DD106044B3 - Verfahren zur herstellung neuer penicilline - Google Patents
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Description
-N-Niedrigalkyl NO
bedeutet, Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V in wasserfreien unde hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -50 bis +500C zur Umsetzung bringt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß W Chlor bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline, die als Arzneimittel in der Humanmedizin, als therapeutische Mittel bei Geflügel und Säugetieren, Futtermittelzusätze und als wachstumsfördernde Mittel bei Tieren
verwendbar sind.
Die neuen synthetischen Verbindungen sind als therapeutische Mittel bei Geflügel und Säugetieren sowie beim Menschen bei der Behandlung von durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien und insbesondere von durch Bakterien aus der Gruppe der Enterobakterien und Pseudomonaden verursachten Infektionskrankheiten wertvoll. Sie sind oral und parenteral
anwendbar.
Antibakterielle Mittel wie Ampicillin (USA-Patentschrift 2 985648) haben sich bei der Therapie von Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien als sehr wirksam erwiesen. Sie vermögen jedoch nicht Infektionen, die z.B. durch Bakterien der Gruppe Klebesiella-Aerobacter oder durch indolpositive Proteus-Stämme verursacht werden, zu bekämpfen.
Carbenicillin (USA-Patentschriften 3 142673 und 3282926) ist beim Menschen bei Infektionen durch Bakterien der Gruppe Klebsiella-Aerobacter nur wirksam, wenn es in anhaltend hoher Dosierung, wie man sie nur durch Infusion erreicht, gegeben
Die vorliegende Erfindung betrifft Methylpenicilline, die in der Methylgruppe durch einen Rest B und einen Acyl-Biureido-Rest substituiert sind, dessen Carbonylfunktion in derAcyl-Gruppe durch eine-SCVGruppe ersetzt sein kann:
Acyl-N-C-N-C-N- ( =E ist : =0, =S, =N-)
E 0(S)
6-(a-Biureido)-acetamido-penicillansäuren sind in der USA-Patentschrift Nr.3483188 und der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 1959920 beschrieben, jedoch haben alle in diesen Patenten beschriebenen und beanspruchten 6-(a-Biureido)-acetamidopenicillansäuren keinen Acylrest an dem in der 5-Stellung befindlichen Stickstoffatom des Biureidorestes.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, die bei der Behandlung von Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Keime, insbesondere durch Bakterien aus der Gruppe der Enterobakterien,
bei niedriger Dosierung wertvolle Hilfe zu leisten vermögen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
A-Z-NH-CH-CONH -^ ^Η'
COOH
worin A eine Gruppe
N=C-N-Y-N
R1-X-KK ST- . -Ri -X-N-Y-N-
R* R3
R1 -X-N—C N- X N-Y-N-
A2 N^Q1 ^q^
R1-C-N-Y-N- darstellt, G G
S X eine Gruppe -S- oder -C- oder -C- ,
Y eine Gruppe -C-, -C-, -C-,
N-R N-Aryl N-SO2-R N-SO2-Aryl
Q S Z eine Gruppe -C- oder -C- ist,
Q1 eine Gruppe
OO C
-C-O-C- ,
oder 5, -C-CO-O
GOG
2 J U. Qi
GG G GG
0 o 1 oder
GRG ^
Qa eine Gruppe
<f
RG
oder 4 ' "S-O-(J- » ~C,-I GG Gi
0 oder
darstellt,
worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen,
Ri^ Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Arylvinyl, Mono-, Di- und Triha'logenniedrigalkyl, HfeN-, R-NH-, (R^N-, Aryl-NH-, Arylniedrigalkylamino, Alkoxy* mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy* mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Aryloxy*, eine Gruppe R-O-V-, R-S-V-, N=C-V-, R-O-CO-V- H2N-CO-V-, R-NH-CO-V-,
( R)8^N-CO-V-
bedeutet, V einen bivalenten organischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ri eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2,
R2 und R3 jeweils Wasserstoff, Alkyl und Alkenyl mit je bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Allyl, Propenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit je bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl oder Aryl bedeutet,
R1, R5 und R2 jeweils Wasserstoff, Nitro, Nitril, (R)p=N-, (R)2=N-CO-, R-CO-NH-, R-O-CO-, R-CO-O-, R-, R-O-,
H2N-SO2-, Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl, und
G Wasserstoff oder R bedeutet, der Pfeil in dem divalenten Zwischenstück
zum Ausdruck bringen soll, daß die
durch die beiden freien Valenzen dieses Zwischenstückes hervorgerufene Verknüpfung zweier Atome nicht beliebig, sondern in der durch den Pfeil gekennzeichneten Weise erfolgen soll,
nur, wenn X2 gleichzeitig nicht-SO2-ist.
B eine Gruppe der Formel R7
Ro
R2, R2 und Rg Wasserstoff, Halogen, R-, R-O-, R-S-, R-SO-, R-SOy-, Nitro,
- , R-CO-NH-, HO, R-CO-O-
bedeutet, wobei R die oben angegebene Bedeutung hat und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Penicilline der allgemeinen Formel I und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze können bezüglich des Chiralitätszentrums CJ^ in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden
Diastereomeren vorliegen.
Erfindungsgemäß wurde nun ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch geschaffen,
daß man Verbindungen der allgemeinen Formel Il
COOH
B-CH
CH3CH3 ο I
COOH
oder Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder V
B-CH-CONH NH2
IV
COO-Si^-R1 Λ R1 2
worin B und G die oben angegebene Bedeutung haben, und R10, Rn und R12 Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln Vl, VII, VIII, IXoderX
A-Z-W , N=C-N-Y-N=Z , R1-X-N-Y-N=Z , R2 R2
VI VII VIII
X U-Y-N=Z ,
ϊχ χ , \
worin A, Q1, Q2, R1, R2, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und W Halogen, Azid oder eine Gruppe -N-Niedrigalkyl bedeutet, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III in wasserfreien oder
wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zustz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa —500C bis+5O0C zur Umsetzung bringt.
Zu den oben erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium und Ammoniumsalze und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen wie Di- undTriniedrigalkylaminen, Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, I-Ephenamin, Dehydroabiethylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind. Mit dem Ausdruck „Niedrigalkyl" sei in der vorliegenden Erfindung sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Im Zusammenhang mit anderen Gruppen, wie in „Diniedrigalkylamino" bezieht sich der Ausdruck „-niedrigalkyl-" nur auf den Aikylteil der betreffenden Gruppe.
Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Synthese der erfindungsgemäßen Penicilline Verbindungen der allgemeinen Formel Il oder III und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen Formel Vl, VII, VIII, IX oder X um, so kann diese Reaktion beispielsweise in Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Aceton, ' Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Isopropanol durchführen. Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen 2,0 und 9,0. Die erfindungsgemäße Reaktion wird jedoch vorzugsweise in den pH-Bereichen zwischen 4,5 und 9,0 oder 2,0-3,0 durchgeführt. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, zum Beispiel Chloroform oder .
Methylenchlorid unter Zusatz von vorzugsweise Triäthylamin,Diäthylamin oder N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie z.B. Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Isobutylmethylketon, Essigsäureäthylester, Benzol ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren, und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen 4,5 und 9,0 oder z. B. 2,0 und 3,0 zu halten. Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Synthese Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V und setzt diese Substanz mit Verbindungen der allgemeinen Formeln Vl, VII, VIII, IX oder X um, so muß man in wasser- und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, beispielsweise in Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid arbeiten. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, man kann dadurch" jedoch in einzelnen Fällen die Ausbeute und Reinheit der Produkte verbessern. Der umgekehrte Effekt ist allerdings auch möglich. Die gegebenenfalls zugesetzten Basen müssen entweder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triethylamin oder durch sterische Hinderung schweracylierbare sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin sein. Die Zahl der brauchbaren Basen ist daher kaum begrenzt. -
Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den angegebenen Beispielen verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich über die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem Maße Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermäßig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, daß Ausbeuteminderungen auftreten können. Es sind daher Reaktionstemperaturen im Bereich von —200C bis +500C bevorzugt, wobei eine Temperatur Von etwa 00C bis+200C besonders bevorzugt ist.
Die Reaktionspartner können in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln Il oder III mit einem Überschuß von 0,1 bis 0,3Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formeln Vl, VII, VIII, IX oder X in dem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Überschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formeln Il oder III läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßriger Mineralsäure beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen. Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formeln Vl, VII, VIII, IX oder X mit einem Überschuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner beispielsweise der allgemeinen Formeln Il oder III besser ausgenutzt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formeln Vl, VII, VIII, IX oder X kompensiert. Da die im Überschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formeln Vl, VII, VIII, IX oder X sich in Wasser rasch in neutrale Verbindungen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Penicilline hierdurch kaum beeinträchtigt.
Die Menge der verwendeten Basen ist z.B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder sinnvoll ist, werden im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln H oder IM vorzugsweise 2 Moläquivalente Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V entweder gar keine Base oder vorzugsweise 1 Moläquivalent Base zugesetzt.
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und Weise.
Die in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Il können bezüglich der Konfiguration am asymmetrischen Zentrum in der Seitenkette (: C*) in der D- = R-Form oder L- = S-Form vorkommen. Sie sind in der deutschen Patentschrift Nr. 1156078, in den USA-Patenten Nr.3342677,3157640,2985648, 3140282, in dem Südafrikanischen Patent Nr.68/P290 sowie (eine wasserfreie Form) in dem USA-Patent Nr.3144445 beschrieben. Alle Kristallformen und Konfigurationen der Verbindungen der allgemeinen Formel Il sind als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße Reaktion geeignet. Die in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV oder V können bezüglich der Konfiguration am asymmetrischen Zentrum in der Seitenkette (: C*) ebenfalls in der D- = R-Form oder L- = S-Form vorkommen. Die Konfiguration der asymmetrischen Zentren des 6-Aminopenicillansäure-Kerns in den Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV und V sollen mit den entsprechenden asymmetrischen Zentren der 6-Aminopenicillansäure, die z. B. aus Penicillin G durch fermentative Prozesse gewonnen wurde, identisch sein.
Die Darstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V ist in dem niederländischen Patent Nr. 68/18057 beschrieben.
Die Darstellung der als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Vf, VII, VIII, IX oder X ist in den Beispielen näher beschrieben.
Die chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline wurde in vivo und in vitro geprüft. In den folgenden Tabellen 1 und 2 sind die in-vitro-Hemmwerte (MHK) in E/ml* Nährmedium angegeben. Die Bestimmung erfolgte in flüssigem Medium im Röhrchen-Reihen-Verdünnungs-Test, wobei die Ablesung nach 24stündiger Bebrütung bei 370C erfolgte. Die MHK ist durch das trübungsfreie Röhrchen in der Verdünnungsreihe gegeben. Als Wuchsmedium wurde ein Vollmedium folgender Zusammensetzung benutzt:
| Lab Lemco (OXOID) | 10g |
| Pepton (DIFCO) | 10g |
| NaCI | 3g |
| D(+) Dextrose (MERCK) | 10g |
| Puffer pH 7,4 | 1000ml |
Die den Penicillinen hier zugeordneten Nummern entsprechen den Nummern der Beispiele, in denen die Darstellung des jeweiligen Penicillins beschrieben ist.
Das Wirkungsspektrum umfaßt sowohl Gram-negtive als auch Gram-positive Bakterien. Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen Penicilline liegt darin, daß sie sowohl in vitro als auch im Tierversuch gegen Ampicillin- und Carbenicillinresistente Bakterien aus der Gruppe Klebsiella-Aerobacter, gegen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente indolpositive Proteusund Provodencia-Bakterien, gegen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente Escherichia coli Stämme und gegen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens Bakterien wirksam sind.
Die zur Abtötung notwendigen Konzentrationen werden im Serum nach paranteraler Gabe erreicht. Die Tierversuchsergebnisse für einige der erfindungsgemäßen Penicilline sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Die allgemein ausgezeichnete Wirkung wird sowohl bei einmaliger als auch bei mehrmaliger Gabe erreicht. Die erfindungsgemäßen Penicilline sind gegen Magensäure stabil. Einige der neuen Penicilline sind ausgezeichnet verträglich, was besonders deutlich gemacht wird durch die extrem hohe Dosis, die bei der Maus bei intravenöser Gabe in die Schwanzvene komplikationslos vertragen wird (Tabelle 4).
Tabelle 1 gibt eine Reihe von minimalen Hemmkonzentrationen des Penicillins Nr.4 (siehe Beispiel 4a) im Vergleich mit Carbenicillin an.
1 Mol Penicillin hat bekanntlich 5,9514 χ 108E
| Minimale Hemmkonzen | Carbeni | |
| trationen in E/ml | cillin | |
| Penicillin | ||
| Nr. 4 | 200 | |
| Bakterienart | 100 | |
| Pseudomonas Bonn | 16-32 | 100 |
| aeruginosa Walter | 8 | 100 |
| F 41 | 25 | 100 |
| E 27 500 | 12,5 | 50 |
| V 10 818 | 25 | 100 |
| V 10 797 | 12,5 | 50 |
| V 10 887 | 12,5 | 25 |
| V 10 900 | 12,5 | 100 |
| A · '-. > | 12,5 | 100 |
| Klebsieila- 60 | <0,8 | 400 |
| Aerobacter 62 | 1,6 | >400 |
| 63 | 4- 16 | 400 |
| 69 | .1,6 | >400 |
| 70 | 3 | >400 |
| 1852 | >400 | 400 |
| K 10 | 4- ,16 | > 400 |
| 1871 | 6 | 400 |
| 75 | 6 '. | 1,6 |
| aerogenes 418 | 3 | 400 |
| Escherichia 14 | <1 | 12,5· |
| coli A 261 | 32 - 64 | .12,5 |
| C 165 | 1-4 | . -— |
| 183/58 | 1 - 4 | 1,6 |
| .· B | <0,8 | .· — |
| B 94 | <0,8 | |
| 55 B 5 | <0,8 |
Fortsetzung: Tab. 1
| Bacillus Pröteus | Minimale Hemmkonzen- | Carbeni | |
| rettgeri Sp. | trationen in E/ml | cillin | |
| 1 050 | Penicillin | ||
| 824 | Nr. 4 | >400 | |
| Bakterienart | mirabilis Sp. | >400 | |
| Escherichia T 7 ' | G. | >400 | >400 |
| coil T 20/2 | 605 | >400 | 3 |
| 1465 | 1 235 | >400 | 6 |
| 26/6 | morganii Sp. | <0,8 | 400 |
| N | 932 | 1,6 | 12,5 |
| S | 1 102 | 32 | 400 |
| Serratia .2 | vulgaris 1 017 | 1,6 | 12,5 |
| marcescens 3 | 3 400 | 12,5 | 12,5 |
| 4 | 1,6 | 100 | |
| 6 | 1,6 | 6 | |
| 7 | 1,6 | 6 | |
| 9 | <0,8 | 6 | |
| 13 | <0,8 | 6 | |
| K | <0,8 | 3 | |
| Providencia 930 | < 0,8 | 3 | |
| 933 | 12,5 | ||
| 945 | <0,8 | 1,6 | |
| >400 | |||
| . 0,8 | >400 | ||
| > 400 | 1,6 | ||
| >400 | 1,6 | ||
| 1,6 | 400 | ||
| <0,4 | 3 | ||
| 3 | 3 | ||
| 1,6 | 6 | ||
| 3 | >800 | ||
| 6 | 3 | ||
| 200 | 50 | ||
| 1,6 | |||
| 6 |
| Fortsetzung: Tab.! | 2 689 | 756 | Minimale Heromkonzen- trationen in E/ml | Carbeni cillin | -12- 106 044 |
| 2 718 | 133 | Penicillin Nr. 4 | |||
| Bakterienart | 2 786 2 788 2 684 | 209 | 0,25 | 1,6 | |
| Haemophilus | 8 709 | 511 | 0,1 | 0,8 | |
| inf luenzae | 8 711 | 0,06 0,5 0,1 | 1,6 <0,4 | ||
| 8 698 | 12,5 | 200 | |||
| Strepto | BRL 1 | 3 | 50 | ||
| coccus | 1,6 | 100 | |||
| faecalis | P | 200 | 200 | ||
| Staphylo | SG | 1 | |||
| coccus | <0,8 | <0,8 | |||
| aureus | <0,8 | (0,8 | |||
Tabelle 2 gibt die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) in E/ml einiger Penicilline der vorliegenden Erfindung gegen eine Reihe von Bakterienarten an: ·
CU H ι-Λ
| I | Ü | ί | I | O | U | co | Η | ιη | O | VO | OJ | OJ | OJ | νο | CO | CO | CO | VO | OJ | VO | OJ | |
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| H | H | rH | H | H | ||||||||||||||||||
Fortsetzung :
| Escherichia coli | 14 | A 261 | C 165 | 183/58 | Bakterienart | Prot. | Psdm. | aerug. | Klebsiella | 63 | Staph. | aur. | Strept.faec. | |
| Peni cillin Nr. | 4 | >256 | 8 | 16 | Prot. vulg. 1017 | 932 | Bonn | V/alter | K 10 | —— | 1756 E | 133 | ATCC 979,0 | |
| 19 | 4 | >256 | 8 | 64 | 16 | 32 | — | — | — | 64 | — | — | — | |
| 20 | <1 | 256 | 4 | <1 | 16 | 8 | 8* | 16 | 32 | 8 | 128 | <1 | 32 | |
| 21 | 0,8 | )400 | 6 | 200 | 4 | 4 | 32* | 32 | 8 | 100- 200 | 256 | <1 | 64 | |
| Ampi cillin | 1,6 | 400 | 12,5 | 12,5 | 400 | 200 | 200 | 100 - 200 | 400 | (1 | 12,5 | |||
| Carbeni cillin | 3 | 6 | 200 | 100 | >400 | 200 | 1 | |||||||
= Psdm. aerug. F 41
| Peni | E. coli | 14 | A 261 | C 165 | 183/58 | Bakterienart | Prot. | Psdm. | aerug. | Klebsiella | 63 | Staph | .aur. | Strep- |
| cillin Nr. | Prot. | morg. 932 | F 41 | Walter | K 10 | 1756E | 133 | toc.f. ATGC | ||||||
| 4 | >256 | 8 . | 8 | vulg. 1017 | 64 | 9790 | ||||||||
| <1 | 128 | 4 | <1 | 128 | 16 | - 32 | 32 | 8 | 128 | 4 | 32 | |||
| 22 | <1 | 512 | 2 | <1 | 16 | (1 | 16 | 32 | 8 | 8 | 64 | <1 | 32 | |
| 23 | 8 | >256 | 16 | 32 | 4 | 2 | 32 | 32 | 4 | 64 | 32 | <1 | 16 | |
| 24 | 4 | >256 | 4 | 4 | 2 | 4 | 64 | 32 | 64 | 16 | 64 | <1 | 16 | |
| 25 | 0,5 | >256 | 1 | 0,5 | 16 | 4 | 32 | 64 | 32 | 4 | 64 | <1 | 8 | |
| 26 | 4 | >256 | 16 | 32 | 4 | <1 | 32 | 32 | 4 | 64 | 64 | <0,25 | 4 | |
| 27 | α | )256 | 8 | 64 | 1 | 128 | 16 | 16 | 64 | 63 | 256 | <1 | 16 | |
| 29 | 8 | >256 | 32 | 128 | 64 | 8 | 32 | 32 | 128 | 256 | 256 | 4 | 128 | |
| 30 | 4 | >256 | 8 | 8 | 4 | 64 | 256 | 256 | >256 | 16 | 64 | <1 | 32 | |
| 31 | 256 | 8 | 256 | 128 | 32 | 64 | U- | 16 | ||||||
| 32 | 8 | |||||||||||||
Die Tabellen 1 und 2 geben die Überlegenheit der neuen Penicilline in ihrer In-vitro-Wirkung gegenüber den Handelsprodukten Ampicillin und Carbenicillin.
Die Tabelle 3 gibt die wirksame Dosis (ED50-Werte) an intraperitoneaI mit den angegebenen Bakterien infizierten Mäusen wieder. Daraus ergibt sich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Penicilline im Tierversuch mit Gram-negativen Bakterien gegenüber Carbenicillin, weiter geht aus Tabelle 3 auch die gute Wirkung gegen Gram-positive Bakterien hervor.
Ergebnisse der Tierversuche mit der weißen Maus für einige der erfindungsgemäßen Penicilline (ED50 bei subkutaner Behandlung in E/kg)
Penicillin Nr.
Bakterienart
Klebsieila 63 Klebsiella1871 Prot.vulg.1017 Prot. morg. 932 Psdm. aerug. Walter Psdm.aerug.F41
Carbenicillin
| >2 x 300000 | 2x60000 | 2x40000 | 2x40000 |
| >1 χ 500 000 | 1x350000 | ||
| 2x50000 | 2x25000 | 2x25000 | |
| 2 x 75000 | 2x75000 | ||
| 4x150000 | 4x150000 | ||
| 4x100000 | 4x25000 |
Staph.aur. 133
Propicillin 2X2000
2X3000
2X4000
2x2500
Tabelle 4 gibt die extrem gute Verträglichkeit einiger der erfindungsgemäßen Penicilline wieder.
Penicillin Nr.
DL50 bei intravenöser Injektion in die Schwanzvene bei der Maus in mg/kg
2 4
>3000 >3000
Die verfahrensgemäßen Penicilline können alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die zum Beispiel zusätzlich Stärke, Milchzucker, gewisse Typen von Tonerde usw. enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten, alleine oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorrigentien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.
Ferner können die verfahrensgemäßen Penicilline durch parenterale Applikation, z.B. intramuskulär, subkutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht werden. Im Falle der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile, wie Natriumchlorid odertelukose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu bereiten, kann man zweckmäßigerweise diese Penicilline in Form von Trockenampullen verwenden. Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25000 bis 1 Mill. E/kg Körpergewicht/Tag zweckmäßig. Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropf infusion oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben. Für eine lokale Behandlung kann man die verfahrensgemäßen Penicilline als Salben oder Puder zubereiten und
anwenden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen.
Das in den Beispielen verwendete a-Aminobenzylpenicillin enthielt etwa 14% Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies α-Aminobenzylpenicillin (vergl. US-Patent 3144445) einsetzen.
Wo nicht ausdrücklich anders angegeben, ist mit „Ampicillin" dasjenige α-Aminobenzylpenicillin mit der D(-)- = R-Konfiguration
in der Seitenkette gemeint.
Der ß-Lactamgehalt wurde jodometrisch bestimmt. Alle hier beschriebenen Penicilline zeigten ein ihrer Konstitution
entsprechendes IR-Spektrum.
Die Aufnahme der NMR-Spektren der Penicilline erfolgte in CD3OD-Lösung, die bei den Beispielen angegebenen Signale stimmen mit der jeweiligen Struktur überein; die Lage der Signale ist in τ-Werten angegeben.
Bei der Berechnung der Analysenwerte ist der Wassergehalt berücksichtigt.
Bei der Angabe: „Wirksamkeit im Tierversuch" bedeutet „A", daß das betreffende Penicillin an der Maus bei subkutaner Anwendung gegen Pseudomonas aeruginosa F41 wirksamer als Carbenicillin ist, „B", daß es gegen Klebsiella 63-wirksamer als Carbenicillin ist, „C", daß es gegen Klebsiella 63 wirksamer als Cephalothin ist und „D", daß es gegen Klebsiella 63 wirksamer als
Cephalexin ist.
Die bei den Wirksamkeiten gegen bestimmte Bakterien angegebenen Zahlen (E/ml) sind minimale Hemmkonzentrationen im Röhrchen-Reihen-Verdünnungs-Test nach 24stündiger Bebrütung.
A) D-atO-Acetyl-imidazolidin^-on-i-yO-carbönylaminoIbenzylpenicillin-Natrium:
CH3 -CO-I^tf-CONH-CH-CONH
(R)
COONa
17,5Gew.-Teile. Ampicillin wurden in 80%igem wäßrigen Tetrahydrofuran (140VoL-TeNe) suspendiert und tropfenweise unter Rühren bei 200C mit soviel Triäthylamin versetzt (etwa 6,3 Vol.-Teile), daß eben eine klare Lösung entstand und der pH-Wert sich zwischen 7,5 und 8,2 befand (Glaselektrode). Man kühlte auf 0°C und fügte unter Rühren nach und nach portionsweise 7,6 Gew.-Teile S-Aetyl-imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid im Verlauf von 30 Min. zu, wobei durch gleichzeitig erfolgende Zugabe von Triäthylamin der pH-Wert zwischen 7 und 8 gehalten wurde. Man rührte 10*Min. bei 00C und anschließend so lange bei Raumtemperatur nach, bis zur Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 7-8 keine Triäthylaminzugabe mehr erforderlich war. Nun wurden 150Vol.-Teile Wasser zugegeben und das Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur im Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Die verbleibende wäßrige Lösung schüttelte man einmal mit Essigester aus, überschichtete anschließend mit 250 Vol.-Teilen frischem Essigester und säuerte unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure auf pH 1,5-2,0 an. Man trennte die organische Phase ab, wusch zweimal mit je 50Vol.-Teilen Wasser aus, und trocknete 1 Std. über wasserfreiem MgSO4 im Eisschrank. Nach Filtrieren versetzte man die Lösung des Penicillins mit etwa 45 Vol.-Teilen einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthyl-hexanoat in methanolhaltigem Äther. Das Gemisch wurde-nun am Rotationsverdampfer bis zur öligen Konsistenz eingeengt, durch kräftiges Schütteln in der ausreichenden Menge Methanol gelöst und unter heftigem Rühren in 500VoL-TeNe Äther rasch eingetropft, der 10% Methanol enthielt. Man ließ 30 Min. absitzen, dekantierte die Lösung vom Niederschlag, schlämmte diesen noch einmal mitÄtherauf, saugte ab und wusch mit wasserfreiem Äther aus. Nach dem Trocknen über P2Og im Vakuumexsiccator wurde das Natriumsalz des Penicillins in Form eines weißen festen Stoffes erhalten.
Ausbeute: 95% ß-Lactamgehalt: 84%
berechnet: C 48,3 H 4,9 N 12,8 S 5,8 gefunden: C 48,6 H (6,2) N 11,7 S 5,6
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,7 (5H), 4,3 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,15 (4H), 7,5 (3H), 8,4 (3H) und 8,45ppm (3H) Das Produkt zeigte im Elektropherogramm nur einen antibiotisch wirksamen Fleck.
Wirksamkeit im Tierversuch: B und C Wirksamkeit gegen E. coli 183/58: 3 Wirksamkeit gegen Prot. morg. 932: 6 Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Bonn: 25 Wirksamkeit gegen Klebs. 63: 25
B) 3-Acetyl-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid: 0
CH3 -CO-N^N-COCl
20Gew.-Teile N-Acetyl-imidazolidon-2 wurden im Gemisch mit 25Gew.-Teilen Triäthylamin und 150VoI.-Teilen trockenem Benzol vorgelegt und im Verlauf von 30Min. unter Rühren bei Raumtemperatur mit 27 Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan in 40Vol.-Teilen Benzol tropfenweise versetzt. Unter Feuchtigkeitsausschluß kochte man anschließend 18Std. am Rückfluß, filtrierte nachdem Abkühlen vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid (22 Gew.Teile = 100%), das sorgfältig mit trockenem Benzol ausgewaschen wurde. Die so erhaltene Benzollösung wurde bei 5°C mit der Lösung von 17Gew.-Teilen Phosgen in 50Vol.-Teilen Benzol versetzt und über Nacht bei 5°C stehengelassen. Anschließend zog man das Lösungsmittel im Vakuum ab und trocknete den Rückstand an der Ölpumpe. Es wurde aus Aceton/Pentan-Gemisch umkristallisiert.
Ausbeute: 81 %, Fp. = 1040C
berechnet: C 37,7 H 3,7 Cl 18,6 N 14,7 gefunden: C 39,3 H 4,3 Cl 17,7 N 14,7
IR-Banden bei 1798,1740,1690 und 1 660cm"1
NMR-Signale bei τ = 5,65-6,3 (4H) und 7,45ppm (3H). Das Produkt enthielt nach dem NMR-Spektrum noch 5-10% N-Acetylimidazolon, was jedoch bei der Umsetzung mit Ampicillin (Beispiel 1A) nicht stört.
C) N-Acetyl-imidazolidon-^
0 CH3CO-N-^NH
V_v .
Zur Suspension von 25,8Gew.-Teilen lmidazolidon-2 in 350VoI.-Teilen tockenem Tetrahydrofuran tropfte man im Verlauf von 60 Min. bei O0C 23,6Gew.-Teile Acetylchlorid in lOOVol.-Teilen Tetrahydrofuran. Es wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eine Zeitlang trockene Luft durch die Lösung geblasen, dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus siedendem Nitromethan umkristallisiert.
Ausbeute: 52%, Fp. = 188°C
berechnet: C 46,9 H 6,9 N 21,9 gefunden: C 47,0 H 6,2 N 22,5
IR-Banden bei 3230,1730 und 1640cm"1 NMR-Signale bei τ = 6,2 (2H), 6,5 (2H) und 7,6ppm (3H)
A) D-a-[(3-Methylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium:
CH3-NH-CO~N^N-CONH-CH-CONH-i—f \X 3
COONa
Dieses Penicillin wurde in der bei Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 6,5Gew.-TeiIen 1-(N-Methyl-N-trimethylsilylaminocarbonylHmidazolidon-2 und 14Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 27% ß-Lactamgehalt: 83%
berechnet: C 46,5 H 4,9 N 14,8 S 5,6 gefunden: C46,0 H 5,6 N 14,0 S 5,2 .
IR-Banden bei 3330,1765,1722,1672 und 1266chn"1
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H), 4,4 (1 H), 4,55 {2 H), 5,85 {1 H), 6,25 (4H), 7,15 (3 H), 8,45 (3 H) und 8,5ppm (3H)
Wirksamkeit im Tierversuch: B, C und D Wirksamkeit gegen E. coli 183/58:1,6 Wirksamkeit gegen Prot. morg. 932:1,6 Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Walter: 25 Wirksamkeit gegen Klebsiella 63:12
B) 3-(N-Methyl-N-trimethylsilyl-aminocarbonyl)-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid:
Die Suspension von 7,1 Gew.-Teilen N-Methylaminocarbonylimidazolidon-2 in 150Vol.-Teilen Benzol und 12Gew.-Teilen Triäthylamin wurde im Verlauf von 30 Min. tropfenweise unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur mit 13Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan versetzt und anschließend 24Std. am Rückfluß gehalten. Anschließend kühlte man ab, saugte vom Triäthylaminhydrochlorid ab, wusch mit Benzol aus und versetzte mit 5Gew.-Teilen Phosgen in 20Vol.-Teilen Benzol. Man ließ im Kühlschrank über Nacht stehen, zog das Lösungsmittel im Vakuum ab und trocknete an der Ölpumpe. Der Rückstand wurde mit einem 1:1-Gemisch aus Benzol und Pentan aufgeschlämmt und abgesaugt, das Filtrat zurTrockne eingedampft, mit trockenem Äther aufgeschlämmt und wieder abgesaugt. Das so erhaltene Filtrat kühlte man in Eis für etwa 1 Std., saugte wieder vom ausgefallenen Niederschlag ab und dampfte'die erhaltene Lösung zur Trockne ein. Man trocknete die halbfeste Masse an der Ölpumpe.
Die so erhaltene Substanz bestand nach dem NMR-Spektrum aus einem 3:1-Gemisch aus 1-Methylaminocarbonylimidazolidon-2
(NMR-Signale bei 6,1,6,5 und 7,15τ) und S-fN-Methyl-N-trimethylsilylamino-carbonyD-imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid (NMR-Signale bei 6,0,7,0 und 9,7ppm), das sich mit Ampicillin zum entsprechenden Penicillin umsetzen ließ. (Beispiel 2A).
C) N-fMethylaminocarbonylJ-imidazolidin^-on:
CH3NH-CO-N^JH
Zur Lösung von 20Vol.-Teilen einer 50%igen wäßrigen Methylaminlösung in 50Vol.-Teilen Tetrahydrofuran, die mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt worden war, fügte man unter Eiskühlung portionsweise 14,9Gew.-
N-Chlorcarbonylimidazolidon^ zu und hielt dabei einen pH-Wert von 8,5 durch gleichzeitige Zugabe von Triäthylamin aufrecht.
Anschließend rührte man so lange nach, bis sich der pH-Wert auch ohne Triäthylaminzugabe 15 Min. nicht mehr verändert hatte.
Man stellte durch HCI-Zugabe einen pH-Wert von 6,5 ein und zog das Tetrahydrofuran im Vakuum ab. Man saugte ab, wusch mit
wenig Eiswasser aus und kristallisierte aus Methanol um.
Ausbeute: 72%, Fp. = 198°C.
berechnet: C 41,9 H 6,3 N 29,4 gefunden: C 41,7 H 6,5 N 30,2
IR-Banden bei 3220,1728 und 1645cm~1. NMR-Signale bei τ = 2,0 (1 H), 2,5 (1 H), 6,2 (2 H), 6,6 (2 H) und 7,2 ppm (3H).
A) D-a-KS-Methoxycarbonyl-imidazolidin^-on-i-yO-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium:
0 (R)
CH3 0-CO-N-^n-Co-NH-CH-CONH1—( s\<^-j:H3
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 7,8Gew.-Teilen S-Methoxycarbonyl-imidazolidin^-on-icarbonylchlorid und 17,5Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 97% ß-Lactamgehalt: 87%
berechnet: C48,8H 4,4 N 12,9S5,9 gefunden: C 48,6 H (6,7) N 11,0 S 5,5
IR-Banden bei 3 300,1775,1740,1667,1 605 und 1 262 cm"1 *
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,15 (3 H), 6,0-6,3 (4H), 8,4 (3 H) und 8,5ppm (3H)
Das Produkt zeigt im Elektropherogramm nur einen antibiotisch wirksamen Fleck.
Wirksamkeit im Tierversuch: B und C Wirksamkeit gegen E. coli 183/58: 4 Wirksamkeit gegen Prot. morg. 932: 8 Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Walter: Wirksamkeit gegen Klebsiella K10:16
B) S-Methoxycarbonyl-imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid
0 CH3 0-CO-N-^N-COCl
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 8Gew.-Teilen N-Methoxycarbonylimidazolidon-2,9,7Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan, 9Gew.-Teilen Triäthylamin und 6,2 Gew.-Teilen Phosgen hergestellt.
Ausbeute: 72%, Fp. = 1290C
berechnet: C 34,8 H 3,4 Cl 17,2 N 13,6 gefunden: C 34,8 H 3,4 Cl 17,1 N 13,6
IR-Banden bei 1820,1727,1690 und 1 260cm"1 NMR-Signale bei τ = 5,7-6,3 (4H) und 6,1 ppm (3H)
• C) N-Methoxycarbonyl-imidazolidon-2-
CH3O-CO-Nr^NH
14,9Gew.-Teile N-Chlorcarbonyl-imidazolidon^ wurden in 70 Vol.-Teile eiskaltes Methanol eingetragen und 1 Std. bei Raumtemperatur, anschließend 1Std. bei 40-500C gerührt. Nach Abziehen des überschüssigen Methanols wurde aus Aceton umkristallisiert. '
Ausbeute: 55%, Fp. = 185°C
berechnet: C41,6 H 5,5 N 19,4 gefunden: C 41,8 H 4,8 N 19,2
IR-Banden bei 3320,1745 und 1670cm"1
A) D-a-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium
CH3 -SO2 -^^-CONH-CH-CONH—p-r^V^
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 5,1 Gew.-Teilen S-Methylsulfonaly-imidazolidin^-on-icarbonylchlorid und 9,3Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: >90% ß-Lactamgehalt: 81 %
berechnet: C 42,7 H 4,6 N 11,8 S 10,8 gefunden: C42,7 H5,4N 11,6S 11,4
IR-Banden bei 3305,1760,1728,1670,1 605,1360 und 1174cm"1
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,7 (5H), 4,35 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 5,8-6,2 (4H), 6,65 (3H), 8,4 (3H) und 8,5 ppm (3H)
Wirksamkeit im Tierversuch: A, B, C und D Wirksamkeit gegen E. coli A 261: 32-64 Wirksamkeit gegen E. coli 183/58:1-4 Wirksamkeit gegen Proteus 1017:1,6 Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Walter: 4-16
Wirksamkeit gegen Klebsiella K10: 4-16 ·
B) 1-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-imidazolidon(2): 0
CH3SO2-N^N-COCl
16,4Gew.-Teile1-Methylsulfonyl-imidazolidon(2)wurdeninDioxan3Tagemit27Gew.-TeilenTrimethylchlorsilanund20 Gew.-TeilenTriäthylamin gekocht. Man filtrierte vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid, versetzte mit 11 Gew.-Teilen Phosgen und ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wurde zur Trockne eingedampft und aus siedendem Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 70%, Fp. = 178°C
berechnet: C 26,5 H 3,1 Cl 15,7 N 12,4 S 14,1 gefunden: C 27,2 H 3,4 Cl 15,3 N 12,OS 14,1
NMR-Signale bei τ = 5,6-6,2 (4H) und 6,6ppm (JH)
iR-Banden bei 3010,1807,1721,1360,1165,984 und 742cm"1.
Das gleiche Produkt läßt sich auch gut aus 1-Methylsulfonylimidazolidon (2) und überschüssigem Phosgen in Methylenchlorid herstellen.
C) N-Methylsulfonyl-imidazolidon-2:
CH3-SO2-N^NH
Zur Suspension von 43 Gew.-Teilen lmidazolidon-2 in 400Vol.-Teilen trockenem Tetrahydrofuran tropfte man bei Raumtemperatur 63Gew.-Teile Methansulfochlorid, rührte 1 Std. bei 30-40°C und erhitzte dann 1 Std. am Rückfluß. Anschließend destillierte man das Lösungsmittel i.V. ab und hielt 1 Std. bei 60°C an der Ölpumpe. Der Rückstand wurde aus warmem Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 25%, Fp. = 193°C
berechnet: C 29,3 H 4,9 N 17,1 S 19,5 gefunden: C 29,0 H 5,0 N 17,2 S 19,6
IR-Banden bei 3250,3115,1715,1350 und 1160cm"1 NMR-Signale bei τ = 2,4 (1 H), 6,2 (2H), 6,5 (2 H) und 6,8ppm (3H)
Vorschrift 2
Zur Suspension von 43 Gew.-Teilen lmidazolidon-2 in 300Vol.-Teilen trockenem Tetrahydrofuran tropfte man im Verlauf von 30Min. unter Rühren 80Gew.-Teile Methansulfochlorid und anschließend 56Gew.-Teile Triethylamin, so daß die Innentemperatur bei 35—40°C lag. Man rührte 2Stdn. bei 45°C nach, zog dann im Vakuum das Lösungsmittel ab, extrahierte den verbleibenden Rückstand zweimal mit je 150Vol.-Teilen Chloroform und kristallisierte die verbleibenden Kristalle aus Methanol
Ausbeute: 49%. Das Produkt stimmt nach Fp. und IR-Spektrum mit dem oben beschriebenen N-Methylsulfonylimidazolidon-2 überein.
Beispiele ' , " .
A) D-a-tO-Aminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-ylJ-carbonylaminoI-benzylpenicillin-Natrium:
0A (R)
H2 N-CO-N^N-CONH-CH-CO-NH
16,2Gew.-Teile Ampicillin wurden in 170Vol.-Teilen Methylenchlorid mit 10Gew.-Teilen Triäthylamin und 20Gew.-Teilen wasserfreiem Natriumsulfat 90 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend saugte man ab und versetzte die so erhaltene Lösung bei OX mit der Suspension von 11 Gew.-Teilen S-Aminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid in 30Vol.-Teilen Methylenchlorid. Man rührte 1 Std. bei 00C und 1 Std. bei Raumtemperatur, goß in 200Vol.-Teile Wasser ein, stellte pH = 7 ein und zog das Methylenchlorid i.V. ab. Die so erhaltene wäßrige Lösung wurde einmal mit lOOVol.-Teilen Essigester extrahiert, mit 300Vol.-Teilen frischem Essigester überschichtet und unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure auf pH = 1,5-2,0 gestellt. Der ausgefallene, in Essigester relativ schwerlösliche Niederschlag, bestehend aus der etwas verunreinigten freien Säure des Penicillins wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man trennte nun die organische Phase vom Wasser ab, wusch einmal mit Wasser, trocknete über MgSO4 und erhielt wie im Beispiel 1A beschrieben nach Zugabe von Natrium-2-äthylhexanoat das Penicillin in Form seines Natriumsalzes.
Ausbeute: 25% ß-Lactamgehalt: 76%
berechnet: C 45,5 H 4,7 N 15,2 S 5,8 gefunden: C 45,6 H 6,0 N 13,7 S 5,6
IR-Banden bei 3300,1760,1725,1670 und 1 275cm"1
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (4H), 8,4 (3H) und 8,5ppm (3H)
Die in 37% Ausbeute erhaltene freie Penicillinsäure zeigte einen ß-Lactamgehalt von 65% und hatte nach Analyse und Spektren die richtige Struktur.
Wirksamkeit im Tierversuch: B, C und D. Wirksamkeit gegen E. coli 183/58:4 Wirksamkeit gegen Proteus 1017:4 Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Walter: Wirksamkeit gegen Klebsiella 63:16
B) S-Aminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid: ·
H2N-CO-N^N-COCl
Das Gemisch aus 7,7Gew.-Teilen N-Aminocarbonyl-imidazolidon-2, lejSGew.-TeilenTrimethylchlorsilan. 15Gew.-Teilen Triäthylamin und lOOVol.-Teilen Benzol wurde in der im Beispiel 2CB beschriebenen Weise zuerst in die Silylverbindung und anschließend mit 6Gew.-Teilen Phosgen in das Carbaminsäurechlorid überführt.
Ausbeute: 11,6Gew.-Teile IR-Banden bei 3400,3300,2950,2895,1795 und 1600cm"1
C) N-Aminocarbonyl-imidazolidon-2
o ' ·
H2N-CO-N-^H
29,7Gew.-Teile N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 wurden bei pH = 8,5 mit20Vol.-Teilen einer 25%igen wäßrigen NH3-Lösungin 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Abziehen des Tetrahydrofurans im Vakuum wurde vom ausgefallenen Produkt abgesaugt und dieses mit wenig Eiswasser, gewaschen. Ausbeute nach Trocknen über P2Os im Exsiccator: 62%, Fp! = 2000C. .
berechnet: C 37,2 H 5,4 N 32,6 gefunden: C 37,7 H 5,3 N 33,2
IR-Banden bei 3345,3260,3200,1740,1677 und 1590cm"1. $
Aus dem zur Trockne eingedampften Filtrat der Hauptfällung ließen sich durch Auskochen mit mehreren Portionen Aceton
nochmals 12% des Produkts gewinnen (Fp. = 1990C, IR-Banden wie bei der Hauptmenge).
A) D-a-tiS-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-Natrium:
COONa
Dieses Penicillin wurde in der bei Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 7,1 Gew.-Teilen 3-Dimethylaminocarbolnyl-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid und 13Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 76% ß-Lactamgehalt: 93%
berechnet: C 47,9 H 5,1 N 14,6 S 5,5 gefunden: C 48,1 H 5,7 N 14,0 S 6,1
IR-Banden bei 3290,1760,1722,1662,1600 und 1260cm"1
NMR-Signale bei τ = 2,4-2,75 (5H), 4,4 (1 H), 4,53 (2H), 5,8 (1 H), 6,2 (4H), 7,0 (6H), 8,43 (3H) und 8,5 ppm (3H)
Wirksamkeit im Tierversuch: B, C und D. Wirksamkeit gegen E. coli 183/58: 4 Wirksamkeit gegen Proteus 1017:16 Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Walter: Wirksamkeit gegen Klebsiella K10:16
B) S-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid:
CH;
CH3
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 6Gew.-Teilen N-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidon-2 hergestellt. Kristalline Substanz.
Ausbeute: 93%
berechnet: C 38,3 H 4,6 Cl 16,2 N 19,1 gefunden: C 3878 H 5,0 CM6,4 N (17,3)
IR-Banden bei 2 930,1800,1758,1720 u nd 1675 cm"1
C) N-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidon-2:
CH °
Das Gemisch aus 50 Vol.-Teilen einer 50%igen wäßrigen Dimethylaminiösung und 70Vol.-Teilen Tetrahydrofuran wurde mit 5 η Salzsäure auf pH = 8 eingestellt. Dazu fügte man nach und nach unter Rühren und Eiskühlung M^Gew.-TeileN-Chlorcarbonylimidazolidon-2 und hielt den pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe weiterer Dimethylaminiösung aufrecht. Es wurde bis zur pH-Konstanz nachgerührt, dann das Tetrahydrofuran abgezogen, mit Kochsalz gesättigt und mit Essigester mehrfach extrahiert. Man wusch die organische Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung aus, trocknete über MgSC^, filtrierte und dampfte das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und im Vakuumexsiccator über P2O5 getrocknet.
Ausbeute: 36%, Fp. = 135°C
berechnet: C 45,9 H 6,4 N 26,8 gefunden: C 45,9 H 6,8 N 27,1
IR-Banden bei 3280,1740,1715 und 1660cm"1
A) D-aKS-i-Propyloxycarbonyl-imidazolidin^-on-i-yO-carbonylaminoI-benzylpenicillin-Natrium:
° (R) - ^Sv ^CH3
Ii (R) .Sv ^
CH-O-C O-N-Nj-C ONH-CH-C ONH-f—f V^
\ I lL\
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 6,3Gew.-Teilen 3-(i-Propyloxycarbonyl)-imidazolidin-2-οπ-1-carbonylchlorid und 10,9Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 62%
ß-Lactamgehalt: 85% ·
berechnet: C 49,1 H 5,1 N 11,9 S 5,5 gefunden: C 49,2 H 6,2 N 11,6 S 5,6
IR-Banden bei 3300,1 765,1 665,1 600 und 1 260cm"1
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H), 4,3 (1H), 4,5 (2H),4,5-5,1 (1 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4H),8,4(6H) und8,6ppm (6H)
Wirksamkeit im Tierversuch: B,-C und D Wirksamkeit gegen E. coli 183/58: <1 Wirksamkeit gegen Proteus morg. 932: 4 Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Walter: 8 Wirksamkeit gegen KlebsieHa K10:4
B) S-fi-PropyloxycarbonylHmidazolidin^-on-i-carbonylchlorid:
CH3V. A
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 11 Gew.-Teilen N-i-Propyloxycarbonylimidazolidon-2,13,5Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan und 7Gew.-Teilen Phosgen hergestellt. Umkristallisation aus Aceton :Pentan.
Ausbeute: 6,8 Gew.-Teile Fp. = 98-102°C
Nach dem NMR-Spektrum und der Analyse bestand die Substanz aus 65% Endprodukt und 35% Ausgangsmaterial, was sich aber bei der Umsetzung zum Penicillin nicht als störend erwies.
berechnetfür 65% Endprodukt und 35% Ausgangsmaterial:
C43,7H5,5CI 9,9 N 13,5 gefunden: C 44,3 H 5,5 Cl 10,1 N 14,5
IR-Banden bei 3220,1820,1760,1740,1695 und 1685cm"1 NMR-Signale bei τ = 4,85,6,1 und 8,6ppm (Endprodukt) und bei τ = 4,9,6,4 und 8,7 ppm (Ausgangsmaterial)
C) N-(i-Propyloxycarbony!)-imidazolidon-2:
0 '
14,9Gew.-Teile N-Chlorcarbonylimidazolidon^ wurden in lOOVol.-Teilen i-Propanol und lOOVol.-Teilen Dioxan 3Std. auf 50°C erwärmt. Nach Abziehen des Lösungsmittels kristallisierte man aus Aceton um.
Ausbeute: 67%, Fp. = 860C ,
IR-Banden bei 3320,1764 und 1670cirT1 NMR-Signale bei τ = 5,05 (1 H), 5,7-6,75 (5H) und 8,75ppm (6H)
A) D-a-KS-Pyrrolidyl-N-carbonyl-imidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-Natrium:
i-CO-N^U-CO-NH-CH-CONH-
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 8 Gew.-Teilen S-Pyrrolidyl-N-carbonyl-imidazolidin^-on-1-carbonylchlorid und 13,2Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 82% ß-Lactamgehalt: 95%
berechnet: C 49,2 H 5,3 N 13,8 gefunden: C49,3 H (7,1) N 13,4
IR-Banden bei 3290,1760,1720,1655,1 600 und 1 250cm"1
NMR-Signale bei τ = 2,4-2,8 (5H), 4,4 (1 H), 4,55 (2H), 5,8 (1 H), 6,2 (4H), 6,3-6,6 (4H), 7,9-8,3 (4H), 8,45 (3H) und 8,5ppm (3H)
Wirksamkeit im Tierversuch: A, B und C Wirksamkeit gegen E. coli 183/58: 4
Wirksamkeit gegen Proteus 1017: 32 .
Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Walter: 32 Wirksamkeit gegen Klebsiella K10: 8
-25- 106 044 B) S-fPyrrolidyl-N-carbonyD-imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid:
Q-
-CO-N^N-COCl
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 9,2Gew.-Teilen N-(Pyrrolidyl-N-carbonyl)-irnidazolidon-2,13,6Gew.Teilen Trimethylchlorsilan und 5,6Gew.-Teilen Phosgen hergestellt. Urrrkristallisation aus Aceton/Äther.
Ausbeute: I.Fraktion vom Fp. = 125°C: 71% 2.Fraktion vom Fp. =120-122°C: 25%
T.Fraktion:
berechnet: C 44,0 H 4,9 Cl 14,5 N 17,1 gefunden: C 44,1 H 5,3 Cl 15,0 N 16,8
IR-Banden bei 1795,1755,1725 und 1660 cm"1
C) N-fPyrrolidyl-N-carbonyD-imidazolidon^: .0
Ql-CO-N^-NH
Diese Substanz wurde in der im Beispiel 6C beschriebenen Weise aus N-Chlorcarbonyl-imidazollidori^ und Pyrrolidin hergestellt.
Ausbeute: 56%, Fp. = 1550C
berechnet: C 52,3 H 7,1 N 22,9 gefunden: C 51,5 H 7,0 N 22,6
IR-Banden bei 3240,1720,1698,1647 und 1 620cm"1 NMR-Signale bei τ = 6,0-6,8 (8H) und 8,0-8,3 (4H)
A) D-a-KS-Piperidyl-N-carbonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium:
-C O-N-^N-C ONH-CH-CQNH-
^^ . COONa._
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 5,0Gew.-Teilen 3-(Piperidyl-N-carbonyl)-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid und 7,6Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 92% ß-Lactamgehalt: 94%
berechnet: C 51,0 H 5,4 N 13,7 S 5,2 gefunden: C 50,7 H (6,8) N 13,5 S 5,7
IR-Banden bei 3295,3050,1765,1725,1 667,1608 und 1 265cm"1 NMR-Signale bei τ = 2,3-2,7 (5H), 4,3 (1 H), 4,65 (2H), 5,8 (1 H), 6,2 (4H), 6,3-6,6 (4H) und 8,1-8,5ppm (12H)
Wirksamkeit im Tierversuch: B und C Wirksamkeit gegen E. coli 183/58: 4 Wirksamkeit gegen Proteus 1071: 32 Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Walter: Wirksamkeit gegen Klebsiella K10: 4
B) S-fPiperidyl-N-carbonyD-imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid:
"Λ Jl
N-CO-N^Si-COCl
J V
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 15,7 Gew.-Teiien N-(Piperidyl-N-carbonyl)-imidazolidon-2,21,7Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan und 8,4Gew.-Teiien Phosgen hergestellt. Umkristallisation aus Aceton/Äther.
Ausbeute: I.Fraktion vom Fp. = 117°C: 27,5% 2.Fraktion vom Fp. = 112°C:49%
I.Fraktion:
berechnet: C 46,3 H 5,4 Cl 13,7 N 16,2 ' ,
gefunden: C 46,3 H 5,8 Cl 14,6 N 15,8
IR-Banden bei 3060,1 793,1710,1 659 und 1 234cm-1 C) N-(Piperidyl-N-carbonyl)-imidazolidon-2:
nAnh
Diese Substanz wurde in der im Beispiel 6 C beschriebenen Weise aus N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 und Piperidin hergestellt. Umkristallisation aus Nitromethan.
Ausbeute: 85%, Fp. = 187X
berechnet: C 54,8 H 7,6 N 21,3 -
gefunden: C 55,2 H 7,8 N 20,3
IR-Banden bei 3 240,1710,1675 und 1 640 cm"1 NMR-Signale bei τ = 6,0-7,0 (8H) und 8,0-8,6ppm (6H)
A) D-a-IO-Phenylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-Natrium:
ο (R)
/"Vnh-co-n^n-conh-ch-conh-i—r s\^ CH3
CH3 COONa .
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 2,4 Gew.-Teiien 3-(Phenylaminocarbonyl)-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid und 4,4Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 54% ß-Lactamgehalt: 86%
berechnet: C 50,9 H 4,9 N 13,2 S 5,0 gefunden: C 51,3 H 5,5 N 12,2 S 5,2
IR-Banden bei 3390,3290,1 782,1720,1 678 und 1 598cm"1 NMR-Signale bei τ = 2,3-3,0 (10H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,1 (4H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3H)
Wirksamkeit im Tierversuch: BundC. Wirksamkeit gegen E. coli 183/58:4 Wirksamkeit gegen Proteus morg. 932:
Wirksamkeit gegen Klebsiella K10: 8 .
B) S-fPhenylaminocarbonylHmidazolidin^-on-i-carbonylchlorid:
"Vnh-co-n^n-coci .
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 15,0 Gew.-Teilen N-(Phenylaminocarbonyl-imidazolidon-2,15,8Gew.-Teilen Trimethylchlorsiian und 7,2Gew.-Teilen Phosgen hergestellt. Umkristallisation aus Aceton/Pentan.
Ausbeute: 12%, Fp. = 198-2000C.
Eine Nachfällung von 8,3Gew.-Teilen-war erheblich unreiner.
IR-Banden bei 3 240,1785,1715,1690 u nd 1 598 cm"1
C) N-Phenylaminocarbonyl-imidazolidon^:
10,2Gew.-Teile Anilin wurden in 120 Vol.-Teilen 80%igem wäßrigen Tetrahydrofuran bei pH = 8 vorgelegt und bei Raumtemperatur portionsweise unter Rühren mit 14,9Gew.-Teilen N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 versetzt, wobei man den pH-Wert durch gleichzeitige Triäthylaminzugabe bei 7-8 hielt. Man rührte bis zur pH-Konstanz nach, gab 80 Vol.-Teile Wasser zu, zog das Tetrahydrofuran im Vakuum ab, stellte auf pH = 2,5 ein und filtrierte nach einstündigem Stehen im Eisbad das ausgefallene Produkt ab. Man wusch mit Eiswasser und trocknete über P2O5 im Vakuumexsiccator.
Ausbeute: 91 %, Fp. = 1640C
Umkristallisation aus Aceton ergab in einer Ausbeute von 78% ein Produkt, das ebenfalls bei 1640C schmolz.
berechnet: C 58,5 H 5,4 N 20,5 gefunden: C 59,0 H 5,4 N 20,7
IR-Banden bei 3275, 3090,1 735-1 715,1 658,1 616 und 1 600cm"1
A) D-a-[(3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium:
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 5 Gew.-Teilen S-Phenoxycarbonyl-imidazolidin^-on-icarbonylchlorid und 8,1 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt;
Ausbeute: 42%
ß-Lactamgehalt: 88% (aufgrund des analytischen Craig-Verteilungschromatogramms bestimmt) berechnet: C 53,7 H 4,3 N 11,6 S 5,3
gefunden: C 53,5 H (5,8) N 11,1 S 5,4 IR-Banden bei 3300,3050,1775,1740 (Schulter), 1 670,1 600 und 1198cm"1
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,9 (10H),4,3 (1 H),4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,05 (4H), 8,4 (3H) und 8,5ppm (3H) Wirksamkeit im Tierversuch: B und C
WirksamkeitgegenE.coM 183/58: <1
Wirksamkeit gegen Prot. morg. 932: 8 .
Wirksamkeit gegen Psdm. aerug. Walter:
Wirksamkeit gegen Klebsiella K10:4
B) S-Phenoxycarbonyl-imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid:
/""VoCO-N^N-COCl
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 11 Gew.-Teilen N-Phenoxycarbonyl-imidazolidon-2,11,7Gew.-TeilenTrimethylchlorsilan und 5,3Gew.-Teilen Phosgen hergestellt. Umkristallisation aus Aceton/Pentan.
Ausbeute: 21 %, Fp. etwa 130°C IR-Banden bei 1780,1758,1682 und 1594cm~1
C) N-Phenoxycarbonyl-imidazolidon-2:
12,7Gew.-Teile Natriumphenolat wurden in 120Vol.-Teilen 80%igem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf pH = 8 eingestellt. 14,9Gew.-Teile N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 trug man nun unter Rühren ein, wobei der pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe von Triäthylamin auf 8 konstant gehalten wurde. Man rührte so lange nach, bis auch ohne Zugabe von Triäthylamin der pH konstant blieb. Nun fügte man 100 Vol.-Teile Wasser zu, zog das Tetrahydrofuran im Vakuum ab, stellte mit Natronlauge pH = 10 ein und extrahierte die Lösung mit Essigester. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, eingedampft, an der Ölpumpe bei60°C 1Std. getrocknet und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 56%, Fp. = 1820C
berechnet: C 58,3 H 4,9 N 13,6 gefunden: C 58,5 H 5,1 N 13,6
IR-Banden bei 3260, 3110,3050,1780-1760,1 695,1 684,1 597 und 1182cm"1
A) D-a-HS-Benzoyl-imidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-Natrium:
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 5,5Gew.-Teilen S-Benzoyl-imidazolidin^-on-icarbonylchlorid und 10,1 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 92%
ß-Lactamgehalt: 89% berechnet: C 49,2 H 5,2 N 10,8 S 4,9
gefunden: C49,2 H 5,3 N 10,8 S 5,2 IR-Banden bei 3220,3050,1755,1725 und 1 667cm"1
NMR-Signale bei τ = 2,2-2,8 (10H), 4,4 (1 H),4,55 (2H), 5,85 (1 H), 6,05 (4H), 8,4 (3H) und 8,5ppm (3H)
B) S-Benzoyl-imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid:
NN
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 4,8 Gew.-Teilen N-Benzoyl-imidazolidon-2, 4,4Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan und 2,8Gew.-Teilen Phosgen hergestellt.
Ausbeute: 100%, Fp. = 153-154°C
berechnet: C 52,2 H 3,6 Cl 14,0 N 11,1 gefunden: C51,2 H4,4CI 13,2N 11,1
IR-Banden bei 3060,1768,1725 und 1672cm"1 NMR-Signale bei τ = 2,5 (5H) und 6,0ppm (4H)
C) N-Benzoyl-imidazolidon-2:
8,6Gew.-Teile lmidazolidon-2 in 100Vol.-Teilen trockenem Tetrahydrofuran wurden im Verlauf von 15Min. bei 5-1O0C mit 15,5Gew.-Teilen Benzoylchlorid in 30Vol.-Teilen Tetrahydrofuran versetzt und anschließend 3Std. bei 100C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand mit einem Gemisch aus Chloroform und wäßriger NaHCCyLösung 15 Min. geschüttelt, das Chloroform abgetrennt, das Wasser noch einmal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisierte man aus Essigester/Äther um.
Ausbeute: 30%, Fp. = 169-170°C
berechnet: C 63,2 H 5,3 N 14,8 · gefunden: C 63,0 H 5,3 N 14,8
IR-Banden bei 3190,3110,1742,1718 und 1655cm"1 NMR-Signale bei τ = 2,2-2,9 (5H), 3,9 (1 H), 6,0 (2H) und 6,6ppm (2H)
A) D-a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium:
Il
COONa
Dieses Penicillin wurde.in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 6,0 Gew.-Teilen 3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid und 12,1 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 90% ß-Lactamgehalt: 97% '
berechnet: C 50,0 H 4,4 N 11,6 S 5,3 gefunden: C 49,9 H 4,9 N 11,1 S 6,1
IR-Banden bei 3300,1770 (Schulter), 1740,1 670,1 605 und 1 260cm"1
NMR-Signale bei τ = 2,2 (1 H), 2,3-2,8 (6H), 3,4 (1 H), 4,35 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4H), 8,45 (3H) und 8,5ppm (3H)
B) 3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid:
-CO-N^N-COCl
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 9Gew.-Teilen N-Furoyl(2)-imidazolidon-2, 8,7Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan und 6,0Gew.-Teilen Phosgen hergestellt. Umkristallisation aus Benzol.
Ausbeute: 55%, Fp. = 119°C
berechnet: C 44,5 H 2,9Cl 14,6 N 11,5 gefunden: C 45,0 H 3,6 Cl 13,4 N 11,5
IR-Banden bei 3150,3100,1800,1745,1715,1 650,1620 und 1255cm"1 NMR-Signale bei τ = 2,3 (1 H), 2,5 (1 H), 3,4 (1 H) und 5,9ppm (4H)
C) N-Furoyl(2)-imidazolidon-2: O
Diese Substanz wurde in der im Beispiel 12 C beschriebenen Weise aus lmidazolon-2 und Furan-a-carbonsäurechlorid hergestellt. Statt bei 100C wurde 3Std. bei 30-400C nachgerührt. Umkristallisation aus Nitromethan.
Ausbeute: 53% Fp. = 144-146°C
berechnet: C 53,2 H 4,5 N 15,6 gefunden: C 51,2 H 4,5 N 15,3
IR-Banden bei 3245,3120,1740,1622,1 560,1257 und 1240cm-1. NMR-Signale bei τ = 2,25 (1 H), 2,6 (1 H), 3,35 (1 H), 6,0 (2H) und 6,4ppm (2 H).
A) D-a-IfS-n-Butyryl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium:
CH, -CH2 -CH2 -CO-W^N-CONH-CH-CONH-i—f \/ Clis
^Y^CH3 COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 6,0Gew.-Teilen S-n-Butyryl-imidazolidin^-on-icarbonylchlorid und 11,3Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 100% ß-Lactamgehalt: 93,5%
berechnet: C 50,5 H 5,3 N 12,2 S 5,6 gefunden: C 50,1 H 6,0 N 11,8 S 6,7
IR-Banden bei 3310,3055,1760,1730,1680,1603,1 265 und 1230cm"1.
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,25 (4H), 7,1 (2H), 8,2 (2H), 8,4 (3H), 8,5 (3H) und 9,0ppm (3H).
B) S-n-Butyryl-imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid:
0
CH3-Ch2-CH2-CON^-COCI
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 10,0 Gew.-Teilen N-n-Butyryl-imidazolidon-2,11,4Gew.-TeilenTrimethylchlorsilan und 7,0Gew.-Teilen Phosgen hergestellt. Zweimal aus Aceton/Pentan umkristallisiert.
Ausbeute: 65% Fp. = 1030C
berechnet: C 40,2 H 4,4 CM4,9 N 11,8 gefunden: C 40,2 H 4,8 Cl 14,7 N 11,7
IR-Banden bei 3060,1792,1722,1686 und 1220cm"1. NMR-Signale bei τ = 6,0 (4H), 7,1 (2 H), 8,4 (2 H) und 9,0ppm (3 H).
C) N-n-Butyryl-imidazolidon-2:
CH3 CH2 CH2 COl·
Diese Substanz wurde in der im Beispiel 12 C beschriebenen Weise aus lmidazolidon-2 und n-Butyrylchlorid hergestellt. Statt bei 100C wurde 1 Std. bei Raumtemperatur und 1 Std. bei 5O0C nachgerührt. Zweimal Umkristallisieren aus Methanol.
Ausbeute: 36% Fp. = 96°C
berechnet: C 53,9 H 7,7 N 18,0 gefunden: C 53,5 H 7,6 N 18,3
IR-Banden bei 3200,3120,1740,1662 und 1262 cm"1.
NMR-Signale bei τ = 6,15 (2H), 6,5 (2 H), 7,2 (2 H), 8,4 (2H) und 9,1 ppm (3H).
Setzt man in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise 0,05 Mo!
S-Acetyl-imidazolidin^-on-i -carbonylchlorid,
S-Methylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid, 3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid, 3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid,
3-Aminocarbonyl-imidazolidon-2-on-1 -carbonylchlorid, 3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid, 3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid bzw.
3-Äthylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid mit jeweils 0,05 Mol a-Ämino-p-methylbenzylpenicillin a-Amino-p-methoxy-benzylpenicillin,
a-Amino-p-methylthio-benzylpenicillin,
a-Amino-p-hydroxy-benzylpenicillin,
a-Amino-p-chlor-benzyl penicillin,
a-Amino-p-nitro-benzylpenicillin,
a-Amino-a-thienyl(2)-methylpenicillin bzw.
a-Amino-a-thienyl(3)-methylpenicillin um, so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:
a-IO-Acetyl-imidazolidin^-on-i-ylKcarbonylaminol-p-methylbenzylpenicillin, a-KS-Acetyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-p-methoxy benzyl penicillin, a-[(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methylthiobenzylpenicillin, a-[(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-hydroxybenzylpenicillin, a-[(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-chlorbenzylpenicillin, a-[(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-nitrobenzylpenicillin, a-[(3-Acetyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl(2)-methylpenicillin, a-iO-Acetyl-imidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminol-a-thienyKSl-methylpenicillin, a-IO-Methoxycarbonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-p-methoxybenzylpenicillin, a-KS-Methoxycarbonyl-imidazolidin^-on-i-ylJ-carbonylaminoI-p-methylthiobenzylpenicillin, a-fO-Methoxycarbonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-p-hydroxybenzylpenicillin, a-[(3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-cnlorbenzylpenicillin, a-IO-Methoxycarbonyl-imidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminoI-p-nitrobenzylpenicillin, a-[(3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl(2)-methylpenicillin, a-[(3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl(3)-methylpenicillin, a-fO-Methylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-ylJ-carbonylaminoI-p-methylbenzylpenicillin, a-IO-Methylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-ylJ-carbonylaminol-p-methoxybenzylpenicillin, a-IO-Methylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminol-p-methylthiobenzylpenicillin, a-tfS-Methylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-p-hydroxybenzylpenicillin, a-IO-Methylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-p-chlorbenzylpenicillin, a-IO-Methylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-p-nitrobenzylpenicillin, a-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl(2)-methylpenicillin, a-fO-Methylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-ylJ-carbonylaminoJ-a-thienylOl-methylpenicillin, a-IfS-Aminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-ylJ-carbonylaminol-p-methylbenzylpenicillin, a-KS-Methylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-p-methylbenzylpenicillin, a-IO-Methylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-yO-carbonylaminol-p-methoxybenzylpenicillin, a-fO-Methylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-yO-carbonylaminol-p-methylthiobenzylpenicillin, a-IO-Methylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-T-ylJ-carbonylaminol-p-hydroxybenzylpenicillin, a-ffS-Methylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminoJ-p-chlorbenzylpenicillin, a-IO-Methylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-ylJ-carbonylaminoJ-p-nitrobenzylpenicillin, a-[(3-Methylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl(2)-methylpenicillin, a-KS-Methylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-yO-carbonylaminoI-a-thienylfSJ-methylpenicillin, a-tO-Methoxycarbonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-p-methylbenzylpenicillin, a-IO-Aminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-yO-carbonylaminol-p-methoxybenzylpenicillin, a-KS-Aminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminol-p-methylthiobenzylpenicillin, a-[(3-Aminocarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-hydroxybenzylpenicillin/ a-tO-Aminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-yO-carbonylaminoJ-p-chlorbenzylpenicillin, a-fO-Aminocarbonyl-imidazolidin^-on-i-ylJ-carbonylaminol-p-nitrobenzylpenicillin, a-[(3-Aminocarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl(2)-methylpenicillin, a-[(3-Aminocarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl(3)-methylpenicillin, a-tO-Phenoxycarbonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-p-methylbenzylpenicillin, a-IO-Phenoxycarbonyl-imidazolidin^-on-i-ylJ-carbonylaminol-p-methoxybenzylpenicillin, a-IO-Phenoxycarbonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-p-methylthiobenzylpenicillin, a-IO-Phenoxycarbonyl-imidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminol-p-hydroxybenzylpenicillin, a-[(3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-chlorbenzylpenicillin, a-IO-Phenoxycarbonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-p-nitrobenzylpenicillin,
a-[(3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl{2)-methylpenicillin, a-IO-Phenoxycarbonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-a-thienylOJ-methylpenicillin, a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methylbenzylpenicillin, a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methoxybenzylpenicillin, a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-methylthiobenzylpenicillin, a*[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-hydroxybenzylpenicil!in, a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-chlorbenzy!penicillin, a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-p-nitrobenzylpenicillin, a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-pn-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl(2)-methylpenicilIin, a-[(3-Furoyl(2}-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl(3)-methylpenicillin, a-tO-Aethylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-p-methylbenzylpenicillin, a-IO-Aethylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-ylJ-carbonylaminoJ-p-methoxybenzylpenicillin, a-KS-Aethylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminol-p-methylthiobenzylpenicillin, a-fO-Aethylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-p-hydroxybenzylpenicillin, a-IO-Aethylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminoJ-p-chlorbenzylpenicillin, a-[(3-AethylsulfonyMmidazo!idin-2<>n-1-yl)-carbonylamino]-p-nitrobenzylpenicillin, a-[(3-Aethylsulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-a-thienyl(2)-methylpenicillinbzw. a-IO-Aethylsulfonyl-imidazoIidin^-on-i-ylJ-carbonylaminoJ-a-thienylOl-methylpenicillin.
Setzt man in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise je 0,05 Mol i-Chlorcarbonyl-i^-dimethyl-S-acetyl-hamstoff,
i-Chlorcarbonyl-i^-dimethyl-S-methylsulfonyl-hamstoff,
i-Chlorcarbonyl-i^-dimethyl-S-methoxycarbonyl-harnstoff, ,
N-(lsothiazolidin-1,1-dioxid-2-yl-carbonyl)-N-methyl-carbaminsäurechlorid,' 1-Chlorcarbonyl-3-p-methoxybenzoyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-4-methyl-imidazolidon(2), 1 -Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-5-methyl-imidazolidon(2), i-Chlorcarbonyl-i-methyl-S-methylsulfonyl-harnstoff, i-Chlorcarbonyl-i^-diaza-^thia-cyclohexan^-on-^-dioxid bzw. i-Chlorcarbonyl-^thia-imidazolidin^-on-M-dioxid mit je 0,05 Mol Ampicillin um, so erhält man die folgenden Penicilline in,Form ihrer Natriumsalze:
D-a-iS-Acetyl-S.ö-dimethyl-biureidoJ-benzylpenicillin, D-a-tö-Methylsulfonyl-Sjö-dimethyl-biureidoJ-benzylpenicillin, D-a-fo-Methoxycarbonyl-S^-dimethyl-biureidol-benzylpenicillin, D-a-[3-(lsothiazolidin-1,1-dioxid-2-yl-carbonyl)-3-methyl-ureidoj-benzylpenicillin, D-a-IS-fp-Methoxybenzoyl-imidazolidin^-on-i-yl-l-carbonylaminoJ-benzylpenicillin, D-a-tO-Methylsulfonyl-^methyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-IO-Methylsulfonyl-ö-methyl-imidazolidin^-on-i-yO-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-O-Methyl-ö-methylsulfonyl-biureidol-benzylpenicillin, D-a-fi^-Diaza^-thia-cyclohexan^-on-^-dioxid-i-yl-carbonylaminoJ-benzylpenicillinbzw. D-a-I^Thia-imidazolidin^-on-^-dioxid-i-yl-carbonylaminol-benzylpenicillin.
Setzt man in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise je 0,05 Mol N-Benzoyl-N-methyl-carbamoylisocyanat,
N-Benzoyl-N-methyl-carbamoylisothiocyanat,
N-Acetyl-N-methyl-carbamoylisocyanat,
N-Acetyl-N-methyl-carbamoylisothiocyanat,
lmidazolidon(2)-1-yl-carbonylisocyanat,
lmidazolidon(2)-1-yl-carbonylisothiocyanat,
Pyrrolidon(2)-1-yl-carbonylisocyanat, ,
Pyrrolidon(2)-1-yl-carbonylisothiocyanat,
i^^-Trimethyl-ureido-i-carbonylisocyanat,
lAS-Trimethyl-ureido-i-carbonylisothiocyanat,
N-Methylsulfonyl-N-methyl-carbamoylisocyanat,
N-Methylsulfonyl-N-methyl-carbamoylisothiocyanat, !,S-Dimethylureido-i-carbonylisocyanat,
!,S-Dimethylureido-i-carbonylisothiocyanat,
N-Furoyl(2)-N-methylcarbamoylisocvanat,
N-Furoyl(2)-N-methylcarbamoylisothiocyanat,
Isothiazolidin-iji-dioxid^-yl-carbonyiisocyanatbzw. Isothiazolidin-i^-dioxid^-yl-carbonylisothiocyanat mit jeweils 0,05 Mol Ampicillin um, so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:
D-a-(5-Benzoyl-5-methyl-biureido)-benzylpenicillin, D-a-lo-Benzoyl-S-methyl^-thio-biureidoJ-benzylpenicillin, D-a-fS-Acetyl-S-methyl-biureidol-benzylpenicillin,
D-a-fB-Acetyl-B-methyl^-thio-biureidoJ-benzylpenicillin, D-a-IS-dmidazolidin^-on-i-yl-carbonyD-ureidol-benzylpenicillin,
D-a-P-dmidazolidin^-on-i-yl-carbonyD-thioureidoJ-benzylpenicillin, D-a-P-fPyrrolidin^-on-i-yl-carbonyD-ureidol-benzylpenicillin, D-a-P-tPyrrolidin^-on-i-yl-carbonyD-thioureidol-benzylpenicillin, D-a-IB-Dimethylaminocarbonyl-o-methyl-biureidol-benzylpenicillin, D-a-IB-Dimethylaminocarbonyl-B-methyl^-thio-biureidol-benzylpenicillin, D-a-fB-Methylsulfonyl-S-methyl-biureidol-benzylpenicillin, D-a-(5-Methylsulfonyl-5-methyl-2-thio-biureido)-benzylpenicillin, D-a-fB-Methylaminocarbonyl-S-methyl-biureidol-benzylpenicillin, D-a-fB-Methylaminocarbonyl-S-methyl^-thio-biureidol-benzylpenicillin, D-a-(5-Furoyl(2)-5-methyl-biureido)-benzylpenicillin, D-a-(5-Furoyl(2)-5-methyl-2-thio-biureido)-benzylpenicillin, D-a-Ilsothiazolidin-'U-dioxid^-yl-carbonylJ-ureidol-benzylpenicillin bzw. D-a-Ilsothiazolidin-i.i-dioxid^-yl-carbonylJ-thioureidol-benzylpenicillin.
Setzt man in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise je 0,05 Mol 1-Chlorcarbonyl-3-propionyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-acetyl-4-methyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-acetyl-5-methyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-acetyl-1,3-diaza-cyclohexanon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-n-propylsulfonyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-äthylsulfonyl-4-methyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-äthylsulfonyl-5-methyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-äthylsulfonyl-1,3-diaza-cyclohexanon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-1,3-diaza-cyclohexanon(2), l-Chlorcarbonyl-3-n-propylsulfonyl-1,3-diaza-cyclohexanon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-i-propylsulfonyl-1,3-diaza-cyclohexanon(2), 1 -Chlorcarbonyl-3-i-propylsulfonyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-i-propylsulfonyl-4-methyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-i-propylsulfonyl-5-methyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-n-propylsulfonyl-4-methyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-n-propylsulfonyl-5-methyl-imidazolidon(2), l-Chlorcarbonyl-3-phenylsulfonyl-imidazolidon(2), l-Chlorcarbonyl-3-p-methylphenylsulfonyl-imidazolidon(2), l-Chlorcarbonyl-3-cyclohexylsulfonyl-imidazolidon(2), l-Chlorcarbonyl-3-thienyl(2)-sulfonyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-formyl-4-methyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-formyl-5-methyl-imidazolidon(2), T-Chlorcarbonyl-3-formyl-1,3-diazacyclohexanon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-methylaminocarbonyl-4-methyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-methylaminocarbonyl-5-methyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-methylaminocarbonyl-1,3-diaza-cyclohexanon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-methoxycarbQnyl-4-methyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3^methoxycarbonyl-5-methyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-methoxycarbonyl-1,3-diazacyclohexanon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-i-propyloxycarbonyl-4-methyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-i-propyloxycarbonyl-5-methyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-i-propyloxycarbonyl-1,3-diazacyclohexanon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-4,5-dimethyl-imidazolidon(2), 1-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-4,4-dimethyl-imidazolidon(2) bzw. 1-Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-5,5-dimethyl-imidazolidon(2) mit je 0,05 Mol Ampicillin um, so erhält man die folgenden Penicilline in Form ihrer Natriumsalze:
D-a-IP-Propionyl-imidazolidin^-on-i-ylJ-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-KS-AcetyM-methyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-IO-Acetyl-B-methyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-[(3-Acetyl-1,3-diaza-cyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin, D-a-IfS-n-Propylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminoI-benzylpenicillin, D-a-KS-Aethylsulfonyl^-methyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-[(3-Aethylsulfonyl-5-methyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin, D-a-KS-Aethylsulfonyl-i^-diaza-cyclohexan^-on-i-yD-carbonylaminoJ-benzylpenicillin, D-a-[(3-Methylsulfonyl-1,3-diaza-cyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin, D-a-[(3-n-Propylsulfonyl-1,3-diaza-cyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin, D-a-tO-i-Propylsulfonyl-I.S-diaza-cyclohexan^-on-i-yD-carbonylaminoI-benzyl penicillin, D-a-tO-i-Propylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminoI-benzylpenicillin, D-a-KS-i-PropylsulfonyW-methyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-ltS-i-Propylsulfonyl-S-methyl-imidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-ttS-n-Propylsulfonyl^-methyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-KS-n-Propylsulfonyl-B-methyl-imidazolidin-Z-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-tfS-Phenylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminoI-benzylpenicillin,
D-a-IO-p-Methylphenylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-tO-Cyclohexylsulfonyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-[(3-Thienyl(2)-sulfonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin, " D-a-IO-Formyl^-methyl-imidazolidin^-on-i-yO-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-IO-Formyl-B-methyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-[(3-Formyl-1,3-diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin, D-a-fOrMethylaminocarbonyM-methyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-IO-Methylaminocarbonyl-B-methy-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-[(3-Methylaminocarbonyl-1,3-diaza-cyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzyIpenicillin, D-a-lO-Methoxycarbonyl^-methyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-fO-Methoxycarbonyl-B-methyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-[(3-Methoxycarbonyl-1,3-diaza-cyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin, D-a-tO-PropyloxycarbonyM-methyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-KS-i-Propyloxycarbonyl-B-methyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminoJ-benzylpenicillin, D-a-[{3-i-Propyloxycarbonyl-1,3-diazacyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin, D-a-tO-Methylsulfonyl^B-dimethyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin, D-a-IO-Methylsulfonyl^^-dimethyl-imidazoIidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin bzw. D-a-IO-Methylsulfonyl-B^-dimethyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminoJ-benzylpenicillin.
A) D-a-[(2-Methylsulfonylamino7imidazolidin(2)-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium:
CH5 -SO2 -NH
kAn-co-nh-ch-conh
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 4,8 Gew.-Teilen i-Chlorcarbonyl-2-methylsulfonyl-amino-4,5-dihydroimidazol und 9 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 38% ß-Lactamgehalt: 96%
IR-Banden bei 3060,1764,1670,1605 und 1130cm"1.
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,9 (5H), 4,45 (1 H), 4,55 (2H), 5,8 (1 H), 5,9-6,5 (4H), 6,95 (3H), 8,4 (3H) und 8,5ppm (3H).
Wirksamkeit gegen E. coli C 165: 8 Wirksamkeit gegen Prot.vulg. 1017:16
B) i-Chlorcarbonyl^-methylsulfonylamino^S-dihydro-imidazol: CH3 -S0Ä -NH
8,2Gew.-Teile 2-(N-Methylsulfonyl-imino)-imidazolin wurden mit 8,0Gew.-Teilen Phosgen in wasserfreiem Dioxan bei 60-700C zur Umsetzung gebracht. Das erhaltene Rohprodukt ergab aber bei der Umsetzung mit Ampicillin das Penicillin mit der erwarteten Struktur.
D-a-[(3-Formyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium:
D-a-Aminobenzylpenicillin (5,7 Gew.-Teile) wurde in 80%igem wässrigen Tetrahydrofuran (60VoL-TeNe) suspendiert und dann tropfenweise unter Rühren bei 2O0C mit soviel Triäthylamin versetzt, daß eben eine klare Lösung entstand und der pH-Wert der Mischung sich zwischen 7,5 und 8,2 (Glaselektrode) befand. Dann wurde auf 00C abgekühlt und die Lösung von 3-Formylimidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid (2,2 Gew.-Teile) in Tetrahydrofuran (20Vol.-Teile) zugetropft. Dabei wurde durch entsprechende Zugabe von Triäthylamin der pH der Mischung bei 7,5 bis 8,0 gehalten. Es wurde 30 Minuten bei 00C nachgerührt. Dann war keine Zugabe von Triäthylamin zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 7,5 bis 8,0 mehr erforderlich. Nach Zugabe von Wasser (60 Vol.-Teile) wurde der pH mit verdünnter Salzsäure auf 6,5 eingestellt und das Tetrahydrofuran im
Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Die verbleibende wässrige Lösung wurde einmal mit Aether ausgeschüttelt (der ätherische Extrakt wurde verworfen), anschließend mit einer 1:1-Mischung (VoLVoI.) von Aether und Essigsäureäthylester überschichtet und unter Rühren und Eiskühlung der pH mittels verdünnter Salzsäure auf 1-2 eingestellt. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat bei 0°C etwa eine Stunde getrocknet und nach Filtration mit etwa dem halben Volumen Aether verdünnt. Durch Zugabe einer etwas 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Aether wurde dann das Natriumsalz gefällt. Die Fällung war zunächst ölig, konnte aber nach Abdekantieren der überstehenden Lösung und Verreiben mit Aether in einen amorphen festen Körper übergeführt werden.
Ausbeute: O,9Gew.-Teile (Rohprodukt) ß-Lactamgehalt: 77%
Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum pro Mol 3,5 Mol H2O und 0,3 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Werten der Analysendaten berücksichtigt:
berechnet: C45/I H5,4N 11,2S5,1 gefunden: C 45,2 H 5,3 N 11,OS 5,3
NMR-Signale bei τ = 1,0 (1 H), 2,4-2,8 (5H), 4,3-4,6 (3H), 5,8 (1 H), 6,1-6,3 (4H) und 8,3-8,5 ppm (6H).
Wirksamkeit gegen E. coli C165: 8 Wirksamkeit gegen Prot. morg. 932: 8 Wirksamkeit gegen Psdm. F 41: 8 Wirksamkeit gegen Klebs. K10: 32
Das bei der Herstellung dieses Penicillins verwendete 3-Formyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid wurde auf folgendem Wege erhalten:
N-Formyl-imidazo!idin-2-on:
lmidazolidin-2-on (8,6Gew.-Teile) wurde in Tetrahydrofuran (lOOVol.-Teile) suspendiert, unter Rühren bei Raumtemperatur Ameisensäure-essigsäure-anhydrid (10 Gew.-Teile) zugegeben und anschließend nach 31A Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Der vorhandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 6,4Gew.-Teile Schmelzpunkt: 156-158°C
berechnet: C 42,1 H 5,3 N 24,6 gefunden: C 42,2 H 5,4 N 25,3
NMR-Signale bei τ = 1,2 (1 H) und 5,9 bis 6,5ppm (4H)
3-Formyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid:
Die Mischung von N-Formyl-imidazolidin-2-on (6,0Gew.-Teile) Benzol (40Vol.-Teile) und Triäthylamin (11,8Vol.-Teile) wurde unter Rückfluß gekocht und dabei die Lösung von Trimethylchlorsilan (8,5Gew.-Teile) in Benzol (20VoL-TeNe) zugetropft. Anschließend wurde noch 5Std. weiter gekocht, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, der vorhandene Niederschlag abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten benzolischen Lösungen schieden beim Stehen über Nacht weitere Mengen Niederschlag aus, die abgesaugt wurden. Zum Filtrat wurde dann eine Lösung von Phosgen (15,6 Gew.-Teile) in Dichlormethan (30Vol.-Teile) hinzugetropft und die Mischung anschließend über Nacht im Eisschrank stehengelassen. Dann wurde die Mischung im Rotationsverdampfer völlig zurTrockene eingedampft. Der Rückstand, eine nicht fest durchkristallisierte Masse, wurde so für die Umsetzung mit Amplicillin verwendet.
D-a-KS-Pivaloyl-imidazolidin^-on-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium:
(CH3 ) 3 ^-C 0-N^ UvN-C 0-NH-QH-C 0-NH-
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 20 beschriebenen Weise aus Ampicillin (9,8Gew.-Teile) und 3-Pivaloyl-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid (4,9Gew.-Teile) hergestellt. .
Ausbeute: 8,6Gew.-Teile ß-Lactamgehalt: 97,8%
berechnet: C 50,3 H 5,6 N 12,2 S 5,6 · ·
gefunden: C 50,6 H 5,9 N 11,6 S 5,6
NMR-Signale bei τ = 2,4-2,8 (5H), 4,3-4,7 (3H), 5,8 (1 H), 6,0-6,4 (4H) und 8,3-8,9 ppm (15H).
Wirksamkeit gegen E. coli C165: 4 Wirksamkeit gegen Prot. morg. 932: <1 Wirksamkeit gegen Psdm. F 41:4 Wirksamkeit gegen Klebs. K10:8
N-Pivaloyl-imidazolidin-2-on: (CHj)3=C-CC
Zu derauf 00C abgekühlten Suspension von lmidazolidin-2-on (17,2 Gew.-Teile) in Tetrahydrofuran (200 Vol.-Teile) wurde im Laufe einer Stunde bei gleicher Temperatur Pivaloylchlorid (24,2Gew.-Teile) zugetropft. Die Mischung wurde dann noch 3 Stunden bei 00C gerührt, anschließend Triäthylamin (27,8VoL-TeNe) zugetropft, wobei mit Eiswasser gekühlt wurde und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, das Filtrat mit Hilfe eines Rotationsverdampfers im Vakuum völlig eingeengt und der Rückstand noch 1 Std. im Vakuum in einem Bad von 600C erwärmt. Das ölige Produkt (Rohausbeute: 32,8Gew.-Teile) wurde so weiterverarbeitet. Bei einem Versuch, die Substanz im Vakuum zu destillieren, trat starke Zersetzung ein.
3-Pivaloyl-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid:
Zursiedenden Mischung von N-Pivaloyl-imidazolidin-2-on (17,5Gew.-Teile), Benzol (100Vol.-Teile) und Triäthylamin (23VoL-Teile) wurde die Lösung von TrimethylchlorsiIan(16,65Gew.-Teile) in Benzol (15VoL-TeNe) im Laufe von einer Stunde zugetropft, anschließend noch 6 Std. weitergekocht und dann das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wurde mit einer Lösung von Phosgen (13Gew.-Teile) in Benzol (20VoL-TeNe) vereinigt und die Mischung dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum völlig eingedampft und der ölige Rückstand im Exsiccator über NaOH getrocknet. Rohausbeute 22,2 Gew.-Teile. Das Produkt wurde in dieser Form mit Ampicillin umgesetzt.
D-a-ilS-fAethoxy-carbonyl-amino-sulfonylJ-imidazolidin^-on-i-yll-carbonylaminoj-benzylpenicillin-Natrium:
C2 H5 0-CO-NH-SO2 -N^^^N-CO-NH-CH-CO-NH-J—K
CH2-CH2
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 20 beschriebenen Weise aus Ampicillin (9,8Gew.-Teile) und 3-(Aethoxy-carbonyltrimethylsilylaminoHmidazolidin^-on-i-carbonylchloridfS.OGew.-Teile) hergestellt.
Ausbeute: 2,8 Gew.-Teile ß-Lactamgehalt: 76,8%
NMR-Signale bei τ = 2,4-2,7 (5H), 6,3-6,7 (3H), 5,8 (1 H), 5,85-6,4 (6H), 8,3-8,6 (6H) und 8,6-8,95 ppm (3H).
Das bei der Herstellung dieses Penicillins verwendete 3-{Aethoxy-carbonyl-trimethylsilylamino)-imidazolidin-2-on-1 carbonylchlorid wurde auf folgendem Wege erhalten: 3-(Aethoxy-carbonyl-trimethylsilylamino)-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid
c2 H5 0-CO-N-So2-rr^^^
V7 C1
Eine Mischung aus dem inneren Salz des Aethyl(carboxysulfamoyl)triäthylammoniurnhydroxyds (G. M. Atkins, Jr., E.M. Burgers) (12,5Gew.-Teile) und lmidazolidin-2-on (4,0Gew.-Teile) wurde 2 Stunden in einem Bad von 1000C erwärmt, das erhaltene dicke Öl in Dichlormethan (80Vol.-Teile) gelöst, Triäthylamin (10,9Vol.-Teile) zugegeben, diese Lösung dann zum Sieden erhitzt und dabei die Lösung vonTrimethylchlorsilan(15,8Gew.-Teile) in Benzol (30VoL-TeNe)zugetropft. Anschließend wurde3Std. weiter unter Rückfluß gekocht. Dann wurden weitere 80 Vol.-Teile Benzol zugegeben und abermals 3 Std. unter Rückfluß gekocht. Nach
Stehen über Nacht bei 2O0C wurde Lösungsmittel unter Normaldruck bis zu einem Siedepunkt von 7O-75°C abdestilliert, dann noch heiß das Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat nach dem Abkühlen mit der Lösung von Phosgen (5,3Gew.-Teile) in Benzol (20 Gew.-Teile) vereinigt. Diese Mischung ließ man 24 Std. gut verschlossen bei 200C stehen. Dann wurde vom ungelösten Material abgesaugt und das Filtrat im Rotationsverdampfer völlig eingedampft. Es hinterblieb ein Öl, welches im IR-Spektrum im Carbonylbereich eine Doppelbande mit peaks bei 1790 und 1730cm"1 (in Dichlormethan) besitzt. Die Substanz wurde ohne weitere Reinigung für die Umsetzung mit Ampicillin verwendet.
D-a-[(3-Cyclohexyloxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-carbonyl-amino]-benzylpenicillin-Natrium:
°0Na
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 20 beschriebenen Weise aus Ampicillin (6,6Gew.-Teile) und 3-Cyclohexyloxycarbonylimidazolidin-2-on-i-carbonylchlorid (4,0Gew.-Teile) hergestellt.
Ausbeute: 1,6 Gew.-Teile ß-Lactamgehalt: 63,7%
berechnet: C 48,3 H 5,8 N 10,5 S 4,8 gefunden: C 47,5 H 7,0 N 10,5 S 5,1
NMR-Signale bei τ = 2,5-2,7 (5H), 4,3-4,7 (3H), 5,8 (1 H), 6,0-6,3 (5H) und 8,1-9,2ppm (16H). 3-Cyclohexyloxycarbonyl-imidazolidin-2-on-i-carbonylchlorid:
-CO-N''COvN-CC
Zur Mischung von lmidazolidin-2-on-i-carbonylchlorid (7,4Gew.-Teile), Tetrahydrofuran (50VoL-TeNe) und Cyclohexanol (5,5Gew.-Teile) wurde unter Rühren und Kühlung mit Eis Triäthylamin (5,8 Gew.-Teile) hinzugetropft, anschließend über Nacht bei Raumtemperatur langsam gerührt, anschließend noch T Stunde unter Rückfluß gekocht und heiß vom Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wurde im Vakuum total eingedampft, der Rückstand mit Cyclohexan angerieben, das feste Produkt abgesaugt und 3 Tage im Exsiccator getrocknet. Ausbeute: 5,0Gew.-Teile. Diese Substanz (5,0Gew.-Teile) wurde dann in Tetrahydrofuran suspendiert, Triäthylamin (5,2Vol.-Teile) zugegeben, die Mischung unter Rückfluß gekocht und dabei die Lösung von Trimethylchlorsilan (3,8Gew.-Teile) in Tetrahydrofuran (10Vol.-Teile) zugetropft. Anschließend wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht, und dann heiß vom Ungelösten abgesaugt. Zum Filtrat gab man bei Raumtemperatur die Lösung von Phosgen (2,6Gew.-Teile) in Tetrahydrofuran (10Vol.-Teile) langsam hinzu und ließ die Mischung 24Std. bei Raumtemperatur gut verschlossen stehen. Dann wurde ein vorhandener Niederschlag (größtenteils Triäthylaminhydrochlorid) abgesaugt und das Filtrat im Vakuum völlig eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde im Exsiccator getrocknet. Die Substanz hat im Carbonylbereich des IR-Spektrums (Nujol) eine breite Absorption zwischen 1 680 und 1820cm~1. Sie wurde in dieser Form mit Ampicillin umgesetzt.
D-a-IO-Aethansulfonyl-imidazolidin^-on-i-ylJ-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium:
/CO-. (R)
C2 H5 -SO2 -N/OU N-CO-NH-CH-CO-NH-
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 20 beschriebenen Weise aus Ampicillin (9,4Gew.-Teile) und 3-Aethansulfonylimidazolidin-2-on-i-carbonylchlorid (5,0Gew.-Teile) hergestellt.
Ausbeute: 5,7Gew.-Teile ß-Lactamgehalt: 89,1 %
Das Penicillin enthält etwa 3,3% Natrium-2-äthylhexanoat und 6,7% Wasser. Dieses wurde bei den berechneten Werten der Analysendaten berücksichtigt.
berechnet: C 43,2 H 5,1 N 11,0 S 10,0 gefunden: C 43,3 H 5,8 N 10,8 S 9,9
S-Aethansulfonyl-imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid: C2 H5 -SO2 -
N-Aethansulfonyl-imidazolidin-2-on:
Die Mischung von lmidazolidin-2-on (21,5Gew.-Teile) und Aethansulfonsäurechlorid (32,5Gew.-Teile) wurden 4Std. in einem Bad 150°Cbis 1800C erwärmt. Dann war die HCI-Entwicklung weitgehend beendet. Das Reaktionsprodukt wurde dann auf dem Wasserbad nacheinander jezweimal mit Benzol, Aceton und Essigsäureäthylester ausgekocht und die Extrakte abgegossen. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum völlig eingedampft und der Rückstand einmal aus Essigsäureäthylester und einmal aus
Aceton (hier unter Zusatz von Kohlepulver) umkristallisiert.
Ausbeute: 8,1 Gew.-Teile
Schmelzpunkt: 114°C .
Das N-Aethansulfonyl-imidazolidin-2-on wurde dann in Dichlormethan suspendiert, bei 00C ein großer Überschuß Phosgen eingeleitet, etwas Pyridin zugegeben und die Mischung über Nacht stehengelassen. Dann wurde der Überschuß durch Einleiten von trockener Luft weitgehend entfernt und das Produkt in Dichlormethan aufgeschlämmt und abgesaugt.
Schmelzpunkt: 174°C
berechnet: C 30,0 H 3,8 Cl 14,8 N 11,6 S 13,3 gefunden: C 30,1 H 3,8 Cl 14,7 N 11,8 S 13,3
A) D-a-[(2-Tosylamino-imidazolin(2)-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium:
CH3-/ ^-SOa-NR^ NjONH-CH-CONH
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 7,5 Gew.-Teilen i-Chlorcarbonyl^-tosylamino^ödihydroimidazol und 11 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt:
Ausbeute: 77% ß-Lactamgehalt: 90%
berechnet (Wassergehalt von 6,1% wurde berücksichtigt: C 47,9 H 5,0 N 12,4 S 9,5 gefunden: C 48,3 H 4,8 N 10,8 S 9,1 '
IR-Banden bei 3360-3200,1775,1725,1675,1 608,1538,1 290 und 1146cm"1 (in Nujol).
NMR-Signale bei τ = 2,2 (2H), 2,4-2,9 (7H), 4,5 (3H), 5,8 (1 H), 6,25 (4H),7,6 (3H), 8,4 (3H) und 8,5ppm (3H).
B) i-Chlorcarbonyl^-tosylamino^ö-dihydro-imidazol:
CH3-/"VsO2-NiT XCOC1
Durch 10minütiges Kochen in 150 Vol.-Teilen absolutem Tetrahydrofuran wurden 12 Gew.-Teile 2-Tosylimino-imidazolidin (hergestellt nach Gompper und Hagele, Ber.99,2892 [1966]) angelöst und anschließend rasch durch Schwenken im Eisbad auf 0°C gekühlt. Unter Rühren fügte man zur Suspension 6Gew.-Teile Phosgen, rührte 30 Minuten bei 0°C, tropfte dann 5Gew.-Teile Triäthylamin zu und rührte dann nach 3Std. bei Raumtemperatur nach. Mit einem trockenen Luftstrom wurde das überschüssige Phosgen ausgeblasen, die Tetrahydrofuranlösung vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, das gut mit absolutem Tetrahydrofuran ausgewaschen wurde. Die vereinigten Lösungen wurden zurTrockne im Vakuum eingedampt und das zurückbleibende Öl durch Anreiben mit Methylenchlorid und Aether zur Kristallisation gebracht, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt = 101 °C (Zersetzung)
Ausbeute: 59%.
berechnet: C 43,8 H 4,0 Cl 11,8 N 13,9 S 10,6 ,-
gefunden: C 43,0 H 4,3 CM3,5 N 12,4 S 10,0 IR-Banden bei 3340,3050,1796,1765,1 628,1 265,1145,1087 und 905cm~1 (in Nujol).
A) D-a-[(2-Oxo-3-propionyl-1-imidazolidinyl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium:
CH3 CH2 CO-^rHT-CONH-CH-CONH-
CH3 CH3
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 9 Gew.-Teilen i-Chlorcarbonyl^-oxo-S-propionylimidazolidin und 17,5Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 38% ß-Lactamgehalt: 89%
berechnet: (Wassergehalt von 2% wurde berücksichtigt):
C 50,1 H 5,0 N 12,7 S 5,8 gefunden: 49,8 H 6,3 N 12,7 S 5,6
IR-Banden bei 3290,1 760,1 732,1 670,1 603,1 525 und 1 250cm"1 (in Nujol).
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H), 4,35 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,0-6,3 (4H), 7,1 (2 H), 8,4 (3 H), 8,5 (3H) und 8,8ppm (3 H).
B) i-Chlorcarbonyl^-oxo-S-propionyl-imidazolidin:
CH3CH2'
12Gew.-Teile 1-Propionyl-2-oxo-imidazolidin, IS^Gew.-TeileTrimethylchlorsilan, 15,1 Gew.-Teile Triäthylamin und 80Vol.-Teile Toluol wurden zusammen unter Rühren über Nacht am Rückfluß gehalten und nach dem Abkühlen vom Niederschlag abgesaugt, der mit Toluol ausgewaschen wurde. Die vereinigten Lösungen versetzte man mit 9 Gew.-Teilen Phosgen, ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampfte dann im Vakuum ein und trocknete den Rückstand an der Ölpumpe. Das Produkt wurde in dieser Form mit Ampicillin umgesetzt (Beispiel 26A).
IR-Banden bei 1822,1770-1680,1 385 und 1 280-1210cm"1.
C) t-Propionyl-2-oxo-imidazolidin:
CH3CH2COI
Diese Substanz wurde in der im BeispieM C beschriebenen Weise aus 17,2 Gew.-Teilen 2-Oxo-imidazolidin und 20,4 Gew.-Teilen Propionsäurechlorid hergestellt. Fp. = 1470C (aus Chloroform).
Ausbeute: 45%
berechnet: C 50,7 H 7,0 N 19,7 ' gefunden: C49,2 H 7,1 N 20,2
[R-Banden bei 3240,1760-1736,1 678 und 1280cm"1.
NMR-Signale bei τ (in CDCI3) = 3,8(1 H),6,1 (2 H), 6,4 (2 H), 7,1 (2H) und8,8ppm (3H)
D-a-[(2-Oxo-3-benzolsulfonyl-1-imidazolidinyl)-carbonylamido]-benzylpenicillin-Natrium:
0 -^N-CONH-CH-CONH
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 5 Gew.-Teilen i-Chlorcarbonyl^-oxo-S-benzolsulfonylimidazolidin und 7,5Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 94% ß-Lactamgehalt: 95%
berechnet (der Wassergehalt von 3,5% wurde berücksichtigt):
C48,0H4,4N10,8S9,9 gefunden: C48,1H4,6N10,9S10,5
IR-Banden bei 3300,1770,1740,1680,1 610,1530,1 260,1184 und 1136cm-1.
NMR-Signale bei τ = 1,8-2,1 (2H), 2,2-2,8 (8H), 4,4 (1 H),4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,15 (4H), 8,45 (3H) und 8,5 ppm (3H).
B) i-Chlorcarbonyl^-oxo-S-benzolsulfonyl-imidazolidin:
COCl
Die bei 00C vereinigte Mischung aus 80Gew.-Teilen i-Benzolsulfonyl-2-oxo-imidazolidin, 69Gew.-Teilen Phosgen, 31,6Gew.-Teilen Pyridin und 350 Vol.-Teilen Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingedampft. Danach schlämmte man in 500Vol.-Teilen Eiswässer auf, saugte ab, nahm den Rückstand in 500Vol.-Teilen Dichlormethan auftrocknete über MgSCi, filtrierte, dampfte die Lösung wieder zur Trockne ein und kristallisierte aus Aceton/ Petroläther um. Fp. = 1610C.
Ausbeute: 64% -
berechnet: C41,6 H3,5 CM 2,3 N 9,7 S 11,1 gefunden: C41,6H3,0CI12,2 N9,7S10,7
IR-Banden bei 1802,1732,1318 und 1 200cm"1, (in Nujol)
NMR-Signale bei τ = 1,8-2,1 (2H), 2,1-2,5 (3H) und 5,7-6,1 ppm (4H).
C) i-Benzolsulfonyl-2-oxo-imidazolidin:
86Gew.-Teile 2-Oxo-imidazolidin, 194Gew.-Teile Benzolsulfochlorid, 800 Vol.-Teile Tetrahydrofuran, 500Vol.-Teile Chloroform und 101 Gew.-Teile Triäthylamin wurden über Nacht bei 5O0C gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man fügte den Rückstand unter Rühren nach und nach zu 1000 Vol.-Teilen Eiswasser, saugte ab und kristallisierte den Rückstand aus Äthanol um.Fp. = 155°C
Ausbeute: 35%.
berechnet: C47,7H4,4N'12,4S14,2 gefunden: C47,8 H4,5 N 12,2 S 14,3
IR-Banden bei 3280,1740,1700,1 280,1178,1095 und 1060CnT1 (in Nujol).
NMR-Signale bei T= 1,8-2,6 (6H), 6,1 (2H) und6,7ppm (2H) (in DMSO-d6). .
D-a-(4-lmino-5-äthoxycarbonyl-biureido)-benzylpenicillin-Natrium:
CH, CH2 OCQNH-C-NH-CO-NH-Ah-CONH·
COONa
Zur gerührten Lösung von 16,3 Gew.-Teilen Ampicillin und 5,7Gew.-Teilen Triäthylamin in 100 Vol.-Teilen Wasser fügte man portionsweise im Verlauf von 15 Minuten 8Gew.-Teile i-fN-Nitroso-N-methyl-aminocarbonyD-S-äthoxycarbonylguanidinzu. Das anfangs schäumende Gemisch wurde 4Std. bei Raumtemperatur gerührt, vom Ungelösten abgesaugt mit 200 Vol.-Teilen Essigester überschichtet und unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure auf pH = 2 angesäuert. Aus der Essigesterlösung der Penicillinsäure wurde, wie im Beispiel 1A beschrieben, das Penicillin durch Ausfällen mit Natrium-2-äthylhexanoatiösung als Natriumsalz isoliert.
Ausbeute: 15%
ß-Lactamgehalt: 66% IR-Banden bei 3250,1760 und 1665cm"1.
NMR-Signale bei τ = 2,4-2,8 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (3H), 8,4 (3H), 8,5 (3H) und 8,8ppm
B) !-(N-Nitroso-N-methyl-aminocarbonyO-S-äthoxycarbonylguanidin:
CH3 CH2 OCONH-C-NH-CO-N-NQ
CH3
Zur eisgekühlten Lösung von 11 Gew.-Teileni-fMethylaminocarbonyO-S-äthoxycarbonyl-guanidin in 58 Vol.-Teilen 5 η Salzsäure tropfte man innerhalb von 20 Minuten die Lösung von 7,3 Gew. -Teilen Natriumnitrit in 13 Vol.-Teilen Wasser zu. Man rührte eine
Stunde bei 00C nach, saugte den ausgefallenen gelben Niederschlag ab und wusch mit wenig Eiswasser aus.
Ausbeute: 8,4Gew.-Teile. Das Produkt wurde in feuchter Form zum Penicillin entsprechend Beispiel 28 A umgesetzt. Eine kleine
Probe wurde im Vakuum über P2Os getrocknet.
Fp. = 116°C(Zers.).
berechnet (bei der Berechnung wurde ein Gehalt von 15% NaCI berücksichtigt):
C 28,1 H 4,3 N 27,4 gefunden: C27,0H4,3 N 28,2
IR-Banden bei 3400-2400,1790,1762 und 1725cm"1. C) !-(MethylaminocarbonylJ-S-äthoxycarbonyl-guanidin:
CH3 CH2 OCONH-C-NK-CO-NH-Ch3
Zur Suspension von lOGew.-Teilen Aethoxycarbonylguanidin (Hergestellt nach Isr. J. Chem. 8,651 [1970]) in 60Vol.-Teilen wasserfreiem Dioxan fügte man 5,1 Gew.-Teile Methylisocyanat, wobei dieTemperatur auf 45°C anstieg und der Niederschlag in Lösung ging. Nach kurzer Zeit schied sich wieder ein kristalliner Niederschlag aus, der nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Äther gewaschen wurde. Es wurde im Vakuum über P^O5 und Paraffinschnitzeln getrocknet. Fp. = 1500C.
Ausbeute: 80% .* . _ -
berechnet: C38,2 H6,4 N 29,8 gefunden: C38,8 H6,4 N 29,1
IR-Banden bei 3380,3300,1 730,1 700-1600,1 580-1 520,.1300,1 260 und 1155cm~1 (in Nujol).
NMR-Signale bei τ = 1,0 (3H), 2,8 (1 H), 5,95 (2H),7,3 (3H) und 8,8ppm (3H). (in DMSO-d6)
A) D-a-iS-tN-fi.i-Dioxo-isothiazolidin^-yD-carbonyll-S-methy^-ureido-benzylpenicillin-Natrium:
(R) -CO-N-CO-NH-QH-CO-NH
CH3
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 20 beschriebenen Weise aus 12,0Gew.-Teilen Ampicillin und 6,3Gew.-Teilen N-[(1,1-Dioxo-isothiazolidin^-yD-carbonyll-N-methyl-carbaminsäurechlorid hergestellt. Beim Ansäuern der Penicillinsalzlösung wurde jedoch bis pH 2,0 angesäuert, die Lösung dabei auf O0C gehalten und die Lösung der freien Penicillinsäure in einem Äther-Essigester-Gemisch nur 15 Minuten bei 00C über MgSO4 getrocknet.
Ausbeute: 11,2Gew..-Teile .
ß-Lactamgehalt: etwa 100% :
Die Elektrophorese des Penicillins zeigte, daß nur eine antibiotisch wirksame Substanz vorhanden war. Spezifische Drehung: [a]689 + 141° (Methanol/Wasser)
NMR-Signale bei τ = 2,4-2,8 (5H), 4,3-4,6 (3H), 5,8 (1 H), 5,9-6,3 (2H), 6,4-6,8 (2 H), 6,6 (3H), 7,3-7,7 (2 H) und 8,3-8,5ppm (6H).
B) N-Id^-Dioxo-isothiazolidin^-yD-carbonyll-N-methylcarbaminsäurechlorid:
CH3
Zur Lösung von 10,0Gew.-Teilen Bis-chlorcarbonyl-methylamin (Farbenfabriken Bayer: Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 1932830) in Tetrahydrofuran (100VoL-TeNe) tropfte man bei Raumtemperatur die Lösung von 7,7Gew.-Teilen, 1,1-Dioxoisothiazolidin und 8,8Vol.-Teilen Triäthylamin in 30 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran zu. Es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, das gebildete Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum völlig eingedampft und der Rückstand aus heißem Tetrahydrofuran unter Zusatz von etwas Pentan umkristallisiert.
Ausbeute: 13,1 Gew.-Teile Fp. = 102-103°
berechnet: C30,0 H3,8 Cl 14,7 N11,6 S 13,3 gefunden: C30,1 H3,9CI14,3N11,6S13,3
NMR-Signale bei τ = 6,15 (Tripl.) (2 H), 6,65 (Tripl.) (2 H), 6,8 (3 H) und 7,3-7,9 ppm (Multipl.) (2 H). IR-Spektrum: 1700 und 1740cm"1 (C = O).
A) D-a{[3-(Methylsulfonyl-amino-carbonyl)-imidazolidinon-2-yl-1]-carbonylamino}-benzylpenicillin-Natrium:
CH3 -SO2 -NH-CO-N^^N-CO-NH-CH-CO-
Dieses Penicillin wurde aus 10,0 Gew,-Teilen Ampicillin und 5,9 Gew.-TeilenS-tMethylsulfonyl-amino-carbonyO-i-chlorcarbonylimidazolidinon-(2) in der im Beispiel 20 beschriebenen Weise hergestellt. · ;
Ausbeute: 9,8Gew.-Teile ß-Lactamgehalt: 82%
NMR-Signale bei τ = 2,4-2,8 (5H), 4,3-^,65 (3H), 5,8 (1 H), 6,05-6,45 (4H), 6,95 (3H) und 8,35-8,75ppm (6H).
berechnet*: C40,1H5,2N11,7S8,9 gefunden: C40,4H5,2N11,7S8,8
* (Gehaltan 5,8% Natrium-2-äthylhexanoat und 10% Wasser berücksichtigt.)
Das Penicillin zeigt bei der Elektrophorese (mikrobiologische Auswertung mitSubtilis) nur einen Fleck. B) 1-(Methylsulfonyl-amino-carbonyl)-3-chlorcarbonyl-imidazolidon-(2): CH3 -SO2 -NH-CO-W00^N-CO-Cl
7,0Gew.-Teile 1-Chlorcarbonylimidazolidinon-(2) wurden in 50Vol.-Teilen Tetrahydrofuran gelöst bzw. suspendiert, 5,7Gew.-Teile Methansulfonylisocyanat zugegeben und die Mischung zunächst 26Std. bei Raumtemperatur gerührt. Da dann praktisch noch keine Reaktion eingetreten war, wurden 5 Tropfen Pyridin zugegeben und weitere 65 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde ein kristalliner Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 10,5 Gew.-Teile
Fp. = 218-22O0C ·
berechnet: C26,7H3,0CI13,1 N15,6S11,9 gefunden: C27,2H3,2 Cl 12,8 N 15,5 S11,9
NMR-Signale bei τ = 5,8-6,2 (Multipl.) (4H) und 6,7ppm (3H). IR-Spektrum: 1 800 und 1 730cm"1 (C = O).
A) D-a-tS-fMethylsulfonyl-amino-carbonyD-ureidoI-benzylpenicillin-Natrium:
CH3-SO2-NH-CO-NH-CO-NH-CH-CO-NH ^
(R)
CO-NHn—r^~V^c H
CH3
H 'COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 20 beschriebenen Weise aus 11,2 Gew.-Teilen Ampicillin und 6,4Gew.-Teilen N-Mesyl-N'-chlorcarbonyl-harnstoff hergestellt.
Ausbeute: 3,4Gew.-Teile ß-Lactamgehalt: 66,5%
* (Gehalt an 6,6% Natrium-2-äthyl-hexanoat und 9% Wasser berücksichtigt.)
berechnet: C 39,3 H5,1 N 10,9 S 10,0 gefunden: C39,6H6,1 N10,2S10,0
Ein mikrobiologisch (Bakt. Subtilis) entwickeltes Elektropherogramm zeigte neben einem großen Hemmhof noch einen zweiten, allerdings sehr kleinen Hemmhof.
B) N-Mesyl-N'-chlorcarbonyl-harnstoff: <,
CH3-SO2-NH-CO-NH-Co-CI
Zur Mischung von 10,5 Gew.-Teilen N-Mesyl-harnstoff, 60Vol.-Teilen Dichlormethan und 15,0 Gew.-Teilen Phosgen wurden unter Kühlung 6,1 Vol.-Teile Pyridin getropft, nach einigen Stunden bei 0°C der Überschuß des Phosgens entfernt, der vorhandene Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum völlig eingeengt. Es hinterblieb ein zähes OeI, welches im Carbonylbereich des IR-Spektrums eine Absorption bei 1800cm"1 hatte. Die Substanz wurde ohne weitere Reinigung für die Herstellung des Penicillins verwendet.
A) D-a-[(3-Methylsulfonyl-4- bzw. 5-methyl-imidazolidinon-(2)-yl-1 )-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium:
H COONa
Dieses Penicillin wurde aus 12,0 Gew.-Teilen Ampicillin und 7,7 Gew.-Teilen 1 -Methylsulfonyl-S-chlorcarbonyl^- bzw. -5-methylimidazolidinon-(2) in der im Beispie! 20 beschriebenen Weise hergestellt.
Ausbeute: 9,3Gew.-Teile ß-Lactamgehalt: 94%
berechnet: (mit 1,33MoI H2O):
C44,0H4,8N11,7S10,7 gefunden: C44,0H5,0N11,4S10,6
Spezifische Drehung: [a]589 + 135,9° (Methanol-Wasser)
NMR-Signale bei T= 2,3-2,65 (5H), 4,25-4,6 (3H), 5,75 (1 H), 5,8-6,4 (3H), 6,6 (3H), 8,3-8,5 (6H) und 8,6-8,8ppm (3H).
B) i-Methansulfonyl-S-chlorcarbonyl^- bzw. -5-methylimidazolidinon-(2):
CH3
IS^Gew.-Teilei-MethansulfonyW- bzw. -5-imidazolidinon-(2) wurden zur Lösung von 15 Gew.-Teilen Phosgen in 60Vol.-Teilen Dichlormethan gegeben und bei 0°C 6,1 Vol.-Teile Pyridin zugetropft. Man ließ dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen, entfernte noch vorhandenes Phosgen mittels eines trockenen Luftstroms und engte dann die Lösung im Vakuum völlig ein. Der Rückstand, ein Öl, wurde im Exsiccator über P2Os getrocknet.
Ausbeute: 27Gew.-Teile
IR-Banden im Carbonylbereich: 1800,1760 und 1720cm~1.
C) i-Methansulfonyl-4-bzw. -5-methyl-imidazolidinon-(2)
CH3 · .
Die Mischung von 53,8Gew.-Teilen 4-Methylimidazolidinon-(2) und 64,6 Gew.-Teilen Methansulfonsäurechlorid wurde in einem Bad von 9O0C bis zur Beendigung der HCI-Entwicklung erhitzt (etwa 7 Std.). Das erhaltene Rohprodukt (Ausbeute 34,2 Gew.-Teile) schmolz bei 131—133°C. Durch Umkristallisieren aus Wasser auf dem Wasserbad erhält man ein Produkt mit dem Schmelzpunkt von135°C.
berechnet: C33,7H5,7N15,7S18,0
gefunden: C33,5 H5,5 N 15,3 S 18,2
NMR-Signale bei τ = 5,9-6,7 (Multipl.) (3H), 6,75 (3H) und 8,65 u. 8,75ppm (3H) (Dubl.). D) 4-Methylimidazolidinon-(2):
Diese Substanz wurde durch lOstdg. Erhitzen einer Mischung von 383 Gew.-Teilen 1,2-Diaminopropan und 611 Gew.-Teilen Kohlensäurediäthylester im Autoklaven auf 180°C und Umkristallisieren aus Isopropanol und Methanol erhalten.
Ausbeute: 109 Gew.-Teile Fp. = 1300C
A) D-a-[3-(Thienyl(2)-sulfonyl)-imidazolidin-2-on-1-yl-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium:
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 3,3Gew.-Teilen 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(thieny!(2)-sulfonyl-imidazolidin und 5,0Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 89% ß-Lactamgehalt: 83%
berechnet:* C43,4H4,4 N 10,2 S 14,1 gefunden: C43,7H4,2 N 10,2 S14,1
* (Bei der Berechnung der Analysenwerte wurde der Wassergehalt von 6,4% und der Gehalt an Natrium-2-äthylhexanoat von 2,1% berücksichtigt.) IR-Banden bei 3320,1170,1742,1680,1 610,1 530,1 258 und 1188cm'1
NMR-Signale bei τ = 2,0-2,2 (2H), 2,4-2,9 (6H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,2 (4H), 8,45 (3H), und 8,5ppm (3H).
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 27B beschriebenen Weise aus 2,4Gew.-Teilen 1-(Thienyl(2)-sulfonyl)-2-oxo-imidazolinin und 2,7Gew.-Teilen Phosgen hergestellt.
Ausbeute: 80%. Fp. = 166X.
IR-Banden bei 3080,1800,1.728,1300 und 1178cm"1 (in Nujol).
14Gew.-Teile2-Chlorsulfonyl-thiophen und 6,6Gew.-Teilelmidazolidon-2 wurden unter Rühren auf 15O0C bis zur Beendigung der HCI-Entwicklung erhitzt (etwa 4Std.). Anschließend wurde abgekühlt, mit 150 Vol.-Teilen Chloroform/H2O (2:1) geschüttelt, die Chloroformschicht abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, mit Tierkohle aufgekocht, abgesaugt und zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisierte man aus Aceton um.
Ausbeute: 20,2%. Fp. = 1740C. berechnet: C31,1H3,5N12,0S27,5 gefunden: C35,8H3,5 N11,9S27,5
[R-Banden bei 3230,3080,1738,1705,1172 und 1062cm"1 (in Nujol). '
NMR-Signale bei τ = 2,1-2,4 (2H), 2,8-3,0 (1 H), 4,0 (1 H), 5,9-6,2 (2H) und 6,3-6,7ppm (2H) (in CDCI3). D) 2-Chlorsulfonyl-thiophen:
Die Verbindung wurde entsprechend der Vorschrift für Methylthiophensulfochlorid in J. org. Chem. 33,1357 (1968) aus Thiophen, Chlorsulfonsäure und PCI5 in 70% Ausbeute als niedrig schmelzende Festsubstanz erhalten. Kp8 = 1170C
berechnet: C26,3 H 1,6 Cl 19,4 S35,0 gefunden: C25,9 H2,6 Cl 19,4 S34,2 IR-Banden bei 3110,1196,1032 und 740 cm"1. NMR-Signale bei τ = 2,08 (2H) und 2,75 ppm (Ί H).
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 7,6Gew.-Teilen i-Chlorcarbonyl^-oxo-S-acetyl-TiS-diazacyclohexan und 16,5Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 93%
ß-Lactamgehalt: 94% ' . -
berechnet:* C48,1 H5,2N12,2S5,5 gefunden: C48,0 H 5,5 N 12,2 S6,2
* (Bei der Berechnung wurde der Wassergehalt von 6% berücksichtigt.) IR-Banden bei 3250,1772,1700,1.615,1 520,1305 und 1180cm"1.
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H) 6,0-6,4 (4H), 7,5 (3H), 7,8-8,3 (2H), 8,4 (3 H) und 8,5ppm (3H).
- N ^N-COCC
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 27 B beschriebenen Weise aus 7,1 Gew.-Teilen 1-Acetyl-2-oxo-1,3-diazacyclohexan und 10Gew.-Teilen Phosgen hergestellt. Öl.
Ausbeute: 89%
berechnet: C41/I H4,4 Cl 17,4 N 13,7 gefunden: C41,1 H4,5CI17,1 N 13,3 IR-Banden bei 2950,1800,1730,1706,1400,1376,1 320,1295,1 202,1178 und 1054cm-1. NMR-Signale bei τ = 5,9-6,3 (4H), 7,45 (3H) und 7,65-8,15ppm (2H). C) i-Acetyl^-oxo-ijS-diaza-cyclohexan:
CK COr-Λ/ /VW
3 ]\J
Das Gemisch aus 10Gew.-Teilen I.S-Diaza-cyclohexan^-on, 11,8Gew.-Teilen Acetylchlorid, 8,7Gew.-Teilen Pyridin, 50VoI.-Teilen Tetrahydrofuran und 50Vol.-Teilen Chloroform wurde 24Std. bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt und mit Tetrahydrofuran/Chloroform (1:1) gewaschen. Die vereinigten Lösungen dampfte man zur Trockne ein, kristallisierte aus Aceton/Äthanol um, versetzte mit 50 Vol.-Teilen halbgesättigter NaHCO3-Lösung und extrahierte 3mal mit je 50VoI.-Teilen Essigester. Die über MgSO4 getrockneten Extrakte wurden eingedampft; den Rückstand kristallisierte man aus Aceton/ PetYolätherum.
Ausbeute: 53%. Fp. = 1320C.
berechnet: C50,7 H7,0 N 19,7 gefunden: C50,5 H7,1 N 20,1 IR-Banden bei 3345,1708,1664,1320,1 281,1250,1175,1130 und 1022cm"1 (in Nujol). NMR-Signale bei τ = 6,1-6,4 (2H), 6,6-6,85 (2H), 7,5 (3H) und 7,8-8,3ppm (2 H) (in CD3OD).
A) D-a[(3-Formyl-1,3-diaza-cyclohexan-2-on-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium:
H CO —/V^/V -CONH—CH— CONH
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 8,1 Gew.-Teilen i-Chlorcarbonyl^-oxo-S-formyl-I.S-diaza-cyclohexan und 18,9Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 41% ß-Lactamgehalt: 94%
berechnet*: C 48,7 H 4,8 N 12,9 S 5,9
gefunden: C 48,4 H 5,4 N 11,3 S 6,5
* Bei der Berechnung wurde der Wassergehalt von 3 % berücksichtigt). IR-Banden bei 3270,1765,1700,1675,1 603,1310 und 1183cm"1.
NMR-Signale bei τ = 0,6 (1 H), 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,0-6,5 (4H), 7,75 (2 H), 8,4 (3H) und 8,5 ppm (3 H). B) i-Chlorcarbonyl^-oxo-S-formyM.S-diaza-cyclohexan:
H-CO-N Ν—COCt
Dieses Carminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 27 B. beschriebenen Weise aus 5 Gew.-Teilen 1-Formyl-2-oxo-1,3-diaza-
cyclohexan und 6Gew.-Teilen Phosgen hergestellt.
Das dabei anfallende Öl wurde sofort, wie im Beispiel 35 A beschrieben, mit Ampicillin umgesetzt.
IR-Banden bei 1 790,1 685,1 300 und 1165cm"1.
C) i-Formyl^-oxo-I.S-diaza-cyclohexan:
Das Gemisch aus 10Gew.-Teilen 1,3-Diaza-cyclohexan-2-on,49 Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan, 25 Gew.-Teilen Triäthylamin und 150Vol.-Teilen Dioxan wurde unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 3 Tage gekocht, anschließend filtriert, auf 50 VoI.-Teile im Vakuum eingeengt und mit 11,5 Gew.-Teilen Ameisensäure-essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Man dampfte das Gemisch im Vakuum zur Trockne ein und kristallisierte den Rückstand aus Äthanol/Äther um.
Ausbeute: 40%, Fp. = 1000C
berechnet: C46,9H 6,9 N 21,9 gefunden: C46,7 H 6,3 N 22,0
IR-Banden bei 3250,3120,1690,1312 und 1166cm"1 (in Nujol).
A) D-a-[(3-Mesyl-1,3-diaza-cyclohexan-2-on-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium:
OONa,
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 5,6 Gew.-Teilen i-ChlorcarbonyW-oxo-S-mesyl-i^- diaza-cyclohexan und 10 Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 52% ß-Lactamgehalt: 94%
berechnet*: C44,8 H 4,8 N 11,4 S 10,4 gefunden: C 44,9 H 5,1 N 11,0 S 10,3
* (Bei der Berechnung der Analysenwerte wurde der Wassergehalt von 2,9% und der Gehalt an Natrium-2-äthylhexanoat von
2,9% berücksichtigt). · -.
[R-Banden bei 3300,1750,1705-1 665,1 605,1 515,1345 und 1164cm"1.
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,0-6,4 (4H), 6,6 (3H), 7,7-8,3 (2H), 8,4 (3H) und 8,5 ppm (3H).
B) 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-1,3-diaza-cycIohexan:
CM SO—/V N-
·* Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 4B beschriebenen Weise aus 4,5Gew.-Teilen 1-Mesyl-2-oxo-1,3-diaza-
cyclohexan, 6,9 Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan und 5,2Gew.-Teilen Phosgen hergestellt. Das ölige Rohprodukt wurdeals solches für die Umsetzung mit Ampicillin (Beispiel 36A) verwendet.
Ausbeute: 83%.
IR-Banden bei 2980,2950,1790,1760-1680,1472,1355,1 215,1162,982 und 855cm"1.
,3SO-N
Diese Verbindung wurde in der im Beispiel 35C beschriebenen Weise aus lOGew.-Teilen 1,3-Diaza-cyclohexan-2-on, 49 Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan und 30 Gew.-Teilen Mesylchlorid hergestellt. Das bei tiefer Temperatur aus Aceton und anschließend aus Aceton/Äthanol umkristallisierte Produkt wurde in 34% Ausbeute erhalten. Fp. = 172°C.
IR-Banden bei 3210,3070,1692,1340 und 1170cm"1 (in nujol)
NMR-Signale bei τ = 6,25 (2H), 6,5-6,8 (2H), 6,7 (3H) und 7,8-8,3ppm (2H) (in CD3OD). * siehe nächste Seite
A) D-a-[(3-Phenylsulfonyl-1,3-diaza-cyclohexan-2-on-I-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium:
W1
r-~,A/V ^S
COOMu
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1A beschriebenen Weise aus 2,6Gew.-Teilen 1 -Chlorcarbonyl^-oxo-S-phenylsulfonyl-1,3-diaza-cyclohexan und 3,8Gew.-Teilen Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 82%
ß-Lactamgehalt: 85%.
IR-Banden bei 3300,1770,1695,1610,1 520 und. 1180cm"1.
NMR-Signale bei τ = 1,9-2,1 (2H), 2,3-2,6 (3H), 2,6 (5 H), 4,54 (1 H), 4,6 (2H), 5,85 (1 H), 5,9-6,5 (4H), 7,8-8,25 (2H), 8,47 (3H) und 8,52ppm(3H).
B) 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-phenylsuIfonyl-1,3-diaza-cycIohexan:
λ.
N /V
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 27 B beschriebenen Weise aus 6 Gew.-Teilen 1 -Phenylsulfonyl-2-oxo-1,3-diaza-cyclohexan und 5 Gew.-Teilen Phosgen hergestellt. Das aus Aceton/Petroläther umkristallisierte Produkt vom Fp. = 1230C wurde in 35% Ausbeute erhalten
IR-Banden bei 3350,1 790,1 692 und 1162cm"1 (in nujol)
Zur gerührten Mischung aus lOGew.-Teilen 1,3-Diaza-cyclohexan-2-on, 80Vol.-Teilen Tetrahydrofuran und 80Vol.-Teilen Chloroform tropfte man im Verlauf von 15min. bei 10-15 0C 20,4 Gew. -Teile Benzolsulfosäurechlorid in 20VoI.-Teilen Tetrahydrofuran, anschließend bei der gleichen Temperatur 10,1 Gew.-TeileTriäthylamin. Man rührte 30 min bei 10-150C und dann über Nacht bei 5O0C. Nun wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit lOOVol.-Teilen Wasser durchgerührt, abgesaugt, noch einmal mit Wasser aufgeschlämmt, abgesaugt und mit Äthanol ausgewaschen.
Ausbeute: 28%, Fp. = 2070C.
berechnet: C 50,0 H 5,0 N 11,7 S 13,3 gefunden: C 49,0 H 5,ON 11,7 S 12,5
IR-Banden bei 3320,1665,1348,1300 und 1175cm"1 (in Nujol).
NMR-Signale bei τ = 1,8-2,2 (2H), 2,3-2,7 (3H), 6,0 (2 H), 6,7 (2H) und 8,0 ppm (2H) (in CDCI3).
* berechnet: C 33,7 H 5,6 N 15,8 S 18,0 gefunden: C 33,4 H 5,7 N 15,6 S 17,3
D-a-[(3-Methylsulfonyi-imidazolidinon-(2)-yl-l)-carbonylamino]-1,4-cyclohexadien-yl-l-methylpenicillin Natrium:
xco^
" " " " "COONa
Dieses Penicillin wurde aus 2,5Gew.-Teilen D-a-Amino-i^-cyclohexadien-yl-l-methylpenicillin und 1,6Gew.-Teilen 1-Methylsulfonyl-3-chlorcarbonyl-imidazolidinon-(2) in der im Beispiel 20 geschriebenen Weise hergestellt.
Ausbeute: 2,6Gew.-Teile ß-Lactamgehalt: 87%
NMR-Signale bei = 4,0 (1 H), 4,3 (2H), 4,4 (2H), 4,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,0 (4H), 6,6 (3H), 7,2 (4H) und 8,2-8,4ppm (6H).
D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium
JL Y S /CH
CH,S0otf N CO NH - CH - CO NH -i f V 3
3^' (R) /-NY^H3
u COONa
CH
/—\ W
CH-CO NH NH2
COO-Si(CH3)3
20,2Gew.-Teile Ampicillin-Trihydrat, 11,1 Gew.-TeileTriäthylamin und 20 Gew.-Teile wasserfreies Natriumsulfat wurden in 250VoI.-Teilen Methylenchlorid zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt; anschließend saugte man ab, wusch mit Methylenchlorid aus und versetzte die vereinigten organischen Phasen unter Kühlung mit kaltem Wasser tropfenweise mit 5,5Gew.-Teilen Trimethylchlorsilen in 50Vol.-Teilen Methylenchlorid. Die Lösung wurde 30 Minuten nachgerührt.
BJD-a-Cia-Oxo-S-mesyl-imidazolidin-i-ylJ-carbonylaminol-benzylpenicillin-NatriumausAmpicillin-trimethyl-silylester Die nach a) erhaltene Lösung des Ampicillintrimethylsilylesters in Methylenchlorid wurde unter Feuchtigkeitsausschluß und Rühren portionsweise innerhalb von 15 Minuten mit 11,3Gew.-Teilen 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolidin in fester Form versetzt, 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde mit 400VoI.-Teilen Wasser versetzt, die Mischung auf pH 7 eingestellt und mit 200Vol.-Teilen Essigester extrahiert, der verworfen wurde. Die wäßrige Phase wurde erneut mit 200 Vol.-Teilen Essigester versetzt, mit 2 η HCI pH = 2 angesäuert, der Essigester abgetrennt und die wäßrige Phase noch einmal mit 200 Vol.-Teilen Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterlösungen trocknete man über MgSO4, versetzte nach Abtrennen des MgSO4 mit 50Vol.-Teilen einer Tmolaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther, zog das Lösungsmittel bis zur öligen Konsistenz des Rückstandes am Rotationsverdampfer ab und löste in dergleichen Menge Methanol. Die entstandene Lösung ließ man in dünnem Strahl unter heftigem Rühren in eine eiskalte Mischung aus 1 OOOVol.-Teilen Äther und 100Vol.-Teilen Methanol einfließen, saugte das ausgefallene Produkt ab, wusch mit Äther aus und trocknete über P2O5 und Paraffinschnitzeln im Vak. Exsiccator. Ausbeute an D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminobenzylpenicillin-Natrium: 27Gew.-Teile ß-Lactamgehalt: 85%.
IR-Banden bei 3305,1760,1728,1670,1 605,1360 und 1174cm"1.
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,7 (5H), 4,35 (1 H), 4,5 (2H), 5,8-6,2 (4H), 6,65 (3H), 8,4 (3H) und 8,5ppm (3H).
Beispiel 40 D-a-^-Oxo-S-mesyl-imidazolidin-i-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium
CHxSO0N^ N CO NH - CH - CO NH
- CO NH
NH Si(CH,).
χ
CH,
»Y CH3
COO-Si(CH3)3
20,2 Gew.-Teile Ampicillin-Trihydrat, 11,1 Gew.-TeileTriäthylamin und 20 Gew.-Teile wasserfreies Natriumsulfat wurden in 250 Vol.-Teilen Methylenchlorid zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt; anschließend saugte man ab, wusch mit Methylenchlorid aus und versetzte die vereinigten organischen Phasen mit 5,0 Gew.-Teilen Triäthylamin und anschließend tropfenweise unter Kühlung mit kaltem Wasser tropfenweise mit 11 Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan in 100VoI.-Teilen Methylenchlorid. Die Lösung wurde 30 Minuten nachgerührt.
B) D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium aus N-Trimethyl-silylampicillintrimethylsilylester
Die nach a) erhaltene Lösung des N-Trimethyl-silyl-ampicillin-trimethylsilylesters in Methylenchlorid wurde unter . Feuchtigkeitsausschluß und Rühren portionsweise innerhalb von 15 Minuten mit 11,3Gew.-Teilen festem i-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolidin versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann, wie im Beispiel 58b beschrieben, aufgearbeitet. Das D-a-[(2-Oxo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium wurde in einer Menge von 28 Gew.-Teilen isoliert.
ß-Lactamgehalt90%. - .
Beispiel 41 D-a-[(2-Oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium
N CO NH
OONa
CH-CO NH
COO-Si(CH3
4,1 Gew.-Teile Ampicillin-Trihydrat, 2,94 Vol.-Teile Triäthylamin und 6,0 Gew.-Teile wasserfreies Magnesiumsulfat wurden in 80 Vol.-Teilen Dichlormethan 2 Stunden bei 200C gerührt. Anschließend saugte man ab, wusch mit Dichlormethan aus und versetzte die vereinigten organischen Lösungen unter Kühlung (mit kaltem Wasser) tropfenweise mit 1,1 Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan in 30Vol.-Teilen Dichlormethan. Die Lösung wurde 30 Minuten nachgerührt.
B) D-a-tia-Oxo-S-phenylsulfonyl-imidazolidin-l-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin-NatriumausAmpicillintrimethylsilylester Die nach a) erhaltene Lösung des Ampicillin-trimethylsilylesters in Dichlormethan wurde unter Feuchtigkeitsausschluß und Rühren mit 2,9Gew.-Teilen i-Chlorcarbonyl^-oxo-S-phenylsulfonyl-imidazolin in fester Form versetzt, 1 Stunde bei 200C gerührt und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Wasser suspendiert, mit yerd. NaOH der pH auf 7,0-7,5 unter Rühren eingestellt und die etwas trübe Lösung einmal vorsichtig mit Essigester ausgeschüttelt. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde die wäßrige Phase mit frischem Essigester überschichtet und unter Rühren mit verd. HCI bis auf pH 2 angesäuert. °
Die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, mit Äther aufs doppelte Volumen verdünnt und das Natriumsalz mittels einer 1-molaren Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung in methanolhaltigem (etwa 5%) Äther gefällt. Die Fällung warzunächst ölig. Nach Abziehen aller Lösungsmittel und absolutem Äther wurde die Fällung pulverig. Nach
dem Absaugen und Waschen mit 10% Methanol enthaltendem Äther wurde im Exsiccator über P4O10 getrocknet.
Ausbeute: 5,9Gew.-TeileD-a-i(2-Oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium. ß-Lactamgehalt: 80%
IR-Banden bei 3300,1770,1740,1680,1610,1530,1 260,1184 und 1136cm"1. NMR-Signale bei? = 1,8-2,1 (2H), 2,2-2,8 (8H),4,4 (1 H),4,5 (2H), 5,8 (1 H),6,15 (4H),8,45 (3H) und 8,5ppm (3H).
Beispiel 42 D-a[(2-Oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl)-carbonyl-amino]-benzylpenicillin-Natrium
-S0~K N CO NH - CH - CO NH η
2
J
0 COONa
CH -CO NH
Si(CHj)3
4,1 Gew.-Teile Ampicillin-Trihydrat, 4,2 Vol.-Teile Triäthylamin und 6,0Gew.-Teile wasserfreies Magnesiumsulfat wurden in 80Vol.-Teilen Dichlormethan 2 Stunden bei 2O0C gerührt. Anschließend saugte man ab, wusch mit Dichlormethan aus und versetzte die vereinigten organischen Lösungen unter Kühlung (mit kaltem Wasser) tropfenweise mit 2,2 Gew.-Teilen Trimethylchlorsilan in 30 Vol.-Teilen Dichlormethan. Die Lösung wurde 30 Minuten nachgerührt.
B) D-a-[(2-Oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-NatriumausN-Trimethylsilylampicillintrimethylsilylester
Die nach A) erhaltene Lösung des N-Trimethylsilyl-ampicillintrimethylsilylesters in Dichlormethan als Lösungsmittel wurde unter Feuchtigkeitssausschluß und Rühren mit 2$Gew.-Teilen i-Chlorcarbonyl^-oxo-S-phenylsulfonyl-imidazolidin (in fester Form) versetzt, 1 Stunde bei 2O0C gerührt und dann wie im Beispiel 60 b beschrieben, aufgearbeitet. Das D-a-[(2-Oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-i-yD-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-Natrium wurde in einer Ausbeute von 5,7 Gew.-Teilen als weißes Pulver erhalten.
ß-Lactamgehalt: 71%
3-
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| 12.5 | |
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| O O O . a? U | H V |
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| 13 033 | m |
| 14 037 |
Anlage 2
1iCiIUn (Beispiel aus I)T)-^p 9/j Rp-CO-Ampicillin (Beispiel aus OD-ft
9. Juni 1989
MHK i. E/ml
Beisp
Hr.
E.colj
Prot.
Ps GiTi.
Klebs.
|4__26j .?_I§5_ _ 1g3/58im<9% ^1OVJ IWalt. !K 10 ! 63
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100
: 50 4-16
4-16
| 4 | 8 |
| 8 | 8 |
| 4-16 | 4-8 |
Anlage 3
Berlin« den 4. 8. 1989 32 582/12 32 581/12
A-Z-NH-CH-CO APS |MHK| = besser als Azlocillin B
Bsp.Nr.
14
A261
C165
183/58
Prot
morg
932
vulg
1017
Psdm. Walt.
F41
Klebs.
KlO
CH3OCON N-0
CH3SO2N N
CH,
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| 6,3 | 6, | 3 |
| 1,6 | 6F | 3 |
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| 8 | ] |
4-1δΙ
Γΐ. 6
64]
50
25
16
4-16
{32
16
Anlage 3 - Fortsetzung
Bsp.Nr.
E.coli 14 A261
C165 183/58
Prot. morg.
vulg,
Psdm. Walt. F41
Klebe. KlO
CH. CH.
C^N-
CH-OCO-N.^-
CON N-
V-NHCO
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>256
> 256
< 1
Π.
32
32
32
256
16
32
32
Anlage 3 - Fortsetzung
Bsp.Nr.
E.coli 14 A261
C165
183/5
Prot. morg
vulg.
Ps dm. Walt.
F41
Klebs. KlO f
13
-CON^Ji
CH3SO2-N
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16
16
32
32
16'
32
32
32
16
64
64
64
Anlage 3 - Fortsetzung
Bsp.Nr
E.coli
14 1A261 I C165 183/58
Prot morg
vulg.
Psdm
Walt.
F41
Klebs. KlO ι 63
H VOCON H-
CH,CHoS0_N N-3 2 Z
CH,CH„CON N-3 2 \_j
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CH3Ch2OCONH-C-NH
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32
32
32
16 8 8
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64 64 64
64
32
32 32 16
32-64 I 4-16 1 I 4-8
Anlage 3 - Fortsetzung
Bsp.Nr
E.coli 14 A261
C165 183/58
Prot. morg. vulg
Psdm. Walt. F41
Klebs. KlO ,
N-CO-N-CH.
CH3SO2NH-CO
ν/-
CH3SO2NH-CO-NH-
0Η6502ΝψΝ-CH3
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•-co
>256
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>256
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4-16
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32
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16
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32
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64
1-4
16-64
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CM
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Anlage 3 - Fortsetzung
Bsp.Nr
E.coil .
14 A261 C165 183/58
Prot. morg.
vulg.
Ps dm. Walt. F41
Klebs. KlO
CH,CH„S0oN
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|l28-256
128-2561
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(l28-256
128-2561
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132-64 j
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|l28-256
128-256
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52-64
128-2561
128-256
8-16
32-64
128-256
32-64
32-64
32-64
128-256
32-64
128-256
32-64
32-64
|8-16
32-64
8-16
8-16
8-16|
8-16
8-161
8-16
8-16
8-ie
Anlage 3 - Fortsetzung
Bsp.Nr
E.coil 14 A261
C165 1183/58
Prot.
morg. vulg.
Ps dm. Walt. F41
Klebs. KlO
EtNHSO2N. N-
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32-64
32-64
64-128
8-16J
Anlage 3 - Fortsetzung
Bsp.Nr.
E.coil 14 A261
C165 183/58
Prot. morg.
vulg
Ps dm. Walt. F41
Klebs. KlO
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2-4
128-256
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L28-256
>256
128-256
>256
32-64
32-64
2-4
Anlage 3 - Fortsetzung
Bsp.Nr
E.coli
14 r A261 C165
183/58
P rot. morg.
vulg.
Psdm. Walt. F41
Klebs. KlO j
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N N
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128-256
16-32
16-32
32-64 32-64
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32-64
128-256
64-128
32-64
Anlage 3 - Fortsetzung -
Bsp.Nr.
E.coli 14 A261
C165
183/58
Prot. morg,
vu Ig,
Psdm. Walt.
F41
Klebs.
KlO
63
71 72
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64-128
8-16|
|2-4
8-16
6,2
50
50
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Penicilline der allgemeinen Formel I, worin A eine Gruppe Y
NSC-N N- N=C-N-Y-N-
v ; ι ι
Q R2 R3
R1-X-N ^N- R1-X-N-Y-N-
I1 R2 R3
C N-Y-N- R1-X-N C-N
Ii ι i 1 ι it ι
N Q1 R3 Q1-N R
R1-X-N-C N- X H Y-N-
' Il i \ / >
R N Q Q R
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N C
darstellt,
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X eine Gruppe -S- oder -C- oder -C-
p S NH N-R
Il H Il . H
Y eine Gruppe -C- , -C- , -C- , -C-
N-Aryl N-SO0-R N-S0o-Aryl
It Il 2 Il 2
-C- , -C- oder -C-
O S
H ii ;
Z eine Gruppe -C- oder -C- ist, CL· eine Gruppe
? GG G
-*-?-*-.' —ή— co—c- — c — u-L
I 2 oder 3 ' T υυ , ' ,—u V
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C — O — C —
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G G G G
GG GGG
I I I Il
I I I |0 oder 1 * I Ό oder
G R G G
Ο« eine Gruppe
G G G G G
I I I I I
C 4— , —C 0—C— , —C—N—C —
I 3 oder 4 I I | j ,
G G G GRG
C-f— , f—N f-C-^— , —C—-CO— ΟΙ 2 I 12 I I G RG G G
G I
I νί Ό oder 1
G G
darstellt,
worin IR einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen, Ri, H**, Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit BTs zu 10 Kohlenstoffatomen.und Cycloalkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Arylvinyl, Mono-, Di- und Trihalogenniedrigalkyl, H2N-, R-NH-, (R)2 N-, Aryl-NH-, Arylniedrigalkylamino, Alkoxy* mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy* mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Aryloxy* eine Gruppe R-O-V-, R-S-V-N=C-V-, R-O-CO-V-, H2N-CO-V-, R-NH-CO-V-,
nur, wenn χ gleichzeitig nicht-SO2- ist nur, wenn χ gleichzeitig -CO- ist
(R)2-N-CO-V-,
(CH2)n-
bedeutet,
V einen bivalenten organischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
η eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2,
R1 und R3 jeweils Wasserstoff, Alkyl und Alkenyl mit je bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Allyl
Propenyl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit je bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Mono- Di- und
Trihalogenniedrigalkyl oder Aryl bedeutet, a,, R5 und Rg jeweils Wasserstoff, Nitro, Nitril, ( R ) 2^-N- , ( R ) £z N-CO- , R-CO-NH-, R-O-CO-, R-CO-O-, R-, R-O-, H2N-SO2,
Chlor, Brom, Jod, Fluor oder Trifluormethyl und
G Wasserstoff oder R bedeutet, der Pfeil in dem divalenten Zwischenstück
zum Ausdruck bringen soll, daß die durch die beiden freien Valenzen dieses Zwischenstückes hervorgerufene Verknüpfung zweier Atome nicht beliebig, sondern in der durch den Pfeil •gekennzeichneten Weise erfolgen soll, B eine Gruppe der Formel
und
R2, Rg und Rg Wasserstoff, Halogen, R-, R-O-, R-S-, R-SO-, R-SO2-, Nitro, (R)2 > N-, R-CO-NH-HO, R-CO-O- bedeutet, wobei R die oben angebebene Bedeutung hat und ihre nichttoxischen,
pharmazeutisch verträglichen Salze, wobei die Penicilline der allgemeinen Formel I und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze bezüglich des Chiralitätszentrums C^ in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III oder Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V, worin Bund G die oben angegebene Bedeutung haben, und R10, Rn und R-,2 Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet mit Verbindungen der allgemeinen Formeln Vi, VII, VIII, IX oderX, worin A, Q1, Q2, Ri,R2, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und W Halogen, Azid, oder eine Gruppe
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