CS204027B2 - Method of producing amoxicillin - Google Patents
Method of producing amoxicillin Download PDFInfo
- Publication number
- CS204027B2 CS204027B2 CS218178A CS218178A CS204027B2 CS 204027 B2 CS204027 B2 CS 204027B2 CS 218178 A CS218178 A CS 218178A CS 218178 A CS218178 A CS 218178A CS 204027 B2 CS204027 B2 CS 204027B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- reaction
- solution
- residue
- aminopenicillanic acid
- hydroxyphenylglycine
- Prior art date
Links
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 title claims description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical class OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 7
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 12
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- -1 dimethylsilyl residue Chemical group 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- YLHCHEBQIHXSIW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 YLHCHEBQIHXSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical group C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby amoxicilinu, tj. p-hydroxy-a-aminobenzylpeniciliriu, reakcí fenylglycinu s kyselinou aminopeni2 dlaňovou. Amoxicilin je jedním z nových polysyntetiekých penicilinů.The present invention relates to a process for the production of amoxicillin, i.e. p-hydroxy-.alpha.-aminobenzylpenicillin, by reacting phenylglycine with aminopenic acid. Amoxicillin is one of the new polysynthetic penicillins.
Struktura amoxicilinu odpovídá vzorci I.The structure of amoxicillin corresponds to formula I.
HOHIM
CH-CO-NH-CH—CH^^CÍCH^ NH^ OC— N — cn-coOH (I)CH-CO-NH-CH-CH 2 CH 2 -CH 2 NH 4 OC-N-cn-coOH (I)
Podstata výroby amoxicilinu způsobem podle vynálezu je v tom, že se derivát p-hydroxyfen^lglycinu obecného vzorce II,The principle of the preparation of the amoxicillin according to the process of the invention is that the p-hydroxyphenylglycine derivative of the general formula II,
NH-Rj (II) v němž Rt značí atom vodíku nebo zbytekNH-Rj (II) wherein R 1 represents a hydrogen atom or a residue
CH3—C = CH—COORr, kde R-i je methyl nebo ethyl, kondenzuje s kyselinou 6-aminopenicilanovou nebo s jejím derivátem obecného vzorce III, l-LN™CH—~ch ^E(CH3)z oc—ň—cH-cooRz (lil) v němž R? značí atom vodíku nebo zbytek dimethylsilylový, v rozpouštědle za intenzivního míchání po dobu 2,5 až 3,5 hodiny v přítomnosti kondenzačního činidla a vody při pH 2 až 2,5 a teplotě 10 až 15 °C, načež se získaný čirý roztok odpaří při teplotě místnosti až 30 °C, zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje organickým rozpouštědlem, načež se roztok ochladí na teplotu 4 až 6 °C a odpaří pod vakuem.CH3-C = CH-COORr, where R 1 is methyl or ethyl, is condensed with 6-aminopenicilenic acid or a derivative of formula III, 1-LN ™ CH-CH 2 E (CH 3 ) from α-γ-c- cooR of (lil) in which R? denotes a hydrogen atom or a dimethylsilyl residue in a solvent with vigorous stirring for 2.5 to 3.5 hours in the presence of a condensation agent and water at pH 2 to 2.5 and a temperature of 10 to 15 ° C, then the clear solution obtained is evaporated at to room temperature to 30 ° C, the residue is dissolved in water and extracted with an organic solvent, then the solution is cooled to 4 to 6 ° C and evaporated under vacuum.
Autory tohoto vynálezu bylo zjištěno, že metoda pro přípravu tohoto polosyntetického antibiotika může být velmi jednoduchá, jestliže se použijí jako reakční složky p-hyd roxyfenylglycin a kyselina 6-aminopenicilanová nebo jejich deriváty a jako kondenzační činidlo vhodný karbodiimid, podle re akčního schématu:It has been found by the inventors that the method for preparing this semisynthetic antibiotic can be very simple when p-hydroxyphenylglycine and 6-aminopenicillanic acid or derivatives thereof are used as reactants and a suitable carbodiimide as condensing agent according to the reaction scheme:
—M— rn-COOR.—M— rn-COOR.
(íl) (III)(clay) (III)
HO-^Sý-CH-CO-NH-CH-CH > «5% hydrolýzaHO-CH 2 -CH-CO-NH-CH-CH 5% hydrolysis
OC—N—CH-COOR.OC — N — CH-COOR.
> HO-^V-CH-CO-NH-j?H-CÍÍ ^(CH3)Z oc—n-ch-cooh (I) kde značí> CH 2 -CH-CO-NH-1 H -Cl 2 - (CH 3 ) 2 O -n-ch-cooh (I) where denotes
Rt atom vodíku nebo zbytekR 1 is a hydrogen atom or a residue
H3—C = CH—COORé, v němž R4 je methyl nebo ethyl,H 3 -C = CH-COOR 6 wherein R 4 is methyl or ethyl,
Rz atom vodíku nebo zbytek dimethylsilylový,R @ 2 is hydrogen or dimethylsilyl,
R3 zbytek -CeHu nebo -CH(CH3)2.R3 is -CeHu or -CH (CH3) 2.
Aby se obešla možnost vzniku a inverze sekvence vazby p-hydroxyfenylglycinu a kyseliny 6-aminopenicilanové, což je možné, když se kondenzují neekvivalentní množství aminokyselin, reakce se též provádí s chráněnými reakčními složkami.In order to circumvent the possibility of formation and inversion of the binding sequence of p-hydroxyphenylglycine and 6-aminopenicillanic acid, which is possible when non-equivalent amounts of amino acids are condensed, the reaction is also carried out with protected reactants.
Jako kondenzační činidla vhodná pro vznik kyselinové vazby se volí dicyklohexylkarbodiimid a diisopropylkarbodiiímid.Dicyclohexylcarbodiimide and diisopropylcarbodiimide are selected as condensing agents suitable for the formation of an acid bond.
Pro ochranu aminoskupiny p-hydroxyfenylglycinu se používá zbytek odvozený od esteru kyseliny acetoctové v enolové formě a pro ochranu karboxylové skupiny kyseliny 6-aminopenicilanové se používá dimethyldlchlorsilanový zbytek.For the protection of the amino group of p-hydroxyphenylglycine, a residue derived from the acetic acid ester in enol form is used, and for the protection of the carboxyl group of 6-aminopenicillanic acid, a dimethyldichlorosilane residue is used.
Tento zajímavý polysyntetický penicilín se může připravovat podle dosavadních znalostí řadou způsobů, jako například:This interesting polysynthetic penicillin can be prepared according to the prior art in a number of ways, such as:
1. Acylací kyseliny 6-aminopenicilanové (6-APA) při použití p-hydroxyfenylglycinchloridu v kyselém prostředí, podobně jako při výrobě ampicilinu.1. Acylation of 6-aminopenicillanic acid (6-APA) using p-hydroxyphenylglycine chloride in an acidic environment similar to the production of ampicillin.
2. Acylací kyseliny 6-aminopenicilanové při použití smíšeného p-hydroxyfenylglycinu, kde aminoskuplna acylačního činidla je chráněna ochrannou skupinou.2. Acylation of 6-aminopenicillanic acid using mixed p-hydroxyphenylglycine, wherein the amino group of the acylating agent is protected with a protecting group.
3. Acylací kyseliny 6-aminopenicilanOiVé za použití smíšeného anhydridu kyseliny p-hydroxy-a-chlorfenyloctové a potom zpracováním reakčního produktu s azidem sodným s následující redukcí zavedeného azidu na amidoskupinu.3. Acylation of 6-aminopenicillanic acid using mixed p-hydroxy-α-chlorophenylacetic anhydride and then treatment of the reaction product with sodium azide followed by reduction of the introduced azide to the amido group.
4. Zpracováním iminoetheru, získaného z benzylpenicilinesterů, s p-hydroxyfenylglycinchloridem a potom zpracováním s thiofenolátem sodným, aby došlo ke štěpení ochranné esterové vazby a tímto způsobem se uvolnil nově produkovaný polosyntetický penicilín se změněným acylovým zbytkem.4. Treatment of the iminoether obtained from the benzylpenicillin esters with p-hydroxyphenylglycine chloride and then treatment with sodium thiophenolate to cleave the protective ester bond and thereby liberate the newly produced semisynthetic penicillin with altered acyl residue.
Všechny shora zmíněné způsoby acylace kyseliny 6-aminopenicilanové, u kterých se používá p-hydroxyfenylglycinchlorid, především představují nejjednodušší možnost, zatímco v jiných případech je nutné připravit odpovídající reakční složky odděleně a provést stejné další reakce, za účelem odštěpení ochranných skupin nebo zavedení aminoskupiny.In particular, all of the above-mentioned 6-aminopenicillanic acid acylation processes using p-hydroxyphenylglycine chloride are the simplest option, while in other cases the corresponding reactants need to be prepared separately and the same additional reactions carried out in order to cleave the protecting groups or introduce the amino group.
Výhodu u způsobu podle vynálezu představuje použití obvyklých a komerčně dostupných produktů jako reakčních složek, přičemž tyto látky nejsou ani agresivní ani škodlivé pro pracovní prostředí a s ohledem na všechny potřebné reakční složky je zapotřebí pouze připravit silylester kyseliny 6-aminopenicilanové. Velmi významnou předností způsobu podle vynálezu je, že p-hydroxyfenylglycinový derivát obecného vzorce II (p-hydroxyfenylglycin-Dane sůl) se používá přímo v kondf nzační reakci s kyselinou 6-aminopenicilanovou, zatímco podle dříve známých metod se tento derivát nejprve musí připravit a izolovat a potom použít v reakci s kyselinou 6-aminopenicilanovou.The advantage of the process according to the invention is the use of customary and commercially available products as reactants, which are neither aggressive nor harmful to the working environment, and with respect to all the necessary reactants, only the 6-aminopenicillanic acid silyl ester needs to be prepared. A very significant advantage of the process according to the invention is that the p-hydroxyphenylglycine derivative of the general formula II (p-hydroxyphenylglycine-dane salt) is used directly in the conjugation reaction with 6-aminopenicillanic acid, whereas according to previously known methods this derivative must first be prepared and isolated and then used in reaction with 6-aminopenicillanic acid.
Podle tohoto vynálezu se kondenzace p-hydroxyfenylglycinu s kyselinou 6-aminopeniciianovou provádí ve vodném rozpouštědle v přítomnosti minimálního množství vody při teplotě 10 až 15 °C a hodnotě pH reakčního prostředí 2 až 2,5. Reakce je za nepřetržitého míchání ukončena přibližně za 3 hodiny. Po ukončení reakce se použité rozpouštědlo odpaří na rotační vakuové odparce při teplotě nepřevyšující 30 °C. Po odpaření rozpouštědla se ke zbytku přidá asi 30 ml destilované vody, pH se upraví na 1 a potom se vodný roztok extrahuje dvakrát vždy 25 ml methylisobutylketonu nebo chloroformu. Po extrakci se hodnota pH vodného roztoku upraví na 5,2 přidáním přiměřeného množství 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom se roztok odpaří při teplotě 5 °C na rotační vakuové odparce. Během odpařování roztoku se oddělí bledě žlutavá sraženina surového trihydrátu amoxicilinu.According to the invention, the condensation of p-hydroxyphenylglycine with 6-aminopenicinic acid is carried out in an aqueous solvent in the presence of a minimum amount of water at a temperature of 10 to 15 ° C and a pH of the reaction medium of 2 to 2.5. The reaction is complete in about 3 hours with continuous stirring. After completion of the reaction, the solvent is evaporated on a rotary evaporator at a temperature not exceeding 30 ° C. After evaporation of the solvent, about 30 ml of distilled water is added to the residue, the pH is adjusted to 1 and then the aqueous solution is extracted twice with 25 ml of methyl isobutyl ketone or chloroform each. After extraction, the pH of the aqueous solution is adjusted to 5.2 by addition of an appropriate amount of 10% aqueous sodium hydroxide solution and then the solution is evaporated at 5 ° C on a rotary evaporator. During the evaporation of the solution, a pale yellowish precipitate of crude amoxicillin trihydrate separated.
Podle vynálezu se jako reakční složky používají:According to the invention, the following are used as reactants:
1. p-Hydroxyfenylglycin nebo p-hydroxyfenylglycin-Dane sůl, jejíž aminoskupina je chráněna zbytkem esteru kyseliny acetoctové v enolové formě [D-(—-)-N-(ethoxykarbonylpropen-2-yl) -a-amino-p-hydr oxyf enylacetát draselný], tedy jsou možné dva způsoby provedení postupu.1. p-Hydroxyphenylglycine or p-hydroxyphenylglycine-Dane salt, the amino group of which is protected by the residue of the acetic acid ester in the enol form [D - (-) - N- (ethoxycarbonylpropen-2-yl) -α-amino-p-hydroxy] thus, two methods of carrying out the process are possible.
2. Kyselina 6-aminopenicilanová a její silylester získaný reakcí kyseliny 6-aminopenicilanové s dimethyldichlorsilanem, čímž vzrůstá počet způsobů provedení postupu na čtyři.2. 6-Aminopenicillanic acid and its silyl ester obtained by reacting 6-aminopenicillanic acid with dimethyldichlorosilane, increasing the number of processes to four.
3. Dicyklohexylkarbodiimid a diisopropylkarbodiimid jako kondenzační činidla.3. Dicyclohexylcarbodiimide and diisopropylcarbodiimide as condensing agents.
4. Dioxan a aceton iako rozpouštědla k provádění kondenzační reakce p-hydroxyfenylglycinu s kyselinou 6-amínopenicilanovou.4. Dioxane and acetone as solvents for the condensation reaction of p-hydroxyphenylglycine with 6-aminopenicillanic acid.
5. Methylisobutylketon a chloroform jako rozpouštědla pro extrakci po ukončení kondenzace.5. Methylisobutylketone and chloroform as solvents for extraction after completion of the condensation.
Následující příklady ilustrují vynález. Příklad 1The following examples illustrate the invention. Example 1
Do reakční baňky se 4 hrdly o objemu 250 ml, která je vybavena míchadlem, zpětným chladičem a teploměrem, se vnese 0,01 mol p-hydroxyfenylglycinu, 0,01 mol kyseliny 6-aminopenicilanové a 50 ml dioxanu. K této směsi se přidá 0,012 mol dicyklohexylkarbodiimidu a 1 až 3 ml destilované vody. Při intenzívním míchání se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové upraví hodnota pH reakční směsi na 2 ažA 250 ml 4-necked flask equipped with a stirrer, reflux condenser and thermometer was charged with 0.01 mol of p-hydroxyphenylglycine, 0.01 mol of 6-aminopenicillanic acid and 50 ml of dioxane. To this mixture was added 0.012 mol of dicyclohexylcarbodiimide and 1-3 ml of distilled water. With vigorous stirring, the pH of the reaction mixture was adjusted to 2 to 2 by addition of concentrated hydrochloric acid
2,5. Teplota reakční směsi se udržuje v rozmezí 10 až 15 °C. Po tříhodinovém intenzívním míchání se oddělená bílá sraženina dicyklohexylkarhamidu odfiltruje a čirý roztok se odpaří ve vakuu při teplotě 30 °C. Ke zbytku se přidá 30 ml destilované vody a pH se upraví ,n!a 1. Roztok se dvakrát extrahuje vždy methylisobutylketonem. Po oddělení ketonové vrstvy se hodnota pH vodného roztoku upraví na 5,2 přídavkem 10% roztoku hydroxidu sodného. Roztok se ochladí na 5°C a odpaří ve vakuu. Bleděžlutavá sraženina tvořená trihydrátem arnoxicilinu se oddělí. Výtěžek činí 1,17 g. Po rekrystalizaci (se ztrátou do 20 %) se isoluje látka s následujícími charakteristikami: [cí]d 25 = +295° (c = 0,2 %, HzO), obsah čisté látky 98,5 %, vlhkost 13,4 %, aktivita (přepočteno na bezvodou látku) je 864 ,ug/ /mg.2.5. The temperature of the reaction mixture is maintained between 10 and 15 ° C. After stirring vigorously for three hours, the separated white dicyclohexylcarhamide precipitate was filtered off and the clear solution was evaporated in vacuo at 30 ° C. 30 ml of distilled water are added to the residue and the pH is adjusted to pH = 1 . and 1. The solution was extracted twice with methyl isobutyl ketone each. After separation of the ketone layer, the pH of the aqueous solution is adjusted to 5.2 by addition of 10% sodium hydroxide solution. The solution was cooled to 5 ° C and evaporated in vacuo. The pale yellow precipitate of arnoxicillin trihydrate is collected. Yield 1.17 g. After recrystallization (up to 20% loss), the substance is isolated with the following characteristics: [α] 25 D = + 295 ° (c = 0.2%, H 2 O), pure substance content 98.5% , moisture 13.4%, activity (calculated on the anhydrous substance) is 864, ug / / mg.
Příklad 2Example 2
Reakce se provádí jako v příkladu 1, avšak s tím rozdílem, že se jako kondenzačního činidla použije diisopropylkarbodiimidu. Výtěžek sraženiny surového trihydrátu amoxicilinu činí 1,24 g.The reaction is carried out as in Example 1, except that diisopropylcarbodiimide is used as the condensing agent. The yield of crude amoxicillin trihydrate precipitate was 1.24 g.
Příklad 3Example 3
Reakce se provádí jako v příkladu 1, avšak s tím rozdílem, že se pro kondenzaci použije p-hydroxyfenylglycinu a kyseliny 6-aminopenicilanové. Surový bledě žlutavý trihydfrát amoxicilinu se oddělí. Výtěžek činí 1,85 g.The reaction is carried out as in Example 1, except that p-hydroxyphenylglycine and 6-aminopenicillanic acid are used for the condensation. The crude pale yellowish amoxicillin trihydrate was separated. Yield 1.85 g.
Příklad 4Example 4
Reakce se provádí jako v příkladu 1, avšak s tím rozdílem, že se použije dicyklohexylkarbodiimidu, v množství 4,12 g. Z vodného roztoku se oddělí 2,14 g bledě žlutavé sraženiny tvořené trihydrátem amoxicilinu. P ř í k 1 a d 5The reaction is carried out as in Example 1, except that dicyclohexylcarbodiimide is used in an amount of 4.12 g. 2.14 g of a pale yellow precipitate of amoxicillin trihydrate is separated from the aqueous solution. Example 1 a d 5
Reakce se provádí s 0,023 mol p-hydroxyfenylglycin-Dane soli a 0,01 mol kyseliny 6-aminopenicilanové v 50 ml acetonu a 1 až 3 ml vody. Jako kondenzačního činidla se použije 0,02 mol dicyklohexylkarbodiimidu a pH reakčního prostředí se udržuje mezi 2 a 2,5. Teplota reakční směsi je v rozmezí 10 až 15 °C. Po tříhodinovém míchání reakční směsi se odfiltruje bílá sraženina dicyklohexylkairbamidu a čirý roztok se odpaří ve vakuu při teplotě 30 °C. K odparku se přidá 30 ml destilované vody a 30 ml methylisobutylketonu a hodnota pH roztoku se upraví na 1. Roztok se ochladí asi na 5 °C a při této teplotě se udržuje hodinu, za nepřetržitého míchání. Tento ketonový roztok se oddělí a extrakce se opakuje se stejným množstvím methylisobutylketonu. Po úpravě hodnoty pH vodného roztoku na 5,2 se vodný roztok odpaří ve vakuu a trihydrát amoxicilinu se oddělí. Výtěžek činí 1,76 g.The reaction is carried out with 0.023 mol of p-hydroxyphenylglycine-Dane salt and 0.01 mol of 6-aminopenicillanic acid in 50 ml of acetone and 1 to 3 ml of water. 0.02 mol of dicyclohexylcarbodiimide is used as condensing agent and the pH of the reaction medium is maintained between 2 and 2.5. The temperature of the reaction mixture is between 10 and 15 ° C. After stirring the reaction mixture for three hours, the white dicyclohexylcarbamide precipitate was filtered off and the clear solution was evaporated in vacuo at 30 ° C. Distilled water (30 ml) and methyl isobutyl ketone (30 ml) were added to the residue, and the pH of the solution was adjusted to 1. The solution was cooled to about 5 ° C and maintained at this temperature for one hour, with continuous stirring. This ketone solution is separated and the extraction is repeated with an equal amount of methyl isobutyl ketone. After adjusting the pH of the aqueous solution to 5.2, the aqueous solution was evaporated in vacuo and the amoxicillin trihydrate was separated. Yield 1.76 g.
Příklad 6Example 6
Reakce se provádí jako v příkladu 5, avšak s tím rozdílem, že se jako kondenzačního činidla použije diisopropylkarbodiimidu v množství 0,02 mol. Výtěžek surového trihydrátu amoxicilinu činí 1,60 g.The reaction is carried out as in Example 5, except that diisopropylcarbodiimide is used as the condensing agent in an amount of 0.02 mol. The yield of crude amoxicillin trihydrate was 1.60 g.
Příklad 7Example 7
Reakce se provádí jako v příkladu 5, ale jako rozpouštědla se použije 5 ml dioxanu. Výtěžek trihydrátu amoxicilinu činí 1,22 g.The reaction is carried out as in Example 5, but 5 ml of dioxane is used as solvent. The yield of amoxicillin trihydrate was 1.22 g.
Příklad 8Example 8
Reakce se provádí s 0,01 mol dimethylsilylesteru kyseliny 6-aminopenicilanové, který se připraví působením kyseliny 6-aminopenicilanové na odpovídající množství diimethyldichlorsilanu, a s 0,01 mol p-hydroxyfenylglycinu. K reakční směsi v 50 ml acetonu se přidají 1 až 3 ml destilované vody a 0,02 mol dicyklohexylkarbodiimidu. Hodnota pH roztoku se upraví na 2 až 2,5 a reakční směs se intenzívně míchá 3 hodiny při teplotě 10 až 15 °C. Potom se oddělená bílá sraženina odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti a zbytek se rozpustí ve 30 ml destilované vody. Vodný roztok, s pH upraveným .na 1, se dvakrát extrahuje vždy 25 ml methylisobutylketonu a potom se hodnota pH roztoku upraví na 5,2 přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného. Roztok se ochladí a odpaří ve vakuu při 5 °C, přičemž se oddělí bledě žlutavá sraženina, tvořená trihydrátem amoxicilinu. Výtěžek činí 1,50 g.The reaction is carried out with 0.01 mol of 6-aminopenicillanic acid dimethylsilyl ester, which is prepared by treatment with 6-aminopenicillanic acid with an appropriate amount of diimethyldichlorosilane, and with 0.01 mol of p-hydroxyphenylglycine. 1-3 ml of distilled water and 0.02 mol of dicyclohexylcarbodiimide are added to the reaction mixture in 50 ml of acetone. The pH of the solution is adjusted to 2 to 2.5 and the reaction mixture is stirred vigorously at 10 to 15 ° C for 3 hours. The separated white precipitate is filtered off, the solvent is evaporated off under vacuum at room temperature and the residue is dissolved in 30 ml of distilled water. The aqueous solution, adjusted to pH 1, was extracted twice with 25 ml of methyl isobutyl ketone each, and then the pH of the solution was adjusted to 5.2 by addition of 10% sodium hydroxide solution. The solution was cooled and evaporated in vacuo at 5 ° C, whereupon a pale yellowish precipitate consisting of amoxicillin trihydrate separated. Yield 1.50 g.
Příklad 9Example 9
Reakce se provádí jako v příkladu 8, avšak s tím rozdílem, že se k extrakci místo methylisobutylketonu použije chloroformu v množství dvakrát 25 ml. Výtěžek trihydrátu amoxicilinu činí 1,38 g.The reaction was carried out as in Example 8, but with the exception that methyl isobutyl ketone instead of methylisobutyl ketone was used twice in 25 ml. The yield of amoxicillin trihydrate was 1.38 g.
PřikladloHe did
Reakce se provádí s 0,011 mol p-hydroxyfenylglyci-Dane solí dímethylsilylesteru kyseliny 6-aminopenicilanové, který se připravil působením kyseliny 6-amlnopenicilanové na dimethyldichlorsilan. K reakčním složkám se přidá 60 ml acetonu, 1 až 3 ml destilované vody a 0,012 mol dicyklohexylkarbodiimidu. Hodnota pH .redkční směsi je 2 ažThe reaction is carried out with 0.011 mol of 6-aminopenicillanic acid p-hydroxyphenylglycine-dane salt of dimethylsilyl ester, which was prepared by treating 6-aminopenicillanic acid with dimethyldichlorosilane. 60 ml of acetone, 1-3 ml of distilled water and 0.012 mol of dicyclohexylcarbodiimide are added to the reactants. The pH of the formulation mixture is 2 to 5
2,5. Po tříhodinovém míchání se oddělený dicyklohexylkarbamid odfiltruje na Buchnerově nálevce a roztok se odpaří ve vakuu při teplotě místnosti. K odparku se přidá 50 ml destilované vody a pH takto získaného roztoku se upraví na 1, roztok se potom ochladí na 5 °C a udržuje při této teplotě za nepřetržitého míchání lhodiinu. Po uplynutí této doby se roztok dvakrát extrahuje vždy 25 ml methylisobutylketonu. Přídavkem roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH vodného roztoku upraví na 5,2 a roztok se odpaří ve vakuu při teplotě 5 °C. Oddělí se 1,47 g bledě žlutavé sraženiny, tvořené trihydrátem amoxicilinu.2.5. After stirring for 3 hours, the separated dicyclohexylcarbamide was filtered off on a Buchner funnel and the solution was evaporated in vacuo at room temperature. Distilled water (50 ml) was added to the residue and the pH of the solution was adjusted to 1, then the solution was cooled to 5 ° C and maintained at this temperature with constant stirring for 1 hour. After this time, the solution was extracted twice with 25 ml of methyl isobutyl ketone each. The pH of the aqueous solution was adjusted to 5.2 by addition of sodium hydroxide solution and the solution was evaporated in vacuo at 5 ° C. 1.47 g of a pale yellowish precipitate consisting of amoxicillin trihydrate are collected.
Příklad 11Example 11
Reakce se provádí jako v příkladu 10, avšak s tím rozdílem, že se jako kondenzačního činidla použije 0,012 mol diisoprepylkarbodiimldu. Výtěžek trihydrátu amoxicilinu činí 1,52 g,The reaction is carried out as in Example 10, except that 0.012 mol of diisoprepylcarbodiimide is used as condensing agent. The yield of amoxicillin trihydrate is 1.52 g,
P ř í k 1 a d 1 2Example 1 a d 1 2
Reakce se provádí jako v příkladu 10, avšak s tím rozdílem, že se extrahuje dvakrát vždy 25 ml chloroformu. Výtěžek trihydrátu amoxicilinu činí 1,38 g.The reaction was carried out as in Example 10, except that it was extracted twice with 25 ml of chloroform each. The yield of amoxicillin trihydrate was 1.38 g.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU88377A YU40474B (en) | 1977-04-04 | 1977-04-04 | Process for obtaining amoxicillin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS204027B2 true CS204027B2 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=25551844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS218178A CS204027B2 (en) | 1977-04-04 | 1978-04-04 | Method of producing amoxicillin |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53149992A (en) |
| CS (1) | CS204027B2 (en) |
| GB (1) | GB1594997A (en) |
| YU (1) | YU40474B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221200B1 (en) * | 1990-01-22 | 2002-08-28 | Biochemie Gmbh | Process for producing beta-lactames |
| ES2050621B1 (en) * | 1992-11-06 | 1994-12-16 | Antibioticos Sa | AN IMPROVED PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 6 - * - AMINOPENICILLINS. |
-
1977
- 1977-04-04 YU YU88377A patent/YU40474B/en unknown
-
1978
- 1978-04-04 GB GB1311178A patent/GB1594997A/en not_active Expired
- 1978-04-04 JP JP3888078A patent/JPS53149992A/en active Pending
- 1978-04-04 CS CS218178A patent/CS204027B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1594997A (en) | 1981-08-05 |
| YU40474B (en) | 1986-02-28 |
| JPS53149992A (en) | 1978-12-27 |
| YU88377A (en) | 1982-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS198111B2 (en) | Process for preparing phthalidestere of 6-/d/-/alpha-aminophenylacetamido/ penicilanic acid | |
| US3541084A (en) | Process for synthesizing semisynthetic penicillins using n-hydroxy succinimide mono-and dichloroacetate esters | |
| EP0039086B1 (en) | Novel ampicillin esters and production thereof | |
| CS204027B2 (en) | Method of producing amoxicillin | |
| US4299955A (en) | Process for preparing derivatives of 7-amino-desacetoxy cephalosporanic acid | |
| FI66387C (en) | FOER FARING FOR HYDROXY-ALPHA-AMINOBENSYL-PENICILLIN | |
| US3996236A (en) | Methoxymethyl D-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillanate | |
| US4304717A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
| US4171303A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
| EP0019067B1 (en) | 5,10-dioxo-5,10-dihydrodiimidazo(1,5-a,1',5'-d)pyrazine-1,6-dicarboxylic acid and a process for producing imidazoledicarboxylic acid amido-derivatives | |
| GB2061270A (en) | Penicillin compound and methods for the production thereof | |
| US4092309A (en) | Derivatives of amoxicillin | |
| US3864332A (en) | Method of preparing {60 -aminobenzlpenicillin | |
| FI58130C (en) | FRAME STATION FOR N-ACYLING 6-AMINOPENICILLANSYRAFOERENINGAR | |
| US4310460A (en) | Process for the production of 6-D-α-amino-p-hydroxyphenylacetamido penicillanic acid | |
| US3196151A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| KR830001969B1 (en) | 6- ｛D-(-) α- (4-ethyl-2.3-dioxo-1 piperazinocarbonylamino) phenyl (or hydroxyphenyl) acetamido peniclanic acid and a method for preparing the salt thereof | |
| PL88885B1 (en) | ||
| KR0184037B1 (en) | Method for producing cefem derivatives | |
| KR840000799B1 (en) | Process for preparing penicillin compounds | |
| FI60018B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV ANTIMIKROBA BENSYLPENICILLANSYRADERIVAT | |
| PL89700B1 (en) | ||
| US3819643A (en) | Esters of 6-amino penicillanic acid | |
| US3819619A (en) | N-isobornyloxycarbonylcephalosporin c | |
| KR830002722B1 (en) | Method for preparing cephalosporin derivative |