晶，过滤、洗涤、干燥得丙二醇头孢曲嗪，合成路线如式(I)所示:
美国专利US4254029《PROCESSFORPREPARINGβ-LACTAMANTIBIOTICS》公开的方法：以7-TACA(2)为起始原料，二氯甲烷作溶剂，以甲基二氯硅烷作为硅烷基化保护试剂、三乙胺作为缚酸剂，对羧基、氨基进行保护反应；再与化合物4发生酰化反应，并以N-甲基吡咯烷作为酰化反应缚酸剂。反应结束后，加入水，萃取分层，得到的水相用氨水调pH约5，结晶、过滤得到头孢曲嗪产品，合成路线如式(II)所示:
专利WO2005/04254《PROCESSESFORTHEPREPARATIONOFCEPHEMDERIVATIVES》公开的方法：先利用三苯基磷与六氯乙烷在二氯甲烷中反应，得到化合物5，再与D-(-)-对羟基苯甘氨酸及邓钾盐6反应，得到季磷盐化合物7，然后加入7-TACA的二氯甲烷溶液、水、三乙胺，反应完毕，过滤，滤液中加入6mol/L盐酸，再用10％的NaOH溶液调至pH3.5，结晶、过滤得到头孢曲嗪产品，合成路线如式(III)所示：
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种简捷、反应条件温和、操作和后处理简单、收率较高、成本低、适合于工业化生产的丙二醇头孢曲嗪的制备方法,合成路线如式(IV)所示:
由式(IV)可知，以7-TACA(2)为起始原料，硅烷基化保护试剂选用条件温和、易于控制的N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)；氨基上的侧链选用价廉易得的医药中间体D-(-)-对羟基苯甘氨酸邓钾盐(6)作为原料，利用羟邓盐与氯甲酸乙酯(8)反应生成化合物9；再与硅烷保护化合物3发生酰化反应，经酸化除去保护基，萃取分层；水层中加入1,2-丙二醇，用氨水调至pH4.8～5.0结晶，然后经过滤、洗涤、干燥得到丙二醇头孢曲嗪。该工艺具有操作简单，产率高，成本低，产品质量好，便于工业化大生产等特点。
本发明为达到上述技术目的所采用的技术方案是：一种制备丙二醇头孢曲嗪的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
步骤01：式(IV)中的化合物3的制备：向500mL三颈瓶中依次加入7-TACA、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺，降温至5～15℃，加入N,O-双(三甲硅基)乙酰胺(BSA)，然后于25～35℃搅拌1.5～2.5小时，得化合物3的二氯甲烷溶液，所述二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,O-双(三甲硅基)乙酰胺与7-TACA的重量比为5～8：0.5～0.7：0.8～1.2：1；
步骤02：式(IV)中的化合物9的制备：向1000mL三颈瓶中依次加入D-(-)-对羟基苯甘氨酸邓钾盐、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺，降温至-15～-20℃，加入氯甲酸乙酯，于-5～-10℃搅拌1小时，然后冷却至-50～-60℃得化合物9的二氯甲烷溶液，所述D-(-)-对羟基苯甘氨酸邓钾盐、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、氯甲酸乙酯与步骤01中的7-TACA的重量比为1.0～1.5：2.5～4.0：1.5～2.5：0.4～0.6：1；
步骤03：酰化反应：于10～20分钟向预冷至-50～-60℃的步骤02得到的化合物9的二氯甲烷溶液中滴加步骤01得到的化合物3的二氯甲烷溶液，滴加完毕，于-15～-20℃搅拌反应1.5～2.5小时；
步骤04：萃取分层：向步骤03得到的酰化反应溶液中加入水①，用浓盐酸调pH0.6～0.8，于0～10℃搅拌20～30分钟，静置20～30分钟，分出水层；所述水①与步骤01中的7-TACA的重量比为4～6：1；
步骤05：结晶：向步骤04得到的水层中加入1,2-丙二醇，控温20～30℃搅拌10分钟，用氨水调pH4.8～5.0，于20～30℃搅拌，析出大量晶体后降温至10～20℃搅拌4～5小时，所述1,2-丙二醇与步骤01中的7-TACA的重量比为4～6：1；
步骤06：过滤、洗涤：结晶液过滤，依次水②、丙酮洗涤，所述水②、丙酮与步骤01中的7-TACA的重量比为1.0～2.0：2.0～4.0：1；
步骤07：干燥：将洗涤后的晶体在35～45℃下真空干燥干燥至水分≤1.5％得丙二醇头孢曲嗪干粉。
所述7-TACA按专利US3759904《7-[D-(a-AMINO-a-PHENYL-,2-THIENYL-AND3-THIENYLACETAMIDO)]-3-[S-(1,2,3-TRIAZOLE-5-YL)THIOMETETHYL]-3-CEPHEM-4-CARBOXYLICACIDSANDSALTSTHEROF》中的方法制得。
本发明的有益效果表现在：
1)产品质量好：一次结晶即可达到欧洲药典EP7.0版标准。
2)硅烷基化保护试剂的选择：本文选用N,O-BSA代替现有技术中用到的HMDS和甲基二氯硅烷等硅烷基化保护试剂。这是因为N,O-BSA具有以下优点：反应条件温和，易于控制，且产物的收率高，脱保护简单，而且生产的产物是气体，极易除去。
3)7-氨基上酰化反应侧链的选择：选用了医药中间体D-(-)-对羟基苯甘氨酸邓钾盐作为7-氨基上酰化反应的原料，该原料价格低廉、易于购买。
4)解决了杂质偏高的问题：该产品对单杂及总杂都有严格的要求，经过本工艺的不断优化，成功将相关杂质控制在药典规定的范围之内。通过对结晶条件的不断摸索，可以得到晶型相当好的产品，易于过滤、干燥。
5)解决了比旋度问题：研究初始阶段比旋度始终难于达标，在经过长期的努力下，通过改换结晶温度、溶剂配比等措施终于解决了产品比旋度问题，产品的质量得到了保障及提高，目前本工艺生产的头孢曲嗪合格率达到100％。
6)与现有技术相比，该合成路线的产品收率得到进一步的提高，成本进一步降低，工艺稳定性强，可实现工业化生产，大大提升了产品的市场竞争力。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合实施方式详予说明。
实例1：
步骤01：化合物3的制备：向500mL三颈瓶中依次加入7-TACA50g、二氯甲烷250g、N,N-二甲基乙酰胺25g，降温至5℃，加入N,O-双(三甲硅基)乙酰胺40g，然后于25℃搅拌1.5小时，得化合物3的二氯甲烷溶液。
步骤02：化合物9的制备：向1000mL三颈瓶中依次加入D-(-)-对羟基苯甘氨酸邓钾盐50g、二氯甲烷125g、N,N-二甲基乙酰胺75g，降温至-15℃，加入氯甲酸乙酯20g，于-5℃搅拌1小时，然后降温至-50℃，得化合物9的二氯甲烷溶液。
步骤03：酰化反应：于10分钟向预冷至-50℃的步骤02得到的化合物9的二氯甲烷溶液中滴加步骤01得到的化合物3的二氯甲烷溶液，滴加完毕，于-15℃搅拌反应1.5小时。
步骤04：萃取分层：向步骤03得到的酰化反应溶液中加入水200g，用浓盐酸调pH0.6，于0℃搅拌20分钟，静置20分钟，分出水层。
步骤05：结晶：向步骤04得到的水层中加入1,2-丙二醇200g，控温20℃搅拌10分钟，用氨水调pH4.8，于20℃搅拌，析出大量晶体后降温至10℃搅拌4小时。
步骤06：过滤、洗涤：结晶液过滤，依次用水50g、丙酮100g洗涤晶体。
步骤07：干燥：将洗涤后的晶体在35℃下真空干燥至水分≤1.5％，得丙二醇头孢曲嗪干粉78.1g，从7-TACA到丙二醇头孢曲嗪的重量收率为156.2％，质量符合EP7.0版药典标准。
实施例2：
步骤01：化合物3的制备：向500mL三颈瓶中依次加入7-TACA50g、二氯甲烷325g、N,N-二甲基乙酰胺30g，降温至10℃，加入N,O-双(三甲硅基)乙酰胺50g，然后于30℃搅拌2小时，得化合物3的二氯甲烷溶液。
步骤02：化合物9的制备：向1000mL三颈瓶中依次加入D-(-)-对羟基苯甘氨酸邓钾盐62.5g、二氯甲烷162.5g、N,N-二甲基乙酰胺100g，降温至-18℃，加入氯甲酸乙酯25g，于-8℃搅拌1小时，然后降温至-55℃，得化合物9的二氯甲烷溶液。
步骤03：酰化反应：于15分钟向预冷至-55℃的步骤02得到的化合物9的二氯甲烷溶液中滴加步骤01得到的化合物3的二氯甲烷溶液，滴加完毕，于-18℃搅拌反应2小时。
步骤04：萃取分层：向步骤03得到的酰化反应溶液中加入水250g，用浓盐酸调pH0.7，于5℃搅拌25分钟，静置25分钟，分出水层。
步骤05：结晶：向步骤04得到的水层中加入1,2-丙二醇250g，控温25℃搅拌10分钟，用氨水调pH4.9，于25℃搅拌，析出大量晶体后降温至15℃搅拌4.5小时。
步骤06：过滤、洗涤：结晶液过滤，依次用水75g、丙酮150g洗涤晶体。
步骤07：干燥：将洗涤后的晶体在40℃下真空干燥至水分≤1.5％，得丙二醇头孢曲嗪干粉78.3g，从7-TACA到丙二醇头孢曲嗪的重量收率为156.6％，质量符合EP7.0版药典标准。
实施例3：
步骤01：化合物3的制备：向500mL三颈瓶中依次加入7-TACA50g、二氯甲烷400g、N,N-二甲基乙酰胺35g，降温至15℃，加入N,O-双(三甲硅基)乙酰胺60g，然后于35℃搅拌2.5小时，得化合物3的二氯甲烷溶液。
步骤02：化合物9的制备：向1000mL三颈瓶中依次加入D-(-)-对羟基苯甘氨酸邓钾盐75g、二氯甲烷200g、N,N-二甲基乙酰胺125g，降温至-20℃，加入氯甲酸乙酯30g，于-10℃搅拌1小时，然后降温至-60℃，得化合物9的二氯甲烷溶液。
步骤03：酰化反应：于20分钟向预冷至-60℃的步骤02得到的化合物9的二氯甲烷溶液中滴加步骤01得到的化合物3的二氯甲烷溶液，滴加完毕，于-20℃搅拌反应2.5小时。
步骤04：萃取分层：向步骤03得到的酰化反应溶液中加入水300g，用浓盐酸调pH0.8，于10℃搅拌30分钟，静置30分钟，分出水层。
步骤05：结晶：向步骤04得到的水层中加入1,2-丙二醇300g，控温30℃搅拌10分钟，用氨水调pH5.0，于30℃搅拌，析出大量晶体后降温至20℃搅拌5小时。
步骤06：过滤、洗涤：结晶液过滤，依次用水100g、丙酮200g洗涤晶体。
步骤07：干燥：将洗涤后的晶体在45℃下真空干燥至水分≤1.5％，得丙二醇头孢曲嗪干粉77.8g，从7-TACA到丙二醇头孢曲嗪的重量收率为155.6％，质量符合EP7.0版药典标准。
其检测结果如表1所示：
表1实施例1～实施例3检测结果

Claims (1)

1.一种制备丙二醇头孢曲嗪的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤：
步骤01：化合物3的制备：向500mL三颈瓶中依次加入7-TACA、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺，降温至5～15℃，加入N,O-双(三甲硅基)乙酰胺，然后于25～35℃搅拌1.5～2.5小时，得化合物3的二氯甲烷溶液，所述二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,O-双(三甲硅基)乙酰胺与7-TACA的重量比为5～8：0.5～0.7：0.8～1.2：1；化合物3的化学结构式如下：
步骤02：化合物9的制备：向1000mL三颈瓶中依次加入D-(-)-对羟基苯甘氨酸邓钾盐、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺，降温至-15～-20℃，加入氯甲酸乙酯，于-5～-10℃搅拌1小时，然后冷却至-50～-60℃得化合物9的二氯甲烷溶液，所述D-(-)-对羟基苯甘氨酸邓钾盐、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、氯甲酸乙酯与步骤01中的7-TACA的重量比为1.0～1.5：2.5～4.0：1.5～2.5：0.4～0.6：1；化合物9的化学结构式如下：
步骤03：酰化反应：于10～20分钟向预冷至-50～-60℃的步骤02得到的化合物9的二氯甲烷溶液中滴加步骤01得到的化合物3的二氯甲烷溶液，滴加完毕，于-15～-20℃搅拌反应1.5～2.5小时；
步骤04：萃取分层：向步骤03得到的酰化反应溶液中加入水①，用浓盐酸调pH0.6～0.8，于0～10℃搅拌20～30分钟，静置20～30分钟，分出水层；所述水①与步骤01中的7-TACA的重量比为4～6：1；
步骤05：结晶：向步骤04得到的水层中加入1,2-丙二醇，控温20～30℃搅拌10分钟，用氨水调pH4.8～5.0，于20～30℃搅拌，析出大量晶体后降温至10～20℃搅拌4～5小时，所述1,2-丙二醇与步骤01中的7-TACA的重量比为4～6：1；
步骤06：过滤、洗涤：结晶液过滤，依次水②、丙酮洗涤，所述水②、丙酮与步骤01中的7-TACA的重量比为1.0～2.0：2.0～4.0：1；
步骤07：干燥：将洗涤后的晶体在35～45℃下真空干燥干燥至水分≤1.5％得丙二醇头孢曲嗪干粉。
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