CN102491986A - 一种制备抗菌素头孢硫脒的方法 - Google Patents

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胡朝新
杨磊
冯晓燕
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Abstract

本发明公开了一种制备抗菌素头孢硫脒的方法，该方法以7-溴乙酰基ACA、N,N-二甲基氨基硫脲和DMF为原料，三乙胺为催化剂，进行反应，完成后加入丙酮，析晶，过滤，烘干得到抗菌素头孢硫脒无菌粉末。本发明避免了以往合成工艺中需采用大量的乙醚和乙酸乙酯等溶剂对反应物进行反复萃取、水洗及用无水硫酸钠干燥、过滤等过程，同时取消用2-乙基己酸钠的正丁醇溶液对反应物进行处理制成钠盐，再用无机酸将分离出的钠盐进行酸化制成氨基酰化的头孢酸中间体等繁琐过程，使用一步法反应，从而使整个工艺过程变得非常简化，并取消了使用大量的易燃易爆溶剂及贵重的原料，工艺更加适合于工业化生产，同时收率也得到了较大提高，产品纯度高，质量稳定，有关物质含量低，有效的降低了副反应和过敏情况的发生率，具有极其重要的社会意义。

Description

一种制备抗菌素头孢硫脒的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备抗菌素头孢硫脒的方法。
背景技术
头孢硫脒(Cefathiamidine)，俗称先锋霉素18、头孢菌素18等属于第一代头孢类抗菌素。头孢硫脒是我国研制成功且首先进行临床研究和应用的第一代头孢菌类，头孢硫脒化学名为：(6R，7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[a-(N，N-二异丙基硫脒基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，结构式为：
Figure BDA0000123479290000011
头孢硫脒是我国首先用于临床的头孢类广谱抗菌药，由于其抗菌谱广，抗菌作用强，毒副作用少，临床应用较为广泛。头孢硫脒对G+球菌作用较强、尤其是对葡萄球菌和肠球菌具有很强的抗菌活性，对呼吸道感、尿路感染、皮肤及软组织感染、耳鼻喉感染、败血症、胆道感染、灼伤及外科感染、妇科感染、心内膜炎和化脓性脑膜炎等感染均有确切的疗效。以往头孢硫脒主要有2条合成路线：第1条是以7-ACA为起始原料，在低温、碱性条件下与溴乙酰溴反应制得溴乙酰7-ACA，再与N，N′-二异丙基硫脲在三乙胺存在下制备头孢硫脒；第2条是先由N，N′-二异丙基脲基-2-硫代乙酸盐酸盐与Vilsmeier试剂作用制得活性酯，再将活性酯与带有硅基保护基的7-ACA反应制得头孢硫脒。通过研究比较，发现第1条路线的原料易得，操作简单，易于工业化，但收率较低，仅为45％；第2条路线虽收率提高到56％，但其操作繁杂，条件较苛刻，所用硅烷化试剂昂贵，成本较高。显然，这两条路线都还不能完全满足使用需求。
发明内容
发明目的：针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备抗菌素头孢硫脒的方法，通过一步法反应，使整个工艺过程变得非常简化，更加适合于工业化生产，同时也较大提高收率，提高产品纯度和质量稳定，降低副反应和过敏情况的发生率。
技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备抗菌素头孢硫脒的方法：以7-溴乙酰基ACA、N，N-二甲基氨基硫脲和DMF为原料，三乙胺为催化剂，进行反应，完成后加入丙酮，析晶，过滤，烘干得到抗菌素头孢硫脒无菌粉末。具体步骤包括：
(1)取-溴乙酰基ACA和N，N-二甲基氨基硫脲，加入DMF中，滴入三乙胺至反应物完全溶解；N，N-二甲基氨基硫脲与7-溴乙酰基ACA和DMF的质量比为1∶2～3∶8～9；
(2)控温30～40℃，进行反应至完全；
(3)加入丙酮，控温0～10℃，结晶；
(4)过滤，对晶体进行洗涤，干燥，得抗菌素头孢硫脒无菌粉末。
步骤(1)中，N，N-二甲基氨基硫脲与7-溴乙酰基ACA和DMF的质量比，优选为1∶2～2.5∶8～8.6，更优选为1∶2.27∶8.57。
步骤(2)中，反应温度为35～37℃。
步骤(3)中，所述的结晶温度为0～5℃。
本发明针对现有技术中的第1条合成路线的工艺加以创新，避免了原工艺中需采用大量的乙醚和乙酸乙酯等溶剂对反应物进行反复萃取、水洗及用无水硫酸钠干燥、过滤等过程，同时取消用2-乙基己酸钠的正丁醇溶液对反应物进行处理制成钠盐，再用无机酸将分离出的钠盐进行酸化制成氨基酰化的头孢酸中间体等繁琐过程，使用一步法反应，从而使整个工艺过程变得非常简化，并取消了使用大量的易燃易爆溶剂及贵重的原料，工艺更加适合于工业化生产，同时收率也得到了较大提高，产品纯度高，质量稳定，有关物质含量低，有效的降低了副反应和过敏情况的发生率。
有益效果：本发明的优点在于：避免了以往合成工艺中需采用大量的乙醚和乙酸乙酯等溶剂对反应物进行反复萃取、水洗及用无水硫酸钠干燥、过滤等过程，同时取消用2-乙基己酸钠的正丁醇溶液对反应物进行处理制成钠盐，再用无机酸将分离出的钠盐进行酸化制成氨基酰化的头孢酸中间体等繁琐过程，使用一步法反应，从而使整个工艺过程变得非常简化，并取消了使用大量的易燃易爆溶剂及贵重的原料，工艺更加适合于工业化生产，同时收率也得到了较大提高，产品纯度高，质量稳定，有关物质含量低，有效的降低了副反应和过敏情况的发生率，具有极其重要的社会意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1
室温下，取7-溴乙酰基ACA和N，N-二甲基氨基硫脲，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，滴入三乙胺作为催化剂，至反应物完全溶解，控温30～40℃，进行反应至完全；加入丙酮，控温0～10℃，析晶，过滤，烘干得到头孢硫脒无菌粉末。
取各配比反应所得的样品用注射用水制备成人体常规滴注用浓度的药水，检测各样品溶液的水溶性，具体实验结果如表1所示。
表1不同配比所得头孢硫脒水溶性检测结果
Figure BDA0000123479290000031
由表1实验结果表明，不同配比的7-溴乙酰基ACA与N，N-二甲基氨基硫脲和DMF，制备得到的头孢硫脒均具有较好的澄清度，用注射用水稀释后均具有很好的水溶性，澄明度好，颜色较浅，无残留杂质。
实施例2
所制备的头孢硫脒稳定性研究
按药品注册标准的长期实验(3个月)和加速实验(3个月)实验操作标准，检测以上组别为1、4、6和7的头孢硫脒的稳定性，并与以往合成方法所得的头孢硫脒做比较。两者均采用高效液相色谱法(HPLC)检测，使用waters2487型高效液相色谱仪，用十八烷基键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取无水磷酸氢二钠2.76g，枸橼酸1.29g，加水溶解并稀释成1000ml)-乙腈(80∶20)为流动相；检测波长为254nm；测定头孢硫脒的含量及有关物，具体实验结果如表2至表5所示。
表2头孢硫脒长期实验结果
Figure BDA0000123479290000032
Figure BDA0000123479290000041
表3以往合成方法所得的头孢硫脒的长期实验结果
Figure BDA0000123479290000042
表4头孢硫脒的加速实验结果
  组别   时间(月)   含量(％)   pH值   颜色   澄清度   最大单杂(％)   总质(％)
  1   0   98.67   4.9   ＜Y3#   澄清   0.11   0.49
  1   98.67   4.9   ＜Y3#   澄清   0.11   0.51
  2   98.65   5.2   ＜Y3#   澄清   0.13   0.52
  3   98.79   4.7   ＜Y3#   澄清   0.15   0.54
  4   0   98.75   4.9   ＜Y3#   澄清   0.09   0.41
  1   98.71   5.1   ＜Y3#   澄清   0.10   0.45
  2   98.71   4.8   ＜Y3#   澄清   0.09   0.43
  3   98.69   4.7   ＜Y3#   澄清   0.11   0.46
  6   0   98.65   5.0   ＝Y3#   澄清   0.12   0.39
  1   98.65   5.1   ＝Y3#   澄清   0.15   0.42
  2   98.61   4.6   ＝Y3#   澄清   0.14   0.42
  3   98.64   4.9   ＝Y3#   澄清   0.15   0.45
  7   0   98.87   5.2   ＜Y3#   澄清   0.08   0.48
  1   98.85   4.7   ＜Y3#   澄清   0.12   0.52
  2   98.85   4.9   ＜Y3#   澄清   0.11   0.56
  3   98.81   4.8   ＝Y3#   澄清   0.13   0.54
表5以往合成方法所得的头孢硫脒的加速实验结果
  组别   时间(月)   含量   pH值   颜色   澄清度   最大单杂(％)   总质(％)
  (％)
  1   0   97.35   5.5   ＜Y3#   澄清   0.21   0.98
  1   1   97.30   5.6   ＜Y3#   澄清   0.27   1.05
  1   2   97.20   5.4   ＜Y3#   澄清   0.30   1.11
  1   3   97.11   5.5   ＝Y3#   澄清   0.32   1.19
由以上头孢硫脒的长期实验和加速实验结果表明，本发明提供合成方法简化了头孢硫脒的合成过程，工艺更加简单，成本更低，更适合大规模工业化生产；同时头孢硫脒的收率和纯度高，质量稳定，有关物质含量低，有效的降低了副反应和过敏情况的发生率，具有极其重要的社会意义。

Claims (6)

1.一种制备抗菌素头孢硫脒的方法，其特征在于：以7-溴乙酰基ACA、N,N-二甲基氨基硫脲和DMF为原料，三乙胺为催化剂，进行反应，完成后加入丙酮，析晶，过滤，烘干得到抗菌素头孢硫脒无菌粉末。
2.根据权利要求1所述的制备抗菌素头孢硫脒的方法，其特征在于，具体步骤包括：
（1）取-溴乙酰基ACA和N,N-二甲基氨基硫脲，加入DMF中，滴入三乙胺至反应物完全溶解；N,N-二甲基氨基硫脲与7-溴乙酰基ACA和DMF的质量比为1:2~3:8~9；
（2）控温30~40℃，进行反应至完全；
（3）加入丙酮，控温0~10℃，结晶；
（4）过滤，对晶体进行洗涤，干燥，得抗菌素头孢硫脒无菌粉末。
3.根据权利要求2所述的制备抗菌素头孢硫脒的方法，其特征在于：步骤（1）中，N,N-二甲基氨基硫脲与7-溴乙酰基ACA和DMF的质量比为1:2~2.5:8~8.6。
4.根据权利要求3所述的制备抗菌素头孢硫脒的方法，其特征在于：N,N-二甲基氨基硫脲与7-溴乙酰基ACA和DMF的质量比为1:2.27:8.57。
5.根据权利要求2所述的制备抗菌素头孢硫脒的方法，其特征在于：步骤（2）中，反应温度为35~37℃。
6.根据权利要求2所述的制备抗菌素头孢硫脒的方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的结晶温度为0~5℃。
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