PL89056B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL89056B1
PL89056B1 PL1972158392A PL15839272A PL89056B1 PL 89056 B1 PL89056 B1 PL 89056B1 PL 1972158392 A PL1972158392 A PL 1972158392A PL 15839272 A PL15839272 A PL 15839272A PL 89056 B1 PL89056 B1 PL 89056B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
parts
weight
conh
yield
Prior art date
Application number
PL1972158392A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL89056B1 publication Critical patent/PL89056B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych penicylin, które moga znalezc zasto¬ sowanie w medycynie jako lek, jako srodek lecz¬ niczy „dla drobiu i ssaków, jako dodatek do paszy i jako srodek pobudzacy wzrost u zwierzat. 5 Nowe syntetyczne zwiazki nadaja sie jako srod¬ ki lecznicze dla drobiu i ssaków, jak równiez dla czlowieka do leczenia zakazen wywolanych bakts- riami Gram-dodatnimi i Gram-ujemnymi, a zwla¬ szcza bakteriami z grupy Enterobakterii i Pseudo- 10 monias. Mozna je stosowac doustnie i pozajelitowo.Srddki przeciwbakteryjne, takie jak amipicyli- na (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 2 985 648) okazaly sie bardzo skuteczne w leczeniu zakazen bakteriami Gram-dodatnimi i 15 Gram-ujemnymi. Nie sa one jednak w stanie zwalczyc zakazen wywolanych na przyklad przez bakterie z grupy Klebsiella-Aerobacter lub przez indolododatnie szczepy Proteus.Karbenicylina (opisy patentowe Stanów Zjedno- /.o czonych Ameryki nr 3 142 673 i nr 3 282 926) jest skuteczna u czlowieka przy zakazeniach bakteria¬ mi z grupy Klebsiella-Aerobacter jedynie wtedy, gdy podaje sie ja stale w wysokich dawkach u- siagalnych jedynie za pomoca wlewek. 25 Kwasy 6-/a-biureido/-acetamidopenicylanowe o- pisane sa w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3 483188 i niemieckim opisie wylozeniowym nr 1 959 920. Jednak zaden z opisa¬ nych i zastrzezonych w tych opisach patentowych 30 kwasów 6-/a-biureido/-aeetamidopenicylanowyca nie posiada rodnika acylowego przy atomie azotu w polozeniu 5 rodnika biureidowego.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych penicylin o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym A oznacza grupe o wzorze 3, w którym Ri oznacza atom wodoru gdy X=CO, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—6 ato¬ mach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla gdy X=CO, cykloheksylowa gdy X=CO, rodnik fenylowy, grupe fenoksylowa gdy X=CO, grupe aminowa, mono- lub dwualkiloaminowa o 1—4 a- tomach wegla w czesci alkilowej, grupe fenylo- aminowa, cztero- i pieciometylenoiminowa, etoksy- karbonyloaminowa, metylosulfonyloaminowa, fury- lowa, chlorowcofurylowa, tienylowa, pirydylowa, izotiazolilowa, tiadiazolilowa lub aminofenylowa.X oznacza grupe CO lub SO2, a Qi oznacza ewen¬ tualnie podstawiony metylem rodnik etylowy lub propylowy, lub A oznacza grupe o wzorze 4, w którym Ri oznacza 'grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo rodnik fenylowy ewentualnie podsta¬ wiony grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub A oznacza grupe o wzorze R"—X—NH—Y—NH—, w której Ri" oznacza grupe alkilowa lub alkoksy¬ lowa o 1—4 atomach wegla, X oznacza grupe CO lub SO2, a Y oznacza grupe CO lub C=NH, albo symbol A oznacza grupe o wzorze 5, w którym R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, a symbol B we wzorze 1 oznacza rodnik fenylo- 89 05689 056 3 ¦ * Wy, grupe hydroksyfenylowa lub cykloheksa-1,4- -dien-1-ylowa, przy czyni w odniesieniu do osrod¬ ka chiralnosci C* mozliwe jest wystepowanie zwiaz¬ ków w obydwu konfiguracjach R- i S- jako mie¬ szaniny powstalych z nich diastereoizomerów, oraz nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, polegajacy na tym, ze zwiaz¬ ki o wzorze 2, w którym B ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a symbol W oznacza atom chlorowca, w bezwod¬ nych lub zawierajacych wode rozpuszczalnikach w obecnosci zasady, w ;temperaturze — 50°C do + 50°C i otrzymane zwiazki ewentualne przepro¬ wadza sie w nietoksyczne, farmaceutyczne ich sole. ' Do wymienionych wyzej nietoksycznych, farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli naleza sole kwas¬ nych gfuft ^karboksylbwych, takie jak sole sodo¬ we, ^potasowe, T&agnezowe, wapniowe, glinowe i a- monowe, oraz nietoksyczne podstawione sole amo¬ niowe z aminami, takimi jak nizsze dwu- i trój- alkiloaminy, prokaina, dwubenzyloamina, N, N'- -dwubenzyloetylenódwuamina, N-benzylo-p-fenylo- etyloamina, N-metylo- i N-etylomorfolina, 1-efe- namina, dehydroabietyloamina, N, N'-bisdehydrn- abietyloetyloetylenodwuamiha, nizsza N-alkilopi- perydyna i inne aminy stosowane do tworzenia soli z penicylinami.Jezeli jako produkt wyjsciowy w syntezie peni¬ cylin sposobem wedlug wynalazku stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 2 i poddaje je reakcji ze zwiazku o wzorze ogólnym 6, to reakcje te moz¬ na prowadzic na przyklad w mieszaninach wody z takimi organicznymi rozpuszczalnikami, które mieszaja sie z woda, na przyklad z acetonem, czte- rowodorofuranem, dioksanem, acetonitrylem, dwu- metyloformamidem, sulfotlenkiem dwumetylowym lub izopropanolem. Wartosc pH mieszaniny reak¬ cyjnej utrzymuje sie przez dodanie zasad lub stosowanie roztworów buforowych w zakresie 2,0—9,0.Reakcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie zwlaszcza w zakresie pH 4,5—0,0 lub 2,0—3,0.Mozliwe jest ponadto prowadzenie reakcji w roz¬ puszczalnikach nie mieszajacych sie z woda, na przyklad w chloroformie lub chlorku metylenu z dodatkiem zwlaszcza trójetyloaminy, dwuetyl3- aminy lub N-etylo-piperydyny. Ponadto reakcje mozna prowadzic w mieszaninie wody i rozpusz¬ czalnika nie mieszajacego sie z woda, takiego jak eter, chloroform, chlorek metylenu, dwusiarczek wegla, izobutylometyloketon, ester etylowy kwasu octowego, benzen, przy- czym korzystnie stosuje sie energiczne mieszanie i utrzymywanie wartosci pH przez dodanie zasady lub stosowanie roztworów buforów w zakresie 4,5 — 9,0 lub na przyklad 2,0 — 3,0.Jak w wiekszosci reakcji chemicznych, mozna w sposobie wedlug wynalazku stosowac tempera¬ tury wyzsze lub nizsze od podanych w przykla¬ dach. Przy znacznym jednak przekroczeniu tych wartosci wystepuja reakcje uboczne, zmniejszajace wydajnosc lub wplywajace niekorzystnie na czy¬ stosc produktów. Z drugiej strony nadmiernie ob¬ nizone temperatury reakcji obnizaja tak silnie szybkosc reakcji, ze moze wystapic obnizenie wy¬ dajnosci. Korzystnie stosuje sie wiec temperatu¬ re -^ 20°C do + 50°C, zwlaszcza -okolo 0°C do 20°C.Reagenty mozna wprowadzac do reakcji w ilo¬ sciach równomolowych. Moze jednak okazac sie celowe stosowanie jednego z reagentów, w nadmia¬ rze, celem zalatwienia oczyszczenia lub Otrzyma¬ nia w stanie czystym zadanej penicyliny i podwyz¬ szenia wydajnosci. Tak na przyklad mozna stoso¬ wac reagent o wzorze ogólnym 2 w nadmiarze 0,1—0,3 równowaznika molowego i dzieki temu osiagnac zmniejszenie rozkladu reagentów o wzo¬ rze ogólnym 6, w zawierajacej wode mieszaninie rozpuszczalników. '../'] Nadmiar reagentów o wzorze iogólnym 2 mozna latwo usunac podczas, przerabiania , mieszaniny reakcyjnej, dzieki ich dobrej rozpuszczalnosci w wodnych roztworach kwasów mineralnych. Z dru¬ giej strony mozna stosowac równiez z powodze¬ niem reagent o wzorze ogólnym 6, w nadmiarze na przyklad 0,1—1,0 równowazników molowych.Dzieki temu wyzyskuje sie reagenty o wzorze o- gólnym 2 i kompensuje rozklad reagentu o wzorze ogólnym 6, przebiegajacy jako reakcja uboczna w rozpuszczalnikach zawierajacyh wode. Poniewaz dany w nadmiarze zwiazek o wzorze ogólnym 6 przechodzi szybko w wodzie w zwiazek obojet¬ ny, dajacy sie latwo usunac, nie wplywa on pra¬ wie na czystosc penicylin.Ilosc stosowanych zasad mozna na przyklad o- kreslac droga otrzymywania pozadanej wartosci pH. Tam gdzie nie prowadzi sie pomiaru i nasta¬ wiania wartosci pH lub tez nie jest to mozliwe lub celowe z powodu braku dostatecznej ilosci wo¬ dy w rozcienczalniku, dodaje sie w przypadka stosowania zwiazków o wzorze ogólnym 2 korzy¬ stnie 2 równowazniki molowe zasady.Mieszaniny reakcyjne przerabia sie celem wy¬ tworzenia penicylin o wzorze 1 oraz ich soli ogól¬ nie znanymi dla penicylin sposobami. - Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 moga wystepowac w postaci D odpowiadajacej postaci R lub w postaci L odpo¬ wiadajacej postaci S pod wzgledem konfiguracji przy osrodku asymetrii w lancuchu bocznym (G*).Sa one opisane w niemieckim opisie patentowym nr 1156 078, w opisach patentowych Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3 342 677, 3157 640, 2 965,648, 3 140 282, w poludniowoafrykanskim opisie paten¬ towym nr 68/P290, jak równiez (postac bezwodna) w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 144 445. Wszystkie postacie krystaliczne i konfiguracje zwiazków o wzorze ogólnym 2 na¬ daja sie jako produkty wyjsciowe w sposobie we¬ dlug wynalazku.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 6, jako produktów wyjsciowych opisano bli¬ zej w przykladach.Dzialanie chemoterapeutyczne nowych penicylin zbadano in vivo i in vitro. W zalaczonych tabli¬ cach I i II podano wartosci hamowania (MHK) w E/ml pozywki (1 mol penicyliny zawiera, jak wiadomo, 5,9514 X 108E). Oznaczenia prowadzono 2o ' 40 45 50 55 605 w cieklym srodowisku w tescie rozcienczen szere¬ gowych w probówkach, przy _czym odczyty prze¬ prowadzano po inkubacji w ciagu 24 godzin w temperaturze 37°C. Wartosc MHK odpowiada pro¬ bówce bez zmetnienia w szeregu rozcienczen. Jako pozywka stosowano pozywke pelna o skladzie: g Lab Lempo (OXÓID), 10 g peptonu (DIFCO), 3g NaCl, 10 g t (+') dekstrozy (Merck), 1000 ml buforu pH 7,4.Przyporzadkowane penicylinom numery odpo¬ wiadaja numerom przykladów, w których opisano sposób wytwarzania kazdej z tych penicylin.Zakres dzialania obejmuje zarówno bakterie Gram^ujemne, jak równiez Gram-dodatnie. Szcze¬ gólna zaleta penicylin o wzorze 1 polega na tym, ze sa one czynne zarówno in vitro, jak tez w do¬ swiadczeniach na zwierzetach w stosunku do bak¬ terii odpornych nd ampicyline i karbenicyline z grupy Klebsiella- Aerobacter, w stosunku do od¬ pornych na ampicyline i karbenicyline indolodo- datnich bakterii Proteus i Providencia, w stosun¬ ku do odpornych na ampicyline i karbenicyline szczepów Escherichia coli i odpornych na ampi¬ cyline i karbenicyline bakteria Pseudomocas aeru- ginosa i Serratia marcescens.Stezenia smiertelne dla bakteriii osiaga sie w surowicy po podaniu pozajelitowym. Wyniki uzy¬ skane na zwierzetach dla kilku penicylin o wzo¬ rze 1 zestawiono w tablicy III.Znakomite w zasadzie dzialanie osiaga sie za¬ równo po dawce jednorazowej jak i w dawkach wielokrotnych. Penicyliny o wzorze 1 sa trwale w obecnosci kwasu zoladkowego. Niektóre z nowych penicylin sa znakomicie znoszone przez organizm, co uwidocznia sie szczególnie przy bardzo wysokiej dawce, która znosi bez powiklan mysz po poda¬ niu dozylnym do zyly ogonowej.W tabeli I podaje sie szereg minimalnych ste¬ zen hamujacych penicyliny nr 4 (przyklad IV a) w porównaniu z karbenicylina.Tabela I Rodzaj bakterii Pseudomonas Bonn aeruginosa Walter F 41 E 27 500 V 10 818 V 10 797 V 10 887 V 10*00 A Klebsiella- 60 Aerobacter 62 63 69 70 1852 K 10 Minimalne stezenia hamujace w E/ml Penicylina | Nr 4 16 — 32 8 12,5 2E| 12,5 12,5 12,5 12,5 1,6 4 — 16 1,6 a 400 4 — 16 | Karbeni¬ cylina 200 100 100 100 100 50 100 50 100 100 400 400 1 400 1 400 400 89056 1871 75 aerogenes 418 Escherichia 14 coli A 261 ^' '• C 165- , 183/58 B B 94 55 B 5 Escherichia T 7 coli T 20/2 1465 26/6 N S Serratia 2 marcescens 3 4 6 7 K Providencia 930 933 945 Bacillus Proteus rettgeri Sp. 1050 824 mirabilis Sp. i G. 605 1235 morganii Sp. 932 ' 1102 yulgaris 1017 3400 Haemophilus 2689 1 influenzae 2718 2786 2788 2684 Strepto- 8709 coccus 8711 faecalis . 8698 Staphylo- BRL 1756 coccus 133 aureus p 209 SG 511 1 6 6 3 1 * 32 — 64 1—4 r— 4 <0,8 <0,8 1 <0,8 400 400 400 <0,8 ¦-1,6 •32 1 1|6 12,5 1,6 1,6 1,6 <0,8 <0,8 <0,8 / <0,8 12,5 <0,8 0,8 400 400 1,6 i <0,4 3 * 1,6 3 6 200 1,6 6 0,25 0,06 0,5 0,1 | 12,5 1 3 1,6 | 200 1 1 <0,8 | 400 400 400 400 12,5 12,5 1,6 1 400 400 400 3 6 . 400 12,5 400 12,5 12,5 100 6 6 6 6 ' 3 3 1,6 400 400 1,6 1,6 400 3 3 6 800 3 50 1,6 0,8 1,6 <0,4 200 50 100 1 200 - 1 <0,6 <0,8 1 W tabeli 11^ podaje sie minimalne stezenia hamu- w jace (wartosci MHK) w E/ml szeregu penicylin o wzorze 1 w stosunku do szeregu bakterii.Tabele I i II wykazuja wyzszosc nowych peni¬ cylin pod wzgledem ich dzialania in vitro w po¬ równaniu z produktami handlowymi ampicylina as i karbenicylina.89 056 Tabela II i Rodzaj bakterii Penicy¬ lina nr 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 19 21 Ampli- cylina Karbe- nicylina 22 23 24 26 27 ¦ 291 1 31 32 Escherichia coli 14 <0,8 <0,8 <1 <1 <1 4 <1 4 <1 <1 <1 <1 <1 <1 4 4 <1 0,8 1,6 4 <1 1 <1 8 4 0,5 4 <1 8 4 A 261 400 100 256 32—64 256 256 256 256 256 256 256 64 128 128 256 256 256 400 400 256 , 128 512 256 256 256 256 256 256 256 C165 3 1,6 4 1—4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 8 8 4 6 . 12,5 8 4 2 16 4 1 16 8 32 8 183/58 3 1,6 4 1 1—4 4 4 <1 4 4 4 <1 <1 <1 <1 16 64 <1 200 12,5 8 <1 <1 32 4 0,5 32 64 126 8 Prot. vulg. 1017 6 6 8 1,6 4 16 16 32 32 8 16 4 4 4 16 16 4 400 3 16 4 2 16 4 1 64 4 <256 8 Prot. mórg. 932 6 1,6 3 6 32 64 4 64 32 4 3 8 <1 <1 32 8 4 6 128 <1 2 4 4 <1 128 8 64 8 Psdm. aerug.Bonn ¦ 50 16 16—32 32 32 16 32 64 64 32 32* 16* 32* 8* 32* 200 200 16 16 32 64 32 32 i 16 32 1 256 256 Wal¬ ter 50 16 8 32 32 8 32 32 256 16 32 16 32 16 32 200 100 32 32 32 32 64 32 16 32 256 128 Klebsiella KIO 100 1 50 16 4—16 32 16 4 8 4 8 4 4 4 4 32 8 100— 200 400 32 8 4 64 32 4 64 128 256 32 63 12,5 16 4—16 16 32 4 32 8 8 4 8 8 4 64 8 100— 200 400 64 8 8 64 16 4 64 63 256 16 Staph. 1756 E 400 200 256 64—256 256 64 128 128 256 256 64 256 128 128 128 256 200 128 64 32 64 64 64 256 256 64 64 aur. 133 <0,8 <0,8 4 1 <1 <1 <1 4 4 4 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 1 4 <1 <1 <1 <1 <0,25 <1 4 <1 <1 Strept. faec.ATCC 9790 50 64 16—32 32 32 16 128 . 128 128 16 32 16 32 32 64 12,5 32 1 32 16 16 8 I 4 1 16 128 32 16 * = Psidm. aerug. F 41 W tabeli III podano dawke skuteczna (wartosci ED5o) u myszy zakazonych dootrzewnowo podany¬ mi bakteriami. Z tabeli tej wynika wyzszosc pe¬ nicylin otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w doiswiadczeniach na zwierzetach w porównaniu 40 45 z karbenicylina w stosunku do bakterii Gram-u- jemnych. Ponadto z tabeli III wynika równiez do¬ bre dzialanie w stosunku do bakterii Gram-do- datnich. W tabeli III zebrane sa wyniki doswiad¬ czen na zwierzetach (biale myszy) dla niektórych penicylin wedlug wynalazku (ED50 przy podaniu podskórnym w E/kg).Tabela III \ Rodzaj bakterii Klebsiella 63 KlebsieUa 1871 Prot. vulg. 1017 Prot. mórg. 932 Psdm. aerug. Walter Psdm. aerug. F 41 Staph. aur. 133 Karbenicylina 2 X 300.000 1 X 500.000 2X 5i0.000 2X 75.000 4X150.000 4X100,000 Propicylina 2X 2.000 1 2X60.000 2X 3.000 Penicylina i 2 2 X 40.000 2 X 25.000 2X 4.000 lr 4 2 X' 40.000 1 X 350.000 2X 25.000 2X 75.000 4 X 150.000 4X 25.000 j 2 X 2.50089 056 Tabela IV Penicylina nr 2 4 DL50 przy zastrzyku dozylnym do zyly ogonowej myszy w mg/kg 3.000 3.000 Tabela IV podaje nadzwyczaj dobra tolerancje dla niektórych penicylin otrzymanych sposobem wedlug wynalazku.Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna same lub w polaczeniu z farmaceu¬ tycznie obojetnymi nosnikami przerabiac na pre¬ paraty sposobami znanymi w technologii farma¬ ceutycznej i podawac w znany sposób. Do poda¬ wania doustnego mozna je stosowac w postaci tabletek, które moga zawierac na przyklad dodat¬ kowo skrobie, cukier mleczny, pewne rodzaje tlen¬ ku glinu itp. lub w postaci kapsulek, kropli lub granulatów same lub razem z wymienionymi lub tez z róznówaznymi dodatkami. Mozna je ponad¬ to podawac doustnie w postaci eliksirów lub za¬ wiesin, które moga zawierac zwykle dla tych ce¬ lów stosowane dodatki polepszajace smak lub barwniki.Ponadto mozna penicyliny otrzymane sposobem wedlug wynalazku podawac pozajelitowo, na przy¬ klad domiesniowo, podskórnie lub dozylnie ewen¬ tualnie w postaci kroplówki. W przypadku poda¬ wania pozalejitowego korzystnie stosuje sie jalo¬ wy roztwór, który moze zawierac jeszcze inne skladniki, takie jak chlorek sodowy lub glukoze, celem uzyskania roztworu izotonicznego. Celem przygotwania takich roztworów, mozna stosowac korzystnie penicyliny w postaci suchych ampulek.Przy podawaniu "doustnym lub pozajelitowym ko¬ rzystnie jest dawkowanie od 25.000 do 1 miliona E/kg wagi ciala/dzien. Mozna je podawac w jed¬ nej dawce lub w postaci kroplówki lub tez podzie¬ lone na szereg dawek. Do stosowania miejscowego mozna penicyliny przyrzadzac i stosowac jako ma¬ sci lub pudry.Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku nie ograniczajac jednak jego za¬ kresu.Stosowana w przykladach a-aminobenzylopeni- cylina zawiera okolo 14% wody, mozna jednak równiez stosowac bezwodna a-aminobenzylopenicy- line (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3144 445). Jezeli nie podano inaczej, ampi¬ cylina oznacza taka a-aminobenzylopenicyline, w której D /—¦/— = R^konfiguracji w lancuchu bocz¬ nym* Zawartosc p-laktamu oznaczano jodometrycznie.Wszystkie tu opisane penicyliny wykazywaly w podczerwieni widmo odpowiadajace ich budowie.Widma magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) penicylin badano w roztworze CD3OD, a sygnaly podane w przykladach sa kazdorazowo zgodne z budowa zwiazku. Polozenie sygnalów po¬ dano w wartosciach t. Przy obliczaniu wyników analiz uwzgledniono zawartosc wody.W danych „czynnosc w tekscie na zwierzetach" A oznacza, ze dana penicylina, stosowana podskór¬ nie u myszy jest skuteczniejsza od karbenicyliny w stosunku do Pseudomonas aeruginosa F 41, B oznacza, ze jest skuteczniejsza od karbenicyliny w stosunku do Klebsiella 63, C oznacza, ze jest skuteczniejsza od cefalotyny w stosunku do Kleb¬ siella 63, a D oznacza, ze jest skuteczniejsza od cefaleksyny w stosunku do Klebsiella 63.Podane przy czynnosciach w stosunku do okreslo- nych bakterii liczby (E/ml) oznaczaja minimalne stezenie hamujace w szeregowym tescie rozcien- czen w probówkach po 24-godzinnej inkubacji.Przyklad I. A. Sól sodowa D-a-[(3-acetylo- -iimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzy- lopenicyliny o wzorze 7. 17,5 czesci wagowych ampicyliny zawiesza sie w 80% wodnym roztworze czterowodorofuranu (140 czesci objetosciowych) i wkrapla, mieszajac, w temperaturze 20°C, tyle trójetyloaminy, (okold 6,3 czesci objetosciowych), ze powstaje klarowny roz¬ twór, a wartosc pH wynosi 7,5 — 8,2 (elektroda szklana). Oziebia sie do temperatury 0°C i dodaje stopniowo porcjami, mieszajac, 7,6 czesci wago¬ wych chlorku 3-acetyloimidazolidyn-2-on-l-kar- bonylu w ciagu 30 minut, przy czym przez jed¬ noczesne dodawanie trójetyloaminy utrzymuje sie wartosc pH 7 — 8. Miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 0°C i nastepnie w temperaturze po¬ kojowej tak dlugo, az wartosc pH 7 — 8 utrzy- 33 muje sie bez dodatku trójetyloaminy. Dodaje sie 150 czesci objetosciowych wody i usuwa mozliwie dokladnie czterowodorofuran w temperaturze po¬ kojowej w wyparce obrotowej.Pozostajacy wodny roztwór wytrzasa sie jeden raz z octanem etylu, dodaje nastepnie 250 czesci objetosciowych swiezego octanu etylu i zakwasza, oziebiajac lodem, rozcienczonym kwasem solnym do wartosci pH 1,5 — 2,0. Oddziela sie warstwe organiczna, przemywa dwukrotnie porcjami po 50 40 czesci objetosciowych wody i suszy przez 1 godzi¬ ne nad bezwodnym MgS04 w lodówce. Po odsa¬ czeniu zadaje roztwór penicyliny okolo 45 czescia¬ mi objetosciowymi 1 molarnego roztworu soli so¬ dowej kwasu 2-etyloheksanowego w eterze zawie- 45 rajacym metanol. Mieszanine nastepnie zageszcza sie w wyparce obrotowej do konsystencji oleju, rozpuszcza, silnie wstrzasajac, w dostatecznej ilo¬ sci metanolu i energicznie mieszajac, szybko wkra¬ pla do 500 czesci objetosciowych eteru zawieraja- 50 cego 10% metanolu. Pozastawia sie na okres 30~mi- nut, dekantuje roztwór znad osadu, miesza ponow¬ nie osad z eterem, odsacza i przemywa bezwod¬ nym eterem. Po wysuszeniu nad P2O5 w eksyka- torze prózniowym, otrzymuje sie sól sodowa peni- 55 cyliny w postaci bialej stalej substancji.Wydajnosc produktu wynosi 95%, a zawartosc p-laktamu 84%.Analiza. w obliczono: C 48,3 H, 4,9 N 12,8 S 5,8 znaleziono: C 48,6 H (6,2) N 11,7 S 5,6 Sygnaly NMR przy t = 2,3—8,7 (5 H), 4,3 (1 H), 4y5 (2 H), 5,8 (1P, 6,15 (4 H), 7,5 (3 H), 8,4 (3 H) 6g i 8,45 ppm (3 H).11 Produkt wykazuje w elektroferogramie tylko jed¬ na planie o czynnosci antytoiotyczhej.Czynnosc w tescie zwierzecym: B i C Czynnosc w stosunku do E. coli 183/58:3 Czynnosc-w stosunku do Prot. mórg. 932: 6 Czynnosc w stosunku do Psdm. aerug. Bonn: 25 Czynnosc w stosunku do Klebs. 63:25 B. Chlorek- 3-acetyloimidazolidyn-2-on-l-karbo- nylu o wzorze & Do 20 czesci wagowych N-acetyloimidazolidonu-2 w mieszaninie z 25 czesciami wagowymi trójetylo- aminy i 150 czesciami objetosciowymi suchego ben¬ zenu wkrapla sie w" ciagu 30 minut, mieszajac w temperaturze pokojowej 27 czesci wagowych trój- metylochlorosilanu W 40 czesciach objetosciowych benzenu. Nastepnie przy wykluczeniu dostepu wil- gosci ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 18 godzin, odsacza po oziebieniu wy¬ tracony chlorowodorek trójetyloaminy (22 czesci wagowe = 100%), i starannie przemywa suchym benzenem. Tak otrzymany roztwór benzenowy za¬ daje sie w temperaturze 5°C roztworem 17 czesci wagowych fosgenu w 50 czesciach objetosciowych benzenu' i pozostawia przez noc w temperaturze °C. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i suszy pozostalosc pod cisnieniem zmniejszonym za pomoca pompy olejo¬ wej. Produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny ¦acetonu i pentanu. Wydajnosc wynosi 81%, tempe¬ ratura topnienia 104dC.Analiza. obliczono: C-37,7 H 3,7 Cl 18,6 N 14,7 znaleziono: C 39,3 H 4,3 Cl 17,7 N 14,7 Widmo w podczerwieni: pasma przy 1790, 1740; 1690 i 1660 cm-1.Sygnaly NMR przy x = 5,65 — 6,3 (4 H) i 745 ppm (3 H). Produkt zawiera, zgodnie z widmem NMR jeszcze 5 — 10% N-acetyloimidazolonu, co jednak nie przeszkadza w reakcji z ampicylina (przyklad I A) C) N-acetylo-imidazolidon-2 o wzorze 9. bo zawiesiny 25,8 czesci wagowych imidazoli- donu-2 w 350 czesciach objetosciowych suchego czterowoldorofuranu wkrapla sie w ciagu 60 minut w temperaturze 0°C 23,6 czesci wagowych chlorku acetylu w 100 czesciach objetosciowych czterowo- dbrófuTanu. Miesza sie w ciagu 3 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, nastepnie przedmuchuje przez jakis czas suche powietrze przez roztwór, usuwa rozpuszczalnik' pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc przekrystalizowuje z wrzacego nitrome- tanu. Wydajnosc produktu wynosi 5i2%, a tempe¬ ratura topnienia 188°C.Analiza. obliczono: C 46,9 H 6,9 N 21,9 "'' znaleziono: C 47, 0 H 6,2 N 22,5 Pasma w podczerwieni przy 3236, 1730 i 1640 '¦ ciarki Sygnaly NMR przy t == fi,2 (2 H), 6,5 (2 H) i Ifi ppm (8"H)-..^'.. : Przyklad: II. A; Sól sodowa D-a-[/-metylo- S9 656 12 aminokarbonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbony- loamino]-benzylopenicyliny o wzorze 10.Penicyline te wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie IA z 6,5 .czesci wagowych l-/N-mety- lo-N-trójmetylosyliloamiriokarbonylo/-imfdazólido- nu-2 i 14 czesci wagowych ampicyliny.Wydajnosc wynosi 27%, zawartosc 0-laktamu 83%.Analiza. ' obliczono: C 46,5 H 4,9 N 14,8 S 5,6 .znaleziono: C 46,0 H 5,6 N 14,0 S 5,2/ Pasma w podczerwieni przy 3330, 1765, 1722, 1672 i 1266 cm-1.Sygnaly NMR przy t = 2,3^-2,8, (5 H), 4,4 (1 HJ, 4,55 (2 H), 5,86 (1 H), 6^5 (4 H), 7,15 (3 H)r 8,45 (3 H) i 8,5 ppm (3 H).Czynnosc w tescie na zwierzetach: B,.C i D.Czynnosc w stosunku do E. Coli 183/58 :1,6 - ...Czynnosc w stosunku do Prot. mórg. .932 : 1,6 Czynnosc w stosunku do Psdm. aerug. .Walter: 25 Czynnosc w stosunku do Klebsiella 63: 12. ,25 B. Chlorek 3-/N-metylo-N-trójmetylosyliloaminor karbonylo/-imidazolidyn-2-on-l-karbonylu o wzo¬ rze 11.Do zawiesiny 7,J czesci wagowych N-metyloami- nokarbonylo-imidazolidonu-2 w 150 czesciach ob- jetosciowych benzenu i 12 czesciach wagowych trójetyloaminy wkrapla sie w ciagu 30 minut, mie¬ szajac i przy wykluczeniu dostepu wilgoci, w temperaturze pokojowej, 13 czesci wagowych trój- metylochlorosilanu i nastepnie ogrzewa do- wrze* ^ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Na¬ stepnie oziebia sie, odsysa chlorowodorek trojety¬ loaminy, przemywa benzenem i zadaje 5 czesciami wagowymi fosgenu w 20 czesciach objetosciowych benzenu. Pozostawia przez noc w lodówce, usuwa 40 rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i stii szy pod cisnieniem zmniejszonym za pomoca, poim* py olejowej. Pozostalosc zadaje sie; mieszanina ban? zenu i pentanu 1:1, odsacza, przesacz odparowuje do sucha, pozostalosc zadaje suchym eterem i. po- 45 nownie odsysa. Tak wytworzony przesacz oziebia sie w lodzie w ciagu okolo 1 godziny ponownie, od¬ sysa wytracony osad i otrzymany roztwór odparo¬ wuje do-sucha. Pólstala masa suszy sie pod cis¬ nieniem zmniejszonym za pomoca'pompy olejowej. so Tak wytworzona substancja oklada -sie wedlug widma NMR z mieszaniny 3 :1 l^metyloaininokar- bonyloimidazolidonu-2 (sygnaly NMR przy 6,1K ft5 i 7,15xi chlorku 3-/N-metylo-N-trójmetylosyli- loaminokarbonylo/^imidazoMdyn-2-on-1Tkarbonylu; 55 (sygnaly NMR przy 6,0, 7,0 i 9,7 ppm). Mieszanine te mozna poddac, reakcji z ampicylina z wytwo¬ rzeniem odpowiedniej penicyliny (przyklad HA).C. N-/metyloaminokarbonylo/-imidazolidyn-2-on o ^ wzorze 12.Do roztworu 20 czesci objetosciowych 50% wod¬ nego roztworu metyloaminy w 50 czesciach objeto¬ sciowych czterowodorófuranii którego wartosc pH nastawiono za pomoca stezonego kwasu solnego na 8*5; dodaje-siei kz^biajac lodem, porcjami 14,913 89 056 14 czesci wagowych N-chlorokarbonylpimidazondonu-2 i:utrzymuje wartosc'pH 8,5 przez- jednoczesne do¬ dawanie trójetyloaminy. Nastepnie niiesza sie tak dlugo, az wartosc pH utrzymuje sie w ciagu 15 minut, bez zmiany, równiez bez dodatku trójetylo^ aminy. Nastepnie nastawia sie wartosc pH na 6,5 przez dodatek HC1 i usuwa czterowodorofuran pod zmniejszonym cisnieniem, odsysa sie, przemywa niewielka iloscia lodowatej wody i przekrystalizo- wuje z metanolu. Wydajnosc produktu wynosi 72%, temperatura topnienia 198°C.Analiza. oWiczóno: C 41,9 H 6,3 N 29,4 znaleziono: C 41,7 H 6,5 N 30,2 Ftosma w podczerwieni przy 3220, 1728 i 1645 cm-1.Sygnaly NMR przy t = 2,0 (1 H), 2,5 (1 H), 6,2 . -" ¦ (2 H), 6,6 (2H) i 7,2 ppm (3 H).Przyklad: III. A. Sól sodowa D-a-[/3-me- toksykarbonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-kairbonylo- amino]-benzylopenicyliny o wzorze 13.Penicyline te. wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie I z 7,8 czesci wagowych chlorku 3-metoksykarbonyloimidazolidyn-2-on-l-karbonylu i 17,5 czesci wagowych ampicyliny.Wydajnosc produktu wynosi 97%, a zawartosc P-laktamu 87%.Analiza. obliczono: C 48,8-H 4,4 N 12,9 S 5,9 znaleziono: C 48,6 H (6,7) N 11,0 S 5,5 Pasma w podczerwieni przy 3300, 1775, 1740, 1667, 1605 i 1262 cm-}.Sygnaly NMR przy t = 2,3—2,8 (5H), 4,4 (1H), 4,5 (2 H), 5,8 {1 H), 6,15 (3 H), 6,0^6,3 (4 H), 8,4 (3 H) i 8,5 ppm (3 H).Produkt wykazuje na elektroferogramie tylko jedna plame o czynnosci antybiotycznej.Czynnosc w tescie na zwierzetach; B i C.Czynnosc w stosunku do E. coli 183/58:4 Czynnosc w stosunku do Prot. mórg. 932:8 Czynnosc w stosunku do Psdm. aerug. Walter: 16 Czynnosc w stosunku do Klebsiella K 10:16 B. Chlorek 3-metoksykarbonyloimidazolidyn-2-on- -1-karbonylu o wzorze 14.Wymieniony chlorek kwasu karbaminowego wy¬ twarza sie sposobem opisanym w.przykladzie IB z 8 czesci wagowych N-metoksykarbonyloimidazo- lidomi-2, 9,7 czesci wagowych trójmetylochlorosila- nu, 9 czesci wagowych trójetylóaminy i 6,2 czesci wagowych fosgenu.Wydajnosc produktu wynosi 72%, temperatura top¬ nienia 129°C.Analiza. obliczono: C 34,8 H 3,4 Cl 17,2 N 13,6 znaleziono: C 34,8 H 3,4 Cl 17,1 N 13,6 Pasma w podczerwieni przy 1820, 1737, 1690 i 1260 cm l Sygnaly NMR przy t = 5,7—6,3-.(4 H) i 6,1 ppm (3 HX C. N-metoksykarbonyloimidazoaidon-2 o wzorze 15. 14,9 czesci wagowych N-cMorokarbonyloiiniidazoli- donu-2 zadaje sie 70 czesciami; objetoscioiwymi me¬ tanolu-oziebionego lodem i miesza w ciagu 1 go¬ dziny w ^temperaturize pokojowej i nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze 40 — 50°C. Po od¬ pedzeniu metanolu produkt przekirystalizowuje sie z acetonu. Wydajnosc wynosi 55%, temperatura topnienia185°C. ? Analiza* ; obliczono: C 41,6 H 5,5 N *9,4 znaleziono: C 41,8 H 4,8 N 19,2 Pasma w podczerwieni przy 3320, 1745 i 1670 cm-1.P r z y k l a d: IV. Sól sodowa D-a-[/3-metylosulfo- nyloimidazoUdyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]^ben- zylopenicyliny o:wzorze 16.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 5,1 czesci wagowych, chlorku 3-metylosulfonyloimidazoMdyn-2-on-l-kar!bonylu i 9,3 czesci wagowych ampicyliny. Wydajnosc wy¬ nosi powyzej 90%, zawartosc |3-laktamu 81%.Analiza. obliczono: C 42,7 H 4,6 N 11,8 S 10,8 znaleziono: C 42,7 H 5,4 N 11,6 S 11,4 Pasma w podczerwieni przy 3305, 1760, 1728, 1670, 1605, 1360 i 1174 cm-i.Sygnaly NMR przy t = 2,3^2,7 (5 H), 4,35 (1 H), , 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 5,*-6,2 (4 H), 6,65 (3 H), 8,4 (3 H) i 8,5 ppm (3 H).Czynnosc w tescie na zwierzetach: A, B, C i D Czynnosc w stosunku do E. coli A 2ftl: 32—64 Czynnosc w stosunku do E. coli 183/58:1-^4 Czynnosc w stosunku do Plroteus 1017:1,6 Czynnosc w stosunku do Psdm. aerug. Walter: 4—16 Czynnosc w stosunku do Klebsiella K 10:4—16 B. 1-chlorokarbonylo-3-metylosulfonyloimidazoli- donu-2 o wzorze 17. 16,4 czesci wagowych 1-metylosulfonyloimidazo^ lidonu-2 ogrzewa sie dJo wrzenia w ciagu 3 dni W dioksanie z 27 czesciami wagowymi trojmetylo- chlorosilanu i 20 czesciami wagowymi trójetylo¬ aminy* Wytracony chlorowodorek trójetyloaminy odsacza sie, zadaje U czesciami wagowymi fosge¬ nu i pozostawia przez noc w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie odparowuje sie do sucha i przekry- stalizowuje z wrzacego acetonu. Wydajnosc pro¬ duktu wynosi 70%, temperatura topnienia 178°C.Analiza. obliczono: 26,5 H 3,1 Cl 15,7 N 12,4 S 14,1 znaleziono: C 27,2 H 3,4 a 15,3 N 12,0 S 144 Sygnaly NMR przy t - 5,6—6,2 (4 H) i 6,6 ppm (3H).Pasma w podczerwieni przy 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 i 742 cm-*.Taki sam produkt mozna równiez wytworzyc i 26 40 45 50 5589 056 l-metylosulfonyloimidazolidonu-2 i nadmiaru fos- genu w chlorku metylu.C. N-metylosulfonyloimidazolidon-2 o wzoirze 18. 1) Do zawiesiny 43 czesci wagowych imidazolido- nu-2 w 400 czesciach objetosciowych suchego czte¬ rowodorofuranu wkrapla sie w temperaturze po¬ kojowej 63 czesci wagowe metanosulfochlorku, miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 30 — 40°C i nastepnie ogrzewa do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie oddesty¬ lowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostawia przez 1 godzine w temperaturze 60°C, pod pompa olejowa. Pozostalosc przekrysta- lizowuje sie z cieplego acetonu. Wydajnosc produk¬ tu wynosi 25%, temperatura topnienia 193°C.Analiza. obliczono: C 29,3 H 4,9 N 17,1 S 19,5 znaleziono: C 29,0 H 5,0 N 17,2 S 19,6 Pasma w podczerwieni przy 3250, 3115, 1715, 1350 i 1160 cm-1.Sygnaly NME przy x = 2,4 (1 H), 6,2 (2 H), 6,5 (2 H) i 6,8 ppm (3 H). 2) Do zawiesiny 43 czesci wagowych imidazolido- nu-2 w 300 czesciach objetosciowych suchego czte¬ rowodorofuranu wkrapla sie w ciagu 30 minut, mieszajac, 80 czesci wagowych metanosulfochlorku i nastepnie 56 czesci wagowych trójetyloaminy tak, ze temperatura wewnatrz masy reakcyjnej wynosi — 40°C. Miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 45°C, oddestylowuje nastepnie roz¬ puszczalnik pod zmniejszoynm cisnieniem, ekstra¬ huje pozostalosc dwukrotnie porcjami po 150 cze¬ sci objetosciowych chloroformu i przefcrystalizowu- je sie otrzymane krysztaly z metanolu. Wydajnosc produktu wynosi 49%, temperatura topnienia i wid¬ mo w podczerwieni sa zgodne z opisanym wyzej N-metylosulfonyloimidazolidoneni-2.Przyklad V. Sól sodowa D-a-[/3-aminokar- bonyloimidazolidyn - 2-on ^1-ylo/-karbonyloamino]- -benzylopenicyliny o wzorze 19. 16,2 czesci wagowych ampicyliny w 170 czesciach objetosciowych chlorku metylenu miesza sie przez 90 minut w temperaturze pokojowej z 10 czesciami wagowymi trójetyloaminy i 20 czesciami wagowy¬ mi bezwodnego siarczanu sodowego. Nastepnie od¬ sysa sie i zadaje tak wytworzony roztwór w tem¬ peraturze 0°C zawiesina 11 czesci wagowych chlor¬ ku 3-amdnokaribonyloimiidazolidyn-2- on-1-karbony- lu w 30 czesciach objetosciowych chlorku mety¬ lenu. Miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, wylewa do 200 czesci objetosciowych wody, nastawiono wartosc pH na 7 i oddestylowuje chlo¬ rek metylenu pod zmniejszonym cisnieniem. Tak wytworzony wodny roztwór ekstrahuje sie jeden raz 100 czesciami objetosciowymi octanu etylu, zadaje 300 czesciami objetosciowymi swiezego octa¬ nu etylu i oziebiajac lodem nastawia wartosc pH za pomoca rozcienczonego kwasu solnego na 1,5 -^ 2,0i v Wytracony osad, stosunkowo trudno rdzpusz- 16 czalny w octanie etylu, skladajacy sie z zanieczy¬ szczonego wolnego kwasu penicyliny, odsacza Sie i przemywa woda. Nastepnie oddziela warstwe or¬ ganiczna od wody, przemywa raz woda suszy nad s MgS04 i otrzymuje, jak opisano w przykladzie IA, po dodaniu soli sodowej kwasu 2-etyloheksanowe¬ go penicyline w postaci soli sodowej.Wydajnosc produktu wynosi 25%, zawartosc fJ-lak- tamu 76%.Analiza. obliczono: C 45,5 H 4,7 N 15,2 S 5,8 znaleziono: C 45,6 H 6,0 N 13,7 S 5,6 Pasma w podczerwieni przy 3300, 1760, 1725, 1670 i 1275 om-1.Sygnaly NMR przy t = 2,3—2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5, 8 (1 H), 6,2 (4 H), 8,4 (3 H) i 8,5 ppm (3 H).Wolny kwas penicylinowy wytworzony sz wy¬ dajnoscia 37% wykazuje zawartosc 0-laktamu 65% i w oparciu o analize i widma posiada wlasciwa budowe.Czynnosc w tescie na zwierzetach: B, C i D Czynnosc w stosunku do E. coli 183/58 :4 Czynnosc w stosunku do Proteus 1017:4 Czynnosc w stosunku do Psdm. aerug. Walter: 32 Czynnosc w stosunku do Klebsiella 63:16 B. Chlorek 3-aminokarbonyloimidazolidyn-2-on-l- -karbonylu o wzorze 20.Mieszanine 7,7 czesci wagowych N-aminokaTbo- nyloimidazolidonu-2, 16,3 czesci wagowych trójime- tylochlorosilanu, 15 czesci wagowych trójetyloami- ny i 100 czesci objetosciowych benzenu przepro¬ wadza sie sposobem opisanym w przykladzie IIB w zwiazek sililowy i nastepnie za pomoca 6 czesci wagowych fosgenu w chlorek kwasu karbamino- wego. Wydajnosc produktu wynosi 11,6 czesci wa- 40 gowych. Pasma w podczerwieni przy 3400, 3300, 2950, 2895, 1795 i 1600 cm-1.C. N-aminokarbonyloimidazolidon-2 o wzorze 21. 29,7 czesci wagowych N-chlorokarbonyloimidazo- 48 lidonu-2 zadaje sie przy wartosci pH 8,5 20 cze¬ sciami objetosciowymi 25% wodnego roztworu NH3 w 80% wodnym roztworze czterowodorofuranu w temperaturze pokojowej. Po oddestylowaniu czterowodorofuranu pod zmniejszonym cisnieniem 50 odsysa sie wytracony produkt i przemywa niewiel¬ ka iloscia lodowatej wody. Wydajnosc po wysu¬ szeniu nad P2O5 w eksykatorze wynosi 62%, tem¬ peratura topnienia 200°C. 'w Analiza. obliczono: C 37,2 H 5,4 N 32,6 znaleziono: C 37,7 H 5,3 N 33,2 Pasma w podczerwieni przy 3345, 3260, 3200, 1740, 1677 i 1590 cm-1. ao z przesaczu odparowanego do sucha po wytra¬ ceniu zasadniczej partii osadu mozna bylo przez ogrzewanie do wrzenia z kilku porcjami acetonu uzyskac jeszcze 12% produktu o temperaturze top* nienia 199°C (pasnia w riotfczerwterii jak przy 3sa* M sadniczej partii).89056 17: P r z y k l a d VI. A. Sól sodowa. D-a-[/3-dwume- tyloaminokarbonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbo- nyloaminoj-benzylopenicylina o wzorze 22.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 7,1 czesci wagowych chlorku 3-dfwumetyloaminokarbonyloimidazolidyn-2-on-1- -karbonylu i 13 czesci wagowych ampicyliny. Wy¬ dajnosc produktu wynosi 76%, zawartosc p-laktamu 93%.Analiza. obliczono: C 47,9 H 5,1 N 14,6 S 5,5 znaleziono: C 48,1 H 5,7 N 14,0 S 6,1 Pasma w podczerwieni przy 3290, 1760, 1722, 1662* 1000 i 1200 crn^1.Sygnaly przy t = 24—2,75 (5 H), 4,4 (1 H), 4,53 (2 H), 5, 8 (1 H), 6,2 (4 H), 7,0 (6 H), 8,43 (3 H) i 8,5 ppm (3 H).Czynnosc w tescie na zwierzetach: B, C i D.Czynnosc w stosunku do E. coli 183/58:4 Czynnosc w stosunku do Proteus 1017 :16 Czynnosc w stosunku do Psdm. aerug. Walter: 32 Czynnosc w stosunku do Klebsiella K 10 :16 B, Chlorek 3-dmumetyloaminokarbonyloimidazoli- dyn-2-on-1-karbonylu o wzorze 23.Ten chlorek kwasu karbaminowego wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IB z 6 cze¬ sci wagowych N-dwumetyloaminokarbonyloimida- zolKTonai-2. Substancja jest krystaliczna. Wydaj¬ nosc wynosi 93%.Analiza. obliczono: C 38,3 H 4,6 Cl 16,2 N 19,1 znaleziono: C 38,8 H 5,0 Cl 16,4 N (17,3) Pasma w podczerwieni przy 2930, 1800, 1758, 1720 i 1675 cm-1.C. N-dwumetyloaminokarbonyloimidaaolidon-2 o wzorze 24.Mieszanine 50 czesci objetosciowych 50% wodne¬ go roztworu dyumetyloaminy i 70 czesci objeto¬ sciowych czterowodorofuranu nastawia sie na war¬ tosc pH 8 za pomoca 5n kwasu solnego, po czym dodaje stopniowo, mieszajac i oziebiajac, 14,9 cze¬ sci wagowych N-chlorokarbonyloimidazolidonu-2 i utrzymuje wartosc pH przez jednoczesne dodawa¬ nie dalszych ilosci roztwóruN dwumetyloaminy. Mie¬ sza sie do uzyskania stalej wartosci pH, nastepnie oddestylowuje ozterowodorofuran, nasyca sola ku¬ chenna i ekstrahuje kilkakrotnie octanem etylu.Roztwór organiczny przemywa nasyconym roztwo¬ rem soli kuchennej, suszy nad MgSC4, saczy i od¬ parowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc przekrystali- zowuje sie z acetonu i suszy nad P2O5 w eksyka- torze prózniowym. Wydajnosc produktu wynosi 3(6%, a temperatura topnienia 135°C.Analiza. obltóoho: C 45,9 H 6^4 N 26,8 znaleziono: G 45,9 H 6,8 N 27,1 18 Pasma w podczerwieni przy 3280, 1740, 1715 i 1660 cm-1.Przyklad VII. A. Sól sodowa D-a-[/3-izopro- poksykarbonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbonylo* amino]-benzylopenicyliny o wzorze 25.Penicyline te wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie IA z 6,3 czesci wagowych Chlorku j^; 3-/izopropoksykarbonylo/-imidazolidyn-2-on-l-kar¬ bonylu i 10,9 czesci wagowych ampicyliny. Wydaj¬ nosc produktu wynosi 62%, a zawartosc 0-lakta- mu 85%.Analiza. obliczono: C 49,1 H 5,1 N 11,9 S 5,5 znaleziono: C 49,2 H 6,2 N 11,6 S 5,6 Pasma w podczerwieni przy 3300, 1765, 1665, 1600 i 1260 cm-1.Sygnaly NMR przy t = 2,3^2,8 (5 H), 4,3 (1 H), 4,5 (2 H), 4,5—5,1 (1 H), ,8 (1 H), 64 (4 H), 8,4 (6 H) i 8,6 ppm (6 H).Czynnosc w tescie na zwierzetach: B, C i D Czynnosc w stosunku do E. coli 183/58 : <1 Czynnosc w stosunku do Proteus mórg. 932 :4 Czynnosc w stosunku do Psdm. aerug. Walter: 8 Czynosc w stosunku do Klebsiella K 10:4.B. Chlorek 3-/iizopropoksykarbonylo/-imidazolidyn- -2-on-1-karbonylu o wzorze 26.Ten chlorek kwasu karbaminowego wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie IB z 11 cze- sci wagowych N-izopropoksykarbonyloiimidazolido- nu-2, 13,5 czesci wagowych trójmetylochlorosilanu i 7 czesci wagowych fosgenu. Produkt przekrysta- lizowuje sie z acetonu/pentanu. Wydajnosc wyno¬ si 6,8 czesci wagowych, a temperatura topnienia 40 98 — 102°C.Wedlug widma NMR i analizy substancja ta sklada sie z 65% produktu koncowego i 35% pro¬ duktu wyjsciowego, co jednak nie przeszkadza w reakcji prowadzacej do penicyliny. 45" Analiza. obliczono dla substancji zawierajacej 65% produk- tu koncowego i 35% produktu wyjsciowego C 47,7 H 5,5 Ci 9,9 N 13,5 50 znaleziono: C 44,3 H 5,5 Cl 10,1 N 14,5 Pasma w podczerwieni przy 3220, 1820, 1760, 1740, 1695 i 1685 .cm-1.Sygnaly NMR przy x = 4,85, 6,1 i 8,6 ippm (pro¬ dukt koncowy) i przy % — 4,9, 64 i 8*7 ppm (pro- i£" dukt wyjsciowy).C. N-/izopropoksykarbonylo/-imidazolidon-2 o wzorze 27. 14,9 czesci wagowych N-chlorokarbonyloimidazo- m lidonu-2 ogrzewa sie w 100 czesciach objetoscia wych izopropanolu i 100 czesciach objetosciowych dioksanu w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika przekrystalizo- wtije sie z acetonu, otrzymujac produkt z wydaj- jl noscia 67% o temperaturze topnienia 86°C.10 Pasma w podczerwieni przy 332Ó, 1764 i 1670 cm-1.Sygnaly przy % = 5,05 (1 H), 5,7—6,75 (5 H) i 8,75 ppm (6 H).Przyklad VIII. Az Sól sodowa D-a-[/-3-piro- lidylo-N-karbonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbo- nyloamino]-benzylopenicyliny o wzorze 28.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 8 czesci wagowych chlorku 3-pirolidylo-N-karbonyloimidazolidyn-2-on-l-kar- bonylu i 13,2 czesci wagowych ampicyliny.Wydajnosc wynosi 82%, a zawartosc p-laktamu 95%.Analiza. obliczono: C 49,2 H 5,3 N 13,8 znaleziono: C 49,3 H (7,1), N 13,4 Pasma w podczerwieni przy 3290, 1760, 1720, 1655, 1600 i 1250 cm-1.Sygnaly NMR przy t = 2,4^2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2H), 5, 8 (1 H), 6.2 (4 H), 6,3—6,6 (4 H), 7,9— —8,3 (4 H), 8,45 (3 H) i 8,5 ppm (3 H).Czynnosc w tescie na zwierzetach: A, B i C.Czynnosc w stosunku do E. coli 183/58 : 4 Czynnosc w stosunku do Proteus 1017 : 32 Czynnosc w stosunku do Psdm. aerug. Walter : 32 Czynnosc w stosunku do Klebsiella K 10: 8 B. Chlorek 3-/pirolidylo-N-karbonylo/imidazoli- dyn-2-on-l-karbonylu o wzorze 29.Ten chlorek kwasu karbaminowego wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IB z 9,2 cze¬ sci wagowych N-/piroMdylo-N-karbonylo/-imid'azo- lidonu-2, 13,6 czesci wagowych trójmetylochlorosi- lanu i 5,6 czesci wagowych fosgenu. Produkt prze¬ krystalizowuje sie z acetonu/eteru.Wydajnosc: 1. frakcja o temperaturze topnienia = = 125°C :*?1% 2. frakcja o temperaturze topnienia = = 120 — 122°C : 25%. 1 frakcja: — obliczono: C 44,0 H 4,9 Cl 14,5 N 17,1 znaleziono: C 44,1 H 5,3 Cl 15,0 N 16,8 Pasma w podczerwieni przy 1795, 1755, 1725 i 1660 cm—1.C. N-pirolidylo-N-karbanylo/-imidazolidon-2 o wzo¬ rze 30.Substancje te wytwarza sie sposobem opasanym w przykladzie VIC z N-chlorokarbonyloimidazoli- donu-2 i pirolidyny.Wydajnosc wynosi 56%, a temperatura topnienia 155°C.Analiza. obliczono: C 52,3 H 7,1 N 22,9 znaleziono: C 51,5 N 7,0 N 22,6 Pasma w podczerwieni przy 3240, 1720, 1698, 1648 i 1620 cm-1.Sygnaly NMR przy t = 6,0-^6,8 (8 H) i 8,0—8,3 (4 H). )056 Przyklad IX. A. Sól sodowa D-a-[/3-pipe- rydylo-N-karbonyloimidazolidyn- 2-on-1-ylo/-kar- bonyloamino]-benzylopenicyliny o wzorze 31.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 5,0 czesci wagowych chlorku 3-/piperydylo-N-karbonylo/-imidazolidyn-2-on-1- -karbonylu i 7,6 czesci wagowych ampicyliny.Wydajnosc wynosi 92%, a zawartosc p-laktamu 94%.Analiza. obliczono: C 51,0 H 5,4 N 13,7 S 5,2 znaleziono: C 50,7 H (6,8) N 13,5 S 5,7 Pasma w podczerwieni przy 3295, 3050, 1765, 1725, 1667, 1608 i 1265 cm-1.Sygnaly NMR przy t = 2,3—2,7 (5 H), 4,3 (1 H), 4,65 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (4 H), 6,3—6,6 (4 H) i 8,1— —8,5 ppm (12 H).Czynnosc w tescie na zwierzetach: B i C.Czynnosc w stosunku do E. coli 183/58 :4 Czynnosc w stosunku do Proteus 1071: 32 Czynnosc w stosunku do Psdm. aerug. Walter : 32 Czynnosc w stosunku do Klebsiella K 10 :4.B. Chlorek 3-/piperydylo-N-karbonylo/-imidazoli- dyn-2-on-l-karbomylu o wzorze 32.Ten chlorek kwasu karbaminowego wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IB z 15,7 czesci wagowych N-/piperydylo-N-karbonylo/-imi- dazolidonu-2, 21,7 czesci wagowych trójmetylo- chlorosilanu i 8,4 czesci wagowych fosgenu. Pro¬ dukt przekrystalizowuje sie z acetonu/eteru.Wydajnosc: 1. frakcja o temperaturze topnienia 117°C : 27,5% 2. frakcja o temperaturze topnienia 112°C : 49% 40 i. Frakcja: obliczono: C 46,3 H 5,4 SI 13,7 N 16,2 znaleziono: C 46,3 "H 5,8 Cl 14,6 N 15,8 Pasma w podczerwieni przy 3060, 1793, 1710, 1659 i 1234 cm-1. 45 C. N-/piperydylo-N-karbonylo/-imiidazoliidon-2 o wzorze 33.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie VIC z N-chlorokarbonyloimidazoli- 50 dbnu-2 i piperydyny i przekrystalizowuje z nitsro- metanu.Wydajnosc wynosi 85%, temperatura topnienia 187°C. 55 Analiza. obliczono: C 54,8 H 7,0 N 21,3 znaleziono: C 55, 2 H 7,8 N 20,3 Pasma w podczerwieni przy 3240, 1710, 1675 i 1640 cm-1. oo Sygnaly NMR przy x = 6,0—7,0 (8 H) i 8,0—8,6 pipm (6 H).Przyklad X. A. Sól sodowa D-a-[/3-fenylo- aminokarbonyloimidazolidyn -2-on -1-ylo/-karibony- 05 loamino]-benzylopenicyliny o wzorze 34.21 89 056 22 Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 2,4 czesci wagowych chlorku 3-/fenyloaminokasrfoonylo/-imidazolidyn-2-on-1-kar- bonylu i 4,4 czesci wagowych ampicyliny.Wydajnosc wynosi 54%, a zawartosc 0-laktamu 86%.Analiza. obliczono: C 50,9 H .4,9 N 13,3 S 5,0 znaleziono: C 51,3 N 5,5 N 12,2 S 5,2 Pasma w podczerwieni przy 3390, 3290, 1782, 1720, 1678 i 1598 cm-1.Sygsnaly NMR przy t = 2,3^3,0 (10 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 6,1 (4 H), 8,4 3 H) i 8,5 ppm (3 H).Czynnosc w tescie na zwierzetach: B i C.Cyzmnosc w stosunku do E. coli 183/58 :4 Czynnosc w stosunku do Proteus mórg. 932:4 Czynnosc w stosunku do Klebsiella K 10:8 B. Chlorek 3-/fenyloaminokarbonylo/-imidazoli¬ dyn-2-on-1-karbonylu o wzorze 35.Ten chlorek kwasu karbaminowego wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IB z 15,0 czesci wagowych N-fenyloaminokarbonyloimidazo- lidonu-2, 15,8 czesci wagowych trójmetylochloro- silanu i 7,2 czesci wagowych fosgenu. Produkt przekrystalizowuje sie z acetonu/pentanu. Wydaj¬ nosc wynosi 12%, temperatura topnienia = 198°C— —20O°C. Nastepny rzut w ilosci 8,3 czesci wago¬ wych jest znacznie mniej czysty.Pasma w podczerwieni przy 3240, 1785, 1715, 1690 i 1598 cm-1.C. N-fenylc^uninokarbonyloimidazolidon-2 o wzo¬ rze 36. ,2 czesci wagowych aniliny rozpuszcza sie w 120 czesciach objetosciowych 80% wodnego roztwo¬ ru czterowodorofuranu przy wartosci pH = 8 i za¬ daje porcjami, mieszajac, 14,9 czesciami wagowy¬ mi N-chlorokarbonylo-imidazolidonu-2, przy czym utrzymuje sie stala wartosc pH 7—8 przez jedno¬ czesne dodawanie trójetyloaminy.Miesza sie do ustalenia sie wartosci pH, dodaje 80 czesci objetosciowych wody, oddestylowuje czte- rawodorofuran pod zmniejszonym cisnieniem, na¬ stawia wartosc pH na 2,5 i po pozostawieniu mie¬ szaniny reakcyjnej w lazni z lodem w ciagu jed¬ nej godziny, odsacza wytracony osad, który prze¬ mywa sie lodowata woda i suszy nad P4O5 w eksy- katorze prózniowym. Wydajnosc wynosi 91%, a tem¬ peratura topnienia 164°C. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie z wydajnoscia 78% pro¬ dukt topniejacy równiez w temperaturze 164°C.Analiza. obliczono: C58,5 H 5,4 N 20,5 znaleziono: C 59,0 H 5,4 N 20,7 Pasma w podczerwieni przy 3275, 3090, 1735—1715, 1658, 1616 i 1600 cm"1.Przyklad XI. A. Sól D-a-[/3-fenokaykarbo- nyloknidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-ben- zylopenicyliny o wzorze 97.Penicyline te wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie IA z 5 czesci wagowych chlorku 3-fe- noksykarbonyloimidazolidyn-2-on-ll-karbonylu i 8,1 czesci wagowych ampicyliny. Wydajnosc wynosi 42%, a zawartosc p-laktamu 88% (oznaczono na podstawie rozdzielczego analitycznego chromato- gramu Craiga).Analiza. obliczono: C 53,7 H 4,3 N 1/1,6 S 5,3 znaleziono^ C 53,5 H (5,8) N 11,1 S 5,4 Pasma w podczerwieni przy 3300, 3050, 1775, 1740 (przegiecie), 1670, 1600 i 1198 cm-1.Sygnaly NMR przy x = 2,3—2,9 (10 H), 4,3 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,05 (4 H), 8,4 (3 H) i 8,5 ppm (3H).Czynnosc w tescie na zwierzetach: B i C.Czynnosc w stosunku do £. coli 183/59: <1 Czynnosc w stosunku do Prot. mórg. 932 :8 Czynnosc w stosunku do Psdm. aerug. Walter: 16 Czynnosc w stosunku do Klebsiella K 10:4.B. Chlorek 3-fenoksykarbonyloimidazolidyn-2-on- -1-karbonylu o wzorze 38.Ten chlorek kwasu karbaminowego wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IB z 11 cze¬ sci wagowych N-fenokisytarbonyloimidazolidonu-2, 11,7 czesci wagowych trójmetylochlorosilanu i 5,3 czesci wagowych fosgenu. Po przekrystalizowaniu z acetonu/pentanu ^otrzymuje sie produkt z wydaj¬ noscia 21%, o temperaturze topnienia okolo 130°C.Pasma w podczerwieni przy 1780, 1758, 1682 i 1594 cm-1.C. N-fenoksykarbonyloimidazolidon-2 o wzorze 39. 12,7 czesci wagowych fenolami sodowego rozpu¬ szcza sie w 120 czesciach objetosciowych 80% czte- 40 rowodorofuranu i wartosc pH roztworu nastawia na 8. Dodaje, mieszajac 14,9 czesci wagowych N- -chlorokarbonylo-imidazolidonu-2, przy czym u- trzymuje sie stala wartosc pH = 8 przez jedno¬ czesne dodawanie trójetyloaminy. Miesza sie do 45 ustalenia sie wartosci pH bez dodatku trójetylo¬ aminy. Nastepnie dodaje 100 czesci objetosciowych wody, oddestylowuje czterowodbrofuran pod zmniejszonym cisnieniem, nastawia wartosc pH na za pomoca lugu sodowego i ekstrahuje roztwór go octanem etylu. Roztwór organiczny przemywa sie woda, suszy nad MgS04, odparowuje, suszy pod cisnieniem zmniejszonym za pomoca pompy olejo¬ wej w temperaturze 60°C w ciagu 1 godziny i po¬ zostalosc przekrystalizowuje z acetonu. Wydajnosc M wynosi 56%, a temperatura topnienia 182°C.AnaHza. obliczono: C 58,3 H 4,9 N 13,6 znaleziono: C 58,5 H 5,1 N 13,6 m Pasma w podczerwieni przy 3260, 3110, 3050, 1780— ^1700, 1695, 1684, 1597 i 1182.cm-*.Przyklad XH. A. Sól sodowa D-a-[/3-ben- zoiloimidazolidyn-2-on^l-ylo/-karbociyloamino]- os -benzyiopenicyliny o wzorze 40.23 Penicyline ta wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 5,5 czesci wagowych chlorku a-benzoiloimidazolidyn-2-on-l-karbOTiylu i 10,1 cze^ sci wagowych ampicyliny. Wydajnosc wynosi 92%, a zawartosc '.£-laktamu 89%.Analiza obliczono: C 49,2 H 5,2 N 10,8 S 4,9 znaleziono: C 49,2 H 5,3 N 10,8 S 5,2 Pasma w podczerwieni przy 3220, 3050, 1755, 1725 i 1667cm-1. v Sygnaly NMR przy x = 2,2—2,8 (10 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5, 85 (1 H), 6,05 (4 H), 8,4 (3 H) i 8,5 ppm (3 H).B. Chlorek 3-benzoiloimddazolidyn-2-on-l-karbony- lu o wzorze 41.Ten chlorek kwasu karbaminowego wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IB z 4,8 czesci wagowych N-benzoiloimidazolidonu-2, 4,4 czesci wagowych trójmetylochlorosilanu i 2,8 czesci wa¬ gowych fosgenu. Wydajnosc wynosi 100%, a tem¬ peratura topnienia 153 —4°C. * Analiza. obliczono: C 52,2 H 3,6 Cl 14,0 N 11,1 znaleziono: C 51,2 H 4,4 Cl 13,2 N 11,1 Pasma w podczerwieni przy 3060, 1768, 1725, i 1672 cm—1.Sygnaly NMR przy x = 2,5 (5 H) i 6,0 ppm (4 H).C. N-benzoiloknidazolidon-2 o wzorze 41. 8,6 czesci wagowych imidazolidonu-2 w 100 cze¬ sciach objetosciowych suchego czterowodorofura¬ nu zadaje Sie w ciagu 15 minut w temperaturze -— 10QC 15,5 czesciami wagowymi chlorku ben¬ zoilu w 30 czesciach objetosciowych czterowodoro- furanu i nastepnie miesza w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 10°C. Oddestylowuje rozpuszczalnik, po¬ zostalosc wytrzasa z mieszanina chloroformu i wod¬ nego roztworu NaHC03 w ciagu 15 minut, oddzie¬ la chloroform, faze wodna jeszcze raz ekstrahuje chloroformem, polaczone warstwy organiczne prze¬ mywa woda, suszy nad MgS04 i odparowuje. Po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu/ete¬ ru. Wydajnosc wynosi 30%, a temperatura topnie¬ nia 169 — 170GC.Analiza. obliczono: C 63,2 H 5,3 N 14,8 znaleziono: C 63,0 H 5,3 N 14,8 Pasma w podczerwieni przy 3190, 3110^ 1742, 1718 i 1655 cm-1.Sygnaly NMR przy x = 2,2—2,9 (5 H), 3,9 (1 H), 6*0 (2 H)< i 6,6 ppm (2 H).Przyklad XIII. A. Sól sodowa D-a-[/3-furoi^ lo/2/-imidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]- benzylopenicyliny o wzorze 43/ -^Penicyline tevwHwarza sie sposobem' opisanym w przykladzie IA z 6,0 Czesci wagowych chlorku 3-furoilo/2/-imidazoli#n-2Mrt-l-kaflFb€)nylu- ¦:.&..-i2ji 24 czesci wagowych ampicyliny. Wydajnosc wynosi 90%, a zawartosc |3-laktamu 97%.Analiza. obliczono: C 50,0 H 4,4 N 11,6 S 5,3 znaleziono: C 49,9 H 4,9 N 11, 1 S 6,1 Pasma w podczerwieni przy 3300, 1770 (przegiecie), 1740, 1670, 1605 i 1260 cm-1.Sygnaly NMR przy x = 2,2 (1 H), 2,3—2,8 (6 H), 3,4 (1 H), 4,35 (1 H), 4,55 (2 H), ,8 (1 H), 6,1 (4 H), 8,45 (3 H) i 8,5 ppm (3 H).B. Chlorek 3-furoilo/2/-imidazolidyn-2-on-l-karbo- nylu o wzorze 44.Ten chlorek kwasu karbaminowego wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IB z 9 cze¬ sci wagowych N-furoilo/2/-iimidazolidonu-2, 8,7 cze- sci wagowych trójmetylochlorosilanui 6,0 czesci wa¬ gowych fosgenu. Przekrystalizowuje sie z benzenu.Wydajnosc wynosi 55%, a temperatura topnienia 119°C.Analiza. obliczono: C 44,5 H 2,9 Cl 14,6 N 11,5 znaleziono: C 45,0 H 3,6 Cl 13,4 N 11,5 Pasma w podczerwieni przy 3150, 3100, 1800, 1745, 1715, 1650, 1620 i 1225 cm-1.Sygnaly NMR przy x = 2,3 (1 H), 2,5 (1 H), 3,4 (1 H) i 5,9 ppm (4 H), G. N-furoilo/2/-amidazolidon-2 o wzorze 45.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie XIIC z imidazolonu-2 i chlorku kwa¬ su furano-a-karboksylowego, przy czym miesza sie w temperaturze 30 — 40°C, zamiast w tempera¬ turze 10°C. Produkt przekrystalizowuje sie z nitro- 40 metanu. Wydajnosc wynosi 53%, a temperatura top¬ nienia 144°C — 146°C.Analiza. obliczono: C 53,2 H 4,5JN 15,6 45 znaleziono: C 51,2 H 4,5 N 15,3 Pasma w podczerwieni przy 3245, 3120y 1740, 1622, 1560^ 1257 i 1240 cm-1.Sygnaly NMR przy x = 2,25 (1 H), 2,6 (1 H, 3,35 (1 H), 6,0 (2 H) i 6,4 ppm 50 (2 H' Przyklad XIV. A. Sól sede tyryloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-jkarbonyloainino]- -benzylopenicyljny o wzorze 46. 55 Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 6,0 czesci wagowych chlorku 3-n-butyryloimidazolidyn-2-on-l-karbonylu i 11,3 czesci wagowych ampicyliny. Wydajnosc wynosi 100%, a zawartosc P-laktamu 98,5%. §e '- Analiza. •¦¦ : •• .- - obliczono: C 50,5 H 5,3 N 12,2 § 5,6 ; ;: ;. znalezipno: C 50,1 H (5,0 N 11# S:6,7 • Pasm$ w podczerwieni przy 3310, 3055, 1760r 1730, m. 1680, 1603, 1265 i 1230 cm-*. v ;V,r?.,\:r.89 056 ¦# Sygnaly NMR przy t = 2,3—2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,25 (4 H), 7,1 (2 H), 8,2 (2 H), 8,4 (3 H), 8,5 (3 H) i 9,0 ppm (3 H).B. Chlorek 3-n-butyryloimidazolidyn-2-on-l-kar- bonylu o wzorze 47, Ten chlorek kwasu karbaminowego wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IB z 10,0 czesci wagowych N-n-butyryloimidazolidonu-2, 11,4 czesci wagowych trójmetylochlorosilanu i 7,0 czesci wagowych fosgenu. Produkt przekrystalizowuje sie dwukrotnie z acetonu/pentanu. Wydajnosc wynosi 65%, a temperatura topnienia 103°C.Analiza. obliczono: C 40,2 H 4,4 Cl 14,9 N 11,8 znaleziono: C 40,2 H 4,8 Cl 14,7 N 11,7 Pasma w podczerwieni przy 3060, 1792, 1722, 1686 i 1220 cm-1.Sygnaly NMR przy t = 6,0 (4 H), 7,1 (2 H), 8,4 (2 H) i 9,0 ppm (3 H).C. N-n-butyrylo-imidazolidon-2 o wzorze 48.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie XIIC z imidazolidonu-2 i chlorku n-bu- tyrylu. Miesza sie w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze pokojowej i w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 50°C zamiast w temperaturze 10°C. Pro¬ dukt przekrystalizowuje sie dwukrotnie z metano¬ lu. Wydajnosc wynosi 36%, a temperatura topnie¬ nia 96°C.Analiza. obliczono: C 53,9 H 7,7 N 18,0 znaleziono: C 53,5 H 7,6 N 18,3 Pasma w podczerwieni przy 3200, 3120, 1740, 1662 i 1262 cm-1.Sygnaly NMR przy t = 6,15 (2 H), 6,5 (2 H), 7,2 (2 H), 8,4 (2 H) i 9,1 ppm (3 H).Przyklad XV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie IA i poddajac reakcji 0,05 mola na¬ stepujacych zwiazków: chlorek 3-acetyloimidazólidyn-2-on-il-karbonylu, chlorek 3-metyloaminakarbonyloimidazolidyn-2-on- -1-kanbonylu, chlorek 3Hnetoksykarbonyloimidazolidyn-2-on-l- -kairbonylu, chlorek 3-metylósulfonyloimidazolidyn-2-on- 1-kar- bonylu, chlorek 3-aminokaxbonyloimidazolidyn-2-on-l-kar- bonylu, chlorek 3-fenoksykarbonyloimidazolidyn-2-on-l- -karfoónylu, chlorek 3-furoilo/2/-unidazolidyn-2-on-1-karbonyiu lub chlorek 3-etylosulfonyloimicfazolidyn-2-on-1-karbo¬ nyiu z 0,05 mola nastepujacych zwiazków: a-amino-p-metylobenzylopenicylina a-amino-p-metoksybenzylopenicylina, 26 a-amino-p-metylotiobenzylopenicylina, a-amino-p-hydroksybenzylopenicylina, a-amino-p-chlorobenzylopenicylina, a-amino-p-nitrobenzylopenicylina, a-amino-a-tienylo/2/-benzylopenicylina lub a-amino-a-tienylo/3/-metylopenicyliny, otrzymuje sie nastepujace penicyliny w postaci so¬ li sodowych:, - : ¦ . ^ a- [/3^acetyloimidazolidyn-2-on-1-yloZ-karbonylo- amino]-p-metylobenzylopenicylina, a- [/3-acetyloimidazolidyn-(2-on-1 -ylo/-kanbonylo- amino]-p-metak1sybenzylopenicylina, a-[/3-acetyloimid£Lzolidyn-2-on-l-ylo/-karbonylo- aminol-p-metylotiobenzylopenicylina, a- [/3-acetyloimidazolidyn-2-on- l-ylo/-karbonylo- amino]-p-hydroksybenzylopenicylina, a-/[3-acetyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbonylo- amino]-p-chlorobenzylopenicylina, a-[/3-acetyloimidazolid,yn-2-on-l-ylo/-kar:bonylo- amino]-p-nitrobenzylopenicylina. a- [/-acetyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbonylo- amino]-a-tienylo/2/-metylopenicylina, a- [/3-acetyloimidazolidyn-2-on-.l-ylo/karbonyio- amino]-a^tienylo/2/-metylapenicylina, a-[/3-metoksykarbonyloimidazolidyn-2-on-1-ylo/- -karbonyloaminoj-p-metoksybenzylopenicylina, a-[/3-metoksykarbonyloimidazolidyn-2-on-1-ylo/- -karbonyloamino]-p-metylotaobenzylopenicylina, a-[/3-metoksykarbonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/- -karbonyloamino] -p-hydroksybenzylopenicylina, a-[/3-metoksykarbonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/- - karbonyloamino]^p-chlorobenzylopenicylina, a-[/3-metoksykarbonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/- -katfbonyloamino] -p-nitrobenzylopenicylina, a-[/3-metoksykarbonyloimidazolidyn-2-on-,l-ylo/- - karbonyloamino]-a-tienylo/2/-metylopenicylina, a- [/3-metoksykarbonyloimidazolidyn-2-on- 1-ylo/- 40 -karbonyloamino] -a-tienylo/3/-metylopenicyliiia, a-[/3-metylosulfonylo-imidazolidyn-2-on-l-ylo-kar- bonyloamino]-p-metylobenzylopenicylina, a-[/3-metylosulfonylo-imidazolidyn-2-on-l-ylo-kar- bonyloamino]-p-metoksybenzylopenicylina, 45 a-[/3-metylosulfonylo-imidazolidyn-2-on-l-ylo-kar- bonyloaminol-p-metylotiobenzylopenicylina, a-[/3-metylosulfonylo-imidazolidyn-2-on-l-ylo-kar- bonyloamino]-p-hydroksybenzylopenicylina, a-[/3-metylosulfonylo-imidazolidyn-2-on-l-ylo-kar- 50 bonyloamino]-p-chlorobenzylopenicylina, a-[/3-metylosulfonylo-imidazolidyn-2^on-l-ylo-kar- bonylpammo]-p-nitrobenzylopenicylina, a-[/3-metylosulfonylo-imidazolidyn-2-on-l-ylo-kar- bonyloamino]-a-tienylo/2/-metylopenicylina, 5S a-[/3-metylosulfonylo-imidazolidyn-2-on-l-ylo-kar- bonyloamino]-a-tienylo/3/-metylopenicylina, a-[/3-aminokarbonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo-karbo- nyloamino]-p-metylobenzylopenicylina, a-[/3-metyloaminokarbonyloimidazolidyn-2-on-l- w -ylo/-karbonyloamino]-p-metylobenzylopenicylina, a-[/3-metyloaminokarbonyloimidazolidyn-2*on-l- -yloZ-karbonyloammol-p-metoksybenzyloiperiicylina^ a-[/3-metyloaminokarbonyloimidazolidyn-2-on-l- -ylo/-karbonyloamino]-p-metylotiobenzylopenicy- 0i lina,27 a-[/3-metyloaminokarbonyloimidazoIidyn-2-on-l- -ylo/-kaFbonyloamino]-p-hydroksybenzylopenicy- lina, a-[/3-metyloaminokarbonyloimidazolidyn-2-on-l- -ylo/-karbonyloamino]-p-chlorobenzylopenicyiina, a-[/3-metyloaminokarbonyloimidazolidyn-2-on-l- -ylo/-karbonyloamino]-p-nitrobenzylopenicylina, a-[/3-metyloaminokarbónyloimidazolidyn-2-on-l- -ylo/-karbonyloamino]-a-tienylo/2/-metylopenicy- lina, a-[/3-metyloaminokarbonyloimidazolidyn-2-on-l- -ylo/-kai^3 na, a-[/3-me1;(ksykarbonyloimidazolidyn-2-on-l -ylo/- -karbonyloamino]-p-metylobenzylopenicylina, a-[/3-aminokairbonyloimidaziolidyn-2-an-ylo/-kar- bonyloamino]-p-metoksyfoenzylopenicylina, a[/3-aminokarbonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-kar- temyloaminol-p-metylotiobenzylopenicylina, a[/3-amin'Okarbonylokiiidazolidyn-2-on^l-ylo/-kar- bonyloamirK]-p-hydroksybenzylopenicylina, a-[/3-aminckarbcnyloiinida,zi(lidyn-2-on-l-ylo/-kai- bcwiyloamino]-p-chl-OTobenzylopenicylina, a-[/3-aminokarfbonyloimidazolidyn-2-on-a.-ylo/-kar- bonyloamino]np-nitrobenzyloienicylina, a- [/3-amiinokarbonyloimidazolidyn-2-cm-l-ylo/-kar- bonyloamino]-a-tienyl0/2/-metylopenicylina, a-[/3-aminokarbonyloimidazolidyn-2-on-l -ylo/-kar- bonyloainMa]-a^tienylo/3/-mety,lcpenicylitna, a-[/3-fenoksykaPbanyloimidazolidyn-i2-on-l-ylo/- -karbónyloaiminio]-p-inetylobenzylapenicylina, a-[/3^fenoksykarbonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/- -karbcmyloaminolnpHmetoIksybenzyloperiicyliina, a-[/3-fenoksykanbonyloimidaiziolidyn-2-on-l-ylo/- -karbonyioamino]-p-metyiotiobenzylopenicylina, a-[/3-fenoksykaribonyloirnidazolidyn-2-on-il-ylo/- -karibony4oiamino]ip^hydixDksybenzylopenicylina, a-[/3-fenoksykarbonyloimidaizolidyn^2-on-l-ylo/- -karbonyloaimiiio/Hp-ehiorabenzylopeaiicylina^^ a-[/3-fenoiksykarbonyloimidazolidyn-2-cn-l-ylo/- ^karboriyloamirw]-p-nitrabenzyl(^€fliicyUna, a-[/3-fenoksykarbonyloimidajzolidyn-2-on-1-ylo/- -karbonyloamino]-itt-tte^ a-[/3-fendksykarbonylóknidalzolidyri-2-on-l-ylo/- -kari^nyloami:no]-a-tienylo/3/-metylofpenicylina, a-[/3-furotto/2/-imidazolidyn-2-on-l-ylo/-karibDny- lóamino]ip-metyloibenzy^^^ a-[/3-furc4k/2/-imidazotlMyn-2-on-l-ylo/-karbony- loaamno]-p-meitoiksybenzylóperiicylina, a-[/3-furoilo/2/-imidazolidyn-2-on-l -ylo/-karbony- loamiino]ip-metyloliobenzylo(penicylina, a-[/3-furoilo/2/-tóidazoBdyn-2-on-1 -ylo/-karbony- loaminó]np-hydroiksybenzylopenicylma, a-[/3-furoilo/2/-Tmidazolidyn-2-ón-l-ylo/-karbony- loamino]ip-chiloirabenzylo|penicylJina, a-[/3-fiiroiló/2/-kn,idazóli)dyn-2-on-l-ylo/-karbony- loamino]^p-nitrofoenzylioperiicylina, a-[/3-fiiroilo/2/-imidazolidyri-2-on-l-ylo/-karbony- loarniino]- a-[/3-furoiIo/2/-imidazoliidy,n-2-on-l-ylo/-karbony-- loainino]Hx^td€inylo/3/-nietyIo(penicylina, a-[/3-€tyl6sulfonyloiwiidazolidyn-2-on-l-ylo/-kar- bonyldamino]- a-t^-€^yloexiilfóffiyloimidazolidyn-2-on-I-ylo/-kaf• bonyloamino]-p-imetoksybenzylo(penicylina, 89 056 28 a-[/3-etylosulfonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-kar- bonyloamino]-p-metylotioben'zylopenicylina, a-[/3-etylosulfonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-kar- bonyloainino]Hp-hydroksybenzylopenicylina, a-[/3-etylosulfoinyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-kar- bonyloamino]-p-chlorobenzylc*penieylina, a-[y3-etylosulfonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-kar- - bonyloamino]np-nitirobenzylopeBiicylina, a-[/3-etylosulfoinyloiimidazolidyri-2-on-l-ylo/-kar- bonyloamino]-a-tienylo/2/-metylopenicylina lub a-[/3-etylosulfonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/jkar- bonyloamino]-a-tienylo/3/-metyloipenicylina.Przyklad XVI. Postepujac w sposób opisa- ny w przykladzie IA i poddajac reakcji po 0,05 mola nastepujacych zwiazków: l-chlorokaTbonylo-l-3-dwumetylo-3-acetylomocz- nik, ^ l-chlorokarbonylo-l^-dwumetylo-S-inetylosulfo- nylomocznik, 1-chlorokarbonylo-1jS-dwumetylo-SHmetoksykarbo- nylomocznik, chlorek kwasu N-izotiazolidyno-l,l-dwuoksy-2- -ylo-karbonylo/-N-metylokaiibaniinowego, l-cMorokarbonylo-3-p-metoksybenzoiloimidazoli- don-2, 1-chlorokarbonylo-3-metylosulfonylo-4-.metyloimi- dazolidon-2, 1-chlarokarbonylo-3-metylosiulfonylo-5-metyloiimi-. daizoiidon-2, 1-chlorokarbanylo-1-metylo-3-metylosulfonylo- mocznik, 4.4-dwutlenek l-chlorokarbonylo-il,3-dwuaza-4-tia- cykloheksan-2-onu lub 4,4Hdwutlenek 1-chlorokarbonylo-4-tiaimidazoli- dyn-2-onu z 0,05 mola ampicyliny otrzymuje sie nastepujace penicyliny w postaci soli sodowych: w D-a-5/-acetylo-3,5-dwumetylobiureido/-benzyloipe- nicylina, D-a-5/^metylosulfonylo-3,5-dwumetylobiureido/- -benzylopenicylina, D-a-/5-metoksykarbonylo-3,5-dwumetylobiureido/- « -benzylopenicylina, D-a-[3-/-izotia2olidy1no^l,l-dwuoksy-2-ylo-karbo- nylo/-3-metyloureido]-benzylopenicylina, D-a-[3-/p-metokBybenzoMoimidazolidyn-2-o(n-l - -ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, 50 D-a-[/3-metylosulfonylo-4-metyloimdidazolidyn-2- • -on-i-ylo/-karbc^yloamino]-benzylopaiicylina, D-a-[/3-metylosulfonylo-5-metyloimidazolidyn-2- -on-l-ylo/nkarbonyloaimiino]-benzylopenicylina, D-a-/3-metylo-5-metylosulfonylobiureido/-benzy- 55 lopenicylrna, D-a-/l,3ndwuaza-4-tiacykloheksan-2-on-4,4-dwu- oksy-1-ylc^aribonyloaimino/-benzylopenicylina lub D-a-/4-tiaimidazondyn-2-on-4,4-dwuofcsy-l-ylo- karbonyloaminoZ-benzylopenicylina. ©o Przyklad XVII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie IA poddaje sie reakcji po 0,05 mola nasitepujacych zwiazków: ' izocyjanian N-benzoilo-N-metylc4aj^bamoilowyr 61 izotiJocyjanian N^exi2c4io-N-metylc^iairibamilowy, 0* 45 50 55 0029 izocyjanian N-acetylo-N-metylokarbamoilowy, izotiocyjanian N-acetylo^-metylakarbamoilowy, izocyjanian imidazoMon/2/-l-ylokarbonylowy, izotiocyjanian imidazolidon/2/Hl-ylokarbonylowy, izocyjanian pirolidon/27-1-ylokarbonylowy, izotiocyjanian pirolidon/2/-il -ylokarbonylowy, izocyjanian 1,3,3-trójmetyloureido-l-karbonylowy, izotiocyjaniain 1,3,3-trójmetyloureidonl -karbonylo¬ wy, izocyjanian N-metylostilfonylo-N-metylokarbamoi- lowy, izotiocyjanian N-metylosulfonylo-N-raietylokarba- moilowy, izocyjanian l,3^wumetyloureido-l-karbonylowy, izotiocyjanian 1^3-dwumetyloiireido-l-karbonylo¬ wy, izocyjanian N-furoilo/2/-N^metylokarbamoilowy, izotiocyjanian N-furoilo/2/-N-metylokarbamoilowy, izocyjanian izotiazolidyn^l,l-dwuoksy-2-ylokarbo- nylowy lub izotiocyjanian izotiazolidyn-l,l-dwuoksy-2-ylokar- bonylowy, z 0,05 mola ampicyliny, i otrzymuje sie nastepuja¬ ce penicyliny w postaci soli sodowych: D-a-/5-benzoilo-5-metylobiureido/-benzylopenicyli- na, D-a-/5-benzoilo-5-metylo-2-tiobiureido/-ben!zylope- nicylina, D-a-/5-acetylo-5-metylobiureido/-benzylopenicyli- na, D-a-/5-acetylo-5-metylo-2-tiobiureido/-benzylope- nicylina, D-a-[3-/imidazolidyn-2-on-l-ylokarbonylo/-ureido]- -benzyloipenicylina, D-a-[3-/imidazolidyn-2-on-l-ylokarbonylo/-tiourei- do]-benzylopenicylina, D-a-[3-/pirolidyn-2^on-l-ylokarbonylo/-ureido]- -benzylapenicylina, D-a-[3-/pirolidyn-2-on-l-ylokarbonylo/tioureido]- -benzylopenicylina, D-a-/5-dwumetyloaminokarbonylo-5-metylobiurei- do/-[benzylopenicylina, D-a-/5^dwumetyloaminokarbonylo-5-metylo-2-tio- buireido/nbenzylopenicylina, D-a-/5-metylosulfonylo-5Hmetylobiureido/-benzy- lopenicylina, D-a-/5-metylosulfonylo-5-metylo-2-tiobiuireido/- -benzylopenicylina, D-a-/5-metyloaminokarbonylo-5-metylobiureido/- 4)enzylopenicylina, D-a-/5-metyloamd)nokarbonylo-5-metylo-2-taobiu- readoZ-benzylopendcylina, D-a-/5-furoilo/2/-5-metylobiureido/^benzylopenicy- lina, D^V5-furoilo/2/-5-metylo-2-tio-biureido/-benizylo- penicylina, . ¦' D-a-[3-/jzc^az<^yn-l,lHiwTJoksy-2-ylo-karbony- lo/-urrido]-benzylopendcylina lub D-a-[3-/izatiazolidyn-l,l-dwuoksy-2-ylo-karbony- lo^-Uoureido]-benzylopenicyliina.Przyklad XVIII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie IA poddaje sie reakcji po 0,05 mola nastepujacych zwiazków: 89 056 3* l-chlorokarbonylo-3-prapiony^ 1-chlorokarbonylo-3-acetylo-4-metylctoidazoli- don-2, l-chlorokarbonylo-3-acetylo-5-metyloimiidazoli- don-2, l-chlorokarbonylo-3-acetylo-l,3-dwuazacykloheksa- non-2, lKjhlorokarbonylo-S-n^propylosulfonyloijnidazoli- don-2, 1-chlorokarbonylo-3-etylosulfonylo-4-metylo-imi- dazolidon-2, l-chlorokarbonylo-3-etylosuMonylo-5-metyloimida- zolidon-2, l-chlorokarbonyk)-3-etylosulfonylo-ly3-dwuazacy- kloheksan^-2, l-chlorokarbonylo-3-metylosulfonylo-l,3-dwuaza- cykloheksan-2, 1-chlorokarbonylo-3-n-propylosulfonylo-1,3^dwu- azacykloheksanon-2, l-c^lorokaTbanylo-3-iz'Qproipylosulfonylo-l,3-dwu- azacykloheksanon-2, l^hlorokarbonylo-3--izopropylosulfonyloimiidiazoli- don-2, l-chlorokarbonylo-3-izopropylo&ulfonylo-4-metylo- imiidazolidon-2, l-cMorokarbonylo-3-izapropylosulfonylo-5-metylo- imidazolidon-2, l-chlorokarbonylo-3-n-propylosulfonylo-4-metylo- imidazolidon-2, l-chlorokarbonylo-3-n-propylosulfonylo-5-metylo- imidazolidon-2, l-chlorokarbonylo-3-fenylosulfonyloimddazolidon-2, l-chloTokarbonylo-3-p-metylosulfonyloimiida2oli- don-2, 1-cMorokarbonylo-3-cykloheksylosulfonyloimidazo- lidon-2, 1^chlorokarbonylo-3-tienylo/2/-sulfonyloimidazoli- don-2, l-chlorokarbonylo-3-formylo-4-metyloiimidazoli- 40 don-2, l-chlorokarbonylo-S-formylo-S-metyloimidazoli- don-2, 1-chlorokarbonylo-3-formylo-1,3-dwuazacyklohek- sanon-2, 45 1 -chlorokarbonylo-3-metyloamino!kaTlbonylo-4-me- tyloimidazolidon-2, l-chlorokarbonylo-3Hmetyloaminokarbonylo-5-me- tyloimidazolidon-2, l-chlorokarbanylo-i3-metyloaminokarbonylo-l,3- 50 -dwuazacykloheksanon-2, l-chlorokarbonylo-3HmetokBykarbonylo-4Hmetylo- imidazolidon-2, 1^hloaxkarbonylo-3-metoksykarbonylo-5-(metylo- imidazolidon-2, 55 l^hlorokarbonylo-3-metokisykaa:bonylo-l,3-dwu- azacykloheksanon-2, lKihlorokarbonylo-3-izopropoiksykarbonylo-4-me- tyloimidazolidon-2, l-chlorokarbonylo-3-izopropoksykarbonylo-5-me- M tyloimidazolidon-2, 1^hloTOkarbonylo-3-izopropokisykarbonylo-l,3- -dwuazacykloheksanon-2, 1-cMorokarbonylo-3-metylosulfonylo4^5-dwumety- loimidazolidon-2, ^ 1-chlorokarboiiylo-3-metylo®ulfonylo-4,4-dwume-SI tyloimidazolidon-2, lub 1-chlorokarbonylo-3-metylasulfonylo-5,5-dwume- tyloimidazolidon-2 z 0,05 mola ampicyliny i otrzymuje nastepujace penicyliny w postaci soli sodowych: D-a-[/3-ipropionyloimidazolidyn-2-onHl -ylo/-karbo- nyloaimino]-be'nzylopenicylina, D-a-[/3-acetylo-4-metyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/- -karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-acetylo-5-metyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/- -karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-acetylo-l,3-dwuazacykloheksan-2-on-l- -ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-n-propylosulfonyloimidazolidyn-2-on-l- -ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a- [A3 -etylosulfonylo-4-metyloimidazolidyn-2-on- -l-ylo/-karboynyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-etylosulfonylo-5-metyloimidazolidyn-2-on- -l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-etylosulfonylo-l,3-dwuazacykloheksan-2- -on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-metylosulfonylo-l,3-dwuazacykloheksan- -2-on-l-ylo/-karbonyloamino] -benzylopenicylina, D-a-[/3-n-propylosulfonylo-l,3-dwuazacykloheksan- -2-ón-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-izopropylosulfonylo-l,3-dwuazacyklohek- san-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-izopropylosulfonyloimidazolidyn-2-on-l- -ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-izopropylosulfonylo-4-metyloimidazolidyn- -2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-izopropylosulfonylo-5-metyloimidazolidyn- -2-on-1-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-n-propylosulfonylo-4-metyloimidazolidyn- -2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-fenylosulfonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/- -karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-p-metylofenylosulfonyloimidazolidyn-2-on- -l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-cykloheksylosulfonyloimidazolidyn-2-on- -1-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-tienylo/2/-sulfonyloimidazolidyn-2-l-ylo/- -karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-formylo-4-metyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/- -karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-formylo-5-metyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/- -karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-formylo-l,3-dwuazacykloheksan-2-on-l- -ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-metyloaminokarbonylo-4-metyloimidazoli- dyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicy¬ lina, D-a-[/3-metyloaminokarbonylo-4-metyloimidazoli- dyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicyli¬ na, D-a-[/3-metylóaminokarbonylo-5-metyloimidazoli- dyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicyli¬ na, ' D-a[/3-metyloaminokarbonylo-l,3-dwuazakcyklo- heksan-2-ori-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopeni¬ cylina, D-ót^[/3-metoksykarbonylo-4-metyloimidazolidyn- -2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a1t/^rriet6ltsykarbbnylo-5-metyloimidtóoiidyn*' 89 056 32 -2-on-l -ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-metoksykarbonylo-l,3-dwuazacykloheksan- -2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicylina, D-a-[/3-izopropoksykarbonylo-4-metyloimidazoli- dyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicyli¬ na, D-a-[/3-izopropoksykarbonylo-5-metyloimidazoli- dyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicyli- na, D-a- [/3-izopropoksykarbonylo-l,3-dwuazacyklohek- san-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicyli¬ na, D-a-[/3-metylosulfonylo-4,5-dwumetyloimidazoli- dyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicyli- na D-a-[/3-metylosulfonylo-4,4-dwumetyloimidazoli- dyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicyli¬ na lub D-a-[/3-metylosulfonylo-5,5-dwumetyloimidazoli- dyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylopenicyli- na.Przyklad XIX. A. Sól sodowa D-a-[/2-me- tylosulfonyloaminoimidazolin/2/-l-ylo/-karbonylo- amino]-benzylopenicyliny o wzorze 49.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 4,8 czesci wagowych 1-chloro- karbonylo-2-metylosulfonyloamino-4,5-dwuwodoro- i0 imidazolu i 9 czesci wagowych ampicyliny. Wy¬ dajnosc wynosi 38%, a zawartosc p-laktamu 96%.Pasma w podczerwieni przy 3060, 1764, 1670, 1605 i 1130 cm-1.Sygnaly NMR przy t = 2,3—2,9 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 5,9— —6,5 (4 H), 6,95 (3 H), 8,4 (3 H) i 8,5 ppm (3 H). 40 Czynnosc w stosunku do E. coli C 165 :8 Czynnosc w stosunku do Prot. vulg. 1017 :16 B. l-chlorokarbonylo-2-metylosulfonyloamino-4.5- dwuwodoroimidazol o wzorze 50. 45 8,2 czesci wagowych 2-/N-metylosulfonyloimino/- -imidazoliny poddaje sie reakcji z 8,0 czesciami wagowymi fosgenu w bezwodnym dioksanie w temperaturze 60 — 70°C. Z wytworzonego suro¬ wego produktu w reakcji z ampicylina otrzymuje 50 sie penicyline o oczekiwanej strukturze.Przyklad XX. Sól sodowa D-a-[/3-formylo- imidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-benzylo- penicyliny o wzorze 51. 55 D-a-aminobenzylopenicylina (5,7 czesci wago¬ wych) zawiesza sie w 60 czesciach objetosciowych 80% wodnego roztworu czterowodorofuranu i na¬ stepnie wkrapla, mieszajac, w temperaturze 20°C, tyle trójetyloaminy, aby wytworzyc klarowny roz- ^ twór, a wartosc pH mieszaniny wynosila 7,5 — 8,2 (elektroda szklana). Nastepnie oziebia sie do tem¬ peratury 0°C i wkrapla roztwór 2,2 czesci wago¬ wych chlorku 3-formyloimidazolidyn-2-on-l-kar- bonylu w 20 czesciach objetosciowych czterowodo- 65 rofuranu. Podczas tego przez odpowiednie doda*u nianie trójetyloaminy utrzymuje sie wartosc pH mieszaniny 7,5—8,0. Miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, po czym dalsze doda¬ wanie trójetyloaminy w celu utrzymywania war¬ tosci pH 7,5—8,0 nie bylo juz potrzebne. Po doda¬ niu 60 czesci objetosciowych wody nastawia sie wartosc pH na 5,5 za pomoca rozcienczonego kwa¬ su solnego i oddestylowuje mozliwie dokladnie czterowodorofuran w wyparce obrotowej.Pozostaly wodny roztwór wytrzasa sie jeden raz z eterem (ekstrat eterowy odrzuca sie), nastepnie zadaje mieszanina 1 :1 (objetosc : objetosc) eteru i octanu etylu, i mieszajac i oziebiajac lodem, na¬ stawia wartosc pH na 1 — 2 za pomoca rozcien¬ czonego kwasu solnego. Oddziela sie nastepnie warstwe organiczna, przemywa ja woda, suszy nad siarczanem magnezowym w temperaturze 0°C w ciagu okolo 1 godziny i pod odsaczeniu rozciencza w przyblizeniu polowa objetosci eteru. Po doda¬ niu okolo 1-molarnego roztworu soli sodowej kwa¬ su 2-etyloheksanowego w eterze zawierajacym metanol, wytraca sie sól sodowa. Osad poczatkowo oleisty, po zdekantowaniu jednak roztworu nad nim i roztarciu z eterem mozna bylo przeprowa¬ dzic w bezpostaciowa stala substancje.Wydajnosc wynosi 0,9 czesci wagowych (produkt surowy), a zawartosc (5-laktamu 77%. Substancja wedlug widma NMR zawiera na jeden mol 3,5 mo¬ li Hfi i 0,3 mola soli sodowej kwasu 2-etylohek¬ sanowego.Uwzgledniono to w obliczaniu wartosci danych a- nalitycznych.Analiza. obliczono; C 45,1 H 5,4 N 11,2 S 5,1 znaleziono: C 45,2 H 5,3 N 11,0 S 5,3 Sygnaly NMR przy t = 1,0 (1 H), 2,4^-2,8 (5 H), 4,3^,6 (3 H), 5,8 (1 H), 6,1—6,3 (4 H), i 8,3-^8,5 ppm (6 H).Czynnosc w stosunku do E. coli C 165 :8 Czynnosc w stosunku do Prot. mórg. 932 :8 Czynnosc w stosunku do Psdm. F 41:8 Czynnosc w stosunku do Klebs. K 10:32 Chlorek 3-formyloimidazolidyn-2-on-l-karbonylu stosowany do wytworzenia tej penicyliny wytwa¬ rza sie w nastepujacy sposób: N-formyloimidazolidynon-2 o wzorze 52. 8,6 cze'ci wagowych imidazolidynonu-2 zawiesza sie w 100 czesciach objetosciowych czterowodoro- furanu, dodaje, mieszajac, w temperaturze poko¬ jowej, 10 czesci wagowych mieszanego bezwodni¬ ka kwasu mrówkowego i kwasu octowego i na¬ stepnie miesza w ciagu 3 1/4 godzin w tej samej temperaturze. Odsacza sie wytworzony osad, prze¬ mywa czterowodorofuranem i suszy. Wydajnosc wynosi 6,4 czesci wagowych, a temperatura top¬ nienia156 -^ 158°C.Analiza. obliczono: C 42,1 H 5,3 N 24,6 znaleziono: C 42,2 H 5,4 N 25,3 »0Sfr~ H Sygnaly NMR przy t == 1,2 (1 H) i 5,9 — 6,5 ppm <4H.Chlorek 3-formyloimidazolidyn-2-on-l-karbonylu o wzorze 53.Mieszanine 6,0 czesci wagowych N-formyloimida- zolidynonu-2, 40 czesci objetosciowych benzenu i 11,8 czesci objetosciowych trójetyloaminy ogrze«- wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i wkra- pla roztwór 8,5 czesci wagowych trójmetylochlo- rosilanu w 20 czesciach objetosciowych benzenu.Nastepnie ogrzewa do wrzenia jeszcze w ciagu 5 godzin, pozostawia przez noc w temperaturze po¬ kojowej, odsacza wytworzony osad i przemywa benzenem. Z polaczonych roztworów benzenowych wytraca sie przez noc w temperaturze pokojowej jeszcze dalsza ilosc osadu, który odsacza sie, Na¬ stepnie wkrapla sie do przesaczu roztwór 15,6 cze¬ sci wagowych fosgenu w 30 czesciach objetoscio- wych dwuchlorometanu i mieszanine pozostawia przez noc w lodówce. Nastepnie mieszanine odpa¬ rowuje sie do sucha w wyparce obrotowej. Pozo¬ stalosc stanowiaca niecalkowicie krystaliczna ma¬ se stosuje sie do reakcji z ampicylina.Przyklad XXI. Sól sodowa D-a-[/3^piwalo- iloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]-ben- zylopenicyliny o wzorze 54.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie XX z 9,8 czesci wagowych ampicy¬ liny i 4,9 czesci wagowych chlorku 3-piwaloilo- imidazolidyn-2-on-l-karbonylu.Wydajnosc wynosi 8,6 czesci wagowych, a zawar¬ tosc 0-laktamu 97,8%.Analiza. obliczono: C 50,3 H 5,6 N 12,2 S 5,6 znaleziono: C 50,6 H 5,9 N 11, 6 S 5,6 Sygnaly NMR przy x = 2,4^-2,8 (5 H), 4,3—4,7 (3 H), « 5,8 (1 H), 6,0-6,4 (4 H) i 8,3—8,9 ppm (15 H).Czynnosc w stosunku do E. coli C 165 :4 Czynnosc w stosunku do Prot. mórg. 932: <1 45 Czynnosc w stosunku do Psdm. F 41:4 Czynnosc w stosunku do Klebs. K 10 :8 N-piwaloiloimidazolidynon-2 o wzorze 55.Do oziebionej do temperatury 0°C zawiesiny 17,2 bo czesci wagowych imidazolidynonu-2 w 200 cze¬ sciach objetosciowych czterowodorofuranu wkrapla sie w ciagu 1 godziny w takiej samej temperatu¬ rze 24,2 czesci wagowych chlorku piwaloilu. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w 55 ciagu 3 godzin w temperaturze 0°C i wkrapla 27,8 czesci objetosciowych trójetyloaminy, oziebiajac woda z lodem, po czym pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej. Odsacza sie chlorowo¬ dorek trójetyloaminy, przesacz zageszcza zupelnie w pod zmniejszonym cisnieniem w wyparce obroto¬ wej i pozostalosc ogrzewa jeszcze w ciagu 1 go¬ dziny pod zmniejszonym cisnieniem na lazni o temperaturze 60°C. Oleisty produkt (wydajnosc surowego produktu; 32,8 czesci wagowych) prze- rabia sie w takim stanie dalej. Podczas próby89056 przedestylowania substancji pod zmniejszonym cis¬ nieniem nastepuje silny rozklad.Chlorek 3-piwaloiloimidazolidyn-2-on-l-karbony- lu.Do wrzacej mieszaniny N-piwaloiloimidazolidyn- -2-onu (17,5 czesci wagowych), 100 czesci objeto¬ sciowych benzenu i 23 czesci objetosciowych trój- etyloaminy wkrapla sie w w ciagu 1 godziny roz¬ twór 16,65 czesci wagowych trójmetylochlorosila- nu w 15 czesciach objetosciowych benzenu, nastep¬ nie ogrzewa do wrzenia jeszcze przez 6 godzin i odsacza wytracony chlorowodorek trójetyloaminy.Przesacz laczy sie z roztworem 13 czesci wago¬ wych fosgenu w 20 czesciach objetosciowych ben¬ zenu i mieszanine reakcyjna pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie odparowuje sie zupelnie pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc suszy w eksykatorze nad NaOH. Wy¬ dajnosc produktu surowego wynosi 22,2 czesci wa¬ gowe. W tej postaci poddaje sie produkt reakcji z ampicylina.Przyklad XXII. Sól sodowa D-a-{[/3-/etoksy- karbonyloaminosulfonylo/-imidazolidyn-2-on-l-ylo/- karbonyloamino}-benzylopenicyliny o wzorze 56.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie XX z 9,8 czesci wagowych ampicy¬ liny i 8,0 czesci wagowych chlorku 3-/etoksykarbo- nylotrójmetylosyliloamino/-imidazolidyn-2-on-l-kar- bonylu. Wydajnosc wynosi 2,8- czesci wagowych, a zawartosc fJ-laktamu 76,8%.Sygnaly NMR przy x = 2,4^2,7 (5, H), 6,3—6,7 (3 H), ,8 (1 H), 5,85—6,4 (6 H), 8,3—8,6 (6 H) i 8,6—8,95 ppm (3 H).Stosowany do wytwarzania tej penicyliny chlorek 3-/etoksykarbonylotrójmetylosyliloamino/-imidazo- lidyn-2-on-l-karbonylu wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób: Chlorek 3-/etoksykarbonylotrójmetylosyliloami- no/-imidazolidyn-2-on-l-karbonylu o wzorze 57.Mieszanine 12,5 czesci wagowych soli wewnetrznej wodorotlenku etylo/karboksysulfamoilo/trójetylo - amoniowego (G. M. Atkins, Jr, E. M. Burgers) i 4,0 czesci wagowych imidazolidynonu-2 ogrzewa sie w Ciagu 2 godzin w lazni o temperaturze 100°C, wy¬ tworzony gesty olej rozpuszcza sie/ w 80 czesciach objetosciowych dwuchlorometanu, dodaje 10,9 cze¬ sci Objetosciowych trójetyloaminy, nastepnie wy¬ tworzony roztwór ogrzewa do wrzenia, wkraplajac przy tym roztwór 15,8 czesci wagowych trójmety- locMórosilanu w 30 czesciach objetosciowych ben¬ zenu. Nastepnie ogrzewa sie jeszcze w ciagu 3 go¬ dzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie dodaje sie znów 80 czesci objetosciowych benzenu i ponownie utrzymuje w ciagu 3 godzin w stanio wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po pozostawieniu przez noc w temperaturze 20°C: OoTdestjrlówuje sie pod zwyklym cisnieniem roz- fcuszizalhlk do osiagniecia temperatury wrzenia 36 70 — 75°C, nastepnie odsacza sie na goraco chlo¬ rowodorek trójetyloaminy i przesacz laczy, po o- ziebieniu, z roztworem 5,3 czesci wagowych fos¬ genu w 20 czesciach objetosciowych benzenu. Mie- szanine te dobrze zamknieta pozostawia sie przez 2C godziny w temperaturze 20QC. Nastepnie odsa¬ cza sie nierozpuszczona substancje, a przesacz od¬ parowuje calkowicie w wyparce obrotowej. Pozo¬ staje olej, którego widmo w podczerwieni w za- io kresie grupy karbonylowej posiada podwójne pa¬ smo z maksimami przy 1790 i 1730 cm-1 (w dwu- chlorometanie). Substancje bez dalszego oczyszcza¬ nia stosuje sie do reakcji z ampicylina.Przyklad XXIII. Sól sodowa D-a-[/3-cyklo- heksyloksykarbonyloimidazolidyn-2-on-l-ylo/-kar- bonyloamino]-benzylopenicyliny o wzorze 58.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie XX z 6,6 czesci wagowych ampicy- liny i 4,0 czesci wagowych chlorku 3-cykloheksy- loksykarbonyloimidazolidyn-2-on-l-karbonylu. Wy¬ dajnosc wynosi 1,6 czesci wagowych, a zawartosc P-laktamu 63,7%. ¦¦-¦¦- Analiza. obliczono: C 48,3 H 5,8 N 10,5 S 4,8 znaleziono: C 47,5 H 7,0 N 10,5 S 5,1 Sygnaly NMR przy r = 2,5—2,7 (5H), 4,3—4,7 (3 H), ,8 (1 H), 6,0^6,3 (5 H) i 8,1—9,2,ppm (16 H).Chlorek 3-cykloheksyloksykarbonyloimidazolidyn- -2-on-l-karbonylu o wzorze 59.Do mieszaniny 7,4 czesci wagowych chlorku imi- dazolidyn-2-on-l-karbonylu, 50 czesci objetoscio¬ wych czterowodorofuranu i 5,5 czesci wagowych cykloheksanolu, wkrapla sie, mieszajac i oziebia¬ jac lodem, 5,8 czesci wagowych trójetyloaminy, na¬ stepnie miesza powoli przez noc w temperaturze 40 pokojowej, po pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i na goraco odsacza chlorowodorek trójetyloaminy.Przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc rozciera z cyklohek- 45 sanem, odsacza staly produkt i suszy w ciagu 3 dni w eksykatorze.Wydajnosc wynosi 5,0 czesci wagowych. Sub¬ stancje te (5,0 czesci wagowych) zawiesza sie na¬ stepnie w czterowodorofuranie, dodaje 5,2 czesci 55 objetosciowych trójetyloaminy, mieszanine ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna i wkrapla roz¬ twór 3,8 czesci wagowych trójmetylochlorosilanu w 10 czesciach objetosciowych czterowodorofura¬ nu. Nastepnie ogrzewa do wrzenia pod chlodnica 50 zwrotna przez noc i odsacza na goraco nierozpu¬ szczona substancje. Do przesaczu dodaje sie po¬ woli w temperaturze pokojowej roztwór 2,6 czesci wagowych fosgenu w 10 czesciach objetosciowych czterowodorofuranu i pozostawia dobrze zamknie- 3Q ta mieszanine w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie odsacza sie wydzielony osad (glównie chlorowodorek trójetyloaminy) i przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Krystaliczna pozostalosc suszy sie w eksy- ^5 katorze. Substancja wykazuje w zakresie grup kar-n honylowych w widmie w podczerwieni (nujol) sze¬ rokie pasma absorpcyjne miedzy 1680 i 1820 cm1-.Substancje w tej postaci poddaje sie reakcji z am¬ picylina.Przyklad XXIV. Sól sodowa D-a-[/3-^etano- sulfonyloimidazoUdyn-2-on-l-ylo/-karbonyloamino]- -benzylopenicyliny o wzorze 60. - Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie XX z 9*4 czesci wagowych ampicy¬ liny i 5,0 czesci wagowych chlorku 3-etanosulfony- loimidazolidyn-2-on-l-karbonylu. Wydajnosc wy¬ nosi 5,7 czesci wagowych, a zawartosc p-laktamu 80,1%.Penicylina zawiera okolo 3,3% soli sodowej kwa¬ su 2-etyloheksanowego i 6,7% wody. Uwzglednio¬ no to w obliczonych wartosciach danych anality¬ cznych.Analiza. obliczono: C 43,2 H 5,1 N 11,0 S 10,0 znaleziono: C 43,3 H 5,8 N 10,8 S 9,9 Chlorek 3-etanosulfonyloimidazolidyn-2-on-l-kar- * bonylu o wzorze 61.N-etanosulfonyloimidazolidynon-2 Mieszanine 21, czesci wagowych imidazolidynonu-2 i 32,5 czesci wagowych chlorku kwasu etanosul- fonowego ogrzewa sie w ciagu 4 godzin na lazni w temperaturze 150 — 180°C. Po tym czasie wy¬ dzielanie HC1 prawie zakonczylo sie. Produkt re¬ akcji ogrzewa sie do wrzenia kolejno dwukrotnie z benzenem, acetonem i octanem etylu i polaczo¬ ne ekstrakty odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizo- wuje raz z octanu eytlu i raz z acetonu (w ostat¬ nim przypadku z dodatkiem sproszkowanego we¬ gla). Wydajnosc wynosi 8,1 czesci wagowych, a temperatura topnienia 114°C.N-etanosulfonyloimidazolidyn-2-on zawiesza sie nastepnie w dwuchlorometanie,' doprowadza w temperaturze 0°C znaczny nadmiar fosgenu, doda¬ je niewielka ilosc pirydyny i mieszanine pozosta¬ wia przez noc. Nastepnie usuwa sie mozliwie zu¬ pelnie nadmiar fosgenu przez przepuszczanie su¬ chego powietrza, produkt zadaje dwuchlorometa- nem i saczy. Temperatura topnienia produktu wy¬ nosi 174°C.Analiza. obliczono: C 30, 0 H 3,8 Cl 14,8 N 11,6 S 13,3 znaleziono: C 30, 1 H, 3,8 Cl 14,7 N 11,8 S 13,3 Przyklad XXV. A. Sól sodowa D-a-[/2-tozy- loaminoimidawlin/2/-l-ylo/-karbonyloaminb]-ben- zylopenicyliny o wzorze 62.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 7,5 czesci wagowych 1-chloro- karbonylo-2-tozyloamino-4,5-dwuwodoroimidazolu i 11 czesci wagowych ampicyliny. Wydajnosc wyno¬ si 77%, a zawartosc p-laktamu 90%.Analiza. obliczono: (uwzgledniono zawartosc wody 6,1%): C 47,9 H 5,0 N 12,4 S 9,5 *$ znaleziono: C 48,3 H 4,8 N 10,8 S 9,1 Pasma w podczerwieni przy 3360 — 3200* 1775 1725, 1675, 1608, 1538, 1290,i 1146 cm1- (w nujolu).Sygnaly NMR przy t = 2,2 (2 H), 2,4—2,9 (7 H), * 4,5 & H), 53 tt Hfc 6,25 (4 H), 7,6 (3 H), 8,4 (3 H) i 8,5 ppm (3 H).B. l-Chlorokarbonylp-2-tozyloamino-4,5-dwuw6do- io roimidazol o wzorze 63.Przez ogrzewanie do wrzenia w ciagu 10 minut w 150 czesciach objetosciowych absolutnego czte- rowodorofuranu rozpuszcza sie 12 czesci wagowych 2-tozyloiminoimidazolidyny (wytworzonej wedlug Gomppera i Hagele, Ber. 99, 2892 (1966)V i nastep¬ nie szybko, przez wytrzasanie w lazni lodowej, o- ziebia do temperatury 0°C. Mieszajac dodaje sie do zawiesiny 6 czesci wagowych fosgenu, miesza w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C, nastepnie wkrapla 5 czesci wagowych trójetyloaminy i mie¬ sza jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Nadmiar fosgenu wydmuchuje sie za po¬ moca strumienia suchego powietrza, odsacza roz- twór w czterowodorofuranie od wytraconego chlo¬ rowodorku trójetyloaminy, który dokladnie prze¬ mywa sie absolutnym czterowodorofuranem. Pola¬ czone roztwory odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostajacy olej dopro- wadza do krystalizacji przez rozcieranie z chlor¬ kiem metylenu i eterem, nastepnie odsacza i su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem.Temperatura topienia wynosi 101°C (z rozkladem).Wydajnosc: 59%.Analiza. , obliczono: C 43,8 H 4,0 Cl 11,8 N 13,9 S 10,6 znaleziono: C 43,0 H 4,3 Cl 13,5 N 12,4 S 10,0 Pasma w podczerwieni w nujolu przy 3340, 3050, 40 1796, 1765, 1628, 1265, 1145, 1087 i 905 cm-*.Przyklad XXVI. A. Sól sodowa DH*-[/2-ke- to-3-propionylo-l-imidazolidynylo/-karbonyloami- no]-benzylopenicyliny o wzorze 64. 45 Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 9 czesci wagowych 1-chloro- kartonylo-2-keto-3-propionyloimidazolidyny i 17,5 czesci wagowych ampicyliny. Wydajnosc wynosi 38%, a zawartosc 0-laktamu 89%. 50 Analiza. obliczono: (uwzgledniono zawartosc wody 2%): C 50,1 H 5,0 N 12,7 S 5,8 znaleziono: C 49,8 H 6,3 N 12,7 S 5,6 55 Pasma w podczerwieni w nujolu przy 3290, 1760, 1732, 1670, 1603, 1525 i 1250 cnrt Sygnaly NMR przy t = 2,3—2,8 (5 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,0— -6,3 (4 H), 7,1 (2 H), 8,4 eo (3 H), 8,5 (3 H) i 8,8 ppm (3 H).B. 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-proplonyloimidazo- lidyna o wzorze 65. tt 12 czesci wagowych l-propionylo-2-ketoimidazo-89 056 lidyny, 18,4 czesci wagowych trójmetylochlorosila- nu, 15,1 czesci wagowych trójetyloaminy i 80 cze¬ sci objetosciowych toluenu ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, mieszajac, przez noc i po oziebieniu odsacza osad i przemywa toluenem.Polaczone roztwory zadaje sie 9 czesciami wago¬ wymi fosgenu, pozostawia przez noc w tempera¬ turze pokojowej, nastepnie odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem i suszy pozostalosc pod cisnie¬ niem zmniejszonym za pomoca pompy olejowej.Produkt stousje sie w tej postaci do reakcji z am¬ picylina (przyklad XXVIA).Pasma w podczerwieni przy 1822, 1770—1680, 1385 i 1280—1210 cm-1.C; l-propionyIo-2-ketoimidazolidyna o wzorze 66.Substancje te wytwarza sie sposobem podanym w przykladzie IC z 17,2 czesci wagowych 2-keto- imidazolidyny i 20,4 czesci wagowych chlorku kwa¬ su propionowego. Temperatura topnienia wynosi 147°C (z chloroformu). Wydajnosc : 45%.Analiza. obliczono: C 50,7 H 7,0 N 19,7 znaleziono: C 49,2 H 7,1 N 20,2 Pasma w podczerwieni przy 3240, 1760—1736, 1678 i 1280 cm-1.Sygnaly NMR przy t = 3,8 (1 H), 6,1 (2 H), 6,4 (2 H), 7,1 (2 H) i 8,8 ppm (3 H).Przyklad XXVII. Sól sodowa D-a-[/2-keto- -3-benzenosulfonylo-l-imidazolidynylo/-karbonylo- amino]-benzylopenicyliny o wzorze 67.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 5 czesci wagowych 1-chloro- karbohylo-2-keto-3-benzenosulfonyloimidazolidyny i 7,5 czesci wagowych ampicyliny.Wydajnosc wynosi 94%, a zawartosc (3-laktamu 95%! Analiza. obliczono (uwzgledniono zawartosc wody 3,5%}: C 48,0 H 4,4 N 10,8 S 9,9 znaleziono: C 48,1 H 4,6 N 10,9 S 10,5 Pasma w podczerwieni przy 3300, 1770, 1740, 1680, 1610, 1530, 1260, 1184 i 1136 cm-1.Sygnaly NMR przy t =' 1,8—2,1 (2 H), 2,2—2,8 (8 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), &fl (1 H), 6,15 (4 H), 8,45 (3 H) i 8,5 ppm (3 H).B. l-chlorokarbonylo-2-keto-3-benzenosulfonyloimi- dazolidyna o wzorze 68.W temperaturze 0°C miesza sie 80 czesci wago¬ wych l-benzenosulfonylo-2-ketoimidazolidyny, 69 czesci wagowych, fosgenu, 31,6 czesci wagowych pirydyny i 350 czesci objetosciowych dwuchloro- nietanu miesza sie przez noc w temperaturze po¬ kojowej i nastepnie odparowuje do sucha. Zawie¬ sza sie nastepnie w 500 czesciach objetosciowych lodowatej wody, odsysa, zadaje pozostalosc 500 czesciami objetosciowymi dwuchlorometanu, suszy nad MgS04, odsacza, odparowuje roztwór ponów* nie do sucha i przekr^stalizowuje z acetonu/etelru 40 naftowego. Temperatura topnienia wynosi 161°G, a wydajnosc 64%.Analiza. obliczono: C 41,6 H 3,5 Cl 12,3 N 9,7 S 11,1 znaleziono: C 41,6 H 3,0 Cl 12,2 N 9,7 S 10,7 Pasma w podczerwieni przy 1802, 1732, 1318 i 1200 cm-1 (w nujolu).Sygnaly NMR przy x = 1,8—2,1 (2 H), 2,1—2,5 (3 H) i 5,7—6,1 ppm (4 H).C. l-Benzenosulfonylo-2-ketoimidazolidyna o wzo¬ rze 69. 86 czesci wagowych 2-ketoimidazolidyny, 134 czesci wagowych chlorku kwasu benzenosulfono- wego, 800 czesci objetosciowych czterowodorofu- ranu, 500 czesci objetosciowych chloroformu i 101 czesci wagowych trójetyloaminy miesza sie przez noc w temperaturze 50°C i nastepnie pod zmniej- szonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc dodaje sie porcjami, mieszajac, do 1000 czesci objetoscio¬ wych lodowatej wody, odsysa i przekrystalizowuje pozostalosc z etanolu. Temperatura topnienia wy¬ nosi 155°C, a wydajnosc 35%.Analiza. obliczono: C 47,7 H 4,4 N 12,4 S 14,2 znaleziono: C 47,8 H 4,5 N 12,4 S 14,3 Pasma w podczerwieni przy 3280, 1740, 1700, 1280, 1178, 1095 i 1060 cm-1 (w nujolu).Sygnaly NMR przy t = 1,8—2,6 (6 H), 6,1 (2 H) i 6,7 ppm (2 H) (w DMSO-de).Przyklad XXVIII. Sól sodowa D-a-/4-imino- -5-etoksykarbonylobiureido/-benzylopenicyliny o wzorze 70.Do mieszanego roztworu 16,3 czesci wagowych ampicyliny i 5,7 czesci wagowych trójetyloaminy w 100 czesciach objetosciowych wody dodaje sie 40 porcjami w ciagu 15 minut 8 czesci wagowych l-/N-nitrozo-N-metyloaminokarbonylo/-3-etoksykar- bonyloguanidyny. Pieniaca sie poczatkowo miesza- nine/ miesza sie przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, odsacza czesci nierozpuszczone, zada- 45 je 200 czesciami objetosciowymi octanu etylu i za¬ kwasza, oziebiajac lodem, rozcienczonym kwasem solnym do wartosci pH = 2. Z roztworu kwasu penicylinowego w octanie etylu, wyodrebnia sie jak opisano w przykladzie IA, penicyline w posta- 50 ci soli sodowej przez wytracenie roztworem soli sodowej kwasu 2-etyloheksanowego. Wydajnosc wynosi 15%, a zawartosc P-laktamu 66%.Pasma w podczerwieni przy 3250, 1760 i 1665 cm-1. 55 Sygnaly NMR przy r = 2,4—2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (3 H), 8,4 (3 H), 8,5 (3 H) i 8,8 ppm (3 H). . $0 B. l-/N-nitrozo-N-metyloaminokarbonylo/-3-etoksy- karbonyloguanidyna o wzorze 71.Do oziebionego lodem roztworu 11 czesci wago¬ wych 1-/metyloaminokarbonylo/-3-etoksykarbony- loguanidyny w 58 czesciach objetosciowych 5 n 55 kwasu solnego, wkrapla sie w ciagu 20 minut roz-89 056 41 twór 7,3 czesci wagowych azotynu sodowego w 13 czesciach objetosciowych wody. Miesza sie na¬ stepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, odsysa wytracony zólty osad i przemywa niewiel¬ ka iloscia lodowatej wody. Wydajnosc wynosi 8,4 czesci wagowych. Wilgotny produkt poddaje sie reakcji z wytworzeniem penicyliny sposobem opi¬ sanym w przykladzie XXVIIIA. Mala próbke su¬ szy sie pod zmniejszonym cisnieniem nad P2Os.Temperatura topnienia wynosi X16°C (z rozkla¬ dem).Analiza. obliczono (przy obliczeniu uwzgledniono zawar¬ tosc 15% NaCl): C 28,1 H 4,3 N 27,4 znaleziono: C 27,0 H 4,3 N 28,2 Pasma w podczerwieni przy 3400—2400, 1790, 1762 i 1725 cm-1.C. 1-/metyloaminokarbonylo/3-etoksykarbonylogua- nidyna o wzorze 72.Do zawiesiny 10 czesci wagowych etoksykarbo- nyloguanidyny (wytworzonej wedlug Isr. J. Chem. 8,651 (1970)) w 60 czesciach objetosciowych bez¬ wodnego dioksanu, dodaje sie 5,1 czesci wagowych izocyjanianu metylu, przy czym temperatura wzra¬ sta do 45°C, a osad przechodzi do roztworu. Po krótkim czasie wytraca sie ponownie krystalicz¬ ny osad, który po oziebieniu odsysa sie i przemy¬ wa eterem. Suszy sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem nad P2O5 i wiórkami parafinowymi. Tempe¬ ratura topnienia produktu wynosi 150°C, a wydaj¬ nosc : 80%.Analiza. obliczono: C 38,2 H 6,4 N 29,8 znaleziono: C 38,8 H 6,4 N 29,1 Pasma w podczerwieni przy 3380, 3300, 1730, 1700— —1600, 1580—1520, 1300, 1260 i 1155 cm-1 (w nujolu).Sygnaly NMR przy t =* 1,0 (3 H), 2,8 (1 H), 5,95 (2 H), 7,3 (3 H) i 8,8 ppm (3 H) (DMSO — d6).Przyklad XXIX. A. Sól sodowa D-a-{3-[N-/ /l,l-dwuoksyizotiazolidyn-2-ylo/-karbonylo]-3-me- tylo}~ureidobenzylopenicyliny o wzorze 73.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie XX z 12,0 czesci wagowych ampi¬ cyliny i 6,3 czesci wagowych chlorku kwasu N~[/l,l-dwuoksyizotiazolidyn-2-ylo/-karbonylo]-N- -metylokarbeminowego. Przy zakwaszeniu roztwo¬ ru soli penicyliny doprowadza sie wartosc pH do 2,0, utrzymujac przy tym roztwór w temperaturze 0°C i suszy roztwór wolnego kwasu penicylinowe¬ go w mieszaninie eteru i octanu etylu przez 15 minut w temperaturze 0°C nad MgSO* Wydajnosc wynosi 11,2 czesci wagowych, a zawartosc 0-lak- tamu okolo 100%.Elektroforeza penicyliny wykazuje obecnosc tylko Jednej substancji o czynnosci antybiotycznej, Skre- calnosc wlasciwa wynosi [«]§# =?.• +141 (metanol/ /woda).Sygnaly NMR przy x = 2,4^-2,8 (5 H), 4,3—4,6 (3 H), 5,8 (1 H), 5^—6,3 42 (2 H), 6,4—6,8 (2 H), 6.6 (3 H), 7,3—7,7 (2 H) i 8,3- —8,5 ppm (6 H).B. Chlorek kwasu N-[/l,l-dwuoksyizotiazolidyn-2- -ylo/-karbonylo]-N-metylokarbaminowego o wzo¬ rze 74.Do roztworu 10,0 czesci wagowych bischlorokar- bonylometyloaminy (Farbenfabriken Bayer; nie- miecki opis wylozeniowy nr 1 932 830) w 100 cze¬ sciach objetosciowych czterowodorofuranu, wkra- pla sie w temperaturze pokojowej roztwór 7,7 cze¬ sci wagowych 1,1-dwutlenku izotiazolidyny i 8,8 czesci objetosciowych trójetyloaminy w 30 cz»j- io sciach objetosciowych czterowodorofuranu. Miesza sie nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, odsacza wytworzony chlorowodorek trójetyloaminy i przemywa czterowodorofuranem.Polaczone przesacze odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje po^ zostalosc z goracego czterowodorofuranu z dodat¬ kiem niewielkiej ilosci pentanu. Wydajnosc wyno¬ si 13,1 czesci wagowych, a temperatura topnienia 102 — 103°C.Analiza. obliczono: C 30,3 H 3,8 Cl 14,7 N 11,6 S 13,3 znaleziono: C 30,1 H 3,9 Cl 14,3 N 11,6 S 13,3 Sygnaly NMR przy % = 6,15 (tryplet) (2 H), 6,65 (tryplet) (2 H), 6,8 (3 H) i 7,3—7,9 ppm (multiplet) (2 H).Widmo w podczerwieni: 1700 i 1740 cm-1 (C = O).Przyklad XXX. A. Sól sodowa D-a-{[/3-/ /metylosulfonyloaminokarbonylo/-imidazolidynon- -2-ylo-l]-karbonyloamino}-benzylopenicyliny o wzo¬ rze 122. 40 Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie XX z 10,0 czesci wagowych ampi¬ cyliny i 5,9 czesci wagowych 3-/metylosulfonylo- aminokarbonylo/'l-chlorokarbonyloimidazolidyno^ nu-2. Wydajnosc wynosi 9,8 czesci wagowych, a 45 zawartosc 0-laktamu 82%.Sygnaly NMR przy t ^ 2,4-2,8 (5 H); 4,3—4,65 (3 H), 5,8 (1 H), 6,05—6,4$ (4 H), 6,95 (3 H) i 8,35^ 50 —8,75 ppm (6 H).Analiza. obliczono: (uwzgledniono zawartosc 5,8% soli so¬ dowej kwasu 2-etyloheksanowego i 10% 59 wody).C 40,1 H 5,2 N 11,7 S 8,9 znaleziono: C 40,4 H 5,2 N 11,7 S 8,8 Penicylina wykazuje podczas elektroforezy (mi¬ krobiologiczne oznaczenie za pomoca SubttUs) tyU 00 ko jedna plame.B. l-/-metylosulfonyloaminokarbonylo/-3-ciUorokar- bonylo-imidazolidon-2 o wzorze 76. 7,0 czesci wagowych 1-chlorokarbonyloimidazo- a lidonu-2 rozpuszcza sie lub zawiesza w 50 cze-89 056 43 sciach objetosciowych czterowodorofuranu, dodaje ,7 czesci wagowych izocyjanianu metanosulfony- lu i miesza przez 26 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Jezeli po tym czasie reakcja praktycznie nie rozpoczyna sie, dodaje sie 5 kropel pirydyny i miesza przez dalszych 65 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie odsacza sie krystaliczny o- sad. Wydajnosc wynosi 10,5 czesci wagowych, a temperatura topnienia 218 — 220°C.Analiza. obliczono: C 26,7 H 3,0 Cl 13,1 N 15,6 S 11,9 znaleziono: C 27,2 H 3,2 Cl 12,3 N 15,^ S 11,9 Sygnaly NMR przy t = 5,8—6,2 (multiplet) (4 H) i 6,7 ppm (3 H).Widmo wpodczerwieni: 1800 i 1730 cm-1 (C = O).Przyklad XXXI. A. Sól sodowa D-a-[3-/mety- losulfonyloaminokarbonylo/-ureido] -benzylopenicy- liny o wzorze 77.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie XX z 11,2 czesci wagowych ampi¬ cyliny i 6,4 czesci wagowych N-mezylo-N'-chloro- karbonylomocznika. Wydajnosc wynosi 3,4 czesci wagowe, a zawartosc 0-laktamu 66,5%.Analiza. obliczono: (uwzgledniono zawartosc 6,6% soli so¬ dowej kwasu 2-etyloheksanowego i 9% wody): v C 39,3 H 5,1 N 10,9 S 10,0 znaleziono: C 39,6 H 6,1 N 10,2 S 10,0 Mikrobiologicznie (Bact. Subtilis) wywolany elefc- troferogram wykazuje obok duzej strefy zahamo¬ wania, równiez druga, chociaz bardzo niewielka strefe zahamowania.B. N-mezylo-N'-chlorokarbonylomocznik o wzorze CH3—SO2—NH—CO—NH—CO—Cl.Do mieszaniny 10,5 czesci wagowych N-mezylo- mocznika, 60 czesci objetosciowych dwuchlorome- tanu i 15,0 czesci wagowych fosgenu wkrapla sie oziebiajac, 6,1 czesci objetosciowych pirydyny, po, kilku godzinach usuwa w temperaturze 0°C nad¬ miar fosgenu, odsacza wytworzony osad i prze¬ sacz zageszcza calkowicie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostaje gesty olej, wykazujacy w za¬ kresie grup karbonylowych widma w podczerwie¬ ni absorbcje przy 1800 cm-1. Substancje stosuje sie bez dalszego oczyszczania do wytwarzania pe¬ nicyliny.Przyklad XXXII. A. Sól sodowa D-arI/3-me- tylosulfonylo-4- lub 5-metyloimidazolidynon-/2/- -ylo-l-/karbonyloamino]-benzylopenicyliny o wzo¬ rze 78.Penicyline te wytwarza sie z 12,0 czesci wagowych ampicyliny i 7,7 czesci wagowych 1-metylosulfo- nlo-&-chlorokarbonylo-4- lub 5-metyloimidazolir dynonu-2, sposobem opisanym w przykladzie XX.Wydajnosc wynosi 9,3 czesci wagowych, a zawar¬ tosc flOaktamu 94%. v Analiza. obliczona (z 1,33 mola H20): C 44,0 H 4,8 N 11,7 S10,7 * OT 44 znaleziono: C 44,0 H 5,0 N 11,4 S 10,6 Skrecalnosc wlasciwa: (a)589 = +135,9° (metanol- woda).Sygnaly NMR przy t = 2,3—2,€5 (5 H), 4,25-^4,6 (3 H), 5,75 (1 H), 5,8—6,4 (3 H), 6,6 (3 H), 8,3—8,5 (6 H) i 8,6-8,8 ppm (3 H).B. l-Metanosulfonylo-3-chlorokarbonylo-4 lub 5- -metyloimidazolidynon-2 o wzorze 79. 13,4 czesci wagowych l-metyloseulfonylo-4- lub -5-imidazolidynonu-2 dodaje sie do roztworu 15,0 czesci wagowych fosgenu w 60 czesciach objeto- sciowych dwuchlorometanu i wkrapla w tempera¬ turze 0°C 6,1 czesci objetosciowych pirydyny. Po¬ zostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej, usuwa nadmiar fosgenu za pomoca strumienia su¬ chego powietrza i'roztwór zageszcza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci oleju suszy sie w eksykatorze nad P2O5. Wydaj¬ nosc wynosi 27 czesci wagowych.Pasma w podczerwieni w zakresie grup karbony¬ lowych: 1800, 1760 i 1720 cm-1.C. l-Metanosulfonylo-4- lub -5-metyloimidazolidy- non-2 o wzorze 80.Mieszanine 53,8 czesci wagowych 4-metyloimida- zolidynonu-2 i 64,6 czesci wagowych chlorku kwa- su metanosulfonylowego ogrzewa sie na lazni o temperaturze 90°C do zaprzestania wydzielania sie HC1. (okolo 7 godzin). Wytworzony surowy pro¬ dukt (wydajnosc 34,2 czesci wagowych) topi sie w temperaturze 131 — 133°C.Po przekrystalizowaniu z wody na lazni wodnej otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 135°C.Analiza. 40 obliczono: C 33,7 H 5,7 N 15,7 S 18,0 znaleziono: C 33,5 H 5,5 N 15,3 S 18,2 Sygnaly NMR przy t = 5,9—6,7 (multiplet) (3 H), 6,75 (3 H) i 8,65 i 8,75 ppm (3 H) dublet). 45 D. 4-metyloimidazolidynon-2 o wzorze 81.Zwiazek ten wytwarza sie przez ogrzewanie w autoklawie w ciagu 10 godzin w temperaturze 180°C 383 czesci wagowych 1,2-dwuaminopropanu ^ i 611 czesci wagowych estru dwuetylowego kwa¬ su weglowego i przekrystalizówanie z izopropano- lu i metanolu. Wydajnosc wynosi 109 czesci wago¬ wych, a temperatura topnienia 130°C. 55 Przyklad XXXIII. A. Sól sodowa D-d-[3-/ /tienylo/2/-sulfonylo/-imidazolidyn-2-on-l-ylo-kar- bonyloan1ino]-benzylopenicyliny o wzorze 82.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 3,3 czesci wagowych 1-chloro- w karbonylo-2-keto-3-tienylo/2/-sulfonylo/-imidazoli- ny i 5,0 czesci wagowych ampicyliny. Wydajnosc wynosi 89%, a zawartosc P-laktamu 83%t Analiza. ¦"* ¦"• "¦¦ obliczono (w obliczeniach wartosci analitycznych89 056 45 uwzgledniono zawartosc wody 6,4% i za¬ wartosc soli sodowej kwasu 2-etylo- heksanowego 2,1%): C 43,4 H 4,4 N 10,2 S 14,1 znaleziono: C 43,7 H 4,2 N 10,0 S 14,1 Pasma w podczerwieni przy 3320, 1770, 1742, 1680, 1610, 1530, 1258 i 1188 cm-*. 46 -keto-3-acetylo-l,3-dwuazacykloheksylo-l/-karbo- nyloamino]-benzylopenicyliny o wzorze 86.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 7,6 czesci wagowych 1-chloro- karbonylo-2-keto-3-acetylo-l,3-dwuazacykloheksa- nu i 16,5 czesci wagowych ampicyliny. Wydajnosc wynosi 93%, a zawartosc (3-laktamu 94%.Sygnaly NMR przy t = 2,0—2,2 (2 H), 2,4—2,9 (6 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (4 H), 8,45 (3 H) i 8,5 ppm (3 H).B. l-Chlorokarbonylo-2-keto-3-/tienylo/2/-sulfony- lo/-imidazolidyna o wzorze 83.Ten chlorek kwasu karbaminowego wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie XXVIIB z 2,9 czesci wagowych l-/tienylo/2/-sulfonylo/-2-keto- imidazolidyny i 2,7 czesci wagowych fosgenu. Wy¬ dajnosc wynosi 80%, a temperatura topnienia 166°C.Pasma w podczerwieni przy 3080, 1800, 1728, 1300 i 1178 cm-1 (w nujolu).C. l-/Tienylo/2/-sulfonylo/-2-ketoimidazolidyna o wzorze 84. 14 czesci wagowych 2-chlorosulfonylotiofenu i 6,6 czesci wagowych imidazolidonu-2 ogrzewa sie w ciagu okolo 4 godzin, mieszajac, do temperatury 150°C do zaprzestania wydzielania sie HC1. Na¬ stepnie oziebia sie, wytrzasa z 150 czesciami obje¬ tosciowymi chloroformu/wody (2 : 1), oddziela war¬ stwe chloroformowa, suszy nad MgSC4, ogrzewa do wrzenia z weglem zwierzecym, odsysa i odparo¬ wuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonu. Wydajnosc wynosi 20,2%, a temperatu¬ ra topnienia 174°C.Analiza. obliczono: C 36,1 H 3,5 N 12,0 S 27,5 znaleziono: C 35,8 H 3,5 N 11,9 S 27,5 Pasma w podczerwieni przy 3230, 3080, 1738, 1705, 1172 i 1062 cm1- (w nujolu).Sygnaly NMR przy x = 2,1—2,4 (2 H), 2,8—3,0 (1 H), 4,0 (1 H), 5,9—6,2 (2 H) i 6,3—6,7 ppm (2 H) (w CDC13).D. 2-Chlorosulfonylo-tiofen o wzorze 85.Zwiazek ten wytwarza sie wedlug sposobu opi¬ sanego dla chlorku kwasu metylotiofenosulfono- wego w J. org. Chem. 33, 1357 (1968) z tiofenu, kwasu chlorosulfonowego i PCI5 z wydajnoscia 70% w postaci substancji stalej o niskiej tempe¬ raturze topnienia. Temperatura wrzenia wynosi 117°C (przy 8 mm Hg).Analiza. obliczono: C 26,3 H 1,6 CI 19,4 S 35,0 znaleziono: C 25,9 H 2,6 Cl 19,4 S 34,2 Pasma w podczerwieni przy 3110, 1196, 1032, i 740 cm-1.Sygnaly NMR przy x = 2,08 (2 H) i 2,75 ppm (1 H).Przyklad. XXXIV. A. Sól sodowa D-a-[/2- Analiza. - obliczono (w obliczeniach uwzgledniono zawar¬ tosc 6% wody) C 48,1 H 5,2 N 12,2 S 5,5 znaleziono: C 48,0 H 5,5 N 12,2 S 6,2 Pasma w podczerwieni przy 3250, 1772, 1700, 1615, 1520, 1305 i 1180 cm-1.Sygnaly NMR przy t = 2,3—2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,0— —6,4 (4 H), 7,5 (3 H), 7,8— —8,3 (2 H), 8,4 (3 H) i 8,5 ppm (3 H). ' B. l-Chlorokarbonylo-2-keto-3-acetylo-l,3-dwuaza- cykloheksan o wzorze 87.Ten chlorek kwasu karbaminowego wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie XXVIIB z 7,1 czesci wagowych l-acetylo-2-keto-l,3-dwuaza- cykloheksanu i 10 czesci wagowych fosgenu. Otrzy¬ muje sie olej z wydajnoscia 89%.Analiza. obliczono: C 41,1 H 4,4 Cl 17,4 N 13,7 znaleziono: C 41,1 H 4,5 Cl 17,1 N 13,3 Pasma w podczerwieni przy 2950, 1800, 1730, 1706, 1400, 1376, 1320, 1295, 1202, 1178 i 1054 cm-1.Sygnaly NMR przy t = 5,9—6,3 (4 H), 7,45 (3 H) i 7,65—8,15 ppm (2 H).C. l-Acetylo-2-keto-l,3-dwuazacykloheksan o wzo¬ rze 88. 40 Mieszanine 10 czesci wagowych 1,3-dwuazacyklo- heksan-2-onu, 11,8 czesci wagowych chlorku ace¬ tylu, 8,7 czesci wagowych pirydyny, 50 czesci ob¬ jetosciowych czterowodorofuranu i 50 czesci obje¬ tosciowych chloroformu miesza sie w ciagu 24 go- 45 dzin w temperaturze pokojowej, odsysa i przemy¬ wa czterowodorofuranem/chloroformem (1 :1). Po¬ laczone roztwory odparowuje sie do sucha, prze¬ krystalizowuje z acetonu/etanolu, zadaje 50 cze¬ sciami objetosciowymi polowicznie nasyconego roz- 50 tworu NaHC03 i ekstrahuje trzykrotnie po 50 cze¬ sci objetosciowych octanu etylu. Ekstrakty wysu¬ szone nad MgSC4 odparowuje sie. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z acetonu/eteru naftowego.Wydajnosc wynosi 53%, a temperatura topnienia 55 132°C.Analiza. obliczono: C 50,7 H 7,0 N 19,7 znaleziono: C 50,5 H 7,1 N 20,1 m Pasma w podczerwieni przy 3345, 1708, 1664, 1320, 1281, 1250, 1175, 1130 i 1022 cm-1 (w nujolu).Sygnaly NMR przy x = 6,1—6,4 (2 H), 6,6—6,85 (2 H), 7,5 (3 H) i 7,8—8,3 ppm (2 H) w CD3OD). 65 Przyklad XXXV. A. Sól sodowa D-a-[/3-89 056 47 -fofmylo-l,3-dwuazacykloheksan-2-on-l-ylo/-karbo- nyloamino]-benzylopenicyliny o wzorze 89.? Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 8,1 czesci wagowych1-chloro- karbonylo-2-keto-3-formylo-l,3-dwuazacykloheksa- tiu i 18,9 czesci wagowych ampicyliny.Wydajnosc wynosi 41%, a zawartosc 0-laktamu 94%.Analiza. obliczono (w obliczeniach Uwzgledniono zawar¬ tosc wody 3%): C 48,7 H 4,8 N 12,9 S 5,9 znaleziono: C 48,4 H 5,4 N 11,3 S 6,5 Pasma w podczerwieni przy 3270, 1765, 1700* 1675, 1603, 1310 i 1183 crn^.Sygnaly NMR przy x = 0,6 (1 H), 2,3—2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5.8 (1 H), 6,0—6,5 (4 H), 7,75 (2 H), 8,4 (3 H) i 8,5 ppm (3 H).B. l-Chlorokarbonylo-2-keto-3-formylo-l,3-dwua- zacykloheksan o wzorze 90.'Ten chlorek kwasu karbaminowegó wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie XXVIIB z czesci wagowych l-formylo-2-keto-l,3-dwuaza- cykloheksanu i 6 czesci wagowych fosgenu. Wy¬ tworzony olej poddaje sie natychmiast, jak opi¬ sano w przykladzie XXXVA, reakcji z ampicyli¬ na.Pasma w podczerwieni przy 1790, 1685, 1300 i 1165 cm—1.C. l-Formylo-2-keto-l,3-dwuazacykloheksan o wzo¬ rze 91.Mieszanine 10 czesci wagowych 1,3-dwuazacyklo- heksan-2-onu, 49 czesci wagowych trójmetylochlo- rosilanu, 25 czesci wagowych trójetyloaminy i 150 czesci objetosciowych dioksanu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac i przy wykluczeniu dostepu wilgoci, przez 3 dni, nastep¬ nie saczy, zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem do 50 czesci objetosciowych i miesza przez noc w temperaturze pokojowej z 11,5 czesciami wagowy¬ mi mieszanego bezwodnika kwasu mrówkowego i kwasu octowego. Nastepnie odparowuje sie mie¬ szanine pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i przekrystalizowuje pozostalosc z etanolu/eteru. Wy¬ dajnosc wynosi 40%, a temperatura topnienia 100°C.Analiza. obliczono: C 46,9 H 6,9 N 21,9 znaleziono: C 46,7 H 6,3 N 22,0 Pasma w podczerwieni przy 3250, 3120, 1690, 1312 i 1166 cm-1 (w nujolu).P r z y klad XXXVI. A. Sól sodowa D-a-[/3-me- zylo-l,3-dwuaza-cykloheksan-2-on-l-ylo/-karbony- lóamino]-benzylopenicylina o wzorze 92.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 5,6 czesci wagowych 1-chloro- karbonylo-2-keto-3-met^losulfonylo-l,3-dwuazacy- 48 kloheksanu i 10 czesci wagowych ampicyliny. Wy¬ dajnosc wynosi 52%, a zawartosc p-laktamu 94%.Analiza. obliczono: (w obliczeniach wartosci analizy u- wzgledniono zawrtosc wody 2,9% i za¬ wartosc soli sodowej kwasu 2-etylo- heksanowego 2,9%) C 44,8 H 4,8 N 11,4 S 10,4 znaleziono: C 44,9 H 5,1 N 11,0 S 10,3 Pasma w podczerwieni przy 3300, 1765,. 1705—1665, 1605, 1515, 1345 i 1164 cm-1.Sygnaly NMR przy t = 2,3—2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,0—6,1 (4 H), 6,6 (3 H), 7,7—8,3 (2 H), 8,4 (3 H) i 8,5 ppm (3H).B. l-Chlorokarbonylo-2-keto-3-mezylo-l3-dwuaza- cykloheksan o wzorze 93.Ten chlorek kwasu karbaminowegó wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IVB z 4,5 czesci wagowych l-mezylo-2-keto-l,3-dwuazacyklo- heksanu, 6,9 czesci wagowych trójmetylochlorosi- lanu i 5,2 czesci wagowych fosgenu. Oleisty pro¬ dukt stosuje sie bez oczyszczania do reakcji z am¬ picylina (przyklad XXXVIA). Wydajnosc wynosi 83%. so Pasma w podczerwieni przy 2980, 2950; 1790, 1760— —1680, 1472, 1355, 1215, 1162, 982 i 855 cm-1.C. l-mezylo-2-keto-l,3-dwuazacykloheksan o wzo¬ rze 94.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie XXXVC z 10 czesci wagowych 1,3- -dwuazacykloheksan-2-onu, 49 czesci wagowych trójmetylochlorosilanu i 30 czesci wagowych chlor¬ ku mezylu. Produkt przekrystalizowany w niskiej 40 temperaturze z acetonu i nastepnie z acetonu/eta¬ nolu otrzymuje sie z wydajnoscia 34%. Temperatu¬ ra topnienia wynosi 172°C.Pasma w podczerwieni przy 3210, 3070, 1692, 1340 i 1170 cm-1 (w nujolu). 45 Sygnaly NMR przy t = 6,25 (2 H), 6,5—6,8 (2 H), 6,7 (3 H) i 7,8—8,3 ppm (2 H) (w CD3OD). 50 Analiza. obliczono: C 33,7 H 5,6 N 15,8 S 18,0 znaleziono: C 33,4 H 5,7 N 15,6 S 17,3 Przyklad XXXVII. A. Sól sodowa D-a-[/3-fe- nylosulfonylo-l,3-dwuazacykloheksan-2-on-l-ylo/- 55 -karbonyloamino/-benzylopenicyliny o wzorze 95.Penicyline te wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie IA z 2,6 czesci wagowych 1-chloro- karbonylo-2-keto-3-fenylosulfonylo-l,3-dwuazacy- kloheksanu i 3,8 czesci wagowych ampicyliny. Wy¬ go dajnosc wynosi 82%, zawartosc (3-laktamu 85%.Pasma w podczerwieni przy 3300, 1770, 1695, 1610, 1520 i 1180 cm-1.Sygnaly NMR przy t =1,9—2,1 (2 H), 2,3—2,6 (3 H), 2,6 (5 H), 4,54 (1 H), 4,6 ^ . . (2 H), 5,85 (1 H), 5,9—6,589 056 49 (4 H), 7,8-^8,25 (2 H), fc,4? (3 H) i 8,52 ppm (3 H).B. 1-Chlorokarbonylo-2-keto-3-fenylosulfonylo-1,3- -dwuazacykloheksan o wzorze 96.Ten chlorek kwasu karbaminowego wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie XXVIIB z 6 czesci wagowych 1-fenylosulfonylo-2-keto-l,3- -dwuazacykloheksanu i 5 czesci wagowych fosge- nu. Produkt przekrystalizowany z acetonu/eteru naftowego o temperaturze topnienia 123°C otrzy- je sie z wydajnoscia 35%.Pasma w podczerwieni przy 3350, 1790, 1692 i 1162 cm—1 (w nujolu).C. l-Fenylosulfonylo-2-keto-l,3-dwuazacykloheksan o wzorze 97.Do mieszaniny 10 czesci wagowych 1,3 dwuaza- cykloheksan-2-onu, 80 czesci objetosciowych czte- rowodorofuranu i 80 czesci objetosciowych chloro¬ formu wkrapla sie, mieszajac, w ciagu 15 minut w temperaturze 10 — 15°C, 20,4 czesci wagowych chlorku kwasu benzenosulfonowego w 20 czesciach objetosciowych czterowodorofuranu, a nastepnie w takiej samej temperaturze 10,1 czesci wagowych trójetyloaminy. Miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 10 — 15°C i nastepnie przez noc w temperaturze 50°C, po czym odparowuje do su¬ cha, pozostalosc miesza z 100 czesciami objetoscio¬ wymi wody, saczy, ponownie zadaje woda, saczy i przemywa etanolem. Wydajnosc wynosi 28%, a temperatura topnienia 207°C. 59 -hydroksybenzylopenicyliny w sposób opisany w przykladzie IA z 60% wydajnoscia.: Zawartosc pe¬ nicyliny wedlug widma NMR i IR wynosi 82%.Pasma w podczerwieni przy 3325, 1770, 1735,, 1673* 1605, 1560^-1510, 1258, 1184, 1134 i 768 cm-i (w nu¬ jolu).Sygnaly NMR przy t = 1,8—2,05 (2 H), 2,2—2,6 (3 H), 2,8 (2 H), 3,25 (2 H), 4,6 (3 H), 5,85(1 H), 6,15 (4 H), 8,45 (3 H) i 8,5 ppm (3 H).Na podstawie widma NMR produkt zawiera 9% soli sodowej kwasu 2-etyloheksanowego, 7% wo4y w i 2% eteru.Przyklad XL. Sól sodowa D-a-[/2-keto-3-mer tylosulfonyloimidazolidyn-1-ylo/-karbonyloamino]- -p-hydroksybenzylopenicyliny o wzorze 100.Zwiazek ten wytwarza sie z 1,3 czesci wago¬ wych 1-chlorokarbonylo~2-ketq-3-metylosulfonylo- imidazolidyny i 2,5 czesci wagowych D-a-amino-p- -hydroksybenzylopenicyliny w sposób opisany w przykladzie XX, z wydajnoscia 1,3 czesci wago- wych. Zawartosc 0-laktamu wynosi 86%.Pasma w podczerwieni w zakresie karbonylowym przy 1770, 1730--40, 1650—80, 1580—1610 i 1520— 1560 cm-1 (w nujolu).Czynnosc przeciwko E. coli 14: 2—4 E/ml Czynnosc przeciwko Klebsiella K 10 :32 —64 E/ml Czynnosc przeciwko Klebsiella 63 :32 — 64 E/ml Analiza.Obliczono: C 50,0 H 5,0 N 11,7 S 13,3 znaleziono: C 49,0 H 5,0 N 11,7 S 12,5 Pasma w podczerwieni przy 3320, 1665, 1348, 1300 i 1175 cm-1 (w nujolu).Sygnaly NMR przy t = 1,8—2,2 (2 H) ,2,3—2,7 (3 H), 6,0 (2 H), 6,7 (2 H) i 8,0 ppm (2 H) (w CDCI3).Przyklad XXXVIII. Sól sodowa D-a-[/3-me- tylosulfonyloimidazolidynon-/2/-ylo-l/-karbonylo- amino]-l,4-cykloheksadienylo-l-metylopenicyliny o wzorze 98.Penicyline te wytwarza sie z 2,5 czesci wagowych; D-a-amino-l,4-cykloheksadienylo-l^metylopenicyli- tty i 1,6 czesci wagowych l-metylosulfonylo-3-chlo- rokarbonyloimidazólidynonu-2, sposobem opisanym w przykladzie XX. Wydajnosc wynosi 2,6 czesci wagowych, a zawartosc p-laktamu 87%.Sygnaly NMR przy t = 4,0 (1 H), 4,3 (2 H), 4,4 (2 H), 4,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,0 (4 H), 6,6 (3 H), 7,2 (4 H) i 8,2-^8,4 ppm (6 H).Przyklad XXXIX. Sól sodowa D-a-[/2-keto- -3-fenylosulfonyloimidazolidyn-l**ylo7rkarbonyloa- minoj-p^hydroksybenzylopenicyliny o wzorze 99.- Zwiazek ten wytwarza sie 2 6,69 czesci wago¬ wych - l-chlorokarbonylo-2-keto-3-fenylosulfonylo- imidazolidyny i 1,0 czesci wagowych D-a-amino-p- Przyklad XLI. Sól sodowa D-a-[/2-keto-3- -etylosulfonyloimidazolidyn-1-ylo/karbonyloami- no]-p-hydroksybenzylopenicyliny o wzorze 101.Zwiazek ten wytwarza sie z 0,9 czesci wagowych 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-etylosulfonyloimidazo-, f lidyny i 1,5 czesci wagowych D-a-ainmo^Sytjle* 40 ksybenzylopenicyliny w sposób opisany w przy¬ kladzie XX z wydajnoscia 1,6 czesci wagowych.Zawartosc p-laktamu wynosi 85%.Wyniki analizy (z uwzglednieniem zawartosci 45 wody):; obliczono: C 40,5% H 5,1% N 10,7% S 9,8% znaleziono: C 40,8% H 5,1% N 10,3% S 9,5% Sygnaly NMR przy t = 2,7 (2 H), 3,2 (2 H), 4,4- —4,6 (3 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 6,3—6,6 (2 H) i 8,3*- —8,7 ppm (9 H).Pasma w podczerwieni w zakresie karbonylowym as przy 1770, 1740, 1680, 1610 i 1525 — 60 cm-i (w nu¬ jolu). \,vy Przyklad XLII. Sól sodowa D-a-I/S-le^p^ -etylosulfonyloimidazoUdyn-l-ylo/-kar|pn^JK?ftm^- '¦¦; * eo no]-l,4-cykloheksadienylo-l-metylapenic3^inyowzor rze 102.Zwiazek ten wytwarza sie z 1,0 czesci wagowych l-chlorokarbonylo-2-keto-3-etylosuUonyloimidagoIll^ dyny i 1,5 czesci wagowych I^a-«»4TOTl4r^L!^ w heksadienylo-1-metylopenicyliny w sposób opisany89 056 51 w przykladzie XX, z wydajnoscia 2,0 czesci wago¬ wych. Zawartosc 0-laktamu wynosi 56%.Sygnaly NMR przy x = 4,0 (1 H), 4,2 (2 H), 4,4 (2 H), 4,9 (1 H), 5,7 (1 H), 6,0 (4 H), 6,2-^6,5 (2 H), 7,2 (4 H), 8,3—8,4 (6 H) i 8,45—8,65 ppm (3 H).Przyklad XLIII. Sól sodowa D-a-[2-keto- -3-metyloaminosulfonyloimidazolidynylo-l-/-karbo- nyloamino]-benzylopenicyliny o wzorze 103.Sól te wytwarza sie wedlug przykladu I z 4,5 czesci wagowych trójwodzianu ampicyliny i 2,7 czesci wagowych l-chlorokarbonylo-2-keto-3-mety- loaminosulfonyloimidazojidyny.Wydajnosc: 2 czesci wagowe. Pasma w widmie IR wokól 3220, 1760, 1715, 1660, 1600, 1508, 1375, 1250, 1175, 1124 i 1090 cm-i (w nujolu).Sygnaly w widmie NMR przy x = 2,3-^2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 <2 H), 5,85 (1 H), 6,15 (4 H), 7,25 (3 H), 8,45 (3 H) i 8,5 ppm (3 H) (w CD3OD).Wytwarzanie l-chlorokarbonylo-2-keto-3-metyloa- minosulfonyloidazolidyny o wzorze 104.Rozpuszcza sie 7,0 czesci wagowych 1-metyloami- nosulfonyloimidazolidonu-2 w 70 czesciach objeto¬ sciowych chlorku metylenu i w temperaturze 10°C, mieszajac, wkrapla sie 4 czesci wagowe fosgenu w 15 czesciach objetosciowych chlorku metylenu.Nastepnie do tego wkrapla sie 3,15 czesci wagowe pirydyny, miesza sie przez 30 minut w temperatu¬ rze 10°C i przez 4 godziny w temperaturze poko¬ jowej. Odparowuje sie do sucha, rozpuszcza sie ponownie w chlorku metylenu, osusza za pomoca MgSC4, odparowuje sie do sucha i przekrystalizo- wuje z benzenu. Wydajnosc: 3,8 czesci wagowych.Pasma w widmie IR wokól 1790, 1712 i 1160 cm-1 (w nujolu).Wytwarzanie 1-metyloaminosulfonylo-2-ketoimida- zolidyny o wzorze 105.Wkrapla sie do 8,6 czesci wagowych imidazoli- donu-2 w 70 czesciach objetosciowych acetonitrylu w temperaturze 10°C, mieszajac, w ciagu 30 minut 13 czesci wagowych N-chlorosulfonylometyloaminy (Weis i Schulze, Ann. 729, 40 (1969). Miesza sie je¬ szcze przez 30 minut w temperaturze 10°C i przez 60 minut w temperaturze 50°C, odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, po czym po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z acetonu. Wydaj¬ nosc: 7,8 czesci wagowych.Obliczono: 26,8% C, 5,0% H, 23,2% N, 17,9% S otrzymano: 27,0% C, 5,1% H, 23,3% N, 17,6% S Pasma w widmie IR wokól 3240, 1708, 1350, 1264, 1170 i 1080 cm-1 (w nujolu).Temperatura topnienia 184°C.Przyklad XLIV. D-a^/2-keto-3-aminosulfo- nyloimidazolidynylo-l/-karbonyloamino]-benzylope« nicylina o wzorze 106.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu I 52 z 4,0 czesci wagowych trójwodzianu ampicyliny i 2,3 czesci wagowych l-chlorokarbonylo-2-keto- -3-aminosulfonyloimidazolidyny. Wydajnosc: 3,5 cze¬ sci wagowych.Pasma w widmie IR wokól 3250, 1765, 1715, 1655, 1505, 1370 i 1255 cm-* (w nujolu).Sygnaly NMR przy % « 2,3—2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (4 H), 8,4 (3 H) i 8,5 ppm (3 H) (w CD3OD).Wytwarzanie 1 -chlorokarbonylo-2-keto-3-aminosul- fonyloimidazolidyny o wzorze 107.Wytwarza sie ten zwiazek wedlug przykladu XLIII z l-aminosulfonylo-2-ketoimidazolidyny tak samo jak l-chlorokarbonylo-2-keto-3-metyloamino- sulfonyloimidazolidyne. l-Aminosulfonylo-2-keto- imidazoline wytwarza sie wedlug przykladu XLIII z imidazolidonu-2 i chlorku kwasu amidosulfono- wego tak samo jak 1-metyloaminosulfonylo-2-keto- imidazolidyne.Przyklad XLV. Sól sodowa D-a-[/2-keto-3- metyloaminosulfonyloimidazolidynylo-l/-karbonylo- M amino]-p-hydroksybenzylopenicyliny o wzorze 108.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu I z 1,5 czesci wagowej trójwodzianu amoksycyliny i 0,86 czesci wagowej l-chlorokarbonylo-2-keto-3- -metyloaminosulfonyloimidazolidyny. Wydajnosc: 1,3 czesci wagowej.Pasma w widmie IR wokól 3280, 1765, 1715, 1660, 1600, 1370, 1280 i 1175 cm-1 (w nujolu).•Sygnaly w widmie NMR przy t = 2,7 (2 H), 3,2 (2 H), 4,5 (2 H), 4,6 (1 H), ,8 (1 H), 6,15 (4 H), 7,2 (3 H), 8,4 (3 H) i 8,5 ppm (3 H) (w CD^OD). 40 Przyklad XLVI. Sól sodowa D-a-[/2-keto-3- -metyloaminosulfonyloimidazolidynylo-l/-karbony- loamino]-a-/l-4-cykloheksadien-ylo/-metylopenicy- liny o wzorze 109.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu I 45 z 1,5 czesci wagowej D-a-amino-a-/l,4-cykloheksa- dien-l-ylo/-metylopenicyliny i 1,03 czesci wagowej I-chlorokarbonylo-2-keto-3-metyloaminosulfonylo- imidazolidyny. Wydajnosc: 1,6 czesci wagowej.Pasma w widmie IR dla grupy karbonylowej wo- m w kól 1770, 1720, 1670 i 1620 cm-1, (w nujolu).Sygnaly w widmie NMR przy x ™ 4,1 (1 H), 4,2—4,5 (4 H), 5,0 (1 H), 5,7 (1 H), 6,15 (4 H), 7,2 (3 H), 7,3 M (4 H), 8,3 (3 H) i 8,45 ppm (3 H) (w CD3OD).Przyklad XLVII. A. Sól sodowa D-a[/2-keto- -3-etylc^mdnosulfonyloknddazolkiynylo-l/-karbony- 00 loaminoj-benzylopenicyliny o wzorze 110.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu I A z 2,3 czesci wagowych trójwodzianu ampicyliny i 14,5 czesci wagowych l-chlorokarbonylo-2-keto- -3-eiyloaminosulfonyloimidazolidyny. Wydajnosc: 0- 91%. Zawartosc ^laktamu 88%.89 »56 53 obliczono: 44,7%C, 4,6% H, 14,2% N, 10,8% S otrzymano: 44,0% C, 4,9% H, 13,3% N, 10,5%S Pasma w widmie IR wokól 3350, 3220, 1785, 1718, 1667, 160,8, 1505, 1312, 1244, 1172, 1125 i 778 cm-i (w nujolu).Sygnaly w widmie NMR przy x = 2,3—2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,54 (2 H), 5,8 (1 H), 6,15 (4 H), 6,85 (2 H), 8,45 (3 H) i 8,8 ppm (3 H).B) Wytwarzanie 1-chlorokarbonyloiiriidazolidyny o wzorze 111.Ten chlorek kwasu karbaminowego wytwarza sie wedlug przykladu XXIV z 1-etyloaminosulfo- nylo-2-ketoimidazolidyny i fosgenu w chlorku me¬ tylenu, Przekrystalizowanie z benzenu. Wydajnosc: 91%. Temperatura topnienia 118°C.Obliczono: 28,2% C, 3,9% H, 13,9% Cl, 16,4% N, 12,5% S Otrzymano: 28,5% C, 4,0% H, 14,4% Gl, 16,3% N, 12,6% S Wytwarzanie 1-etyloaminosulfonylo-2-ketoimidazo- lidyny o wzorze 112.Produkt ten wytwarza sie z równomolowych ilosci imidazolidonu-2 i N-chlorosulfonyloetyloami- ny w acetonitrylu o temperaturze 50°C z 18% wy¬ dajnoscia. Temperatura topnienia: 110°C.Obliczono: 31,1% C, 5,7% H, 21,7% N, 16,6% S Otrzymano: 31,0% C, 5,6% H, 21,7% N, 16,6% S Przyklad XLVIII. Sól sodowa D-a-[/2-keto- - 3-furoilo-/2/irnidazolidynylo-1/-karbonyloaminoJ-p- -hydroksybenzylopenicyliny o wzorze 113.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu I A z 2,5 czesci wagowych amoksycyliny i 1,7 cze¬ sci wagowej l-chlorokarbonylo-2-keto-3-furoilo-/2/- -imidazolidyny z 84% wydajnoscia. Zawartosc P- -laktamu: 88% obliczona z uwzglednieniem usta¬ lonej spektroskopowo za pomoca NMR zawartosci octanu etylu, wody i kapronianu sodu.Obliczono:: 49,2% C, 4,4% H, 11,0% N, 5,0% S Otrzymano: 48,4% C, 5,3%: H, 11,0% N, 5,2% S Pasma w widmie IR wokól 3400, 3300, 1770, 1722, 1680, 1650, 1600, 1500, 1315, 1295 i 1240 cm-1 (w nu¬ jolu); Sygnaly w widmie NMR przy t = 2,2 (1 H), 2,5 (1 H), 2,65 (2 H), 3,15 (2 H), 3,33 (1 H), 4,44 (1 H), 4,46 (2 H), 5,8 (1 H), 6,0 (4 H), 8,33 (3 H) i 8,4 ppm (3 H).Przyklad XLIX. Sól sodowa D-a-[/2-keto-3- -fiuroilo-/3/-imidazolidynylo-l/-karbonyloamino]- benzylopenicyliny o wzorze 114.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA z 74% wydajnoscia z 4,03 czesci wagowych trój- wodzianu ampicyliny i 2,43 czesci wagowych 1- ^chlorokarbonylo-2-ketó-3-furoilo-/3/-imidazoIidyny wytworzonej wedlug przykladu XIII podobnie jak l-chlorokarbonylo-2-kcto-3-furoilo/2/-imidazolidy- na. Zawartosc p-laktamu: 92%.Pasma w widmie IR wokól 3260, 1760, 1730, 1652, 1597,:1505 1320, 1245, 1190, 1151, 1025 1003 crn^ (w nujolu); * -¦'-¦¦ ,':¦:;::\ ::...::;:..•. .,/,-.. 64 18 Sygnaly w widmie NMR.przy %-— 1,83 (1 H), 2,5— 2,9 (6 H), 3,26 (1 H), 4,4$ (1 H, 4,63 (2 H), 5,91 (1 H), 6,18 (4 H), 8,48 (3 H) i 8,54 Przyklad L. Sól sodowa D-a-[/2-keto-furoilo/ /3/-imidazolidynylo-l/-karbonyloaminoi-p-hydro- ksybenzylopenicyiina o wzorze 115.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA z 1,5 czesci wagowej amoksycyliny i 1,0 czesci .wagowej 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-furoilo/3/-imi- dazolidyny z 86% wydajnoscia. Zawartosc lakta¬ mu: 90%.Pasma w widmie IR wokól 3290, 1760, 1730, 1650, 1595, 1478, 1322, 1247, 1192, 1156, 1003, 878 i 762— —73? cm-1 (w nujolu).Sygn; 'y w widmie NMR przy % — 1,7 (1 H), 2,45 (1 H), 2,7 (2 H), 3,12 (1 H), 3*2 (2 H), 4,4^1,6 (3 H), ,83 (2 H), 6,1 (4 H), 8,42 (3 H) i 8,49 ppm (3 H). : Przyklad LL Sól sodowa D-a-[/2-keto-:3-fu- roilo/3/-imidazolidynylo-l/-karbonyloamino]-a-/cy- kloheksan-l,4,dien-ylo-l/-metylopenicyliny o wzo¬ rze 116.Penicyline wytwarza sie wedlug przykladu IA z 1,0 czesci wagowej a-amino-a-/cykloheksadien- ^ -l,4-ylo-l/-metylopenicyliny i 0,7 czesci wagowej l-chlorokarbonylo-2-keto-3-furoilo/3/-imidazolidyny z 91% wydajnoscia. Zawartosc p-laktamu: 92%.Pasma w widmie IR wokól 3300, 3150, 1770, 1730, 1657, 1597, 1505, 1320, 1247, 1193, 155, 1004, 957, 869 i 758—740 cm-1 (w nujolu).Sygnaly w widmie NMR przy % = 1,7 (1 H), 2,4S (1 H), 3,16 (1 H), 4,08 (1 H), 4,3 (2 H), 4,51 (2 H), 5,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,08 (4 fi), 40 7,32 (4 H), 8,36 <3 H) i 8,46 ppm (3H). ; Przyklad LII. Sól sodowa D-a-[/2-keto-3-^ -/izotiazolilo-4-karbonylo/-imidazolidylo-l-/karbo- . 45 nyloamino]-benzylopenicyliny o wzorze 117.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA z 83% wydajnoscia z 1,61 czesci wagowej trój- wodzianu ampicyliny i 0,92 czesci wagowej 1-chlo- rokarbonylo-2-keto-3-/izotiazolilo-4-karbonylo/-imi- 50 dazolidyny wytworzonej wedlug przykladu XIII podobnie jak l-chlorokarbonylo-2-keto-3-furoilo /2/-imidazolidyna. Zawartosc p-laktamu:* 87%* Pasma w widmie IR wokól 3300, 3150, 1770, 1730, 1657, 1697, 1505, 1320, 1247, 1193, 1155, 1004, 957, 869 55 i 750 cm-1 w nujolu).Sygnaly NMR przy t = 0,5 (1 H), 1,1 (1 H), 2,35— —2,85 (5 H), 4,4 (2 H), 4,55 (2 H), 5,84 (1 H), 6,06 (4 H), M 8,43 (3 H) i 8,5 ppm (3 H), P r zy klad LIIL Sól sodowa D-aT[/2-keto:3- -/izotiazolilo-4-karbonylp/-imidazoUd^ylo-Vrlsti;r; boiiylo-l/-karbonyloamino}-p-hydroksybenzyioperi-!, gg cyliny o wzorze 1.18. ¦., 3;.. ;. .y--'ir. .:.-.^-i*;^-89 056 55 Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA z 1,5 czesci wagowej amoksycyliny, 0,92 czesci wagowej 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-/izotiazolilo- -4-karbonylo/-imidazolidyny z 81% tiazolilo-4-kar- bonylo/-imidazolidyny z 81% wydajnoscia. Zawar¬ tosc 0-laktamu: 90%.Pasma w widmie IR wokól 3290, 1765, 1725, 1655, 1595, 1500, 1242 i 759—728 cm-i'(w nujolu).Sygnaly w widmie NMR przy t = 0,53 (1 H), 1,2 (1 H), 2,7 (2 H) 3,2 (2 H), 4,49 (1 H), 4,53 (2 H), 5,8(1 H), 6,05 (4 H), 8,4 (3 H) i 8,48 ppm (3 H).Przyklad LTV. Sól sodowa D-a-[/3-cyklo- propoylokarbonyloimidazolidynon-2-ylo-l/-karbony- loamino]-benzylopenicyliny o wzorze 119.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu XX z ampicyliny (4,0 czesci wagowej) i chlorku 3-cyklopropylokarbonyloimidazolidyn-2-ono-l-kar- bonylu (2,16 czesci wagowe). Wydajnosc: 4,4 czesci wagowe. Zawartosc (Maktamu: 92%. Substancja za¬ wiera 0,5 mola wody. Ilosc te uwzgledniono w wy¬ nikach analiz.Obliczono: 51,4% C, 4,8% H, 12,5% N, 5,7% S Otrzymano: 51,8% C, 5,6% H, 12,4% N, 5,5% S Sygnaly w widmie NMR przy t = 2,3^-2,8 (5 H), 7,2--4,6 (3 H), 5,8 (1 H), 6,0 —6,4 (4 H) i 8,2—8,7 ppm (6H).Skutecznosc przeciwko ^E. Coli Neumann : 2—4.Skutecznosc przeciwko Klebsiella K10 :8—16.Wytwarzanie 1-cyklopropylokarbonyloimidazolidy- nonu-2 o wzorze 120.Do poddawanej mieszaniu w temperaturze 20°C mieszaniny imidazolidynonu-2 (86 czesci wago¬ wych), czterowodorofuranu (400 czesci wagowych), chlorku kwasu cyklopropanokarboksylowego (104,5 czesci wagowych) wkrapla sie w ciagu 2 godzin trójetyloaminy (101 czesci wagowych) rozpuszczo¬ na w 200 czesciach objetosciowych czterowodorofu¬ ranu. Nastepnie miesza sie jeszcze przez 18 godzin w temperaturze 20°C. Rozciencza sie woda, ekstra¬ huje octanem etylu, faze organiczna przemywa sie woda i przekrystalizowuje z octanem etylu pozo¬ stalosc otrzymana po oddestylowaniu octanu etylu.Wydajnosc: 80 czesci wagowych. Temperatura top¬ nienia: 155°C.Obliczono: 54,0% C, 6,5% H, 17,9% N, 20,9% O Otrzymano: 54,6% C, 6,5% H, 18,2% N, 20,8% O Wytwarzanie chlorku 3-cyklopropylokarbonyIo- imidazolidyn-2-ono-l-karbonylu o wzorze 121.Do -mieszaniny cyklopropylokarbonyloimidazoli- dynonu-2 (11,5 czesci wagowych) i dwuchlorometa- nu (400 czesci wagowych) dodaje sie skondensowa¬ ny fosgen (10,0 czesci wagowych). Nastepnie wkra¬ pla sie w temperaturze —10 do —5°C trójetylo- amine (6,0 czesci wagowych) rozcienczona nieco dwuchlorometanem. Nastepnie mieszanine pozosta¬ wia sie w spokoju przez 64 godziny w temperatu¬ rze 20°C, po czym calosc oddestylowuje sie, pozo¬ stalosc przemywa sie eterem, nastepnie ekstrahuje 56 wrzacym cykloheksanem (okolo 600 czesci obojeto- sciowyeh); chlorowodorek trójetyloaminy pozostaje nierozpuszczany* Po ochlodzeniu cykloheksanu wy- krystalizowuje substancja, która przekrysjalizowu- je sie w mieszaniny toluen (eter naftowy. Wydaj¬ nosc: 4,6 czesci wagowych. Temperatura topnie¬ nia:. 107—109°C.Obliczono: 44,4% C, 4,2% H, 16,4% Cl, 12,9% N Otrzymano: 44,6% C, 4,4% H, 16,0% Cl, 12,8% N Przyklad LV. Sól sodowa D-a-[/-3-cyklopro- pylokarbonyloimidazolidon-2-ylo-l/-karbonyloamd- no]-p-hydroksybenzylopenicyliny o wzorze 122.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu XX z amoksycyliny (1,5 czesci wagowej) i chlor¬ ku 3-cyklopropylokarbonyloimidazolidyno-2-no-l- -karbonylu (0,77 czesci wagowej). Wydajnosc: 1,8 czesci wagowej. Zawartosc (3-Jaktamu: 90%.Pasma w widmie IR dla karbonylu: 1755, 1725, 1650, 1580 i 1500 cm-i (nujol).Sygnaly w widmie NMR przy t = 2,7 (2 H), 2,2 (2 H), 4,3-^4,7 (3 H), 5,8 (1 H), 6,0-6,4 (4 H), 6,6- 7,0 (1 H), 8,3—8,7 (6 H) i 8,8—9,2 ppm (4 H).H Przyklad LVI. Sól sodowa D-a-[/3-cyklopro- ^ pylokarbonyloimidazolidynon-2-ylo-l/-karbonyloa- mino]-a-/l,4-cykloheksadienylo-l/-metylopenicyliny o wzorze 123.Penicyline te otrzymuje sie wedlug przykladu XX z epkyliny (2,0 czesci wagowe) i chlorku 3- -cyklopropylokarbonyloimidazolidyn-2-ono-l-karbo¬ nylu (1,2 czesci wagowej). Wydajnosc: 2,4 czesci wagowe. Zawartosc p-laktamu: 89%.Pasma w widmie IR dla karbonylu: 1755, 1725, 1665, 1590 i 1515 cm-* (nujol). 40 Sygnaly w widmie NMR przy x = 4,1 (2 H), 4,35 (2 H), 4,55 (2 H), 5,0 (1 H), ,8 (1 H), 6,1—6,4 (4 H), 6,7—7,1(1 H), 7,1—7,5(4 H), 45 8,25—8,65 (6 H) i 8,8—7,2 ppm (4 H).Przyklad LVII. A. Sól sodowa D-a-[/2-keto- -3-tienylo/2/-karbonyloimidazolidynylo-l/-karbony- M loamino]-benzylopenicyliny o wzorze 124.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA z 7,8 czesci wagowych l-chlorokarbonylo-2-ke- to-3-tienylo/2/-karbonyloimidazolidyny i 13,3 cze¬ sci wagowych ampicyliny. Wydajnosc: 8,9%. Za- M wartosc 0-laktamu: 90%.Pasma w widmie IR wokól 3290, 1770, 1730, 1657, 1602, 1505, 1340, 1305, 1240 i 763—780 cm-i.Sygnaly w widmie NMR przy t = 2,1 (1 H), 2,2 * (1 H), 2,3—2,8 (5 H), 2,9 (1 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), ,8 (1 H), 6,1 (4 H), 8,4 (8 H)i 8,5 ppm (3 H).B) Wytwarzanie l-chlorokarbonylo-2-keto-3-tieny- a lo/2/-karbonyloimidazolidyny o wzorze 125.89 056 57 Trakuje sie 19,6 czesci wagowych l-tienylo/2/- -karbonylo-2-ketoimidazolidyny w 160 czesciach objetosciowych w temperaturze 0°C najpierw 18 czesciami wagowymi fosgenu i nastepnie 18 cze¬ sciami wagowymi trójetyloaminy i miesza sie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Odsacza sie chlorek trójetyloaminy, lug macierzysty odpa¬ rowuje sie do sucha i przekrystalizowuje z ben¬ zenu. Temperatura topnienia 130°C. Wydajnosc: 85%.Obliczono: 41,9% C, 2,7% H, 13,8% Cl, 10,8% N, 18,6% O, 12,4% S Otrzymano: 43,7% C, 2,6% H, 13,8% Cl, 10,8% N, 17,4% O, 12,5% S C) Wytwarzanie l-tienylo/2/-karbonylo-2-ketoimi- dazoliny o wzorze 126. ^ Zwiazek ten wytwarza sie z 82% wydajnoscia z chlorku kwasu tiofeno-2-karboksylowego i imi- dazolidonu-2 w czterowodorofuranie wobec piry¬ dyny. Temperatura topnienia 110°C.Obliczono: 48,9% C, 4,1% H, 14,3% N, 16,3% O, 16,3% S Otrzymano: 48,8% C, 4,0% H, 13,2% N, 16,4% O, 16,7% S Sygnaly w widmie NMR przy t = 2,0 (1 H), 2,25 (1 H), 2,85 (1H), 6,0 (2 H), i 6,5 ppm (2 H) w aceto- nie-d6).Przyklad LVIII. Sól sodowa D-a-[/2-keto- -3-tienylo/3/-karbonyloimidazolidynylo-l/-kafbony- loamino]-p-hydroksybenzylopenicyliny o wzorze 127.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA z 1,77 czesci wagowej l-chlorokarbonylo-2-ke- to-3-tienylo/2/-karbonyloimidazolidyny i 2,5 czesci wagowych amoksycyliny. Wydajnosc: 72%. Zawar¬ tosc p-laktamu: 91%.Pasma w widmie IR wokól 3270, 1760, 1730, 1645, 1595, 1500, 1240 i 763—711 cm-i.Sygnaly w widmie NMR przy t = 2,2 (1 H), 2,34 (1 H), 2,85 (3 H), 3,3 (2 H) 4,5^1,8 (3 H), 5,9 <1 H), 6,2 (4 H)* 8,? (3 H) i 8,56 ppm (3 H), Przyklad LIX. Sól sodowa D-a[/-keto-3- -tienylo/2/-karbonyloimidazolidynylo/-karbonyloa- mino]-a-cykloheksa-l,4-dienylometylopenicyliny o wzorze 128.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA z 0,7 czesci wagowej l-chlorokarbonylo-2-keto- -3-tienyk)/2MmidazOlidyny i 1,0 czesci wagowej soli sodowej ampicyliny. Wydajnosc: praktycznie ilosciowa. Zawartosc p-laktamu 95%.Pasma w widmie IR wokól 3280,. 1760, 1655, 1730, 1590, 1505, 1338, 1304, 1240, i 765—708 cnrV 58 -3-tienylo/3/-karbonyloimidazolidynylo-l/-karbony- loamino]-benzylopenicyliny o wzorze 129.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA z 2,6 czesci wagowych l-chlorokarbonylo-2-ker to-3-tienylo/3/-karbonyloimidazolidyny i 4,5 czesci wagowych ampicyliny. Wydajnosc: 91%. Zawartosc P-laktamu: 86%.Pasma w widmie IR wokól 3300, 1775, 1745, 1678, 1615, 1526, 1315 i 1256.cm-*.Sygnaly w widmie NMR przy x = 2,0 (1 H), 2,4— H0x (7 H), 4,45 (1 H), 4,6 (2 H), 5,9 (1 H), 6,15 (4 H), 8,47 (3 H) i 8,54 ppm i5 (3 H).B) Wytworzono l-chlorokarbonylo-2-keto-3-tienylo/ /3/-karbonyloimidazoliny o wzorze 130.Wymieniony chlorek kwasowy wytwarza sie we¬ dlug przykladu LXIIB z l-tienylo/3/-karbonylo- -2-ketoimidazolidyny i fosgenu wobec trójetylo¬ aminy. Wydajnosc po przekrystalizowaniu z ben¬ zenu: 82%. Temperatura topnienia: 125°C.Obliczono: 41,9% C, 2,7% H, 13,8% Cl, 10,8% N, 12,4% S Otrzymano: 41,8% C, 3,2% H, 13,7% Cl, 10,8% N, 12,5% S C) Wytwarzanie l-/tienylo-3-karbonylo/-2-ketoimi- dazolidyny o wzorze 131.Zwiazek ten otrzymuje sie z 57% wydajnoscia z chlorku kwasu tiofeno-3-karboksylowego i imida- ^ zolidonu-2 w czterowodorofuranie wobec pirydyny.Obliczono: 49,0% C, 4,1% H, 14,3% N, 16,3% O, 16,3% S Otrzymano: 49,0% C, 4,1% H, 13,6% N, 16,3% O, 16,6% S Pasma w widmie IR wokól 3180, 3060, 1740, 1630, 1302, 1255, 1140, 1065, 857, 804, 743 i 696 cm~i wnu- jolu).Sygnaly w widmie NMR przy t = 2,1 (1 H), 2/7 (2 H), 6,05 (2 H) i 6,55 ppm 40 (2 H) (w CD3OD).Przyklad LXI. Sól sodowa D-a-[/2-keto-tie- nylo/3/-karbonyloimidazolidynyló-l/-karbonyloa- mino]-p-hydroksybenzyloaminy o wzorze 132. 45 Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA z 1,3 czesci wagowej l-chlorokarbonylo-2-keto- -3-/tienylo/3/-karbónyloimidazolidyny i 1,83 cze¬ sci wagowej amoksycyliny. Wydajnosc: 95%. Za¬ wartosc p-laktamu: 87%, ^ Pasma w widmie IR wokól 3290, 1780, 1745, 1675, 1610, 1518, 1317 i 1255 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy t = 1,85 (1 H), 2,55 (2 H), 2,7 (2 H), 3,2 (2 H), 55 4^ (3 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 8,4 (3 H) i 8,5 ppm (3H). ; Sygnaly w widmie NMR przy t = 8,5 (1 H), 2,25 ' (1 H), 2,9 (1 H), 4,15 (1 H), ^ ¦ 4,4 (2 H), 4,6 (2 H), 5,05 (1 H), 5,85(1 H), 6,1 (4H), 7,3 (4 H), 8,38 (3 H) i 8,47 ppm (3 H). ¦;-..- Przyk l a d LX. A) Sól sodowa D-a-[/2-keto* 60 05 Przyklad LXII. Sól sodowa D-af/2-keto-3- -tienylp/3/-katbonyloimidazolidynylo-l/-karbpnylp- ai^o]ra-l,4-cykloheksadi^ p wzorze 133.; , Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA o 0,7. czesci wagowej l-chlprokarbonylo-2-ke^q* -3-tienylo/3/-karbónyloimidazplidyny i 1,0 czesci8»056 5ft wagowe} soli sodowej empicyliny. Wydajnosc prak¬ tycznie ilosciowa. Zawartosc (Maktamu: 92%* Pasma w widmie IR wokól 3300, 1778, 1765, 1745, 1676, 1612, 1525, 1315 i 257 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy t ^ 1,0 (1 H), 2,6 (2 H), 4,16 (1 H), 4,3 (1 Hj, 4,55 (2 H), 5,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,1 <4 H), 7,35 (4 H), 8,4 (3 H) i 8,47 (3 H).Przyklad LXIII. A) Sól sodowa Dnx-{[2-ke- tó-3Vl,2,5-1iadiaizoHlo-3^ai^onylo/Hiimidazolidynyio- -l]-karbonyloamino}-benzylopenicyliny o wzorze 134.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu 5A z 6,6 czesci wagowych l-chlorokarbonylo-2-ke- to-3-/l,2,5-tiaddazolilo-3Hkarbonylo/-imidazolidyny i 4,4 czesci wagowych trójwodzianu ampicyliny. Wy¬ dajnosc: 70% w stosunku do czystej soli.Produkt zawiera 20% soli sodowej D-a-[/2-keto- imidazoUdynylo-l/-karbonyloamino]-benzylopenicy- liny powstajacej w wyniku hydrolizy zwiazku glównego.Sygnaly w widmie NMR przy t = 1,1 (1 H), 2,4r—2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), ,8 1 Hy), 5,05 (4 H), 8,4 (3 H) i 8,48 ppm (3 H).B) Wytwarzanie l-chlorokarbonylo-2-keto-3-/,l,2,5- -tiadiazolilo-3-karbonylo/-imidazolidyny o wzorze 135.Chlorek ten wytwarza sie wedlug przykladu LXIIB z l-/l,2,5-tiadiazolilo-3-karbonylo-2-ketoimi- dazolidyny i fosgenu wobec trójetyloaminy. Wy¬ dajnosc: 75%. Temperatura topnienia: 193°C.Obliczono: 32,3%C, 1,9% H, 13,7% Cl, 21,7% N, 12,3% S Otrzymano: 32,5% C, 1,9% H, 13,3% Cl, 21,4% N, 12,1% S Pasma w widmie IR wokól 3080, 1830, 1726, 1685, 1340, 1252, 1221, 1167, 797 i 724 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy t = 1,1 (1 H), i 5,9 (4 H) (w CD3CN).C) Wytwarzanie l-/l,2,$-tiadiazomo-3-karbonylo/- -2-keto-imidazolidyny o wzorze 136.Zwiazek ten otrzymuje sie z chlorku kwasu 1,2,5- -tiadiazolo-3-karboksyklowego i imidazolidonu w czterowodorofuranie w pirydynie. Po przekrystali- zowaniu z etanolu wydajnosc wynosi 88%. Tem¬ peratura topnienia: 155°C.Obliczono: 36,3% C, 3,0% H, 28,3% N, 16,2% C Otrzymano: 36,4% C, 3,0% H, 28,5% N, 16,3% S Pasma w widmie IR wokól 3190, 3100, 1745, 1660, 1355, 1255, 1142, 1053, 1025, 889, 818, 778, 760, 743, 703 i 679 cm-1.Przyklad LXIV. A) Sól sodowa D-a-([/2-ke- to-3-/5-bromofuroilo-2/-imidazolidynylo-lJ-karbony- loamino}-benzylopenicyliny o wzorze 137.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA z 6,2 czesci wagowych l-chlorokarbonylo-2-ke- to-3-/5-bromofuroilo-2/-imidazolidyny i 9 czesci wagowych trójwodzianu ampicyliny. Wydajnosc: 96%. Zawartosc 0-laktamu: 92%.Pasma w widmie IR wokól 3330, 1770, 1735, 1664, 1600, 1510, 1310, 1245, 754, 741, 694 cm-*.Sygnaly w widmie NMR przy t = 2,3—2,8 (6 H), 3,35 (1 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,05 (4 H), 8,4 (3 H) i 8,5 ppm (3 H). lt B) Wytwarzanie l-chlorokafbonylo-3-keto-3-/5- -bromofuroilo-2/-imidazolidyny o wzorze 138.Chlorek ten wytwarza sie wedlug przykladu LXIIB z l-/5-bromofuroilo-2/-2-ketoimidazolidyny lf i fosgehu w srodowisku trójetyloaminy i przekry- stalizowuje z benzenu. Wydajnosc: 83%. Tempera¬ tura topnienia: 132°C.Obliczono: 33,6% C, 1,9% H, 24,9% Br, 11,0% Cl, 8,7% N M Otrzymano: 33,7% C, 1,8% H, 24,7% Br, 11,1% Cl, 8,6% N Pasma w widmie *R wokól 3140, 1790, 1700, 1645, 1240, 1225, 1160, 1017, 925, 798, 737 i 703 cm-i (w nu- jolu). 29 C) Wytwarzanie l-/5-bromofuroilo-2/-2-ketoimida* zolidyny o wzorze 139.Zwiazek ten otrzymuje sie z chlorku kwasu 5- -bromopirosluzowego i imidazolidonu-2 mieszajac 33 w czterowodorofuranie przez noc i przekrystali- zowuje sie z metanolem. Wydajnosc: 47%. Tempe¬ ratura topnienia: 158°C.Obfliczonp: 37,0% C, 2,7% H, 30,9% Br, 10,8% N, 18,5% O Otrzymano: 36,8% C, 2,8% H, 31,0% Br, 10,4% N, 19,0% O Pasma w widmie IR wokól 3280, 3150, 1730, 1622, 1555, 1245, 1120, 1045, 1025, 979, 949, 924, 863, 811, 748 cm-1 (w nujolu).^ Przyklad LXV. Sól sodowa D-a-{[2-keto-3- -/5-bromofuroilo/2/-imidazolidynylo-l]-karbonyloa- mino}-p-hydroksbenzylopenicyliny o wzorze 140.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA z 1,8 czesci wagowych l-chlorokarbonylo-2-ke- 45 to-3-/5-bromofuroilo-2/-imidazolidyny i 2,0 czesci wagowych amoksycyliny. Wydajnosc: 60%. Zawar¬ tosc 0-laktamu: 88%.Pasma w widmie IR wokól 3280, 1760, 1740, 1650, 1595, 1500, 1243 cm-1. 50 Sygnaly w widmie NMR przy x — 2,65 (1 H), 2,85 (2 H), 3,3 (2 H), 3,45 (1 H), 4,4—4,8 (3 H), 5,7 (1 H), 6,2 (4 H) i 8,5 ppm (6 H). 55 Przyklad LXVI. A) Sól sodowa D-a-{[2-ke- to-3-/furylo-2-sulfonylo/-imidazolidynylo-l]-karbo- nyloamino}-benzylopenicyliny o wzorze 141.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu m IA Z 0,9 czesci wagowej l-chlorokarbonylo-2-keto- -3-/furylo-2-sulfonylo/-imidazoUdyny i 1,42 czesci wagowej trójwodzianu ampicyliny. Wydajnosc: 91,5%. Zawartosc 0-laktamu: 92%.Pasma w widmie IR wokól 3300, 3140, 1775, 1742, m 1682, 1613, 1525, 1255, 1309, U70, 1136 cm-1.89 056 Cl Sygnaly w widmie NMR przy r = 2,25 (1 H), 2,5— —3,0 (6 H), 3,4 (1 H), 4,53 (1 H), 4,62 (2 H), 5,9 (1 H), 6,17 (4 H), 8,48 (3 H) i 8,55 ppm (3 H).B) Wytwarzanie l-chlorokarbonylo-2-keto-3-/fury- lo-2-sulfonylo/-imidazolidyny o wzorze 142.Chlorek ten wytwarza sie wedlug przykladu LXIIB z l-/furylo-2-sulfonylo/-2-ketoimidazolidy- ny i fosgenu w srodowisku trójetyloaminy i prze- krystalizowuje sie z benzenu. Wydajnosc: 91%.Temperatura topnienia: 139°C.Pasma w widmie IR wokól 3105, 1808, 1725, 1380, 1295, 1208, 1169, 1133, 1012, 960, 783, 748 i 727 cm"1 w nujolu).Sygnaly w widmie NMR przy t = 2, (1 H), 2,7 (1 H), 3,3 (1 H) i 5,9 ppm (4 H).C) Wytwarzanie zwiazku o wzorze 143.Ogrzewa sie do temperatury 70—80°C w ciagu 40 minut 5,9 czesci wagowych furano-2-sulfochlor- ku i 3,0 czesci wagowe, imidazolidonu, chlodzi sie i traktuje mala iloscia wody. Krystaliczny osad odsacza sie i przekrystalizowuje z metanolu. Wy¬ dajnosc: 12%. Temperatura topnienia: 174°C.Pasma w widmie IR wokól 3200, 3090, 1715, 1488, 1268, 1208, 1171, 1132, 1085, 1059, 1007, 919 cm-*.Sygnaly w widmie NMR przy t = 2,2 (1 H), 2,8 (1 H), 3,35 (1 H), 4,2 (1 H), 6,05 (2 H) i 6,6 ppm (3 H) (w CD3CN).D) Wytwarzanie furano-2-sulfochlorku.Wytwarza sie z 2-bromofuranu i n-butylolitu w mieszaninie eter/heksan w temperaturze —70°C 2- -furylolit i to tego wkrapla sie równowazne ilosci chlorku sulfurylu w temperaturze —70°C. Miesza sie przez 30 minut w temperaturze —70°C, ogrzewa sie w temperaturze pokojowej, wytrzasa jeden raz z woda, faze organiczna osusza sie za pomoca MgS04 i destyluje. Furano-2-sulfochlorek destylu¬ je w temperaturze 94°C/14 tor. Wydajnosc: 42%.Wedlug chromatografii gazowej: jednolity.Obliczono: 28,8% C, 1,8% H, 21,3% Cl, 28,8% 0,19,2% S Otrzymano: 29,5%C, 2,0% H, 21,1% Cl, 29,6% 0,18,4% S Pasma w widmie IR wokól 3100, 2900, 1535, 1460, 1380, 1202, 1155, 1120, 1050, 1005, 912, 877 i 736 cm-*.Przyklad LXVII. Sól sodowa D-a-{[2-keto- -3-/furylo-2-sulfonylo/-imidazolidynylo-l]-karbony- loamino}-p-hydroksybenzylopenicyliny o wzorze 144.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA z 0,8 czesci wagowej l-chlorokarbonylo-2-keto- -3-/furylo-2-sulfonylo/-imidazolidyny i 1,04 czesci wagowej amoksycyliny. Wydajnosc: 77%. Zawar¬ tosc |3-laktamu: 91%.Pasma w widmie IR wokól 3295, 3135, 1770, 1742, 1680, 1615, 1518, 1255, 1209, 1170, 1136, 759 cm-1.Sygnaly w widmie NMR przy t = 2,1 (1 H), 2,55 (1 H), 2,7 (2 H), 3,2 (2 H), 3,3 (1 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 8,44 (3 H) i 8,5 ppm (3 H). 62 Przyklad LXVIII. A) Sól sodowa D-a-{|;2- -keto-3-/furylo-3-sulfonylo/-imidazolidynylo-l]-kar- bonylo}-benzylopenicyliny o wzorze 145.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA z 1,24 czesci wagowej l-chlorokarbonylo-2-ke- to-3-/furylo-3-sulfonylo/-imidazolidyny i 2,0 czesci wagowych ampicyliny. Wydajnosc: 90%. Zawartosc P-laktamu: 90%.Pasma w widmie IR wokól 3300, 3130, 1770, 174, 1682, 1613, 1525, 1260, 1240, 1168 i 1128 cm-*.Sygnaly w widmie NMR przy t = 1,65 (1 H), 2,25 (1 H), 2,4—2,8 (5 H), 3,1 (1 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), ,8 (1 H), 6,1 (4 H), 8,4 (3 H) i 8,45 ppm (3 H).B) Wytwarzanie l-chlorokarbonylo-2-keto-3-/fury- lo-3-sulfonylo/-imidazolidyny p wzorze 146.Chlorek ten wytwarza sie wedlug przykladu LXIIIB z l-/furylo-3-sulfonylo/-2-ketoimidazolidy- ny (temperatura topnienia 170°C) wytworzonej po¬ dobnie jak l-/furylo-2-sulfonylo/-2-ketoimidazoli- dyna i fosgenu w srodowisku trójetyloaminy i przekrystalizowuje sie z benzenu. Wydajnosc prak¬ tycznie ilosciowa. Temperatura topnienia: 154°C.Obliczono: 34,6% C, 2,5% H, 12,8% Cl, 10,1% N, 28,7% O, 11,5% S Otrzymano: 34,5% C, 2,6% H, 12,8% Cl, 9,8% N, 2T,8% O, 11,4% S Pasma w widmie IR wokól 3190, 1810, 1730, 1500, 1380, 1302, 1238, 1207, 1167, 1126, 1082, 118, 975, 890, 887, 750 i 731 cm-*.Sygnaly w widmie NMR przy t — 1,7 (1 H), 2,4 (1 H), 3,5 (1 H) i 6,0 ppm 40 <4 H).Przyklad LXIX. Sól sodowa D-a-{[2-keto- -3-/furylo-3-sulfonylo/-imidazolidynylo-l]-karbo- nyloamina}-p-hydroksybenzylopenicylina o wzorze 147.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA z 1,39 czesci wagowej l-chlorokarbonylo-2-ke- to-3/furylo-3-sulfonylo/-imidazolidyny i 1,82 czesci wagowej amoksycyliny. Wydajnosc: 79%. Zawar- 50 tosc (3-laktamu: 88%. 45 Pasma w widmie IR wokól 3298, 3120, 1780, 1765 m, 1739, 1676, 1613, 1510, 1250 i 1167 cm-i. 55 Sygnaly w widmie NMR przy t = 1,65 (1 H), 2,3 (1 H), 2,75 (2 H), 3,1 (1 H), 3,2 (2 H), 4,4^,65 (3 H), ,85 (1 H), 6,15 (4 H), 8,45 (3 H) i 8,5 ppm (3 H). 60 Przyklad LXX. Sól sodowa D-a-{[2-ketp-3- -/furylo-3-sulfonyloAimidazolidynylo-l]-karbonylo- amino}-a-l,4-cykloheksadienylometylopenicyliny o wzorze 148.^ Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu8*056 tt 64 wy i przesacze eterowe laczy sie, zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc' traktuje sie nitrometanem i utworzony osad odsacza sie. Osad ten (85 czesci wagowych) wygrzewa sie w tempe- raturze wrzenia w 800 czesciach nitrometanu, mie¬ szanine chlodzi sie powoli do 45°C, utworzony osad odsacza sie i odrzuca, a przesacz chlodzi sie do temperatury 5°C.IA z 0,55 czesci wagowej l-Chloroka^bonylo-3-ke- to-3-/furylo-3-sulfonylo/-imidazolidyny i 1,0 czesci wagowej soli sodowej epicyliny. Wydajnosc: 82°C.Zawartosc 0-laktamu: 89%.Pasma w widmie IR wokól 3280, 3120, 1770, 1739, 1678, 1612, 1522, 1248, 1166 cm-*.Sygnaly w widmie NMR przy t = 1,65 (1 H), 2,25 (1 H), 3,1 (1 H), 4,1 (1 H), 4,3 (2 H), 4,5 (2 H), 5,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 7,3 (4 H), 8,4 (3 H) i 8,45 ppm (3 H).Przyklad LXXI. A) Sól sodowa D-a-[/3-ni- kotyinoiloimidazolidynon-2-ylo-1/-karbonyloamino]- -benzylopenkyliny o wzorze 149.Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu IA z 4,0 czesci wagowych ampicyliny i 2,5 czesci wagowych l-chlorotóarbonylo-2-keto-3-nikotynoilo- imidazolidyny. Wodny roztwór zakwaszony do pH 3.0 ekstrahuje sie duza iloscia octanu etylu i z ekstraktu wytraca sie sól sodowa przez rozciencze¬ nie eterem.Wydajnosc: 1,8 czesci wagowej. Temperatura top¬ nienia 198—220°C (rozklad). Zawartosc p-laktamu: 85%.Sygnaly w widmie NMR przy t —= 1,2-^1,4 (2 H), 1,8-^2,1 (1 H) ,2,4^-2,8 (6 H), 4,3--l,7 (3 H), 5,85 (1 H), 5,9—6,1 (4 H), 8,3— —8,7 ppm (6^H).B) Wytwarzanie 1-chlorokarbonylo-2-keto-3-niko- tynoiloimidazoliny o wzorze 150.Do mieszaniny 5,0 czesci wagowych 1-nikotyno- ilo-2-ketoimidazolidyny, 2,9 czesci wagowych trój- etyloaminy i 80 czesci objetosciowych czterowodo- rofuranu wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 3.1 czesci wagowych fosgenu w 20 czesciach obje¬ tosciowych czterowodoroiuranu, nastepnie miesza sie przez noc w temperaturze 20°C, po czym odpa¬ rowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Ciemna pólstala pozostalosc zawierajaca wytwo¬ rzony chlorek kwasowy i chlorowodorek trójetylo- aminy ekstrahuje sie ponownie octanem etylu. Po¬ laczone ekstrakty odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie bezpo¬ staciowa mase, która uzywa sie do reakcji z am¬ picylina.G) Wytwarzanie l-nikotynoilo-2-ketoimidazolidyny o wzorze 151.Ogrzewa sie do temperatury 160°C 298 czesci wagowych bezwodnika kwasu pirydyno-2,3-dwu- karboksylowego i wprowadza sie 172 czesci wago¬ wych imidazoiidynonu-2 w ten sposób, aby tem¬ peratura wzrosla do 200°C wydzielanie gazu). Na¬ stepnie przez 2 godziny utrzymuje sie temperatu¬ re 175—200°C. Po ochlodzeniu do temperatury o- kolo 100°C dodaje sie 150 czesci objetosciowych etanolu, dekantuje sie, dodaje równa ilosc eteru, odsacza sie, przesacz eterowy miesza sie i 700 cze- sciam objetosciowymi eteru, po czym odsacza sie utworzony osad! Zdekantowany roztwór alkoholo- Wytracony osad (58 czesci wagowych) wygrzewa sie w temperaturze wrzenia w mieszaninie 700 czesci objetosciowych izopropanolu i 50 czesci wa¬ gowych eteru, czesc osadu wytraconego w tempe¬ raturze ponad 50°C odsacza sie-i odrzuca i po ochlodzeniu do temperatury 0°C otrzymuje sie za¬ dany produkt z wydajnoscia 29,3 czesci wagowych.Temperatura topnienia; 178—180°C.Obliczono: 56,4% C, 4,7% H, 22,0% N Otrzymano: 55,9% C, 4,9% H, 22,1% N A CH3CH2-CO-N N-GOCl /C0\ (R) . USv^CH3 M N-CO-NH-CH-CO-NH-^ T X-r { Vo-CO-N^ N-CO-NH-CH-CO-NH-j r J—CH3 WZ0R 65 -N" ¦COONa WZÓR 3fi CH3CH2CON pW XL WZCR 59 H-SO-N^ N-CO-NH-CH-CO-NHn f \V Cz"5 ~~2 "\ / COON CHj lOONa WZCJR60 xi A " /y-S02-N N-CONH-CH-CONH-i f' \/ 0^~NYSCH3 . ,_^_ COONo WZdR 61 WZCfa 67 A •Q C s..m 0~Kj-» CH3-^ VS05ytH CONH-CH-CONH (T "Y CM, . ^ COONa W7ÓR 6289 056 WZCJR 69 •co\ CH3-S02-NH-CO-N N-CO-Cl WZÓR 76 NH Cri3CH20C0NH-C-NH-C0-NH-CH-C0NH-, ^S/0"3 y Aa.O ^ CH3 WZC5R 70 C00Na (*) CH3-50,-NH-CO-NH~CO-NH-CH-CO-NH S CK, 0 ^C CH3 H COONa WZÓR 7? NH u CM,ChaOCONH-C-NH-CO-N-Nu CH, W2CR71 /co\ CH3-S02—Nv ^N-CO-NH-CH-CO-NH 00 Sv CH, V CH, r -c- WZÓR 72 3 p~ Cr ^<^ CH3 H COONa CH3CH2OCONH-C-NH-CO-NH-CH3 /C0\ CHs-S02~Nv l yN-C^ \-y \a CH, y^N W ^sv ch, . ^ N-CO—N-CO-NH-CH-CO-NH-i S \s ^ CHs rS o^yN^, \y' COONa WZCJR 7S WZdR 73 CH /C<\ "so«"NVL/NH CH, WZ<5R 80 /C°\ /SOL ch', N' WZdR 74 NH CH.WZdR 81 CH,-SO}-KIH<0-N N-CO-NH-CH-CO- W2dR 75 /~\ A (r) \ /-SO,-N N-CONH-CH-CONH \_y .CH, COONa WZdR 62SO, 89 056 -Ah V-/ - WZÓR 84 \ ^-SO?-N N-COCL \ / WZÓR 83 \ ^-S02CL WZÓR 83 A (R) CH,CO-N N-CONH-CH-CONH WZÓR 86 O I CH3C0-N n-ccx:i wzcta ar 1 CHjCO-N NH WZÓR 88 HCO- W2ÓR 11 ^SA-N^l-CONH-CH-CONH-i-Y^K/6^ COONo * CH, CH, COONa WZ(5R 92 CH,SOj-N N-COa WZ<5R 93 ^-•(JH WI0R94 C\ y^ CR) s rn S^ COONa WZÓR 95 -ó- 00 «CO-lT "b-CONM-CM-COMH 6 V*ld9 89 1 Mco-N^i«-coei.WZÓR 90 WZÓR 96 WZ0R 97 CO s s, CH.-SO.—N N-CO-NH-CH-CO-NH * I I ' ,K CH, CH,-CH2 *X H COONc WZÓR 9889 056 o J COONo OH WZÓR gg CH.-SO.-N N^CO-NH * * \ / (R) .^•-\ c -CH-CO-NH-r-^-f V .CH.O COONo OH WZÓR 100 9 1 ¦oo CH^-5C\-^ Ti^CA-NH-CH-co-NH-,—i^Y/*1' COONo O* WZÓR 401 c^-so—rl n-tCO-nh-ch-co-nh-|—S VpS O COONa W2ÓR102 0 CH3-NHa02r<^NC0NH-CH-C0-NHn f\/CH3 Wzór 103 COONa 0 CH«NHSOpr xNC0Cl 3, 2\_y CH,NH-S0~< IH 3 2 ^_y Wzór 101 Wiór 105 0 0 h0nso«n^;nconh-ch-conh-i—^s\ .ch, \-^ (R) ^—N Wzór 106 CH, HoNS09N' NCOCl Wzór 107 COONa89 056 ch«nhso0n: ;nconh-ch-co-nh- 3 2 w (r) CH3 y?—Nn/ xCH3 Wzór 108 COONa CH.NH-S09< NCONH-CH-CONH 3 2 W (R) # Wzór 109 "TV™3 COONa O .A.CH,CH9NH-S09Nf CONH-CH-CONH 3 * L W (R) , Wzór 110 -ry"5 COONa O O CH3CH2NH-S02N^ NCOCl Wzór 111 CH3CH2NHS02N' y\\ Wzór 112 OH /^-CONf^NCONH-CH-CONH-i I^N/™ w^ftr 113 COONa A T 3 COONa Wzór IM89 056 .con' "nconh-ch-conh ' VCH3 1 I X ! /—Nn/Njh, COONa irizór 116 N \ ,C0< ^NCONH-CH-CONH-i T' \/CH5 \ / /w\ I ' X J \, 0 .A.OH (R) OH oA-Ny^CH, COONa W dOUf NCONH-CH-CONH-r-f X/CH5 Wzór 117 COONa Wzór 118 J^CO-N N-CO-NH-CH-CO-NH .-»*'¦ ^ .^ [^co-n(\h Hzór 120 A /o co-n; n-c;89 056 (R) -C0-N/ VC0-NH-CH-C0-NH OH K A. W r^CO-K 14-CO-NH-Cft-CO-NH ^ r\ 1C0Nf ^MCONH-CH-CONH-T f^N^s o^-ns/^ch; Hz6r 124 COONa con: wcoct o o A CONf^NH Hzbr 125 Hzor 126 OH ^ X V ' <( ^~C0N\ /NCONH-CH-CONH Hzir W O u ^ Vcon^;nconh-ch-conh o ^ COONa N Wzór 128 CH, CH, COONa89 056 C0N( NCONH-CH-CONH-n N V CH, CH, Wzór 129 COONa .GON: NCOCl // W \J* Wzór 130 Wzór 131 O U Wzór 132 ^—N CH, CH, COONa s5 o C0N^%C0NH-CH-C0NH ^—N CH, CH, COONa Wzór 133 _yCONf\|CONH- CH-CONH i^zbr 134 COONa O v.U /Con;coci lóN-C0M^N Wzir 135 Wzór IM89 056 0 u Bri[C0N NCONH-CH-CONH-r—|/b\/CH3 \_y Wzór 137 0 cooNa w Wzór 138 NCOCl BrA jl-CON Nh O W Wzór 139 OH |1 1 C erA J-CONH-CH-COW' 0 Hzór 140 COONa O A O-SOgN NCONH-CH-CONH-r—fS\/CH, Wzór 141 0 . n S,J-S02N NCOCl Wzór 142 COONa OH 1, A Vizbr 143 \ ^SOJl NCOMH-CH-CONHn ( \ /CH» ¦s^ Wzór 144 COONa 0 „502-N" NCONH-CH-CONH O' 4 CH: V\zbr 145 Ny7 NCH, COONa 509< N-COCL * \ / Wzór 14©89 056 OH & S02N\/IC0NH" CH-CONH-i |/S\.CH3 Wzór 147 COONa O A T S ... Wzór 146 COOMa A W A CH ,^V50-NX VcO-NH-CH-CO-MH-i ( N/^ V ^ A 0"VV N ll^l COONa Wzór149 A ° NH w ^ i] N Wzór 150 Wzór 151 Druk: Opolskie Zaklady Graficzne im. J. Langowskiego w Opolu, sam. 826/77 rakl. 105 egz.Cena lt zl PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych penicylin o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 3, w którym Ri oznacza otom wodoru gdy X=CO, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, cykloalki- lowa ó 3—6 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla gdy X=CO, cykloheksylowa gdy X=CO, rodnik fenylowy, grupe fenoksylowa gdy X=CO, grupe aminowa, mono- lub dwualkiloami- nowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe fenyloaminowa, cztero- i pieciometylenoimi- nowa, etoksykarbonyloaminowa, metylosulfonylo- aminowa, furylowa, chlorowcofurylowa, tienylowa, pirydylowa, izotiazolilowa, tiadiazolilowa lub ami- nofenylowa, X oznacza grupe CO lub SO2, a Qi oznacza ewentualnie podstawiony metylem rodnik etylowy lub propylowy, lub A oznacza grupe o wzorze 4, w którym Ei, oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub A oznacza grupe o wzorze Rj"—X—NH— —Y—NH—, w której R/' oznacza grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 atomiach wegla. X ozna¬ cza grupe CO lub SO2, a Y oznacza grupe CO lub C=NH, albo symbol A oznacza grupe o wzorze 5, w którym R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a symbol B we wzorze 1 oznacza rod¬ nik fenylowy, grupe hydroksyfenylowa lub cyklo- heksa-l,4-dien-l-ylowa, przy czym w odniesienia do osrodka chiralnosci C mozliwe jest wystepo¬ wanie zwiazków w obydwu konfiguracjach R i S i jako mieszaniny powstalych z nich diastereoizo- merówr oraz nietoksycznych farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym B ma wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 6, w, którym A ma wyzej podane znacze¬ nie, a symbol W oznacza atom chlorowca, w bez¬ wodnych lub zawierajacych wode rozpuszczalni¬ kach w obecnosci zasady, w temperaturze —50°C do +50°C i otrzymane zwiazki ewentualnie prze¬ prowadza sie w nietoksyczne, farmaceutyczne ich sole. 15 20 25 30 35 40 45 50 15 20 25 30 35 40 45 5089056 A-C0-NH-CH-C0NH Wzór 1 • N- HoN-CH-C0-NH- 2 | B ^ O Wzór 2 0 u C V Wzór 3 N" CH3 CH3 COOH Cri. o O COONfl WZÓR 7 RirS0P-NH-C—N- 1 L . II I CH3 CH3 COOH T CH.-CO-rT l — W WZÓR 8 X CCCI CH,CO-N^ NH WZÓR 9 sv ,CH» A-CO-W Wzór 6 A w CH -NH-CO-N N-CONH-CH-CONH- \#^ COONo WZÓR 10 Wzór 4 CH3-N-CO-\\<-COCl SI(CH,)S WZÓR 11 WZÓR 12 CH3NH-Cq-N^NH 50«—N-CO-N— i 2 i | R3 Wzór 5 o A (*) ^K CM CH-O-CO —NT NN-CO-NH-CM-CONM-i f CK COON* WZÓR 13 ijO-CO-N''^!-! WZÓR U CZYTELNIA Urredu Paktowego pij .| !N " L»*«l89 056 £• CH30—CO-N^ NNH WZdR 15 CH -SO —N^ NN-CONH-CH-CONH \ / wzór 16 r .CH. CM, COONc CH3< CH ^N-CO-N^^I-COCl WZÓR 23 CH, CH. NN-CO-N NH J W7ÓR 24 t w WZdR 17 cW A WZdR 16 C0Ct CH3-S02-N' IH CH, CH :ch-o-co-n a I ¦ co N-CONH-CH-CONH J-N r* ,CHX CH, COONa WZC5R 25 HjN-CO-N 6 N-CONH-CH-CO-NH M f WZÓR 19 CH, CH, COONa CH. A CH. 3V ^CH-O-CO-N N-COCl WZdR 26 CH, CH,' X H,N-CO-N N-COCL WZdR 20 A H,N — CO-N NH WZÓR 21 »x A ° l-CO~N N-CONH-CH-CONH O WZdR 22 CH, CH, .A. )CH-0-CO-N NH WZÓR 27 jsj_C0-N N-CO-NH-CH-CONH-i f \X lv^ COONa CH, CHS WZÓR 28 COONa89 056 o / Vnh-co-n n-cocl WZÓR 35 N — CO-N N-COCL WZÓR 29 o aNH-CO-N NH WZÓR 36 N-CO —N NH WZÓR 30 o VO-CO-N N-iCONH-CH-CONH l-CH-CONH—, r^~\ /" 6 ^ "n^ COONo 'CH, WZÓR 37 X fc) / \ •"V lRJ ^SV vGH3 ^ k-CO-nT Ji-COMH-CH-CONH-i f^ \V 3 (T NYch3 COONa t e^ \-oco-n N-coa \—/ \ / WZÓR 31 WZÓR 38 o A N-CC-N N—COC? \_/ WZÓR 32 A N-CO—N NM \ / A U WZÓR 39 O-°c0-Nx NH O A ,CH, / VcO-N N-CONH-CH-CONH-yWxS\/( WZÓR 40 COONl WZÓR 33 a A W NH-CO-N N-CONH-CH-CONH WZÓR 34 Sv CH- rn, COON O T Q^co-n^\_coci WZÓR 41 WZÓR 4289 056 GO C^OO-N^-CONH-CH-CONHyY Sv /CH3 \„ ,C\ 00 S CK, COONa WZdR 43 \^ COONo WZC5R 51 fi J-CO-N N-COCl WZÓR 44 l J-CO-N NH xr \ / WZÓR 45 .ca X -(J" WZCfR 52 A 00 . CH^-CHj-CHf-CO-N N-CONH-CH-CONH-i T ó ^ WZÓR 46 O CH3-CHz-CH-CON N-COCL WZÓR 47 S CH, CH, COONa WZÓR 53 o X CH3-CH2-CH-CON NH WZÓR 48 /co\ («) (ch Y-c—co-n' ^n-co-nh-ch-co-i ^3/3 V / I :jx Sv CH, tf^u CH, COONa CH.-SOo-N. nsr*v2 A N' N-CO-NH-CH-CONH—, r-xS\ /CH3 O^ ^Y CH3 . COON« WIÓR 49 CH3-S02-NH A-c/ WZÓR 50 Cl WZÓR 54 CO / \ (CH3)3*C-CO-N N-R WZÓR 5589 056 co (R) ¦ \_f C2H50-CO-NH-S02-N^^^CO-NH^-CO-NHJ-^6^ CHf^^rNrfb s o£ -. WZÓR 56 ¦ljCfyCO-l/jt" WZÓR 57 CHJM£Q-h lt-CONH-CH-CONH-i—f\V S • co ^o j * \_f r j v s,(CH,), Cl « PL PL PL
PL1972158392A 1971-10-23 1972-10-21 PL89056B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2152967A DE2152967C3 (de) 1971-10-23 1971-10-23 Acylureidopenicilline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL89056B1 true PL89056B1 (pl) 1976-10-30

Family

ID=5823251

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1972183057A PL93574B1 (pl) 1971-10-23 1972-10-21
PL1972158392A PL89056B1 (pl) 1971-10-23 1972-10-21

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1972183057A PL93574B1 (pl) 1971-10-23 1972-10-21

Country Status (31)

Country Link
JP (2) JPS55391B2 (pl)
AR (1) AR195805A1 (pl)
AT (1) AT320152B (pl)
BE (1) BE790440A (pl)
BG (2) BG21609A3 (pl)
CA (1) CA1019323A (pl)
CH (1) CH579089A5 (pl)
CS (1) CS188883B2 (pl)
CY (1) CY947A (pl)
DD (1) DD106044B3 (pl)
DE (1) DE2152967C3 (pl)
DK (1) DK134992C (pl)
EG (1) EG10826A (pl)
ES (1) ES407851A1 (pl)
FI (1) FI56839C (pl)
FR (1) FR2157908B1 (pl)
GB (1) GB1392849A (pl)
HK (1) HK18578A (pl)
HU (1) HU167986B (pl)
IE (1) IE37123B1 (pl)
IL (1) IL40628A (pl)
KE (1) KE2824A (pl)
LU (1) LU66332A1 (pl)
NO (1) NO143909C (pl)
PH (1) PH9893A (pl)
PL (2) PL93574B1 (pl)
RO (2) RO63066A (pl)
SE (1) SE412236B (pl)
SU (1) SU527139A3 (pl)
YU (1) YU264072A (pl)
ZA (1) ZA727473B (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL175419C (nl) * 1971-10-23 1984-11-01 Bayer Ag Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van antibiotisch werkzame farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van antibiotisch werkzame alfa-gesubstitueerde 6-(alfa-(3-acylureido)acetylamino) penicillanzuurderivaten.
US3983105A (en) * 1971-10-23 1976-09-28 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US3974141A (en) * 1971-10-23 1976-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US3972870A (en) * 1971-10-23 1976-08-03 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US3974142A (en) * 1971-10-23 1976-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US3978056A (en) * 1971-10-23 1976-08-31 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US3972869A (en) * 1971-10-23 1976-08-03 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US4009272A (en) * 1971-10-23 1977-02-22 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
DE2258973A1 (de) * 1972-12-01 1974-06-06 Bayer Ag Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS587637B2 (ja) * 1973-12-27 1983-02-10 住友化学工業株式会社 シンキペニシリンノ セイホウ
DE2407715C2 (de) * 1974-02-18 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
IL47168A (en) * 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
DE2525541C2 (de) * 1975-06-07 1984-01-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen &beta;-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DE2810083A1 (de) 1978-03-08 1979-09-20 Bayer Ag Beta-lactam-verbindungen
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1780213A1 (en) 2005-10-27 2007-05-02 3M Innovative Properties Company Silicon-urea-azolides, their preparation and use in the preparation of silicones with isocyanate terminal groups
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
BRPI0817101A2 (pt) 2007-09-14 2017-05-09 Addex Pharmaceuticals Sa 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas
ATE496906T1 (de) 2007-09-14 2011-02-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituierte 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-ä1,4'übipyri inyl-2'-one
WO2009062676A2 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RU2517181C2 (ru) 2008-10-16 2014-05-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов
BRPI0921333A2 (pt) 2008-11-28 2015-12-29 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzoxazina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
KR101753826B1 (ko) 2009-05-12 2017-07-04 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 1,２,４―트리아졸로［４,３―ａ］피리딘 유도체 및 신경정신 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
AU2010257905B2 (en) * 2009-06-10 2016-11-10 Techfields Biochem Co., Ltd. High penetration compositions or prodrugs of antimicrobials and antimicrobial-related compounds
PT2649069E (pt) 2010-11-08 2015-11-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
NZ722385A (en) 2014-01-21 2019-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN109999025A (zh) 2014-01-21 2019-07-12 詹森药业有限公司 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1770620A1 (de) * 1968-06-12 1971-11-11 Bayer Ag Neue Penicilline

Also Published As

Publication number Publication date
DE2152967B2 (de) 1981-02-19
HK18578A (en) 1978-04-14
FI56839C (fi) 1980-04-10
HU167986B (pl) 1976-02-28
IL40628A0 (en) 1972-12-29
JPS57843B2 (pl) 1982-01-08
BG20813A3 (pl) 1975-12-20
KE2824A (en) 1978-04-07
SE412236B (sv) 1980-02-25
EG10826A (en) 1976-12-31
PL93574B1 (pl) 1977-06-30
NO143909B (no) 1981-01-26
AU4806472A (en) 1974-04-26
GB1392849A (en) 1975-04-30
CH579089A5 (pl) 1976-08-31
JPS55391B2 (pl) 1980-01-08
SU527139A3 (ru) 1976-08-30
DD106044B3 (de) 1990-07-18
DE2152967A1 (de) 1973-05-03
DK134992B (da) 1977-02-21
ES407851A1 (es) 1975-10-01
BE790440A (pl) 1973-04-24
IL40628A (en) 1976-08-31
DE2152967C3 (de) 1981-11-19
LU66332A1 (pl) 1973-01-23
IE37123L (en) 1973-04-23
CA1019323A (en) 1977-10-18
ZA727473B (en) 1973-07-25
DD106044A5 (pl) 1974-05-20
AR195805A1 (es) 1973-11-09
AT320152B (de) 1975-01-27
FR2157908B1 (pl) 1976-03-19
BG21609A3 (pl) 1976-07-20
RO60670A (pl) 1976-10-15
NO143909C (no) 1981-05-06
YU264072A (en) 1982-06-18
FR2157908A1 (pl) 1973-06-08
DK134992C (da) 1977-07-18
PH9893A (en) 1976-06-08
CS188883B2 (en) 1979-03-30
JPS4849910A (pl) 1973-07-14
IE37123B1 (en) 1977-05-11
RO63066A (fr) 1978-06-15
CY947A (en) 1978-06-23
FI56839B (fi) 1979-12-31
JPS4849787A (pl) 1973-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL89056B1 (pl)
FI75825B (fi) Foerfarande foer framstaellning av -laktamantibiotika.
CA1103237A (en) Unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid and process for their preparation
US4386089A (en) β-Lactam antibiotics and their medicinal use
FI66004B (fi) Foerfarande foer framstaellning av beta-laktamantibiotika anvaendbara saosom laekemedel
US4009272A (en) Penicillins
US4223037A (en) β-Lactam antibiotics and their use
PL81220B1 (en) Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid[us3719673a]
US3974142A (en) Penicillins
US3983105A (en) Penicillins
CA1070674A (en) Penicillins and processes for their preparation and use
US4208412A (en) β-Lactam antibiotics
US3833570A (en) 7-(3-substituted-1,2,4-oxadiazole-5-one-4-acetamido)cephalosporanic acids and derivatives thereof
GB1581460A (en) Process for the preparation of a-(2-oxoimidazolidin-1-yl-carbonylamino)-acetamidocephalosporin derivatives and analogues and their use as medicaments
US3975375A (en) Penicillins
US3427302A (en) Alpha-tetrazolylbenzylpenicillins
US3972870A (en) Penicillins
US3974141A (en) Penicillins
US4339575A (en) Substituted-imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid
DE2140498A1 (de) Synthetische Cephalosporine und Ver fahren zu deren Herstellung
US4125715A (en) 7-[(Substituted-isothioureamethyl)phenyl]-acetamidocephalosporin derivatives
US3972869A (en) Penicillins
US4180661A (en) 7-[(Substituted-isothioureamethyl)phenyl]-acetamidocephalosporin derivatives
KR830002220B1 (ko) 페니실린류의 제조방법
US4436904A (en) Cephalosporins