SE412236B - Forfarande for framstellning av nya penicillinforeningar - Google Patents
Forfarande for framstellning av nya penicillinforeningarInfo
- Publication number
- SE412236B SE412236B SE7213592A SE1359272A SE412236B SE 412236 B SE412236 B SE 412236B SE 7213592 A SE7213592 A SE 7213592A SE 1359272 A SE1359272 A SE 1359272A SE 412236 B SE412236 B SE 412236B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- parts
- weight
- yield
- oxo
- imidazolidin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 67
- -1 dimethylamino , phenylamino Chemical group 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 101
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 88
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 83
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 83
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 55
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 52
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 47
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 230000009471 action Effects 0.000 description 44
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 24
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 22
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- ZWTPALHHEULAPI-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O ZWTPALHHEULAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 19
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 14
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 9
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 8
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- RUPWZWBKVWNUNJ-UHFFFAOYSA-N 3-(methylsulfamoyl)-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CNS(=O)(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O RUPWZWBKVWNUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNXGZPXPBYDLI-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCN(C=O)C1=O LPNXGZPXPBYDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- UNJNNVMITDPYMY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethylpropanoyl)imidazolidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N1CCNC1=O UNJNNVMITDPYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMTUVJABFVFQLR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-1,3-diazinan-2-one Chemical compound O=C1NCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QMTUVJABFVFQLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXHXQTTYDYAWIE-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropanecarbonyl)imidazolidin-2-one Chemical compound C1CNC(=O)N1C(=O)C1CC1 RXHXQTTYDYAWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJQFWADTDPXMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridine-3-carbonyl)imidazolidin-2-one Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)N1CCNC1=O HTJQFWADTDPXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORYUSEHLRDFZSB-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-1,3-diazinan-2-one Chemical compound CC(=O)N1CCCNC1=O ORYUSEHLRDFZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZYRVRUKMIIDLF-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonylimidazolidin-2-one Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CCNC1=O UZYRVRUKMIIDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTCUHYRXLIHSLY-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylimidazolidin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNC1=O WTCUHYRXLIHSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQLQDQJGYRTMFA-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-propanoylimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CCC(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O SQLQDQJGYRTMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUFDCXJCUGHIJH-UHFFFAOYSA-N 2-oxoimidazolidine-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCNC1=O TUFDCXJCUGHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHAYVKJTYUAROE-UHFFFAOYSA-N 2-oxoimidazolidine-1-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)N1CCNC1=O YHAYVKJTYUAROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHNNDGCWJHOTCE-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethylpropanoyl)-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O BHNNDGCWJHOTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVIBATAGZJTVOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-2-oxo-1,3-diazinane-1-carbonyl chloride Chemical compound O=C1N(C(=O)Cl)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WVIBATAGZJTVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHACSWSJFMKFAI-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound O=C1N(C(=O)Cl)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CHACSWSJFMKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCLAGQKWMKUWIK-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropanecarbonyl)-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound C1(CC1)C(=O)N1C(N(CC1)C(=O)Cl)=O HCLAGQKWMKUWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSRBHIYWSUGRIF-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-oxo-1,3-diazinane-1-carbonyl chloride Chemical compound CC(=O)N1CCCN(C(Cl)=O)C1=O YSRBHIYWSUGRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCRQBNJTBJRTJD-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CC(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O CCRQBNJTBJRTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBAOVZMAEQPCNX-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound NC(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O IBAOVZMAEQPCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZJCRTRJQZPPPV-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2-oxo-1,3-diazinane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCCN(C=O)C1=O BZJCRTRJQZPPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 5-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBSIPJXIFVKSR-UHFFFAOYSA-N CCNS(=O)(=O)N1CCN(C1=O)C(=O)Cl Chemical compound CCNS(=O)(=O)N1CCN(C1=O)C(=O)Cl SYBSIPJXIFVKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHZDBWSZANXJBX-UHFFFAOYSA-N CCNS(N(CCN1)C1=O)(=O)=O Chemical compound CCNS(N(CCN1)C1=O)(=O)=O CHZDBWSZANXJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- RKULTFCYBOPUPK-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-carbonochloridoyl-2-oxoimidazolidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)Cl)CCN1C(=O)OC1CCCCC1 RKULTFCYBOPUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000816 effect on animals Effects 0.000 description 2
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USQPGOOTYHFOJX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-carbonochloridoyl-2-oxoimidazolidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O USQPGOOTYHFOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCUVGTMUSPZNNL-UHFFFAOYSA-N n-(1,1-dioxo-1,2-thiazolidine-2-carbonyl)-n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N(C)C(=O)N1CCCS1(=O)=O UCUVGTMUSPZNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYWMMZFTXGQLCR-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NCCN1 WYWMMZFTXGQLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDQPEQDQMYXCPD-UHFFFAOYSA-N n-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-yl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=C1NCCN1 NDQPEQDQMYXCPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQWWEPRTTPJPFH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-oxoimidazolidine-1-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)N1CCNC1=O FQWWEPRTTPJPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N penicillic acid Natural products COC1=CC(=O)OC1(O)C(C)=C YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKBJFIAGWJLATM-UHFFFAOYSA-N phenyl 3-carbonochloridoyl-2-oxoimidazolidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)Cl)CCN1C(=O)OC1=CC=CC=C1 AKBJFIAGWJLATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- UKPAAHXBYRNTPF-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=NSN=1 UKPAAHXBYRNTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCN1 XGYCWCIGCYGQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZIVFLFVPZFCA-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,5-thiadiazole-3-carbonyl)imidazolidin-2-one Chemical compound S1N=C(C=N1)C(=O)N1C(NCC1)=O MWZIVFLFVPZFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNXOCHLHWAXPSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PNXOCHLHWAXPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQHRMAMMOUVLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonyl-1,3-diazinan-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCCNC1=O SBQHRMAMMOUVLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSSSVUOOMDBRF-UHFFFAOYSA-N 1-propanoylimidazolidin-2-one Chemical compound CCC(=O)N1CCNC1=O MPSSSVUOOMDBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUFXFVWSJKAOD-UHFFFAOYSA-N 2-(methanesulfonamido)-4,5-dihydroimidazole-1-carbonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=NCCN1C(Cl)=O VZUFXFVWSJKAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQJUSTFKNNIBKU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]-4,5-dihydroimidazole-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NCCN1C(Cl)=O YQJUSTFKNNIBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHQROOKWJRJRSK-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(N)C(Cl)=O OHQROOKWJRJRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLIIGPUASAGCJJ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-(1,2-thiazole-4-carbonyl)imidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1C(N(CC1)C(=O)C=1C=NSC=1)=O WLIIGPUASAGCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HECCJYUAVAOTHR-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-(pyridine-3-carbonyl)imidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1C(N(CC1)C(C1=CN=CC=C1)=O)=O HECCJYUAVAOTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTIKXHNURBSILH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-sulfamoylimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound NS(=O)(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O LTIKXHNURBSILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJZQSRAFBHNLI-UHFFFAOYSA-N 2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCNC1=O NXJZQSRAFBHNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJGZXGAHWVHMME-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1h-imidazol-2-one Chemical compound CC(=O)N1C=CNC1=O GJGZXGAHWVHMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVWRNNUBILFJT-UHFFFAOYSA-N 3-benzoyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound O=C1N(C(=O)Cl)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 VOVWRNNUBILFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZCFZFVIVTSBY-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O LCZCFZFVIVTSBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCMWAOCRITNGC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CC1CN(C(Cl)=O)C(=O)N1S(C)(=O)=O BZCMWAOCRITNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWEQVNFWAKJCEY-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1CNC(=O)N1 DWEQVNFWAKJCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIUHBNRWZGIQQ-UHFFFAOYSA-N 7-diethoxyphosphinothioyloxy-4-methylchromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(OP(=S)(OCC)OCC)=CC=C21 KNIUHBNRWZGIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCWDWTYKOJEQPL-UHFFFAOYSA-M CCC(CC)(CC)CCCCC([O-])=O.[Na+] Chemical compound CCC(CC)(CC)CCCCC([O-])=O.[Na+] BCWDWTYKOJEQPL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000644323 Escherichia coli C Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical group CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUYCBBHNGBWOJM-UHFFFAOYSA-N NCOCl Chemical compound NCOCl VUYCBBHNGBWOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- QHBMZRLZSGTUGW-UHFFFAOYSA-N butyl-(carboxysulfamoyl)-diethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)NC(O)=O QHBMZRLZSGTUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- DHZBEENLJMYSHQ-XCVPVQRUSA-N cantharidin Chemical compound C([C@@H]1O2)C[C@@H]2[C@]2(C)[C@@]1(C)C(=O)OC2=O DHZBEENLJMYSHQ-XCVPVQRUSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N chloroform;oxolane Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1CCOC1 NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- SJQHUFPQIIXJKK-UHFFFAOYSA-N ethyl (ne)-n-[amino-(methylcarbamoylamino)methylidene]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=N)NC(=O)NC SJQHUFPQIIXJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFAPUMYOCESNH-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3-carbonochloridoyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-trimethylsilylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N([Si](C)(C)C)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O XWFAPUMYOCESNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAMWAPBGTMMDSI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(diaminomethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(N)=N RAMWAPBGTMMDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- KCTBOHUTRYYLJA-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-furan-2-ide Chemical compound [Li+].C=1C=[C-]OC=1 KCTBOHUTRYYLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- YQCIWBXEVYWRCW-UHFFFAOYSA-N methane;sulfane Chemical compound C.S YQCIWBXEVYWRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLPITTLHXKDNPJ-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylurea Chemical compound CS(=O)(=O)NC(N)=O BLPITTLHXKDNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=C=O OUPLTJDZPQZRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUDKSMSHAHXBFK-UHFFFAOYSA-N n-ethylsulfamoyl chloride Chemical compound CCNS(Cl)(=O)=O JUDKSMSHAHXBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTGHZFZBWUSIK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-oxoimidazolidine-1-carboxamide Chemical compound CNC(=O)N1CCNC1=O NOTGHZFZBWUSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYIQDNHORWQOEU-UHFFFAOYSA-N propyl 3-carbonochloridoyl-2-oxoimidazolidine-1-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O DYIQDNHORWQOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWBEVAYYDZLQL-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=CSC=1 QTWBEVAYYDZLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/06—Anabolic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
1213592-4 sakad av bakterier från gruppen Klebsiella-Aerobacter, om det gives i höga doser, som endast erhålles genom infusion.
De svenska patentansökningarna 6667/71 och 6668/71 samt den amerikanska patentskriften 3 479 339 beskriver föreningar med lik- nande struktur och effekt. Dessa föreningars effekt är dock, såsom visas nedan, sämre än effekten av de föreningar, som framställes enligt uppfinningen.
Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställ- ning av föreningar med formeln I ïš 1/ '\\ vari Rl betecknar väte (om X = CO), alkyl med 1-4 kolatomer,». alkoxi med 1-3 kolatomer (om X = CO), cyklohexyloxi (om X = CO), fenyl,_fenoxi (om X = CO), amino, mono- eller dimetylamino, fenyl- amino, tetra- och pentametylenimino, etoxikarbonylamino, metyl- sulfonylamino, furyl, halogenfuryl, tienyl, pyridyl, isotiazolyl, tiadiazolyl eller aminofenyl, x befêcknar co eller soz, _ Q1 betecknar eventuellt med metyl suhstituerad -(CH2)2-. eller -(CH2)3-, I B betecknar fenyl, hydroxifenyl eller cyklohexa-l,4-dien- -l-yl (varvid kiralitetscentrumet C* kan föreligga i de. bÃda"'" möjliga R- och S-konfigurationerna och blandningar av de därav re- _f' sulterande diastereomererna), och icke-toxiska farmaceutiskt för- dragbara salter_därav, vilket förfarande kännetecknas av att föreningar med formeln II * X S CH 7 I HN-CH - co - NH-----1”// 3 11 _. Å â%_______ N CH3 O _ coorl vari T och T1 är lika eller olika och betecknar väte eller trimetyl- silyl, och _ B har ovan angiven betydelse, omsättes med föreningar med formeln III ' V S CH3 R1-x-N . N - co - NH-- cn - coNH ons I \\Q// h N , 1 p ^ fCOÛH .x 72135924» - X - N N - CO - W III vari W betecknar halogen, och X, Q1 och Rl har ovan angivna betydelser, eventuellt i närvaro av en bas vid en temperatur av -50°C - + 50°C, varefter man eventuellt av de erhållna föreningarna framställer icke~toxiska, farmaceutiskt fördragbara salter.
Till de ovan nämnda, icke toxiska, farmaceutiskt fördragbara salterna hör salter av sura karboxylgrupper, såsom natrium, kalium, magnesium, kalcium, aluminium och ammoniumsalter, och icke-toxiska, substituerade ammoniumsalter med aminer, såsom di- och tri-lägre- alkylaminer, prokain, dibensylamin, N,N'-dibensyletylendiamin, N- -bensyl-8-fenyl-etylamin, N-metyl- och N-etylmorfolin, l-efenamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietyletylendiamin, N-lägre- -alkylpiperidín och andra aminer, som användes för framställning av penicillinsalter. I Om såsom utgångsmaterial för framställning av penicillinerna enligt uppfinningen föreningar med formeln II;'vari T och T1 beteck- nar väte användes, så kan denna reaktion utföras t.e§. i blandningar av vatten och sådana organiska lösningsmedel, som är blandbara med vatten, såsom aceton, tetrahydrofuran, díoxan, acetonitril, dimetyl- formamíd, dimetylsulfoxíd eller isopropanol. Därvid hålles-pH.i _ reaktionsblandningen mellan 2,0 och 9,0 medelst tillsats av baser eller användning av buffertlösningar. Vid förfarandet enligt upp- finningen föreligger dock företrädesvis ett pH mellan 4,5 och 9,0 eller 2,0 och 3,0. Det är vidare möjligt att utföra reaktionen i lösningsmedel, som inte är blandbara med vatten, t.ex. kloroform eller metylenklorid under tillsats av företrädesvis trietylamin, dietylamin eller N-etylpíperidin. Vidare kan reaktionen utföras i en blandning av vatten och ett med vatten icke blandbart lösnings- medel, såsom t.ex. eter, kloroform, metylenklorid, kolsvavla, iso~ butylmetylketon, ättiksyraetylester, bensol, varvid det är lämpligt, att omröra kraftigt och att pH-värdet hålles mellan 4,5 och 9,0 eller t.ex. mellan 2,0 och 3,0 genom bastillsats eller användning av buffertlösning. Om såsom utgångsmaterial för framställningen föreningar med formeln II, vari T eller T1 betecknar trimetylsilyl, 721.3592-h 4 användes, så måste reaktionen utföras i ett lösningsmedel som är vattenfritt och fritt från hydroxylgrupper, t.ex. i metylenklorid, kloroform, bensol, tetrahydrofuran, aceton eller dimetylformamid.
Tillsatsen av baser är härvid icke nödvändigt. I enstaka fall kan dock utbytet och produktens renhet därmed.förbättras. Den omvända effekten.är visserligen också möjlig. De eventuellt tillsatta baserna måste vara.antingen tertiära aminer, såsom pyridin eller trietylamin eller på grund av sterisk hindring svåracylerbara sekun- dära aminer, såsom dicyklohexylamin. Antalet användbara baser är däremot knappast begränsat. _ Såsom vid de flesta kemiska reaktioner kan höga eller låga temperaturer användas, som de som användes i den angivna exemplen.
Om emellertid de där angivna värdena avsevärt överskrides, kommer bireaktionerna att öka i betydelse, och utbytet minskas, eller produktens renhet påverkas i negativ riktning. A andra sidan minskar en alltför omfattande sänkning av reaktionstemperaturen reaktions- hastigheten i så hög grad, att en sänkning av utbytet kan inträffa.
Därför ligger de.föredragna reaktionstemperaturerna mellan -2Ö°C upp till +40°C företrädesvis mellan O°C och 20°C. I _ Reaktanterna kan omsättas i ekvimolekylära mängder. Det kan dock vara lämpligt, att en av de båda reaktanterna föreligger i över- skott, så att reningen eller renframställningenfav det önskade penicillinet underlättas, och utbytet höjs. Exempelvis.kan reaktan- terna med deaallmänna formeln II, vari T och T1 betecknar väte, _š tillsättas i.ett överskott av 0,1 till 0,3 molekvivalenter, och därigenom åstadkommas en mindre sönderdelning av reaktanterna med __ï den allmänna formeln III i den vattenhaltiga lösningsmedelsblandë _ ningen. Överskottet av reaktanten med den allmänna formeln II, vari ,; "T och Tl betecknar väte, kan lätt avlägsnas på grund av att det är mycket lättlösligt i vattenhaltiga mineralsyror, och kan lätt av- lägsnas under upparbetningen av reaktionsblandningen. Å andra sidan kan också med fördel reaktanterna med den allmänna formeln III till- sättas i ett överskott.av t.ex. 0,1 till 1,0 molekvivalenter.
Därigenom utnyttjas reaktanterna bättre t.ex. de med den allmänna formeln II, vari T och Tl betecknar väte, och den i vattenhaltiga lösningsmedel som bireaktion förlöpande nedbrytningen av reaktan- terna med den allmänna formeln III kompenseras. Eftersom de i över- skott tillsatta föreningarna med den allmänna formeln III i vatten snabbt omvandlas till neutrala föreningar, som lätt.kan avlägsnas, inskränkes härmed inte penicillinets renhet. 72135924» Mängd använd bas kan t.ex. fastställas av det pH som önskas.
När en pH-mätning eller inställning inte sker eller inte är möjlig eller motiverad på grund av felet i uträknad mängd vatten i utspäd- ningsmedlet, tillsättes vid användning av föreningarna med den all- männa formeln II, vari T och T1 betecknar väte, företrädesvis 2 molekvivalenter bas. Vid användning av föreningarna med den allmänna formeln II, vari T1 eller T betecknar trimetylsilyl användes ingen bas alls eller företrädesvis 1 molekvivalent bas.
Upparbetningen av reaktionsblandningen för framställning av penicillinerna enligt uppfinningen och deras salter sker medelst de förfaranden, som är allmänt kända inom tekniken.
Den enligt föreliggande uppfinning såsom utgângsmaterial an- vända föreningen med den allmänna formeln II, vari T och T1 betecknar väte, kan beträffande konfigurationen vid det asymmetriska centrumet i sidokedjan (:Cx) förekomma i D-=R-form eller L-=S-form. De beskri- ves i den tyska patentskriften 1 156 078, i de amerikanska patent- skrifterna 3 342 677,.3 157 640, 2 985 648, 3 140 282, i den syd- afrikanska patentskriften 68/P290 såväl som (i vattenfri form) i det amerikanska patentet 3 144 445. Alla krístallformer och konfi- gurationer av föreningen med den.allmänna formeln II är lämpliga som utgångsmateríal vid förfarandet enligt uppfinningen. De enligt före- liggande.uppfinning såsom utgångsmaterial använda föreningarna med den allmänna formeln II, vari T eller T1 betecknar trimetylsilyl, kan beträffande konfigurationen vid det asymmetriska centrumet i _sidokedjan (:Cx) förekomma även i D-=R-form eller L-=S-form. Kon- figurationerna vid de asymmetriska centra i 6-aminopenicillansvra- kärnan i föreningarna med den allmänna formeln II, skall vara iden- tiska med motsvarande asymmetriska centra i 6-aminopenicillinsyra, t.ex. med de i den 6-aminopenícíllansyra, som framställes från penicillin G medelst en jäsprocess.
Framställning av de såsom utgångssubstans använda föreningar- na med den allmänna formeln II, vari T eller T1 betecknar trimetyl- silyl, beskrives i det nederländska patentet 68/18057.
Framställningen av de vid förfarandet enligt uppfinningen såsom utgångsmaterial använda föreningarna med den allmänna formeln III beskrives närmare i exemplen.
De nya penicillinernas kemoterapeutiska verkan har prövats in vivo och in vitro. I de följande tabellerna l och 2 angives den in vítro minsta hämmande koncentrationen (MHK) i E/ml (x) 1 mol penicillin har 5,9Sl4 x l08E) näringsmedium. Bestämningen utföres 7213592-4 g 6 i flytande medium medelst serieutspädningsprov i små rör, varvid avläsningen sker efter inkubation under 24 timmar vid 37°C. MHK g erhålles medelst de fällningsfria rören i utspädningsserien. Som närmedium användes ett medium med följande sammansättning: Lab Lemcc® (OXOID) lO g Pepton (DIFCO) 10 g NaC1 3 g D(+) Dextros (MERCK] 10 g Buffert pH 7,4 1000 ml Penicillinernas nummer motsvarar numren på de exempel, i vilka framstäl1ningen.av de respektive penicillínerna beskrives.
Spektrat omfattar såväl gramnegativa som också grampositiva bakterier. En särskild fördel hos penicillinerna enligt uppfinningen består däri, att de.är verksamma in vitro såväl som vid djurförsök mot Ampicillin- och Carbenicillin-resistenta bakterier från gruppen.
Klebsiella-Aerobacter, mot Ampícillin- och Carbenicillin-resistenta índolpesítívaProteus- och Providencía-bakterier, mot Ampicillin- och Carbenicillinresistenta Escherichia coli-stammar och mot Ampi- cillin- och Carbenicíllín-resistenta Pseudomonas aeruginosa och Serratia marcenscens-bakterier. i 3 Den för avdödning nödvändiga koncentrationen bestämmes i serum efter parenteral administrering. Resultaten av djurförsöken för några av penicillinerna enligt uppfinningen sammanställes i _,_ tabell 3.' g _ _' - Den allmänna utmärkta verkan erhålles vid.administrering både :_ en och flera gånger. Penicillinerna enligt uppfinningen är.5üëbÃla --' mot magsyra. En del av de nya penicillinerna är utmärkt fördragbara, vilket särskilt tydligt framgår av den extremt höga dos, som fördra- » ges utan komplikation vid intravenös administrering i svansvenen på mus, (tabell 4). _I tabell 1 redovisas en mängd värden på minsta hämmande kon- centration av penicillin nr 4 (se exempel 4a) i jämförelse med Carbenicillin. « É 3 _ _ 7213592-41¿ f.
Minimalt hümmande koncentration 1 E/ml _ .a Panicillin Carbcnicillin Nr. 1+ _ Bakterieàrt mmgmmu sann 16 - 32 200 ggmgmçg; 'vlaltor ' 8 100 __ _ 2 - -r #1 25 100 n 27 500 _0 12,5 100 V 10 818 25 100 V 10 797 . 12,5 - 50 v 10 687 . _ 12,5 100 v 10 900 12,5 _ so ' A , 12,5 25 gmmm- 60 (0,8 .100 Mumma-_ 62 1,6 0 100 . ' - 63 2 1:-.- 16 hoo 09 . 1,6 f ' »+00 70 3 . " 0 *+00 '1852 , uoo »+00 x 10 *+- 16, >1+0o 1871 6 *+00 __ 75. 6 »#05 aerbgenes #18 3“ #00 âuzhezmm 1'+ - <1 1,6 0011 A 261 ' 32 - 61+ 1100 " 0165. 1-1: 12,5 _ __ 0 183/58 1 -' I» _ 12,5 ~ B ' - (0,8 -- . 3 9)* ' . (018 1,6 > 8 5 (018 ~ °'° I' 7 - _ "+00 - _ >l+0o a: 20/2 ' flfoo ' >1+0o 11:65 »+00 men 26/6 <0,8 3 n 2 ' 1,6 6 S . 32 ' *+00 u _, » 721359241.
- . Einimnlt hämmande koncentration 1 g/ml åenifiillin Carbenicilïlin Po . ----.~.~ 'Bakterieart ~ _ mšsabv, . - 1,: hä? nmggfiggn; _ - 12 “ - _ ~ k» 1:6 12,5 6 I, 1|6 - ¶ 7., ~ 146 :Loo 9 _ K (0,8 6 lïzfliámia 930 3,: g 933 a 9% _ _ mmaszs., _ ¶ Å :w “(3,5 “mšß 1 o o > 821:-- >1+oo - mšlnma - ßw í i 1.6 f lß __ ä. _ coßr hošß -_ _ 605 " 3 -»-~ _ _ :man Sv» å __ . _ 939 I - _ 1. 10:-; 200 >800 3- ïâ? :16 3 3 0 '70 www 2 6% í 0,25 1,6 ' ¶ ' 2 713 “ 0,1 ' 0,6 2 7% 0,06 1,6 2 788 0,5 - _ <0,'+ _ 2 6811- ' _ 0,1 -- _ ší-xgatfi- -_ 8 709 12,5 200 292m ß 711 3 ' 50 ggggåggg íwß 1,6 :wo mama mL Fšcš 202 ' zcâ mm ä* 203 10%. ' <0$å sa 511 (o, 7213592-4 I tabell 2 redovisas den minsta hämmande koncentrationen (MHK-värdet) i E/ml hos några penicíllíner enligt föreliggande upp- finníng mot en mängd bakterier: .E __ .E55 .åå um 19 7213592-læ -1 ._ .SN 8: Si .SH cow w m 5 QS. min» . S.. . m. _ _ v. . _ . _ . - dflflaflu. m2 _ .nå . .S._ Su w no .åaq ä.. d www . m m.. wnfmwm .__ __. .C .__ www .__ d.. w» . . .C må å wm 3 ...___ n S... å m å? . __ 8 .l. .... .... _... ...f .I I .ß ___ ffi. __ å? f... 3. å. .C än __ . __ wm.. nå. .C __ d .__ øfi . .C _. ___ 3 . d än .w .__ ha. m3 .C __ . ...C __ m3 . C fl wm . . ü wmu __ ..__. .um . :mm w __ . .C __ å .Ü . un 2 _. å. ._ __. 3 . à __ 3 . .__ ._ fiï . .__ .___ ä . ._ wmï m w www ä .__ n. __ ___ wwï .C »år mad : . wm~^. Q : mm Ju um .um : : wm~^ av . 0. 93 . ._ ä." un. n Nm .un ä. Nm. __ __ . an? . .__ F.. 3 .. . . .C m3 __. .__ ._ __. .. 3 __ S" C __ 3% .Ü n Nm .. Av .å um 3. mm . mn å 3 .__ __ wmwf... ___. ...m .. . . å. Ü. wmï 3 ä... wm . .Nm . .wm ._ .__ . __ www .. .S m 3:3.. . .. .__ .wmwlæ 31. 31; m _.. umafi w wâ :å ...wa .äamm . av ...__ . á ._ ...mä 3 3 .wfl ___. __. __ __. .__ ...ä __. n. om än» cow H3 om ...kw om. ___." w wå »Å Sw æåv _. n... www... _13 02 ä.. 03 a» n.. . w w . m. m 8... gå» _ 88 nä.. m? __ 33 å. 3 u. ßp._.~.._ . äå .wwww .mä wmäfi m3 u .nä __. i .8.._._.....___.._»m .äu :Eåm ßfløfiåfiu 5.0.5 ...___._._ _33. .mäfifiæflumw ...... ...aäå vnmownøvxam ~ ^ *'f?2í1s5ï92-:4É.f url' .
.. Qräw w :åšå ß 3 d 6 3 ä ä." www w w . w w wwü .. _. å 1 . mm U . 5 www» www» www www å ww~^ ma." um wwfl a. .R i ä. ._ . www .S RH ä.. . å w ._ 6 w www. U Q... .__ 2 .C www ...w 6 2 3 än .m um . 3 www.. ._ ß.. 4 wwåv .5 ._ z um um .Û .n w-c n www; w.o. .. .N w U å. 3 wm ...w å __. ._ w. ... www. a. H 8.
S" .C :w :o ...w um :w .a nu Nm m." wwwå .BIN wa .. 3 .C .um w . 4. mm mm ~ m .C .u uflw Ü... ...w , mm .C å. . .n m. wm 3 .Ü a _ n.. a an." .C Q. - ä. ._ än ä. ä. Nm 3 _ än 3 w . w www; ..._ wmww m3 äwâ S 3 u ... ända.. d. .w .wwmm .www Pw “m3 m5 u fiN., < ”H . .ïuøuwønfiw .ubå ...Saw . .ÅS .m .N .ä _ _ Éfififififl _ ähdöfihßßßhfl Iflflflw a 7213592-4 12' .
Av tabellerna 1 och 2 framgår överlägsenheten hos de nya penicillinerna vad beträffar deras verkan in vitro jämfört med handelsprodukterna Ampicillín och Carbenicillin. “=' I tabell 3 redovisas den verksamma dos (EDSO-värdet) vid intraperitoneal administrering av de med de angivna bakterierna infekterade mössen. Därav framgår, att penicíllinerna enligt upp- finningen är överlägsna Carbenicíllin vid djurförsök med gramnega- tiva bakterier. Vidare framgår av tabell 3 deras goda verkan mot grampositiva bakterier. 7213592-4 14 Av tabell 4, framgår den extremt goda fördragbarheten av. nâgra av penicillinerna enligt uppfinningen.
Tabell 4: ., Penicillin DL vid intravenös injektion i nr. ' svâgsvenen hos mus i mg/kg 2 > 3.000 4 > 3.000 Jämförande försök har utförts mellan: A = Exempel ur föreliggande uppfinning B = " " p.ans. nr 6667/71 och 6668/71 C = " " US-3 479 339 -Amp. = -NH- n-co-NHI-(s CH: N CH 0 3 00Na Minsta hämmande konc. i E/ml E.co1i /C0\ 14 "c"1ßs 1<1ebs.6z A (exempel 1) CH3-CO-N N-CO-Amp. <0,3 3,1.Jø_ _ 25 B (exempel 8/13 033 och 25-1/13034) CH3-CO-N-CO-Amp. 3,1 12,5 SQ H3 _ * -..
C (exempel 2 och 13) CH3-CO-NH-CO-Amp. 6,2 50 100 Minsta hämmande konc. i E/ml E.coli _ /C0\ A 261 _ A (exempel 2) CH3-NH-CO-N N-CO-Amp. 100 B (exempel 52/13033 och 13,14/13034) CH3-NH-CO-N-CO-Amp. 250 H3 > 400 C (exempel 4) CH3~NH-CO-NH-C0-Amp.
~ 'Z213592-ë . ¿.í3 _ ...å âflfluflå...
. T Små .a w .oooå u u oooá u w Sed u w . m9.. .Bašanö 8.3 n .. . 0.8.8." x ._ .S m .äfiøäåš .
Soómfiu x _ . 8863 u 1 .ëaäa .wñåaa-a 08.2. a m . oooáß a N .wmø .wšaauflm _ 88.3 u N oSüN u u. oooåm u w Nan .ååfim 88.83 x .fi . . 898m n flA .šwfl .nfløäâfi . 08.3 a N 80.3 u N . 08.8 w w. .Saóom a ~^ . ma.. flflmfißmfl . : N H _.. .. .åflflufläpäu »äßšän . ^mx\m M mcfinmawwficfiëuw nwuøxnsm wfi>.omQmv.dow:flmm«wßm: wmfificø uocwfiflfiufinom whmm: www mmmë nufi> wmë xnmnwmnsww >m pmafismom Um fiflonmh Å1s 'i E/ml n. o°11~=~ rm, 14 usa/ss 1017 .l (Exempel 125 ®__co_l n m 11 1305; ch ' - (fiefglu/Dåaoaf) ° @-co-1,w-co-Amp._ 1,6 5,1 6,2 _ cnä __ o (menyn 5 m; 15) Q-co-nn-'co-Afip, 4 - 12 ' so Minsta hämmande konc. 1 E/ml E.coli. - . co .a 261 \ 1 (rumpa 4) cnä-soz-U-co-Amp. 52-54 ß /°°\ u ' -G (Exempel 11-) ßfiš-EE-OO-NE-OO-Amp. _ í Minsta hämmande tone.
V .i E/“l _ _- _ ._ _ .E.e°11“'*-- /'C0\ ï - A 261 'ïßäzä L (Exempel 4) GH3-SO2-U-GO-Ånp. §2-64 141- n (Exempel 52/15033 och . _ ' I 15fl4/15054) cflï-NH-GO-šï-CO-ÅIIP- ' '250 12 0 (Exempgl 4) CE fNE-GO-NE-OO-Amp. >400 ~ 50 .fW121sse2-4 ; Hšlllstnhammand." 'o keno. I i 'æ." 7213592-4 _ . .v- \.. .' \ 00 A (ezempai f) (cnyacn-o-co-Ü-co-mp. n (menyn 52/15053) .- 'cnš-m-co-g-co-Amp. _ “Es c (Exempel 4) __cn5-nn-co-m-co-Amp.~ . _ I / \ ° . 11 n: 1 .. _ , ( empe 9) co-n n oo-Aqlp _ ' (Exempei 511) Q-o co íwïw co m , Pa -cc / I || (Exempel ®_g0_Ü_gQ_mp. __ 00 . (gxempel 15) Eicodv/ \1§'_ p.
B äsfiflåsäß» % www-m»- í 5 'ü 'I Minsta hamn" ande kc-anc. i *V91 Psdm-Ä vara. 8. -12 Minsta. hämmanâe konc. i E/ml flebsiella x 'lo ,_f- b fiš *w lå v I e 3213592-4 , '-;e11 ” I J ' Minsta. hamm" ande konc¿_' i E/ml _ 4. I /po\ t 'Ii _ _ Kleââåella 1 (Exempel 24) czsçysoz-n n-co-mp; ' _ - 4 cl - 3 (Exflml 55-/15°33) e Ö-co-zr-co-mp. 12 u- ' “ *G1 ('35 '~ ~ ' _ c cl ' - ' ' co-mr-coèmp. . 25 o1 ' fiïnsta hämmanåe konc. i E/hl E.coJ;.i _ cd _ '13 s Åflkempßl 11) 00-00 N/ \N co-Amp ~ ' < 4 .
' (Exempel 15) ' ,,9°\ ' _ - ~”' ¿ ¶ _ . _11 n-co-mp. ' < 1 - e - u' ß* * Å ' ~- " (Exempel 44) Cflš-(Oflâa-CO-JQ _\Ü-_-CO-Amp. - ' < 1 _ ß (Exempel 4115035) Öcckmwmp - r " I 3 1 _ . . ' _ , . 3 c (mempel 5 och 15) @_oo_m_bø_lmp_ _ _12 . _ .,.~.. v Det framgår aft fårenihglaxlna eníigt föreliggande -uppfinni-ng är överlägsna. . ' ' ~ 7213592-4 18 Penicillinerna enligt uppfinningen kan administreras enbart eller i kombination med en farmaceutiskt ofarlig bärarsubstans i form av gängse farmaceutiska kompositioner. Vid oral administrering kan de föreligga i form av tabletter, som kan innehålla tillsats- stärkelse, mjölksocker, vissa typer av aluminiumoxider osv. eller i form av kapslar, droppar eller granulat ensamma eller tillsammans med dessa eller ekvivalenta granulat. De kan dessutom administreras i form av safter eller suspensioner, som kan innehålla för sådana ändamål lämpliga smaksättningsmedel eller färgämnen.
Vidare kan penicillinerna-enligt uppfinningen administreras parenteralt, t.ex. intramuskulärt, subkutant eller intravenöst, eventuellt i form av kontinuerligt dropp. Vid parenteral administre- ring sker detta bäst i form av en steril lösning, som även kan inne- -hålla andra lösningsbeståndsdelar, såsom natriumklorid eller glukos, för att göra lösningen isotonisk. För beredning av sådana lösningar- kan penicillinerna lämpligen föreligga i form av torrampuller. Vid oral och parenteral administrering är en dos mellan 25 000 till l miljon E/kg kroppsvikt per dag lämplig. Administrering kan ske i form av en enda dos eller fördelas på flera doser eller i form av kontinuerligt dropp..För lokal behandling kan penicillinerna enligt uppfinningen beredas till salvor eller puder.
Följande.exempel belyser uppfinningen utäh att begränsa den.
Den i exemplen använda u-aminobensylpenicillinen innehåller ca 14 % vatten. Vattenfri q-amínobensylpenicillin kan emllertid lika väl användas [ïmfr. den amerikanska.patentskriften 3 144 4452.
Med "Ampicillin" förstås där icke annat säges den a-aminpben-l sylpenicillin som har D(-)-=R-konfiguration i sidokedjan.
B-laktaminnehållet bestämmes jodometriskt. Alla här beskrivna penicílliner visar ett med deras struktur motsvarande IR-spektrum.
Avläsningen av penicillinets NMR-spektra sker i CHSOD-lösning.
De i exemplen angivna signalerna överensstämmer med respektive rå- dande struktur. Signalernas lägen angíves i'f-värden.
Vid beräkning av analysvärdena tages hänsyn till vattenhalten.
Med uttrycket: "verkan vid djurförsök" förstås "A" att ifrågavarande penicillin är verksamt som Carbenicillin vid subkutan administrering mot Pseudomonas Aeruginosa F 41, "B", att det är verksamt såsom Carbenicillin mot Klebsiella 63, "C" att det är verk- samt såsom Cefalotin mot Klebsiella 63 och "D" att det är verksamt som Cefalexin mot Klebsiella 63. 19 7213592 u* De för verkan mot bestämda bakterier angivna talen (E/ml) är minsta hämmande koncentration vid serieutspädningstest i små rör efter inkubation under 24 timmar.
Exemgel l A) D-a~[T3-acetyl-imídazo1idin-2-on-1-yl)-karbony1aminq]-bensyl- penicillin-natrium: 0 cnz-co-N N-coNH- H-coNH S H \_/ (R) N ß H3 0 COONa 17,5 viktdelar Ampicillin suspenderas i 80 %-ig vattenhaltig tetra- hydrofuran (140 volymdelar), och så mycket trietylamin tillsättes droppvis under omrörning vid 20°C (ca 6,3 volymdelar), att en klar' lösning erhålles, och pH-värdet ligger mellan 7,5 och 8,2 (glas- elektrod). Därefter kyles till 0°C, och under omrörning tillsättes portionsvis 7,6 viktdelar 3-acetyl-imidazolidin-2-on-l-karbony1- klorid under 30 minuter, varvid pH-värdet hålles mellan 7 och 8 medelst samtidig tillsats av trietylamín. Därefter omröres 10 minu- ter vid 0°C och sedan så länge vid rumstemperatur, att för att upp- rätthålla ett pH-värde av 7-8, inte mer tríetylamin erfordrades. I Därefter tillsättes 150 volymdelar vatten, och tetrahydrofuranet avdunstas i rullíndunstare vid rumstemperatur. Den erhållna vatten- haltiga lösningen skakas en gång med ättikester, varefter ytterli- _ gi gare 250 volymdelar ny ättikester tillsättes och surgöres under ' kylning med utspädd saltsyra till pH 1,5-2,0. Den organiska fasen avskiljes och tvättas två gånger med 50 volymdelar vatten och torkas 1 timme över vattenfri magnesiumsulfat i kylskåp. Efter filtrering sättes en l molar lösning av natriuml-etyl-hexanonat i metonhaltig eter till penicillinlösningen. Blandningen indunstas med rullin- dunstare, tills en oljig konsistens erhålles, som löses i tillräck- lig mängd metanol under kraftig skakning, och droppas snabbt i 500 volymdelar eter, som innehåller 10 % metanol under kraftig omrör- ning. Därefter får blandningen stå i 30 minuter, och lösningen dekan- teras av från fällningen, som än en gång slammas i eter, varefter avsuges och tvättas med vattenfri eter. Efter torkning över PZOS i vakuumexsikator erhålles penicíllinets natriumsalt i form av ett vitt fast ämne. 72135924:- Utbyte: 95 % -laktamhalt: Q4 % _ ' _ beräknat: C 48,3 H 4,9 N 12,8 S 5,8 '*” funnet: c 42,6 H (s,z)N 11,1 s 5,6 " NMR-signa1 vid q'= 2,3-2,7 (sn), 4,3 (1H), 4,5 (zu), 5,8 (1H), 6,15 (4H), 7,5 (3H), 8,4 (SH) och 8,45 ppm (SH) Vid elektrofores visar produkten endast en antibiotisk verksam I fläck.
Verkan vid djurförsök: B och C verkan mot B. C011 183/ss : 3 Verkan mot Prot.morg. 932 : 6 Verkan mot Psdm-aerug.Bonn: 25 Verkan mot Klebs. 63 : 25 B) 3-acetyl-imidazolídin-2-on-1-karbonylklorid: 0 i caz-co-N i N-coc1 \__/ viktdelar N-acetyl-imidazolidon-2 omsättes i en blandning bestående av 25 viktdelar trietylamín och 150 volymdelar torr bensol med 27 viktdelar trimetylklorsilan i 40 volymdelar bensol droppvís under 30 minuter under omrörning vid rumstemperatur. Under det att Systemet hålles fritt från luftfuktighet återloppskokas därefter under 18 timmar, varefter avkyles och den fällda trietylaminhydro- kloriden filtreras av (22 viktï = 100 %) och tvättas med torr bensen.
Den så erhållna bensollösningen försättes vid 5°C med en lösning be- « stående av 17 víktdelar fosgen i 50 volymdelar bensen och får stå över natten vid 5°C. Därefter vakuumindunstas lösningsmedlet och återstoden torkas med oljepump. Fällníngen omkrístalfiseras ur en blandning bestående av aceton/pentan. utbyte: 81 % smp. 1o4°c beräknatzr C 37,7 H 3,7 Cl 18,6 N 14,7 funnet: C 39,3 H 4,3 Cl 17,7 N 14,7 IR-band vid 1798, 1740, 1690 och 1660 cm'1 NMR-signal vid 'Y = 5,65 - 6,3 (4H) och 7,45 ppm (SH) Produkten innehåller enligt NMR-spektrat ytterligare 5-10 % N-acetyl-imidazolon, som dock inte stör omsättningen med ampicillin (exempel 1A).
C) N-acetyl~imidazo- lidon-2 CHSCO-N NH 21 Till en suspension bestående av 25,8 víktdelar imídazolidon- -2 í 350 volymdelar torr tetrahydrofuran droppas 23,6 viktdelar acetylklorid i 100 volymdelar tetrahydrofuran under 60 minuter vid 0°C. Blandníngen omröres 3 timmar vid rumstemperatur, varefter torr luft blåses genom lösningen. Därefter avdrives lösníngsmedlet i vakuum, och återstoden omkristalheeras ur kokande nítrometan. utbyte: sz æ smp. = 1ss°c beräknatzp C 46,9 H 6,9 N 21,9 funnet: C 47,0 H 6,2 N 22,5 S 1 IR-band vid 3230, 1730 och 1640 cm' . mun-signal vid T= 6,1 (zu), 6,5 (214) och 7,6 ppm (sn).
Exempel 2 A) D-av[IS-metylaminokarbonyl-imídazolidin-2-on-1-yl)-karbony1ami- no]-bensylpenicí11in~natríum: 0 CH NH co »KK (Ry S 3- - - Ö-coNH-cH-conuíf CH N CH COONa 3 O 3 Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som beskri- ves i exempel 1A från 6,5 viktdelar 1-(N-metyl-Nftrímety1sily1- -aminokarbonyl)-imidazolidon-2 och 14 viktdelar Ampícillin.
Utbyte: 27 5 B-laktamhaltz SS % beräknat: C 46,5 H 4,9 N 14,8 S 5,6 funnet: C 46,0 H 5,6 N 14,0 S 5,2 ' '-- IR-band vid SS30, 1765, 1722, 1672 och 1266 cm_1.
NMR-Signal vid 7f= 2,3-2,8 (SH), 4,4 (IH), 4,55 (ZH), 5,85 (IH), 6,25 (4H), 7,15 (SH), 8,45 (SH) och 8,5 ppm (SH).
Verkan vid djurförsök: B, C och D.
Verkan mot E.coli 183 /58 : 1,6 Verkan mot Prot-morg. 932: 1,6 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter: 25 Verkan mot Klebsiella 63 : 12 B) S-(N-metyl-N-trimetylsilyl-aminokarbonyl)-imidazo1idín-2-on-1- -karbonylkloridz CH3-N-CO-N N-COC1 \__/ ' si(cfl3) 3 7213592-4 7213592-Å 22 Till en suspension bestående av 7,1 viktdelar N-metylamino- karbonylimidazolidon-2 i 150 volymdelar bensen och 12 viktdelar tri- etylamin sättes droppvis under 30 minuter vid rumstemperatur under omrörning 13 viktdelar trimetylklorsilan under det att systemet hål- les fritt från fuktighet, och därefter återloppskokas under 24 tim- mar. Sedan kyles blandningen, och trietylaminohydrokloríden suges av och tvättas med bensen och försättes med 5 viktdelar fosgen i 20 volymdelar bensen. Blandningen får stå i kylskåp över natten, var- efter lösningsmedlet vakuumindunstas, och återstoden torkas med olje- pump. Återstoden slammas med en blandning bestående av bensol och pentan i förhållandet 1:1, varefter avsuges och filtratet índunstas till torrhet, varefter återstoden slammas i torr eter och suges av.
Det så erhållna filtratet kyles med is under ca 1 timme, och den utfallna produkten suges av, och den erhållna lösningen ångindunstas till torrhet. Den halvfasta massan torkas medelst oljepump; Den så erhållna substansen består enligt NMR-spektrat av en blandning av l-metylamínokarbonylimidazolidon-2 (NMR-signal vid 6,1, 6,5 och 7,15'T) och 3-(N-metyl-N-trímetylsilylamino-karbonyl)- -imidazo1idin-2-on-1-karbonylklorid (NMR~signal vid 6,0, 7,0 och 9,7 ppm) i förhållandet 3:1. Blandningen kan omsättas med Ampicillin (exempel ZA). 7 C) N~(metylaminokarbony1)-imidazolidin-2-on: -»- 0 CHSNH-CO-N NH \_J Till en lösning bestående av 20 volymdelar av en 50 $-ig vattenhaltig metylamínlösning i 50 volymdelar tetrahydrofuran, som pH-justerats med saltsyra till ett pH av 8,5, sättes under kylning med is 14,9 viktdelar N-klorkarbonylimidazolidin-2 i portioner, var- vid ett pH-värde av 8,5 upprätthålles genom samtidig tillsats av trietylamin. Därefter omröres så länge, att pH-värdet inte förändrar sig under 15 minuter utan trietylamintillsats. Medelst tillsats av HCI justeras pH till 6,5, och tetrahydrofuranet indunstas. Bland- ningen suges av, tvättas med något isvatten och omkristalfiseras ur metanol. ' Utbyte: 72 % Smp. = 198°C. beräknat: C 41,9 H 6,3 N 29,4 funnet: C 41,7 H 6,5 N 30,2 IR-bana vid zzzo, 1728 och 1645 mfl.
Mun-signal viaí? z,o (m), z,s (m), 6,2 (zn), 6,6 (zu) och 7,2 ppm (3111). ' 1213592-0 23 Exempel 3 A) D~a-[T3-metoxíkarbony1-imídazolidin-2-on-lyl)-karbony1aminq]- -bensylpenicíllin-natríum: 0 1 (R) cH30-c0-N'JkN-co-NH-cn-coun S CH3 \__/ N O CH3 COONa Detta penicillin framställes med det förfarande, som beskri- yes i exempel 1 från 7,8 viktdelar 3-metoxíkarbonyl-imidazo1ídin-2- -on-1-karbonylkloríd och 17,5 víktdelar Ampicillín.
Utbyte: 97 % B-laktamhaltz 87 % beräknat: C 48,8 H 4,4 N 12,9 S 5,9 funnet: C 48,6 H (6,7) N 11,0 S 5,5 IR-band vid 3300, 1775, 1740, 1667, 1605 och 1262 cm'l.
NMR-signal vid 4' = 2,3-2,8 (SH), 4,4 (IH), 4,5 (ZH), 5,8 (1H), 6,15 (SH), 6,0-6,3 (4H), 8,4 (3H) och 8,5 ppm (SH). ' Vid elektrofores visar produkten endast en antíbiotískt verk- sam fläck.
Verkan i djurförsök: B och C.
Verkan mot E.coli 183/S8: 4 t Verkan mot prot.morg. 932: 8 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter: 16 . < ___, Verkan mot Klebsiella K 10: 16 B) 3-metoxíkarbonyl-ímídazolidin-2~on-1-karbonylkloríd: CH30-CO-N N-COCl Denna karbamínsyrakloríd framställes medelst det förfarande, som beskríves i exempel lB, från 8 viktdelar N-metoxíkarbony1imída- zolídon-2, 9,7 víktdelar trímetylklorsílan, 9 viktdelar trietylamín och 6,2 víktdelar fosgen. utbyte: 12 3 smp. = 129°c. beräknat: c 34,8 n 3,4 c1 17,2 N 13,0 funnet: c 34,8 H 3,4 c1 17,1 N 13,6 IR-bana vid 1820, 1137, 1690 Och 1260 cm'1.
NMR-s1gna1 vid 1'= 5,7-6,3 (40) och 6,1 ppm (sn). 7213592-4 24 C) N-metoxíkarbony1-imidazolidon-2 _ 0 I /^\ CHSO-CO-N NH 14,9 viktdelar N-klorkarbonyl-imidazolidon-2 blandas med 70 volymdelar iskall metanol och omröres 1 timme vid rumstemperatur, och sedan under 1 timme vid 40-50°C. Sedan överskottet av metanolen avlägsnats, omkristalliseras ur aceton.
Utbyte: ss 4 smp. 1ss°c. beräknat: C 41,6 H 5,5 N 19,4 funnet: C 41,8 H 4,8 N 19,2 -1 IR-band vid 3320, 1745 och 1670 cm .
Exemgel 4 A) D-a-[I3-mety1su1fonyl-imidazolidín-2-on-1-yl)-karbony1am1nq]- -bensylpenicillin-natríum 0 . 6 I .
,/L\ (R) ca -so -N N-coNH- H-coNH--+-f'S 6 3 2 6 H \_“/ ./"'N\~:> , / 0 I CH3 cooNa Detta penicillin framställes medelst det förfarande, som beskrives i exempel 1A från 5,1 viktdelar 3-mety1so1fony1-imidazoli- _din-2-on-1~karbony1k1orid och 9,3 víktdelar Ampicillin.
Utbyte: > 90 % ß-laktamhaltz 81 % beräknat: C 42,7 H 4,6 N 11,8 S 10,8 funnet; c 42,7 H 5,4 N 11,6 s 11,4 IR-band vid 3305, 1760, 1728, 1670, 1605, 1360 och 1174 cm'l.
NMR-signal víd.fl'= 2,3-2,7 (SH), 4,35 (lH), 4,5 (ZH), 5,8 (1H), ,8-6,2 (4H), 6,65 (SH), 8,4 (SH) och 8,5 ppm (SH).
Verkan vid djurförsök: A, B, C och D Verkan mot E.colí A 261 : 32-64 Verkan mot E.co1i 183/58 : 1-4 Verkan mot Proteus 1017 : 1,6 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter: 4-16 Verkan mot Klebsiella K 10 : 4-16 72135924! B) 1-klorkarbonyl-3-metylsulfonyl-imídazolidon(2): 0 = CHSSOZ-N N-COC1 16,4 viktdelar 1-metylsu1fony1-imídazolidon(2) kokas i díoxan under 3 dagar med 27 viktdelar trímetylklorsílan och 20 viktdelar trietylamin. Utfälld trietylamínhydroklorid avlägsnas genom filtre- ring, varefter lösningen försättes med 11 viktdelar fosgen och får stå över natt vid rumstemperatur. Därefter indunstas till torrhet, och omkristalliseras ur kokande aceton. Utbyte: 70 %. Smältpunkt = 17s°c.
Beräknat: C 26,5 H 3,1 Cl 15,7 N 12,4 S 14,1 funnet: C 27,2 H 3,4 Cl 15,3 N 12,0 S 14,1 NMR-signal vid 1'= 5,6-6,2 (4H) och 6,6 ppm (SH).
IR-band vid 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 och 742 cm_1.
Produkten kan likaväl framställas från 1~metylsu1fony1ímida- zo1idon(2) och ett överskott av fosgen i metylenklorid.
C) N-metylsulfony1-imidazolidon-2: CH3-SO2- H Exemnel A Till en suspension bestående av 43 viktde1ar'imidazo1idon~2 i 400 volymdelar torr tetrahydrofuran droppas 63 viktdelar metansul- fokloríd vid rumstemperatur under omrörning under 1 timme vid -40°C, varefter återloppskokas under 1 timme. Därefter vakuumdes- tilleras lösningsmedlet, och återstoden torkas med oljepump under 1 timme vid 60°C. Återstoden omkristalliseras ur varm aceton. utbyte: zs z. smp. = 193°c. c 29,3 H 4,9 N 17,1' s 19,5 funnet: c 29,0 H 5,0 N 17,2 s 19,6 IR-band vid 3250, 3115, 1715, 1350 och 1160 cm_1.
NMR-signal vid 'F = 2,4 (in), 6,2 (zu), 6,5 (za) och 6,8 ppm (sn).
Exemgel B Till en suspension bestående av 43 viktdelar imidazolidon-2 i 300 volymdelar torr tetrahydrofuran droppas 80 viktdelar metansul- foklorid under 30 minuter och omrörning, därefter tillsättes 56 viktdelar trietylamin, så att temperaturen i lösningen är 35-40°C.
Därefter omröres 2 timmar vid 45°C och lösningsmedlet vakuumindunstas. beräknat: 7213592-4 26 Den erhållna återstoden extraheras två gånger med 150 volymdelar kloroform, och kristallerna omkristalliseras ur metanol.
Utbyte: 49 %. Produkten överensstämmer med N-metylsu1fony1- ímídazolidon-2 enligt smältpunkt och IR-spektrum.
Exempel 5 A) D-a-[I3-amínokarbony1-imidazolidin-2~on-1-yl)-karbonylamínQ7- -bensylpenicillin-natríum: o (R) H2N-so-N'J\N-c0NH-cH-Co-NH S CH; \_/ _ i N CH, e 3 0 . Û COONa 16,2 viktdelar Ampicillin i 170 volymdelar metylenklorid omröres med 10 viktdelar tríetylamin och 20 viktdelar vattenfritt natriumsulfat under 90 minuter vid rumstemperatur. Därefter avsuges, och den så erhållna lösningen försättes med en suspension bestående av ll viktdelar 3-aminokarbonyl-imidazolidin-2-on-1-karbonylklorid i 30 volymdelar metylenklorid vid 0°C. Blandningen omröres ü timme vid OOC och 1 timme vid rumstemperatur, varefter den hälles i 200 volymdelar vatten. pH justeras till 7, och metylenkloriden vakuum- indunstas. Den så erhållna vattenhaltiga lösningen extraheras en gång med 100 volymdelar ättikester och försättes med"300 volymdelar ny ättikester, varefter justeras till pH 1,5-2,0 med saltsyra under iskylning. Den i ättikestern utfallna relativt svår1ösliga_fäll- ningen består av penícillinets något förorenade fria syra och av? suges och tvättas med vatten. Den organiska fasen avskiljes från vattnet, tvättas än en gång med vatten, torkas över magnesiumsulfat, varefter penicíllinet erhålles i form av dess natriumsalt såsom beskrives i exempel 1A efter tillsats av natriumß-etylhexanoat.
Utbyte: 25 % B-laktamhaltz 76 % beräknat: c 45,5 H 4,7 N 15,2 s 5,8 funnet: C 45,6 H 6,0 N 13,7 S 5,6 IR-band vid 3300, 1760, 1725, 1670 och 1275 cm'1. nun-signal vid .T = z,3_-z,s (sn), 4,4'(1n), 4,5 (za), 5,8 (in), 6,2 (4H), 8,4 (3H), och 8,5 ppm (3H).
Den fria penicillinsyran, som erhålles med 37 % utbyte visar en B-laktamhalt av 65 % och har den riktiga strukturen enligt analys och spektra. 7213592-4 27 .
Verkan vid djurförsök: B, C och D.
Verkan mot E.co1i 183/58' : 4 Verkan mot Proteus 1017 : 4 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter: 32 Verkan mot Klebsiella 63 : 16 B) 3-amínokarbony1~imidazo1idin-2-on-1-karbonylkloridz o HZN-co-N/”Üv-coci \__/ Blandningen bestående av 7,7 víktdelar N-aminokarbony1imída- zolídon-2, 16,3 víktdelar trimetylklorsilan, 15 viktdelar trietyl- amin och 100 volymdelar bensen överföres med det förfarande, som beskríves i exempel ZB till silylföreningen och därefter med 6 vikt- delar fosgen till karbamínsyrakloriden.
Utbyte: 11,6 viktdelar IR-band vid 3400, 3300, 2950, 2895, 1795 och 1600 cm-1.
C) N-amínokarbonyl-imídazolidon-2 0 HZN-co-N/SIH \__/ 29,7 viktdelar N-k1orkarbony1-imídazo1idon-2 omsättes vid pH 8,5 med 20 volymdelar av en 25 %-ig vattenhaltig NH3-lösning i 80 %-íg vattenhaltig tetrahydrofuran vid rumstemperatur. Sedan tet- rahydrofuranet vakuumíndunstats avsuges den utfällda produkten och tvättas med något isvatten. Utbytet efter torkning över P¿Ö5'i^“ exsikator är 62 %. smp. = zoo°c. beräknat: C 37,2 H 5,4 N 32,6 funnet: C 37,7 H 5,3 N 33,2 IR-band vid 3345, 3260, 3200, 1740, 1677 och 1590 cm_l. " Ur det till torrhet índunstade filtratet från huvudfäll- ningen kan också ytterligare 12 % av denna produkt utvinnas genom kokning med flera portioner aceton (smp. = 199°C, IR-band såsom vid huvudfraktionen).
Exempel 6 g A] D-a-[IS-dímetylaminokarbonyl-ímidazolidín-2-on-1-yl)-karbony1- amínq]-bensylpenicillin-natrium: “ 7213592-4 28 o cH¿ _, " “\N-co-N N-cows-cnëcoufl---r”S H3 cH¿”' \t.J/ (R) ,__N d/ cH3 CO0Na Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- 'skrives i exempel 1A, från 7,1 víktdelar 3-dimetylamínokarbonylímí- dazolídín-2-on-1-karbonylkloríd och 13 víktdelar Ampicíllín.
Utbyte: 76 % B-laktamhaltz 93 % beräknat: C 47,9 H 5,1 N 14,6 S 5,5 funnet: C 48,1 H 5,7 N 14,0 S 6,1 IR-band vid 3290, 1760, 1722, 1662, 1600 och 1260 cm_1.
NMR-signal víd.W'= 2,4-2,75 (SH), 4,4 (1H), 4,53 (ZH), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 7,0 (6H), 8,43 (3H) och 8,5 ppm (SH).
Verkan vid djurförsök: B, C och D.
Verkan mot E.cu1i 183/ss : 4 Verkan mot Proteus 1017 :_16 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter :V32 I Verkan mot Klebsiella K 10 : 16 B) 3-dímety1amínokarbonyl-ímídazolídin-2-on-1-karbon§1kloríd: 0 -~: _ _ _ _ " \ 1/ 3 Denna karbamínsyrakloríd framstä11es_enlígt det förfarande, N-co-N N-coc1 ca 0 som beskrives i exempel 1B, från 6 víktdelar N~dimetylamínokarbony1- __ ímídazolídon-2. Substansen är kristallín.
Utbyte: 93 % beräknat: C 38,3 H 4,6 Cl 16,2 N 19,1 funnet: C 38,8 H 5,0 Cl 16,4 N (17,3) IR-band vid 2930, 1800, 17S8,17Z0 Och 1675 cm-1.
C) N-dímetylaminokarbonyl-ímidazolidon-2: O å\\N-CO-N NH \_./ CH CH3 29 721359241 En blandning bestående av 50 volymdelar av en 50 %-ig vat- tenhaltig dimetylaminlösning och 70 volymdelar tetrahvdrofuran pH- justeras till pH 8 med SN saltsyra. Därefter tillsättes l4,9 Vikt- delar N-klorokarbonyl~ímídazolidon-2 portionsvís under omrörning och iskylning, medan pH-värdet hâlles konstant under samtidig till- sats av ytterligare dimetylaminlösning. Omrörningen fortsättes, till dess att pH är konstant, varefter tetrahydrofuranet avdrives och lösningen mättas med koksalt och extraheras flera gånger med ättikester. Den organiska lbsningen tvättas med mättad koksaltlös- ning, torkas över magnesíumsulfat, filtreras och lösningsmedlet avdrives. Återstoden omkristalliseras ur aceton och torkas i vakuum- exsikator över P205. utbyte: ss t. smp. = 13s°c. beräknati' C 45,9 H 6,4 N 26,8 funnet:_ C 45,9 H 6,8 N 27,1 Ira-bana vid szso, 1740, 1115 och 1660 mfl.
Exemgel 7 A) D-u-[13-i-propyloxikarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-karbonyl- amínq]-bensylpenícillin-natrium: O CH3 Å \ (R) cH-o-co-N N-coNH-cH-coNH- - / x / CH: 0/ CO0Na Detta penicillin framställes enligt förfarandet, som beskri- ves i exempel 1A, från 6,3 viktdelar 3-(i-propyloxikarbonyl)-ímida- zolidon~2-on-l-karbonylklorid och 10,9 viktdelar Ampicillin.
Utbyte: 62 % B-laktamhaltz 85 % beräknat: C 49,1 H 5,1 N 11,9 S 5,5 funnet: C 49,2 H 6,2 N 11,6 S 5,6 IR-band vid 3300, 1765, 1665, 1600 och 1260 cmfil.
NMR-signai vid '¿'= z,s-z,s (sn), 4,3 (111), 4,5 (za), 4,s-s,1 (IH), 5,8 (IH), 6,1 (4H), 8,4 (6H) och 8,6 ppm (6H).
Verkan vid djurförsök: B, C och D.
Verkan mot E.coli 183/58: < l Verkan mot Proteus morg. 932: 4 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter: 8 Verkan mot Klebsiella K 10 : 4 7215592-4 0 30 B) 3-(i-propyloxíkarbonyl)-ímídazo1ídín-2-on-1-karbonylkloríd: 'O CH3\\ CH-0-CO-N N-COC1 CH3 \'“/ ,Denna karbamínsyraklorid framställes enligt förfarandet, som beskrivas í exempel 1B, från 11 viktdelar N-í-propy1oxikarbony1ímí- dazolídon-Z, 13,5 víktdelar trimetylklorsílan och 7 viktdelar fosgen.
Föreningen omkrístallíseras ur aceton/pentan. utbyte: 6,0 vikt661ar. smp. = 90-10z°c.
Enligt NMR-spektrum och analysen bestod substansen av 65 % slutprodukt och 35% utgångssubstans, som emellertid inte stör om- sättningen till penicillin» beräknat för 65 % slutprodukt och 35 % utgångsmateríalz C 43,7 H 5,5 Cl 9,9 N 13,5 funnet: c 44,5 H 5,5 C1 10,1 N 14,5 IR-band vid 5220, 1820, 1760, 1740, 1695 och 1685 em'1.
NMR-s1gna1 vid 1'= 4,85, 6,1 666 0,6 ppm (s1u6pr6aukt) och vid 1'= 4,9, 6,4 och 8,7 ppm (utgångsmateríal) C) N-(i-propyloxíkarbonyl)-ímídazolídon-2: CHS “Å d' \\*cH-0-co- NH ' J".- / \_/ ' cH3 14,9 víktdelar N-klorkarbonyl-ímidazolidon-2 i 100 yglymdelar _; i-propanol och 100 volymdelar díoxan värmes under 3 timmar vid É0°C.
Efter avdrívníng av lösníngsmedlet omkristalliseras ur aceton.
Utbyte: 67 6. gmp. = s6°c IR-bana vid 5320, 1764 och 1670 6m"1.
,NMR-signal vid T'= 5,05 (1H), 5,7-6,75 (SH) och 8,75 ppm (6H).
Exempel 8 A) D-a-[I3-pyrrolidyl-N-karbonyl-ímídazolidín-2-on-1-yl)-karbony1- amínqy-bensylpenícíllin-natríum: 9 _ /rk (R) I (::§-co-N N-co-NH-CH-Conn---f' H _, \_o/ 3 4 0 3, 7215592-4 _ Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 1A, från 8 víktdelar 3-pyrrolidy1-N~karbony1imída- zolídin-2-on-1-karbonylkloríd och 13,2 víktdelar Ampícil1in .
Utbyte: 82 $ ' B-laktamhaltz 95 % beräknat: C 49,2 H 5,3 N 13,8 funnetš C 49,3 H (7,1) N 13,4 IR-band vid 3290, 1760, 1720, 1655, 1600 och 1250 cm-1.
NMR-signa1 vid 1'= 2,4-2,8 (sn), 4,4 (ln), 4,55 (za), 5,5 (1H), 6,2 (4H), 6,3-6,6 (4H), 7,9-8,3 (4H), 8,45 (3H) och 8,5 ppm (SH).
Verkan vid djurförsök: A, B och C Verkan mot E.co1i 183/58: 4 Verkan mot Proteus 1017: 32 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter: 32 Verkan mot Klebsíella K 10: 8 B) 3-(pyrrolídyl-N-karbonyl)-ímídazolídín-2-on-1-karbonylklorid: 0 [:::N-co-N/J\ü-coc1 \__/ Denna karbamïnsyrakloríd framställes enligt det förfarande, som beskríves i exempel IB, från 9,2 víktå N-(Pyrro1idy1-N-karbo- nyl)-ímidazolídon-2, 13,6 víktdelar trímetylklorsilan och 5,6 vikt- delar fosgen. Föreningen omkrístalliseras ur aceton/eter.
Utbyte: 1. Fraktion med Smp. 2. Fraktion med Smp. 1. Fraktion: beräknat: C 44,0 H 4,9 Cl 14,5 N 17,1 funnet: C 44,1 H 5,3 Cl 15,0 N 16,8 IR-bana via 1195, 1155, 1125 och 1560 cm'1.
C) N-(pyrrolídyl-N-karbonylj-imídazolidon-2: 0 N-co-N NH CA \_s/ Denna substans framställes enligt det förfarande, som be- ll 120-1zz°c : 25 5 skrivas i exempel 6C, av N-klorkarbonyl-ímidazolídon-2 och pyrrolidin. utbyte: 56 5 smp. = 155°c. beräknat: C 52,3 H 7,1 N 22,9 funnet: C 51,5 H 7,0 N 22,6 1zs°c : 71 5 1 ____ ~ 7243592-4 7 ,¿, -1 IR-band vid 3240, 172o, 1698, 1647 och 1620 cm .
NMR-signal vid Tø= 6,0-6,3 (35) °Ch 3»Û“3,3 (45)- Exemgel 9 _' A) D-a-[T3-piperidy1-N-karb0nyl-ímídazolídín-2-on-1-yl)-karbonyl- amínQ7-bensylpenicíllin-natrium: O < E »/Lx (R) -G0-N N-coNH-CH-coNH---T/S \_J H N 3 /___ H CO0Na 3 ,Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skríves í exempel 1A, från 5,0 víktdelar 3-(píperídy1-N-karbonyl)- ímidazolídon-2-on-1-karbonylkloríd och 7,6 viktdelar Ampícíllín.
Utbyte: 92 % B-laktamhalt: _94 % - beräknar: C 51,0 H 5,4 N 13,7 s 5,2 funnet; c 50,7 H (6,8) N 13,5 s 5,7 IR-band vid 3295, 3050, 1765, 1725, 1667, 1608 och 1265 cmïæ.
NMR-s1gna1 v1a'T = 2,:-2,7 (sn), 4,3 (1n), 4,65 (zu), s,s (1n), 6,2 (4H), 6,3-6,6 (4H) och 8,1-8,5 ppm (12H]. verkan vid djurförsök: B och c ”"' Verkan mot E.colí 183/58: 4 na, Verkan mot Proteus 1071: 32 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter: 32 Verkan mot Klebsiella K 10: 4 * -~~n _ B) 3-(píperídyl-N-karbonyl)-imídazolidín-2-on-1-karbonylklorídz 0 N-CO-N N-COC1 Denna karbaminsyrakloríd framställes enligt det förfarande, som beskríves i exempel lB, från 15,7 víktdelar N-(píperídy1-N- -karbonylj-ímídazolidon-2, 21,7 víktdelar trimetylklorsilan och 8,4 víktdelar fosgen. Föreningen omkrístallíseras ur aceton/eter. utbyte: 1. Frakrion med smp. = 117°c : 27,5 4 z. fraktion maa smp. 11z°c = 49 4 1. Fraktíon: beräknat: C 46,3 H 5,4 Cl 13,7 N 16,2 funnet: C 46,3 H 5,8 Cl 14,6 _ N 15,8 33 7213592-h IR-band vid 3060, 1793, 1710, 1659 och 1234 cm_l.
C) N-(píperídyl-N-karbonyl)-ímídazolídon-2: O O-CO-NÖH Denna substans framställes enligt det förfarande, som beskri- ves i exempel GC, från N-k1orkarbonyl-imídazolídon-2 och piperidín.
Föreningen omkrístalliseras ur nítrometan. utbyte ss % smp. = 1s7°c beräknat: C 54,8 H 7,6 N 21,3 funnet: C 55,2 H 7,8 N 20,3 IR-band vid 3240, 1110, 1615 och 1640 cm'1.
NMR-signal vid Û_= 6,0-7,0 (8H) och 8,0-8,6 ppm (6H).
Exempel 10 A] D-a-[IS-fenylaminokarbonyl-ímidazolídín-2-on-1-yl)-karbonyle aminq]-bensylpenícillin-natríum O ' H (R) <::>-NH-co-N'/\N-CONH-än-coNH S CH3 \__/ N ,_ _ 0 _ CHS cooua gt, Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som beskrives i exempel 1A, från 2,4 viktdelar 3-(fenylamino-karbony1)- -imídazolídon-2-on-1-karbonylkloríd och 4,4 viktdelar Ampícillin.
Utbyte: 54 % 5 B-laktamhaltz 86 8 beräknat: C 50,9 H 4,9 N 13,2 S 5,0 funnet: C 51,3 H 5,5 N 12,2 S 5,2 IR-band vid 3390, 3290, 1782, 1720, 1678 och 1598 cm_1. p NMR-signal vid fl'= 2,3-3,0 (l0H), 4,4 (IH), 4,5 (ZH), 5,8 (1H}, 6,1 (4H), 8,4 (SH), och 8,5 ppm (3H).
Verkan vid djurförsök: B och C.
Verkan mot E.co1í 183/58: 4 Verkan mot Proteus morg. 932: 4 Verkan mot Klebsíella K 10: 8 B) 3-(fenylaminokarbonyl)-imidazolidin-Z-on-1-karbonylklorid: 72135924:- Q-Nn-co-N N-cocl \._/ ._ Denna karbaminsyraklorid framställes enligt det förfarande, som beskrives i exempel IB, från 15,0 viktdelar N-feny1aminokar- bonylímídazolidon-2, 15,8 viktdelar trímetylklorsilan och 7,2 vikt- delar fosgen. Föreningen omkristallíseras ur aceton/pentan. utbyte: 12 % smp. = 19s~2oo°c_.
En omfattning av 8,3 viktdelar var väsentligt oren.
IR-band vid 3240, 1785, 1715, 1690 och 1598 cm_1. 34 C) N-fenylaminokarbonyl-imidazolidon-2: 0 Q Hwfi, -N-t- n I 10,2 víktdelar anílín blandas med 120 volymdelar 80 %-ig vattenhaltig tetrahydrofuran vid pH = 8 och försättes med 14,9 vikt- ”delar N-klorkarbonyl-ímidazolidon-2 portionsvis under omrörning vid rumstemperatur, varvid pH-värdet samtidigt hålles vid 7-8 genom till- sats av trietylamin. Blandningen röres, tills pH-värdet är konstant, varefter 80 volymdelar vatten tillsättes, och tetrahydrofuranet vakuumindunstas..pH justeras till pH 2,5, och_eâter förvaring i isbad under 1 timme filtreras den fällda produkten av. Fällningen tvättas med isvatten och torkas över PZOS i vakuumeïšikator.
Utbyte: 91 a smp. = 164°c Omkristallisation ur aceton ger ett utbyte av 78 % qgh en smältpunkt av 16406. __-' beräknat: c 58,5 H.s,4 N 20,5 funnet: c 59,0 H 5,4- N 20,7 i IR-band vid 3275, 3090, 1735-1715, 1658, 1616 och 1600 cm_1. x Exemgel ll _ A) D-a-[I3-fenoxikarbonyl-imidazolídin-2-on-1-yl)-karbonylaminq7- -bensylpenicíllin-natrium:_ 0 O-O-CO-NÅyCQNHEÉà-CONH 5 C143 . I N O/ C143 CO0Na 7213592-4 Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som beskrives i exempel 1A, från 5 viktdelar 3-fenoxikarbonyl-imidazoli- din-2-on-l-karbonylklorid och 8,1 viktdelar Ampici1linh_ Utbyte: 42 $ ~ 6-laktamhalt: 88 % (Bestämt efter analysering av Craig- fördelningskromatogrammet). beräknat: C 53,7 H 4,3 N 11,6 S 5,3 funnet: C 53,5 H(5,8) N 11,1 S 5,4 IR-band vid 3300, 3050, 1775, 1740 (Schulter), 1670, 1600 och 1198 cm"1.
NMR-Signal vid'r = 2,3-2,9 (10H], 4,3 (IH), 4,5 (ZH), 5,8 (IH), ' 6,05 (4H), 8,4 (SH) och 8,5 ppm (3H).
Verkan vid djurförsök: B och C.
Verkan mot E.coli 183/58: <1 Verkan mot Prot.morg. 932: 8 Verkan mot Psdm.Aerug.Wa1ter: 16 Verkan mot Klebsiella K 10: 4 B) 3-fenoxíkarbonyl-imidazolidin-2-on-1-karbonylklorid: o <:::>-oco-N/n\N-cocl \t_/ Denna karbaminsyraklorid framställes enligt det förfarande, psom beskrives i exempel 1B, från 11 viktdelar N-fenoxikarbony1-ími- dazolidon-2,_ll,7 víktdelar trimetylklorsilan och 5,3 viktdelar fos- gen. Föreningen omkristalliseras ur aceton/pentan. "f- utbytez 21 % smp. ca. 1zo°c.
IR-bana vid 1780, 1758, 1682 och 1594 cm'1.
C) N-fenoxikarbonyl-imídazolidon-22 O oo* - CO-N NH \_s/ 'l2,7 viktdelar natriumfenolat löses i 120 volymdelar 80 %-ig tetrahydrofuran, och lösningen pH-justeras till pH=8. 14,9 viktdelar N-k1orkarbonyl-imidazolidon-2 tillsättes under omrörning, varvid pH-värdet hålles konstant vid pH 8 medelst samtidig tillsats av trietylamin. Blandningen röres så länge, till dess att pH-värdet förblir konstant utan tillsats av trietylamin. Därefter tillsättes 100 volymdelar vatten, och tetrahydrofuranet vakuumindunstas, pH 7215592-0 , 3, justeras till pH 10 med natronlut, varefter lösningen extraheras med ättikester. Den organiska lösningen tvättas med vatten, torkas över ' magnesiumsulfat, indnnstas, torkas med oljepump vid 60°C pnder 1 timme och återstoden omkristalliseras ur aceton.
Utbyte: 56 5 smp. = 1sz°c beräknat: C 58,3 H 4,9 N 13,6 funnet: _ C 58,5 H 5,1 N 13,6 IR-band vid 5260, 5110, 5050, 1750-1760, 1695, 1654, 1597 ooh 11s2 om'1.
Exemgel 12 A] D-0-[(3-bensoyl-ímidazolidín-Zeonfl-yl)-karbonylaminq7-bensyl- penicillin-natrium: O ,JL\ (R) s <:::>-co-N N-c0NH-cn-come---f”' CH3 \-/ 5 _J--N CH: 0 COONa Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 1A, från 5,5 víktdelar 3-bensoyl-imidazoliHin-2- éon-1-karbony1k1orid och 10,1 v1ktao1ar Ampioillin Utbyte: 92 % «'“ B-laktamhaltz 89 % 5 5 ' beräknat: C 49,2 H 5,2 N 10,8 S 4,9 funnet: c 49,2 H 5,3 N 10,s s 5,2 IR-bana vid 5220, 3050, 1755, 1725 och 1667 om'1. 1 ___ NMRfsignaI víd'1'= 2,2-2,8 (10H), 4,4 (lH], 4,55 (ZH), 5,85 (IH), 6,05 (4H), 5,4 (sn) ooh 8,5 ppm (sn).
B) 3-bensoyl-imidazolídín-2-on-1-karbonylkloridz 0 Q-co-N N-cocl ' \._/ Denna karbaminsyrakloríd framställes enligt det förfarande, som beskríves i exempel lB, från 4,8 viktdelar N-bensoy1-imidazoli- don~2, 4,4 viktdelar trimetylklorsilan och 2,8 viktdelar fosgen. utbyte: 100 5 smp. = 15s44°c beräknat: C 52,5 H 3,6 Cl 14,0 N 11,1 funnet: C 51,2 H 4,4 Cl 13,2 N 11,1 IR-bana vid 3060, 1768, 1725 och 1672 om'1.
NMR-signo1 vid 1"= 2,5 (sn) ooh 6,0 ppm (4n). 7213592-4 37 C) N-bensoyl-imidazolidon-2: O -CO-N NH o* \__/ 8,6 víktdelar ímídazolidon-2 i 100 volymdelar torr tetra- hydrofuran försättes under 15 minuter vid 5-10°C med 15,5 viktdelar bensoylklorid i 30 volymdelar tetrahydrofuran, varefter omröres under 3 timmar. Lösningsmedlet avdrives, och återstoden skakas med en blandning av kloroform och vattenhaltíg NaHC03-lösning under 15 minu- ter, varefter kloroformen avlägsnas och vattenlösningen extraheras ytterligare en gång med kloroform. De förenade organiska faserna tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och indunstas. Åter- stoden omkrístalliseras ur ättíkester/eter.
Utbyte: so % smp. = 169-7o°c. ' beräknat: C 63,2 H 5,3 N 14,8 funnet: C 63,0 H 5,3 N 14,8 IR-band vid 3190, 3110, 1742, 1718 och 1655 cm-1.
NMR-signal vid T'= 2,2-2,9 (SH), 3,9 (1H), 6,0 (ZH) och 6,6 ppm (ZH).
Exemgel 13 A) D-a[T3-furoyl(Z)-imídazolidin-2-on-1-yl)-karbQny1aminQ7-bensy1- penicillin-natrium: ' 9 o ß fl /ÄN (R) , »co-N -coNH-cH-coNn- S o . , '*"f cn ,__.N 4/ CH: 0 COONa Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- 6 skrives i exempel 1A, från 6,0 viktdelar 3-furoyl(2)-ímídazo1idin~Z- -on-1-karbonylkloríd och 12,1 viktdelar Ampicillín.
Utbyte: 90 4 B-laktamhalt: 97 % beräknat: C 50,0 H 4,4 N 11,6 S 5,3 funnet: C 49,9 H 4,9 N 11,1 S 6,1 IR-band vid 3300, 1770 (utdragen topp), 1740, 1670, 1605 och 1260 cm'1.
NMR-signal vid fl”= 2,2 (IH), 2,3-2,8 (6H), 3,4 (1H), 4,35 (1H), 4,55 (ZH), 5,8 (IH), 6,1 (4H), 8,45 (SH) och 8,5 ppm (SH). ?21ss92é4 38 B) 3-furoyl(2)-ímídazolídin-2-on-1-karbonylklorid: O w ^ -CO-N N-COCl 1 LJ dDenna karbamínsyrakloríd framställes enligt det förfarande, som beskríves i exempel 1B, från 9 viktdelar N-furoy1(2)-ímidazb1i- don-Z, 8,7 víktdelar trimetylklorsilan och 6,0 víktdelar fosgen.
Föreningen omkrístalliseras ur bensen. utbyte: ss 2, smo. 119°c. beräknat: C 44,5 H 2,9 Cl 14,6 N 11,5 funnet: C 45,G H 3,6 Cl 13,4 N 11,5 IR-bond vid 3150, 3100, 1200, 1145, 1715, 16s0, 1620 ooh 1255 om'1.
NMR-s1gno1 vid 1' = 2,3 (1H), z,s'(1n), 3,4 (1H), ooh 5,9 ppm (4n).
C)fN-furoyl(2)-ímidazolídon-2: “ H0 Denna substans framställes enligt det förfarande, som be- skrives í exempel l2C, från ímídazolon-2 och furan-u-karbonsyraklqríd; Blandningen omröres under 3_tímmar vid 30-40°C istället för vid l0°C. _- Pöreníngen omkrístallíseras ur nitrometan.
Utbyte: ss %. smp. = 144-6°c. beräknatt' C 53,2 H 4,5 N 15,6 funnet: C 51,2 H 4,5 N 15,3 IR-bana vid 3245, 3120, 1140, 1622, 1560, 1257 och 1240 om'1;-..
NMR-s1gno1 vid 1"= 2,25 (ln), 2,6 (1H), 3,35 (1H), 6,0 (zn) ooh 6,4 ppm [2H).
Exempel 14 _ Å)D-a-[ßflrbutyryl-ímidazolidín-2-on-1-yl)-karbony1àmínQ7-bensyl- penicillin-natríum: O (R) GHz-CHZ-CHZ-co-N N-c0Na-cH-coNn-_1/S n --N 04 H CO0Na Detta penicillin framställes enligt den metod, som beskríves i exempel 1A, från 6,0 víktdelar 3-n-butyry1-imidazo1ídín-2-on-l- -karbonylklorid och 11,3 víktdelar Ampíçillin. 17213592-4 39 Utbyte: 100 8 B-laktamhalt: 93,5 5 beräknat: C 50,5 H 5,3 N 12,2 S 5,6 -, funnet: C 50,1 H 6,0 N 11,8 S 6,7 ~ IR-band vid S310, S055, 1760, 1730, 1680, 1603, 1265 och 12S0 cm_1.
NMR-signal vid 7'= 2,3-2,8 (SH), 4,4 (IH), 4,5 (ZH), 5,8 (1H), 6,25 (4H), 7,1 (ZH), 8,2 (ZH), 8,4 (SH), 8,5 (SH) och 9,0 ppm (SH).
B) S-n-butyry1-imídazolidin-2-on-l-karbonylkloridz 0 CH3-CH,-cnz-coN N-coc1 \__/ Denna karbaminsyrakloríd framställes enligt det förfarande, som beskrives 1 exempel 1B, från 10,0 viktdelar N-n-butyryl-ímídazo-p lidon-2, 11,4 víktdelar trímetylklorsilan och 7,0 viktdelar fosgen.
Föreningen omkristalliseras två gånger ur aceton/pentan. utbyte: es 1 smp, = 1os°c beräknat: C 40,2 H 4,4 C1 14,9 N 11,8 funnet: C 40,2 H 4,8 Cl 14,7 N 11,7 IR-bana vid 3060, 1192, 1722, 1686 och 1220 cm'1.
NMR-signal vid 1' = 6,0 (4H), 7,1 (ZH), 8,4 (ZH), och 9,0 ppm (SH).
C) N-n-butyryl-ímidazolidon-2: 0 __,._ CH3CH2CH2CON NH \c_/ _ Denna substans framställes enligt det förfarande, som beskri- ves í exempel 12C, från imidazolidon-2 och n-butyrylkloríd. Bland- ningen värmes under 1 timme vid rumstemperatur istället för vid 10°C och omröres under 1 timme vid 50°C. Föreningen omkristalliseras två gånger ur metanol.
Utbyte: S6 % Smp. = 96°C beräknat: C 53,9 H 7,7 N 18,0 funnet: C 53,5 H 7,6 N 18,3 IR-band vid 3200, 3120, 1740, 1662 och 1262 cm-1.
NMR-signal víd'T'= 6,15 (ZH), 6,5 (ZH), 7,2 (ZH), 8,4 (ZH), och 9,1 ppm (SH).
Exempel 15 A) D-u-[(2-metylsulfonylamíno-ímídazo1in(2)-1-y1)-karbony1amínQ7- -bensylpenícillin-natrium: 7213592-4 40 cuz-soz-NH p å N' -co-Nu- fl-coNn--fs CH, (R) /JÅ ,. s U/ H3 1 _ I coona Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- _ skríves i exempel 1A från 4,8 viktdelar 1-klorkarbonyl-2-metylsulfo- ' ¿ nyl-amino-4,5-dihydroimidazol och 9 viktdelar Ampicillin. ' 5 Utbyte: 38 % B-laktamhalt: 96 % IR-band vid 3060, 1764, 1670, 1605 och 1130 cm-1.
NMR-signal vid T_= 2,3-2,9 (SH), 4,45 (lH), 4,55 (ZH), 5,8 (1H), ~ 5 5,9-6,5 (4H), 6,95 (SH), 8,4 (SH) och 8,5 ppm (SH).
Verkan mot E. coli C 165 :r 8 4 Verkan mot Prot-vulg. 1017 i 16 B) 1-klorkarbonyl-2-metylsulfonylamino-4,5-dihydroimidazolz CH3-S02-NH ' O N/k-C/ : J \ 8,2 víktdelar 2-(N-metylsulfonyl-imino)-imidazolin omsättes med 8,0 viktdelar fosgen i vattenfri dioxan vid 60-70°C. Den erhåll- Cl D na råa produkten ger efter omsättning medampácillin penicillinen med den väntade strukturen. (_ ; Exempel 16 p ~ '"" D-a-[T3-førmyl-imídazolidin-2-on-1-yl)-karbonyl-aminQ]-bensylpeni- cíllin-natrium: o C0\ (R) ' š c-N' N-co-NH-cfl-co-NH S CHZ, 1{// \-_/ N 0/ CH3 cooua D-d-aminobensylpenicillin (5,7 viktdelar) suspenderas i 80 %-íg vattenhaltig tetrahydrofuran (60 volymdelar) och försättes dropp- vis under omrörning vid 20°C med så mycket trietylamin, att en klar lösning bildas, och pH-värdet i blandningen ligger mellan 7,5 och 8,2 (glaselektrod). Därefter kyles till 0°C, och en lösning bestående av 3-formyl-imidazolidín-2-on-1-karbonylkloríd (2,2 víktdelar) i tetrahydrofuran (20 volymdelar) droppas i blandningen. Därvid hâlles 41 pH mellan 7,5 och 8,0 medelst motsvarande tillsats av trietylamin.
Blandningen röres under 30 minuter vid 0°C. Därefter erfordras inte mer trietylamin för bibehållande av pH-värdet mellan 7,5 och 8,0.
Efter tillsats av vatten (60 volymdelar), pH-justeras till 6,5 med utspädd saltsyra, och tetrahydrofuranet indunstas i rullindunstare.
Den återstående vattenhaltiga lösningen skakas en gång med eter (eter- extraktet kastas bort), därefter med en 1:1-blandning (volzvol) av eter och ättiksyraetylester och sedan pH-justeras till pH 1-2 med ut- spädd saltsyra under omrörning och ískylning. Den organiska fasen av- skiljs, tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat vid 0°C under ca 1 timme, och efter filtrering spädes fasen med ca halva volymen.
Medelst tillsats av en ca l-molar lösning av natrium-2-etylhexanoat i metanolhaltig eter utfälles därefter natriumsaltet. Fällníngen är till en början oljig, men efter avdekantering av övervätskan och fällníng med eter, kan den överföras till en amorf fast kropp.
Utbyte: 0,9 viktdelar (råprodukt) B-laktamhaltz 77 % Enligt NMR-spektrat innehåller substansen per mol 3,5 mol vatten och 0,3 mol natríum-2-etylhexanoat. Vid beräkning av ana1ys~ data tages hänsyn till dessa värden: beräknat: C 45,1 H 5,4 N 11,2 S 5,1 funnet: C 45,2 H 5,3 N 11,0 S 5,3 ,»- NMR-signal vid 7-= 1,0 (lH), 2,4-2,8 (SH), 4,3-4,6 (SH), 5,8 (lH), 6,1-6,3 (4H) och 8,3-8,5 ppm (6H)f"* Verkan mot B. coli C 165 : 8 l Verkan mot Protmorg. 932 : 8 Verkan mot Psdm F 41 : 8 Verkan mot Klebs. K 10 : 32 Den vid framställning av detta penicillin använda 3-formyl- imidazolidin-2-on-1-karbonylkloriden erhålles på följande sätt: N-formy1-imidazo1idin-2-on: Imidazolidon-2-on (8,6 víktdelar) suspenderas i tetrahydro- furan (100 volymdelar). Under omrörning vid rumstemperatur tillsättes myrsyra-ättiksyra-anhydrid (10 viktdelarj, varefter omröres 3 1/4 tim- mar vid samma temperatur. Den erhållna fällningen suges av, tvättas med tetrahydrofuran och torkas.
Utbyte: 6,4 viktdelar. 721359241 721359241 42 smp; 1ss-1ss°c beräknat: C 42,1 H 5,3 N 24,6 funnet; c 42,2 n 5,4 N 25,3 NMR-signal vid 1'= 1,2 (IH) och 5,9 till 6,5 ppm (4H). 3-formyl-ímidazolídin-2-on-l-karbonylklorid: ' O O O \C-Nf° :M H'/ \+-/ \\Cl Blandníngen av N-formyl-imidazolidin-2-on (6,0 viktdelar) ben- sol (40 viktdelar) och trietylamín (ll,8 víktdelar) återloppskokas, under det att en lösning av trímetylklorsílan (8,5 viktdelar) í bensol (20 viktdelar) droppas till lösningen. Därefter kokas ytterligare S timmar, varefter lösningen får stå över natten vid rumstemperatur sedan de förenade bensollösníngarna fått stå över natt avskiljs ytterligare fällning, som avsuges. Till filtratet sättes en lösning bestående av, fosgen (15,6 víktdelar) i díklormetan (30 volymdelar), och blandningen fårstå över natt i kylskåp. Därefter indunstas blandningen till torr- het i rullíndunstare. Äterstoden består av en icke helt genomkrista1~ líserad massa, och användes som den är för omsättning med ampicillín.
Exemgel 17 e D-u-[(3-pívaloyl-imídazolídín-Z-on-1-yl)-karbonylaminqf-bensylpení- cíllín-natrium: e D' »~- - /CÜ\ ' (R) D (C115) 3 _-; c-co-n N-co-NH- H-co-Nn-f-(S C531. \_/ N / cn 0 Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skríves i exempel 16 från Ampicíllín (9,8 viktdelar) och 3-píva1oyl~ ímidazolidín-2-on-1-karbonylklorid (4,9 viktdelar). ' Utbyte: 8,6 víktdelar ßaaktamhart: 97 ,s 1 ' _; c 50,3 n 5,6 N 12,2 s 5,6 funnet: c 50,6 H 5,9 N 11,5 s 5,6 NMR-Signal viä'T-= 2,4~2,8 (SH), 4,3-4,7 (SH), 5,8 (IH), 6,0-6,4 (4H) och 8,3~8,9 ppm (l5H).
Verkan mot E.co1i C 165 2 _4 Verkan mot Prot.morg.932 : <1 Verkan mot K1ebs.K.l0 : 8 N-pivaloyl-imidazolidin-2-on: (en ) _=_ c-co-N/Ctkn-H 3 3 \_J/ 7 beräknat: Verkan mot Psdm.F 41 : 4 COONa < .-_ " 43 Till en suspension bestående av imidazolidin-2-on (l7,2 vikt- delar) i tetrahydrofuran (200 volymdelar) med en temperatur av 0°C droppas (24,2 viktdelar) pivaloylklorid under loppet av l timme vid samma temperatur. Blandningen omröres vid 09C under 3 timmar, varefter t f27,8 volymdelar) trietylamín droppas till lösningen under kylning med ísvatten, varefter blandningen får stå över natt vid rumstempera- tur. Därefter avsuges den utfallna trietylaminhydrokloriden, och filtratet vakuumindunstas i rullindunstare, varefter återstoden värmes på ett bad vid 60°C under vakuum 1 timme. Den oljiga produkten (rå-I utbyte: 32,8 viktdelar) bearbetas vidare. Vid försök att destillera substansen i vakuum inträder omfattande nedbrytning. 3-pívaloy1-imidazolidin-2-on-l-karbonylkloridz Till en kokande blandning bestående av N-pivaloyl-imidazolidin- -2-on (l7,5 viktdelar), bensen [l00.volymdelar) och trietylamin (23 volymdelar] droppas en lösning bestående av trimetylklorsilan (16,65 viktdelar) i bensen (15 volymdelar) under loppet av 1 timme, varefter lösningen kokas ytterligare 6 timmar och den utfallna trietylamin- hydrokloríden suges av. Filtratet sättes till en lösning bestående av fosgen (13 víktdelar) i bensol (20 volymde1ar),varefter blandningen får stå över natt vid rumstemperatur. Därefter vakuumindunstas reaktions- blandningen helt, och den oljiga återstoden torkas i exsikator över Na0H. Råutbyte 22,2 viktdelar.Produkten omsättesßi denna form med Ampicillin.
Exempel 18 _ D-a-fzš-etoxi-karbonyl-amino-sulfonyl)-imidazolidin-2-on-l-yl7- -karbonyl-amínå -bensylpenicillin-natrium: * _: z °° \ (R) _ _ _ _ _ s czaso-co-NH-sozncflïcå co NH ca co NHï-y/ ons N t: 0 ooNa Detta penicillinnframställes enligt det förfarande, som beskrives i exempel 16 av Ampicillin (9,8 viktdelar) och 3-(etoxikarbony1-tri- metylsilylamino)-imidazolidin-2-on-1-karbonylklorid (8,0 viktdelar).
Utbyte; 2,8 viktdelar B-laktamhaltz 76,8 % NMR-signal vid1'= 2,4-2,7 (SH), 6,3-6,7 (SH), 5,8 (IH), 5,85-6,4 (6H), 8,3-8,6 (6H) och 8,6-8,95 ppm (SH).
Den vid framställningen av detta penicillin använda 3-(etoxi- fkarbonyl-trimetylsilylamino)-imidazolidin-2-on-1-karbonylklorid erhålles på följande sätt: 3-(etoxi-karbonyl~trimetylsi1ylaminoFímidazo1idin~2-ord-karbonylklorid 721359241 a 7213592-4 _ 44 vi 0 š /C-Ûx /O CZHSO-CO-N-S02-N N_C vi \_D/ \\ “ s1(cH3)3 Cl ~ En blandning bestående av ett inre salt av etyl (karboxisu1- famoyl)trietylammoniumhydroxid (G.M. Atkins, Jr., E.M. Burgers) (l2,5 viktdelar) och imidazolidin-2-on (4,0 viktdelar) värmes 2 timmar i ett bad av 100°C, varefter den erhållna tjocka oljan löses i diklor- metan (80 volymdelar), och trietylamin (l0,9 volymdelar) tillsättes.
Denna lösning värmes till kokning under det att en lösning av trime- ~ tylklorsilan (1S,8 viktdelar) i bensen (30 volymdelarj droppas till lösningen. Därefter återloppskokas under 3 timmar, varefter ytterli- gare 80 volymdelar bensen tillsättes, och blandningen återloppskokas under 3 timmar. Lösningen får stå över natt vid 20°C, varefter lös- ningsmedlet destilleras under normaltryck vid en kokpunkt av 70-75°C Trietylaminhydrokloriden avsuges varm, och filtratet kyles och sät- tes till en lösning bestående av fosgen (5,3 viktdelar) i bensol (20 volymdelar]. Denna blandning får stå väl tillsluten 24 timmar vid °C. Därefter avsuges olöst material, och filtratet indunstas helt i rullindunstare. En olja erhålles, vars IR-spektra visar ett dubbel band med toppar vid 1790 och 1730 cm_1 (i diklormetan) i karbonylom- rådet. Substansen omsättes utan vidare rening med Ampicillin.
Exempel 19 a ",i D-a[(3-cyklohexyloxikarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-karbonylaminQ7- -bensylpenicillin-natrium: 3 " CH co ' / \ (R) 3 <:::>-o-co-N ' N-co-Nnfcn-co-NH---1*' CH3 \c_J/ ß ___N cooNa å Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 16, av Åmpicillin (6,6 viktdelar) och 3-cyklohexyl- oxí-karbonyl-ímidazolidin-2-on-1-karbonylkloríd (4,0 viktdelar).
Utbyte: 1,6 viktdelar.
B~hktamhalt: 63,7 % beräknat: C 48,3 H 5,8 N 10,5 S 4,8 funnet: C 47,5 H 7,0 N 10,5 S 5,1 NMR-signal vid 7-= 2,5-2,7 (SH), 4,3-4,7 (3H), 5,8 (IH), 6,0-6,3 (SH) och 8,1-9,2 ppm (l6H). 72135924» 45 3-cyklohexyloxikarbonyl-imidazolidin-2-on-1-karbonylklorid: CO / \' /o O-o-co-N N-c/ \-/ Nu Till en blandning bestående av imidazolidín-2-on-l-karbony1- klorid (7,4 víktdelar), tetrahydrofuran (50 volymdelar) och cyklo- hexanol (5,5 viktdelar) droppas trietylamin (5,8 víktdelar) under om- rörning och kylning, varefter lösningen får stå under omrörning över natten vid rumstemperatur, varefter lösningen återloppskokas under 1 timme, och trietylaminhydrokloriden avsuges varm. Filtratet in- dunstas helt, och återstoden fälles med cyklohexan, varefter den fasta produkten avsuges och torkas under 3 dagar i exsikator. Utbyte: ,0 viktdelar. Denna substans (5,0 viktdelar) suspenderas sedan i tetrahydrofuran, och trietylamin (5,2 volymdelar) tillsättes. Bland- ningen återloppskokas under det att en lösning bestående av trimetylï klorsílan (3,8 viktdelar) i tetrahydrofuran (10 volymdelar) till- sättes. Därefter återloppskokas över natten och lösningen avsuges varm från olöst material. Till filtratet sättes långsamt vid rums- temperatur en lösning bestående av fosgen (2,6 víktdelar) i tetra- hydrofuran (10 volymdelar), och blandningen får stå väl tillsluten 24 timmar vid rumstemperatur. Därefter avsuges den erhållna fäll- 3- ningen (till större delen tríetylaminhydroklorid), och filtratet vakuumindunstas helt. Den kristallina återstoden torkas i exsikator.
Substansens IR~spektra (Nujo1)har en bred absorption mellan 1680 och 1820 cm_l i karbonylområdet. Den användes i denna form för om- sättning med Ampicillin.
Exempel 20 D-a[(3-etansu1fony1-imidazolidin-2-on-1-yl)-karbonylamínq]-bensyl- penicillin-natrium: CO (R) I \ , S Czfls-SOZ-N N-co-NH-CH- co-NH--f CHS r* __N 0/1 m3 COONa Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 16, av Ampicillin (9,4 viktdelar) och 3-etansulfo- nyuimiaazoiidin-z-on-l-karbonylkioria (5,0 viktaeiar).
Utbyte: 5,7 viktdelar.
B-laktamhalt: 89,1 % - tionsprodukten kokas därefter på vattenbad två gånger med respektive 7213592-4 46 Penicillinet innehåller ca 3,3 $ natriumê-etylhexanoat och 6,7 % vatten. Vid beräkning av analysvärdena tages hänsyn till dessa värden. g - beräknat: C 43,2 H 5,1 N 11,0 S 10,0 " funnet: W C 43,3 H 5,8 N 10,8 S 9,9 3-etansulfonyl-imidazolidin-2-on-1-karbonylklorid: O O CZHS-S02-N29 \N-C44? \_/ \c1 N-etansulfonyl-imidazolidin-2-on: Blandningen bestående av imidazolidon-2-on (2l,S viktdelar) och etansulfonsyraklorid (32,5 víktdelar) värmes 4 timmar i ett bad vid 150°C till l80°C. Därefter har HC1-utvecklingen avslutats. Reak- bensol, aceton och ättiksyraetylester, och extrakten dekanteras av. ä De förenade extrakten vakuumindunstas helt, och återstoden omkrístal- liseras en gång ur ättiksyraetylester och en gång ur aceton (härvid tillsättes'kolpu1ver). Utbyte 8,1 viktdelar. Smältpunkt: ll4°C.
Därefter suspenderas denna N-etansu1fony1-imidazolidin-2-on i diklormetan vid 0°C, ett överskott av fosgen inledes,.något pyridin tillsättes och blandningen får stå över natt. Darefter avlägsnas överskottet genom inledning av torr luft, och produkten slammas i diklormetan och suges av. Smältpunkt: l74°C. ' ,»~ beräknat: C 30,0 H 3,8 Cl 14,8 N 11,6 S 13,3 funnet: C 30,1 H 3,8 Cl 14,7 N 11,8 'S 13,3' Exempel 21 _ A) D-a-[(2-tosylamino-imidazolin(2)-l-yl)-karbonylaminq]-bensyl- penicillin-natrium: _ CHyO-SOZ-NHÄ- \coNHE H-connß-K CBS R) l o COONa _ Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 1A, av 7,5 viktdelar l-klorkarbonyl-2-tosylamino- -fns-aihyamimiaazol och 11 viktaelar Ampicinin.
Utbyte: 77 % 8-laktamhaltz 90 % beräknat: (Hänsyn har tagits till en vattenhalt av 6,1 %) 4, 7213592-4 c 47,9 H 5,0 N 12,4 s 9,5 funnet: C 48,3 H 4,8 N 10,8 S 9,1 IR-band vid 3360-3200, 1775, 1725, 1675, 1608, 1538, l290_och 1146 cm'1 (1 Nujoi). ~ nun-signal vid T= 2,2 (zH), 2,4-z,9 (m), 4,5 (sn), s,s (in), 6,25 (4H), 7,6 (SH), 8,4 (SH) och 8,5 ppm (SH).
B) l-klorkarbonyl-2-tosylamino-4,5-dihydro-imidazol: á/\§ - N cH34<::>-soz-NH'&_ \toc1 viktdelar 2-tosylimino-imidazolidin (framställt enligt Gompper och Hägele, Ber. 22, 2892 [196Q]) löses medelst kokning under minuter i 150 volymdelar absolut tetrahydrofuran, och kyles där- efter snabbt till 0°C medelst neddoppning i isbad. Under omrörning tillsättes 6 víktdelar fosgen till suspensionen, varefter omröres 30 minuter vid 0°C och 5 viktdelar trietylamin droppas till lösningen och omröres ytterligare 3 timmar i rumstemperatur. Överskottet av fosgen blâses ut med torr luft, och tetrahydrofuranlösníng avsuges från den utfällda trietylaminhydrokloriden, som tvättas väl med ab- solut tetrahydrofuran. De förenade lösningarna vakuumindunstas till torrhet, och den erhållna oljan fälles med metylenklorid och eter för kristallisatíon, avsuges och torkas i vakuum. Smältpunkt = 10l°C (sönderfall) utbyte: 59 %. " beräknat: C 43,8 H 4,0 Cl 11,8 N 13,9 S 10,6 funnet: C 43,0 H 4,3 Cl 13,5 N 12,4 S 10,0 __ IR-band vid 3340, 3050, 1796, 1765, 1628, 1265, 1145, (i nujol)" 1087 och 905 cm"1.
Exemgel 22 A) D3u-[IZ-oxo-3-propionyl-1-imídazolidinyl)-karbonylamín§]-bensy1- penicillin-natrium: O cflscnzco-N N-coNH-cfl-con S CHS \__/ N\>< cn U o _ 3 COONa Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 1A, av 9 viktdelar 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-propio- nyl-imidazolidin och 17,5 viktdelar Ampicillin.
Utbyte: 38 % 7213592-4 48 B-laktamhaltz 89% beräknat: (vattenhalt av 2 % har beaktats): c 50,1 H 5,0 N 12,7 s 5,8 funnet: C 49,8 H 6,3 N 12,7 S 5,6 IR-band vid 3290, 1760, 1732, 1670, 1603, 1525 och 1250 cm- (i ngjo1).1 NMR-signal vid/r = 2,3-2,8 (SH), 4,35 (1H), 4,5 (ZH), 5,8 (IH), 6,0-6,3 (4H), 7,1 (ZH), 8,4 (3H), 8,5 (SH) och 8,8 ppm (SH).
B) 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-propíonyl-imidazolidin: 0 cH3cH2-co-N'/u\N-coc1 \t__J/ 12 viktdelar 1-propiony1-2-oxo-ímídazolídín, 18,4 víktdelar” 1 trímetylklorsílan, 15,1 viktdelar trietylamín och 80 volymdelar to- len återloppskokas tillsammans under omrörning över natten. Efter avkylníng avsuges lösningen från fällningen, som tvättas med toluol.
De förenade lösningarna försättes med 9 viktdelar fosgen och får stå över natten vid rumstemperatur, varefter lösningen vakuumíndunstas, och återstoden torkas medelst oljepump. Produkten omsättes i denna form med Ampicíllin (exempel 22A). " ' IR-band vid 1822, 1770-1680, 1385 och 1280-1210 cm_%¿, C)"1-propionyl-2-oxo-imídazolidin: 0 ,J¥, < -_11 CHSCHZCON NH Denna substans framställes enligt det förfarande, som beskri- ves i exempel lC, av 17,2 viktdelar 2-oxo-ímídazolidin och 20,4 vikt- delar propíonsyraklorid. Smältpunktz l47°C (ur kloroform).
Utbyte: 45 % beräknat: c 50,7 H 7,0 N 19,7 funnet: C 49,2 H 7,1 N 20,2 IR-band vid 3240, 1760-1736, 1678 och 1280 cm_1.
NMR-signal via'T'= 3,8 (la), 6,1 (zu), 6,4 (zn). (i CDCl3) _ 7,1 (ZH) och 8,8 ppm (3H).
Exempel 23 D-a-[(2-oxo-3-bensolsulfonyl-1-imídazolídinyl)-karbony1aminQ]-bensy1- penicillin-natrium: 49 7213592-4 i _. S '=' <::>-so2- N-CQNH-ca-coNH --1/' M CH3 \_._/ _N I CH O 3 COONa Detta_penici11in framställes enligt det förfarande, som be- skríves i exempel 1A, av 5 víktdelar 1-klorkarbonyl-2~oxo-3-bensen- sulfonyl-ímidazolídín och 7,4 viktdelar Ampicillin.
Utbyte: 94 % B-laktamhaltz 95 $ beräknat (En vattenhalt av 3,5 1 har beaktats): C 48,0 H 4,4 N 10,8 S 9,9 ïunnet: C 48,1 H 4,6 N 10,9 S 10,5 IR-band vid 3300, 1770, 1740, 1680, 1610, 1530, 1260, 1184 och 1136 cm'1. .
NMR-signal vid 1'= 1,8-2,1 (ZH), 2,2-2,8 (8H), 4,4 (1H), 4,5 (2H], ,8 (1H), 6,15 (4H), 8,45 (3H) och 8,5 ppm (3H).
B) 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-bensolsulfonyl-imidazolídín: O Q-SOZ-Ü-COCI f” Vid 0°C blandas 80 víktdelar 1-bensen-su1fonv1~2-oxoímídazo- lidin, 69 víktdelar fosgen, 31,6 viktdelar pyridín och 350 volymdelar diklormetan och återloppskokas över natt under omrörning, varefter índunstas till torrhet. Därefter slammas produkten i 500 volymdelar ísvatten, suges av, och återstoden slammas i 500 volymdelar díklor- metan, torkas över magnesiumsulfat, filtreras, varefter lösningen índunstas till torrhet och kristalliseras ur aceton/petroleumeter. smp. = 161°c Utbyte: 64 % beräknat: C 41,6 H 3,5 Cl 12,3 N 9,7, S 11,1 funnet: C 41,6 H 3,0 Cl 12,2 N 9,7 S 10,7 NMR~signa1 vid 1ø= 1,8-2,1 (ZH), 2,1-2,5 (SH) och 5,7-6,1 ppm (4H).
IR-band vid l802,_l732, 1318 Och 1200 Cm_1 (i nujOl) C) 1~benso1su1fonyl-2-oxo-imidazolídín: <:::>-so,~N Nu \_./ 86 víktdelar 2-oxo-ímidazolídín, 194 viktdelar bensensulfo- 7213592 4 W klorid, 800 volymdelar tetrahydrofuran, S00 volymdelar kloroform och 101 viktdelar trietylamin omröres över natt vid 50°C, varefter vakuum- índunstas till torrhet. Återstoden sättes portionsvis under omrörning till 1000 volymdelar isvatten, varefter avsuges och återstoden om- 1ss°c. kristalliseras ur etanol. Smp.
Utbyte: 35 z 8 beräknat: C 47,7 H 4,4 N 12,4 S 14,2 funnet: C 4?,8 H 4,5 N 12,2 S 14,3 IR-band vid 3280, 1740, 1700, 1280, 1178, 1095 och 1060 cm-1. (i nujol).' " NHR-signal vid'1_= 1,8-2,6 (6H), 6,1 (ZH) och 6,7 ppm (ZH) (i DMSO-dö).
Exemgel 24 D-u-(4-imino-5-etoxikarbonyl-biureid)-bensylpenicillin-natrium: NH II S ' cH3cH2ocoNn-c-NH-co-NH- H-coNH---T” ons * __- N 0” CH 0ONa 3 En lösning bestående av 16,3 viktdelar ampicillin och 5,7 viktdelar trietylamín i 100 volymdelar vatten Qmröres och 8 viktde- lar l-(N-nitroso-N-metyl-aminokarbonyl)-S-etoxikarbonyl-guanidin till- sättes portionsvis under 15 minuter. Den till en böríän skummande blandningen omröres vid rumstemperatur 4 timmar, olöst material av- _ lägsnas, och 200 volymdelar ättikester tillsättes under iskxlning, ,: varefter pH justeras med utspädd saltsyra till pH=2. Från ättihester- lösningen innehållande penicillinsyran isoleras penicillinet i form , av natriumsalt medelst utfällning med natriunrßetylhexanoatlösning enligt det förfarande, som beskrives i exempel 1A.
Utbyte: 15 'à 6-laktamhalt: 66 % IR-bana vid szso, 1160 6ch 1665 cm'1.
NMR-signal vid ¶'= 2,4-2,8 (SH), 4,4 (1H), 4,5 (ZH), 5,8 (SH), 8,4 (SH), 8,5 (SH) och 8,8 ppm (SH).
B) l-(N-nitroso-N-metyl-aminokarbonyl)-S-etoxikarbonylguanidin: NH CH3CH2OCONH-C-NH-CO- -NO H Û-Z 3 Till en iskyld lösning bestående av 11 viktdelar l-(metyl- S1 7213592 0' amino-karbonyl)-3-etoxíkarbony1-guanidin i S8 volymdelar SN saltsyra droppas under 20 minuter en lösning bestående av 7,3 viktdelar nat- riumnítrit i 13 volymdelar vatten. Blandningen omröres under 1 timme vid 0°C, varefter den utfallna fällningen suges av och tvättas med något ísvatten.
Utbyte: 8,4 víktdelar. Produkten omsättes i fuktig form till penicillin fenligt exempel 24A.
Ett litet prov torkas i vakuum över PZOS. Smp. = l16°C (nedbrytning). beräknat (vid beräkningen har en halt av 15 % NaCl beaktats): c 28,1 H 4,5 N 27,4 funnet: c 27,0 H 4,3 N 20,2 IR~band vid 3400-2400, 1790, 1762 och 1725 cm"1, C) 1-(metylamínokarbonyl)-3-etoxíkarbonyl-guanídin: NH II CH CHZOCONH-C-NH-CO-NH-CH3 3 Till en suspension bestående av 10 viktdelar etoxikarbonyl- guanidin (framställt enligt Isr. J.Chem. å 651 [1970]] i 60 yolym- delar vattenfri dioxan sättes 5,1 viktdelar metylisocyanat, varvid temperaturen stiger till 4S°C, och fällníngen löses. Efter en kort tid bildas på nytt en kristallin fällning, som suges av efter_kyl- ning och tvättas med eter, Den torkas över P205 och paraffíndelar. snp. = 1s0°c ~ Utbyte: 80 % beräknat; c 38,2 n 6,4 N 29,8 *“" ~ funnet: C 38,8 H 6,4 N 29,1 Ira-bana vid 3380, 3300, 1730, 1700-1600, 1580-1520, 1300, 1260 och 1155 en* (1 nnjol) NMR-S1gna1 vid 12 1,0 (sn), 2,8 (111), 5,95 (zu), 1,: (sn) (i DMS0-d6) och 8,8 ppm (SH) Exemgel 25 A) D-u-{3{fi(1,l-dioxo¥isotiazolídin-2-yl)-karbonyL7-3-metyl}- -ureid-bensylpenicillin-natrium: so (n) A S Ü-co-n-co-NH-cn -co-NH--q/ CBS m3 O/“N cfl OONa t. 7213592-4 i i S, Detta penicillin framställdes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 16 från 12,0 viktdelar Ampícillin och 6,3 viktdelar N-[(1,1-dioxo-isotiazolidin-2-yl)-karbonyl]-N-metylkarbaminsyra- klorid. Penicillinsaltlösningen pH-justeras till pH 2,0 vid 0°C, och den fria penicillinsyralösningen torkas i en blandning av eter- ättiksyra över magnesiumsulfat vid OOC under 15 minuter.
Utbyte: 11,2 viktdelar. 6-laktamhalt: ca 100 $ Elektrofores av penícillinet visar, att endast en antibio- tískt verksam substans föreligger.
Specifík vridning: ['u ]589 + l4l° (metanol/vatten) NMR-signal vid7ø= 2,4-2,8 (SH), 4,3-4,6 (SH), 5,8 (1H), 5,9-6,3 (ZH), 6,4-6,8 (2H), 6,6 (SH), 7,3-7,7 (ZH) och 8,3-8,5 ppm (6H); B) N-[(l,l-dioxo-isotiazolidin-2-yl)-karbony17-N-metylkarbaminsyra- klorid: so 0 <ë_jN-CO-0-Cíí _ CH3 c1 Till en lösning bestående av 10,0 viktdelar bis-klorkarbo- nylmetylamin (Farbenfabriken_Bayer: tysk patentskríft 1 932 830) i tetrahydrofuran (100 volymdelar) droppas en lösning bestående av 7,7 viktdelar 1,1-dioxo-isotiazolidín och 8,8 volymdëlar trietylamin i 30 volymdelar tetrahydrofuran vid rumstemperatur. Därefter omröres under l timme vid rumstemperatur, och den bildade trietylaminhydro- -L kloriden avsuges och tvättas med tetrahydrofuran. De förenade filt- raten vakuumindunstas helt, och återstoden omkristalliseras ur varm tetrahydrofuran med tillsats av något pentan.
Utbyte: 13,1 viktdelar. smp. = 102-1o3°c a beräknat: c 30,0 H 3,8 c1 14,7 N 11,6 s 13,3 funnet: C 30,1 H 3,9 Cl 14,3 N 11,6 S 13,3 _ NMR-signal vid 7'= 6,15 (Tripl.) (ZH), 6,65 (Tripl.) (ZH), 6,8 (SH) och 7,3-7,9 ppm (Multipll) (ZH).
IR-spektrum: 1700 och 1740 cm'1 ( c = o).
Exem el 26 A) D-aJ[3-metylsulfonyl-amino-karbonyl)-imidazolidinon-2-yl-I7- -karbonylamino}-bensylpenicillin-natrium: I 7213592~4 53 /Cßt ' (R) 5 CH S0 -NH-C0-N N-co-NH-CH-co-NH CH -_ 3 2 \ , p 3 N CH3 0 H - COONa Detta penicillin framställes ur 10,0 viktdelar Ampicíllin och 5,9 viktdelar 3-(metylsulfonyl~amino-karbonyl)-l-k1or-karbonyl- imidazolidinon-(2) enligt det förfarande, som beskrives i exempel 15.
Utbyte: 9,8 viktdelar.
B-laktamhaltz 82 % NMR-signal vid 1ø= 2,4-2,8 (SH), 4,3-4,65 (SH), 5,8 (IH), 6,05-6,45 (4H), 6,95 (su) och 8,35-8,15 ppm (6H). beräknar: *) c 40,1 H 5,2 N 11,7 s 8,9 funnet: C 40,4 H 5,2 N 11,7 S 8,8 x)(Halt av 5,8 vikt% natrium2-etylhexanonat och 10 % vatten har beaktats).
Vid elektrofores visar penicillinet endast en fläck (mikrobio- logísk utvärdering med Subtilis). _ B) 1-(metylsulfonyl-amino-karbonyl)-3-klorkarbonylimidazolidon-(2): ,C0\ ons-soz-NH-co-N\L_J/N-co-c1 7,0 viktdelar 1-klorkarbonylimidazolídinon-(2) löses eller suspenderas i 50 volymdelar tetrahydrofuran, varefter 5,7 viktdelar metansulfonylisocyanat tillsättes, och blandningen får stå under om- rörning under 26 timmar vid rumstemperatur. Eftersom reaktionen knap- past sättes igång, tillsättes 5 droppar pyridin och blandningen om- röres ytterligare 65 timmar vid rumstemperatur. Därefter avsuges en kristallin fällning.
Utbyte: 10,5 víktdelar. smp. = 218-zz0°c. beräknat: c 26,7 H 3,0 c1 13,1 N 15,6 s 11,9 funnet: c 27,2 H 3,2 C1 12,8. N 15,5 s 11,9 NMR-s1gna1 via G'= s,s-6,2 (Mu1:ip1.) (4H) och 6,7 ppm (sn).
IR-spektrum: 1800 och 1130 cm'1 (c = 0).
Exempel 27 A) D-a-[É(metylsulfony1~amino-karbonyl)-ureidQ7-bensylpenicillin- -natrium: 7213592-0 S4 . (R) '- 5 cH3-so2-NH-co-NH-co-NH- H-co-NH-7--r” CH3 o/___ Å H3 H cooNa Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 16, av 11,2 viktdelar Ampícillin och 6,4 viktdelar N-mesyl-N'-k1orkarbony1~urinämne. _Utbyte: 3,4 viktdelar B-laktamhalt: 66,5 % beräknat: *) c 39,3 H 5,1 N 10,9 s 10,0 funnet: C 39,6 H 6,1 N 10,2 S 10,0 x)(En halt av 6,6 % natrium-2-etyl-hexanoat och 9 % vatten har beaktats).
Ett mikrobiologiskt (Bakt. Subtilis) utvecklat kromatogram efter elektrofores visar förutom en stor hämmande zon ytterligare en andra visserligen liten hämmande zon.
B) N-metyl-N'-klorkarbonyl-urinämne: CH3-S02-NH-co-NH-co-c1 = Till en blandning bestående av 10,5 viktdelar N-mesyl-urin- ämne, 60 volymdelar diklormetan och 15,0 viktdelar fosgen droppas 6,1 volymdelar pyridín under kylning. Efter några timmar vid 0°C avlägsnas överskottet av fosgen, och den erhållna fällningen suges av och filtratet vakuumindunstas helt. En seg olja erhålles, vars IR- spektrum har en absorption vid 100 cm_1 i karbonylomrâdet. Substan- sen användes utan vidare rening för framställning av penicillin. I Exempel 28 1A) D-a-[I3-metylsu1fony1-4- resp. S-metyl-ímidazo1ídinon-(2)- -yl-1)-karbonylaminqy-bensylpenicillin-natrium: co 6 S CH3-soz-N' \N-co-NH-ca-co-NH---T” _cn3 (R) \i§; [í:] U/"' CH: COONa Detta penicillin framställes från 12,0 viktdelar Ampicillin och 7,7 viktdelar0l-metylsulfony1-3-k1orkarbonyl-4- resp. -5-mety1- -imidazolidínon-(2) enligt det förfarande, som beskrives i exempellö .
Utbyte: 9,3 viktdelar.
B-laktamhalt: 94 % S5 beräknat: (med 1,33 mol H2O): C 44,0 H 4,8 N 11,7 _S 10,7 funnet! C 44,0 H 5,0 N 11,4 S 10,6 Specifik rotation: ['a_]58g + l35,9° (metanol-vatten) ., NMR-Sígna1 v1dT= z,5-z,65 (sn), 4,zs-4,e (sn), 5,15 (in), s,s-s,4 (sl-x), 6,6 (sn), s,3-s,s (en) øch 8,6-8,8 ppm (SH)- 7213592-11» _ B) 1-metansulfony1-3-klorkarbonyl~4- resp. -5-mety1imidazo1ídínon-(2): co 0 / \ CHS-soz-N N-c/ \-|-' \ c1 CH3 13,4 viktdelar 1-metansu1fony1-4- respektive -5-imidazolidi- non-(2) sättes till en lösning bestående av 15,0 viktdelar fosgen i 6,0 volymdelar diklormetan, och vid 0°C droppas 6,1 volymdelar pyri- din till lösningen. Lösningen får stå över natt vid rumstemperatur, 7 varefter förevarande fosgen avlägsnas med en torr luftström, och lös- ningen vakuumindunstas helt. Återstoden består av en olja, som pum- pas i exsíkator över P205.
Utbyte: 27 viktdelar.
IR-band i karbonylområdeti 1800, 1760 och 1720 cm-1.
C) 1-metansulfony1-4- resp. -5-mety1-imidazo1ídinpn-(2).
CH /co 3-so2-N *NH C113 En blandning bestående av 53,8 viktdelar 4-mety1imidazolidi- non-(2) och 64,6 víktdelar metansulfonsyraklorid värmes i ett bad vid 90°C till dess att HCl-utvecklingen avslutats (ca 7 timmar). Den er- hållna råprodukten (utbyte 34,2 viktdelar) smälter vid 131-133°C.
Medelst omkristallisering ur vatten på vattenbad erhålles en produkt med smältpunkten l35°C. beräknat: C 33,7 H 5,7 N 15,7 S 18,0 funnet: C 33,5 H 5,5 N 15,3 S 18,2 NMR-signai vid 'F= s,9-6,7 (MuuipL) (sn), 6,75 (an) och , 8,65 och 8,75 ppm (SH) (Dubl.).
D) 4-metylimidazo1idínon-(2): co HN” \NH CH3 7213592-4 56 Denna substans erhålles medelst omsättning med en blandning av 383 viktdelar 1,2-diaminopropan och 611 viktdelar kolsyradietyl- ester under värmníng vid l80°C i autoklav under 10 timmar-och omkri- stallisering ur isopropanol och metanol. utbyte; 109 viktde1ar - smp. = 13o°c.
Exempel 29 A) D-u-[3-(tíenyl(2)-sulfonyl)-ímídazolídin~2-on-l-y1-karbonyl- aminq]-bensylpenicíllin-natrium: 0 , \ /)k\ (R) < >-soz-N N-coNH- H-con S - ,s \../ CH3 N o CH: COONa Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 1A, från 3,5 víktdelar l-k1orkarbonyl-2-oxo-3- (tienyl(2)-sulfonyl)-imidazolidin och 5,0 viktdelar Ampicillin.
Utbyte: 89 % B-laktamhaltz 83 %- beräknat: * c 43,4 H 4,4 N 10,2 s 14,1 funnet: C 43,7 H 4,2 N 10,0 S 14,1 “" K) (Vid beräkning av_analysvärdena har en vattenhalt-av 6,4 % och en halt av natrium-2-etylhexanoat. av 2,1 % beaktats).
IR-band vid 3320, 1770, 1742, 1680, 1610, 1530, 1258 och 1188 cm- NMR-sígnal vid 7* = 2,0-2,2 (ZH), 2,4-2,9 (6H), 4,4 (IH), 4,5 ÉZH), ,8 (IH), 6,2 (4H), 8,45 (3H) och 8,5 ppm (SH).
B) 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-(tienyl(2)-sulfonyl)-imidazolidinz O I \ -soz-N/Ä\N-cocl <8) LJ Denna karbamínsyrakloríd framställdes enligt det exempel, 1 som beskrives i exempel 23B, från 2,9 víktdelar 1-(tienyl(2)-su1fo- nyl)-2-oxoeímidazolidín och 2,7 víktdelar fosgen. Utbyte: 80 % smp. = 166°c. _ IR-band vid 3080, 1800, 1728, 1300 och 1178 cm_l (i nujol).
C) 1-(tienyl(2)-sulfonyl)-2-oxo-imidazolidinz 7213592-4 57 i / \ -S02-N NH \_/ ,_ 14 viktdelar 2-klorsulfonyl-tiofen och 6,6 viktdelar ímída- zolídon-2 värmes under omrörning vid l50°C, till dess att HC1-ut- vecklingen avslutats (ca 4 timmar). Därefter kyles, skakas med 150 volymdelar kloroform/vatten (2:l), kloroformskiktet avskiljes, torkas över magnesiumsulfat, kokas med djurkol, avsuges och in- dunstas till torrhet. Återstoden omkristallíseras ur aceton. utbyte: 20,2 % smp. = 174°c. beräknat: C 36,1 H 3,5 N 12,0 S 27,5 funnet: C 35,8 H 3,5 N 11,9 S 27,5 IR-band vid 3230, 3080, 1738, 1705, 1172 och 1062 cm_1 (i nujol) NMR-signal vid'T = 2,1-2,4 (ZH), 2,8~3,0 (lH), 4,0 (IH), 5,9-6,2 (ZH) och 6,3-6,7 ppm (ZH) (i CDC13).
D) 2-klorsulfonyl-tíofen: <ï_É>-sozci s Föreningen erhålles enligt det förfarande för framställning av metyltiofensulfoklorid, som beskrives i J.org.Chem.3§ 1357 (1968), från tiofen, klorsulfonsyra och PC15 som"en fast lågsmäl- tande substans med 70 %-igt utbyte: Kokp.8 = 117°C. beräknat: C 26,3 H 1,6 Cl 19,4 S 35,0 funnet: C 25,9 H 2,6 C1 19,4 S 34,2 IR-band vid 3110, 1196, 1032 och 740 cm' .
NMR-signal vid'ï = z,os (zu) och 2,15 ppm (1n).
Exempel 30 A) D~u-[I2-oxo-3-acetyl-1,3-díaza-cyklohex-1-yl)-karbonylamínq]- -bensylpenicillin-natrium: O ,/*\ ( 3 R CHSCO-N -CONH-CH-CON s H3 N ca 0 3 coona Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som beskrivas 1 exempel 1A, från 7,6 víktdelar 1-k1orkarbonyl~2-oxo~3- -acetyl-1,3-diaza-cyklohexan och 16,5 viktdelar Ampicillin.
Utbyte: 93 % J. I -.: _ " 7213592-4 5, ß-laktamhaltz 94 % beräknat: X C 48,1 H 5,2 N 12,2 S 5,5 funnet: C 48,0 H 5,5 N 12,2_ S 6,2 x)(Víd beräkningarna har en vattenhalt av 6'% beaktats).
IR-band vid 3250, 1772, 1700, 1615, 1520, l305_0ch 1180 cm_1. ' NMR-signa1 vid fi"= 2,3-2,3 (sn), 4,4 (1H), 4,5 (zu), 5,8 (1H), 0,0- 6,4 (4H), 7,5 (SH), 7,8-8,3 (ZH), 8,4 (3H) och 8,5 ppm (SH).
B) 1-klorkarbony1-2-oxo-3-acetyl-1,3-díaza-cyklohexanz 0 cn3co-n:i:p-coc1 Denna karbamínsyrakloríd framställes enligt det förfarande, som beskríves i exempel 23B, från 7,1 viktdelar l-acety1-2-oxo-1,3- díaza-cyklohexan och 10 víktdelar fosgen.
Utbyte: 89 % c 41,1 H 4,4 c1 17,4 N 13,7 funnet: C 41,1 H 4,5 Cl 17,1 N 13,3 IR-band vid 2950, 1800, 1730, 1706, 1400, 1376, 1320, 1295, 1202, "117s och 1054 cm"1. - 0 * NMR-signal víd'T = 5,9-6,3 (4H), 7,45 (SH) och 7,65-8,15 ppm (ZH). beräknat: C) 1-acetyl-2-oxo-1,3-díaza-cyklohexanz . I CH CO-N/ÄLNH k) 3 En blandning bestående av 10 viktdelar 1,3-díaza-cyk1ohexan- 2-on, 11,8 víktdelar acetylkloríd, 8,7 víktdelar pyrídín, S0 volym- delar tetrahydrofuran och 50 volymdelar kloroform omröres i 24 timmar vid rumstemperatur, avsuges och tvättas med tetrahydrofuran-kloroform (121). De förenade lösningarna indunstas till torrhet, omkrístallí- seras från aceton/etanol, försättes med 50 volymdelar halvmättad NaHC03-lösning och extraheras 3 gånger med vardera 50 volymdelar ättíkester. Extrakten torkas över magnesíumsulfat och indunstas. Återstoden omkristallíseras ur aceton/petroleumeter. utbyte: ss 0. smp. = 13z°c. beräknat: 7C 50,7 H 7,0 N 19,7 funnet: c 50,5 H 7,1 N 20,1 IRrband vid 3345, 1708, 1664, 1320, 1022 cm'1 (1 nujol) 1281, 1250, 1175, 1130 och 7213592-4 59 NMR-s1gna1 v1a'Të 6,1-6,4 (za), 6,6-6,85 (ZH). 7.5 (SH) och 1,8-8,3 ppm (za) (1 cnson).
Exempel 31 -= A) D-a-[TS-formyl-1,3-díazo-cyklohexan-2-on-1-yl)-karbonyl- amínQ7-bensylpenícíllin-natríum: ' O Å nu HCG-N N-CONH- H~CON S V Üií O CH3 CO0Na Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel lA, av 8,1 víktdelar 1-k1orokarbony1-2-oxo-3~for- myl-1,3-diaza-cyklohexan och 18,9 víktdelar Ampicillin.
Utbyte: 41 % B-laktamhaltz 94 % beräknat: * c 48,1 H 4,8 N 12,9 s 5,9 funnet: C 48,4 H 5,4 N 11,3 S 6,5 x) (Vid beräkningarna har en vattenhalt av 3 % beaktats).
IR-band vid 3270, 1765, 1700, 1675, 1603, 1310 och 1183 cm'1.
NMR-signal vid7'= 0,6 (IH), 2,3-2,8 (SH), 4,4 flflj, 4,5 (ZH), ,8 (1H), 6,0-6,5 (4H), 7,75 (ZH), 8,4 (SH) och 8,5 ppm (su). "”4 B) l-klorkarbony1-2-oxo~3-formyl-1,3-díaza-cyklohexanz HC0-¶:ï:§-coc1 Denna karbamínsyrakloríd framställes enligt det förfarande, som beskríves í exempel 233, av 5 víktdelar l-formyl-2-oxo~1,3-díaza- cyklohexan och 6 víktdelar fosgen. Den därvid erhållna oljan omsättes omedelbart med Ampícíllín, såsom beskríves í exempel 31A.
IR-band vid 1790, 1685, 1300 och 1165 cmul.
C) 1-formyl-2-oxo-1,3-díaza-cyklohexanz 0 Hco-N Ng En blandning bestående av 10 víktdelar l,3-díaza-cyk1ohexan- 7213592-4 60 -2-on, 49 víktdelar trímetylklorsilan, 25 viktdelar trietylamin och 150 volymdelar dioxan kokas i 3 dagar, under det att systemet hålles fritt från fuktighet. Därefter filtreras, och lösningen vakuuminduns- tas till 50 volymdelar och omröres med ll,5'viktdelar myrsyra-ättik- syraanhydrid vid rumstemperatur över natt. Blandningen vakuuminduns- tas till torrhet, och återstoden omkristalliseras ur etanol/eter.
Utbyte 40 1 smp. 100°c_. beräknat: C 46,9 H 6,9 N 21,9 funnet: C 46,7 H 6,3 N 22,0 Ira-band vid 3250, 3120, 1090, 1312 och 1166 mfl (i nujon.
Exempel 32 3 A) D-a-[T3-mesyl-1,3-diaza-cyklohexan-2-one1-yl)-karbonylaminq]- -bensylpenícillin-natrium: O (R) cH 'so -N N-CONH- H-CONH 3 Z \ . c k) , --( C113 0/ C113 CO0Na Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 1A, av 5,6 viktdelar l-klorkarhonyl-2-oxo-3-mesy1- -1,3-diaza-cyklohexan och 10 viktdelar Ampicillin.
Utbyte: 52 % ---- f» S-laktamhalt: 94 % ' beräknat: X c 44,8 114,0 N 11,4 s 10,4 funnet: C 44,9 H 5,1 N 11,0 S 10,3 X) (Vid beräkning av analysvärdena har en vattenhalt av 2,9 % och en halt av natrium-2-etylhexanoat av 2,9 % beaktats).
IR-band vid 3300, 1765, 1705-1665, 1605, 1515, 1345 och 1164 cm'1.
NMR-signai viaT= z,3-z,s (sn), 4,4 (111), 4,s.(zn), 5,0 (111), 6,0-6,4 (4H), 6,6 (SH), 7,7-8,3 (ZH), 8,4 (SH) och 8,5 ppm (3H). 1 ' B)'l-klorkarbonyl-2-oxo-3-mesyl-1,3-diaza-cyklohexanz 0 CH3SO2-N N-C0C1 Denna karbaminsyrakloríd framställes enligt den metod, som beskrives i exempel 4B, av 4,5 viktdelar 1-mesyl-Z-oxo-l,3-diazacyk- 7213592-4 61 lohexan, 6,9 viktdelar trimetylklorsilan och 5,2 víktdelar fosgen.
Den oljiga râprodukten användes som den är för omsättning med Ampi- ci111n. ' 1,.
Utbyte: 83 %. -bana vid 2900, zsso, 1790, 1760-1600, 1472, 1365, 121s, 1162, 902 och sss cm'1.
C) 1-mesyl-2-oxo-l,3-díaza-cyklohexanz 0 c03so2-N”l\N0 i K) Denna förening framställes enligt det förfarande, som beskri- ves i exempel 31C, av 10 víktdelar 1,3-diaza-cyklohexan-2-on, 49 vikt- delar trímetylklorsílan och 30 víktdelar mesylklorid. Den vid låg temperatur ur aceton och därefter ur aceton/etanol omkrístalliserade- produkten erhålles med 34 %-igt utbyte. smp. = 172°c.
IR-bana vid 3210, 3070, 1692, 1340 och 1170 cm'1 (i nujol).
NMR-s1gna1 vid 1'= 6,25 (20), 6,5-6,6 (20), 6,1 (30) och ' 7,8~8,3 ppm (ZH) (i CHSOD). 5_6 N 15,8 S 18,0 beräknat: C , C ,7 N,l5,6 S 17,3 _ __ _ H funnet: H Exempel 33 A) D-a-[TB-fenylsulfonyl-l,3-díaza-cyklohexan-2-on-1-yl)-karbonyl- aminQ7-bensylpenícíllin-natrium: 5 O Å (R) I i <::>>-S02-m\\/ï-coN0-00-0000 s CH 3 _ ;l N\\f”:><:CH3 CO0Na Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skríves i exempel 1A, av 2,6 viktdelar 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-fenyl~ sulfonyl-1,3-díaza-cyklohexan och 3,8 viktdelar Ampicíllin. utbyte: sz 3.
B-laktamhaltz 85 $.
IR-band vid 3300, 1770, 1695, 1610, 1520 och 1180 cm_1.
NMR-s1gna1 v1a'T'= 1,0-2,1 (20), 2,3-2,6 (30), 2,6 (50), 4,54 (10), 4,6 (20), s,ss (10), s,9-6,s (40), 1,8-0,25 (20), 8,47 (30) och s,sz ppm (30). _ ' 7213592-11 62 B) 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-fenylsulfonyl-1,3-diazacyklohexanz .0 ' ' Q-SO2-11/R1-COC1 __ ' K) Denna karbamínsyraklorid framställes enligt det förfarande, SOM b6SkIiV8S i exempel 23B, av 6 víktdelar l~fenylsulfonyl-2-oxo- -1,3-diaza-cyklohexan och S víktdelar fosgen. Den ur aceton/petro- leumeter omkrístalliserade produkten har en smältpunkt av l23°C och erhålles med 35 %-igt utbyte. - 111-0111111 vid 13350, 1790, 1692 och 11621111* (i 1111501).
C) l-fenylsulfonyl-2-oxo-1,3-diaza-cyklohexanz 1 1 O _ 1 @-S11Z-1ÜH Till en omrörd blandning bestående av 10 víktdelar l,3~díaza- -cyklohexan-2-on, 80 volymdelar tetrahydrofuran och 80 volymdelar kloroform droppas 20,4 viktdelar bensensulfonsyrakloríd i 20 volym- delar tetrahydrofuran vid 10-l5°C under loppet av 15 minuter. Där- efter tillsättes vid samma temperatur 10,1 víktdelar trietylamin.
Blandningen omröres 30 minuter vid 10-lS°C ochmsedan över natt vid 50°C. Blandningen indunstas till torrhet, återstoden röres ut i 100 volymdelar vatten, avsuges, slammas än en gång med vatten, avsuges och tvättas med etanol. ut Utbyte: zs s. smp. = 207°c.~ _ beräknatz- c 50,0 11 5,0 N 11,7 s 13,3 funnet: C 49,0 H 5,0 N 11,7 S 12,5 IR-band vid 3320, 1665, 1348, 1300 och 1175 cm_1 (i nujol). man-signed vidT= 1,s-z,z (211), z,3-z,7 (311), 6,0 (211), 6,7 (211) och 0,0 ppm '(211) (icncls).
Exempel 34- _ _ _ -' - D-a-[T3-metylsu1fonyl-imidazolidinon-(2)-yl-1)-karbonylaminQ§L1,4- -cyklohexadien-yl-1-metylpenicíllin natrium: - /co 5 c113-so2-1å ÉL-co-Na-cH-co-N C93 "z-C z ä; f N 0113 H COONa 7213592~4 63 Detta penicillin framställes av 2,5 viktdelar D-a-amino- -1,4-cyklohexadien-yl-1-metylpenícíllin och 1,6 viktdelar 1-metylsu1- fonyl-3-klorkarbonyl-imidazolidinon-(2) enligt den metod,.som beskri- ves í exempel 16. " Utbyte: 2,6 viktdelar B-laktamhaltz 87 %.
NMR-signal vid'r = 4,0 (lH), 4,3 (ZH), 4,4 (ZH), 4,0 (1H), 5,8 (IH), 6,0 (4H), 6,6 (3H), 7,2 (4H) och 8,2-8,4 ppm (6H).
Exempel 35 D-u-[T2-oxo-3-fenylsulfonyl~ímídazolídin-1-yl)-karbony1amínQ7-p- -hydroxí-bensylpenicillin-natríum ,»2\ (R) s .<í::>-sø2N N-coNH-cn-coN4 CH: L__J N H3 o cooNa H Detta penicillin framställdes av 0,69 viktdelar 1-k1orkarbo- ny1-2-oxo-Slfenylsulfon-imídazolídín och 1,0 viktdelar D-a-amíno-p- -hydroxibensylpenícillín på samma sätt som beskríves i exempel 1A och med ett utbyte av 60 %.
Penicíllinhalt enligt NMR- och IR-spektra: 82 % ”_ IR-band vid 3325, 1770, 1735, 1673, 1605, 1560-1510, 1258, 1184, 1134 een vas cm'1 (1 nujo1). p NMR-signa1er vid T'= 1,s-2,os (zu), z,z-2,6 (sn), z,s (zH),«f-___ 3,25 (ZH), 4,6 (3H), 5,85 (lH), 6,15 (4H), 8,45 (SH) och 8,5 ppm (SH).
Enligt NMR-spektrat innehåller produkten 9% natríum-2-etylhexanoat, 7% vatten och 2% eter.
Exempel 36 D-a-[I2-oxo-3-metylsuhfonyl-ímidazolidin-1-yl)-karbonylaminQ7-p- -hydroxi-bensylpenícíllin-natríum. i (R) s 'cn CH -so -N N-co-NH-cH-co-NH- 3 3 2 ""'ï /p-n-í / 0 cooNa OH _.7213592-4 64 Detta penicillin framställdes av 1,3 víktde1ar_1-k1orkarbo- nyl-2-oxo-Slmetylsulfonyl-imídazolídín och 2,5 víktdelar D-a-amino- -p-hydroxíbensylpenícíllin på samma sätt som beskrivas í"exempe1 16.
Utbyte: 1,3 viktdelar ' ß-laktamhaltz 86 % IR-band i karbonylområdet vid 1770, 1730-40, 1650-80, 1580-1610 och 1szo-1ssoscm'1 (1 nujol) Veíksam mot E.co1i 14: 2-4 E/ml verksam mot K1ebsíe11a K 10: 32-64 e/m1 Verksam mot Klebsíella 63: 32-64 E/ml Exemgel 37 D-u-[T2-oxo-3-etylsulfonyl-imídazolidín-1-yl)-karbony1amínQ7-p- -hydroxí-bensylpenícillin-natríum O l fR /J\\ t ) 1 S CH3 CZHS-S02-N N-CO-NH- H~CO-NH--1/I N CH: o CO0Na H Detta penicillin framställdes av 0,9 viktdelar 1-k1orkarbo- nyl-2-oxo-3-etylsulfonyl-ímídazolidin och 1,5 viktdelar D-u-amíno- -p-hydroxíbensylpenícillín på samma sätt som beskríves i exempel 16. utbyte: 1,6 viktaelar. “"“ ß-laktamhaltz 85 % _ Beräknat (vattenhalten har beaktats): C 40,5 H 5,1 N 10,7~:S_9,8 funnet: > 'C 40,8 H 5,1 N 10,3 S 9,5 NMR-signa1er via'T= 2,7 (za), 3,2 (za), 4,4>4,6 (sn), 5,8 (1H), 6,1 (4H), 6,3-6,6 (2H) och 8,3-8,7 ppm (9H).- IR-band i karbonylområdet vid 1770, 1740, 1680, 1610 och ' 1525-60 cm_l (i nujol).
Exemgel 38 D-u-[IZ-oxo-3-ety1su1fony1-ímídazolídín-1-yl)-karbony1aming]-1,4- -cyk1ohexadíen-y1-1-metylpenícíllin. 8 O v cH3 ' 0 ' coona (RJ c2H5-soz-N/JïÜN-co-NH- H-co-NH S _ CH3 \__J7 N ö, 7213592-4 Detta penicillin framställdes av 1,0 viktdelar l-k1orkarbo- ny1-2-oxo-3-etylsulfonyl-imídazolidín och 1,5 viktdelar D-a-amíno- 1,4-cyklohexadíenyl-1-metylpenicillin pâ samma sätt som beskrives i exempel 16. ' Utbyte: 2,0 viktdelar.
B-laktamhaltz 56% NMR signamr vid 1'= 4,0 (m), 4,2 (m), 4,4 (m), 4,9 (m), 5,7 (m), - 6,0 (au), 6,2-6,5 (zu), 7,2 (4H), 8,3-8,4 (6H) och 8,45- 8,65 ppm (SH). f Exempel 39 o cH3-NHso2N'JLNcoNH- H-coNH S CH3 \__/ (R) N CH3 0/ oona Detta penicillin framställdes med det i exempel 1 be- skrivna förfarandet av 4,5 viktdelar ampícillin-tríhydrat och 2,7 viktdelar l-klorkarbony1-2-oxo-3-metylamínosulfonyl-imídazolídin.
Utbyte: 2,0 viktdelar D-u-[T2-oxo-3-metylaminosplfony1-imídazo1ídin- -1-yl)-karbonylaminq]-bensylpenicillin-natríum.
IR-band vid 3220, 1760, 1715, 1660, 1600, 1508, 1375, 1250, 1175, 1124 och 1090 cm"1 (1 nujo1). ” NMR-signaler vid 1*= 2,3-2,8 (SH), 4,4 (IH), 4,55 (ZH), 5,85 (1H), 6,15 (4H), 7,25 (sn), 8,45 (sa), och 8,5 ppm (SH) (i CD30D).
CH NHSO 3 ZN NCOCI 7,0 viktdelar l-metylamínosu1fonyl-imidazolidon-2 löstes i 70-volymdelar metylenkloríd och försattes droppvis vid l0°C under omrörning med 4 viktdelar fosgen i 15 volymdelar metylenklorid. Där- efter droppades 3,15 víktdelar pyridín i och omrördes 30 minuter vid °C och 4 timmar vid rumstemperatur. Därefter índunstades till torr- het och löstes på nytt i metylenklorid, samt skakades med vatten och torkades över MgS04. Därefter indunstades till torrhet och omkris- talliserades ur bensen.
Utbyte: 3,8 viktdelar 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-mety1amínosulfonyl- imídazolidín. _ IR-band vid 1790, 1712 och 1160 cm'1 (1 nujol). '7213592-4 0 66 i CH3NH-SOZN NH __, \_o/ ' 8 6 viktdelar imídazolídon-2 í 70 volymdelar acetonítríl för- , , sattes droppvís under 30 minuter med 13 víktdelar N-klorsulfonyl- e . 3 o -metylamin (Weiss und Schulze, Ann.729, 40 (1969) v1d 10 C under om- rörníng. Därefter rördes 30 minuter vid 10°C och 60 minuter vid S0°C, vakuumíndunstades till torrhet och återstoden omkrístallísera- des ur aceton.
Smp.: = 184°C.
Utbyte: 7,8 víktdelar av l-metylaminosulfony1-2-oxo-imidazolídin. beräknat: C 26,8 H 5,0 N 23,2 S 17,9 funnet: C 27,0 H 5,1 N 23,3 S 17,6 IR-banden vid 3240, 1708, 1350, 1264, 1170 och 1080 cm'1 (i nhjol).
Exempel 40 0 t; H2Nso2N'JLñcoNH-ca-conn CH3 \-/ (R) . l 0 CH: CO0Na Detta penicillin framställdes på det í,exempel l beskrivna sättet av 4,0 viktdelar ampicíllin-tríhydrat och 2,3 viktdelar 1- -k1orkarbony1-2-oxo-3-amínosulfonyl-ímídazolidin. 'M Utbyte: 3,5 víktdelar D-a-[T2-oxo-3-aminosulfony1-imidazolídín-1- -yl)-karbony1amínq7-bensylpenicíllín. _ _: IR-bana vid szso, 1765, 1115, 1655, 1sns, 1310 och 1zss cm'1'(í'fifij°1).
Mraz-signaler viafï= z,s-z,s (sn), 4,4 (m), 4,5 (zu), 5,8 (ln), 6,2 (4H), 8,4 (sn) och s,s ppm (sn) (1 cn3on).
O 2 2 l-klorkarbony1-2-oxo-3-amínosulfonylímídazolídintframställ- des .såsom beskríves i exempel 39 för l-k1orkarbonyl-2-oxo-3-mety1~ amínosulfonyl-ímidazolidín av 1-amínosulfonyl-2-oxo-ímídazolídin. 1-aminosulfonyl-2-oxo-ímídazolídín framställdes såsom beskrivas i exempel 39 för 1-metylamínosu1fony1-2-oxo-ímídazolídín av imídazolí- don-Z och amídosulfonsyraklorid.
I H Nso N”/L\Ncoc1 " \l_/ 67 Exempel 41 ou CH3NHS02N Ncouu- H-cou 5 CH (R) N 3 o CH: COONa Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1, av 1,5 víktdelar amoxíllín-trihydrat och 0,86 viktdelar 1-klorkarbony1f2-oxo-3-metylaminsu1fonyl-imidazolidín.
Utbyte: 1,3 viktdelar D-u-[I2-oxo-3-metylaminosulfonyl-ímídazolidin- -1-yl)-karbonylamínq7-p-hydroxi-bensylpenicillin-natríum.
IR-bana vid szao, 1765, 1715, 1660, 1600, 1370, 12so och 1175 cm'1 (i nujol). nun-signum” viaT= 2,7 (zu), 5,2 (zu), 4,5 (zu), 4,6 (111), ,8 (IH), 6,15 (4H), 7,2 (SH), 8,4 (3H) och 8,5 ppm (SH) (i CD30D). uJ:::{:;ië><: 0 CO0Na Exempel 42 _- CH3NH~S02N 3 Ncouu- u-coN (R) CH CH3 Detta penicillin framställdes på samma sätt, som besßrevs i exempel 1, av 1,5 víktdelar D-æemíno-a-(l,4-cyklohexadien-1~yl)?' -metylpenícillín och 1,03 viktdelar 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-metyl- amínosulfonyl-ímidazolidin.
Utbyte: 1,6 viktdelar D-a-[I2-oxo-3-metylaminosulfonyl-ímídazolidín- -1-yl)-karbony1aminq7-a-(1,4-cyklohexadíen-1-yl)-mety1- penicillin-natrium.
IR-band i karbonylområdet vid 1770, 1720, 1670 och 1610 cm_1 (i nujol).
NMR-signaler vid T'= 4,1 (1H), 4,2-4,5 (4u), 5,0 (iu), 5,7 (1u), 6,15 (4H), 7,2 (SH), 7,3 (4H), 8,3 (SH) Och 8,45 ppm (SH) (i CDSOD).
Exempel 43 A) D-a-[(2-oxo-3-etylamínosulfonyl-imídazolídín-1-yl)-karbonylamin§7- -bensylpenicíllin-natríum. 7213592-4,, 7213592-4 68 CH CH NH-S0 N',L\NcoNH- H-coNH H3 ._, 32 2\__/ (R) IN'L o Hz COONa Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs í exempel 1A, från 23 víktdelar ampícillin-trihydrat och 14,5 vikt- delar l-klorkarbonyl-2~oxo-3-etylaminosulfonyl-ímldazolídín med 91% utbyte.
B-laktamhaltz 88% beräknat:_ C 44,7 H 4,6 N 14,2 S 10,8 funnet: _ C 44,0 H 4,9 N 13,3 S 10,5 IR-band vid 3350, 5220, 1785, 1718, 1667, I608, 1505, 1312, 1244, 1172, 1125 och 778 cm_1 (i nujol).
NMR-signaler vid Û-= 2,3~2,8 (SH), 4,4 (IH), 4,54 (ZH), 5,8 (IH), 6,15 (4H), 6,85 (ZH), 8,45(3H) och 8,8 ppm (SH).
B) l-klorkarbonyl~2-oxo-3-etylamínošulfonyl-ímídazolidín.
O I CH3CH2NH-SOZN NCOCI Denna karbamínsyrakloríd framställdes av»1-etylamíno-su1fo- nyl-2-oxo-ímídazolídín och fosgen i metylenkloríd på samma sätt, som beskrevs 1 exempel 20. Omkrístallísatíon ur bensen.'”" Utbyte = 91%. Smältpunkt 118°C_ beräknat: c zs,z H 3,9 c1 13,9 N 16,4 s 12,5 M _L funnet: C 28,5 H 4,0 Cl 14,4 N 16,3 S l2,6_ C) l-etylaminosulfony1-2-oxo-ímidazolídín. 0 CH CHZNHSO 3 2 N NH t_/ p Denna produkt framställdes av ekvímolekylära mängder imída- zolídon-2 och N-klorsulfonyl-etylamin i 50°C varm acetonítril. Efter kromatografi på A120: erhölls produkten analysren med 18 $ utbyte.
Smältpunkt 1l0°C. beräknat: C 31,1 H 5,7 N 21,7 S 16,6 funnet: C 31,0 H 5,6 N 21,7 S 16,66 Exempel 44 D-a-[12-oxo~3-furoyl(2)-ímidazolídín-1-yl)-karbony1aminq7-p- -hydroxíbensylpenícíllin-natríum. 7213592-4 89 00 Å 4/ \>-CON NcoN0- 0-c0N0 03 0 \_./ (R) 0 H3 coona Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs í exempel 1A, av 2,5 viktdelar amoxicillin och 1,7 víktdelar 1-k1or- karbony1-2-oxo-3-furoy1-(2)-imídazolidín med 84% utbyte.
B-laktamhaltz 88%.
Beräknat: (under iakttagande av den enligt NMR-spektroskopí erhållna halten av ättíkester, vatten och natríum-2-ety1hexanoat): c 49,2 0 4,4 N 11,0 s 5,0 ' funnet: C 48,4 H 5,3 N 11,0 S 5,2 IR-band vid 3400, 3300, 1770, 1722, 1680, 1650, 1600, 1500, 1315, 1295 och 1240 cm'1 (1 00501).
NMR-signa1er viafr'- 2,2 (10), 2,5 (10), 2,05 (20), 3,15 (20), 3,33 (IH), 4,41 (1H), 4,46 (ZH), 5,8 (lH), 6,0 (40), 8,33 (30) och 8,4 ppm (30). ” Exemgel 45 _ D-a-[X2-oxo-3-furoyl(3)-ímídazolidín-l-yl)-karb6hy1amínq7- -bensylpenícillin-natrium 9. .--' 0 0 CO0Na Detta benicíllin framställdes på samma sätt, som beskrevs "1 exempe1 14, av 4,03_v1ktae1ar amp1c1111n-rrihvarat och 2,43 vikt- delar 1-klorkarbony1-2-oxo-3-furoyl-(3)-imidazolídín (framställning analogt för 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-furoyl-(2)-imídazolidín på samma sätt, som beskrevs i exempel 13) med 74% utbyte. 8-1¿k:amha1t= 92 8 ínaband v18 3260, 1760, 1130, 1552, 1591, 1505, 1320, 1245, ' 1190, 1151, 1025 och 1003 cm'1 (1 nujo1).
.N00-s1g0å1er vid 1'= 1,83 (10), 2,5-2,9 (60), 3,26 (10), 4,48 (10), 4,53 (20), 5,91 (10), 6,18 (40), 8,48 (30) och 0,54 ppm (SH). ” 1 Û , _ ON NCO - - CH < , w \_/ Nflåi; CONH w>< 3 _ 0 CH3 I 7213592-4 70 Exempel 46 D~u-[(2-ox0-3-furoy1-(3)-ímidazolídín-1-yl)-karbony1aminQ]-p- -hydroxi-bensylpenícíllåfi-natríum. - _xH 0 _ C0N//L\hc0NH- H-c0NH S 1 CH3 / \ \¥-4/ (R) N “ 0/ 0 V CH3 coona Detta penící11in_framställdes med det i exempel 1A beskrivna förfarandet.från 1,5 víktdelar amoxicillin och-1,0 viktdelar 1-k1or- karbony1-2-0xo-3-fur0yl-(3)-ímídazolídín med 86% utbyte. ß-laktamhaltz 90%. 1 _ IR-band vid 3290, 1760, 1730, 1650, 1595, 1322, 1247, 1192, 1156, 1003, s7s och 762-733 cm'1 (1 nujol).
NMR-s1gna1er vid 4¿= 1,7 (1H), 2,45 (1H), 2,7 (zu), 3,12 (lny, 3,2 (ZH), 4,4-4,6 (3H), 5,83 (IH), 6,1 (4H), 8,42 (SH) och 8,49 ppm (SH).
Exempel 47 z 1 _ 4 * 3 D-0-[(2-oxo-3-furoyl~(3)-ímidazolídin-lëyl)-karbony1amínq]-a- -(cyklohexa-1,4-díen-1-yl)-metylpenicillin-natrínm.
In fji\ à 7 ca Uß- - - ,c0N, N-c0NH- H-coNH « 3 o_ COONa Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, av 1,0 víktdelar 0-amínó-a-(çyklohexa-1,4-díen-1-y1)- -metylpenícíllín och 0,7 víktdelar 1-klorkarbonyl-Z-oxo-3-furoy1-(3)- -ímídazolídín med 91% utbyte. -1ak:amha1t= 92% Iufband vid 3300, 3150, 1770, 1730, 1657, 1597, 1505, 1320, 1247, 1193, 1155, 1004, 957, 869 och 758-740 cm-1 (i nujol).
NMR-signa1er vid 4' = 1,7 (1H), 2,48 (1H), 3,16 (1H), 4,08 (1H), 4,3 (ZH), 4,51 (ZH), 5,0 (IH), 5,8 (IH), 6,08 (4H), 7,32 (4H), 8,36 (SH) och 8,46 ppm (SH).
Exempel 48 0 D-0-[(2-oxo-3-(isotíazol-4-yl-karbcnyl)-ímídazolídin-1-yl)-karb0- ny1amínqY-bensylpenicíllín-natríum. 71 7218592-4 ° iii C0N'JLNcoNH- H-coN 5 CH '* ' g-§ \e./ (R) / N\r,:* .$ ° cooNa Detta penicillin framställdes på samma sätt, sem beskrevs i exempel 1A, av 1,61 víktdelar ampicíllín-trihydrat och 0,92 viktdelar 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-(ísotíazol-4-yl-karbonyl)-ímídazolidin (fram- ställning analcgt för 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-furoy1~(2)-imídazolídín på samma sätt, som beskrevs i exempel 13 med 83% utbyte.
B-laktamhaltz 87%.
IR-band vid 3300, 3150, 1770, 1730, 1657, 1597, 1505, 1320, 1247, 1193, 1155, 1004, 957, 869 och 750 cm-1 (i nujol).
NMR-signaler vid ¶'= 0,5 (1H), 1,1 (1H], 2,35-2,85 (SH), 4,4 (1H), 4,55 (zu), 5,84 (ln), 8,43 (sn) och 8,5 ppm (su).
Exempel 49 i D-d~[I2-oxo-3-(ísotíazol-4-yl-karbonyl)-imidazo1ídin-1-y1)- -karbonylamínq]-p-hydroxí-bensylpenícíllin-natríum.
H §_S;coN\_J§coNHEg?-coNn:r-1f' I CH3 IJ" *s o'/P- CHS CO0Na Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs í exempel 1A, av 1,5 viktdelar amoxicillin och 0,92 víktdelar 1-k1or- karbonyl-2-oxo-3*(ísotíazol-4-yl-karbonyl)-imidazolídín med 81% utbyte.
"B-laktamhaltz 90% 1 IR-band vid 3290, 1765, 1725, 1655, 1595, 1500, 1242 och 759-728 cm- . - (i nujol).
NMR-signaler vid'f'= 0,53 (IH), 1,2 (IH), 2,7 (ZH), 3,2 (ZH), ' 4,49 (IH), 4,53 (ZH), 5,3 (IH), 6,05 (4H), 8,4 (SH) och 8,48 ppm (3H).
Exempel 50 D-u-[TS-cyklopropylkarbonyl-imídazolidín-2-on-1-yl)-karbony1- aminq]-bensylpenícíllin-natríum. ~ 11213592-4 72 0 .
' JN - un s CH [>»co-N -co-NH- H-co-Na:1::f/ 3 ~-» of' CH3 CO0Na Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs í exempel 16 från ampicillin (4,0 víktdelar) och 3-cyklopropy1karbo- nyl-imidazolidin-2-onfl-karbonylklorid (2,l6 víktdelar).
Utbyte; 4,4 vikcdelar.
Blaktamhaltz 92% e Substansen innehöll 0,5 mol H20. Detta beaktades vid beräkningen av analysdata. 5 beräknat: C 51,4 H 4,8 N 12,5 S 5,7 funnet: C 51,8 H 5,6 N 12,4 S 5,5 NMR-s1gna1er vid 1'= 2,3-2,8 (sn), 4,2-4,6 (sa), s,s (1H), 6,0-6,4 (4H) och 8,2-8,7 ppm (6H) (CDSOD) Verksam mot E. coli Neumann: 2-4 2 Verksam mot Klebsiella K lo: 8-16 1-cyklopropvlkarbonyl-imídazolidín-2-on: [j>-co-n:f:yH É .MW Till den vid 20°C omrörda blandningen av imidazolidin-2-on (86 viktdelar), tetrahydrofuran (400 volymdelar), cyklopropan-kar- boxylsyraklorid (l04,5 viktdelar) tillsattes trietylamin (101 vikt- delar), löst i 200 volymdelar tetrahydrofuran under 2 timmar dropp- vis. Därefter omrördes ytterligare 18 timmar vid 20°C. Sedan späddes med vatten, extraherades med ättíkester, den organiska fasen tvätta- des med vatten och den efter avdrivning av ättíkestern erhållna åter- stoden omkristalliserades ur ättíkester.
Utbyte: 80 viktdelar. smpl: = 1ss°c.
C 54,6 H 6,5 N 18,2 O 20,8 funnet: C 51,8 H 6,5 N 17,9 0 20,9 3-cyk1opropylkarbony1-ímídazolidin-2-on-1-karbonylklorid: [)>co-Q:%:) - C44; “\\ beräknat: 0 Cl 7213592~4 73 Till en blandning av cyklopropylkarbonyl-imídazolídín-2-on (11,5 víktdelar) och diklormetan (400 volymdelar) sattes konden- serad fosgen (10,0 víktdelar). Därefter tillsattes droppvis vid -10 - ~5°C trietylamin (8,0 víktdelar), spådd med någon díklormetan.
Därefter fick blandningen stå 64 timmar vid 20°C. Därefter avdrevs allt och återstoden tvättades med eter och extraherades därefter med kokande cyklohexan (ca 600 volymdelar) (trietylaminhydroklorid förblir olöst). Substansen krístalliseras ur kyld cyklohexan. Den omkrístallíseras ur toluen/pentan.
Utbyte: 4,6 viktdelar smp. = 107-1o9°c. beräknat: C 44,4 H 4,2 Cl 16,4 N 12,9 funnet: C 44,6 H 4,4 Cl 16,0 N 12,8 Exemgel 51 , D-a-[I3-cyk1opropy1karbonyl-ímidazolídín-2-on-1-yl)-karbony1- aminq]-p-hydroxíbensylpenicíllin-natríum. o (k m [:;>co- N-co-NH-cn-co-NH 5 CH \a_/ 3 0-/ CH cooNa H Detta penicillin framställdes på samma sätt, sem beskrevs í exempel 16, av amoxicillin (1,5 viktdelar) och 3-cyklopropyl-karbo- nyl-ímídazolídín-2-on-1-karbonylkloríd (0,77 víktdelar).
Utbyte: 1,8 viktdelar.
B-laktamhaltz 90%.
IR-band i karbonylområdet: 1755, 1725, 1650, 1580 och 1soo em'1 (1 nujol).
NMR-signaler vid T'= 2,7 (ZH), 3,2 (ZH), 4,3-4,7 (SH), 5,8 (IH), 6,0-6,4 (4H), 6,6-7,0 (IH), 8,3-8,7 (6H) (CDSOD) och 8,8-9,2 ppm (4H).
Exemgel 52 D-a-[I3-cyklopropylkarbonyl-imídazolídín-2-on-1-yl)-karbony1- aminq7-a-(1,4)-cyklohexadíen-1-yl)-metylpenícíllin-natrium. 7215592-4 din 0 NÅN (R) S; ' -C0-NH-CH-CO-NH I>-co- \_./ N V5 5 ° ooNÉHS Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 16, av enicillin (2,0 víktdelar) och 3-cyklopropy1-karbo- nyl-ímidazolídín-2-on-l-karbonylklorid (1,2 viktdelar).
Utbyte: 2,4 viktdelar B-laktamhalt: 89% 2 _1 IR-band i karbonylområdet: 1755, 1725, 1665, 1590 och 1515 cm (i nujol).
NMR-signaler vid T= 4,1 (in), 4,55 (za), 4,55 (zu), 5,0 (in), 598 (IPD: 6:1"'6:4 (likna 6:7_7a1 721-795 (cn on) 3 (451), s,z5-s,65 (an) och s,s-9,z ppm (41)).
Exemgel 53/54 D-u-[I2-oxo-3-mesyl-ímidazolídin-1-yl)-karbony1aminQ]-bensy1- penicillin-natríum 'Q //l\\ 2 H3 cflssozn N co NH - n - co NH f' H \__/ (R) _ , 5 - Û ooNa A) Ampicíllín-trimetylsilylester S CH3 G-cH-co Nnñ _ NHZ 0/ Nå CH: C00-Si(CH3)3 ,2 viktdelar ampícillin-trihydrat, 11,1 viktdelar trietyl- amin och 20 víktdelar vattenfritt natríumsulfat omrördes i 250 volym- delar metylenkloríd 2 timmar vid rumstemperatur. Därefter sögs av, tvättades med metylenkloríd, och de förenade organiska faserna för- sattes droppvis med 5,5 víktdelar trimetylklorsílen í 50 volymdelar metylenkloríd under kylning med kallt vatten. Lösningen omrördes efteråt 30 minuter.
B) D-u-[(2-oxo-3-mesyl-imídazolidin-1~y1)-karbony1amínq]-bensyl- penicillin-natrium av ampicíllin-trímetyl-silylester.
Den enligt A) erhållna lösningen av ampícíllintrimetylsilyl- 75 7213592-h estern i metylenklorid försattes under uteslutning av fuktighet och omrörning under 15 minuter portíonsvis med 11,3 viktdelar l-klor- karbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolidin i fast form, varefter omrördes vid rumstemperatur och indunstades till torrhet i rotationsindunsta- re. Den fasta återstoden försattes med 400 volymdelar vatten, bland- _ ningen justerades till pH 7 och extraherades med 200 volymdelar ättik- ester, som kastades bort. Vattenfasen försattes återigen med 200 volymdelar ättikester, surgjordes med ZN HC1 pH = 2, varefter ättik- estern separerades och vattenfasen återigen extraherades med 200 volymdelar ättíkester. De förenade ättikesterlösningarna torkades över MgSO4, försattes efter separation av magnesiumsulfatet med S0 volymdelar av en 1 molar lösning av natrium-2-etylhexanoat i metanol- haltig eter, och lösningsmedlet avdrevs i rotatíonsindunstare, tills återstoden fick en oljíg konsistens, varefter den löstes i samma mängd metanol. Den erhållna lösningen satsades med en tunn stråle och under kraftig omrörning i en iskall blandning av 1000 volymdelar eter och 100 volymdelar metanol, varefter den utfallna produkten sögs av, tvättades med eter och torkades över PZOS och paraffínflagor i vakuumexsicator. Utbytet av D-a-[T2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-1-y1)- -karbonylaminobensylpenicillínnatrium: 27 víktdelar. ß-laktamhalt: 85 %.
IR-band vid 3305, 1760, 1728, 1670, 1605, 1360 och 1174 cm'1.
NMR-signaler vid1_= 2,3-2,7 (SH), 4,35 (1H), 4,5 (ZH), 5,8-6,2 (4H), 6,65 (SH), 8,4 (3H) och 8,5 ppm (EH).
Produkten är identisk med den i exempel 4.
Exemyel ss L, _§ n-u-¿ïz-°X°-s-mesy1-imiaazoiiaen-1-y1)-karbony1am1nq7-bensylë"'" penicillin-natríum o /k S CHS cnssozn 1 co NH - H - co NH \ ; (R) N CHS O CO0Na A) N-trímetylsilyl-ampicillin-trimetylsilylester S cns ' -än - co NH----T”// H H ^ ši(cH3)3 04 _ ~ coo-s1(cH3)3 1213592-4 76 ;2 víktdelar ampícillin-trihydrat, 11,1 viktdelar tríetyl- amin och 20 viktdelar vattenfritt natríumsulfat omrördes i 250 volym- delar metylenklorid 2 timmar vid rumstemperatur. Därefter sögs av, tvättades med metylenkloríd, och de förenade organiska faserna för- sattes med 5,0 viktdelar trietylamin, och därefter droppvis med ll viktdelar trímetylklorsilan i 100 volymde1ar.mety1enklorid under kyl- ning med kallt vatten. Lösningen omrördes därefter 30 minuter.
B) D-q-[I2-oxo-}mesy1-imidazolidin-1-yl)-karbonylaminq]-bensylpeni- cillín-natríum av N-trimetyl-silyl-ampicillin-trimetylsilylester. 7 Den enligt A) erhållna lösningen av N-trimetyl-Silyl-ampicile lin-trimetylsílylestern i metylenklorid försattes under uteslutning av fuktighet och omrörning nortionsvis under 15 minuter med ll,3 víktdelar fast l-klorkarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imídazolíden, varefter omrördes 1 timme vid rumstemperatur, och sedan bearbetades såsom i exempel 54B. Man isolerade 28 viktdelar av D-u-[(-2-oxo-3-mesyl- -imidazolidin-1-yl)-karbonylaminq]-bensylpenícíllin-natríum.
B-laktamhalt 90 %.
IR- och NMR-Spektra överensstämdes med motsvarande spektra för produkten enligt exempel 4 och exempel 54B.
Exempel 56' D-a-[[Z-oxo-3-fenylsulfonyl-ímidazolidin-1-yl)-karbonylaminQ]- -bensylpenicillin-natríum " »- O -'--. Q Q-sozn/g co NH - cn - co NH S CBS I ' i _ . \__/ _ (R) t N C113 _: __ __ COONa A) Ampicíllin-trímetylsílylester , s ' CH -oH-co NH 3 N52 ' CHS ' ' ° coo-si (C143) 3 4,1 víktdelar ampicíllin-trihydrat, 2,94 volymdelar tríetyl- amín och 6,0 viktdelar vattenfritt magnesíumsulfat omrördes i 80 volymdelar diklormetan 2 timmar vid 20°C. Därefter sögs av, tvätta- des med diklormetan, och de förenade organiska lösningarna försattes droppvis under kylning med kallt vatten, med 1,1 viktdelar trímetyl- klorsilan i 30 volymdelar diklormetan. Lösningen omrördes därefter 721 - 77 3592 4 I minuter. _ B) D-u-[T2~oxo-3-fenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl)-karbonylamínQ7~ bensylpenicillin-natrium av ampicillin-trímety1sily1ester_ Den enligt A) erhållna lösningen av ampicillin-trimety1silyl- estern i diklormetan försattes under uteslutning av fuktighet och omrörning med 2,9 víktdelar l-k1orkarbony1-2-oxo-3-feny1-su1fonyl- -imidazolidín i fast form, varefter omrördes l timme vid 20°C och indunstades i rotationsíndunstare till torrhet. Den fasta återstoden suspenderades i vatten, varefter justerades under omrörning till pH 7,0-7,5 med utspädd Na0H, och den något grumlíga lösningen skakades en gång försiktigt med ättikester. Efter separation av den organiska fasen begöts vattenfasen med ny ättíkester och surgjordes under om- rörning med utspädd HCl till pH 2. Den organiska fasen separerades därefter, tvättades med mättad NaC1-lösning, med eter, spädd till dubbla volymen, varefter natriumsaltet utfälldes med en 1-molar natrium-2-etylhexanoatlösning i metanolhaltig eter (ca 5%). Fäll- ningen var först oljig. Efter avdrivning av lösningsmedel och ab- solut eter blev fällningen pulvrig. Efter avsugning och tvättning med 10-procentig metanol torkades i exsíkator över P4010.
Utbyte: 5,9 viktdelar D-u-[T2-oxo-3-fenylsulfonyl-imidazolídin-l- -yl)-karbonylaminq]-bensylpenicillin-natrium.
B-laktamhaltz 80 4 IR-band vid 3300, 1770, 1740, 1680, 1610, 1530, 1260,"ll84 och 1136 cm_l. Ål , NMR-signaler vid T.= 1,8~2,l (ZH), 2,2-2,8 (8H), 4,4 (IH), 4,5 (ZH), ,8 (IH), 6,15 (4H), 8,45 (3H) och 8,5 ppm_(3H).
Produkten är identisk med produkten enligt exempel 19.
Exempel 57 D-a-[I2-oxo-3-feny1sulfonyl-imídazolidín-1-yl)-karbony1aminq]- -bensyl-penicíllin-natrium 4 'ï Q so NÅN co NH n co N S m3 Z \_/ (R) O N aus CO0Na Aj N-trimetvlsilyl-ampicillín-trimetylsilylester 721359241 78 NH I - 'u" L 0 N CH3 H S1(CH3)3 - c0o4si(cH3)3 4,1 viktdelar ampicillín-trihydrat, 4,2 volymdelar trietyl- amin och 6,0 víktdelar vattenfritt magnesíumsulfat omrördes i 80 vo- lymdelar diklormetan 2 timmar vid 20°C. Därefter sögs av, tvättades med diklormetan, och de förenade, organiska lösningarna försattes droppvís med 2,2 viktdelar trímetylklorsilan i 30 volymdelar diklor- metan under kylning med kallt vatten. Lösningen omrördes därefter 30 minuter.
B) D-u-[T2-oxo-3-fenylsulfonyl-imidazolidín-1-yl)-karbonylamínq7- bensylpenicillin-natríum av N-trimety1silyl-ampicíllin-trimety1silyl- ester. W Den enligt A) erhållna lösningen av N-trimetylsilyl-ampicíllin- -trímetylsílylestern i diklormetan som lösningsmedel försattes under uteslutning av fuktighet och omrörning med 2,9 viktdelar l~klorkarbo- nyl-2-oxo-3-fenylsulfonyl-ímidazolidín ( i fast form), varefter om- rördes 1 timme vid 20°C och därefter bearbetades som i exempel 56B. ,7 viktdelar av D-u-[12-oko-3-fenylsulfonyl-imidazolídin-l-yl)-kar- bonylaming7-bensylpenícíllin-natrium erhölls i form av ett vitt pulver.
B-laktamhaltz 7l % _ IR- och NMR-spektra överensstämmer med motsvarande spektra för pro- dukterna enligt exempel 19 och 56B. 3 Exempel 58 «=___ _ Å) 0 g; <ñ:>»-coN'n\Nc0NH-cn-coNHQl::_§:;í;><::H3 \_J/ 0 ' H3 COONa Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 7,8 viktdelar l-klorkarbony1-2-oxo-3-tienyl(2)-kar- bonyl-imídazolidin och 13,3 viktdelar ampícíllin.
Utbyte av D-u-[(2-oxo-3-tieny1(2)-karbonyl-imídazolídin-1-yl)- -karbonylamínqj-bensylpenícillin-natrium: 89 %.
B-laktamhaltz 90 %.
IR-bana vid 3290, 1770, 1730, 1657, 1602, 1505, 1340, 1305, 1240 och 763-708 cm'1. 7213592'h 79 NMR-signaler vid T'= 2,1 (15): 2:2 (1H)» 2,3'2»3 (5H),.2,9 (1H)» 4,4 (ln), 4,55 (zu), s,s (1H), 6.1 (4H), 8,4 (3H) och 8,5 ppm (SH). "- 4 B) o 2 / \ coN”J\Ncoc1 S \_/ 19,6 viktdelar 1-tíenyl(2)~karbony1-2-oxo-imídazolidín i 160 volymdelar tetrahydrofuran försattes först med 18 víktdelar fosgen och därefter med 18 víktdelar tríetylamín, varefter omrördes 24 timmar vid rumstemperatur. Därefter avsögs tríetylaminhydrokloriden, och moderluten índunstades till torrhet, och omkrístalliserades ur ben- sen. ' Smp. = l30°C, utbyte av 1-k1orkarbonyl-2-oxo-3-tíenyl(2)-karbonyl- imidazolídinz 85 % beräknat: C 41,9 H 2,7 Cl 13,8 N 10,8 0 18,6 S 12,4 funnet: c 43,5 H 2,6 c1 13,8 N 10,8 0 17,4 s 12,5 C) /í\ (_ï>-coN NH S \c4/ 1-tienyl(2)-karbonyl-2-oxo-imidazo1ídin"framställdes med 82% utbyte från tiofen-2-karbonsyrakloríd och imídazo1ídgp(2) i tetra- hydrofuran i närvaro av pyrídin. Smältpunkt l10°C. 6 beräknat: c 48,9 'H 4,1 N 14,3 o 16,3 s 16,3 funnet: C 48,8 H 4,0 N 13,2 O 16,4 S 16,7 < -~ J NMR-signaler vid T'= 2,0 (IH), 2,25 (1H), 2,85 (IH), 6,0 (ZH) och 6,5 ppm (ZH) (i aceton-dä).
COONa Bxemgel 59 OH 0 / S CH <:\>"'C0 NCONH- CH-CONH 3 \L“/ CH 0 3 , Detta penicillin framställes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 1,77 viktdelar 1-k1orkarbonyl-2-oxo-3-tienyl(2)- -karbonyl-ímidazolídin och 2,5 viktdelar amoxicillin. Utbytet av 72135924: 80 D-a-[I2-oxo-3-tíeny1(2]fkarbonyl-imidazolidin-1-yl)-karbony1aminQ7- -p-hydroxí-bensylpenicillin-natríum var 72 8.
B-laktamhaltz 91 8. ~. _1 IR~band vid 3270, 1760, 1730, 1645, 1595, 1500, 1240, och 763-711 cm .
NMR-signaler vid 1'= 2,2 (IH), 2,34 (IH), 2,85 (SH), 3,3 (2H). 4,5~ 4,8 (sn), 5,9 (ln), 6,2 (4n), 8,5 (SH) Och s,se ppm (su). 1 Exempel 60 , 0 j ,, ON/L ä; e CH: S coNH-cH-coNH--1// Ä-N H3 _ o - coøna Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 0,7 viktdelar 1~k1orkarbony1-2-oxo-3-tienyl(2)- -ímidazolidín och 1,0 viktdelar epicillin-natríum. Utbytet av D-a-[YZ-oxo-3-tíenyl(2)-karbony1-imídazolídín-1-yl)~karbony1amínQ7- -a-cyklohexa-1,4-díenyl-metyl-penicillin-natríum: praktiskt°taget kvantítativt. 8-laktamhaltz 95 %. -ff IR-band vid 3280, 1760, 1655, 1730, 1590, 1505, 1338, 1304, 1240 och 163-vos em'1} . "'" p NMR-signaler vid T = 2,15 (1H), 2,25 (1H), 2,9 (lH), 4,15 (1H), 4,4 (ZH), 4,6 (ZH), 5,05 (1H), 5,85 (lfi), 631_(4H), 7,3 (4H), 8,38 (sn) pch 8,47 ppm (su). ' Exemgel 61 Å) if; s CH _ ON NCONH- H-coNH 3 / \ N o CH: S CO0Na Detta penicillin framställdes på samma sätt som enligt exem- pel 1A från 2,6 viktdelar 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-tíenyl(3)-karbony1~ -ímídazolídín oéh 4,5 viktdelar ampícillin. Utbyte av D-u-[I2-oxo- -3-tieny1(3)-karbony1-ímidazolidín-1-yl)-karbonylaminqj-bensy1peni- cíllinånatríumz 91 8.
B-laktamhaltz 86%. 81 ,721z592-4 -1 IR-bana vid 5500, 1775, 1745, 1678, 1615, 1526, 1515 och 1256 cm .
NMR-s1gna1er v1a1'- z,o (1n), 2,4-z,o (vn), 4,45 (1n),*4,5 (zu), ,9 (lH),6,15 (4H), 8,47 (SH) och 8,54 ppm (SH).
B) 0 ÛN NCOCl / \ \_4/ s Denna karbamidsyrakloríd framställdes på samma sätt, som be- skrevs-í exempel 58B) från 1-tíenyl(3)-karbonyl-2-oxo-ímídazolídín och fosgen i närvaro av tríetylamín. Utbyte av 1-k1orkarbonyl-2-oxo- -3-tíeny1(3)-karbonyl-ímidazolídín: efter omkristallisatíon ur ben- sen: 82 %. smp. = 125°c.
Beräknat: C 41,9 H 2,7 C1 13,8 N 10,8 S 12,4 funnet: C 41,8 H 3,2 C1 13,7 N 10,8 S 12,5 C) / 1-(tíenyl-3-karbonyl)-2-oxo-ímídazo1íd1n framställdes med 57-procentígt utbyte från tiofen-3-karbonsyraklorid.och ímídazo1ídon(2) i tetrahydrofuran i närvara av pyrídin. Smältpunkt l30°C. beräknat: C 49,0 H 4,1 N 14,3 0 16,3 S 16,3 funnet: C 49,0 H 4,1 N 13,6 O 16,3 S 16,6 IR-band vid 3180, 3060, 1740, 1630, 1325, 1302, 1255, 1140, 1065, 857, so4, 745 och 596 em'1 (1 nujo1).
NMR-s1gna1er vid 1"= 2,1 (1n), 2,7 (za), 5,05 (zu) och 5,55 ppm (zu) (i CD30D).
Exemgel 62 OH \ 0 I / N/fl\N ' _ S CH3 co coNH- H-coNH¶--f// <'§ U f- “ß S 0 COONa Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel lA, från 1,3 viktdelar l-klorkarbonyl-2-oxo-3-tíenyl(3)-kar- 7213592-4 8, bonylfímídazolídín och 1,83 víktdelar amoxillín. Utbyte av D-u-[I2- -oxo-3-tienyl(3)-karbonyl-ímídazolídín-1-yl)-karbony1am§mq7-p-hydro- xibensylpenícíllin-natrium: 95 %.
B-laktamhaltz 87 %.
IR-band vid 3290, 1780, 1745, 1675, 1610, 1518, 1317 oçh 1255 cm-1.' NMR-signaler vid qø= 1,85 (IH), 2,55 (ZH), 2,7 (ZH), 3,2 (ZH), 4,5 (SH), 5,8 (1H), 6,1 (4H), 8,4 (SH) och 8,5 ppm (sn).
Exempel 63 I o con Nconfl- H-coNH-1í:::Tf”/ S CH3 I / \ \__/ / N CH < g 7 3 S O _ 0ONa Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 0,7 víktåelar l-k1orkarbonyl-2-oxo-3-tienyl(3)- -karbonyl-ímídazolidín och 1,0 viktdelar epicillín-natríum. Utbyte av D-a-[12-oxo-3-tíenyl(3)-karbony1-ímídazolídin-1-yl)-karbonyl- amíng7-a-1,4-cyklohexadienyl-metylpenícillín-natrium: praktiskt taget kvantítativt. ,-- 5 5 B~1aktamha1t: 92 %. _ IR-band vid 3300, 1:78, 1765, 1745, 1676, 1612, 1525, 1315 och 257 cm . 5 NMR-signaler-vid'r = 1,9 (IH), 2,6 (ZH), 4,16 (IH), 4,3 (ZHJ, 4,55 (zu), s,o (1H), s,s (in), 6,1 (4H), 7,ss"(än), _ 8,4 (SH) och 8,47 ppm (SH).
Exempel 64 A» i coN NcoNH- H-conn S CH3 /"Tf/ \,s/ N Q 7 5 0 m3 e S ÛONS Detta penicillin framställdes på samma sätt som enligt exem- pel SA från 2,6 viktdelar 1-klorkarbony1-2-oxo-3-(1,2,5-tiadíazo1- -3-yl-karbonyl)-imídazo1ídín_och 4,4 viktdelar ampicillín-tríhydrat.
Utbyte 70 z (beräknat på rent D-a-fiïz-øxo-3-(1,2,s-riaaiazo1-z-y1- -karbonyl)-imídazolídín~1-yl]-karbony1}-bensylpenícíllin-natríum. 7213592-4 83 Produkten innehöll 20 % D-a-[YZ-oxo-ímídazolídin-1-yl)- karbonylamínq]-bensylpenícillin-natrium, som erhölls genom hydrolys av títelföreningen. ~- NMR-s1gna1er via'f= 1,1 (1H), 2,4-2,8 (say, 4,4 (1H), 4,ss (2H), ,8 (1H), 5,95 (4H), 8,4 (3H) och 8,48 ppm (SH).
B) O /C0¥:%:NCOC1 I \ KUN S Denna karbamínsyrakloríd framställdes på det sätt, som be- skrevs i exempel 58B), från 1-(1,2,S-tíadíazol-3-yl-karbonyl)-2-oxo- -ímídazolídín och fosgen i närvaro av tríetylamin. Utbyte av 1-k1or- karbonyl-2-oxo-3-(1,2,5-tíadiazo1-3-yl-karbonyl)-imídazolidín: 75 %. smp. = 19s°c. beräknat: C 32,3 H 1,9 Cl 13,7 N 21,6 S 12,3 funnet: C 32,5 H 1,9 Cl 13,3 N 21,4 S 12,1 IR-band vid 3080, 1813, 1726, 1685, 1340, 1252, 1221, 1167, 797 och 724 cm'1. = NMR-signa1er vid T'= 1,1 (1n) och 5,9 (4H) (1 cnscn).
C) --- HN N-CO \_./ H H \3/ I '<-__” 1-(1,2,5-tíadíaiol-3-yl-karbonyl)-2-oxo-imídazolídín fram- ställdes av 1,2,5-tíadíazo1-3-karbonsyrakloríd och ímídazolidon i tetrahydrofuran i närvaro av pyrídín, och erhölls efter omkrístal- lísatíon ur etanol med 88-procentigt utbyte, smältpunkt = 155°C. beräknat: C 36,3 H 3,0 N 28,3 S 16,2 funnet: C 36,4 H 3,0 N 28,5 S 16,3 IR-band vid 3190, 3100, 1745, 1660, 1355, 1255, 1142, 1063, 1025, 889, 818, 778, 760, 743, 703 och 679 cm'1.
Exemgel 65 o A) N/fl\ ßr~E OJLCO Nconn-ca-coNH S CH3 \e3/ N o » css _. 7213592-4 84 Detta penicillin framställdes på samma sätt, sem beskrevs i exempel 1A, från 6,2 víktdelar 1Äklorkarbony1-2-oxo-3-(5-brom-furoy1- -2-)-imidazolídin och 9 víktdelar ampici11in-trihydrat«,- Utbyte av D-a-fZ(2-oxo-3-(5-bromifuroyl-2-)-imidazo1idin-1- -y1}karbony1amíno}-bensylpenicíllin-natríum: 96 %. ' 6-laktamhaltz 92 %.
IR-band vid 3330, 1770,_1735, 1664, 1600, 1S10,,1310, 1245, 754, 741, 694 cm - É NMR-signaler vid1'= 2,3-2,8 (6H), 3,35 (1H), 4,35 (IH), 4,5 (ZH), ,8 (IH), 6,05 (4H), 8,4 (3H) och 8,5 ppm (3H).
B) O l I /J\N Br-m-con coc1 \_J/ Denna karbamínsyraklorid framställdes på samma sätt, som be- skrevs i exempel 58B), från 1-(5-brom-furoyl-2-)-2-oxo-ímidazolidín och fosgen i närvaro av trietylamín och omkrístalliserades ur bensen.
Utbyte av 1-k1orkarbonyl-2-oxo-3-(5-brom-furoyl-2-)-imídazolidin: 83 3. smp. ~= 13z°c. beräknat: c 33,6 H 1,9 Br 24,9' c1 11,0 N 8,7 funnet: C 33,7 H 1,8 Br 24,7 Cl 11,1 N 8,6 IR-band vid 3140, 1790, 1700, 1645, 1240, 1225, 1160, 1017, 925 ~ 198, 737 och 703 cnfl (i 1111501).
C) o Brmcoöfl. 1 . 1-(5-brom-furoyl-2)-2-oxo-imídazolidín framställdes från 5- -brom-brandslemsyrakloríd och ímídazolídin-2 genom omrörning i tetra- hydrofuran över natten och efterföljande omkristallísatíon ur metanol med 47-procentígt utbyte, Smp.: = l58°C. y ~ beräknatt C 37,0 H 2,7 Br 30,9 N 10,8 0 18,5 funnet: C 36,8 H 2,8 Br 31,0 N 10,4 0 19,0 IR-band vid 3280, 3150, 1730, 1622, 1555, 1245, 1232, 1195, 1120, 1045, 1025, 979, 949, 924, 863, 811, 748 cm_1 (i nujol).
Exempel 66 I _ H | Brlšlconn- H-coN C113 _ N C143 0 COONa 85 Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 1,8 viktdelar 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-(5-brom-furoyl- -2-)-imidazolidin och 2,0 viktdelar amoxicillin. Utbyte av D-u-f22- -oxo-3-(5-brom-furoyl-2)-imidazo1idin-1-y17-karbony1amino}-p-hydroxi- -bensylpenicíllin-natrium : 60 8.
B-laktamhaltz 88 %.
IR-band vid 3280, 1760, 1730, 1650, 1595, 1500, 1243 cm_1.
NMR-signaler víd1'= 2,65 (1H), 2,85 (ZH), 3,3 (ZH), 3,45 (1H),4,4- 4,8 (SH), 5,9 (IH), 6,2 (4H) och 8,5 ppm (6H).
Exem el 67 4-34 0 L: ¶:;ELso2N”JLNcoNH-cH-coNH S CH3 \*-“/ CH o 3 CO0Na Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 0,9 viktdelar 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-(fury1-2-su1- fonyl)-imidazolidin och 1,42 viktdelar ampicillín-trihydrat.
Utbyte av D-a-(22-oxo~3(fury1~2-sulfonyl)-imidazo1idin-1- -y17-karbony1amino}-bensylpenícillin-natrium : 91,5 8.
B-laktamhaltz 92 %. ' IR-band vid 3300, 3140, 1775, 1742, 1682, 1613,"1525, 1255, 1209, 1170, 1136 cm"1.
NMR-signa1er v1a'T2 z,zs (ln), z,s-3,0 (en), 3,4 (iflí, 4,53 (in), 4,62 (ZH), 5,9 (1H), 6,17 (4H), 8,48 (SH) och 8,55 ppm (SH).
B) 0 E:::)L-so2n(:fï::Ncoc1 Denna karbaminsyraklorid framställdes av 1-(fury1-2-su1fony1)- -2-oxo-imídazolidin och fosgen i närvaro av trietylamín på samma sätt, som beskrevs i exempel 58B) och omkristalliserades ur bensen.
Utbyte av 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-(furyl-2-sulfonyl)-imidazolidinz 91%. smp. = 139°c.
IR-band vid 3105, 1808, 1723; 1380, 1295, 1208, 1169, 1133, 1012, 960, 783, 748 och 727 cm'1 (1 nujol).
NMR-signaler víd1'= 2,1 (IH), 2,7 (1H), 3,3 (lH) och 5,9 ppm (4H).
C) 0 i Ü-SO N/)\ÜH °2\_/ 7213592-4,, 7213592-4 86 ,9 víktdelar furan-2-sulfokloríd och 3,0 víktdelar imida- zolidon-2 värmdes 30 minuter vid 70-80°C, kyldes, och försattes med något vatten. Den kristallina fällningen sögs av och omkristallí- serades ur etanol. ' Utbyte: 12 1, smp. = 174°c.
IR-band vid 3200, 3090, 1715, 1488, 1268, 1208, 1171, 1132, 1085, 1059, 1007, 919 em'1.
NMR-signaler víd1'= 2,2 (IH), 2,8 (1H), 3,35 (IH), 4,2 (IH), 6,05 (ZH) och 6,6 ppm (SH). (i CD3CN).c Ü B-SO C n à l 0 2 Av_2-brom-furan och n-butyllitium framställdes 2-furyllítíum vid -70°C i eter/hexan, och droppades till en ekvívalent mängd av sulfurylklorid vid -70°C. Därefter omrördes 30 minuter vid -70°C, varefter blandningen fick anta rumstemperatur och den skakades en gång med vatten, varefter den organiska lösningen torkades med MgS04 och destíllerades. Furan-2-sulfokloríden destíllerades vid 14 torr och 94°C. Utbyte: 42 %. Gaskromatografískt enhetlig. beräknat: C 28,8 H 1,8 Cl 21,3 0 28,8 S 19,2 funnet: C 29,5 H 2,0 Cl 21,1 0 29,6 S 18,4 IR-band vid 3100, 2900, 1535, 1460, 1380, l20Z§”1155, 1120, 1050, 1005, 912, 877 och 763 cm'1.
D) Exemgel 68 OH 2 0 W ß 0 ,J\ S H 0 SOZN Ncona- H-cona 3 “* N ons 2 0 ' 00Na Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 0,8 víktdelar 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-(fury1-2-su1- fonylj-imídazolídin och 1,04 viktdelar amoxicillin. Utbyte av D-u-{Z2-oxo-3-Lfuryl-2-sulfonyl)-imidazo1idin-1-y17-karbony1amino}- -p-hydroxi-bensylpenicíllin-natrium: 77 %.
B-laktamhalt: 91 %.
IR-band vid 3295, 3135, 1770, 1742, 1680, 1615, 1518, 1255, 1209, 01170, 1136, 159 cm'1. 7213592'4 av NMR-signa1er vid'T2 2,1 (in), z,ss (in), 2,1 (za), 3,2 (2H). 3.3 (in), 4,5 (zu), s,s (in), 6,1 (4H), 8,44 (sa) och 8,5 ppm (3H).
Exempel 69 o /^\ S CH so,-N NcoNH- H-coNH 3 E:-nu' \_9/ N cnz 0 0 0ONa Detta penicillin framställdes pâ samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 1,24 víktdelar 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-(fury1-3-su1- fonyl)-imídazolidin och 2,0 víktdelar ampicillin. Utbyte av D-u-IZ2' -oxo-3-(furyl-3-sulfonyl)-imídazolidin-1-y1]-karbony1amin§}-bensy1- penicillin: 92 8.
B-laktamhalt: 90 8.
IR-band vid 3300, 3130, 1770, 1740, 1682, 1613, 1525, 1260, 1240, 1168 och 1128 cm'1.
NMR-signaler vid 7'= 1,65 (1H), 2,25 (IH), 2,4-2,8 (SH), 3,1 (IH) 4,4 (1H), 4,5 (ZH), 5,8 (IH), 6,1 (4H) s,4 (sn) och s,4s ppm (su). ' Å) B) _.«' 0 . ,so2N”l\N-cocL' | v 0 Denna karbaminsyraklorid framställdes på.samma sätt;=som be- skrevs i exempel 58B), från 1-(furyl-3-sulfonyl)-2-oxo-ímidazolidin (framställt på samma sätt som 1-(furyl-2-sulfonyl)-2-oxo-imidazoli- din, Smp. 170°C) och fosgen i närvaro av tríetylamin och omkrístallí- serat ur bensen. Utbyte av 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-(fury1-3-su1fo- nyl)-imídazolidin: praktiskt taget kvantitativt. Smp. = 154°C. beräknat: C 34,6 H 2,5 C1 12,8 N 10,1 O 28,7 S 11,5 funnet: C 34,5 H 2,6 C1 12,8 N 9,8 0 27,8 S 11,4 IR-band vid 3130, 1810, 1730, 1500, 1380, 1302, 1238, 1207, 1167, 1126, 1082, 1008, 975, 890, 887, 750 och 723 cm_1.
NMR-signaler vid1'= 1,8 (1H), 2,4 (1H), 3,15 (lH) och 6,0 ppm (4H). 72135924; 88 Exempel 70 - OH o ' ~ < OZNÅNCONH-cn-conn CH; - \../ N I l CH, 0 _ _ CO0Na Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 1,39 víktdelar l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(fury1-3-su1- fonyl)-ímidazolidín och 1,82 viktdelar amoxicillin.
Utbyte av D-u-{I2-oxo-3-(furyl-3-sulfonyl)-imidazo1ídin-1- -y17-karbonylamín6}-p-hydroxi-bensylpenícíllin-natríum: 79 %.
B-laktamhaltz 88 % IR-band vid 3298, 3120, 1780, 1765, 1739, 1676, 1613, 1516, 1250 och 1167 cm_l.
NMR-signaler vid 1'= 1,65 (1H), 2,3 (IH), 2,75 (ZH), 3,1 (IH), 3,2 (ZH), 4,4-4,65 (SH), 5,85 (1H), 6,15 (4H) 8,45 (sig) 6:11 8,5 ppm (an). 0 o V SoZN/kuconfl-èfl-cou S CHS _ _h Ü \L_J/ O N CH3 J 0 CO0Na Exempel 71 Detta penícíllím framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 0,55 viktdelar l-k1orkarbony1-2-oxo-3-(furyl-3jsul- fonyl)~ímídazolídin och 1,0 víktdelar epícíllin-natrium.
Utbyte av D-u-fZ2-oxo-3-(furyl-3-sulfonyl)-imidazo1idin-l- -yl7~karbony1amín6}-a-l,4-cyklohexadíenyl-metylpenícillin-natríum:82%.
B-laktamhaltz 89 %. _ _ IR-band vid 3280, 3120, 1770, 1739, 1678, 1612, 1522, 1248, 1166 cm"1.
NMR-signaler víd“f= 1,65 (lH), 2,25 (lH), 3,1 (lH), 4,1 (lH), 4,3 (ZHJ, 4,5 (ZH), 5,0 (IH), 5,8 (IH), 6,1 (4H), 7,3 (4H), 8,4 (3H), och 8,45 ppm (SH).
Exempel 72 A) D-a-[I3-níkotinoyl-ímídazolídin-2-on-1-yl)-karbonylaminq7-bensy1- penicillin-natrium 721359244 89 0 ,ÄL\ (R) s ca ,\ co-N N-c0-NH- H-co-N 3-=~ 1 \\_J/ N CH3 N' 0 CO0Na Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 4,0 viktdelar ampicillin och 2,5 viktdelar l-klor- karbonyl~2-oxo-3-nikotinoy1-imidazolidin från en till pH 3,0 surgjord vattenlösníng, och extraherades med mycket ättikester, varefter nat- riumsaltet fälldes med utspädd eter. s utbyte: 1,s viktaeiar, smp. = 198-zzo°c sönaeraeining S-laktamhalt: 85 %.
NMR-signaler vial" = 1,2-1,4 (zu), 1,8-2,1 (1H), 2,3-2,8 (en), -4,3-4,7 (SH), 5,85 (IH), 5,9-6,1 (4H) och 8,3-8,7 ppm (6H).
B) l-klorkarbonyl-2-oxo-3-nikotínoyl-imidazolidin O I 0-N'”L\N-co-c1 \__/ För blandning av 5,0 víktdelar l~nikotinoyl-2-oxo-imidazo1i- din, 2,9 viktdelar trietylamin och 80 volymdelar tetfahydrofuran droppas vid 0°C en lösning av 5,1 víktdelar fosgen i 20 volymdelar I tetrahydrofuran, varefter omröres över natt vid 20°C och därefter in-_ dunstas till fullständig torrhet i vakuum. Den mörka, halvfasta åter- stoden, som innehåller den bildade syrakloriden, blandad med tri- etylaminhydrokloriden, extraherades återigen med ättikester. De förenade extrakten torkades i vakuum. Man erhöll en amorf massa, som användes för ytterligare omsättning med ampicillin.
C) l-níkotinoy1-2-oxo-imidazolidin O I I/ ! CO-N NH Pyridín#2,3-dikarbonsyraanhydrid (298 viktdelar) värmdes till 16000, varefter imídazolidin-2-on (172 viktdelar) satsades på sådant sätt att temperaturen steg till 200°C (gasutveckling). Därefter 7213592-4 90 hölls temperaturen 2 timmar vid 175-200°C. Efter kylning till ca l00°C tillsattes 150 volymdelar etanol, varefter dekanterades av, samma mängd eter tillsattes, vätska avsögs, det eteriska-filtratet rördes i 700 volymdelar eter, och den därvid bildade fällningen sögs av. Den avdekanterade alkoholiska lösningen och de eteriska fil- ' traten förenades, índunstades i vakuum och återstoden behandlades med nitrometan, och den bildade fällningen sögs.av. Denna fällníng (85 viktdelar) kokades i 800 ml nitrometan, blandningen kyldes långsamt till 45°C, den bildade fällníngen sögs av och kastades bort, och filtratet kyldes till S°C. Den därvid utfallna fäll- ningen (58 víktdelar) kokades i en blandning av 700 volymdelar iso- propanol.och 50 volymdelar etanol, och allt, som föll ut vid en temperatur av över SOOC sögs av och kastades bort, och efter kyl- ning till 0°C erhölls den önskade produkten med ett utbyte av 29,3 viktaelar. smäitpunkt: 17s-1so°c. beräknat: c 56,5 H-4,7 N 22,0 funnet: C 55,9 H 4,9 N 22,1.
Claims (1)
1. ß c 7213592-t Patentkrav F Sätt att framställa föreningar med formeln I R C s //' *\ H3 Rl-x-N N - co - NH - 'CH - coN CH I \Q/ B N 3 l o coon vari Bl betecknar väte (om X = CO), alkyl med 1-H kolatomer, alkoxi med 1-5 kolatomer (om X = CO), cyklohexyloxi (om X = CO), fenyl,fenoxi (om X = CO), amino, mono- eller dimetylamino, fenyl- amino, tetra- och pentametylenimino, etoxikarbonylamino, metyl- §ulfonylamino, furyl, halogenfuryl, tíenyl, pyridyl, isotiazolyl, tiadiazolyl eller aminofenyl, X betecknar CO eller S02, Q1 betecknar eventuellt med metyl substituerad -(CH2)2~ eller -(CH2)3-, B betecknar fenyl, hydroxifenyl eller cyklohexa-l,U- -dien-1-yl (varvid kiralitetscentrumet C* kan föreligga i de båda möjliga R- och S-konfigurationerna och blandningar av de därav resulterande diastereomererna), och icke-toxiska farmaceu- tiskt fördragbara salter därav, k ä n n e t e c k n a t av att föreningar med formeln II x s T HN-cH - co - NH-a-.l/ - CHS II | cH B //*"“"'*N 3 O /I COOT l vari T och T1 är lika eller olika och betecknar väte eller trimetylsilyl, och B har ovan angiven betydelse, omsättes med föreningar ~ ' 7213592-4 92 u med formeln III R-X-xQI-co-w III vari W betecknar halogen, och X, Q1 och El har ovan an- givna betydelser, eventuellt i närvaro av en bas vid en tem- peratur av -50°C - + 5000, varefter man eventuellt av de er- hållna föreningarna framställer icke-toxiska, farmaceutiskt fördragbara salter. ut ANFURDA PUBLIKATIONER: Sverige 395 895 (C070 499/64), 395.896 (C070 499/68) US 3 479 339 (260~239.1), 3 S79 501 (260-239.1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2152967A DE2152967C3 (de) | 1971-10-23 | 1971-10-23 | Acylureidopenicilline |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE412236B true SE412236B (sv) | 1980-02-25 |
Family
ID=5823251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7213592A SE412236B (sv) | 1971-10-23 | 1972-10-20 | Forfarande for framstellning av nya penicillinforeningar |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS55391B2 (sv) |
| AR (1) | AR195805A1 (sv) |
| AT (1) | AT320152B (sv) |
| BE (1) | BE790440A (sv) |
| BG (2) | BG20813A3 (sv) |
| CA (1) | CA1019323A (sv) |
| CH (1) | CH579089A5 (sv) |
| CS (1) | CS188883B2 (sv) |
| CY (1) | CY947A (sv) |
| DD (1) | DD106044B3 (sv) |
| DE (1) | DE2152967C3 (sv) |
| DK (1) | DK134992C (sv) |
| EG (1) | EG10826A (sv) |
| ES (1) | ES407851A1 (sv) |
| FI (1) | FI56839C (sv) |
| FR (1) | FR2157908B1 (sv) |
| GB (1) | GB1392849A (sv) |
| HK (1) | HK18578A (sv) |
| HU (1) | HU167986B (sv) |
| IE (1) | IE37123B1 (sv) |
| IL (1) | IL40628A (sv) |
| KE (1) | KE2824A (sv) |
| LU (1) | LU66332A1 (sv) |
| NO (1) | NO143909C (sv) |
| PH (1) | PH9893A (sv) |
| PL (2) | PL89056B1 (sv) |
| RO (2) | RO60670A (sv) |
| SE (1) | SE412236B (sv) |
| SU (1) | SU527139A3 (sv) |
| YU (1) | YU264072A (sv) |
| ZA (1) | ZA727473B (sv) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3978056A (en) * | 1971-10-23 | 1976-08-31 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| US3972869A (en) * | 1971-10-23 | 1976-08-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| US3983105A (en) * | 1971-10-23 | 1976-09-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| US3974142A (en) * | 1971-10-23 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| NL175419C (nl) * | 1971-10-23 | 1984-11-01 | Bayer Ag | Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van antibiotisch werkzame farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van antibiotisch werkzame alfa-gesubstitueerde 6-(alfa-(3-acylureido)acetylamino) penicillanzuurderivaten. |
| US4009272A (en) * | 1971-10-23 | 1977-02-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| US3974141A (en) * | 1971-10-23 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| US3972870A (en) * | 1971-10-23 | 1976-08-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| DE2258973A1 (de) * | 1972-12-01 | 1974-06-06 | Bayer Ag | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS587637B2 (ja) * | 1973-12-27 | 1983-02-10 | 住友化学工業株式会社 | シンキペニシリンノ セイホウ |
| DE2407715C2 (de) * | 1974-02-18 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel |
| IL47168A (en) * | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| DE2525541C2 (de) * | 1975-06-07 | 1984-01-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | β-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel |
| DE2810083A1 (de) | 1978-03-08 | 1979-09-20 | Bayer Ag | Beta-lactam-verbindungen |
| GB0420722D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| EP1780213A1 (en) * | 2005-10-27 | 2007-05-02 | 3M Innovative Properties Company | Silicon-urea-azolides, their preparation and use in the preparation of silicones with isocyanate terminal groups |
| AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| NZ584152A (en) | 2007-09-14 | 2011-11-25 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones |
| PT2203439E (pt) | 2007-09-14 | 2011-02-11 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'- onas 1',3'-dissubstituídas |
| JP5433579B2 (ja) | 2007-09-14 | 2014-03-05 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン |
| MX2010005110A (es) | 2007-11-14 | 2010-09-09 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2. |
| BRPI0918055A2 (pt) | 2008-09-02 | 2015-12-01 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de 3-azabiciclo[3,1,0]hexila como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato. |
| CA2738849C (en) | 2008-10-16 | 2016-06-28 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| JP5690277B2 (ja) | 2008-11-28 | 2015-03-25 | ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体 |
| NZ596078A (en) | 2009-05-12 | 2013-06-28 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-a] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| CN102439015B (zh) | 2009-05-12 | 2015-05-13 | 杨森制药有限公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途 |
| EP2440523A4 (en) * | 2009-06-10 | 2014-03-19 | Chongxi Yu | COMPOSITION WITH STRONG PENETRATION OR PRODRUGS FROM ANTIMICROBIA AND COMPOUNDS IN ANTIMICROBIA |
| US8993591B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-31 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| CA2814998C (en) | 2010-11-08 | 2019-10-29 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| ME03518B (me) | 2014-01-21 | 2020-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena |
| SI3096790T1 (sl) | 2014-01-21 | 2019-11-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije, ki vsebujejo pozitivne aleostrične modulatorje ali ortosterične agoniste metabotropnega glutamatergičnega receptorja podtipa 2 in njihova uporaba |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1770620A1 (de) * | 1968-06-12 | 1971-11-11 | Bayer Ag | Neue Penicilline |
-
0
- BE BE790440D patent/BE790440A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-10-23 DE DE2152967A patent/DE2152967C3/de not_active Expired
-
1972
- 1972-10-12 SU SU1839113A patent/SU527139A3/ru active
- 1972-10-17 RO RO197272544A patent/RO60670A/ro unknown
- 1972-10-17 RO RO197285500A patent/RO63066A/ro unknown
- 1972-10-17 PH PH14018A patent/PH9893A/en unknown
- 1972-10-19 BG BG024757A patent/BG20813A3/xx unknown
- 1972-10-19 CS CS727048A patent/CS188883B2/cs unknown
- 1972-10-19 FI FI2897/72A patent/FI56839C/fi active
- 1972-10-19 HU HUBA2815A patent/HU167986B/hu not_active IP Right Cessation
- 1972-10-19 BG BG021665A patent/BG21609A3/xx unknown
- 1972-10-19 DD DD72166352A patent/DD106044B3/de unknown
- 1972-10-20 CA CA154,338A patent/CA1019323A/en not_active Expired
- 1972-10-20 ZA ZA727473A patent/ZA727473B/xx unknown
- 1972-10-20 SE SE7213592A patent/SE412236B/sv unknown
- 1972-10-20 LU LU66332A patent/LU66332A1/xx unknown
- 1972-10-20 DK DK522172A patent/DK134992C/da active
- 1972-10-20 AT AT901072A patent/AT320152B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-10-20 CH CH1531272A patent/CH579089A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-10-20 IE IE1422/72A patent/IE37123B1/xx unknown
- 1972-10-20 IL IL7240628A patent/IL40628A/en unknown
- 1972-10-21 PL PL1972158392A patent/PL89056B1/pl unknown
- 1972-10-21 EG EG437/72A patent/EG10826A/xx active
- 1972-10-21 PL PL1972183057A patent/PL93574B1/pl unknown
- 1972-10-21 JP JP10490172A patent/JPS55391B2/ja not_active Expired
- 1972-10-21 JP JP10490272A patent/JPS57843B2/ja not_active Expired
- 1972-10-21 ES ES407851A patent/ES407851A1/es not_active Expired
- 1972-10-23 FR FR7237482A patent/FR2157908B1/fr not_active Expired
- 1972-10-23 NO NO723810A patent/NO143909C/no unknown
- 1972-10-23 AR AR244770A patent/AR195805A1/es active
- 1972-10-23 CY CY947A patent/CY947A/xx unknown
- 1972-10-23 GB GB4869972A patent/GB1392849A/en not_active Expired
- 1972-10-23 YU YU02640/72A patent/YU264072A/xx unknown
-
1978
- 1978-03-14 KE KE2824A patent/KE2824A/xx unknown
- 1978-04-04 HK HK185/78A patent/HK18578A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE412236B (sv) | Forfarande for framstellning av nya penicillinforeningar | |
| US4416880A (en) | β-Lactam antibiotics and compositions containing the same | |
| SE438855B (sv) | 3-hydroxikrotonsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar | |
| CA1103237A (en) | Unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid and process for their preparation | |
| US4386089A (en) | β-Lactam antibiotics and their medicinal use | |
| US3996217A (en) | 3-Triazolylthio derivatives of ureido cephalosporins | |
| JPS6114151B2 (sv) | ||
| US4009272A (en) | Penicillins | |
| CA1072080A (en) | Cephalosporin derivatives and process for preparing the same | |
| US3974142A (en) | Penicillins | |
| US3983105A (en) | Penicillins | |
| US3989697A (en) | 7-Methoxy phenylureidocephalosporins | |
| US3975375A (en) | Penicillins | |
| US4039532A (en) | 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds | |
| US4110535A (en) | 3-oxopyridazinylthiomethyl derivatives of ureidocephalosporins | |
| CA1070674A (en) | Penicillins and processes for their preparation and use | |
| US4045436A (en) | 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds | |
| US4208412A (en) | β-Lactam antibiotics | |
| US4127716A (en) | 3-heterothiomethyl ureido cephalosporins | |
| US4088816A (en) | 3-Heterothio substituted 7-(ureido-heteroacetyl) cephalosporins | |
| US3972870A (en) | Penicillins | |
| US4219477A (en) | Penicillin derivatives | |
| US4045437A (en) | 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds | |
| US3974141A (en) | Penicillins | |
| CA1050010A (en) | Process for preparing-3-methyl-4-(5-tetrazolyl)-a3-cephem compounds |