PL93574B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych penicylin, które moga znalezc zastoso¬ wanie w medycynie jeko lek, jako srodek leczni¬ czy dla droibhi i ssaków, jako dodatek do paszy i jako srodek pobudzajacy wzrost u zwierzat.Nowe syntetyczne zwiazki nadaja sie jako srod¬ ki lecznicze dla drobiu i ssaków, jak równiez dla czlowieka do leczenia zakazen wywolanych bak¬ teriami' Gram-dodatnimi i Gram-uijemnymi, a zwlaszcza bakteriami z grupy Enterobakterii i Pseudomonna. Mozna je stosowac doustnie i po- zajelitowo. / «6rodki przeci^bakteryjne, takie jak ampicyli¬ na (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 2 985 618) okazaly sie bardzo skuteczne w le¬ czeniu zakazen bakteriami Gram-dodaitnimi i Gram- -ujemnymi. Nie sa one jednak w stanie zwalczyc zakazen wywolanych na przyklad przez bakterie z grupy Klebsdella-Aerabacter lub przez indolo- -dodatnie szczepy Proteus.Kanbenicylinia (opisy patentowe Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nir 3142 07,3 i nr 3 882 920) jest skuteczna u czlowieka przy zakazeniach bakteria¬ mi z grupy Klebsiella-Aerobacter jedynie wtedy, gdy podaje sie ja stale w wysokich dawkach osia¬ galnych jedynie za pomoca wlewek.Kwasy 6-/a-biuireido/-acetamidopenicylanowe opi¬ sane sa w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3 483188 i opisie, patentowym RFN DAS nr 1 959 920. Jednak zaden z opisanych 2 i zastrzezonych w tych opisach patentowych kwa¬ sów 6-/a-biureido/-acetamidopenicylanowych nie posiada rodnika acylowego przy atomie azotu w po¬ lozeniu 5 rodnika biureidowego.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze 1, w którym A oznacza girupe o wzorze 3, w którym Rj oznacza atom wo¬ doru gdy X = CO, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla gdy X = CO, cy- kloheksylowa gdy X = CO, rodnik fenylowy, gru¬ pe fenoksylowa gdy X = CO, grupe aminowa, mo¬ no-lub dwualkilo-aminowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe fenyloaiminoiwa, III-irzed. i pentametylenoiminowa, etoksykarbonyloaminowa, metylosulfonyloaminowa, furylowa, chlorowcofury- lowa, tienylowa, pirydylowa, izotiazolilowa, tiadia- zolilowa lub aminofenylowa, X oznacza grupe CO lub S02, a Qi oznacza ewentualnie podstawiony metylem rodnik etylowy lub propylowy, lub A oznacza grupe o wzorze 4, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo rod¬ nik fenylowy ewentualnie podstawiony grupa al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, lub A oznacza gru¬ pe o wzorze Ri"-X-iNH-Y-NIH-,w której Ri» ozna¬ cza grupe alkilowa lub alkoklsylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, X oznacza grupe CO lub S02 a Y oznacza grupe CO lub C = NH, albo s_ymbol A oznacza grupe o wzorze 5, w którym R3 oznacza grupe alkilowa o 1^4 atomach wegla, a symbol B 9357493574 4 we wzorze 1 oznacza rodnik fenylowy, grupe hy- droksyfenylowa lub - cyklaheksa-ll,4-dien-l-ylowa przy czyrn w odniesieniu do osrodka chiralnosci C mozliwe jest wystepowanie zwiazków w obydwu konfiguracjach R i Si jako mieszaniny powstalych z nich diasitereoizomerów, oraz nietoksycznych far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 w którym B ma wyzej podane znaczenie, a sym¬ bole T i U równoczesnie lufo kazdy oddzielnie o- znaczaja atomy wodoru lufo grupy o wzorze 7, w którym R10, Rn i Ri2 oznaczaja grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwia¬ zkiem o wzorze ogólnym 6, w którym symfool A ma wyzej podane znaczenie, a symbol W oznacza atom chlorowca, w bezwodnych i wolnych od grup hydroksylowych rozpuszczalnikach w obcenosci lub lub nieobecnosci zasady w temperaturze -^50°C do nieobecnosci dodatku zasady w temperaturze -50°C do +50°C i otrzymane penicyliny ewentualnie prze¬ prowadza sie w nietoksyczne farmaceutyczne ich sole.'Do wymienionych wyzej nietoksycznych, farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli naleza sole kwas¬ nych grup kair/boksylowyoh takie jak sole sodo¬ we, potasowe, magnezowe, wapniowe, glinowe i amonowe, oraz nietoksyczne podstawione sole amo¬ niowe z aminami, takimi jak nizsze dwu-i trójal- kiloaminy, prokaina, dwubenzyloamina, N,N'-dwu- benzyloetylenodwuamina, N43enzylo-^-fenyloetylo- amina, N-metylo i N-etylomorfolina, 1-efenamina, dehydroabietyleamina, N,*N'-fois-dehydroaibietylo- etylenodwuamina, nizsza N-alkilopiperydyna i in¬ ne aminy stosowane do tworzenia soli z penicyli¬ nami.Jezeli jako produkt wyjsciowy do syntezy sto¬ suje sie zwiazki o wzorze ogólnym 2 i poddaje te zwiazki reakcji ze zwiazkiem o wzorach ogól¬ nym 6, wtedy reakcje nalezy prowadzic w roz¬ puszczalnikach bezwodnych i nie posiadajacych grup hydroksylowych, takich jak chlorek mety¬ lenu, chloroformy, benzen, czterowodorofuran, aceton lub dwumetyloformamid.Dodatek zasad nie jest konieczny, mozna jednak w ten sposób w poszczególnych przypadkach po¬ prawic wydajnosc i czystosc produktów. Mozliwy jednak jest równiez skutek przeciwny. Dodawane ewentualnie zasady musza byc albo trzeciorzedo¬ wymi aminami, takimi jak pirydyna lub trójety- loamina lub drugorzedowymi aminami dajacymi sie trudno acylowac w wyniku przeszkody prze¬ strzennej, takimi jak dwucykloheksyloamina.Jak w wiekszosci reakcji chemicznych, mozna w sposobie wedlug wynalazku stosowac temperatu¬ ry wyzsze lub nizsze od podanych w przykladach.Przy znacznym jednak przekroczeniu tych wartosci wystepuja reakcje uboczne, zmniejszajace wydajnosc lub wplywajace niekorzystnie na czystosc produktów.Z drugiej strony nadmiernie obnizone temperatu¬ ry reakcji obnizaja tak silnie szybkosc reakcji, ze moze wystapic obnizenie wydajnosci. Korzystnie stosuje sie wiec temperature -^20°C do +50°C, zwlaszcza okolo 0°C do +20°C.Reagenty mozna wprowadzac do reakcji w ilos¬ ciach równomolowych. Moze jednak okazac sie celowe stosowanie jednego z reagentów w nad¬ miarze, celem zalatwienia oczyszczenia lub otrzy¬ mania w stanie czystym zadanej penicyliny i pod¬ wyzszenia wydajnosci. Tak na przyklad mozna sto- sowac reagent o wzorze ogólnym 2 w nadmiarze 0,1—0,3 równowaznika molowego i dzieki termu osiagnac zmniejszenie irozkladu reagentów o wzo¬ rze ogólnym 6, w zawierajacej wode mieszaninie rozpuszczalników. !0 Nadmiar reagentów o wzorze ogólnym 2 mozna latwo usunac podczas przerabiania mieszaniny reakcyjnej, dzieki ich dobrej rozpuszczalnosci w wodnych roztworach kwasów mineralnych. Z dru¬ giej strony mozna stosowac równiez z powodze- niem reagent o wzorze ogólnym 6 w nadmiarze na przyklad 0,1—1,0 równowazników molowych.Dzieki temu wyzyskuje sie lepiej reagenty o wzo¬ rze ogólnym 2 i kompensuje rozklad reagentu o wzorze ogólnym 6, przebiegajacy jako reakcja u- boczna w rozpuszczalnikach zawierajacych wode.Poniewaz dodany w nadmiarze zwiazek o wzorze ogólnym 6 przechodzi szybko w wodzie w zwia¬ zek obojetny, dajacy sie latwo usunac, nie wply¬ wa on prawie na czystosc penicylin.Ilosc stosowanych zasad mozna na przyklad o- kreslac droga utrzymywania pozadanej wartosci pH. Tam gdzie nie prowadzi sie pomiaru i na¬ stawiania wartosci pH lulb tez nie jest to mozliwe lub celowe z powodu braku dostatecznej ilosci wo- dy w rozcienczalniku, dodaje sie w przypadku sto¬ sowania zwiazków o wzorze ogólnym 2, nie do¬ daje sie w ogóle zasady lub korzystnie wprowadza sie 1 równowaznik molowy zasady.Mieszaniny reakcyjne przerabia sie celem wy¬ tworzenia penicylin o wzorze 1 oraz ich soli ogól¬ nie znanymi dla penicylin sposobami.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorach ogólnych 2 moga wystepowac w postaci 40 D = R lub L = S ze wzgledu na konifiguracje przy osrodku asymetrii w lancuchu bocznym /C/m konfiguracje osrodków asymetrii w rdzeniu kwasu 6-aminopenicylanowego w zwiazkach o wzorze o- gólnym 2, powinna byc identyczna z odpowiednimi 45 osrodkami asymetrii kwasu 6-aminopenicylanowe- go, który wytworzono na przyklad z penicyliny G w procesie fermentacyjnym.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 2, stosowanych jako produkty wyjsciowe opi- 50 sany jest w holenderskim opisie patentowym nr 69/18057. Dzialanie chemoterapeutyczne nowych penicylin zbadano in wvo i in vitro.Zakres dzialania obejmuje zarówno bakterie Gram-ujemnfc, jak równiez Gram-dodatnie. Szcze- 55 gólna zaleta penicylin o wzorze 1 polega na tym, ze sa one czynne zarówno in vitro, jak tez w do¬ swiadczeniach na zwierzetach w stosunku do bak¬ terii odpornych na amdpacyfliine i karbendcyHine z grupy Klebsiella-Aerobacter, w stosunku do od- 60 parnych na amipicyline i karbenicyline indolodo- datnich bakterii Piroteus i Providencia, w stosunku do odpornych na ampicyline i karbenicyline szcze¬ pów Escherichia coli i odpornych na ampicyline i karbenicyline bakterii Pseudomonas aeroginosa 65 i Serratia marcesens. Stezenie smiertelne dla bak-5 93574 6 terii osiaga sie w surowicy po podaniu pozajeli¬ towym. t Znakomite w zasadzie dzialanie siaga sie zarów¬ no po dawce jednorazowej jak i w dawkach wie- Loferotnych. Peniicyliny o wzorrze 1 sa trwale w o- obecnosci kwasu zoladkowego. Niektóre z nowych penicylin sa znakomicie znoszone przez organizm, co uwidocznia sie szczególnie przy bardzo wyso¬ kiej dawce która znosi bez powiklan mysz po po¬ daniu dozylnym do zyly ogonowej.Sposób wedlug wynalazku przedstawiaja nizej podane przyklady.Przyklad I. sól sodowa D-a-[{2-iketo-3- zyloimidazolidyn-l-yilo) -kartoonyloamino] -foenzylo- penicyliny o wzorze 8 otrzymuje sie z estru trójme¬ tylosililowego ampicyliny o wzorze 9. a) Otrzymanie estru trójmetylosililowego ampi¬ cyliny o wzorze 9. 20,2 czesci wagowych trójwodzia- nu ampicyliny, 11,1 czesci wagowych trójetyloami- ny i 20 czesci wagowych bezwodnego siardzaanu sodu miesza sie w 260 czesciach objetosciowych chlorku metylenu w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej, nastepnie odsysa sie, przemywa chlorkiem metylenu i do^ otrzymanej fazy orga¬ nicznej przy ciaglym chlodzeniu zimna woda do¬ daje sie 5,5 czesci wagowych trójmetylochlorosi- lanu w 50 czesciach objetosciowych chlorku me¬ tylenu. Roztwór ten miesza sie przez 30 minut. b) Do otrzymanego wedlug roztworu estru trój¬ metylosililowego ampicyliny w chlorku metylenu wkrapla sie w ciagu 15 minut, przy ciaglym mie¬ szaniu i przy wykluczeniu dostepu wilgoci, 11,3 czesci wagowych l-chlorókarbonylo-2-keto-3-mezy- loimidozolidyny w postaci stalej, w ciagu 1 godzi¬ ny miesza sie w temperaturze pokojowej i potem suszy w wyparce obrotowej. Do suchej pozosta¬ losci dodaje sie 400 czesci objetosciowych wody i nastawia sie wartosc pH mieszaniny na 7, a po- . tern ekstrahuje sie za pomoca 200 czesci objetos¬ ciowych estru kwasu octowego. Wodna faze za¬ daje sie 200 czesciami objetosciowymi estru kwa¬ su octowego, zakwasza sie 2 n HC1 do wartosci pH = 2, oddziela sie ester kwasu octowego i faze wodna jeszcze raz estrahuje sie 200 czesciami o- bjetosciowymi estru.Polaczone roztwory estru kwasu octowego su¬ szy sie nad MgS04, po oddzieleniu MgS04 dodaje sie 50 czesci objetosciowych molowego roztworu 2-etylopentakarboksylanem sodu w eterze zawie¬ rajacym metanol, nastepnie odciaga sie rozpusz¬ czalnik w wyparce obrotowej az do uzyskania po¬ zostalosci o konsystencji olejowej i te pozostalosc rozpuszcza sie w takiej samej ilosci metanolu.Otrzymany roztwór wlewa sie przy slabym na¬ promieniowaniu i silnym mieszaniu do lodowato- -zimnej mieszaniny skladaijacej sie z 1000 czesci objetosciowych estru i 100 czesci objetosciowych metanolu, odsysa wytracony produkt, przy czym przemywa sie go eterem i suszy nad P*06, pózniej w eksykatorze prózniowym nad wiórkami parafi¬ ny. Wydajnosc produktu o wzorze 8 wynosi 27 czesci wagowych, a zawartosc ^-jlaktanu — 85%.Pasma w podczerwieni przy 3305, 1760, 1728, 1670, 1605, 1360, i 1174 cm"1, Sygnaly- NRM. iprizy l = 2,3—2,7 (6H), 4,35, 4,5 (2H), 5,8—a,2 (4iH), 6,65 (3H); 5,4 <3H) i 8,5 ppm (3H).Przyklad II. Sól sodowa D-a-[i(2^keto-3-me- zylodimidazol'idynyloi-1) -tkarboinyloaimino] -benzylo- penicyliny o wzorze 8. a) Otrzymywanie estru trójmetylosililowego N- -trójmetylosililo ampicyliny o wzorze 10.Miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze po¬ kojowej 20,2 czesci wagowych trójwodzianu ampi- cyliny, 11,1 czesci wagowych trójetyloaminy i 20 czesci Wagowych bezwodnego siarczanu sody w 250 czesciach objetosciowych chlorku metylenu, na¬ stepnie saczy sie, wymywa chlorkiem metylenu i polaczone fazy organiczne traktuje sie 5,0 cze¬ sciami wagowymi trójetyloaminy, po czym chlo¬ dzac chlodna woda wkrapla 11 czesci wagowych trójmetylochlorosilanu w 100 czesciach objetoscio¬ wych chlorku metylenu. Roztwór miesza sie przez 30minut. i b) Otrzymany wedlug a) roztwór estru trójme¬ tylosililowego w chlorku metylenu traktuje sie bez dostepu wilgoci, mieszajac porcjami 11,3 czesci wagowych stalej l-chllorokarbonylo-2-keto-3-mezy- loimidazoliny w ciagu 15 minut, miesza sie przez AB 1 godzine w temperaturze pokojowej, po czym przerabia sie wedlug przykladu Ib. .Otrzymuje sie 28 czesci wagowych soli sodowej D- loamino]nbenzyilopenicyliny.Zawartosc 0-laktamu: 90°/t.Widma IR i NMR odpowiadaja widmom produktu z przykladu I.Przyklad III. Sól 'sodowa D-a-[('2-keitoo-3- fenytlosulfomyloimidazoilidynyio-1)-karbonyfloamino]- -benzylopenicyliny o wzorze 11. a) ester trójmetylosililowy ampicyliny o wzorze 9. Miesza sie 4,1 czesci wagowe trójwodzianu am¬ picyliny, 2,94 czesci wagowe trójetyloaminy i 6,0 czesci wagowych bezwodnego siarczanu magnezu 40 w 80 czesciach objetosciowych dwuohdorometanu w temperaturze 20°C w ciagu 2 godzin. Nastepnie odsacza sie, przemywa dwuchlorometanem, po czym do polaczonych roztworów organicznych, chlodzac chlodna woda, wkrapla sie 1,1 czesci wa- 45 gowej trójmetylochlorosilanu w 30 czesciach obje¬ tosciowych dwuchlorometanu. Roztwór miesza sie przez 30 minut. b) Otrzymany wedlug a) roztwór estru trójme- tyolsililowego ampicyliny w . dwuchlorometanie 50 traktuje sie mieszajac bez dostepu wilgoci 2,9 czesciami wagowymi l-chlorokarbonylo-2-keto-3- ^fenylosulfonyioimidazolidyny w .postaci stalej, miesza sie przez 1 godzine w temperaturze 20°C i odparowuje do sucha w wyparce rotacyjnej. Sta- 55 la pozostalosc dysperguje sie w wodzie i miesza¬ jac doproiwadiza sie do pH = 7,0—7,5 za pomoca rozcienczonego NaOH i nieco metny roztwór wy¬ trzasa sie 1 raz z octanem etylu.Po odzieleniu fazy organicznej faze wodna po- 60 krywa sie swiezym octanem etylu i mieszajac za¬ kwasza sie do pH = 2 rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Nastepnie faze organiczna oddziela sie prze¬ mywa nasyconym roztworem NaCl rozciencza sie eterem do podwójnej objetosci i wytraca sól, sól 65 sodowa 1 molowym roztworem 2-etylopentanokar-93574 8 boksylanem sodu w etanu zawierajacym metanol (okolo 5%). Osad poczatkowo jest oleisty. Po usu¬ nieciu calosci rozpuszczalnika i absolutnego eteru osad jest w postaci proszku.Po odsaczeniu i przemyciu zawierajacym 10% metanolu osusza sie w eksykotonie nad P4O10.Wydajnosc: 5,9 czesci wagowych soli sodowej D-a-[<2^keto-3-ifenylosulfanyloimidaizoladyny-1) -^kar- bonyloaminyinol-ibenizyloipeniiicyliiny.Zawartosc ^-laktamu: 80M.Pasma w widmie IR wokól 33i00, 1770, 1740, 1680, 1610, 153(0, 1260, 1184 i 1106 cm"1.Sygnaly w widmie NMR przy T = 1,8—1*1 (2H), 2gz-^8 (aH), 4,4 (IH), 4,5 (2H), 5^ (IH\ 6„,li5 <4H), 8,45 <3H) i a,5 ,ppm (3H).Przyklad IV. Sól sodowa D- nylosuKonylodmidazolidynyilo-1 / -karbonyloamino]- -toenzylopenicyliny o wzorze 11. a) ester trójmetylosililowy N-trójmetylosililoam- picyliny o wzorze 10. Miesza sie 4,1 czesci wagowe trójwodzianu ampicyliny, 4,2 czesci objejtosciowe trójetyloaminy i 6,0 czesci wagowych bezwodnego siarczanu magnezu w 80 czesciach objetosciowych dwuchlorometanu przez 2 godziny w temperaturze °C. Nastepnie odsacza sie, przemywa dwuchilo- rometanem, po czym do polaczonych roztworów organicznych wkrapla sie, chlodzac chlodna woda, 2,2 czesci wagowe trójmetylochlorosilanu w 30 czesciach objetosciowych dwuchlorometanu. Roz¬ twór miesza sie przez 30 minut. b) Otrzymany wedlug a) roztwór estru trójme- tylosililowego N-metylasililoampicyliny w dwu- chlorometanie jako rozpuszczalniku, traktuje sie, bez dostepu wilgoci, mieszajac, 2,9 czesciami wa¬ gowymi l-chiorokarbonylo-2nketo^3-fenylosulfony- loimddazolidyny w postaci stalej, miesza sie przez 1 godzine w temperaturze 20°C i nastepnie prze¬ rabia sie wedlug przykladu III b. Otrzymuje sie ,7 czesci wagowych soli sodowej D-a-[(2-keto-3- -fenylCHSulfonyloteidaizoiidynylo-1) -/kanbonyloiami- no]-benzylopenicyliny w postaci bialego proszku.Zawartosc ^-laktamu: 71%. PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych penicylin o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 3, w którym Ri oznacza atom wodoru gdy X = CO, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, cykloalkilo- wa o 3—6 atomach wegla, alkoksylowa o l—A atomach wegla gdy X = CO, cyklohetosylowa gdy 5 X = CO, rodnik fenylowy, grupe fenoksylowa gdy X = CO, grupe aminowa, mono-lub dwualkiloami¬ nowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe fenyloaminowa, III-rzed.- i pentometylenoi- mimowa, etoksykarbonyloaminowa, metylosulfony- 10 loaminowa, furylowa, chlorowcofuirylowa, tienylo- wa, pirydylowa, izotiazolilowa, tiadiazolilowa lub aminofenylowa, X oznacza grupe CO lulb S02, a Qi oznacza ewentualnie podstawiony metylem rod¬ nik etylowy lub propylowy, lub A oznacza grupe 15 o wzorze 4, w którym Ri, oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony grupa alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, lub A oznacza grupe o wzorze Ri"- -X-NH-Y- 20 Iowa lub alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, X oznacza grupe CO lub S02, a Y oznacza grupe CO lub C = NH, albo symbol A oznacza grupe o wzo¬ rze 5, w którym R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a symbol B we wzorze 1 oznacza 25 rodnik fenylowy, grupe hydroksyfenylowa lub cy- kloheksa-l,4-dien-l-ylowa przy czym w odniesie¬ niu do osrodka"chiralnosci C mozliwe jest wyste¬ powanie zwiazków w obydwu konfiguracjach R i S i jako mieszaniny powstalych z nich diaste- 30 reoizomerów oraz nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 w którym B ma wyzej podane znaczenie, a symbole T i U równo¬ czesnie lub kazdy oddzielnie oznaczaja atomy wo- 35 doru lub grupy o wzorze 7, w których Rw, Rn i R12 oznacza grupe alkilowe.o 1—4 atomach we¬ gla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym symbol A ma wyzej podane znaczenie a symbol W oznacza atom chlorowca, 40 w bezwodnych i wolnych od grup hydroksylowych irozpuislzczalniiikach w obecnosci lulb nieobecno¬ sci dodatlku zasady, w temperaturze —50°C do +60°C i otirizymane penlicyilihy ewentualnie Iprizepirowadza slie w nietoksyczne farmaceutyczne 45 ich sole.93574 A-CO-NH-CH-CONH Wzór 1 N CH3 CH3 COOH B-CH-CO-NH NH i T O' T -"3 Wzór 2 C0°-U O C V Wzór 3 R^-SOp-NH-C—N- U Wzór A S09— N-CO-N— Hzór 5 A-CO-W Wzór 6 /R10 R12 Wzór 793574 ch^so-n: n-co-nh-ch-co-nh 3 2 X 7 (R) Wzór 8 COONa <^-CH-CO- ^^ nh, C00-Si(CH33 Wzór 9 <^VCH-C0-NH NH i o Si(CH3)3 C00-Si(CH3), Wzór 10 \\ // S02U\ N-CO-NH-CH-CO-NH ^ \ / (R) Wzór 11 COONa Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 706/7? Cena 10 zl PL PL PL