SE412236B - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW PENICILLO COMPOUNDS - Google Patents

PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW PENICILLO COMPOUNDS

Info

Publication number
SE412236B
SE412236B SE7213592A SE1359272A SE412236B SE 412236 B SE412236 B SE 412236B SE 7213592 A SE7213592 A SE 7213592A SE 1359272 A SE1359272 A SE 1359272A SE 412236 B SE412236 B SE 412236B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
parts
weight
yield
oxo
imidazolidin
Prior art date
Application number
SE7213592A
Other languages
Swedish (sv)
Inventor
H-B Konig
W Schrock
K G Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SE412236B publication Critical patent/SE412236B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

1213592-4 sakad av bakterier från gruppen Klebsiella-Aerobacter, om det gives i höga doser, som endast erhålles genom infusion. 1213592-4 caused by bacteria from the group Klebsiella-Aerobacter, if given in high doses, obtained only by infusion.

De svenska patentansökningarna 6667/71 och 6668/71 samt den amerikanska patentskriften 3 479 339 beskriver föreningar med lik- nande struktur och effekt. Dessa föreningars effekt är dock, såsom visas nedan, sämre än effekten av de föreningar, som framställes enligt uppfinningen.Swedish patent applications 6667/71 and 6668/71 and American patent specification 3,479,339 describe compounds with similar structure and effect. However, as shown below, the effect of these compounds is worse than the effect of the compounds prepared according to the invention.

Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställ- ning av föreningar med formeln I ïš 1/ '\\ vari Rl betecknar väte (om X = CO), alkyl med 1-4 kolatomer,». alkoxi med 1-3 kolatomer (om X = CO), cyklohexyloxi (om X = CO), fenyl,_fenoxi (om X = CO), amino, mono- eller dimetylamino, fenyl- amino, tetra- och pentametylenimino, etoxikarbonylamino, metyl- sulfonylamino, furyl, halogenfuryl, tienyl, pyridyl, isotiazolyl, tiadiazolyl eller aminofenyl, x befêcknar co eller soz, _ Q1 betecknar eventuellt med metyl suhstituerad -(CH2)2-. eller -(CH2)3-, I B betecknar fenyl, hydroxifenyl eller cyklohexa-l,4-dien- -l-yl (varvid kiralitetscentrumet C* kan föreligga i de. bÃda"'" möjliga R- och S-konfigurationerna och blandningar av de därav re- _f' sulterande diastereomererna), och icke-toxiska farmaceutiskt för- dragbara salter_därav, vilket förfarande kännetecknas av att föreningar med formeln II * X S CH 7 I HN-CH - co - NH-----1”// 3 11 _. Å â%_______ N CH3 O _ coorl vari T och T1 är lika eller olika och betecknar väte eller trimetyl- silyl, och _ B har ovan angiven betydelse, omsättes med föreningar med formeln III ' V S CH3 R1-x-N . N - co - NH-- cn - coNH ons I \\Q// h N , 1 p ^ fCOÛH .x 72135924» - X - N N - CO - W III vari W betecknar halogen, och X, Q1 och Rl har ovan angivna betydelser, eventuellt i närvaro av en bas vid en temperatur av -50°C - + 50°C, varefter man eventuellt av de erhållna föreningarna framställer icke~toxiska, farmaceutiskt fördragbara salter.The present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula I in which R1 represents hydrogen (if X = CO), alkyl having 1 to 4 carbon atoms. alkoxy having 1-3 carbon atoms (if X = CO), cyclohexyloxy (if X = CO), phenyl, phenoxy (if X = CO), amino, mono- or dimethylamino, phenylamino, tetra- and pentamethyleneimino, ethoxycarbonylamino, methyl sulfonylamino, furyl, halofuryl, thienyl, pyridyl, isothiazolyl, thiadiazolyl or aminophenyl, x denotes co or soz, Q1 optionally denotes methyl substituted - (CH2) 2-. or - (CH 2) 3 -, 1B represents phenyl, hydroxyphenyl or cyclohexa-1,4-dien-1-yl (wherein the chirality center C * may be present in both the possible R 'and S' configurations and mixtures of the resulting diastereomers), and non-toxic pharmaceutically acceptable salts thereof, which process is characterized in that compounds of the formula II * XS CH 7 I HN-CH - co - NH ----- 1 "// 3 11 _. Wherein T and T1 are the same or different and represent hydrogen or trimethylsilyl, and B has the meaning given above, are reacted with compounds of formula III 'V S CH3 R1-x-N. N - co - NH-- cn - coNH ons I \\ Q // h N, 1 p ^ fCOÛH .x 72135924 »- X - NN - CO - W III wherein W represents halogen, and X, Q1 and R1 have above meanings, optionally in the presence of a base at a temperature of -50 ° C - + 50 ° C, after which non-toxic, pharmaceutically acceptable salts are optionally prepared from the compounds obtained.

Till de ovan nämnda, icke toxiska, farmaceutiskt fördragbara salterna hör salter av sura karboxylgrupper, såsom natrium, kalium, magnesium, kalcium, aluminium och ammoniumsalter, och icke-toxiska, substituerade ammoniumsalter med aminer, såsom di- och tri-lägre- alkylaminer, prokain, dibensylamin, N,N'-dibensyletylendiamin, N- -bensyl-8-fenyl-etylamin, N-metyl- och N-etylmorfolin, l-efenamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietyletylendiamin, N-lägre- -alkylpiperidín och andra aminer, som användes för framställning av penicillinsalter. I Om såsom utgångsmaterial för framställning av penicillinerna enligt uppfinningen föreningar med formeln II;'vari T och T1 beteck- nar väte användes, så kan denna reaktion utföras t.e§. i blandningar av vatten och sådana organiska lösningsmedel, som är blandbara med vatten, såsom aceton, tetrahydrofuran, díoxan, acetonitril, dimetyl- formamíd, dimetylsulfoxíd eller isopropanol. Därvid hålles-pH.i _ reaktionsblandningen mellan 2,0 och 9,0 medelst tillsats av baser eller användning av buffertlösningar. Vid förfarandet enligt upp- finningen föreligger dock företrädesvis ett pH mellan 4,5 och 9,0 eller 2,0 och 3,0. Det är vidare möjligt att utföra reaktionen i lösningsmedel, som inte är blandbara med vatten, t.ex. kloroform eller metylenklorid under tillsats av företrädesvis trietylamin, dietylamin eller N-etylpíperidin. Vidare kan reaktionen utföras i en blandning av vatten och ett med vatten icke blandbart lösnings- medel, såsom t.ex. eter, kloroform, metylenklorid, kolsvavla, iso~ butylmetylketon, ättiksyraetylester, bensol, varvid det är lämpligt, att omröra kraftigt och att pH-värdet hålles mellan 4,5 och 9,0 eller t.ex. mellan 2,0 och 3,0 genom bastillsats eller användning av buffertlösning. Om såsom utgångsmaterial för framställningen föreningar med formeln II, vari T eller T1 betecknar trimetylsilyl, 721.3592-h 4 användes, så måste reaktionen utföras i ett lösningsmedel som är vattenfritt och fritt från hydroxylgrupper, t.ex. i metylenklorid, kloroform, bensol, tetrahydrofuran, aceton eller dimetylformamid.The above-mentioned non-toxic, pharmaceutically acceptable salts include salts of acidic carboxyl groups, such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum and ammonium salts, and non-toxic, substituted ammonium salts with amines, such as di- and tri-lower alkylamines, procaine, dibenzylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, N- -benzyl-8-phenylethylamine, N-methyl- and N-ethylmorpholine, 1-phenenamine, dehydroabietylamine, N, N'-bis-dehydroabietylethylenediamine, N-lower -alkylpiperidine and other amines used to prepare penicillin salts. If compounds of the formula II; wherein T and T1 represent hydrogen are used as starting materials for the preparation of the penicillins according to the invention, then this reaction can be carried out e.g. in mixtures of water and those organic solvents which are miscible with water, such as acetone, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or isopropanol. The pH of the reaction mixture is kept between 2.0 and 9.0 by adding bases or using buffer solutions. In the process according to the invention, however, there is preferably a pH between 4.5 and 9.0 or 2.0 and 3.0. It is further possible to carry out the reaction in solvents which are immiscible with water, e.g. chloroform or methylene chloride with the addition of preferably triethylamine, diethylamine or N-ethylpiperidine. Furthermore, the reaction can be carried out in a mixture of water and a water-immiscible solvent, such as e.g. ether, chloroform, methylene chloride, carbon sulfur, isobutylmethyl ketone, acetic acid ethyl ester, benzene, it being appropriate to stir vigorously and to keep the pH between 4.5 and 9.0 or e.g. between 2.0 and 3.0 by base addition or use of buffer solution. If, as starting materials for the preparation, compounds of formula II, in which T or T1 represents trimethylsilyl, are used, the reaction must be carried out in a solvent which is anhydrous and free from hydroxyl groups, e.g. in methylene chloride, chloroform, benzene, tetrahydrofuran, acetone or dimethylformamide.

Tillsatsen av baser är härvid icke nödvändigt. I enstaka fall kan dock utbytet och produktens renhet därmed.förbättras. Den omvända effekten.är visserligen också möjlig. De eventuellt tillsatta baserna måste vara.antingen tertiära aminer, såsom pyridin eller trietylamin eller på grund av sterisk hindring svåracylerbara sekun- dära aminer, såsom dicyklohexylamin. Antalet användbara baser är däremot knappast begränsat. _ Såsom vid de flesta kemiska reaktioner kan höga eller låga temperaturer användas, som de som användes i den angivna exemplen.The addition of bases is not necessary in this case. In individual cases, however, the yield and purity of the product can thereby be improved. Admittedly, the reverse effect is also possible. The bases optionally added must be either tertiary amines, such as pyridine or triethylamine or, due to steric hindrance, difficult-to-acylate secondary amines, such as dicyclohexylamine. The number of useful bases, on the other hand, is hardly limited. As with most chemical reactions, high or low temperatures can be used, such as those used in the examples given.

Om emellertid de där angivna värdena avsevärt överskrides, kommer bireaktionerna att öka i betydelse, och utbytet minskas, eller produktens renhet påverkas i negativ riktning. A andra sidan minskar en alltför omfattande sänkning av reaktionstemperaturen reaktions- hastigheten i så hög grad, att en sänkning av utbytet kan inträffa.However, if the values given therein are significantly exceeded, the side reactions will increase in importance, and the yield will decrease, or the purity of the product will be adversely affected. On the other hand, an excessive reduction of the reaction temperature reduces the reaction rate to such an extent that a reduction of the yield can occur.

Därför ligger de.föredragna reaktionstemperaturerna mellan -2Ö°C upp till +40°C företrädesvis mellan O°C och 20°C. I _ Reaktanterna kan omsättas i ekvimolekylära mängder. Det kan dock vara lämpligt, att en av de båda reaktanterna föreligger i över- skott, så att reningen eller renframställningenfav det önskade penicillinet underlättas, och utbytet höjs. Exempelvis.kan reaktan- terna med deaallmänna formeln II, vari T och T1 betecknar väte, _š tillsättas i.ett överskott av 0,1 till 0,3 molekvivalenter, och därigenom åstadkommas en mindre sönderdelning av reaktanterna med __ï den allmänna formeln III i den vattenhaltiga lösningsmedelsblandë _ ningen. Överskottet av reaktanten med den allmänna formeln II, vari ,; "T och Tl betecknar väte, kan lätt avlägsnas på grund av att det är mycket lättlösligt i vattenhaltiga mineralsyror, och kan lätt av- lägsnas under upparbetningen av reaktionsblandningen. Å andra sidan kan också med fördel reaktanterna med den allmänna formeln III till- sättas i ett överskott.av t.ex. 0,1 till 1,0 molekvivalenter.Therefore, the preferred reaction temperatures are between -20 ° C up to + 40 ° C, preferably between 0 ° C and 20 ° C. The reactants can be reacted in equimolecular amounts. However, it may be appropriate for one of the two reactants to be in excess, so that the purification or purification of the desired penicillin is facilitated, and the yield is increased. For example, the reactants of general formula II, wherein T and T1 represent hydrogen, may be added in an excess of 0.1 to 0.3 molar equivalents, thereby achieving a minor decomposition of the reactants of general formula III in the the aqueous solvent mixture. The excess reactant of general formula II, wherein,; "T and T1 represent hydrogen, can be easily removed because it is very easily soluble in aqueous mineral acids, and can be easily removed during the work-up of the reaction mixture. On the other hand, the reactants of the general formula III can also be advantageously added in an excess of, for example, 0.1 to 1.0 molar equivalents.

Därigenom utnyttjas reaktanterna bättre t.ex. de med den allmänna formeln II, vari T och Tl betecknar väte, och den i vattenhaltiga lösningsmedel som bireaktion förlöpande nedbrytningen av reaktan- terna med den allmänna formeln III kompenseras. Eftersom de i över- skott tillsatta föreningarna med den allmänna formeln III i vatten snabbt omvandlas till neutrala föreningar, som lätt.kan avlägsnas, inskränkes härmed inte penicillinets renhet. 72135924» Mängd använd bas kan t.ex. fastställas av det pH som önskas.As a result, the reactants are better utilized, e.g. those of the general formula II, in which T and T1 represent hydrogen, and the decomposition of the reactants of the general formula III in aqueous solvents by side reaction are compensated. Since the excess compounds of the general formula III in water are rapidly converted into neutral compounds which can be easily removed, this does not reduce the purity of the penicillin. 72135924 »Amount of base used can e.g. determined by the desired pH.

När en pH-mätning eller inställning inte sker eller inte är möjlig eller motiverad på grund av felet i uträknad mängd vatten i utspäd- ningsmedlet, tillsättes vid användning av föreningarna med den all- männa formeln II, vari T och T1 betecknar väte, företrädesvis 2 molekvivalenter bas. Vid användning av föreningarna med den allmänna formeln II, vari T1 eller T betecknar trimetylsilyl användes ingen bas alls eller företrädesvis 1 molekvivalent bas.When a pH measurement or adjustment does not take place or is not possible or justified due to the error in the calculated amount of water in the diluent, when using the compounds of the general formula II, wherein T and T1 represent hydrogen, preferably 2 molar equivalents of base. When using the compounds of the general formula II, wherein T1 or T represents trimethylsilyl, no base is used at all or preferably 1 molar equivalent of base.

Upparbetningen av reaktionsblandningen för framställning av penicillinerna enligt uppfinningen och deras salter sker medelst de förfaranden, som är allmänt kända inom tekniken.The reaction mixture is prepared for the preparation of the penicillins according to the invention and their salts by means of the methods which are generally known in the art.

Den enligt föreliggande uppfinning såsom utgângsmaterial an- vända föreningen med den allmänna formeln II, vari T och T1 betecknar väte, kan beträffande konfigurationen vid det asymmetriska centrumet i sidokedjan (:Cx) förekomma i D-=R-form eller L-=S-form. De beskri- ves i den tyska patentskriften 1 156 078, i de amerikanska patent- skrifterna 3 342 677,.3 157 640, 2 985 648, 3 140 282, i den syd- afrikanska patentskriften 68/P290 såväl som (i vattenfri form) i det amerikanska patentet 3 144 445. Alla krístallformer och konfi- gurationer av föreningen med den.allmänna formeln II är lämpliga som utgångsmateríal vid förfarandet enligt uppfinningen. De enligt före- liggande.uppfinning såsom utgångsmaterial använda föreningarna med den allmänna formeln II, vari T eller T1 betecknar trimetylsilyl, kan beträffande konfigurationen vid det asymmetriska centrumet i _sidokedjan (:Cx) förekomma även i D-=R-form eller L-=S-form. Kon- figurationerna vid de asymmetriska centra i 6-aminopenicillansvra- kärnan i föreningarna med den allmänna formeln II, skall vara iden- tiska med motsvarande asymmetriska centra i 6-aminopenicillinsyra, t.ex. med de i den 6-aminopenícíllansyra, som framställes från penicillin G medelst en jäsprocess.The compound of the general formula II used as starting material according to the present invention, wherein T and T1 represent hydrogen, may in the configuration at the asymmetric center of the side chain (: Cx) exist in D- = R-form or L- = S- form. They are described in German Patent Specification 1,156,078, in U.S. Pat. Nos. 3,342,677, 3,157,640, 2,985,648, 3,140,282, in South African Patent Specification 68 / P290 as well as in anhydrous form. ) in U.S. Patent 3,144,445. All crystal forms and configurations of the compound of general formula II are suitable as starting materials in the process of the invention. The compounds of the general formula II used in the present invention as starting materials, in which T or T1 represents trimethylsilyl, may also exist in the D-= R-form or L- = configuration in the asymmetric center of the side chain (: Cx). S-shape. The configurations at the asymmetric centers of the 6-aminopenicillanic acid nucleus of the compounds of general formula II must be identical with the corresponding asymmetric centers of 6-aminopenicillic acid, e.g. with those in the 6-aminopenicillanic acid prepared from penicillin G by a fermentation process.

Framställning av de såsom utgångssubstans använda föreningar- na med den allmänna formeln II, vari T eller T1 betecknar trimetyl- silyl, beskrives i det nederländska patentet 68/18057.Preparation of the compounds of general formula II used as starting material, wherein T or T1 represents trimethylsilyl, is described in Dutch patent 68/18057.

Framställningen av de vid förfarandet enligt uppfinningen såsom utgångsmaterial använda föreningarna med den allmänna formeln III beskrives närmare i exemplen.The preparation of the compounds of the general formula III used as starting materials in the process according to the invention is described in more detail in the examples.

De nya penicillinernas kemoterapeutiska verkan har prövats in vivo och in vitro. I de följande tabellerna l och 2 angives den in vítro minsta hämmande koncentrationen (MHK) i E/ml (x) 1 mol penicillin har 5,9Sl4 x l08E) näringsmedium. Bestämningen utföres 7213592-4 g 6 i flytande medium medelst serieutspädningsprov i små rör, varvid avläsningen sker efter inkubation under 24 timmar vid 37°C. MHK g erhålles medelst de fällningsfria rören i utspädningsserien. Som närmedium användes ett medium med följande sammansättning: Lab Lemcc® (OXOID) lO g Pepton (DIFCO) 10 g NaC1 3 g D(+) Dextros (MERCK] 10 g Buffert pH 7,4 1000 ml Penicillinernas nummer motsvarar numren på de exempel, i vilka framstäl1ningen.av de respektive penicillínerna beskrives.The chemotherapeutic effects of the new penicillins have been tested in vivo and in vitro. The following Tables 1 and 2 indicate the in vitro minimum inhibitory concentration (MHK) in U / ml (x) 1 mole of penicillin has 5.9S14 x 108E) nutrient medium. The determination is performed 7213592-4 g 6 in liquid medium by means of serial dilution tests in small tubes, the reading taking place after incubation for 24 hours at 37 ° C. MHK g is obtained by means of the precipitate-free tubes in the dilution series. A medium with the following composition was used as the medium: Lab Lemcc® (OXOID) 10 g Peptone (DIFCO) 10 g NaCl 3 g D (+) Dextrose (MERCK] 10 g Buffer pH 7.4 1000 ml The numbers of the penicillins correspond to the numbers of the examples , in which the preparation of the respective penicillins is described.

Spektrat omfattar såväl gramnegativa som också grampositiva bakterier. En särskild fördel hos penicillinerna enligt uppfinningen består däri, att de.är verksamma in vitro såväl som vid djurförsök mot Ampicillin- och Carbenicillin-resistenta bakterier från gruppen.The spectrum includes both gram-negative and gram-positive bacteria. A particular advantage of the penicillins of the invention is that they are effective in vitro as well as in animal experiments against Ampicillin and Carbenicillin resistant bacteria from the group.

Klebsiella-Aerobacter, mot Ampícillin- och Carbenicillin-resistenta índolpesítívaProteus- och Providencía-bakterier, mot Ampicillin- och Carbenicillinresistenta Escherichia coli-stammar och mot Ampi- cillin- och Carbenicíllín-resistenta Pseudomonas aeruginosa och Serratia marcenscens-bakterier. i 3 Den för avdödning nödvändiga koncentrationen bestämmes i serum efter parenteral administrering. Resultaten av djurförsöken för några av penicillinerna enligt uppfinningen sammanställes i _,_ tabell 3.' g _ _' - Den allmänna utmärkta verkan erhålles vid.administrering både :_ en och flera gånger. Penicillinerna enligt uppfinningen är.5üëbÃla --' mot magsyra. En del av de nya penicillinerna är utmärkt fördragbara, vilket särskilt tydligt framgår av den extremt höga dos, som fördra- » ges utan komplikation vid intravenös administrering i svansvenen på mus, (tabell 4). _I tabell 1 redovisas en mängd värden på minsta hämmande kon- centration av penicillin nr 4 (se exempel 4a) i jämförelse med Carbenicillin. « É 3 _ _ 7213592-41¿ f.Klebsiella-Aerobacter, against Ampicillin- and Carbenicillin-resistant indolpesítíva Proteus- and Providencía bacteria, against Ampicillin- and Carbenicillin-resistant Escherichia coli strains and against Ampicillin- and Carbenicillin-resistant Pseudomonas aeruginosa and Seruginosa bacterinos aeruginos. The concentration required for killing is determined in serum after parenteral administration. The results of the animal experiments for some of the penicillins according to the invention are summarized in Table 3. ' g _ _ '- The general excellent effect is obtained by administration both: _ once and several times. The penicillins according to the invention are 5üëbÃla - 'against stomach acid. Some of the new penicillins are excellently tolerable, as is particularly clear from the extremely high dose, which is tolerated without complication during intravenous administration into the tail vein of mice (Table 4). Table 1 shows a number of values for the minimum inhibitory concentration of penicillin no. 4 (see example 4a) in comparison with carbenicillin. «É 3 _ _ 7213592-41¿ f.

Minimalt hümmande koncentration 1 E/ml _ .a Panicillin Carbcnicillin Nr. 1+ _ Bakterieàrt mmgmmu sann 16 - 32 200 ggmgmçg; 'vlaltor ' 8 100 __ _ 2 - -r #1 25 100 n 27 500 _0 12,5 100 V 10 818 25 100 V 10 797 . 12,5 - 50 v 10 687 . _ 12,5 100 v 10 900 12,5 _ so ' A , 12,5 25 gmmm- 60 (0,8 .100 Mumma-_ 62 1,6 0 100 . ' - 63 2 1:-.- 16 hoo 09 . 1,6 f ' »+00 70 3 . " 0 *+00 '1852 , uoo »+00 x 10 *+- 16, >1+0o 1871 6 *+00 __ 75. 6 »#05 aerbgenes #18 3“ #00 âuzhezmm 1'+ - <1 1,6 0011 A 261 ' 32 - 61+ 1100 " 0165. 1-1: 12,5 _ __ 0 183/58 1 -' I» _ 12,5 ~ B ' - (0,8 -- . 3 9)* ' . (018 1,6 > 8 5 (018 ~ °'° I' 7 - _ "+00 - _ >l+0o a: 20/2 ' flfoo ' >1+0o 11:65 »+00 men 26/6 <0,8 3 n 2 ' 1,6 6 S . 32 ' *+00 u _, » 721359241.Minimum inhibitory concentration 1 U / ml _ .a Panicillin Carbcnicillin Nr. 1+ _ Bacteria mmgmmu true 16 - 32 200 ggmgmçg; 'vlaltor' 8 100 __ _ 2 - -r # 1 25 100 n 27 500 _0 12,5 100 V 10 818 25 100 V 10 797. 12.5 - 50 v 10 687. _ 12,5 100 v 10 900 12,5 _ so 'A, 12,5 25 gmmm- 60 (0,8 .100 Mumma-_ 62 1,6 0 100.' - 63 2 1: -.- 16 hoo 09. 1,6 f '»+00 70 3." 0 * + 00' 1852, uoo »+00 x 10 * + - 16,> 1 + 0o 1871 6 * + 00 __ 75. 6» # 05 aerbgenes # 18 3 “# 00 âuzhezmm 1 '+ - <1 1,6 0011 A 261' 32 - 61+ 1100" 0165. 1-1: 12,5 _ __ 0 183/58 1 - 'I »_ 12,5 ~ B '- (0,8 -. 3 9) *'. (018 1,6> 8 5 (018 ~ ° '° I' 7 - _ "+00 - _> l + 0o a: 20/2 ' fl foo '> 1 + 0o 11:65 »+00 men 26/6 <0,8 3 n 2' 1,6 6 S. 32 '* + 00 u _,» 721359241.

- . Einimnlt hämmande koncentration 1 g/ml åenifiillin Carbenicilïlin Po . ----.~.~ 'Bakterieart ~ _ mšsabv, . - 1,: hä? nmggfiggn; _ - 12 “ - _ ~ k» 1:6 12,5 6 I, 1|6 - ¶ 7., ~ 146 :Loo 9 _ K (0,8 6 lïzfliámia 930 3,: g 933 a 9% _ _ mmaszs., _ ¶ Å :w “(3,5 “mšß 1 o o > 821:-- >1+oo - mšlnma - ßw í i 1.6 f lß __ ä. _ coßr hošß -_ _ 605 " 3 -»-~ _ _ :man Sv» å __ . _ 939 I - _ 1. 10:-; 200 >800 3- ïâ? :16 3 3 0 '70 www 2 6% í 0,25 1,6 ' ¶ ' 2 713 “ 0,1 ' 0,6 2 7% 0,06 1,6 2 788 0,5 - _ <0,'+ _ 2 6811- ' _ 0,1 -- _ ší-xgatfi- -_ 8 709 12,5 200 292m ß 711 3 ' 50 ggggåggg íwß 1,6 :wo mama mL Fšcš 202 ' zcâ mm ä* 203 10%. ' <0$å sa 511 (o, 7213592-4 I tabell 2 redovisas den minsta hämmande koncentrationen (MHK-värdet) i E/ml hos några penicíllíner enligt föreliggande upp- finníng mot en mängd bakterier: .E __ .E55 .åå um 19 7213592-læ -1 ._ .SN 8: Si .SH cow w m 5 QS. min» . S.. . m. _ _ v. . _ . _ . - dflflaflu. m2 _ .nå . .S._ Su w no .åaq ä.. d www . m m.. wnfmwm .__ __. .C .__ www .__ d.. w» . . .C må å wm 3 ...___ n S... å m å? . __ 8 .l. .... .... _... ...f .I I .ß ___ ffi. __ å? f... 3. å. .C än __ . __ wm.. nå. .C __ d .__ øfi . .C _. ___ 3 . d än .w .__ ha. m3 .C __ . ...C __ m3 . C fl wm . . ü wmu __ ..__. .um . :mm w __ . .C __ å .Ü . un 2 _. å. ._ __. 3 . à __ 3 . .__ ._ fiï . .__ .___ ä . ._ wmï m w www ä .__ n. __ ___ wwï .C »år mad : . wm~^. Q : mm Ju um .um : : wm~^ av . 0. 93 . ._ ä." un. n Nm .un ä. Nm. __ __ . an? . .__ F.. 3 .. . . .C m3 __. .__ ._ __. .. 3 __ S" C __ 3% .Ü n Nm .. Av .å um 3. mm . mn å 3 .__ __ wmwf... ___. ...m .. . . å. Ü. wmï 3 ä... wm . .Nm . .wm ._ .__ . __ www .. .S m 3:3.. . .. .__ .wmwlæ 31. 31; m _.. umafi w wâ :å ...wa .äamm . av ...__ . á ._ ...mä 3 3 .wfl ___. __. __ __. .__ ...ä __. n. om än» cow H3 om ...kw om. ___." w wå »Å Sw æåv _. n... www... _13 02 ä.. 03 a» n.. . w w . m. m 8... gå» _ 88 nä.. m? __ 33 å. 3 u. ßp._.~.._ . äå .wwww .mä wmäfi m3 u .nä __. i .8.._._.....___.._»m .äu :Eåm ßfløfiåfiu 5.0.5 ...___._._ _33. .mäfifiæflumw ...... ...aäå vnmownøvxam ~ ^ *'f?2í1s5ï92-:4É.f url' .-. Einimnlt inhibitory concentration 1 g / ml åeni fi illin Carbenicilïlin Po. ----. ~. ~ 'Bakterieart ~ _ mšsabv,. - 1 ,: hä? nmgg fi ggn; _ - 12 “- _ ~ k» 1: 6 12,5 6 I, 1 | 6 - ¶ 7., ~ 146: Loo 9 _ K (0,8 6 lïz fl iámia 930 3 ,: g 933 a 9% _ _ mmaszs., _ ¶ Å: w “(3,5“ mšß 1 oo> 821: -> 1 + oo - mšlnma - ßw í i 1.6 f lß __ ä. _ coßr hošß -_ _ 605 "3 -» - ~ _ _: man Sv »å __. _ 939 I - _ 1. 10: -; 200> 800 3- ïâ?: 16 3 3 0 '70 www 2 6% í 0,25 1,6 '¶' 2 713 “0,1 '0,6 2 7% 0,06 1,6 2 788 0,5 - _ <0,' + _ 2 6811- '_ 0,1 - _ ší-xgat fi- -_ 8 709 12,5 200 292m ß 711 3 '50 ggggåggg íwß 1,6: wo mama mL Fšcš 202' zcâ mm ä * 203 10%. '<0 $ å sa 511 (o, 7213592-4 Table 2 shows the least inhibitory the concentration (MHK value) in U / ml of some penicillins according to the present invention against a variety of bacteria: .E __ .E55 .yu um 19 7213592-læ -1 ._ .SN 8: Si .SH cow wm 5 QS . min ». S ... m. _ _ v.. _. _. - d flfl a fl u. m2 _ .nå. .S._ Su w no .åaq ä .. d www. m m .. wnfmwm .__ __ . .C .__ www .__ d .. w ».. .C must å wm 3 ...___ n S ... å m å?. __ 8 .l. .... .... _. .. ... f .II .ß ___ f fi. __ å? f ... 3. å. .C än __. __ wm .. nå. .C __ d .__ ø fi. .C _. ___ 3. d än .w .__ ha. m3 .C __. ... C __ m3. C fl wm. . ü wmu __ ..__. .um. : mm w __. .C __ å .Ü. un 2 _. å. ._ __. 3. à __ 3. .__ ._ fi ï. .__ .___ ä. ._ wmï m w www ä .__ n. __ ___ wwï .C »year food:. wm ~ ^. Q: mm Ju um .um:: wm ~ ^ av. 0. 93. ._ ä. "un. n Nm .un ä. Nm. __ __. an?. .__ F .. 3 .... .C m3 __. .__ ._ __. .. 3 __ S" C __ 3% .Ü n Nm .. Av .å um 3. mm. mn å 3 .__ __ wmwf ... ___. ... m ... . å. Ü. wmï 3 ä ... wm. .Nm. .wm ._ .__. __ www .. .S m 3: 3 ... .. .__ .wmwlæ 31. 31; m _ .. uma fi w wâ: å ... wa .äamm. of ...__. á ._ ... mä 3 3 .w fl ___. __. __ __. .__ ... ä __. n. om »cow H3 om ... kw om. ___. "w wå» Å Sw æåv _. n ... www ... _13 02 ä .. 03 a »n ... ww. m. m 8 ... gå» _ 88 nä .. m? __ 33 å. 3 u. Ssp ._. ~ .._. Äå .wwww .mä wmä fi m3 u .nä __. I .8 .._._.....___.._ »m .äu: Eåm ß fl ø fi å fi u 5.0.5 ...___._._ _33. .mä fifi æ fl umw ...... ... aäå vnmownøvxam ~ ^ * 'f? 2í1s5ï92-: 4É.f url'.

.. Qräw w :åšå ß 3 d 6 3 ä ä." www w w . w w wwü .. _. å 1 . mm U . 5 www» www» www www å ww~^ ma." um wwfl a. .R i ä. ._ . www .S RH ä.. . å w ._ 6 w www. U Q... .__ 2 .C www ...w 6 2 3 än .m um . 3 www.. ._ ß.. 4 wwåv .5 ._ z um um .Û .n w-c n www; w.o. .. .N w U å. 3 wm ...w å __. ._ w. ... www. a. H 8... Qräw w: åšå ß 3 d 6 3 ä ä. "Www w w. W w wwü .. _. Å 1. Mm U. 5 www» www »www www å ww ~ ^ ma." um ww fl a. .R i ä. ._. www .S RH ä ... å w ._ 6 w www. U Q .... .__ 2 .C www ... w 6 2 3 än .m um. 3 www .. ._ ß .. 4 wwåv .5 ._ z um um .Û .n w-c n www; w.o. .. .N w U å. 3 wm ... w å __. ._ w. ... www. a. H 8.

S" .C :w :o ...w um :w .a nu Nm m." wwwå .BIN wa .. 3 .C .um w . 4. mm mm ~ m .C .u uflw Ü... ...w , mm .C å. . .n m. wm 3 .Ü a _ n.. a an." .C Q. - ä. ._ än ä. ä. Nm 3 _ än 3 w . w www; ..._ wmww m3 äwâ S 3 u ... ända.. d. .w .wwmm .www Pw “m3 m5 u fiN., < ”H . .ïuøuwønfiw .ubå ...Saw . .ÅS .m .N .ä _ _ Éfififififl _ ähdöfihßßßhfl Iflflflw a 7213592-4 12' .S ".C: w: o ... w um: w .a nu Nm m." wwwå .BIN wa .. 3 .C .um w. 4. mm mm ~ m .C .u u fl w Ü ... ... w, mm .C å.. .n m. wm 3 .Ü a _ n .. a an. ".C Q. - ä. ._ än ä. ä. Nm 3 _ än 3 w. w www; ..._ wmww m3 äwâ S 3 u ... still .. d. .w .wwmm .www Pw “m3 m5 u fi N., <” H. .ïuøuwøn fi w .ubå ... Saw. .ÅS .m .N .ä _ _ É fififififl _ ähdö fi hßßßh fl I flflfl w a 7213592-4 12 '.

Av tabellerna 1 och 2 framgår överlägsenheten hos de nya penicillinerna vad beträffar deras verkan in vitro jämfört med handelsprodukterna Ampicillín och Carbenicillin. “=' I tabell 3 redovisas den verksamma dos (EDSO-värdet) vid intraperitoneal administrering av de med de angivna bakterierna infekterade mössen. Därav framgår, att penicíllinerna enligt upp- finningen är överlägsna Carbenicíllin vid djurförsök med gramnega- tiva bakterier. Vidare framgår av tabell 3 deras goda verkan mot grampositiva bakterier. 7213592-4 14 Av tabell 4, framgår den extremt goda fördragbarheten av. nâgra av penicillinerna enligt uppfinningen.Tables 1 and 2 show the superiority of the new penicillins in their in vitro action compared to the commercial products Ampicillín and Carbenicillin. Table 3 shows the effective dose (EDSO value) for intraperitoneal administration of the mice infected with the indicated bacteria. It appears from this that the penicillins according to the invention are superior to Carbenicillin in animal experiments with gram-negative bacteria. Furthermore, Table 3 shows their good effect against gram-positive bacteria. 7213592-4 14 Table 4 shows the extremely good tolerability of. some of the penicillins of the invention.

Tabell 4: ., Penicillin DL vid intravenös injektion i nr. ' svâgsvenen hos mus i mg/kg 2 > 3.000 4 > 3.000 Jämförande försök har utförts mellan: A = Exempel ur föreliggande uppfinning B = " " p.ans. nr 6667/71 och 6668/71 C = " " US-3 479 339 -Amp. = -NH- n-co-NHI-(s CH: N CH 0 3 00Na Minsta hämmande konc. i E/ml E.co1i /C0\ 14 "c"1ßs 1<1ebs.6z A (exempel 1) CH3-CO-N N-CO-Amp. <0,3 3,1.Jø_ _ 25 B (exempel 8/13 033 och 25-1/13034) CH3-CO-N-CO-Amp. 3,1 12,5 SQ H3 _ * -..Table 4:., Penicillin DL for intravenous injection in no. The weak vein of mice in mg / kg 2> 3,000 4> 3,000 Comparative experiments have been performed between: A = Examples of the present invention B = "" p.ans. Nos. 6667/71 and 6668/71 C = "" US-3,479,339 -Amp. = -NH- n-co-NHI- (s CH: N CH 0 3 00Na Minimum inhibitory conc. In E / ml E.co1i / C0 \ 14 "c" 1ßs 1 <1ebs.6z A (Example 1) CH3- CO-N N-CO-Amp. <0.3 3.1.Jø_ _ 25 B (Examples 8/13 033 and 25-1 / 13034) CH3-CO-N-CO-Amp. 3.1 12.5 SQ H3 _ * - ..

C (exempel 2 och 13) CH3-CO-NH-CO-Amp. 6,2 50 100 Minsta hämmande konc. i E/ml E.coli _ /C0\ A 261 _ A (exempel 2) CH3-NH-CO-N N-CO-Amp. 100 B (exempel 52/13033 och 13,14/13034) CH3-NH-CO-N-CO-Amp. 250 H3 > 400 C (exempel 4) CH3~NH-CO-NH-C0-Amp.C (Examples 2 and 13) CH 3 -CO-NH-CO-Amp. 6.2 50 100 Minimum inhibitory conc. in E / ml E.coli _ / CO \ A 261 _ A (Example 2) CH 3 -NH-CO-N N-CO-Amp. 100 B (Examples 52/13033 and 13.14 / 13034) CH 3 -NH-CO-N-CO-Amp. 250 H3> 400 C (Example 4) CH3-NH-CO-NH-CO-Amp.

~ 'Z213592-ë . ¿.í3 _ ...å âflfluflå...~ 'Z213592-ë. ¿.Í3 _ ... å â flfl u fl å ...

. T Små .a w .oooå u u oooá u w Sed u w . m9.. .Bašanö 8.3 n .. . 0.8.8." x ._ .S m .äfiøäåš .. T Small .a w .oooå u u oooá u w Sed u w. m9 .. .Bašanö 8.3 n ... 0.8.8. "X ._ .S m .ä fi øäåš.

Soómfiu x _ . 8863 u 1 .ëaäa .wñåaa-a 08.2. a m . oooáß a N .wmø .wšaauflm _ 88.3 u N oSüN u u. oooåm u w Nan .ååfim 88.83 x .fi . . 898m n flA .šwfl .nfløäâfi . 08.3 a N 80.3 u N . 08.8 w w. .Saóom a ~^ . ma.. flflmfißmfl . : N H _.. .. .åflflufläpäu »äßšän . ^mx\m M mcfinmawwficfiëuw nwuøxnsm wfi>.omQmv.dow:flmm«wßm: wmfificø uocwfiflfiufinom whmm: www mmmë nufi> wmë xnmnwmnsww >m pmafismom Um fiflonmh Å1s 'i E/ml n. o°11~=~ rm, 14 usa/ss 1017 .l (Exempel 125 ®__co_l n m 11 1305; ch ' - (fiefglu/Dåaoaf) ° @-co-1,w-co-Amp._ 1,6 5,1 6,2 _ cnä __ o (menyn 5 m; 15) Q-co-nn-'co-Afip, 4 - 12 ' so Minsta hämmande konc. 1 E/ml E.coli. - . co .a 261 \ 1 (rumpa 4) cnä-soz-U-co-Amp. 52-54 ß /°°\ u ' -G (Exempel 11-) ßfiš-EE-OO-NE-OO-Amp. _ í Minsta hämmande tone.Soóm fi u x _. 8863 u 1 .ëaäa .wñåaa-a 08.2. a m. oooáß a N .wmø .wšaau fl m _ 88.3 u N oSüN u u. oooåm u w Nan .åå fi m 88.83 x .fi. . 898m n fl A .šw fl .n fl øäâ fi. 08.3 to N 80.3 and N. 08.8 w w. .Saóom a ~ ^. ma .. flfl m fi ßm fl. : N H _ .. .. .å flfl u fl äpäu »äßšän. ^ mx \ m M mc fi nmaww fi c fi ëuw nwuøxnsm w fi>. omQmv.dow: fl mm «wßm: wm fifi cø uocw fiflfi u fi nom whmm: www mmmë nu fi> wmë xnmnwmnsww> m pma fi smom 14 ~ n. usa / ss 1017 .l (Example 125 ®__co_l nm 11 1305; ch '- (fi efglu / Dåaoaf) ° @ -co-1, w-co-Amp._ 1,6 5,1 6,2 _ cnä __ o (menu 5 m; 15) Q-co-nn-'co-A fi p, 4 - 12 'so Minimum inhibitory conc. 1 U / ml E.coli. -. co .a 261 \ 1 (butt 4) cnä-soz -U-co-Amp. 52-54 ß / °° \ u '-G (Example 11-) ß fi š-EE-OO-NE-OO-Amp. _ Í Minsta hämmande tone.

V .i E/“l _ _- _ ._ _ .E.e°11“'*-- /'C0\ ï - A 261 'ïßäzä L (Exempel 4) GH3-SO2-U-GO-Ånp. §2-64 141- n (Exempel 52/15033 och . _ ' I 15fl4/15054) cflï-NH-GO-šï-CO-ÅIIP- ' '250 12 0 (Exempgl 4) CE fNE-GO-NE-OO-Amp. >400 ~ 50 .fW121sse2-4 ; Hšlllstnhammand." 'o keno. I i 'æ." 7213592-4 _ . .v- \.. .' \ 00 A (ezempai f) (cnyacn-o-co-Ü-co-mp. n (menyn 52/15053) .- 'cnš-m-co-g-co-Amp. _ “Es c (Exempel 4) __cn5-nn-co-m-co-Amp.~ . _ I / \ ° . 11 n: 1 .. _ , ( empe 9) co-n n oo-Aqlp _ ' (Exempei 511) Q-o co íwïw co m , Pa -cc / I || (Exempel ®_g0_Ü_gQ_mp. __ 00 . (gxempel 15) Eicodv/ \1§'_ p.V .i E / “l _ _- _ ._ _ .E.e ° 11“ '* - /' C0 \ ï - A 261 'ïßäzä L (Example 4) GH3-SO2-U-GO-Ånp. §2-64 141- n (Example 52/15033 och. _ 'I 15fl4 / 15054) c fl ï-NH-GO-šï-CO-ÅIIP-' '250 12 0 (Example 4) CE fNE-GO-NE-OO -Amp. > 400 ~ 50 .fW121sse2-4; Hšlllstnhammand. "'O keno. I i' æ." 7213592-4 _. .v- \ ... ' \ 00 A (ezempai f) (cnyacn-o-co-Ü-co-mp. N (menu 52/15053) .- 'cnš-m-co-g-co-Amp. _ “Es c (Example 4) __cn5-nn-co-m-co-Amp. ~. _ I / \ °. 11 n: 1 .. _, (empe 9) co-n n oo-Aqlp _ '(Exempei 511) Qo co íwïw co m , Pa -cc / I || (Example ®_g0_Ü_gQ_mp. __ 00. (Example 15) Eicodv / \ 1§'_ p.

B äsfiflåsäß» % www-m»- í 5 'ü 'I Minsta hamn" ande kc-anc. i *V91 Psdm-Ä vara. 8. -12 Minsta. hämmanâe konc. i E/ml flebsiella x 'lo ,_f- b fiš *w lå v I e 3213592-4 , '-;e11 ” I J ' Minsta. hamm" ande konc¿_' i E/ml _ 4. I /po\ t 'Ii _ _ Kleââåella 1 (Exempel 24) czsçysoz-n n-co-mp; ' _ - 4 cl - 3 (Exflml 55-/15°33) e Ö-co-zr-co-mp. 12 u- ' “ *G1 ('35 '~ ~ ' _ c cl ' - ' ' co-mr-coèmp. . 25 o1 ' fiïnsta hämmanåe konc. i E/hl E.coJ;.i _ cd _ '13 s Åflkempßl 11) 00-00 N/ \N co-Amp ~ ' < 4 .B äs fifl åsäß »% www-m» - í 5 'ü' I Minsta hamn "ande kc-anc. I * V91 Psdm-Ä vara. 8. -12 Minsta. Hämmanâe conc. I E / ml fl ebsiella x 'lo, _f - b fi š * w lå v I e 3213592-4, '-; e11 ”IJ' Minsta. hamm" ande conc¿_ 'i E / ml _ 4. I / po \ t' Ii _ _ Kleââåella 1 (Example 24 ) czsçysoz-n n-co-mp; '_ - 4 cl - 3 (Ex fl ml 55- / 15 ° 33) e Ö-co-zr-co-mp. 12 u- '“* G1 ('35' ~ ~ '_ c cl' - '' co-mr-coèmp.. 25 o1 'fi ïnsta hämmanåe conc. I E / hl E.coJ; .i _ cd _ '13 s Å fl kempßl 11) 00-00 N / \ N co-Amp ~ '<4.

' (Exempel 15) ' ,,9°\ ' _ - ~”' ¿ ¶ _ . _11 n-co-mp. ' < 1 - e - u' ß* * Å ' ~- " (Exempel 44) Cflš-(Oflâa-CO-JQ _\Ü-_-CO-Amp. - ' < 1 _ ß (Exempel 4115035) Öcckmwmp - r " I 3 1 _ . . ' _ , . 3 c (mempel 5 och 15) @_oo_m_bø_lmp_ _ _12 . _ .,.~.. v Det framgår aft fårenihglaxlna eníigt föreliggande -uppfinni-ng är överlägsna. . ' ' ~ 7213592-4 18 Penicillinerna enligt uppfinningen kan administreras enbart eller i kombination med en farmaceutiskt ofarlig bärarsubstans i form av gängse farmaceutiska kompositioner. Vid oral administrering kan de föreligga i form av tabletter, som kan innehålla tillsats- stärkelse, mjölksocker, vissa typer av aluminiumoxider osv. eller i form av kapslar, droppar eller granulat ensamma eller tillsammans med dessa eller ekvivalenta granulat. De kan dessutom administreras i form av safter eller suspensioner, som kan innehålla för sådana ändamål lämpliga smaksättningsmedel eller färgämnen.'(Example 15)' ,, 9 ° \ '_ - ~ ”' ¿¶ _. _11 n-co-mp. '<1 - e - u' ß * * Å '~ - "(Example 44) C fl š- (O fl âa-CO-JQ _ \ Ü -_- CO-Amp. -' <1 _ ß (Example 4115035) Öcckmwmp - r "I 3 1 _.. '_,. 3 c (examples 5 and 15) @ _oo_m_bø_lmp_ _ _12. _.,. ~ .. v It appears from the sheep that the present invention is superior..' '~ The penicillins of the invention may be administered alone or in combination with a pharmaceutically harmless carrier substance in the form of conventional pharmaceutical compositions, orally, they may be in the form of tablets which may contain added starch, milk sugar, certain types of aluminas, etc. or in the form of capsules, drops or granules alone or in combination with these or equivalent granules, which may also be administered in the form of juices or suspensions which may contain flavoring or coloring agents suitable for such purposes.

Vidare kan penicillinerna-enligt uppfinningen administreras parenteralt, t.ex. intramuskulärt, subkutant eller intravenöst, eventuellt i form av kontinuerligt dropp. Vid parenteral administre- ring sker detta bäst i form av en steril lösning, som även kan inne- -hålla andra lösningsbeståndsdelar, såsom natriumklorid eller glukos, för att göra lösningen isotonisk. För beredning av sådana lösningar- kan penicillinerna lämpligen föreligga i form av torrampuller. Vid oral och parenteral administrering är en dos mellan 25 000 till l miljon E/kg kroppsvikt per dag lämplig. Administrering kan ske i form av en enda dos eller fördelas på flera doser eller i form av kontinuerligt dropp..För lokal behandling kan penicillinerna enligt uppfinningen beredas till salvor eller puder.Furthermore, the penicillins of the invention may be administered parenterally, e.g. intramuscularly, subcutaneously or intravenously, possibly in the form of a continuous drip. In parenteral administration, this is best done in the form of a sterile solution, which may also contain other solution components, such as sodium chloride or glucose, to make the solution isotonic. For the preparation of such solutions, the penicillins may conveniently be in the form of dry ampoules. For oral and parenteral administration, a dose between 25,000 to 1 million U / kg body weight per day is appropriate. Administration can be in the form of a single dose or divided into several doses or in the form of a continuous drip. For topical treatment, the penicillins according to the invention can be prepared into ointments or powders.

Följande.exempel belyser uppfinningen utäh att begränsa den.The following examples illustrate the invention without limiting it.

Den i exemplen använda u-aminobensylpenicillinen innehåller ca 14 % vatten. Vattenfri q-amínobensylpenicillin kan emllertid lika väl användas [ïmfr. den amerikanska.patentskriften 3 144 4452.The u-aminobenzylpenicillin used in the examples contains about 14% water. Anhydrous q-aminobenzylpenicillin can, however, be used just as well [cf. U.S. Pat. No. 3,144,4452.

Med "Ampicillin" förstås där icke annat säges den a-aminpben-l sylpenicillin som har D(-)-=R-konfiguration i sidokedjan.By "ampicillin" is meant there nothing else said the α-aminpben-1 sylpenicillin which has D (-) - = R configuration in the side chain.

B-laktaminnehållet bestämmes jodometriskt. Alla här beskrivna penicílliner visar ett med deras struktur motsvarande IR-spektrum.The β-lactam content is determined iodometrically. All penicillins described here show an IR spectrum corresponding to their structure.

Avläsningen av penicillinets NMR-spektra sker i CHSOD-lösning.The NMR spectra of the penicillin are read in CHSOD solution.

De i exemplen angivna signalerna överensstämmer med respektive rå- dande struktur. Signalernas lägen angíves i'f-värden.The signals given in the examples correspond to the respective prevailing structure. The positions of the signals are given in i'f values.

Vid beräkning av analysvärdena tages hänsyn till vattenhalten.When calculating the analysis values, the water content is taken into account.

Med uttrycket: "verkan vid djurförsök" förstås "A" att ifrågavarande penicillin är verksamt som Carbenicillin vid subkutan administrering mot Pseudomonas Aeruginosa F 41, "B", att det är verksamt såsom Carbenicillin mot Klebsiella 63, "C" att det är verk- samt såsom Cefalotin mot Klebsiella 63 och "D" att det är verksamt som Cefalexin mot Klebsiella 63. 19 7213592 u* De för verkan mot bestämda bakterier angivna talen (E/ml) är minsta hämmande koncentration vid serieutspädningstest i små rör efter inkubation under 24 timmar.By the expression: "effect in animal experiments" is meant "A" that the penicillin in question is effective as Carbenicillin in subcutaneous administration to Pseudomonas Aeruginosa F 41, "B", that it is effective as Carbenicillin to Klebsiella 63, "C" that it is effective. and as Cefalotin against Klebsiella 63 and "D" that it is effective as Cefalexin against Klebsiella 63. u * The numbers given for action against certain bacteria (U / ml) are the minimum inhibitory concentration in series dilution tests in small tubes after incubation for 24 hours. hours.

Exemgel l A) D-a~[T3-acetyl-imídazo1idin-2-on-1-yl)-karbony1aminq]-bensyl- penicillin-natrium: 0 cnz-co-N N-coNH- H-coNH S H \_/ (R) N ß H3 0 COONa 17,5 viktdelar Ampicillin suspenderas i 80 %-ig vattenhaltig tetra- hydrofuran (140 volymdelar), och så mycket trietylamin tillsättes droppvis under omrörning vid 20°C (ca 6,3 volymdelar), att en klar' lösning erhålles, och pH-värdet ligger mellan 7,5 och 8,2 (glas- elektrod). Därefter kyles till 0°C, och under omrörning tillsättes portionsvis 7,6 viktdelar 3-acetyl-imidazolidin-2-on-l-karbony1- klorid under 30 minuter, varvid pH-värdet hålles mellan 7 och 8 medelst samtidig tillsats av trietylamín. Därefter omröres 10 minu- ter vid 0°C och sedan så länge vid rumstemperatur, att för att upp- rätthålla ett pH-värde av 7-8, inte mer tríetylamin erfordrades. I Därefter tillsättes 150 volymdelar vatten, och tetrahydrofuranet avdunstas i rullíndunstare vid rumstemperatur. Den erhållna vatten- haltiga lösningen skakas en gång med ättikester, varefter ytterli- _ gi gare 250 volymdelar ny ättikester tillsättes och surgöres under ' kylning med utspädd saltsyra till pH 1,5-2,0. Den organiska fasen avskiljes och tvättas två gånger med 50 volymdelar vatten och torkas 1 timme över vattenfri magnesiumsulfat i kylskåp. Efter filtrering sättes en l molar lösning av natriuml-etyl-hexanonat i metonhaltig eter till penicillinlösningen. Blandningen indunstas med rullin- dunstare, tills en oljig konsistens erhålles, som löses i tillräck- lig mängd metanol under kraftig skakning, och droppas snabbt i 500 volymdelar eter, som innehåller 10 % metanol under kraftig omrör- ning. Därefter får blandningen stå i 30 minuter, och lösningen dekan- teras av från fällningen, som än en gång slammas i eter, varefter avsuges och tvättas med vattenfri eter. Efter torkning över PZOS i vakuumexsikator erhålles penicíllinets natriumsalt i form av ett vitt fast ämne. 72135924:- Utbyte: 95 % -laktamhalt: Q4 % _ ' _ beräknat: C 48,3 H 4,9 N 12,8 S 5,8 '*” funnet: c 42,6 H (s,z)N 11,1 s 5,6 " NMR-signa1 vid q'= 2,3-2,7 (sn), 4,3 (1H), 4,5 (zu), 5,8 (1H), 6,15 (4H), 7,5 (3H), 8,4 (SH) och 8,45 ppm (SH) Vid elektrofores visar produkten endast en antibiotisk verksam I fläck.Example 1 A) Da ~ [T3-Acetyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonylamino] -benzyl-penicillin-sodium: 0 cnz-co-N N-coNH-H-coNH SH N ß H 30 COONa 17.5 parts by weight Ampicillin is suspended in 80% aqueous tetrahydrofuran (140 parts by volume), and so much triethylamine is added dropwise with stirring at 20 ° C (about 6.3 parts by volume) that a clear solution is obtained, and the pH value is between 7.5 and 8.2 (glass electrode). It is then cooled to 0 [deg.] C., and with stirring, 7.6 parts by weight of 3-acetyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride are added portionwise over 30 minutes, the pH being kept between 7 and 8 by the simultaneous addition of triethylamine. Then it is stirred for 10 minutes at 0 ° C and then for so long at room temperature that no more triethylamine was required to maintain a pH of 7-8. Then 150 parts by volume of water are added, and the tetrahydrofuran is evaporated in a roller evaporator at room temperature. The resulting aqueous solution is shaken once with acetic ester, after which an additional 250 parts by volume of new acetic ester are added and acidified while cooling with dilute hydrochloric acid to pH 1.5-2.0. The organic phase is separated and washed twice with 50 parts by volume of water and dried for 1 hour over anhydrous magnesium sulphate in a refrigerator. After filtration, a 1 molar solution of sodium 1-ethyl-hexanonate in methon-containing ether is added to the penicillin solution. The mixture is evaporated with a roller evaporator until an oily consistency is obtained, which is dissolved in a sufficient amount of methanol with vigorous shaking, and is rapidly dropped into 500 parts by volume of ether containing 10% methanol with vigorous stirring. The mixture is then allowed to stand for 30 minutes, and the solution is decanted off from the precipitate, which is again slurried in ether, after which it is filtered off with suction and washed with anhydrous ether. After drying over PZOS in a vacuum desiccator, the sodium salt of the penicillin is obtained in the form of a white solid. 72135924: - Yield: 95% -lactam content: Q4% _ '_ calculated: C 48.3 H 4.9 N 12.8 S 5.8' * ”found: c 42.6 H (s, z) N 11 1 s 5.6 "NMR signal 1 at q '= 2.3-2.7 (sn), 4.3 (1H), 4.5 (zu), 5.8 (1H), 6.15 ( 4H), 7.5 (3H), 8.4 (SH) and 8.45 ppm (SH) By electrophoresis, the product shows only one antibiotic active spot.

Verkan vid djurförsök: B och C verkan mot B. C011 183/ss : 3 Verkan mot Prot.morg. 932 : 6 Verkan mot Psdm-aerug.Bonn: 25 Verkan mot Klebs. 63 : 25 B) 3-acetyl-imidazolídin-2-on-1-karbonylklorid: 0 i caz-co-N i N-coc1 \__/ viktdelar N-acetyl-imidazolidon-2 omsättes i en blandning bestående av 25 viktdelar trietylamín och 150 volymdelar torr bensol med 27 viktdelar trimetylklorsilan i 40 volymdelar bensol droppvís under 30 minuter under omrörning vid rumstemperatur. Under det att Systemet hålles fritt från luftfuktighet återloppskokas därefter under 18 timmar, varefter avkyles och den fällda trietylaminhydro- kloriden filtreras av (22 viktï = 100 %) och tvättas med torr bensen.Effect on animal experiments: B and C effect on B. C011 183 / ss: 3 Effect on Prot.morg. 932: 6 Effect against Psdm-aerug.Bonn: 25 Effect against Klebs. 63: 25 B) 3-Acetyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride: 0 in caz-co-N in N-carbon / parts by weight N-acetyl-imidazolidone-2 is reacted in a mixture consisting of 25 parts by weight of triethylamine and 150 parts by volume of dry benzene with 27 parts by weight of trimethylchlorosilane in 40 parts by volume of benzene dropwise for 30 minutes with stirring at room temperature. While keeping the system free from humidity, it is then refluxed for 18 hours, after which it is cooled and the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off (22% by weight = 100%) and washed with dry benzene.

Den så erhållna bensollösningen försättes vid 5°C med en lösning be- « stående av 17 víktdelar fosgen i 50 volymdelar bensen och får stå över natten vid 5°C. Därefter vakuumindunstas lösningsmedlet och återstoden torkas med oljepump. Fällníngen omkrístalfiseras ur en blandning bestående av aceton/pentan. utbyte: 81 % smp. 1o4°c beräknatzr C 37,7 H 3,7 Cl 18,6 N 14,7 funnet: C 39,3 H 4,3 Cl 17,7 N 14,7 IR-band vid 1798, 1740, 1690 och 1660 cm'1 NMR-signal vid 'Y = 5,65 - 6,3 (4H) och 7,45 ppm (SH) Produkten innehåller enligt NMR-spektrat ytterligare 5-10 % N-acetyl-imidazolon, som dock inte stör omsättningen med ampicillin (exempel 1A).The benzene solution thus obtained is charged at 5 DEG C. with a solution consisting of 17 parts by weight of phosgene in 50 parts by volume of benzene and allowed to stand overnight at 5 DEG C. Then the solvent is vacuum evaporated and the residue is dried with an oil pump. The precipitate is recrystallized from a mixture of acetone / pentane. yield: 81% m.p. 104 ° C calcd C 37.7 H 3.7 Cl 18.6 N 14.7 Found: C 39.3 H 4.3 Cl 17.7 N 14.7 IR band at 1798, 1740, 1690 and 1660 cm 1 NMR signal at 'Y = 5.65 - 6.3 (4H) and 7.45 ppm (SH) The product contains according to NMR spectra an additional 5-10% N-acetyl-imidazolone, which does not interfere with the reaction with ampicillin (Example 1A).

C) N-acetyl~imidazo- lidon-2 CHSCO-N NH 21 Till en suspension bestående av 25,8 víktdelar imídazolidon- -2 í 350 volymdelar torr tetrahydrofuran droppas 23,6 viktdelar acetylklorid i 100 volymdelar tetrahydrofuran under 60 minuter vid 0°C. Blandníngen omröres 3 timmar vid rumstemperatur, varefter torr luft blåses genom lösningen. Därefter avdrives lösníngsmedlet i vakuum, och återstoden omkristalheeras ur kokande nítrometan. utbyte: sz æ smp. = 1ss°c beräknatzp C 46,9 H 6,9 N 21,9 funnet: C 47,0 H 6,2 N 22,5 S 1 IR-band vid 3230, 1730 och 1640 cm' . mun-signal vid T= 6,1 (zu), 6,5 (214) och 7,6 ppm (sn).C) N-acetyl-imidazolidon-2 CHSCO-N NH 21 To a suspension consisting of 25.8 parts by weight of imidazolidone-2 in 350 parts by volume of dry tetrahydrofuran, 23.6 parts by weight of acetyl chloride are dropped in 100 parts by volume of tetrahydrofuran for 60 minutes at 0 ° C. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature, after which dry air is blown through the solution. The solvent is then evaporated off in vacuo and the residue is recrystallized from boiling nitromethane. yield: sz æ smp. = 1ss ° c calculates C 46.9 H 6.9 N 21.9 Found: C 47.0 H 6.2 N 22.5 S 1 IR band at 3230, 1730 and 1640 cm -1. mouth signal at T = 6.1 (zu), 6.5 (214) and 7.6 ppm (sn).

Exempel 2 A) D-av[IS-metylaminokarbonyl-imídazolidin-2-on-1-yl)-karbony1ami- no]-bensylpenicí11in~natríum: 0 CH NH co »KK (Ry S 3- - - Ö-coNH-cH-conuíf CH N CH COONa 3 O 3 Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som beskri- ves i exempel 1A från 6,5 viktdelar 1-(N-metyl-Nftrímety1sily1- -aminokarbonyl)-imidazolidon-2 och 14 viktdelar Ampícillin.Example 2 A) D- of [1S-methylaminocarbonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonylamino] -benzylpenicillin sodium: O CH NH co »KK (Ry S 3- - - O-coNH-cH This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A from 6.5 parts by weight of 1- (N-methyl-N-trimethylsilyl-1-aminocarbonyl) -imidazolidone-2 and 14 parts by weight of Ampicillin.

Utbyte: 27 5 B-laktamhaltz SS % beräknat: C 46,5 H 4,9 N 14,8 S 5,6 funnet: C 46,0 H 5,6 N 14,0 S 5,2 ' '-- IR-band vid SS30, 1765, 1722, 1672 och 1266 cm_1.Yield: 27 β-lactam content SS% calculated: C 46.5 H 4.9 N 14.8 S 5.6 Found: C 46.0 H 5.6 N 14.0 S 5.2 '' - IR -band at SS30, 1765, 1722, 1672 and 1266 cm_1.

NMR-Signal vid 7f= 2,3-2,8 (SH), 4,4 (IH), 4,55 (ZH), 5,85 (IH), 6,25 (4H), 7,15 (SH), 8,45 (SH) och 8,5 ppm (SH).NMR Signal at 7f = 2.3-2.8 (SH), 4.4 (1H), 4.55 (ZH), 5.85 (1H), 6.25 (4H), 7.15 (SH) ), 8.45 (SH) and 8.5 ppm (SH).

Verkan vid djurförsök: B, C och D.Effect in animal experiments: B, C and D.

Verkan mot E.coli 183 /58 : 1,6 Verkan mot Prot-morg. 932: 1,6 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter: 25 Verkan mot Klebsiella 63 : 12 B) S-(N-metyl-N-trimetylsilyl-aminokarbonyl)-imidazo1idín-2-on-1- -karbonylkloridz CH3-N-CO-N N-COC1 \__/ ' si(cfl3) 3 7213592-4 7213592-Å 22 Till en suspension bestående av 7,1 viktdelar N-metylamino- karbonylimidazolidon-2 i 150 volymdelar bensen och 12 viktdelar tri- etylamin sättes droppvis under 30 minuter vid rumstemperatur under omrörning 13 viktdelar trimetylklorsilan under det att systemet hål- les fritt från fuktighet, och därefter återloppskokas under 24 tim- mar. Sedan kyles blandningen, och trietylaminohydrokloríden suges av och tvättas med bensen och försättes med 5 viktdelar fosgen i 20 volymdelar bensen. Blandningen får stå i kylskåp över natten, var- efter lösningsmedlet vakuumindunstas, och återstoden torkas med olje- pump. Återstoden slammas med en blandning bestående av bensol och pentan i förhållandet 1:1, varefter avsuges och filtratet índunstas till torrhet, varefter återstoden slammas i torr eter och suges av.Action against E.coli 183/58: 1.6 Effect against Prot-morg. 932: 1.6 Action against Psdm.aerug.Wa1ter: Action against Klebsiella 63: 12 B) S- (N-methyl-N-trimethylsilyl-aminocarbonyl) -imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride CH3-N- CO-N N-COCl 3 (c fl 3) 3 7213592-4 7213592-Å 22 To a suspension consisting of 7.1 parts by weight of N-methylaminocarbonylimidazolidone-2 in 150 parts by volume of benzene and 12 parts by weight of triethylamine is added dropwise for 30 minutes at room temperature with stirring 13 parts by weight of trimethylchlorosilane while keeping the system free from moisture, and then refluxing for 24 hours. Then the mixture is cooled, and the triethylamino hydrochloride is filtered off with suction and washed with benzene and added with 5 parts by weight of phosgene in 20 parts by volume of benzene. The mixture is left in the refrigerator overnight, after which the solvent is evaporated in vacuo and the residue is dried with an oil pump. The residue is slurried with a 1: 1 mixture of benzene and pentane, after which it is filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness, after which the residue is slurried in dry ether and filtered off with suction.

Det så erhållna filtratet kyles med is under ca 1 timme, och den utfallna produkten suges av, och den erhållna lösningen ångindunstas till torrhet. Den halvfasta massan torkas medelst oljepump; Den så erhållna substansen består enligt NMR-spektrat av en blandning av l-metylamínokarbonylimidazolidon-2 (NMR-signal vid 6,1, 6,5 och 7,15'T) och 3-(N-metyl-N-trímetylsilylamino-karbonyl)- -imidazo1idin-2-on-1-karbonylklorid (NMR~signal vid 6,0, 7,0 och 9,7 ppm) i förhållandet 3:1. Blandningen kan omsättas med Ampicillin (exempel ZA). 7 C) N~(metylaminokarbony1)-imidazolidin-2-on: -»- 0 CHSNH-CO-N NH \_J Till en lösning bestående av 20 volymdelar av en 50 $-ig vattenhaltig metylamínlösning i 50 volymdelar tetrahydrofuran, som pH-justerats med saltsyra till ett pH av 8,5, sättes under kylning med is 14,9 viktdelar N-klorkarbonylimidazolidin-2 i portioner, var- vid ett pH-värde av 8,5 upprätthålles genom samtidig tillsats av trietylamin. Därefter omröres så länge, att pH-värdet inte förändrar sig under 15 minuter utan trietylamintillsats. Medelst tillsats av HCI justeras pH till 6,5, och tetrahydrofuranet indunstas. Bland- ningen suges av, tvättas med något isvatten och omkristalfiseras ur metanol. ' Utbyte: 72 % Smp. = 198°C. beräknat: C 41,9 H 6,3 N 29,4 funnet: C 41,7 H 6,5 N 30,2 IR-bana vid zzzo, 1728 och 1645 mfl.The filtrate thus obtained is cooled with ice for about 1 hour, and the precipitated product is sucked off, and the resulting solution is evaporated to dryness. The semi-solid mass is dried by means of an oil pump; The substance thus obtained consists according to NMR spectra of a mixture of 1-methylaminocarbonylimidazolidone-2 (NMR signal at 6.1, 6.5 and 7.15'T) and 3- (N-methyl-N-trimethylsilylaminocarbonyl 1-Imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride (NMR signal at 6.0, 7.0 and 9.7 ppm) in the ratio 3: 1. The mixture can be reacted with Ampicillin (Example ZA). 7 C) N- (methylaminocarbonyl) -imidazolidin-2-one: - »- 0 CHSNH-CO-N NH 4 - To a solution consisting of 20 parts by volume of a 50% aqueous methylamine solution in 50 parts by volume of tetrahydrofuran, which pH adjusted with hydrochloric acid to a pH of 8.5, 14.9 parts by weight of N-chlorocarbonylimidazolidine-2 are added in portions under ice-cooling, maintaining a pH of 8.5 by the simultaneous addition of triethylamine. The mixture is then stirred for so long that the pH does not change for 15 minutes without the addition of triethylamine. By adding HCl, the pH is adjusted to 6.5, and the tetrahydrofuran is evaporated. The mixture is sucked off, washed with some ice water and recrystallized from methanol. Yield: 72% M.p. = 198 ° C. calculated: C 41.9 H 6.3 N 29.4 found: C 41.7 H 6.5 N 30.2 IR path at zzzo, 1728 and 1645 and others.

Mun-signal viaí? z,o (m), z,s (m), 6,2 (zn), 6,6 (zu) och 7,2 ppm (3111). ' 1213592-0 23 Exempel 3 A) D~a-[T3-metoxíkarbony1-imídazolidin-2-on-lyl)-karbony1aminq]- -bensylpenicíllin-natríum: 0 1 (R) cH30-c0-N'JkN-co-NH-cn-coun S CH3 \__/ N O CH3 COONa Detta penicillin framställes med det förfarande, som beskri- yes i exempel 1 från 7,8 viktdelar 3-metoxíkarbonyl-imidazo1ídin-2- -on-1-karbonylkloríd och 17,5 víktdelar Ampicillín.Mun-signal viai? z, o (m), z, s (m), 6.2 (zn), 6.6 (zu) and 7.2 ppm (3111). Example 3 A) Dα - [T3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-yl) -carbonylamino] -benzylpenicillin sodium: 0 1 (R) cH30-c0-N'JkN-co- NH-cn-coun S CH3 \ __ / NO CH3 COONa This penicillin is prepared by the method described in Example 1 from 7.8 parts by weight of 3-methoxycarbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride and 17.5 weight parts Ampicillin.

Utbyte: 97 % B-laktamhaltz 87 % beräknat: C 48,8 H 4,4 N 12,9 S 5,9 funnet: C 48,6 H (6,7) N 11,0 S 5,5 IR-band vid 3300, 1775, 1740, 1667, 1605 och 1262 cm'l.Yield: 97% β-lactam content 87% calculated: C 48.8 H 4.4 N 12.9 S 5.9 Found: C 48.6 H (6.7) N 11.0 S 5.5 IR band at 3300, 1775, 1740, 1667, 1605 and 1262 cm -1.

NMR-signal vid 4' = 2,3-2,8 (SH), 4,4 (IH), 4,5 (ZH), 5,8 (1H), 6,15 (SH), 6,0-6,3 (4H), 8,4 (3H) och 8,5 ppm (SH). ' Vid elektrofores visar produkten endast en antíbiotískt verk- sam fläck.NMR signal at 4 '= 2.3-2.8 (SH), 4.4 (1H), 4.5 (ZH), 5.8 (1H), 6.15 (SH), 6.0- 6.3 (4H), 8.4 (3H) and 8.5 ppm (SH). In electrophoresis, the product shows only one antibiotic-active stain.

Verkan i djurförsök: B och C.Effect in animal experiments: B and C.

Verkan mot E.coli 183/S8: 4 t Verkan mot prot.morg. 932: 8 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter: 16 . < ___, Verkan mot Klebsiella K 10: 16 B) 3-metoxíkarbonyl-ímídazolidin-2~on-1-karbonylkloríd: CH30-CO-N N-COCl Denna karbamínsyrakloríd framställes medelst det förfarande, som beskríves i exempel lB, från 8 viktdelar N-metoxíkarbony1imída- zolídon-2, 9,7 víktdelar trímetylklorsílan, 9 viktdelar trietylamín och 6,2 víktdelar fosgen. utbyte: 12 3 smp. = 129°c. beräknat: c 34,8 n 3,4 c1 17,2 N 13,0 funnet: c 34,8 H 3,4 c1 17,1 N 13,6 IR-bana vid 1820, 1137, 1690 Och 1260 cm'1.Effect against E.coli 183 / S8: 4 t Effect against prot.morg. 932: 8 Action against Psdm.aerug.Wa1ter: 16. Action against Klebsiella K 10:16 B) 3-Methoxycarbonylimidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride: CH 3 O-CO-N N-COCl This carbamic acid chloride is prepared by the procedure described in Example 1B, from 8 parts by weight N-methoxycarbonylimidazolidone-2, 9.7 parts by weight of trimethylchlorosilane, 9 parts by weight of triethylamine and 6.2 parts by weight of phosgene. yield: 12 3 m.p. = 129 ° C. calculated: c 34.8 n 3.4 c1 17.2 N 13.0 found: c 34.8 H 3.4 c1 17.1 N 13.6 IR path at 1820, 1137, 1690 and 1260 cm -1 .

NMR-s1gna1 vid 1'= 5,7-6,3 (40) och 6,1 ppm (sn). 7213592-4 24 C) N-metoxíkarbony1-imidazolidon-2 _ 0 I /^\ CHSO-CO-N NH 14,9 viktdelar N-klorkarbonyl-imidazolidon-2 blandas med 70 volymdelar iskall metanol och omröres 1 timme vid rumstemperatur, och sedan under 1 timme vid 40-50°C. Sedan överskottet av metanolen avlägsnats, omkristalliseras ur aceton.NMR signal at 1 '= 5.7-6.3 (40) and 6.1 ppm (sn). C) N-methoxycarbonyl-imidazolidone-2-I / 4 CHSO-CO-N NH 14.9 parts by weight of N-chlorocarbonyl-imidazolidone-2 are mixed with 70 parts by volume of ice-cold methanol and stirred for 1 hour at room temperature, and then for 1 hour at 40-50 ° C. After the excess methanol is removed, it is recrystallized from acetone.

Utbyte: ss 4 smp. 1ss°c. beräknat: C 41,6 H 5,5 N 19,4 funnet: C 41,8 H 4,8 N 19,2 -1 IR-band vid 3320, 1745 och 1670 cm .Yield: ss 4 m.p. 1ss ° c. calculated: C 41.6 H 5.5 N 19.4 Found: C 41.8 H 4.8 N 19.2 -1 IR band at 3320, 1745 and 1670 cm.

Exemgel 4 A) D-a-[I3-mety1su1fonyl-imidazolidín-2-on-1-yl)-karbony1am1nq]- -bensylpenicillin-natríum 0 . 6 I .Example 4 A) D-α- [13-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonylamino] -benzylpenicillin sodium 0. 6 I.

,/L\ (R) ca -so -N N-coNH- H-coNH--+-f'S 6 3 2 6 H \_“/ ./"'N\~:> , / 0 I CH3 cooNa Detta penicillin framställes medelst det förfarande, som beskrives i exempel 1A från 5,1 viktdelar 3-mety1so1fony1-imidazoli- _din-2-on-1~karbony1k1orid och 9,3 víktdelar Ampicillin., / L \ (R) ca -so -N N-coNH- H-coNH - + - f'S 6 3 2 6 H \ _ “/ ./" 'N \ ~:>, / 0 I CH3 cooNa This penicillin is prepared by the procedure described in Example 1A from 5.1 parts by weight of 3-methylsulfonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride and 9.3 parts by weight of Ampicillin.

Utbyte: > 90 % ß-laktamhaltz 81 % beräknat: C 42,7 H 4,6 N 11,8 S 10,8 funnet; c 42,7 H 5,4 N 11,6 s 11,4 IR-band vid 3305, 1760, 1728, 1670, 1605, 1360 och 1174 cm'l.Yield:> 90% β-lactam content 81% calculated: C 42.7 H 4.6 N 11.8 S 10.8 found; c 42.7 H 5.4 N 11.6 s 11.4 IR band at 3305, 1760, 1728, 1670, 1605, 1360 and 1174 cm -1.

NMR-signal víd.fl'= 2,3-2,7 (SH), 4,35 (lH), 4,5 (ZH), 5,8 (1H), ,8-6,2 (4H), 6,65 (SH), 8,4 (SH) och 8,5 ppm (SH).NMR signal δ = 2.3-2.7 (SH), 4.35 (1H), 4.5 (ZH), 5.8 (1H), 8-6.2 (4H), 6.65 (SH), 8.4 (SH) and 8.5 ppm (SH).

Verkan vid djurförsök: A, B, C och D Verkan mot E.colí A 261 : 32-64 Verkan mot E.co1i 183/58 : 1-4 Verkan mot Proteus 1017 : 1,6 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter: 4-16 Verkan mot Klebsiella K 10 : 4-16 72135924! B) 1-klorkarbonyl-3-metylsulfonyl-imídazolidon(2): 0 = CHSSOZ-N N-COC1 16,4 viktdelar 1-metylsu1fony1-imídazolidon(2) kokas i díoxan under 3 dagar med 27 viktdelar trímetylklorsílan och 20 viktdelar trietylamin. Utfälld trietylamínhydroklorid avlägsnas genom filtre- ring, varefter lösningen försättes med 11 viktdelar fosgen och får stå över natt vid rumstemperatur. Därefter indunstas till torrhet, och omkristalliseras ur kokande aceton. Utbyte: 70 %. Smältpunkt = 17s°c.Effect on animal experiments: A, B, C and D Effect on E. coli A 261: 32-64 Effect on E.co1i 183/58: 1-4 Effect on Proteus 1017: 1.6 Effect on Psdm.aerug.Wa1ter: 4-16 Effect against Klebsiella K 10: 4-16 72135924! B) 1-Chlorocarbonyl-3-methylsulfonyl-imidazolidone (2): 0 = CHSSOZ-N N-COCl 16.4 parts by weight of 1-methylsulfonyl-imidazolidone (2) are boiled in dioxane for 3 days with 27 parts by weight of trimethylchlorosilane and 20 parts by weight of triethylamine. Precipitated triethylamine hydrochloride is removed by filtration, after which the solution is added with 11 parts by weight of phosgene and allowed to stand overnight at room temperature. It is then evaporated to dryness and recrystallized from boiling acetone. Yield: 70%. Melting point = 17 ° C.

Beräknat: C 26,5 H 3,1 Cl 15,7 N 12,4 S 14,1 funnet: C 27,2 H 3,4 Cl 15,3 N 12,0 S 14,1 NMR-signal vid 1'= 5,6-6,2 (4H) och 6,6 ppm (SH).Calculated: C 26.5 H 3.1 Cl 15.7 N 12.4 S 14.1 Found: C 27.2 H 3.4 Cl 15.3 N 12.0 S 14.1 NMR signal at 1 ' = 5.6-6.2 (4H) and 6.6 ppm (SH).

IR-band vid 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 och 742 cm_1.IR band at 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 and 742 cm -1.

Produkten kan likaväl framställas från 1~metylsu1fony1ímida- zo1idon(2) och ett överskott av fosgen i metylenklorid.The product can also be prepared from 1-methylsulfonylimidazolidone (2) and an excess of phosgene in methylene chloride.

C) N-metylsulfony1-imidazolidon-2: CH3-SO2- H Exemnel A Till en suspension bestående av 43 viktde1ar'imidazo1idon~2 i 400 volymdelar torr tetrahydrofuran droppas 63 viktdelar metansul- fokloríd vid rumstemperatur under omrörning under 1 timme vid -40°C, varefter återloppskokas under 1 timme. Därefter vakuumdes- tilleras lösningsmedlet, och återstoden torkas med oljepump under 1 timme vid 60°C. Återstoden omkristalliseras ur varm aceton. utbyte: zs z. smp. = 193°c. c 29,3 H 4,9 N 17,1' s 19,5 funnet: c 29,0 H 5,0 N 17,2 s 19,6 IR-band vid 3250, 3115, 1715, 1350 och 1160 cm_1.C) N-methylsulfonyl-imidazolidone-2: CH 3 -SO 2 -H Example A To a suspension consisting of 43 parts by weight of imidazolidone-2 in 400 parts by volume of dry tetrahydrofuran, 63 parts by weight of methanesulphochloride are dropped at room temperature with stirring for 1 hour at -40 °. C, after which it is refluxed for 1 hour. Then the solvent is vacuum distilled, and the residue is dried with an oil pump for 1 hour at 60 ° C. The residue is recrystallized from hot acetone. yield: zs z. m.p. = 193 ° C. c 29.3 H 4.9 N 17.1's 19.5 Found: c 29.0 H 5.0 N 17.2 s 19.6 IR band at 3250, 3115, 1715, 1350 and 1160 cm -1.

NMR-signal vid 'F = 2,4 (in), 6,2 (zu), 6,5 (za) och 6,8 ppm (sn).NMR signal at δ F = 2.4 (in), 6.2 (zu), 6.5 (za) and 6.8 ppm (sn).

Exemgel B Till en suspension bestående av 43 viktdelar imidazolidon-2 i 300 volymdelar torr tetrahydrofuran droppas 80 viktdelar metansul- foklorid under 30 minuter och omrörning, därefter tillsättes 56 viktdelar trietylamin, så att temperaturen i lösningen är 35-40°C.Example gel B To a suspension consisting of 43 parts by weight of imidazolidone-2 in 300 parts by volume of dry tetrahydrofuran is dropped 80 parts by weight of methanesulfochloride over 30 minutes and stirring, then 56 parts by weight of triethylamine are added so that the temperature of the solution is 35-40 ° C.

Därefter omröres 2 timmar vid 45°C och lösningsmedlet vakuumindunstas. beräknat: 7213592-4 26 Den erhållna återstoden extraheras två gånger med 150 volymdelar kloroform, och kristallerna omkristalliseras ur metanol.Then the mixture is stirred for 2 hours at 45 ° C and the solvent is evaporated in vacuo. calculated: 7213592-4 26 The residue obtained is extracted twice with 150 parts by volume of chloroform, and the crystals are recrystallized from methanol.

Utbyte: 49 %. Produkten överensstämmer med N-metylsu1fony1- ímídazolidon-2 enligt smältpunkt och IR-spektrum.Yield: 49%. The product complies with N-methylsulfonylimidazolidone-2 by melting point and IR spectrum.

Exempel 5 A) D-a-[I3-amínokarbony1-imidazolidin-2~on-1-yl)-karbonylamínQ7- -bensylpenicillin-natríum: o (R) H2N-so-N'J\N-c0NH-cH-Co-NH S CH; \_/ _ i N CH, e 3 0 . Û COONa 16,2 viktdelar Ampicillin i 170 volymdelar metylenklorid omröres med 10 viktdelar tríetylamin och 20 viktdelar vattenfritt natriumsulfat under 90 minuter vid rumstemperatur. Därefter avsuges, och den så erhållna lösningen försättes med en suspension bestående av ll viktdelar 3-aminokarbonyl-imidazolidin-2-on-1-karbonylklorid i 30 volymdelar metylenklorid vid 0°C. Blandningen omröres ü timme vid OOC och 1 timme vid rumstemperatur, varefter den hälles i 200 volymdelar vatten. pH justeras till 7, och metylenkloriden vakuum- indunstas. Den så erhållna vattenhaltiga lösningen extraheras en gång med 100 volymdelar ättikester och försättes med"300 volymdelar ny ättikester, varefter justeras till pH 1,5-2,0 med saltsyra under iskylning. Den i ättikestern utfallna relativt svår1ösliga_fäll- ningen består av penícillinets något förorenade fria syra och av? suges och tvättas med vatten. Den organiska fasen avskiljes från vattnet, tvättas än en gång med vatten, torkas över magnesiumsulfat, varefter penicíllinet erhålles i form av dess natriumsalt såsom beskrives i exempel 1A efter tillsats av natriumß-etylhexanoat.Example 5 A) Da- [1,3-Aminocarbonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonylamine Q7- -benzylpenicillin sodium: o (R) H2N-so-N'J \ N-conH-cH-Co-NH S CH; \ _ / _ i N CH, e 3 0. Û COONa 16.2 parts by weight Ampicillin in 170 parts by volume of methylene chloride is stirred with 10 parts by weight of triethylamine and 20 parts by weight of anhydrous sodium sulfate for 90 minutes at room temperature. It is then filtered off with suction, and the solution thus obtained is added with a suspension consisting of 11 parts by weight of 3-aminocarbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride in 30 parts by volume of methylene chloride at 0 ° C. The mixture is stirred for 1 hour at 0 DEG C. and for 1 hour at room temperature, after which it is poured into 200 parts by volume of water. The pH is adjusted to 7, and the methylene chloride is evaporated in vacuo. The aqueous solution thus obtained is extracted once with 100 parts by volume of acetic ester and added with "300 parts by volume of new acetic ester, after which it is adjusted to pH 1.5-2.0 with hydrochloric acid under ice-cooling. The relatively insoluble precipitate precipitated in the acetic ester consists of slightly contaminated penicillin. The organic phase is separated from the water, washed once more with water, dried over magnesium sulphate and the penicillin is obtained in the form of its sodium salt as described in Example 1A after the addition of sodium .beta.-ethylhexanoate.

Utbyte: 25 % B-laktamhaltz 76 % beräknat: c 45,5 H 4,7 N 15,2 s 5,8 funnet: C 45,6 H 6,0 N 13,7 S 5,6 IR-band vid 3300, 1760, 1725, 1670 och 1275 cm'1. nun-signal vid .T = z,3_-z,s (sn), 4,4'(1n), 4,5 (za), 5,8 (in), 6,2 (4H), 8,4 (3H), och 8,5 ppm (3H).Yield: 25% β-lactam content 76% calculated: c 45.5 H 4.7 N 15.2 s 5.8 found: C 45.6 H 6.0 N 13.7 S 5.6 IR band at 3300 , 1760, 1725, 1670 and 1275 cm -1. nun signal at .T = z, 3_-z, s (sn), 4.4 '(1n), 4.5 (za), 5.8 (in), 6.2 (4H), 8.4 (3H), and 8.5 ppm (3H).

Den fria penicillinsyran, som erhålles med 37 % utbyte visar en B-laktamhalt av 65 % och har den riktiga strukturen enligt analys och spektra. 7213592-4 27 .The free penicillic acid, obtained in 37% yield, shows a β-lactam content of 65% and has the correct structure according to analysis and spectra. 7213592-4 27.

Verkan vid djurförsök: B, C och D.Effect in animal experiments: B, C and D.

Verkan mot E.co1i 183/58' : 4 Verkan mot Proteus 1017 : 4 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter: 32 Verkan mot Klebsiella 63 : 16 B) 3-amínokarbony1~imidazo1idin-2-on-1-karbonylkloridz o HZN-co-N/”Üv-coci \__/ Blandningen bestående av 7,7 víktdelar N-aminokarbony1imída- zolídon-2, 16,3 víktdelar trimetylklorsilan, 15 viktdelar trietyl- amin och 100 volymdelar bensen överföres med det förfarande, som beskríves i exempel ZB till silylföreningen och därefter med 6 vikt- delar fosgen till karbamínsyrakloriden.Action against E. coli 183/58 ': 4 Action against Proteus 1017: 4 Action against Psdm.aerug.Wa1ter: 32 Action against Klebsiella 63: 16 B) 3-Aminocarbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride o HZN- The mixture consisting of 7.7 parts by weight of N-aminocarbonylimidazolidone-2, 16.3 parts by weight of trimethylchlorosilane, 15 parts by weight of triethylamine and 100 parts by volume of benzene is transferred by the procedure described in Example ZB to the silyl compound and then with 6 parts by weight of phosgene to the carbamic acid chloride.

Utbyte: 11,6 viktdelar IR-band vid 3400, 3300, 2950, 2895, 1795 och 1600 cm-1.Yield: 11.6 parts by weight of IR band at 3400, 3300, 2950, 2895, 1795 and 1600 cm-1.

C) N-amínokarbonyl-imídazolidon-2 0 HZN-co-N/SIH \__/ 29,7 viktdelar N-k1orkarbony1-imídazo1idon-2 omsättes vid pH 8,5 med 20 volymdelar av en 25 %-ig vattenhaltig NH3-lösning i 80 %-íg vattenhaltig tetrahydrofuran vid rumstemperatur. Sedan tet- rahydrofuranet vakuumíndunstats avsuges den utfällda produkten och tvättas med något isvatten. Utbytet efter torkning över P¿Ö5'i^“ exsikator är 62 %. smp. = zoo°c. beräknat: C 37,2 H 5,4 N 32,6 funnet: C 37,7 H 5,3 N 33,2 IR-band vid 3345, 3260, 3200, 1740, 1677 och 1590 cm_l. " Ur det till torrhet índunstade filtratet från huvudfäll- ningen kan också ytterligare 12 % av denna produkt utvinnas genom kokning med flera portioner aceton (smp. = 199°C, IR-band såsom vid huvudfraktionen).C) N-Aminocarbonyl-imidazolidone-2 HZN-co-N / SIH 2 / 29.7 parts by weight N-chlorocarbonyl-imidazolidone-2 is reacted at pH 8.5 with 20 parts by volume of a 25% aqueous NH 3 solution in 80% aqueous tetrahydrofuran at room temperature. After the tetrahydrofuran has been evaporated in vacuo, the precipitated product is filtered off with suction and washed with some ice water. The yield after drying over the P¿Ö5'i ^ "desiccator is 62%. m.p. = zoo ° c. calculated: C 37.2 H 5.4 N 32.6 Found: C 37.7 H 5.3 N 33.2 IR band at 3345, 3260, 3200, 1740, 1677 and 1590 cm -1. An additional 12% of this product can also be recovered from the filtrate evaporated to dryness from the main precipitate by boiling with several portions of acetone (m.p. = 199 ° C, IR band as in the main fraction).

Exempel 6 g A] D-a-[IS-dímetylaminokarbonyl-ímidazolidín-2-on-1-yl)-karbony1- amínq]-bensylpenicillin-natrium: “ 7213592-4 28 o cH¿ _, " “\N-co-N N-cows-cnëcoufl---r”S H3 cH¿”' \t.J/ (R) ,__N d/ cH3 CO0Na Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- 'skrives i exempel 1A, från 7,1 víktdelar 3-dimetylamínokarbonylímí- dazolídín-2-on-1-karbonylkloríd och 13 víktdelar Ampicíllín.Example 6 g A] Da- [1S-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonyl-amino] -benzylpenicillin-sodium: - 7213592-4 28 o cH N-cows-cnëcou fl --- r "S H3 cH¿" '\ tJ / (R), __ N d / cH3 CO0Na This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A, from 7.1 parts by weight 3 -dimethylaminocarbonylimide-dazolidin-2-one-1-carbonyl chloride and 13 parts by weight of Ampicillin.

Utbyte: 76 % B-laktamhaltz 93 % beräknat: C 47,9 H 5,1 N 14,6 S 5,5 funnet: C 48,1 H 5,7 N 14,0 S 6,1 IR-band vid 3290, 1760, 1722, 1662, 1600 och 1260 cm_1.Yield: 76% β-lactam content 93% calculated: C 47.9 H 5.1 N 14.6 S 5.5 Found: C 48.1 H 5.7 N 14.0 S 6.1 IR band at 3290 , 1760, 1722, 1662, 1600 and 1260 cm_1.

NMR-signal víd.W'= 2,4-2,75 (SH), 4,4 (1H), 4,53 (ZH), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 7,0 (6H), 8,43 (3H) och 8,5 ppm (SH).NMR signal vid.W '= 2.4-2.75 (SH), 4.4 (1H), 4.53 (ZH), 5.8 (1H), 6.2 (4H), 7.0 (6H), 8.43 (3H) and 8.5 ppm (SH).

Verkan vid djurförsök: B, C och D.Effect in animal experiments: B, C and D.

Verkan mot E.cu1i 183/ss : 4 Verkan mot Proteus 1017 :_16 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter :V32 I Verkan mot Klebsiella K 10 : 16 B) 3-dímety1amínokarbonyl-ímídazolídin-2-on-1-karbon§1kloríd: 0 -~: _ _ _ _ " \ 1/ 3 Denna karbamínsyrakloríd framstä11es_enlígt det förfarande, N-co-N N-coc1 ca 0 som beskrives i exempel 1B, från 6 víktdelar N~dimetylamínokarbony1- __ ímídazolídon-2. Substansen är kristallín.Action against E.cu1i 183 / ss: 4 Action against Proteus 1017: _16 Action against Psdm.aerug.Wa1ter: V32 I Action against Klebsiella K 10:16 B) 3-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidine-2-one-1-carbon§1chloride This carbamic acid chloride is prepared according to the procedure, N-co-N N-coc1 about 0 described in Example 1B, from 6 parts by weight of N-dimethylaminocarbonyl-1-imidazolidone-2. The substance is crystalline.

Utbyte: 93 % beräknat: C 38,3 H 4,6 Cl 16,2 N 19,1 funnet: C 38,8 H 5,0 Cl 16,4 N (17,3) IR-band vid 2930, 1800, 17S8,17Z0 Och 1675 cm-1.Yield: 93% calculated: C 38.3 H 4.6 Cl 16.2 N 19.1 Found: C 38.8 H 5.0 Cl 16.4 N (17.3) IR band at 2930, 1800, 17S8,17Z0 And 1675 cm-1.

C) N-dímetylaminokarbonyl-ímidazolidon-2: O å\\N-CO-N NH \_./ CH CH3 29 721359241 En blandning bestående av 50 volymdelar av en 50 %-ig vat- tenhaltig dimetylaminlösning och 70 volymdelar tetrahvdrofuran pH- justeras till pH 8 med SN saltsyra. Därefter tillsättes l4,9 Vikt- delar N-klorokarbonyl~ímídazolidon-2 portionsvís under omrörning och iskylning, medan pH-värdet hâlles konstant under samtidig till- sats av ytterligare dimetylaminlösning. Omrörningen fortsättes, till dess att pH är konstant, varefter tetrahydrofuranet avdrives och lösningen mättas med koksalt och extraheras flera gånger med ättikester. Den organiska lbsningen tvättas med mättad koksaltlös- ning, torkas över magnesíumsulfat, filtreras och lösningsmedlet avdrives. Återstoden omkristalliseras ur aceton och torkas i vakuum- exsikator över P205. utbyte: ss t. smp. = 13s°c. beräknati' C 45,9 H 6,4 N 26,8 funnet:_ C 45,9 H 6,8 N 27,1 Ira-bana vid szso, 1740, 1115 och 1660 mfl.C) N-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidone-2: N-CO-N NH 4 / CH CH 3 29 721359241 A mixture consisting of 50 parts by volume of a 50% aqueous dimethylamine solution and 70 parts by volume of tetrahydrofuran pH adjusted to pH 8 with SN hydrochloric acid. Then 14.9 parts by weight of N-chlorocarbonylimidazolidone-2 are added portionwise with stirring and ice-cooling, while keeping the pH constant while adding additional dimethylamine solution. Stirring is continued until the pH is constant, after which the tetrahydrofuran is evaporated off and the solution is saturated with common salt and extracted several times with acetic ester. The organic solution is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off. The residue is recrystallized from acetone and dried in a vacuum desiccator over P2 O5. yield: ss t. smp. = 13 ° C. calculated C 45.9 H 6.4 N 26.8 found: C 45.9 H 6.8 N 27.1 Ira orbit at szso, 1740, 1115 and 1660 and others.

Exemgel 7 A) D-u-[13-i-propyloxikarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-karbonyl- amínq]-bensylpenícillin-natrium: O CH3 Å \ (R) cH-o-co-N N-coNH-cH-coNH- - / x / CH: 0/ CO0Na Detta penicillin framställes enligt förfarandet, som beskri- ves i exempel 1A, från 6,3 viktdelar 3-(i-propyloxikarbonyl)-ímida- zolidon~2-on-l-karbonylklorid och 10,9 viktdelar Ampicillin.Example 7 A) Du- [13-i-propyloxycarbonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonyl-amino] -benzylpenicillin sodium: O CH 3 Å \ (R) cH-o-co-N N-coNH This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A from 6.3 parts by weight of 3- (i-propyloxycarbonyl) -imidazolidone-2-one-1 carbonyl chloride and 10.9 parts by weight of Ampicillin.

Utbyte: 62 % B-laktamhaltz 85 % beräknat: C 49,1 H 5,1 N 11,9 S 5,5 funnet: C 49,2 H 6,2 N 11,6 S 5,6 IR-band vid 3300, 1765, 1665, 1600 och 1260 cmfil.Yield: 62% β-lactam content 85% calculated: C 49.1 H 5.1 N 11.9 S 5.5 Found: C 49.2 H 6.2 N 11.6 S 5.6 IR band at 3300 , 1765, 1665, 1600 and 1260 cm fi l.

NMR-signai vid '¿'= z,s-z,s (sn), 4,3 (111), 4,5 (za), 4,s-s,1 (IH), 5,8 (IH), 6,1 (4H), 8,4 (6H) och 8,6 ppm (6H).NMR signal at δ = z, sz, s (sn), 4.3 (111), 4.5 (za), 4, ss, 1 (1H), 5.8 (1H), 6.1 (4H), 8.4 (6H) and 8.6 ppm (6H).

Verkan vid djurförsök: B, C och D.Effect in animal experiments: B, C and D.

Verkan mot E.coli 183/58: < l Verkan mot Proteus morg. 932: 4 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter: 8 Verkan mot Klebsiella K 10 : 4 7215592-4 0 30 B) 3-(i-propyloxíkarbonyl)-ímídazo1ídín-2-on-1-karbonylkloríd: 'O CH3\\ CH-0-CO-N N-COC1 CH3 \'“/ ,Denna karbamínsyraklorid framställes enligt förfarandet, som beskrivas í exempel 1B, från 11 viktdelar N-í-propy1oxikarbony1ímí- dazolídon-Z, 13,5 víktdelar trimetylklorsílan och 7 viktdelar fosgen.Action against E.coli 183/58: <l Action against Proteus morg. 932: 4 Action against Psdm.aerug.Wa1ter: 8 Action against Klebsiella K 10: 4 7215592-4 0 30 B) 3- (i-propyloxycarbonyl) -imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride: 'O CH 3 \\ CH This carbamic acid chloride is prepared according to the procedure described in Example 1B from 11 parts by weight of N-1-propyloxycarbonylimidazolidone-Z, 13.5 parts by weight of trimethylchlorosilane and 7 parts by weight of phosgene.

Föreningen omkrístallíseras ur aceton/pentan. utbyte: 6,0 vikt661ar. smp. = 90-10z°c.The compound is recrystallized from acetone / pentane. yield: 6.0 weight661ar. m.p. = 90-10z ° c.

Enligt NMR-spektrum och analysen bestod substansen av 65 % slutprodukt och 35% utgångssubstans, som emellertid inte stör om- sättningen till penicillin» beräknat för 65 % slutprodukt och 35 % utgångsmateríalz C 43,7 H 5,5 Cl 9,9 N 13,5 funnet: c 44,5 H 5,5 C1 10,1 N 14,5 IR-band vid 5220, 1820, 1760, 1740, 1695 och 1685 em'1.According to NMR spectrum and analysis, the substance consisted of 65% final product and 35% starting substance, which, however, does not interfere with the conversion to penicillin »calculated for 65% final product and 35% starting material C 43.7 H 5.5 Cl 9.9 N 13 Found: c 44.5 H 5.5 Cl 10.1 N 14.5 IR band at 5220, 1820, 1760, 1740, 1695 and 1685 cm -1.

NMR-s1gna1 vid 1'= 4,85, 6,1 666 0,6 ppm (s1u6pr6aukt) och vid 1'= 4,9, 6,4 och 8,7 ppm (utgångsmateríal) C) N-(i-propyloxíkarbonyl)-ímídazolídon-2: CHS “Å d' \\*cH-0-co- NH ' J".- / \_/ ' cH3 14,9 víktdelar N-klorkarbonyl-ímidazolidon-2 i 100 yglymdelar _; i-propanol och 100 volymdelar díoxan värmes under 3 timmar vid É0°C.NMR signal at 1 '= 4.85, 6.1 666 0.6 ppm (s1u6pr6auct) and at 1' = 4.9, 6.4 and 8.7 ppm (starting material) C) N- (i-propyloxycarbonyl ) -imidazolidone-2: CHS "Å d '\\ * cH-O-co-NH' J" .- / \ _ / 'cH3 14.9 parts by weight of N-chlorocarbonyl-imidazolidone-2 i 100 yglym parts _; i- propanol and 100 parts by volume of dioxane are heated for 3 hours at É0 ° C.

Efter avdrívníng av lösníngsmedlet omkristalliseras ur aceton.After stripping off the solvent, it is recrystallized from acetone.

Utbyte: 67 6. gmp. = s6°c IR-bana vid 5320, 1764 och 1670 6m"1.Yield: 67 6. gmp. = s6 ° c IR path at 5320, 1764 and 1670 6m "1.

,NMR-signal vid T'= 5,05 (1H), 5,7-6,75 (SH) och 8,75 ppm (6H)., NMR signal at T '= 5.05 (1H), 5.7-6.75 (SH) and 8.75 ppm (6H).

Exempel 8 A) D-a-[I3-pyrrolidyl-N-karbonyl-ímídazolidín-2-on-1-yl)-karbony1- amínqy-bensylpenícíllin-natríum: 9 _ /rk (R) I (::§-co-N N-co-NH-CH-Conn---f' H _, \_o/ 3 4 0 3, 7215592-4 _ Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 1A, från 8 víktdelar 3-pyrrolidy1-N~karbony1imída- zolídin-2-on-1-karbonylkloríd och 13,2 víktdelar Ampícil1in .Example 8 A) Da- [13-Pyrrolidyl-N-carbonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonyl-aminyl-benzylpenicillin-sodium: 9 - [(R) I (:: §-co-N N-co-NH-CH-Conn --- f 'H _, \ _o / 3 4 0 3, 7215592-4 _ This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A, from 8 parts by weight of 3-pyrrolidyl -N-carbonylimidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride and 13.2 parts by weight of Ampicillin.

Utbyte: 82 $ ' B-laktamhaltz 95 % beräknat: C 49,2 H 5,3 N 13,8 funnetš C 49,3 H (7,1) N 13,4 IR-band vid 3290, 1760, 1720, 1655, 1600 och 1250 cm-1.Yield: 82% β-lactam content 95% calculated: C 49.2 H 5.3 N 13.8 Found C 49.3 H (7.1) N 13.4 IR band at 3290, 1760, 1720, 1655 , 1600 and 1250 cm-1.

NMR-signa1 vid 1'= 2,4-2,8 (sn), 4,4 (ln), 4,55 (za), 5,5 (1H), 6,2 (4H), 6,3-6,6 (4H), 7,9-8,3 (4H), 8,45 (3H) och 8,5 ppm (SH).NMR signal at 1 '= 2.4-2.8 (sn), 4.4 (ln), 4.55 (za), 5.5 (1H), 6.2 (4H), 6.3 6.6 (4H), 7.9-8.3 (4H), 8.45 (3H) and 8.5 ppm (SH).

Verkan vid djurförsök: A, B och C Verkan mot E.co1i 183/58: 4 Verkan mot Proteus 1017: 32 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter: 32 Verkan mot Klebsíella K 10: 8 B) 3-(pyrrolídyl-N-karbonyl)-ímídazolídín-2-on-1-karbonylklorid: 0 [:::N-co-N/J\ü-coc1 \__/ Denna karbamïnsyrakloríd framställes enligt det förfarande, som beskríves i exempel IB, från 9,2 víktå N-(Pyrro1idy1-N-karbo- nyl)-ímidazolídon-2, 13,6 víktdelar trímetylklorsilan och 5,6 vikt- delar fosgen. Föreningen omkrístalliseras ur aceton/eter.Action in animal experiments: A, B and C Action against E.co1i 183/58: 4 Action against Proteus 1017: 32 Action against Psdm.aerug.Wa1ter: 32 Action against Klebsíella K 10: 8 B) 3- (pyrrolidyl-N- carbonyl) -imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride: This carbamic acid chloride is prepared according to the procedure described in Example 1B, from 9.2 parts by weight. N- (Pyrrolidyl-N-carbonyl) -imidazolidone-2, 13.6 parts by weight of trimethylchlorosilane and 5.6 parts by weight of phosgene. The compound is recrystallized from acetone / ether.

Utbyte: 1. Fraktion med Smp. 2. Fraktion med Smp. 1. Fraktion: beräknat: C 44,0 H 4,9 Cl 14,5 N 17,1 funnet: C 44,1 H 5,3 Cl 15,0 N 16,8 IR-bana via 1195, 1155, 1125 och 1560 cm'1.Yield: 1. Fraction with m.p. 2. Fraction with m.p. Fraction: calculated: C 44.0 H 4.9 Cl 14.5 N 17.1 Found: C 44.1 H 5.3 Cl 15.0 N 16.8 IR pathway via 1195, 1155, 1125 and 1560 cm'1.

C) N-(pyrrolídyl-N-karbonylj-imídazolidon-2: 0 N-co-N NH CA \_s/ Denna substans framställes enligt det förfarande, som be- ll 120-1zz°c : 25 5 skrivas i exempel 6C, av N-klorkarbonyl-ímidazolídon-2 och pyrrolidin. utbyte: 56 5 smp. = 155°c. beräknat: C 52,3 H 7,1 N 22,9 funnet: C 51,5 H 7,0 N 22,6 1zs°c : 71 5 1 ____ ~ 7243592-4 7 ,¿, -1 IR-band vid 3240, 172o, 1698, 1647 och 1620 cm .C) N- (pyrrolidyl-N-carbonyl] -imidazolidone-2: 0 N-co-N NH CA 3 / This substance is prepared according to the procedure described in Example 6C, 120-1zz ° C: of N-chlorocarbonylimidazolidone-2 and pyrrolidine, yield: 56 mp = 155 ° C Calculated: C 52.3 H 7.1 N 22.9 Found: C 51.5 H 7.0 N 22.6 1zs ° c: 71 5 1 ____ ~ 7243592-4 7, ¿, -1 IR band at 3240, 172o, 1698, 1647 and 1620 cm.

NMR-signal vid Tø= 6,0-6,3 (35) °Ch 3»Û“3,3 (45)- Exemgel 9 _' A) D-a-[T3-piperidy1-N-karb0nyl-ímídazolídín-2-on-1-yl)-karbonyl- amínQ7-bensylpenicíllin-natrium: O < E »/Lx (R) -G0-N N-coNH-CH-coNH---T/S \_J H N 3 /___ H CO0Na 3 ,Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skríves í exempel 1A, från 5,0 víktdelar 3-(píperídy1-N-karbonyl)- ímidazolídon-2-on-1-karbonylkloríd och 7,6 viktdelar Ampícíllín.NMR signal at Tø = 6.0-6.3 (35) ° Ch 3 »Û“ 3.3 (45) - Exemgel 9 _ 'A) Da- [T3-piperidyl-N-carbonyl-imidazolidine-2- on-1-yl) -carbonyl-amineQ7-benzylpenicillin sodium: O <E »/ Lx (R) -G0-N N-coNH-CH-coNH --- T / S \ _J HN 3 / ___ H CO0Na 3 This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A from 5.0 parts by weight of 3- (piperidyl-N-carbonyl) -imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride and 7.6 parts by weight of Ampicillin.

Utbyte: 92 % B-laktamhalt: _94 % - beräknar: C 51,0 H 5,4 N 13,7 s 5,2 funnet; c 50,7 H (6,8) N 13,5 s 5,7 IR-band vid 3295, 3050, 1765, 1725, 1667, 1608 och 1265 cmïæ.Yield: 92% β-lactam content: _94% - calculates: C 51.0 H 5.4 N 13.7 s 5.2 found; c 50.7 H (6.8) N 13.5 s 5.7 IR band at 3295, 3050, 1765, 1725, 1667, 1608 and 1265 cm -1.

NMR-s1gna1 v1a'T = 2,:-2,7 (sn), 4,3 (1n), 4,65 (zu), s,s (1n), 6,2 (4H), 6,3-6,6 (4H) och 8,1-8,5 ppm (12H]. verkan vid djurförsök: B och c ”"' Verkan mot E.colí 183/58: 4 na, Verkan mot Proteus 1071: 32 Verkan mot Psdm.aerug.Wa1ter: 32 Verkan mot Klebsiella K 10: 4 * -~~n _ B) 3-(píperídyl-N-karbonyl)-imídazolidín-2-on-1-karbonylklorídz 0 N-CO-N N-COC1 Denna karbaminsyrakloríd framställes enligt det förfarande, som beskríves i exempel lB, från 15,7 víktdelar N-(píperídy1-N- -karbonylj-ímídazolidon-2, 21,7 víktdelar trimetylklorsilan och 8,4 víktdelar fosgen. Föreningen omkrístallíseras ur aceton/eter. utbyte: 1. Frakrion med smp. = 117°c : 27,5 4 z. fraktion maa smp. 11z°c = 49 4 1. Fraktíon: beräknat: C 46,3 H 5,4 Cl 13,7 N 16,2 funnet: C 46,3 H 5,8 Cl 14,6 _ N 15,8 33 7213592-h IR-band vid 3060, 1793, 1710, 1659 och 1234 cm_l.NMR-s1gna1 v1a'T = 2,: - 2.7 (sn), 4.3 (1n), 4.65 (zu), s, s (1n), 6.2 (4H), 6.3- 6.6 (4H) and 8.1-8.5 ppm (12H]. Action in animal experiments: B and c "" 'Action against E. coli 183/58: 4 na, Action against Proteus 1071: 32 Action against Psdm .aerug.Wa1ter: 32 Action against Klebsiella K 10: 4 * - ~~ n _ B) 3- (Piperidyl-N-carbonyl) -imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride 0 N-CO-N N-COC1 This carbamic acid chloride is prepared according to the procedure described in Example 1B, from 15.7 parts by weight of N- (piperidy1-N- -carbonyl] imidazolidone-2, 21.7 parts by weight of trimethylchlorosilane and 8.4 parts by weight of phosgene, the compound is recrystallized from acetone / ether. yield: 1. Fraction with mp = 117 ° c: 27.5 4 z. fraction must mp 11z ° c = 49 4 1. Fraction: calculated: C 46.3 H 5.4 Cl 13.7 N 16, 2 found: C 46.3 H 5.8 Cl 14.6 _ N 15.8 33 7213592-h IR band at 3060, 1793, 1710, 1659 and 1234 cm -1.

C) N-(píperídyl-N-karbonyl)-ímídazolídon-2: O O-CO-NÖH Denna substans framställes enligt det förfarande, som beskri- ves i exempel GC, från N-k1orkarbonyl-imídazolídon-2 och piperidín.C) N- (Piperidyl-N-carbonyl) -imidazolidone-2: 0 O-CO-NOH This substance is prepared according to the procedure described in Example GC, from N-chlorocarbonyl-imidazolidone-2 and piperidine.

Föreningen omkrístalliseras ur nítrometan. utbyte ss % smp. = 1s7°c beräknat: C 54,8 H 7,6 N 21,3 funnet: C 55,2 H 7,8 N 20,3 IR-band vid 3240, 1110, 1615 och 1640 cm'1.The compound is recrystallized from nitromethane. yield ss% m.p. = 1s7 ° c calculated: C 54.8 H 7.6 N 21.3 found: C 55.2 H 7.8 N 20.3 IR band at 3240, 1110, 1615 and 1640 cm -1.

NMR-signal vid Û_= 6,0-7,0 (8H) och 8,0-8,6 ppm (6H).NMR signal at δ = 6.0-7.0 (8H) and 8.0-8.6 ppm (6H).

Exempel 10 A] D-a-[IS-fenylaminokarbonyl-ímidazolídín-2-on-1-yl)-karbonyle aminq]-bensylpenícillin-natríum O ' H (R) <::>-NH-co-N'/\N-CONH-än-coNH S CH3 \__/ N ,_ _ 0 _ CHS cooua gt, Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som beskrives i exempel 1A, från 2,4 viktdelar 3-(fenylamino-karbony1)- -imídazolídon-2-on-1-karbonylkloríd och 4,4 viktdelar Ampícillin.Example 10 A] Da- [1S-phenylaminocarbonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonylamino] -benzylpenicillin sodium O 'H (R) <::> - NH-co-N' / \ N- This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A, from 2.4 parts by weight of 3- (phenylamino-carbonyl) -imidazolidone-2 -one-1-carbonyl chloride and 4.4 parts by weight of Ampicillin.

Utbyte: 54 % 5 B-laktamhaltz 86 8 beräknat: C 50,9 H 4,9 N 13,2 S 5,0 funnet: C 51,3 H 5,5 N 12,2 S 5,2 IR-band vid 3390, 3290, 1782, 1720, 1678 och 1598 cm_1. p NMR-signal vid fl'= 2,3-3,0 (l0H), 4,4 (IH), 4,5 (ZH), 5,8 (1H}, 6,1 (4H), 8,4 (SH), och 8,5 ppm (3H).Yield: 54% β-lactam content 86 8 calculated: C 50.9 H 4.9 N 13.2 S 5.0 Found: C 51.3 H 5.5 N 12.2 S 5.2 IR band at 3390, 3290, 1782, 1720, 1678 and 1598 cm_1. p NMR signal at fl '= 2.3-3.0 (10H), 4.4 (1H), 4.5 (ZH), 5.8 (1H}, 6.1 (4H), 8.4 (SH), and 8.5 ppm (3H).

Verkan vid djurförsök: B och C.Effect in animal experiments: B and C.

Verkan mot E.co1í 183/58: 4 Verkan mot Proteus morg. 932: 4 Verkan mot Klebsíella K 10: 8 B) 3-(fenylaminokarbonyl)-imidazolidin-Z-on-1-karbonylklorid: 72135924:- Q-Nn-co-N N-cocl \._/ ._ Denna karbaminsyraklorid framställes enligt det förfarande, som beskrives i exempel IB, från 15,0 viktdelar N-feny1aminokar- bonylímídazolidon-2, 15,8 viktdelar trímetylklorsilan och 7,2 vikt- delar fosgen. Föreningen omkristallíseras ur aceton/pentan. utbyte: 12 % smp. = 19s~2oo°c_.Action against E.co1í 183/58: 4 Action against Proteus morg. 932: 4 Action against Klebsíella K 10: 8 B) 3- (Phenylaminocarbonyl) -imidazolidin-Z-one-1-carbonyl chloride: Q-Nn-co-N N-cocyl. This carbamic acid chloride is prepared according to the procedure described in Example 1B, from 15.0 parts by weight of N-phenylaminocarbonylimidazolidone-2, 15.8 parts by weight of trimethylchlorosilane and 7.2 parts by weight of phosgene. The compound is recrystallized from acetone / pentane. yield: 12% m.p. = 19s ~ 2oo ° c_.

En omfattning av 8,3 viktdelar var väsentligt oren.A weight of 8.3 parts by weight was substantially unclean.

IR-band vid 3240, 1785, 1715, 1690 och 1598 cm_1. 34 C) N-fenylaminokarbonyl-imidazolidon-2: 0 Q Hwfi, -N-t- n I 10,2 víktdelar anílín blandas med 120 volymdelar 80 %-ig vattenhaltig tetrahydrofuran vid pH = 8 och försättes med 14,9 vikt- ”delar N-klorkarbonyl-ímidazolidon-2 portionsvis under omrörning vid rumstemperatur, varvid pH-värdet samtidigt hålles vid 7-8 genom till- sats av trietylamin. Blandningen röres, tills pH-värdet är konstant, varefter 80 volymdelar vatten tillsättes, och tetrahydrofuranet vakuumindunstas..pH justeras till pH 2,5, och_eâter förvaring i isbad under 1 timme filtreras den fällda produkten av. Fällningen tvättas med isvatten och torkas över PZOS i vakuumeïšikator.IR band at 3240, 1785, 1715, 1690 and 1598 cm -1. 34 C) N-phenylaminocarbonyl-imidazolidone-2: 0 Q Hw fi, -Nt- n In 10.2 parts by weight of aniline is mixed with 120 parts by volume of 80% aqueous tetrahydrofuran at pH = 8 and is added with 14.9 parts by weight of parts N -chlorocarbonyl-imidazolidone-2 portionwise with stirring at room temperature, keeping the pH at the same time at 7-8 by the addition of triethylamine. The mixture is stirred until the pH is constant, after which 80 parts by volume of water are added, and the tetrahydrofuran is evaporated in vacuo, pH is adjusted to pH 2.5, and after storage in an ice bath for 1 hour, the precipitated product is filtered off. The precipitate is washed with ice water and dried over PZOS in a vacuum injector.

Utbyte: 91 a smp. = 164°c Omkristallisation ur aceton ger ett utbyte av 78 % qgh en smältpunkt av 16406. __-' beräknat: c 58,5 H.s,4 N 20,5 funnet: c 59,0 H 5,4- N 20,7 i IR-band vid 3275, 3090, 1735-1715, 1658, 1616 och 1600 cm_1. x Exemgel ll _ A) D-a-[I3-fenoxikarbonyl-imidazolídin-2-on-1-yl)-karbonylaminq7- -bensylpenicíllin-natrium:_ 0 O-O-CO-NÅyCQNHEÉà-CONH 5 C143 . I N O/ C143 CO0Na 7213592-4 Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som beskrives i exempel 1A, från 5 viktdelar 3-fenoxikarbonyl-imidazoli- din-2-on-l-karbonylklorid och 8,1 viktdelar Ampici1linh_ Utbyte: 42 $ ~ 6-laktamhalt: 88 % (Bestämt efter analysering av Craig- fördelningskromatogrammet). beräknat: C 53,7 H 4,3 N 11,6 S 5,3 funnet: C 53,5 H(5,8) N 11,1 S 5,4 IR-band vid 3300, 3050, 1775, 1740 (Schulter), 1670, 1600 och 1198 cm"1.Yield: 91 and m.p. = 164 ° c Recrystallization from acetone gives a yield of 78% qgh a melting point of 16406. Calculated: c 58.5 Hs, 4 N 20.5 Found: c 59.0 H 5.4- N 20.7 in IR bands at 3275, 3090, 1735-1715, 1658, 1616 and 1600 cm -1. x Exemgel ll _ A) D-α- [β-phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonylamino] -7-benzylpenicillin sodium: O-O-CO-NÅyCQNHEÉà-CONH 5 C143. INO / C143 CONa 7213592-4 This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A, from 5 parts by weight of 3-phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride and 8.1 parts by weight of AmpicillinH Yield: 42- ~ 6 lactam content: 88% (Determined after analysis of the Craig distribution chromatogram). calculated: C 53.7 H 4.3 N 11.6 S 5.3 Found: C 53.5 H (5.8) N 11.1 S 5.4 IR band at 3300, 3050, 1775, 1740 ( Schulter), 1670, 1600 and 1198 cm "1.

NMR-Signal vid'r = 2,3-2,9 (10H], 4,3 (IH), 4,5 (ZH), 5,8 (IH), ' 6,05 (4H), 8,4 (SH) och 8,5 ppm (3H).NMR Signal δ = 2.3-2.9 (10H], 4.3 (1H), 4.5 (ZH), 5.8 (1H), 6.05 (4H), 8.4 (SH) and 8.5 ppm (3H).

Verkan vid djurförsök: B och C.Effect in animal experiments: B and C.

Verkan mot E.coli 183/58: <1 Verkan mot Prot.morg. 932: 8 Verkan mot Psdm.Aerug.Wa1ter: 16 Verkan mot Klebsiella K 10: 4 B) 3-fenoxíkarbonyl-imidazolidin-2-on-1-karbonylklorid: o <:::>-oco-N/n\N-cocl \t_/ Denna karbaminsyraklorid framställes enligt det förfarande, psom beskrives i exempel 1B, från 11 viktdelar N-fenoxikarbony1-ími- dazolidon-2,_ll,7 víktdelar trimetylklorsilan och 5,3 viktdelar fos- gen. Föreningen omkristalliseras ur aceton/pentan. "f- utbytez 21 % smp. ca. 1zo°c.Effect on E.coli 183/58: <1 Effect on Prot.morg. 932: 8 Action against Psdm.Aerug.Wa1ter: 16 Action against Klebsiella K 10: 4 B) 3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride: o <:::> - oco-N / n \ N- This carbamic acid chloride is prepared according to the procedure described in Example 1B, from 11 parts by weight of N-phenoxycarbonyl-imidazolidone-2,11, 7 parts by weight of trimethylchlorosilane and 5.3 parts by weight of phosgene. The compound is recrystallized from acetone / pentane. "f- yield 21% m.p. about 1 ° C.

IR-bana vid 1780, 1758, 1682 och 1594 cm'1.IR path at 1780, 1758, 1682 and 1594 cm -1.

C) N-fenoxikarbonyl-imídazolidon-22 O oo* - CO-N NH \_s/ 'l2,7 viktdelar natriumfenolat löses i 120 volymdelar 80 %-ig tetrahydrofuran, och lösningen pH-justeras till pH=8. 14,9 viktdelar N-k1orkarbonyl-imidazolidon-2 tillsättes under omrörning, varvid pH-värdet hålles konstant vid pH 8 medelst samtidig tillsats av trietylamin. Blandningen röres så länge, till dess att pH-värdet förblir konstant utan tillsats av trietylamin. Därefter tillsättes 100 volymdelar vatten, och tetrahydrofuranet vakuumindunstas, pH 7215592-0 , 3, justeras till pH 10 med natronlut, varefter lösningen extraheras med ättikester. Den organiska lösningen tvättas med vatten, torkas över ' magnesiumsulfat, indnnstas, torkas med oljepump vid 60°C pnder 1 timme och återstoden omkristalliseras ur aceton.C) N-Phenoxycarbonyl-imidazolidone-220 DEG-2 parts by weight of sodium phenolate is dissolved in 120 parts by volume of 80% tetrahydrofuran, and the solution is pH-adjusted to pH = 8. 14.9 parts by weight of N-chlorocarbonyl-imidazolidone-2 are added with stirring, keeping the pH constant at pH 8 by the simultaneous addition of triethylamine. The mixture is stirred for a long time until the pH remains constant without the addition of triethylamine. Then 100 parts by volume of water are added, and the tetrahydrofuran is vacuum evaporated, pH 7215592-0, 3, adjusted to pH 10 with sodium hydroxide solution, after which the solution is extracted with acetic ester. The organic solution is washed with water, dried over magnesium sulphate, evaporated, dried with an oil pump at 60 DEG C. for 1 hour and the residue is recrystallized from acetone.

Utbyte: 56 5 smp. = 1sz°c beräknat: C 58,3 H 4,9 N 13,6 funnet: _ C 58,5 H 5,1 N 13,6 IR-band vid 5260, 5110, 5050, 1750-1760, 1695, 1654, 1597 ooh 11s2 om'1.Yield: 56 5 m.p. = 1z2 ° C calculated: C 58.3 H 4.9 N 13.6 Found: C 58.5 H 5.1 N 13.6 IR band at 5260, 5110, 5050, 1750-1760, 1695, 1654 , 1597 ooh 11s2 om'1.

Exemgel 12 A] D-0-[(3-bensoyl-ímidazolidín-Zeonfl-yl)-karbonylaminq7-bensyl- penicillin-natrium: O ,JL\ (R) s <:::>-co-N N-c0NH-cn-come---f”' CH3 \-/ 5 _J--N CH: 0 COONa Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 1A, från 5,5 víktdelar 3-bensoyl-imidazoliHin-2- éon-1-karbony1k1orid och 10,1 v1ktao1ar Ampioillin Utbyte: 92 % «'“ B-laktamhaltz 89 % 5 5 ' beräknat: C 49,2 H 5,2 N 10,8 S 4,9 funnet: c 49,2 H 5,3 N 10,s s 5,2 IR-bana vid 5220, 3050, 1755, 1725 och 1667 om'1. 1 ___ NMRfsignaI víd'1'= 2,2-2,8 (10H), 4,4 (lH], 4,55 (ZH), 5,85 (IH), 6,05 (4H), 5,4 (sn) ooh 8,5 ppm (sn).Example Gel 12 A] D-O - [(3-Benzoyl-imidazolidin-Zeonyl-yl) -carbonylamino] -7-benzyl-penicillin-sodium: O, JL \ (R) s <:::> - co-N N-conH- This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A from 5.5 parts by weight of 3-benzoyl-imidazolHin-2-one. eone-1-carbonyl chloride and 10.1 vctolar Ampioillin Yield: 92% β-lactam content 89% 5 5 'calculated: C 49.2 H 5.2 N 10.8 S 4.9 Found: c 49.2 H 5.3 N 10, ss 5.2 IR path at 5220, 3050, 1755, 1725 and 1667 om -1. 1 H NMR signal δ 1 '= 2.2-2.8 (10H), 4.4 (1H], 4.55 (ZH), 5.85 (1H), 6.05 (4H), 5.4 (sn) ooh 8.5 ppm (sn).

B) 3-bensoyl-imidazolídín-2-on-1-karbonylkloridz 0 Q-co-N N-cocl ' \._/ Denna karbaminsyrakloríd framställes enligt det förfarande, som beskríves i exempel lB, från 4,8 viktdelar N-bensoy1-imidazoli- don~2, 4,4 viktdelar trimetylklorsilan och 2,8 viktdelar fosgen. utbyte: 100 5 smp. = 15s44°c beräknat: C 52,5 H 3,6 Cl 14,0 N 11,1 funnet: C 51,2 H 4,4 Cl 13,2 N 11,1 IR-bana vid 3060, 1768, 1725 och 1672 om'1.B) 3-Benzoyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride O-C-co-N N-cyclo [This carbamic acid chloride is prepared according to the procedure described in Example 1B from 4.8 parts by weight of N-benzoyl] -imidazolidone ~ 2, 4.4 parts by weight of trimethylchlorosilane and 2.8 parts by weight of phosgene. yield: 100 5 m.p. = 15s44 ° c calculated: C 52.5 H 3.6 Cl 14.0 N 11.1 Found: C 51.2 H 4.4 Cl 13.2 N 11.1 IR path at 3060, 1768, 1725 and 1672 om'1.

NMR-signo1 vid 1"= 2,5 (sn) ooh 6,0 ppm (4n). 7213592-4 37 C) N-bensoyl-imidazolidon-2: O -CO-N NH o* \__/ 8,6 víktdelar ímídazolidon-2 i 100 volymdelar torr tetra- hydrofuran försättes under 15 minuter vid 5-10°C med 15,5 viktdelar bensoylklorid i 30 volymdelar tetrahydrofuran, varefter omröres under 3 timmar. Lösningsmedlet avdrives, och återstoden skakas med en blandning av kloroform och vattenhaltíg NaHC03-lösning under 15 minu- ter, varefter kloroformen avlägsnas och vattenlösningen extraheras ytterligare en gång med kloroform. De förenade organiska faserna tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat och indunstas. Åter- stoden omkrístalliseras ur ättíkester/eter.NMR signal at 1 "= 2.5 (sn) ooh 6.0 ppm (4n). 7213592-4 37 C) N-benzoyl-imidazolidone-2: O -CO-N NH o * \ __ / 8.6 parts by weight of imidazolidone-2 in 100 parts by volume of dry tetrahydrofuran are added for 15 minutes at 5-10 ° C with 15.5 parts by weight of benzoyl chloride in 30 parts by volume of tetrahydrofuran, then stirred for 3 hours, the solvent is evaporated off and the residue is shaken with a mixture of chloroform and chloroform. aqueous NaHCO 3 solution for 15 minutes, after which the chloroform is removed and the aqueous solution is extracted once more with chloroform, the combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated, the residue being recrystallized from ethyl acetate / ether.

Utbyte: so % smp. = 169-7o°c. ' beräknat: C 63,2 H 5,3 N 14,8 funnet: C 63,0 H 5,3 N 14,8 IR-band vid 3190, 3110, 1742, 1718 och 1655 cm-1.Yield: about% m.p. = 169-70 ° C. calculated: C 63.2 H 5.3 N 14.8 Found: C 63.0 H 5.3 N 14.8 IR band at 3190, 3110, 1742, 1718 and 1655 cm-1.

NMR-signal vid T'= 2,2-2,9 (SH), 3,9 (1H), 6,0 (ZH) och 6,6 ppm (ZH).NMR signal at T '= 2.2-2.9 (SH), 3.9 (1H), 6.0 (ZH) and 6.6 ppm (ZH).

Exemgel 13 A) D-a[T3-furoyl(Z)-imídazolidin-2-on-1-yl)-karbQny1aminQ7-bensy1- penicillin-natrium: ' 9 o ß fl /ÄN (R) , »co-N -coNH-cH-coNn- S o . , '*"f cn ,__.N 4/ CH: 0 COONa Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- 6 skrives i exempel 1A, från 6,0 viktdelar 3-furoyl(2)-ímídazo1idin~Z- -on-1-karbonylkloríd och 12,1 viktdelar Ampicillín.Example 13 A) Da [T3-furoyl (Z) -imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonylamine] -benzyl-penicillin-sodium: '9 o ß Ä / ÄN (R), »co-N -coNH- cH-coNn- S o. This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A, from 6.0 parts by weight of 3-furoyl (2) -imidazolidin-Z- -one -1-carbonyl chloride and 12.1 parts by weight of Ampicillin.

Utbyte: 90 4 B-laktamhalt: 97 % beräknat: C 50,0 H 4,4 N 11,6 S 5,3 funnet: C 49,9 H 4,9 N 11,1 S 6,1 IR-band vid 3300, 1770 (utdragen topp), 1740, 1670, 1605 och 1260 cm'1.Yield: 90 β-lactam content: 97% calculated: C 50.0 H 4.4 N 11.6 S 5.3 Found: C 49.9 H 4.9 N 11.1 S 6.1 IR band at 3300, 1770 (extended top), 1740, 1670, 1605 and 1260 cm'1.

NMR-signal vid fl”= 2,2 (IH), 2,3-2,8 (6H), 3,4 (1H), 4,35 (1H), 4,55 (ZH), 5,8 (IH), 6,1 (4H), 8,45 (SH) och 8,5 ppm (SH). ?21ss92é4 38 B) 3-furoyl(2)-ímídazolídin-2-on-1-karbonylklorid: O w ^ -CO-N N-COCl 1 LJ dDenna karbamínsyrakloríd framställes enligt det förfarande, som beskríves i exempel 1B, från 9 viktdelar N-furoy1(2)-ímidazb1i- don-Z, 8,7 víktdelar trimetylklorsilan och 6,0 víktdelar fosgen.NMR signal at fl ”= 2.2 (1H), 2.3-2.8 (6H), 3.4 (1H), 4.35 (1H), 4.55 (ZH), 5.8 ( 1H), 6.1 (4H), 8.45 (SH) and 8.5 ppm (SH). B) 3-Furoyl (2) -imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride: O 2 -CO-N N-COCl 1 LJ This carbamic acid chloride is prepared according to the procedure described in Example 1B, from 9 parts by weight N-furoy1 (2) -imidazl1idone-Z, 8.7 parts by weight of trimethylchlorosilane and 6.0 parts by weight of phosgene.

Föreningen omkrístalliseras ur bensen. utbyte: ss 2, smo. 119°c. beräknat: C 44,5 H 2,9 Cl 14,6 N 11,5 funnet: C 45,G H 3,6 Cl 13,4 N 11,5 IR-bond vid 3150, 3100, 1200, 1145, 1715, 16s0, 1620 ooh 1255 om'1.The compound is recrystallized from benzene. yield: ss 2, smo. 119 ° c. calculated: C 44.5 H 2.9 Cl 14.6 N 11.5 Found: C 45, GH 3.6 Cl 13.4 N 11.5 IR bond at 3150, 3100, 1200, 1145, 1715, 16s0 , 1620 ooh 1255 om'1.

NMR-s1gno1 vid 1' = 2,3 (1H), z,s'(1n), 3,4 (1H), ooh 5,9 ppm (4n).NMR-sgno1 at 1 '= 2.3 (1H), z, s' (1n), 3.4 (1H), δ and 5.9 ppm (4n).

C)fN-furoyl(2)-ímidazolídon-2: “ H0 Denna substans framställes enligt det förfarande, som be- skrives í exempel l2C, från ímídazolon-2 och furan-u-karbonsyraklqríd; Blandningen omröres under 3_tímmar vid 30-40°C istället för vid l0°C. _- Pöreníngen omkrístallíseras ur nitrometan.C) fN-furoyl (2) -imidazolidone-2: “H0 This substance is prepared according to the procedure described in Example 12C, from imidazolone-2 and furan-u-carboxylic acid chloride; The mixture is stirred for 3 hours at 30-40 ° C instead of at 10 ° C. The pore is recrystallized from nitromethane.

Utbyte: ss %. smp. = 144-6°c. beräknatt' C 53,2 H 4,5 N 15,6 funnet: C 51,2 H 4,5 N 15,3 IR-bana vid 3245, 3120, 1140, 1622, 1560, 1257 och 1240 om'1;-..Yield: ss%. m.p. = 144-6 ° C. calculated C 53.2 H 4.5 N 15.6 Found: C 51.2 H 4.5 N 15.3 IR orbit at 3245, 3120, 1140, 1622, 1560, 1257 and 1240 om -1; ..

NMR-s1gno1 vid 1"= 2,25 (ln), 2,6 (1H), 3,35 (1H), 6,0 (zn) ooh 6,4 ppm [2H).NMR-sgno1 at 1 "= 2.25 (1n), 2.6 (1H), 3.35 (1H), 6.0 (zn) and 6.4 ppm [2H).

Exempel 14 _ Å)D-a-[ßflrbutyryl-ímidazolidín-2-on-1-yl)-karbony1àmínQ7-bensyl- penicillin-natríum: O (R) GHz-CHZ-CHZ-co-N N-c0Na-cH-coNn-_1/S n --N 04 H CO0Na Detta penicillin framställes enligt den metod, som beskríves i exempel 1A, från 6,0 víktdelar 3-n-butyry1-imidazo1ídín-2-on-l- -karbonylklorid och 11,3 víktdelar Ampíçillin. 17213592-4 39 Utbyte: 100 8 B-laktamhalt: 93,5 5 beräknat: C 50,5 H 5,3 N 12,2 S 5,6 -, funnet: C 50,1 H 6,0 N 11,8 S 6,7 ~ IR-band vid S310, S055, 1760, 1730, 1680, 1603, 1265 och 12S0 cm_1.Example 14 (E) Da- [(S] butyryl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonylamine Q7-benzyl-penicillin-sodium: O (R) GHz-CH2-CH2-co-N N-c0Na-cH-coNn- This penicillin is prepared according to the method described in Example 1A from 6.0 parts by weight of 3-n-butyryl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride and 11.3 parts by weight of Ampicillin . Yield: 100 8 β-lactam content: 93.5 Calculated: C 50.5 H 5.3 N 12.2 S 5.6 -, Found: C 50.1 H 6.0 N 11.8 S 6.7 - IR band at S310, SO55, 1760, 1730, 1680, 1603, 1265 and 12SO cm -1.

NMR-signal vid 7'= 2,3-2,8 (SH), 4,4 (IH), 4,5 (ZH), 5,8 (1H), 6,25 (4H), 7,1 (ZH), 8,2 (ZH), 8,4 (SH), 8,5 (SH) och 9,0 ppm (SH).NMR signal at 7 '= 2.3-2.8 (SH), 4.4 (1H), 4.5 (ZH), 5.8 (1H), 6.25 (4H), 7.1 ( ZH), 8.2 (ZH), 8.4 (SH), 8.5 (SH) and 9.0 ppm (SH).

B) S-n-butyry1-imídazolidin-2-on-l-karbonylkloridz 0 CH3-CH,-cnz-coN N-coc1 \__/ Denna karbaminsyrakloríd framställes enligt det förfarande, som beskrives 1 exempel 1B, från 10,0 viktdelar N-n-butyryl-ímídazo-p lidon-2, 11,4 víktdelar trímetylklorsilan och 7,0 viktdelar fosgen.B) Sn-butyryl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride CH3-CH, -cnz-coN N-carbon / This carbamic acid chloride is prepared according to the procedure described in Example 1B, from 10.0 parts by weight of Nn- butyryl-imidazo-p lidon-2, 11.4 parts by weight of trimethylchlorosilane and 7.0 parts by weight of phosgene.

Föreningen omkristalliseras två gånger ur aceton/pentan. utbyte: es 1 smp, = 1os°c beräknat: C 40,2 H 4,4 C1 14,9 N 11,8 funnet: C 40,2 H 4,8 Cl 14,7 N 11,7 IR-bana vid 3060, 1192, 1722, 1686 och 1220 cm'1.The compound is recrystallized twice from acetone / pentane. yield: es 1 m.p. = 10 ° C calculated: C 40.2 H 4.4 Cl 14.9 N 11.8 Found: C 40.2 H 4.8 Cl 14.7 N 11.7 IR path at 3060, 1192, 1722, 1686 and 1220 cm-1.

NMR-signal vid 1' = 6,0 (4H), 7,1 (ZH), 8,4 (ZH), och 9,0 ppm (SH).NMR signal at 1 '= 6.0 (4H), 7.1 (ZH), 8.4 (ZH), and 9.0 ppm (SH).

C) N-n-butyryl-ímidazolidon-2: 0 __,._ CH3CH2CH2CON NH \c_/ _ Denna substans framställes enligt det förfarande, som beskri- ves í exempel 12C, från imidazolidon-2 och n-butyrylkloríd. Bland- ningen värmes under 1 timme vid rumstemperatur istället för vid 10°C och omröres under 1 timme vid 50°C. Föreningen omkristalliseras två gånger ur metanol.C) N-n-butyryl-imidazolidone-2: 0 __, CH3CH2CH2CON NH2 / N This substance is prepared according to the procedure described in Example 12C from imidazolidone-2 and n-butyryl chloride. The mixture is heated for 1 hour at room temperature instead of at 10 ° C and stirred for 1 hour at 50 ° C. The compound is recrystallized twice from methanol.

Utbyte: S6 % Smp. = 96°C beräknat: C 53,9 H 7,7 N 18,0 funnet: C 53,5 H 7,6 N 18,3 IR-band vid 3200, 3120, 1740, 1662 och 1262 cm-1.Yield: S6% M.p. = 96 ° C calculated: C 53.9 H 7.7 N 18.0 Found: C 53.5 H 7.6 N 18.3 IR band at 3200, 3120, 1740, 1662 and 1262 cm-1.

NMR-signal víd'T'= 6,15 (ZH), 6,5 (ZH), 7,2 (ZH), 8,4 (ZH), och 9,1 ppm (SH).NMR signal vid 'T' = 6.15 (ZH), 6.5 (ZH), 7.2 (ZH), 8.4 (ZH), and 9.1 ppm (SH).

Exempel 15 A) D-u-[(2-metylsulfonylamíno-ímídazo1in(2)-1-y1)-karbony1amínQ7- -bensylpenícillin-natrium: 7213592-4 40 cuz-soz-NH p å N' -co-Nu- fl-coNn--fs CH, (R) /JÅ ,. s U/ H3 1 _ I coona Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- _ skríves i exempel 1A från 4,8 viktdelar 1-klorkarbonyl-2-metylsulfo- ' ¿ nyl-amino-4,5-dihydroimidazol och 9 viktdelar Ampicillin. ' 5 Utbyte: 38 % B-laktamhalt: 96 % IR-band vid 3060, 1764, 1670, 1605 och 1130 cm-1.Example 15 A) Du - [(2-Methylsulfonylamino-imidazoline (2) -1-yl) -carbonylamine Q7- -benzylpenicillin sodium: cuz-soz-NH on N '-co-Nu-fl-coNn --fs CH, (R) / YES,. This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A from 4.8 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-methylsulfonyl-amino-amino-4,5-dihydroimidazole and 9 parts by weight Ampicillin. Yield: 38% β-lactam content: 96% IR band at 3060, 1764, 1670, 1605 and 1130 cm-1.

NMR-signal vid T_= 2,3-2,9 (SH), 4,45 (lH), 4,55 (ZH), 5,8 (1H), ~ 5 5,9-6,5 (4H), 6,95 (SH), 8,4 (SH) och 8,5 ppm (SH).NMR signal at δ = 2.3-2.9 (SH), 4.45 (1H), 4.55 (ZH), 5.8 (1H), δ 5.9-6.5 (4H) , 6.95 (SH), 8.4 (SH) and 8.5 ppm (SH).

Verkan mot E. coli C 165 :r 8 4 Verkan mot Prot-vulg. 1017 i 16 B) 1-klorkarbonyl-2-metylsulfonylamino-4,5-dihydroimidazolz CH3-S02-NH ' O N/k-C/ : J \ 8,2 víktdelar 2-(N-metylsulfonyl-imino)-imidazolin omsättes med 8,0 viktdelar fosgen i vattenfri dioxan vid 60-70°C. Den erhåll- Cl D na råa produkten ger efter omsättning medampácillin penicillinen med den väntade strukturen. (_ ; Exempel 16 p ~ '"" D-a-[T3-førmyl-imídazolidin-2-on-1-yl)-karbonyl-aminQ]-bensylpeni- cíllin-natrium: o C0\ (R) ' š c-N' N-co-NH-cfl-co-NH S CHZ, 1{// \-_/ N 0/ CH3 cooua D-d-aminobensylpenicillin (5,7 viktdelar) suspenderas i 80 %-íg vattenhaltig tetrahydrofuran (60 volymdelar) och försättes dropp- vis under omrörning vid 20°C med så mycket trietylamin, att en klar lösning bildas, och pH-värdet i blandningen ligger mellan 7,5 och 8,2 (glaselektrod). Därefter kyles till 0°C, och en lösning bestående av 3-formyl-imidazolidín-2-on-1-karbonylkloríd (2,2 víktdelar) i tetrahydrofuran (20 volymdelar) droppas i blandningen. Därvid hâlles 41 pH mellan 7,5 och 8,0 medelst motsvarande tillsats av trietylamin.Action against E. coli C 165: r 8 4 Action against Prot-vulg. 1017 in 16 B) 1-Chlorocarbonyl-2-methylsulfonylamino-4,5-dihydroimidazole 2 CH 3 -SO 2 -NH 2 ON / kCl: 8.2 parts by weight of 2- (N-methylsulfonyl-imino) -imidazoline is reacted with 8 0 parts by weight of phosgene in anhydrous dioxane at 60-70 ° C. The crude product obtained gives, after reaction, the medampacillin penicillin with the expected structure. (_; Example 16 p - '' "" Da- [T3-Formyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonyl-amino] -benzylpenicillin-sodium: CO 2 (R) -d-aminobenzylpenicillin (5.7 parts by weight) suspended in 80% aqueous tetrahydrofuran (60 parts by volume) and added dropwise while stirring at 20 ° C with so much triethylamine that a clear solution is formed, and the pH of the mixture is between 7.5 and 8.2 (glass electrode). It is then cooled to 0 ° C, and a solution consisting of 3-formyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride (2.2 parts by weight) in tetrahydrofuran (20 parts by volume) is added dropwise to the mixture. The pH is maintained between 7.5 and 8.0 by the corresponding addition of triethylamine.

Blandningen röres under 30 minuter vid 0°C. Därefter erfordras inte mer trietylamin för bibehållande av pH-värdet mellan 7,5 och 8,0.The mixture is stirred for 30 minutes at 0 ° C. Thereafter, no more triethylamine is required to maintain the pH between 7.5 and 8.0.

Efter tillsats av vatten (60 volymdelar), pH-justeras till 6,5 med utspädd saltsyra, och tetrahydrofuranet indunstas i rullindunstare.After adding water (60 parts by volume), the pH is adjusted to 6.5 with dilute hydrochloric acid, and the tetrahydrofuran is evaporated in a roller evaporator.

Den återstående vattenhaltiga lösningen skakas en gång med eter (eter- extraktet kastas bort), därefter med en 1:1-blandning (volzvol) av eter och ättiksyraetylester och sedan pH-justeras till pH 1-2 med ut- spädd saltsyra under omrörning och ískylning. Den organiska fasen av- skiljs, tvättas med vatten, torkas över magnesiumsulfat vid 0°C under ca 1 timme, och efter filtrering spädes fasen med ca halva volymen.The remaining aqueous solution is shaken once with ether (the ether extract is discarded), then with a 1: 1 mixture (vol vol) of ether and acetic acid ethyl ester and then pH adjusted to pH 1-2 with dilute hydrochloric acid with stirring and ice cold. The organic phase is separated, washed with water, dried over magnesium sulphate at 0 ° C for about 1 hour, and after filtration the phase is diluted to about half volume.

Medelst tillsats av en ca l-molar lösning av natrium-2-etylhexanoat i metanolhaltig eter utfälles därefter natriumsaltet. Fällníngen är till en början oljig, men efter avdekantering av övervätskan och fällníng med eter, kan den överföras till en amorf fast kropp.The sodium salt is then precipitated by the addition of an approximately 1 molar solution of sodium 2-ethylhexanoate in methanol-containing ether. The precipitate is initially oily, but after decantation of the supernatant and precipitation with ether, it can be transferred to an amorphous solid.

Utbyte: 0,9 viktdelar (råprodukt) B-laktamhaltz 77 % Enligt NMR-spektrat innehåller substansen per mol 3,5 mol vatten och 0,3 mol natríum-2-etylhexanoat. Vid beräkning av ana1ys~ data tages hänsyn till dessa värden: beräknat: C 45,1 H 5,4 N 11,2 S 5,1 funnet: C 45,2 H 5,3 N 11,0 S 5,3 ,»- NMR-signal vid 7-= 1,0 (lH), 2,4-2,8 (SH), 4,3-4,6 (SH), 5,8 (lH), 6,1-6,3 (4H) och 8,3-8,5 ppm (6H)f"* Verkan mot B. coli C 165 : 8 l Verkan mot Protmorg. 932 : 8 Verkan mot Psdm F 41 : 8 Verkan mot Klebs. K 10 : 32 Den vid framställning av detta penicillin använda 3-formyl- imidazolidin-2-on-1-karbonylkloriden erhålles på följande sätt: N-formy1-imidazo1idin-2-on: Imidazolidon-2-on (8,6 víktdelar) suspenderas i tetrahydro- furan (100 volymdelar). Under omrörning vid rumstemperatur tillsättes myrsyra-ättiksyra-anhydrid (10 viktdelarj, varefter omröres 3 1/4 tim- mar vid samma temperatur. Den erhållna fällningen suges av, tvättas med tetrahydrofuran och torkas.Yield: 0.9 parts by weight (crude product) β-lactam content 77% According to NMR spectra, the substance contains 3.5 moles of water and 0.3 moles of sodium 2-ethylhexanoate per mole. When calculating the analysis data, these values are taken into account: calculated: C 45.1 H 5.4 N 11.2 S 5.1 found: C 45.2 H 5.3 N 11.0 S 5.3, » NMR signal at 7- = 1.0 (1H), 2.4-2.8 (SH), 4.3-4.6 (SH), 5.8 (1H), 6.1-6, 3 (4H) and 8.3-8.5 ppm (6H) f "* Action against B. coli C 165: 8 l Action against Protmorg. 932: 8 Action against Psdm F 41: 8 Action against Klebs. K 10: The 3-formyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride used in the preparation of this penicillin is obtained as follows: N-formyl-imidazolidin-2-one: Imidazolidon-2-one (8.6 parts by weight) is suspended in tetrahydro furan (100 parts by volume) While stirring at room temperature, formic acid-acetic anhydride (10 parts by weight) is added, stirring for 3 1/4 hours at the same temperature. The precipitate obtained is filtered off with suction, washed with tetrahydrofuran and dried.

Utbyte: 6,4 viktdelar. 721359241 721359241 42 smp; 1ss-1ss°c beräknat: C 42,1 H 5,3 N 24,6 funnet; c 42,2 n 5,4 N 25,3 NMR-signal vid 1'= 1,2 (IH) och 5,9 till 6,5 ppm (4H). 3-formyl-ímidazolídin-2-on-l-karbonylklorid: ' O O O \C-Nf° :M H'/ \+-/ \\Cl Blandníngen av N-formyl-imidazolidin-2-on (6,0 viktdelar) ben- sol (40 viktdelar) och trietylamín (ll,8 víktdelar) återloppskokas, under det att en lösning av trímetylklorsílan (8,5 viktdelar) í bensol (20 viktdelar) droppas till lösningen. Därefter kokas ytterligare S timmar, varefter lösningen får stå över natten vid rumstemperatur sedan de förenade bensollösníngarna fått stå över natt avskiljs ytterligare fällning, som avsuges. Till filtratet sättes en lösning bestående av, fosgen (15,6 víktdelar) i díklormetan (30 volymdelar), och blandningen fårstå över natt i kylskåp. Därefter indunstas blandningen till torr- het i rullíndunstare. Äterstoden består av en icke helt genomkrista1~ líserad massa, och användes som den är för omsättning med ampicillín.Yield: 6.4 parts by weight. 721359241 721359241 42 m.p.; 1ss-1ss ° c calculated: C 42.1 H 5.3 N 24.6 found; c 42.2 n 5.4 N 25.3 NMR signal at 1 '= 1.2 (1H) and 5.9 to 6.5 ppm (4H). 3-Formyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride: 10000 C-Nf °: M H '/ \ + - / \\ Cl The mixture of N-formyl-imidazolidin-2-one (6.0 parts by weight) benzene (40 parts by weight) and triethylamine (11, 8 parts by weight) are refluxed, while a solution of trimethylchlorosilane (8.5 parts by weight) in benzene (20 parts by weight) is added dropwise to the solution. After this, an additional 5 hours is boiled, after which the solution is allowed to stand overnight at room temperature after the combined benzene solutions have been allowed to stand overnight, a further precipitate is separated off which is filtered off with suction. To the filtrate is added a solution consisting of, phosgene (15.6 parts by weight) in dichloromethane (30 parts by volume), and the mixture is allowed to stand overnight in a refrigerator. The mixture is then evaporated to dryness in a roller evaporator. The residue consists of a not completely crystallized mass, and is used as is for reaction with ampicillin.

Exemgel 17 e D-u-[(3-pívaloyl-imídazolídín-Z-on-1-yl)-karbonylaminqf-bensylpení- cíllín-natrium: e D' »~- - /CÜ\ ' (R) D (C115) 3 _-; c-co-n N-co-NH- H-co-Nn-f-(S C531. \_/ N / cn 0 Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skríves i exempel 16 från Ampicíllín (9,8 viktdelar) och 3-píva1oyl~ ímidazolidín-2-on-1-karbonylklorid (4,9 viktdelar). ' Utbyte: 8,6 víktdelar ßaaktamhart: 97 ,s 1 ' _; c 50,3 n 5,6 N 12,2 s 5,6 funnet: c 50,6 H 5,9 N 11,5 s 5,6 NMR-Signal viä'T-= 2,4~2,8 (SH), 4,3-4,7 (SH), 5,8 (IH), 6,0-6,4 (4H) och 8,3~8,9 ppm (l5H).Example 17 e Du - [(3-pivaloyl-imidazolidin-Z-on-1-yl) -carbonylamine] -benzylpenicillin sodium: D '»- - / CU \' (R) D (C115) 3 _ -; c-co-n N-co-NH- H-co-Nn-f- (S C531. \ _ / N / cn 0 This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 16 from Ampicillin (9.8 parts by weight) and 3-pivaloylimidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride (4.9 parts by weight). Yield: 8.6 parts by weight of lactic acid: 97, s 1 '_; c 50.3 n 5.6 N 12, 2 s 5.6 found: c 50.6 H 5.9 N 11.5 s 5.6 NMR signal vi'T- = 2.4 ~ 2.8 (SH), 4.3-4.7 ( SH), 5.8 (1H), 6.0-6.4 (4H) and 8.3 ~ 8.9 ppm (15H).

Verkan mot E.co1i C 165 2 _4 Verkan mot Prot.morg.932 : <1 Verkan mot K1ebs.K.l0 : 8 N-pivaloyl-imidazolidin-2-on: (en ) _=_ c-co-N/Ctkn-H 3 3 \_J/ 7 beräknat: Verkan mot Psdm.F 41 : 4 COONa < .-_ " 43 Till en suspension bestående av imidazolidin-2-on (l7,2 vikt- delar) i tetrahydrofuran (200 volymdelar) med en temperatur av 0°C droppas (24,2 viktdelar) pivaloylklorid under loppet av l timme vid samma temperatur. Blandningen omröres vid 09C under 3 timmar, varefter t f27,8 volymdelar) trietylamín droppas till lösningen under kylning med ísvatten, varefter blandningen får stå över natt vid rumstempera- tur. Därefter avsuges den utfallna trietylaminhydrokloriden, och filtratet vakuumindunstas i rullindunstare, varefter återstoden värmes på ett bad vid 60°C under vakuum 1 timme. Den oljiga produkten (rå-I utbyte: 32,8 viktdelar) bearbetas vidare. Vid försök att destillera substansen i vakuum inträder omfattande nedbrytning. 3-pívaloy1-imidazolidin-2-on-l-karbonylkloridz Till en kokande blandning bestående av N-pivaloyl-imidazolidin- -2-on (l7,5 viktdelar), bensen [l00.volymdelar) och trietylamin (23 volymdelar] droppas en lösning bestående av trimetylklorsilan (16,65 viktdelar) i bensen (15 volymdelar) under loppet av 1 timme, varefter lösningen kokas ytterligare 6 timmar och den utfallna trietylamin- hydrokloríden suges av. Filtratet sättes till en lösning bestående av fosgen (13 víktdelar) i bensol (20 volymde1ar),varefter blandningen får stå över natt vid rumstemperatur. Därefter vakuumindunstas reaktions- blandningen helt, och den oljiga återstoden torkas i exsikator över Na0H. Råutbyte 22,2 viktdelar.Produkten omsättesßi denna form med Ampicillin.Action against E.co1i C 165 2 _4 Action against Prot.morg.932: <1 Action against K1ebs.K.10: 8 N-pivaloyl-imidazolidin-2-one: (en) _ = _ c-co-N / Ctkn-H 3 3 \ _J / 7 calculated: Action against Psdm.F 41: 4 COONa <.-_ "43 To a suspension consisting of imidazolidin-2-one (17,2 parts by weight) in tetrahydrofuran (200 parts by volume) with a temperature of 0 [deg.] C. (24.2 parts by weight) of pivaloyl chloride are added dropwise over the course of 1 hour at the same temperature, the mixture is stirred at 0 DEG C. for 3 hours, then triethylamine is added dropwise to the solution while cooling with ice water. The precipitated triethylamine hydrochloride is then filtered off with suction and the filtrate is evaporated in vacuo on a roller evaporator, after which the residue is heated in a bath at 60 DEG C. under vacuum for 1 hour. The oily product (crude yield: 32.8 parts by weight) In an attempt to distill the substance in vacuo, extensive decomposition occurs: 3-pivaloyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride To a boiling point respiration consisting of N-pivaloyl-imidazolidin--2-one (7.5 parts by weight), benzene [100 parts by volume) and triethylamine (23 parts by volume] a solution consisting of trimethylchlorosilane (16.65 parts by weight) is dropped in benzene (15 parts by volume) over the course of 1 hour, after which the solution is boiled for a further 6 hours and the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off with suction. The filtrate is added to a solution consisting of phosgene (13 parts by weight) in benzene (20 parts by volume), after which the mixture is allowed to stand overnight at room temperature. Then the reaction mixture is completely evaporated in vacuo and the oily residue is dried in a desiccator over NaOH. Crude yield 22.2 parts by weight. The product is reacted in this form with ampicillin.

Exempel 18 _ D-a-fzš-etoxi-karbonyl-amino-sulfonyl)-imidazolidin-2-on-l-yl7- -karbonyl-amínå -bensylpenicillin-natrium: * _: z °° \ (R) _ _ _ _ _ s czaso-co-NH-sozncflïcå co NH ca co NHï-y/ ons N t: 0 ooNa Detta penicillinnframställes enligt det förfarande, som beskrives i exempel 16 av Ampicillin (9,8 viktdelar) och 3-(etoxikarbony1-tri- metylsilylamino)-imidazolidin-2-on-1-karbonylklorid (8,0 viktdelar).Example 18 (Da-Phis-ethoxy-carbonyl-amino-sulfonyl) -imidazolidin-2-one-1-yl7-carbonyl-amino-benzylpenicillin sodium: (R) _ _ _ _ _ _ This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 16 of Ampicillin (9.8 parts by weight) and 3- (ethoxycarbonyl-1-trimethylsilylamino). ../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../../ .. ) -imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride (8.0 parts by weight).

Utbyte; 2,8 viktdelar B-laktamhaltz 76,8 % NMR-signal vid1'= 2,4-2,7 (SH), 6,3-6,7 (SH), 5,8 (IH), 5,85-6,4 (6H), 8,3-8,6 (6H) och 8,6-8,95 ppm (SH).Exchange; 2.8 parts by weight of β-lactam content 76.8% NMR signal at 1 '= 2.4-2.7 (SH), 6.3-6.7 (SH), 5.8 (1H), 5.85- 6.4 (6H), 8.3-8.6 (6H) and 8.6-8.95 ppm (SH).

Den vid framställningen av detta penicillin använda 3-(etoxi- fkarbonyl-trimetylsilylamino)-imidazolidin-2-on-1-karbonylklorid erhålles på följande sätt: 3-(etoxi-karbonyl~trimetylsi1ylaminoFímidazo1idin~2-ord-karbonylklorid 721359241 a 7213592-4 _ 44 vi 0 š /C-Ûx /O CZHSO-CO-N-S02-N N_C vi \_D/ \\ “ s1(cH3)3 Cl ~ En blandning bestående av ett inre salt av etyl (karboxisu1- famoyl)trietylammoniumhydroxid (G.M. Atkins, Jr., E.M. Burgers) (l2,5 viktdelar) och imidazolidin-2-on (4,0 viktdelar) värmes 2 timmar i ett bad av 100°C, varefter den erhållna tjocka oljan löses i diklor- metan (80 volymdelar), och trietylamin (l0,9 volymdelar) tillsättes.The 3- (ethoxycarbonyl-trimethylsilylamino) -imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride used in the preparation of this penicillin is obtained as follows: 3- (ethoxycarbonyl-trimethylsilylamino] dimidazolidine-2-word carbonyl chloride 72135924 44 vi 0 š / C-Ûx / O CZHSO-CO-N-SO 2 -N N_C vi \ _D / \\ “s1 (cH3) 3 Cl ~ A mixture consisting of an inner salt of ethyl (carboxysulphamoyl) triethylammonium hydroxide (GM Atkins, Jr., EM Burgers) (1.2.5 parts by weight) and imidazolidin-2-one (4.0 parts by weight) are heated for 2 hours in a bath of 100 ° C, after which the resulting thick oil is dissolved in dichloromethane ( 80 parts by volume), and triethylamine (1.0.9 parts by volume) is added.

Denna lösning värmes till kokning under det att en lösning av trime- ~ tylklorsilan (1S,8 viktdelar) i bensen (30 volymdelarj droppas till lösningen. Därefter återloppskokas under 3 timmar, varefter ytterli- gare 80 volymdelar bensen tillsättes, och blandningen återloppskokas under 3 timmar. Lösningen får stå över natt vid 20°C, varefter lös- ningsmedlet destilleras under normaltryck vid en kokpunkt av 70-75°C Trietylaminhydrokloriden avsuges varm, och filtratet kyles och sät- tes till en lösning bestående av fosgen (5,3 viktdelar) i bensol (20 volymdelar]. Denna blandning får stå väl tillsluten 24 timmar vid °C. Därefter avsuges olöst material, och filtratet indunstas helt i rullindunstare. En olja erhålles, vars IR-spektra visar ett dubbel band med toppar vid 1790 och 1730 cm_1 (i diklormetan) i karbonylom- rådet. Substansen omsättes utan vidare rening med Ampicillin.This solution is heated to boiling while a solution of trimethylchlorosilane (1S, 8 parts by weight) in benzene (30 parts by volume) is added dropwise to the solution, then refluxed for 3 hours, after which a further 80 parts by volume of benzene are added and the mixture is refluxed for 3 hours. The solution is allowed to stand overnight at 20 ° C, after which the solvent is distilled under normal pressure at a boiling point of 70-75 ° C. The triethylamine hydrochloride is sucked off hot, and the filtrate is cooled and added to a phosgene solution (5.3 parts by weight). ) in benzene (20 parts by volume]. This mixture is allowed to stand tightly closed for 24 hours at ° C. Then undissolved material is filtered off with suction and the filtrate is completely evaporated in a roller evaporator. An oil is obtained whose IR spectra show a double band with peaks at 1790 and 1730 cm_1 (in dichloromethane) in the carbonyl range The substance is reacted without further purification with Ampicillin.

Exempel 19 a ",i D-a[(3-cyklohexyloxikarbonyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-karbonylaminQ7- -bensylpenicillin-natrium: 3 " CH co ' / \ (R) 3 <:::>-o-co-N ' N-co-Nnfcn-co-NH---1*' CH3 \c_J/ ß ___N cooNa å Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 16, av Åmpicillin (6,6 viktdelar) och 3-cyklohexyl- oxí-karbonyl-ímidazolidin-2-on-1-karbonylkloríd (4,0 viktdelar).Example 19 a ", in Da [(3-Cyclohexyloxycarbonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonylamine] -7-benzylpenicillin sodium: 3" CH co '/ (R) 3 <:::> - o- co-N 'N-co-Nnfcn-co-NH --- 1 *' CH3 \ c_J / ß ___N cooNa å This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 16, of Ampicillin (6.6 parts by weight) and 3-cyclohexyloxy-carbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride (4.0 parts by weight).

Utbyte: 1,6 viktdelar.Yield: 1.6 parts by weight.

B~hktamhalt: 63,7 % beräknat: C 48,3 H 5,8 N 10,5 S 4,8 funnet: C 47,5 H 7,0 N 10,5 S 5,1 NMR-signal vid 7-= 2,5-2,7 (SH), 4,3-4,7 (3H), 5,8 (IH), 6,0-6,3 (SH) och 8,1-9,2 ppm (l6H). 72135924» 45 3-cyklohexyloxikarbonyl-imidazolidin-2-on-1-karbonylklorid: CO / \' /o O-o-co-N N-c/ \-/ Nu Till en blandning bestående av imidazolidín-2-on-l-karbony1- klorid (7,4 víktdelar), tetrahydrofuran (50 volymdelar) och cyklo- hexanol (5,5 viktdelar) droppas trietylamin (5,8 víktdelar) under om- rörning och kylning, varefter lösningen får stå under omrörning över natten vid rumstemperatur, varefter lösningen återloppskokas under 1 timme, och trietylaminhydrokloriden avsuges varm. Filtratet in- dunstas helt, och återstoden fälles med cyklohexan, varefter den fasta produkten avsuges och torkas under 3 dagar i exsikator. Utbyte: ,0 viktdelar. Denna substans (5,0 viktdelar) suspenderas sedan i tetrahydrofuran, och trietylamin (5,2 volymdelar) tillsättes. Bland- ningen återloppskokas under det att en lösning bestående av trimetylï klorsílan (3,8 viktdelar) i tetrahydrofuran (10 volymdelar) till- sättes. Därefter återloppskokas över natten och lösningen avsuges varm från olöst material. Till filtratet sättes långsamt vid rums- temperatur en lösning bestående av fosgen (2,6 víktdelar) i tetra- hydrofuran (10 volymdelar), och blandningen får stå väl tillsluten 24 timmar vid rumstemperatur. Därefter avsuges den erhållna fäll- 3- ningen (till större delen tríetylaminhydroklorid), och filtratet vakuumindunstas helt. Den kristallina återstoden torkas i exsikator.Bactam content: 63.7% calculated: C 48.3 H 5.8 N 10.5 S 4.8 Found: C 47.5 H 7.0 N 10.5 S 5.1 NMR signal at 7- = 2.5-2.7 (SH), 4.3-4.7 (3H), 5.8 (1H), 6.0-6.3 (SH) and 8.1-9.2 ppm ( 16H). 72135924 »45 3-Cyclohexyloxycarbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride: CO 2 \ o / o Oo-co-N Nc / \ - / Nu To a mixture consisting of imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride (7.4 parts by weight), tetrahydrofuran (50 parts by volume) and cyclohexanol (5.5 parts by weight) are dropped into triethylamine (5.8 parts by weight) with stirring and cooling, after which the solution is allowed to stir overnight at room temperature, after which the solution reflux for 1 hour, and the triethylamine hydrochloride is sucked off hot. The filtrate is completely evaporated, and the residue is precipitated with cyclohexane, after which the solid product is filtered off with suction and dried for 3 days in a desiccator. Yield: .0 parts by weight. This substance (5.0 parts by weight) is then suspended in tetrahydrofuran, and triethylamine (5.2 parts by volume) is added. The mixture is refluxed while adding a solution consisting of trimethylchlorosilane (3.8 parts by weight) in tetrahydrofuran (10 parts by volume). Then reflux overnight and the solution is sucked off hot from undissolved material. To the filtrate is slowly added at room temperature a solution consisting of phosgene (2.6 parts by weight) in tetrahydrofuran (10 parts by volume), and the mixture is allowed to stand tightly closed for 24 hours at room temperature. Then the precipitate obtained (mostly triethylamine hydrochloride) is filtered off with suction and the filtrate is completely evaporated in vacuo. The crystalline residue is dried in a desiccator.

Substansens IR~spektra (Nujo1)har en bred absorption mellan 1680 och 1820 cm_l i karbonylområdet. Den användes i denna form för om- sättning med Ampicillin.The IR spectra of the substance (Nujo1) have a broad absorption between 1680 and 1820 cm -1 in the carbonyl region. It was used in this form for reaction with Ampicillin.

Exempel 20 D-a[(3-etansu1fony1-imidazolidin-2-on-1-yl)-karbonylamínq]-bensyl- penicillin-natrium: CO (R) I \ , S Czfls-SOZ-N N-co-NH-CH- co-NH--f CHS r* __N 0/1 m3 COONa Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 16, av Ampicillin (9,4 viktdelar) och 3-etansulfo- nyuimiaazoiidin-z-on-l-karbonylkioria (5,0 viktaeiar).Example 20 Da [(3-Ethanesulfonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonylamino] -benzyl-penicillin-sodium: CO (R) 125 C-8-SO2-N N-co-NH-CH- co-NH - f CHS r * __N 0/1 m3 COONa This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 16, of Ampicillin (9.4 parts by weight) and 3-ethanesulfonyliminoazolidin-z-on-1 -carbonylchioria (5.0 parts by weight).

Utbyte: 5,7 viktdelar.Yield: 5.7 parts by weight.

B-laktamhalt: 89,1 % - tionsprodukten kokas därefter på vattenbad två gånger med respektive 7213592-4 46 Penicillinet innehåller ca 3,3 $ natriumê-etylhexanoat och 6,7 % vatten. Vid beräkning av analysvärdena tages hänsyn till dessa värden. g - beräknat: C 43,2 H 5,1 N 11,0 S 10,0 " funnet: W C 43,3 H 5,8 N 10,8 S 9,9 3-etansulfonyl-imidazolidin-2-on-1-karbonylklorid: O O CZHS-S02-N29 \N-C44? \_/ \c1 N-etansulfonyl-imidazolidin-2-on: Blandningen bestående av imidazolidon-2-on (2l,S viktdelar) och etansulfonsyraklorid (32,5 víktdelar) värmes 4 timmar i ett bad vid 150°C till l80°C. Därefter har HC1-utvecklingen avslutats. Reak- bensol, aceton och ättiksyraetylester, och extrakten dekanteras av. ä De förenade extrakten vakuumindunstas helt, och återstoden omkrístal- liseras en gång ur ättiksyraetylester och en gång ur aceton (härvid tillsättes'kolpu1ver). Utbyte 8,1 viktdelar. Smältpunkt: ll4°C.Β-lactam content: 89.1% - the product is then boiled in a water bath twice with the respective penicillin containing about 3.3% sodium ê-ethylhexanoate and 6.7% water. When calculating the analysis values, these values are taken into account. g - calculated: C 43.2 H 5.1 N 11.0 S 10.0 "Found: WC 43.3 H 5.8 N 10.8 S 9.9 3-Ethanesulfonyl-imidazolidin-2-one-1 carbonyl chloride: N-ethanesulfonyl-imidazolidin-2-one: The mixture consisting of imidazolidon-2-one (21 parts by weight) and ethanesulfonic acid chloride (32.5 parts by weight) ) is heated for 4 hours in a bath at 150 ° C to 180 ° C. After that, the evolution of HCl has been completed.Reak benzene, acetone and acetic acid ethyl ester, and the extracts are decanted off. ä The combined extracts are completely evaporated in vacuo and the residue is recrystallized once from acetic acid ethyl ester and once from acetone (carbon powder is added) Yield 8.1 parts by weight Melting point: 114 ° C.

Därefter suspenderas denna N-etansu1fony1-imidazolidin-2-on i diklormetan vid 0°C, ett överskott av fosgen inledes,.något pyridin tillsättes och blandningen får stå över natt. Darefter avlägsnas överskottet genom inledning av torr luft, och produkten slammas i diklormetan och suges av. Smältpunkt: l74°C. ' ,»~ beräknat: C 30,0 H 3,8 Cl 14,8 N 11,6 S 13,3 funnet: C 30,1 H 3,8 Cl 14,7 N 11,8 'S 13,3' Exempel 21 _ A) D-a-[(2-tosylamino-imidazolin(2)-l-yl)-karbonylaminq]-bensyl- penicillin-natrium: _ CHyO-SOZ-NHÄ- \coNHE H-connß-K CBS R) l o COONa _ Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 1A, av 7,5 viktdelar l-klorkarbonyl-2-tosylamino- -fns-aihyamimiaazol och 11 viktaelar Ampicinin.Then this N-ethanesulfonyl-imidazolidin-2-one is suspended in dichloromethane at 0 ° C, an excess of phosgene is initiated, some pyridine is added and the mixture is allowed to stand overnight. The excess is then removed by introducing dry air, and the product is slurried in dichloromethane and filtered off with suction. Melting point: 74 ° C. Calculated: C 30.0 H 3.8 Cl 14.8 N 11.6 S 13.3 Found: C 30.1 H 3.8 Cl 14.7 N 11.8 S 13.3 Example 21 - A) Da - [(2-tosylamino-imidazolin (2) -1-yl) -carbonylamino] -benzyl-penicillin sodium: CHYO-SO 2 -NH 2 -NHE H -conc-K CBS R) 10 COONa - This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A, of 7.5 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-tosylamino-fs-aylamimiaazole and 11 parts by weight of Ampicinin.

Utbyte: 77 % 8-laktamhaltz 90 % beräknat: (Hänsyn har tagits till en vattenhalt av 6,1 %) 4, 7213592-4 c 47,9 H 5,0 N 12,4 s 9,5 funnet: C 48,3 H 4,8 N 10,8 S 9,1 IR-band vid 3360-3200, 1775, 1725, 1675, 1608, 1538, l290_och 1146 cm'1 (1 Nujoi). ~ nun-signal vid T= 2,2 (zH), 2,4-z,9 (m), 4,5 (sn), s,s (in), 6,25 (4H), 7,6 (SH), 8,4 (SH) och 8,5 ppm (SH).Yield: 77% 8-lactam content 90% calculated: (A water content of 6.1% has been taken into account) 4, 7213592-4 c 47.9 H 5.0 N 12.4 s 9.5 Found: C 48, 3 H 4.8 N 10.8 S 9.1 IR band at 3360-3200, 1775, 1725, 1675, 1608, 1538, 1290 and 1146 cm -1 (1 Nujoi). nun signal at T = 2.2 (zH), 2,4-z, 9 (m), 4.5 (sn), s, s (in), 6.25 (4H), 7.6 ( SH), 8.4 (SH) and 8.5 ppm (SH).

B) l-klorkarbonyl-2-tosylamino-4,5-dihydro-imidazol: á/\§ - N cH34<::>-soz-NH'&_ \toc1 viktdelar 2-tosylimino-imidazolidin (framställt enligt Gompper och Hägele, Ber. 22, 2892 [196Q]) löses medelst kokning under minuter i 150 volymdelar absolut tetrahydrofuran, och kyles där- efter snabbt till 0°C medelst neddoppning i isbad. Under omrörning tillsättes 6 víktdelar fosgen till suspensionen, varefter omröres 30 minuter vid 0°C och 5 viktdelar trietylamin droppas till lösningen och omröres ytterligare 3 timmar i rumstemperatur. Överskottet av fosgen blâses ut med torr luft, och tetrahydrofuranlösníng avsuges från den utfällda trietylaminhydrokloriden, som tvättas väl med ab- solut tetrahydrofuran. De förenade lösningarna vakuumindunstas till torrhet, och den erhållna oljan fälles med metylenklorid och eter för kristallisatíon, avsuges och torkas i vakuum. Smältpunkt = 10l°C (sönderfall) utbyte: 59 %. " beräknat: C 43,8 H 4,0 Cl 11,8 N 13,9 S 10,6 funnet: C 43,0 H 4,3 Cl 13,5 N 12,4 S 10,0 __ IR-band vid 3340, 3050, 1796, 1765, 1628, 1265, 1145, (i nujol)" 1087 och 905 cm"1.B) 1-Chlorocarbonyl-2-tosylamino-4,5-dihydro-imidazole: N-H 34 N 2 O 3 -soz-NH 4 -totyl parts by weight 2-tosylimino-imidazolidine (prepared according to Gompper and Hägele, Ber. 22, 2892 [196Q]) is dissolved by boiling for minutes in 150 parts by volume of absolute tetrahydrofuran, and is then rapidly cooled to 0 ° C by immersion in an ice bath. With stirring, 6 parts by weight of phosgene are added to the suspension, then stirred for 30 minutes at 0 ° C and 5 parts by weight of triethylamine are added dropwise to the solution and stirred for a further 3 hours at room temperature. The excess phosgene is blown out with dry air, and tetrahydrofuran solution is sucked off from the precipitated triethylamine hydrochloride, which is washed well with absolute tetrahydrofuran. The combined solutions are vacuum evaporated to dryness, and the resulting oil is precipitated with methylene chloride and ether for crystallization, filtered off with suction and dried in vacuo. Melting point = 10 ° C (decomposition) yield: 59%. calculated: C 43.8 H 4.0 Cl 11.8 N 13.9 S 10.6 Found: C 43.0 H 4.3 Cl 13.5 N 12.4 S 10.0 __ IR band at 3340, 3050, 1796, 1765, 1628, 1265, 1145, (in nujol) "1087 and 905 cm" 1.

Exemgel 22 A) D3u-[IZ-oxo-3-propionyl-1-imídazolidinyl)-karbonylamín§]-bensy1- penicillin-natrium: O cflscnzco-N N-coNH-cfl-con S CHS \__/ N\>< cn U o _ 3 COONa Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 1A, av 9 viktdelar 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-propio- nyl-imidazolidin och 17,5 viktdelar Ampicillin.Example 22 A) D3u- [IZ-oxo-3-propionyl-1-imidazolidinyl) -carbonylamine] -benzyl-penicillin-sodium: O c fl scenzo-N N-coNH-c fl-con S CHS \ __ / N \> < This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A from 9 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-propionyl-imidazolidine and 17.5 parts by weight of Ampicillin.

Utbyte: 38 % 7213592-4 48 B-laktamhaltz 89% beräknat: (vattenhalt av 2 % har beaktats): c 50,1 H 5,0 N 12,7 s 5,8 funnet: C 49,8 H 6,3 N 12,7 S 5,6 IR-band vid 3290, 1760, 1732, 1670, 1603, 1525 och 1250 cm- (i ngjo1).1 NMR-signal vid/r = 2,3-2,8 (SH), 4,35 (1H), 4,5 (ZH), 5,8 (IH), 6,0-6,3 (4H), 7,1 (ZH), 8,4 (3H), 8,5 (SH) och 8,8 ppm (SH).Yield: 38% 7213592-4 48 β-lactam content 89% calculated: (water content of 2% has been taken into account): c 50.1 H 5.0 N 12.7 s 5.8 found: C 49.8 H 6.3 N 12.7 S 5.6 IR band at 3290, 1760, 1732, 1670, 1603, 1525 and 1250 cm -1 (in ngjo1). 1 NMR signal at / r = 2.3-2.8 (SH) , 4.35 (1H), 4.5 (ZH), 5.8 (1H), 6.0-6.3 (4H), 7.1 (ZH), 8.4 (3H), 8.5 (SH) and 8.8 ppm (SH).

B) 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-propíonyl-imidazolidin: 0 cH3cH2-co-N'/u\N-coc1 \t__J/ 12 viktdelar 1-propiony1-2-oxo-ímídazolídín, 18,4 víktdelar” 1 trímetylklorsílan, 15,1 viktdelar trietylamín och 80 volymdelar to- len återloppskokas tillsammans under omrörning över natten. Efter avkylníng avsuges lösningen från fällningen, som tvättas med toluol.B) 1-Chlorocarbonyl-2-oxo-3-propionyl-imidazolidine: 0 cH3cH2-co-N '/ u \ N-carbon [12 parts by weight 1-propionyl-2-oxo-imidazolidine, 18.4 parts by weight trimethylchlorosilane, 15.1 parts by weight of triethylamine and 80 parts by volume of the toluene are refluxed together with stirring overnight. After cooling, the solution is filtered off with suction and washed with toluene.

De förenade lösningarna försättes med 9 viktdelar fosgen och får stå över natten vid rumstemperatur, varefter lösningen vakuumíndunstas, och återstoden torkas medelst oljepump. Produkten omsättes i denna form med Ampicíllin (exempel 22A). " ' IR-band vid 1822, 1770-1680, 1385 och 1280-1210 cm_%¿, C)"1-propionyl-2-oxo-imídazolidin: 0 ,J¥, < -_11 CHSCHZCON NH Denna substans framställes enligt det förfarande, som beskri- ves i exempel lC, av 17,2 viktdelar 2-oxo-ímídazolidin och 20,4 vikt- delar propíonsyraklorid. Smältpunktz l47°C (ur kloroform).The combined solutions are charged with 9 parts by weight of phosgene and allowed to stand overnight at room temperature, after which the solution is evaporated in vacuo and the residue is dried by means of an oil pump. The product is reacted in this form with Ampicillin (Example 22A). IR band at 1822, 1770-1680, 1385 and 1280-1210 cm-1%, C) "1-propionyl-2-oxo-imidazolidine: 0.1% CHSCHZCON NH This substance is prepared according to the procedure , as described in Example 1C, of 17.2 parts by weight of 2-oxoimidazolidine and 20.4 parts by weight of propionic acid chloride. Melting point 147 ° C (from chloroform).

Utbyte: 45 % beräknat: c 50,7 H 7,0 N 19,7 funnet: C 49,2 H 7,1 N 20,2 IR-band vid 3240, 1760-1736, 1678 och 1280 cm_1.Yield: 45% calculated: c 50.7 H 7.0 N 19.7 Found: C 49.2 H 7.1 N 20.2 IR band at 3240, 1760-1736, 1678 and 1280 cm -1.

NMR-signal via'T'= 3,8 (la), 6,1 (zu), 6,4 (zn). (i CDCl3) _ 7,1 (ZH) och 8,8 ppm (3H).NMR signal via 'T' = 3.8 (1a), 6.1 (zu), 6.4 (zn). (in CDCl 3) - 7.1 (ZH) and 8.8 ppm (3H).

Exempel 23 D-a-[(2-oxo-3-bensolsulfonyl-1-imídazolídinyl)-karbony1aminQ]-bensy1- penicillin-natrium: 49 7213592-4 i _. S '=' <::>-so2- N-CQNH-ca-coNH --1/' M CH3 \_._/ _N I CH O 3 COONa Detta_penici11in framställes enligt det förfarande, som be- skríves i exempel 1A, av 5 víktdelar 1-klorkarbonyl-2~oxo-3-bensen- sulfonyl-ímidazolídín och 7,4 viktdelar Ampicillin.Example 23 D-α - [(2-Oxo-3-benzolsulfonyl-1-imidazolidinyl) -carbonylamino] -benzyl-penicillin sodium: 49 7213592-4 i _. S '=' <::> - so2- N-CQNH-ca-coNH --1 / 'M CH3 \ _._ / _N I CH O 3 COONa This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A, of 5 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-benzenesulfonylimidazolidine and 7.4 parts by weight of Ampicillin.

Utbyte: 94 % B-laktamhaltz 95 $ beräknat (En vattenhalt av 3,5 1 har beaktats): C 48,0 H 4,4 N 10,8 S 9,9 ïunnet: C 48,1 H 4,6 N 10,9 S 10,5 IR-band vid 3300, 1770, 1740, 1680, 1610, 1530, 1260, 1184 och 1136 cm'1. .Yield: 94% β-lactam content 95% calculated (A water content of 3.5 l has been taken into account): C 48.0 H 4.4 N 10.8 S 9.9 Found: C 48.1 H 4.6 N 10 , 9 S 10.5 IR band at 3300, 1770, 1740, 1680, 1610, 1530, 1260, 1184 and 1136 cm -1. .

NMR-signal vid 1'= 1,8-2,1 (ZH), 2,2-2,8 (8H), 4,4 (1H), 4,5 (2H], ,8 (1H), 6,15 (4H), 8,45 (3H) och 8,5 ppm (3H).NMR signal at 1 '= 1.8-2.1 (ZH), 2.2-2.8 (8H), 4.4 (1H), 4.5 (2H], δ (1H), δ , 15 (4H), 8.45 (3H) and 8.5 ppm (3H).

B) 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-bensolsulfonyl-imidazolídín: O Q-SOZ-Ü-COCI f” Vid 0°C blandas 80 víktdelar 1-bensen-su1fonv1~2-oxoímídazo- lidin, 69 víktdelar fosgen, 31,6 viktdelar pyridín och 350 volymdelar diklormetan och återloppskokas över natt under omrörning, varefter índunstas till torrhet. Därefter slammas produkten i 500 volymdelar ísvatten, suges av, och återstoden slammas i 500 volymdelar díklor- metan, torkas över magnesiumsulfat, filtreras, varefter lösningen índunstas till torrhet och kristalliseras ur aceton/petroleumeter. smp. = 161°c Utbyte: 64 % beräknat: C 41,6 H 3,5 Cl 12,3 N 9,7, S 11,1 funnet: C 41,6 H 3,0 Cl 12,2 N 9,7 S 10,7 NMR~signa1 vid 1ø= 1,8-2,1 (ZH), 2,1-2,5 (SH) och 5,7-6,1 ppm (4H).B) 1-Chlorocarbonyl-2-oxo-3-benzolsulfonyl-imidazolidine: O Q-SO2-Ü-COCI f ”At 0 ° C, 80 parts by weight of 1-benzenesulfonyl-2-oxoimidazolidine, 69 parts by weight of phosgene, 31 6 parts by weight of pyridine and 350 parts by volume of dichloromethane and refluxed overnight with stirring, after which it is evaporated to dryness. The product is then slurried in 500 parts by volume of ice water, sucked off, and the residue is slurried in 500 parts by volume of dichloromethane, dried over magnesium sulphate, filtered, after which the solution is evaporated to dryness and crystallized from acetone / petroleum ether. m.p. = 161 ° c Yield: 64% calculated: C 41.6 H 3.5 Cl 12.3 N 9.7, S 11.1 Found: C 41.6 H 3.0 Cl 12.2 N 9.7 S 10.7 NMR δ signal at δ = 1.8-2.1 (ZH), 2.1-2.5 (SH) and 5.7-6.1 ppm (4H).

IR-band vid l802,_l732, 1318 Och 1200 Cm_1 (i nujOl) C) 1~benso1su1fonyl-2-oxo-imidazolídín: <:::>-so,~N Nu \_./ 86 víktdelar 2-oxo-ímidazolídín, 194 viktdelar bensensulfo- 7213592 4 W klorid, 800 volymdelar tetrahydrofuran, S00 volymdelar kloroform och 101 viktdelar trietylamin omröres över natt vid 50°C, varefter vakuum- índunstas till torrhet. Återstoden sättes portionsvis under omrörning till 1000 volymdelar isvatten, varefter avsuges och återstoden om- 1ss°c. kristalliseras ur etanol. Smp.IR band at 1802, _732, 1318 and 1200 Cm_1 (in nujOl) C) 1-benzoisulfonyl-2-oxo-imidazolidine: <:::> - so, ~ N Nu \ _. , 194 parts by weight of benzenesulfonate, 800 parts by volume of tetrahydrofuran, 500 parts by volume of chloroform and 101 parts by weight of triethylamine are stirred overnight at 50 ° C, after which the vacuum is evaporated to dryness. The residue is added portionwise with stirring to 1000 parts by volume of ice water, after which it is filtered off with suction and the residue is stirred at 1 ° C. crystallized from ethanol. M.p.

Utbyte: 35 z 8 beräknat: C 47,7 H 4,4 N 12,4 S 14,2 funnet: C 4?,8 H 4,5 N 12,2 S 14,3 IR-band vid 3280, 1740, 1700, 1280, 1178, 1095 och 1060 cm-1. (i nujol).' " NHR-signal vid'1_= 1,8-2,6 (6H), 6,1 (ZH) och 6,7 ppm (ZH) (i DMSO-dö).Yield: 35 z 8 calculated: C 47.7 H 4.4 N 12.4 S 14.2 Found: C 4? 8 H 4.5 N 12.2 S 14.3 IR band at 3280, 1740, 1700, 1280, 1178, 1095 and 1060 cm-1. (i nujol). ' NHR signal at -1 = 1.8-2.6 (6H), 6.1 (ZH) and 6.7 ppm (ZH) (in DMSO-die).

Exemgel 24 D-u-(4-imino-5-etoxikarbonyl-biureid)-bensylpenicillin-natrium: NH II S ' cH3cH2ocoNn-c-NH-co-NH- H-coNH---T” ons * __- N 0” CH 0ONa 3 En lösning bestående av 16,3 viktdelar ampicillin och 5,7 viktdelar trietylamín i 100 volymdelar vatten Qmröres och 8 viktde- lar l-(N-nitroso-N-metyl-aminokarbonyl)-S-etoxikarbonyl-guanidin till- sättes portionsvis under 15 minuter. Den till en böríän skummande blandningen omröres vid rumstemperatur 4 timmar, olöst material av- _ lägsnas, och 200 volymdelar ättikester tillsättes under iskxlning, ,: varefter pH justeras med utspädd saltsyra till pH=2. Från ättihester- lösningen innehållande penicillinsyran isoleras penicillinet i form , av natriumsalt medelst utfällning med natriunrßetylhexanoatlösning enligt det förfarande, som beskrives i exempel 1A.Example 24 Du- (4-imino-5-ethoxycarbonyl-biuride) -benzylpenicillin sodium: NH II S 'cH3cH2ocoNn-c-NH-co-NH-H-coNH --- T "ons * __- N 0" CH A solution consisting of 16.3 parts by weight of ampicillin and 5.7 parts by weight of triethylamine in 100 parts by volume of water is stirred and 8 parts by weight of 1- (N-nitroso-N-methyl-aminocarbonyl) -S-ethoxycarbonyl-guanidine is added portionwise. for 15 minutes. The resulting foaming mixture is stirred at room temperature for 4 hours, undissolved material is removed and 200 parts by volume of acetic ester are added under ice-cooling, after which the pH is adjusted with dilute hydrochloric acid to pH = 2. From the ethyl ester solution containing the penicillinic acid, the penicillin is isolated in the form of sodium salt by precipitation with sodium triethylhexanoate solution according to the procedure described in Example 1A.

Utbyte: 15 'à 6-laktamhalt: 66 % IR-bana vid szso, 1160 6ch 1665 cm'1.Yield: 15 'to 6-lactam content: 66% IR path at szso, 1160 6ch 1665 cm -1.

NMR-signal vid ¶'= 2,4-2,8 (SH), 4,4 (1H), 4,5 (ZH), 5,8 (SH), 8,4 (SH), 8,5 (SH) och 8,8 ppm (SH).NMR signal at δ '= 2.4-2.8 (SH), 4.4 (1H), 4.5 (ZH), 5.8 (SH), 8.4 (SH), 8.5 ( SH) and 8.8 ppm (SH).

B) l-(N-nitroso-N-metyl-aminokarbonyl)-S-etoxikarbonylguanidin: NH CH3CH2OCONH-C-NH-CO- -NO H Û-Z 3 Till en iskyld lösning bestående av 11 viktdelar l-(metyl- S1 7213592 0' amino-karbonyl)-3-etoxíkarbony1-guanidin i S8 volymdelar SN saltsyra droppas under 20 minuter en lösning bestående av 7,3 viktdelar nat- riumnítrit i 13 volymdelar vatten. Blandningen omröres under 1 timme vid 0°C, varefter den utfallna fällningen suges av och tvättas med något ísvatten.B) 1- (N-Nitroso-N-methyl-aminocarbonyl) -S-ethoxycarbonylguanidine: NH CH 3 CH 2 OCONH-C-NH-CO- -NO H Û-Z 3 To an ice-cooled solution consisting of 11 parts by weight of 1- (methyl-S1 7213592 0 'Aminocarbonyl) -3-ethoxycarbonyl-guanidine in S8 parts by volume of SN hydrochloric acid is dropped for 20 minutes a solution consisting of 7.3 parts by weight of sodium nitrite in 13 parts by volume of water. The mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C, after which the precipitated precipitate is sucked off and washed with some ice water.

Utbyte: 8,4 víktdelar. Produkten omsättes i fuktig form till penicillin fenligt exempel 24A.Yield: 8.4 parts by weight. The product is reacted in moist form to penicillin Example 24A.

Ett litet prov torkas i vakuum över PZOS. Smp. = l16°C (nedbrytning). beräknat (vid beräkningen har en halt av 15 % NaCl beaktats): c 28,1 H 4,5 N 27,4 funnet: c 27,0 H 4,3 N 20,2 IR~band vid 3400-2400, 1790, 1762 och 1725 cm"1, C) 1-(metylamínokarbonyl)-3-etoxíkarbonyl-guanídin: NH II CH CHZOCONH-C-NH-CO-NH-CH3 3 Till en suspension bestående av 10 viktdelar etoxikarbonyl- guanidin (framställt enligt Isr. J.Chem. å 651 [1970]] i 60 yolym- delar vattenfri dioxan sättes 5,1 viktdelar metylisocyanat, varvid temperaturen stiger till 4S°C, och fällníngen löses. Efter en kort tid bildas på nytt en kristallin fällning, som suges av efter_kyl- ning och tvättas med eter, Den torkas över P205 och paraffíndelar. snp. = 1s0°c ~ Utbyte: 80 % beräknat; c 38,2 n 6,4 N 29,8 *“" ~ funnet: C 38,8 H 6,4 N 29,1 Ira-bana vid 3380, 3300, 1730, 1700-1600, 1580-1520, 1300, 1260 och 1155 en* (1 nnjol) NMR-S1gna1 vid 12 1,0 (sn), 2,8 (111), 5,95 (zu), 1,: (sn) (i DMS0-d6) och 8,8 ppm (SH) Exemgel 25 A) D-u-{3{fi(1,l-dioxo¥isotiazolídin-2-yl)-karbonyL7-3-metyl}- -ureid-bensylpenicillin-natrium: so (n) A S Ü-co-n-co-NH-cn -co-NH--q/ CBS m3 O/“N cfl OONa t. 7213592-4 i i S, Detta penicillin framställdes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 16 från 12,0 viktdelar Ampícillin och 6,3 viktdelar N-[(1,1-dioxo-isotiazolidin-2-yl)-karbonyl]-N-metylkarbaminsyra- klorid. Penicillinsaltlösningen pH-justeras till pH 2,0 vid 0°C, och den fria penicillinsyralösningen torkas i en blandning av eter- ättiksyra över magnesiumsulfat vid OOC under 15 minuter.A small sample is dried in vacuo over PZOS. M.p. = 166 ° C (decomposition). calculated (in the calculation a content of 15% NaCl has been taken into account): c 28.1 H 4.5 N 27.4 found: c 27.0 H 4.3 N 20.2 IR band at 3400-2400, 1790, 1762 and 1725 cm -1, C) 1- (methylaminocarbonyl) -3-ethoxycarbonyl-guanidine: NH II CH CH 2 O 2 CH-C 2 NH-CO-NH-CH 3 3 To a suspension consisting of 10 parts by weight of ethoxycarbonyl-guanidine (prepared according to Isr J. Chemical in 651 [1970]] in 60 parts by volume of anhydrous dioxane, 5.1 parts by weight of methyl isocyanate are added, the temperature rises to 4S ° C, and the precipitate is dissolved.After a short time a crystalline precipitate is formed again which is sucked of post-cooling and washed with ether, It is dried over P 2 O 5 and paraffin parts. mp = 1s0 ° c ~ Yield: 80% calculated; c 38.2 n 6.4 N 29.8 * "" ~ found: C 38, Δ H 6.4 N 29.1 Ira path at 3380, 3300, 1730, 1700-1600, 1580-1520, 1300, 1260 and 1155 a * (1 njol) NMR-S1gna1 at 12 1.0 (sn), 2.8 (111), 5.95 (zu), 1: (sn) (in DMSO-d 6) and 8.8 ppm (SH) Exemgel 25 A) Du- {3 {fi (1,1-dioxo (Isothiazolidin-2-yl) -carbonyl] -3-methyl} -ureide-benzylpenic llin-sodium: so (n) AS Ü-co-n-co-NH-cn -co-NH - q / CBS m3 O / “N c fl OONa t. 7213592-4 ii S, This penicillin was prepared according to the procedure , described in Example 16 from 12.0 parts by weight of Ampicillin and 6.3 parts by weight of N - [(1,1-dioxo-isothiazolidin-2-yl) -carbonyl] -N-methylcarbamic acid chloride. The penicillin saline solution is pH adjusted to pH 2.0 at 0 ° C, and the free penicillic acid solution is dried in a mixture of ether acetic acid over magnesium sulfate at 0 ° C for 15 minutes.

Utbyte: 11,2 viktdelar. 6-laktamhalt: ca 100 $ Elektrofores av penícillinet visar, att endast en antibio- tískt verksam substans föreligger.Yield: 11.2 parts by weight. 6-lactam content: about $ 100 Electrophoresis of the penicillin shows that only one antibiotic active substance is present.

Specifík vridning: ['u ]589 + l4l° (metanol/vatten) NMR-signal vid7ø= 2,4-2,8 (SH), 4,3-4,6 (SH), 5,8 (1H), 5,9-6,3 (ZH), 6,4-6,8 (2H), 6,6 (SH), 7,3-7,7 (ZH) och 8,3-8,5 ppm (6H); B) N-[(l,l-dioxo-isotiazolidin-2-yl)-karbony17-N-metylkarbaminsyra- klorid: so 0 <ë_jN-CO-0-Cíí _ CH3 c1 Till en lösning bestående av 10,0 viktdelar bis-klorkarbo- nylmetylamin (Farbenfabriken_Bayer: tysk patentskríft 1 932 830) i tetrahydrofuran (100 volymdelar) droppas en lösning bestående av 7,7 viktdelar 1,1-dioxo-isotiazolidín och 8,8 volymdëlar trietylamin i 30 volymdelar tetrahydrofuran vid rumstemperatur. Därefter omröres under l timme vid rumstemperatur, och den bildade trietylaminhydro- -L kloriden avsuges och tvättas med tetrahydrofuran. De förenade filt- raten vakuumindunstas helt, och återstoden omkristalliseras ur varm tetrahydrofuran med tillsats av något pentan.Specific rotation: [α] 589 + 141 ° (methanol / water) NMR signal at δ = 2.4-2.8 (SH), 4.3-4.6 (SH), 5.8 (1H), 5.9-6.3 (ZH), 6.4-6.8 (2H), 6.6 (SH), 7.3-7.7 (ZH) and 8.3-8.5 ppm (6H ); B) N - [(1,1-dioxo-isothiazolidin-2-yl) -carbonyl] -N-methylcarbamic acid chloride: so 0 <ë_jN-CO-O-Cl 2 - CH3 c1 To a solution consisting of 10.0 parts by weight of bis -chlorocarbonylmethylamine (Farbenfabriken_Bayer: German Pat. No. 1,932,830) in tetrahydrofuran (100 parts by volume), a solution consisting of 7.7 parts by weight of 1,1-dioxo-isothiazolidine and 8.8 parts by volume of triethylamine in 30 parts by volume of tetrahydrofuran is dropped. The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature, and the triethylamine hydrochloride formed is filtered off with suction and washed with tetrahydrofuran. The combined filtrates are completely evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from hot tetrahydrofuran with the addition of some pentane.

Utbyte: 13,1 viktdelar. smp. = 102-1o3°c a beräknat: c 30,0 H 3,8 c1 14,7 N 11,6 s 13,3 funnet: C 30,1 H 3,9 Cl 14,3 N 11,6 S 13,3 _ NMR-signal vid 7'= 6,15 (Tripl.) (ZH), 6,65 (Tripl.) (ZH), 6,8 (SH) och 7,3-7,9 ppm (Multipll) (ZH).Yield: 13.1 parts by weight. m.p. = 102-1o3 ° approx. Calculated: c 30.0 H 3.8 c1 14.7 N 11.6 s 13.3 found: C 30.1 H 3.9 Cl 14.3 N 11.6 S 13.3 NMR signal at 7 '= 6.15 (Tripl.) (ZH), 6.65 (Tripl.) (ZH), 6.8 (SH) and 7.3-7.9 ppm (Multipll) (ZH ).

IR-spektrum: 1700 och 1740 cm'1 ( c = o).IR spectrum: 1700 and 1740 cm -1 (c = 0).

Exem el 26 A) D-aJ[3-metylsulfonyl-amino-karbonyl)-imidazolidinon-2-yl-I7- -karbonylamino}-bensylpenicillin-natrium: I 7213592~4 53 /Cßt ' (R) 5 CH S0 -NH-C0-N N-co-NH-CH-co-NH CH -_ 3 2 \ , p 3 N CH3 0 H - COONa Detta penicillin framställes ur 10,0 viktdelar Ampicíllin och 5,9 viktdelar 3-(metylsulfonyl~amino-karbonyl)-l-k1or-karbonyl- imidazolidinon-(2) enligt det förfarande, som beskrives i exempel 15.Example 26 A) D-αJ [3-Methylsulfonyl-aminocarbonyl) -imidazolidinon-2-yl-17-carbonylamino} -benzylpenicillin sodium: I 7213592 ~ 4 53 / Cst '(R) 5 CH SO -NH This penicillin is prepared from 10.0 parts by weight of ampicillin and 5.9 parts by weight of 3- (methylsulfonyl-amino). -carbonyl) -1-chloro-carbonyl-imidazolidinone- (2) according to the procedure described in Example 15.

Utbyte: 9,8 viktdelar.Yield: 9.8 parts by weight.

B-laktamhaltz 82 % NMR-signal vid 1ø= 2,4-2,8 (SH), 4,3-4,65 (SH), 5,8 (IH), 6,05-6,45 (4H), 6,95 (su) och 8,35-8,15 ppm (6H). beräknar: *) c 40,1 H 5,2 N 11,7 s 8,9 funnet: C 40,4 H 5,2 N 11,7 S 8,8 x)(Halt av 5,8 vikt% natrium2-etylhexanonat och 10 % vatten har beaktats).Β-lactam content 82% NMR signal at 10 δ = 2.4-2.8 (SH), 4.3-4.65 (SH), 5.8 (1H), 6.05-6.45 (4H) , 6.95 (su) and 8.35-8.15 ppm (6H). calculates: *) c 40.1 H 5.2 N 11.7 s 8.9 Found: C 40.4 H 5.2 N 11.7 S 8.8 x) (Content of 5.8% by weight of sodium ethyl hexanonate and 10% water have been taken into account).

Vid elektrofores visar penicillinet endast en fläck (mikrobio- logísk utvärdering med Subtilis). _ B) 1-(metylsulfonyl-amino-karbonyl)-3-klorkarbonylimidazolidon-(2): ,C0\ ons-soz-NH-co-N\L_J/N-co-c1 7,0 viktdelar 1-klorkarbonylimidazolídinon-(2) löses eller suspenderas i 50 volymdelar tetrahydrofuran, varefter 5,7 viktdelar metansulfonylisocyanat tillsättes, och blandningen får stå under om- rörning under 26 timmar vid rumstemperatur. Eftersom reaktionen knap- past sättes igång, tillsättes 5 droppar pyridin och blandningen om- röres ytterligare 65 timmar vid rumstemperatur. Därefter avsuges en kristallin fällning.In electrophoresis, the penicillin shows only one spot (microbiological evaluation with Subtilis). B) 1- (Methylsulfonyl-aminocarbonyl) -3-chlorocarbonylimidazolidone- (2):, C0-ion-soz-NH-co-N-L-J / N-co-C1 7.0 parts by weight of 1-chlorocarbonylimidazolidinone- ( 2) is dissolved or suspended in 50 parts by volume of tetrahydrofuran, after which 5.7 parts by weight of methanesulfonyl isocyanate are added, and the mixture is allowed to stir for 26 hours at room temperature. Since the reaction is barely initiated, 5 drops of pyridine are added and the mixture is stirred for a further 65 hours at room temperature. A crystalline precipitate is then sucked off.

Utbyte: 10,5 víktdelar. smp. = 218-zz0°c. beräknat: c 26,7 H 3,0 c1 13,1 N 15,6 s 11,9 funnet: c 27,2 H 3,2 C1 12,8. N 15,5 s 11,9 NMR-s1gna1 via G'= s,s-6,2 (Mu1:ip1.) (4H) och 6,7 ppm (sn).Yield: 10.5 parts by weight. m.p. = 218 ° C. calculated: c 26.7 H 3.0 c1 13.1 N 15.6 s 11.9 found: c 27.2 H 3.2 C1 12.8. N 15.5 s 11.9 NMR-sgna1 via G '= s, s-6.2 (Mu1: ip1.) (4H) and 6.7 ppm (sn).

IR-spektrum: 1800 och 1130 cm'1 (c = 0).IR spectrum: 1800 and 1130 cm -1 (c = 0).

Exempel 27 A) D-a-[É(metylsulfony1~amino-karbonyl)-ureidQ7-bensylpenicillin- -natrium: 7213592-0 S4 . (R) '- 5 cH3-so2-NH-co-NH-co-NH- H-co-NH-7--r” CH3 o/___ Å H3 H cooNa Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 16, av 11,2 viktdelar Ampícillin och 6,4 viktdelar N-mesyl-N'-k1orkarbony1~urinämne. _Utbyte: 3,4 viktdelar B-laktamhalt: 66,5 % beräknat: *) c 39,3 H 5,1 N 10,9 s 10,0 funnet: C 39,6 H 6,1 N 10,2 S 10,0 x)(En halt av 6,6 % natrium-2-etyl-hexanoat och 9 % vatten har beaktats).Example 27 A) D-α- [ε (Methylsulfonylamino-carbonyl) -ureide] -7-benzylpenicillin-sodium: 7213592-0 S4. (R) '- 5 cH3-so2-NH-co-NH-co-NH-H-co-NH-7 - r "CH3 o / ___ Å H3 H cooNa This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 16, of 11.2 parts by weight of Ampicillin and 6.4 parts by weight of N-mesyl-N'-carbonyl urea. Yield: 3.4 parts by weight of β-lactam content: 66.5% calculated: *) c 39.3 H 5.1 N 10.9 s 10.0 found: C 39.6 H 6.1 N 10.2 S 10 (X) (A content of 6.6% sodium 2-ethyl-hexanoate and 9% water has been taken into account).

Ett mikrobiologiskt (Bakt. Subtilis) utvecklat kromatogram efter elektrofores visar förutom en stor hämmande zon ytterligare en andra visserligen liten hämmande zon.A microbiologically (Bakt. Subtilis) developed chromatogram after electrophoresis shows, in addition to a large inhibitory zone, another, albeit small, inhibitory zone.

B) N-metyl-N'-klorkarbonyl-urinämne: CH3-S02-NH-co-NH-co-c1 = Till en blandning bestående av 10,5 viktdelar N-mesyl-urin- ämne, 60 volymdelar diklormetan och 15,0 viktdelar fosgen droppas 6,1 volymdelar pyridín under kylning. Efter några timmar vid 0°C avlägsnas överskottet av fosgen, och den erhållna fällningen suges av och filtratet vakuumindunstas helt. En seg olja erhålles, vars IR- spektrum har en absorption vid 100 cm_1 i karbonylomrâdet. Substan- sen användes utan vidare rening för framställning av penicillin. I Exempel 28 1A) D-a-[I3-metylsu1fony1-4- resp. S-metyl-ímidazo1ídinon-(2)- -yl-1)-karbonylaminqy-bensylpenicillin-natrium: co 6 S CH3-soz-N' \N-co-NH-ca-co-NH---T” _cn3 (R) \i§; [í:] U/"' CH: COONa Detta penicillin framställes från 12,0 viktdelar Ampicillin och 7,7 viktdelar0l-metylsulfony1-3-k1orkarbonyl-4- resp. -5-mety1- -imidazolidínon-(2) enligt det förfarande, som beskrives i exempellö .B) N-methyl-N'-chlorocarbonyl-urea: CH3-SO2-NH-co-NH-co-c1 = To a mixture consisting of 10.5 parts by weight of N-mesyl-urea, 60 parts by volume of dichloromethane and 15, 0 parts by weight of phosgene, 6.1 parts by volume of pyridine are dropped during cooling. After a few hours at 0 ° C, the excess phosgene is removed, and the resulting precipitate is filtered off with suction and the filtrate is completely evaporated in vacuo. A tough oil is obtained, the IR spectrum of which has an absorption at 100 cm -1 in the carbonyl range. The substance was used without further purification to produce penicillin. In Example 28 1A) D-α- [β-methylsulfonyl- 4- and S-methyl-imidazolidinone- (2) -yl-1) -carbonylamino-benzylpenicillin sodium: co 6 S CH3-soz-N '\ N-co-NH-ca-co-NH --- T R) \ i§; This penicillin is prepared from 12.0 parts by weight of Ampicillin and 7.7 parts by weight of ol-methylsulfonyl-3-chlorocarbonyl-4- and 5-methyl-imidazolidinone (2), respectively, according to the process , which is described in the example.

Utbyte: 9,3 viktdelar.Yield: 9.3 parts by weight.

B-laktamhalt: 94 % S5 beräknat: (med 1,33 mol H2O): C 44,0 H 4,8 N 11,7 _S 10,7 funnet! C 44,0 H 5,0 N 11,4 S 10,6 Specifik rotation: ['a_]58g + l35,9° (metanol-vatten) ., NMR-Sígna1 v1dT= z,5-z,65 (sn), 4,zs-4,e (sn), 5,15 (in), s,s-s,4 (sl-x), 6,6 (sn), s,3-s,s (en) øch 8,6-8,8 ppm (SH)- 7213592-11» _ B) 1-metansulfony1-3-klorkarbonyl~4- resp. -5-mety1imidazo1ídínon-(2): co 0 / \ CHS-soz-N N-c/ \-|-' \ c1 CH3 13,4 viktdelar 1-metansu1fony1-4- respektive -5-imidazolidi- non-(2) sättes till en lösning bestående av 15,0 viktdelar fosgen i 6,0 volymdelar diklormetan, och vid 0°C droppas 6,1 volymdelar pyri- din till lösningen. Lösningen får stå över natt vid rumstemperatur, 7 varefter förevarande fosgen avlägsnas med en torr luftström, och lös- ningen vakuumindunstas helt. Återstoden består av en olja, som pum- pas i exsíkator över P205.Β-lactam content: 94% S5 calculated: (with 1.33 mol H2O): C 44.0 H 4.8 N 11.7 _S 10.7 found! C 44.0 H 5.0 N 11.4 S 10.6 Specific rotation: [.alpha.] DEG-58 DEG + 135 DEG (methanol-water)., NMR-Signal V1dT = z, 5-z, 65 (sn ), 4, zs-4, e (sn), 5.15 (in), s, ss, 4 (sl-x), 6.6 (sn), s, 3-s, s (en) øch 8 , 6-8.8 ppm (SH) - 7213592-11 »_ B) 1-methanesulfonyl-3-chlorocarbonyl-4- resp. -5-methylimidazolidinone- (2): co 0 / \ CHS-soz-N Nc / \ - | - '\ c1 CH3 13.4 parts by weight of 1-methanesulfonyl- 4- and -5-imidazolidinone- (2) are added to a solution consisting of 15.0 parts by weight of phosgene in 6.0 parts by volume of dichloromethane, and at 0 ° C 6.1 parts by volume of pyridine are added dropwise to the solution. The solution is allowed to stand overnight at room temperature, after which the present phosgene is removed with a dry stream of air, and the solution is completely evaporated in vacuo. The residue consists of an oil, which is pumped in a desiccator over P205.

Utbyte: 27 viktdelar.Yield: 27 parts by weight.

IR-band i karbonylområdeti 1800, 1760 och 1720 cm-1.IR band in the carbonyl range 1800, 1760 and 1720 cm-1.

C) 1-metansulfony1-4- resp. -5-mety1-imidazo1ídinpn-(2).C) 1-methanesulfonyl- 4- or -5-methyl-imidazolidinpn- (2).

CH /co 3-so2-N *NH C113 En blandning bestående av 53,8 viktdelar 4-mety1imidazolidi- non-(2) och 64,6 víktdelar metansulfonsyraklorid värmes i ett bad vid 90°C till dess att HCl-utvecklingen avslutats (ca 7 timmar). Den er- hållna råprodukten (utbyte 34,2 viktdelar) smälter vid 131-133°C.CH / co 3-so2-N * NH C113 A mixture consisting of 53.8 parts by weight of 4-methylimidazolidinone- (2) and 64.6 parts by weight of methanesulfonic acid chloride is heated in a bath at 90 ° C until the evolution of HCl is completed ( about 7 hours). The crude product obtained (yield 34.2 parts by weight) melts at 131-133 ° C.

Medelst omkristallisering ur vatten på vattenbad erhålles en produkt med smältpunkten l35°C. beräknat: C 33,7 H 5,7 N 15,7 S 18,0 funnet: C 33,5 H 5,5 N 15,3 S 18,2 NMR-signai vid 'F= s,9-6,7 (MuuipL) (sn), 6,75 (an) och , 8,65 och 8,75 ppm (SH) (Dubl.).By recrystallization from water on a water bath, a product with a melting point of 35 DEG C. is obtained. calculated: C 33.7 H 5.7 N 15.7 S 18.0 Found: C 33.5 H 5.5 N 15.3 S 18.2 NMR signal at F = s, 9-6.7 (MuuipL) (sn), 6.75 (an) and, 8.65 and 8.75 ppm (SH) (Dubl.).

D) 4-metylimidazo1idínon-(2): co HN” \NH CH3 7213592-4 56 Denna substans erhålles medelst omsättning med en blandning av 383 viktdelar 1,2-diaminopropan och 611 viktdelar kolsyradietyl- ester under värmníng vid l80°C i autoklav under 10 timmar-och omkri- stallisering ur isopropanol och metanol. utbyte; 109 viktde1ar - smp. = 13o°c.D) 4-Methylimidazolidinone- (2): co HN + NH CH3 7213592-4 56 This substance is obtained by reaction with a mixture of 383 parts by weight of 1,2-diaminopropane and 611 parts by weight of carbonic acid diethyl ester under heating at 180 ° C in an autoclave. for 10 hours and recrystallization from isopropanol and methanol. exchange; 109 weight parts - m.p. = 130 ° C.

Exempel 29 A) D-u-[3-(tíenyl(2)-sulfonyl)-ímídazolídin~2-on-l-y1-karbonyl- aminq]-bensylpenicíllin-natrium: 0 , \ /)k\ (R) < >-soz-N N-coNH- H-con S - ,s \../ CH3 N o CH: COONa Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 1A, från 3,5 víktdelar l-k1orkarbonyl-2-oxo-3- (tienyl(2)-sulfonyl)-imidazolidin och 5,0 viktdelar Ampicillin.Example 29 A) Du- [3- (Thienyl (2) -sulfonyl) -imidazolidin-2-one-1-yl-carbonylamino] -benzylpenicillin sodium: O, [(k) (R) <> - soz-N N-coNH- H-con S -, s \ ../ CH3 N o CH: COONa This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A, from 3.5 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2- oxo-3- (thienyl (2) -sulfonyl) -imidazolidine and 5.0 parts by weight of Ampicillin.

Utbyte: 89 % B-laktamhaltz 83 %- beräknat: * c 43,4 H 4,4 N 10,2 s 14,1 funnet: C 43,7 H 4,2 N 10,0 S 14,1 “" K) (Vid beräkning av_analysvärdena har en vattenhalt-av 6,4 % och en halt av natrium-2-etylhexanoat. av 2,1 % beaktats).Yield: 89% β-lactam content 83% - calculated: * c 43.4 H 4.4 N 10.2 s 14.1 Found: C 43.7 H 4.2 N 10.0 S 14.1 "" K ) (When calculating the analysis values, a water content of 6.4% and a content of sodium 2-ethylhexanoate of 2.1% have been taken into account).

IR-band vid 3320, 1770, 1742, 1680, 1610, 1530, 1258 och 1188 cm- NMR-sígnal vid 7* = 2,0-2,2 (ZH), 2,4-2,9 (6H), 4,4 (IH), 4,5 ÉZH), ,8 (IH), 6,2 (4H), 8,45 (3H) och 8,5 ppm (SH).IR band at 3320, 1770, 1742, 1680, 1610, 1530, 1258 and 1188 cm-1 NMR signal at 7 * = 2.0-2.2 (ZH), 2.4-2.9 (6H), 4.4 (1H), 4.5 EZH), δ (1H), 6.2 (4H), 8.45 (3H) and 8.5 ppm (SH).

B) 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-(tienyl(2)-sulfonyl)-imidazolidinz O I \ -soz-N/Ä\N-cocl <8) LJ Denna karbamínsyrakloríd framställdes enligt det exempel, 1 som beskrives i exempel 23B, från 2,9 víktdelar 1-(tienyl(2)-su1fo- nyl)-2-oxoeímidazolidín och 2,7 víktdelar fosgen. Utbyte: 80 % smp. = 166°c. _ IR-band vid 3080, 1800, 1728, 1300 och 1178 cm_l (i nujol).B) 1-Chlorocarbonyl-2-oxo-3- (thienyl (2) -sulfonyl) -imidazolidine OI \ -soz-N / N-N-cocl <8) LJ This carbamic acid chloride was prepared according to the example 1 described in Example 23B, from 2.9 parts by weight of 1- (thienyl (2) -sulfonyl) -2-oxoimidazolidine and 2.7 parts by weight of phosgene. Yield: 80% m.p. = 166 ° C. IR band at 3080, 1800, 1728, 1300 and 1178 cm -1 (in nujol).

C) 1-(tienyl(2)-sulfonyl)-2-oxo-imidazolidinz 7213592-4 57 i / \ -S02-N NH \_/ ,_ 14 viktdelar 2-klorsulfonyl-tiofen och 6,6 viktdelar ímída- zolídon-2 värmes under omrörning vid l50°C, till dess att HC1-ut- vecklingen avslutats (ca 4 timmar). Därefter kyles, skakas med 150 volymdelar kloroform/vatten (2:l), kloroformskiktet avskiljes, torkas över magnesiumsulfat, kokas med djurkol, avsuges och in- dunstas till torrhet. Återstoden omkristallíseras ur aceton. utbyte: 20,2 % smp. = 174°c. beräknat: C 36,1 H 3,5 N 12,0 S 27,5 funnet: C 35,8 H 3,5 N 11,9 S 27,5 IR-band vid 3230, 3080, 1738, 1705, 1172 och 1062 cm_1 (i nujol) NMR-signal vid'T = 2,1-2,4 (ZH), 2,8~3,0 (lH), 4,0 (IH), 5,9-6,2 (ZH) och 6,3-6,7 ppm (ZH) (i CDC13).C) 1- (thienyl (2) -sulfonyl) -2-oxo-imidazolidine 7213592-4 57 N-SO 2 -N NH 4 -, 14 parts by weight of 2-chlorosulfonyl-thiophene and 6.6 parts by weight of imidazolidone -2 is heated with stirring at 150 ° C, until the HCl evolution is completed (approx. 4 hours). It is then cooled, shaken with 150 parts by volume of chloroform / water (2: 1), the chloroform layer is separated, dried over magnesium sulphate, boiled with charcoal, filtered off with suction and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from acetone. yield: 20.2% m.p. = 174 ° C. calculated: C 36.1 H 3.5 N 12.0 S 27.5 Found: C 35.8 H 3.5 N 11.9 S 27.5 IR band at 3230, 3080, 1738, 1705, 1172 and 1062 cm -1 (in nujol) NMR signal at t = 2.1-2.4 (ZH), 2.8 ~ 3.0 (1H), 4.0 (1H), 5.9-6.2 ( ZH) and 6.3-6.7 ppm (ZH) (in CDCl 3).

D) 2-klorsulfonyl-tíofen: <ï_É>-sozci s Föreningen erhålles enligt det förfarande för framställning av metyltiofensulfoklorid, som beskrives i J.org.Chem.3§ 1357 (1968), från tiofen, klorsulfonsyra och PC15 som"en fast lågsmäl- tande substans med 70 %-igt utbyte: Kokp.8 = 117°C. beräknat: C 26,3 H 1,6 Cl 19,4 S 35,0 funnet: C 25,9 H 2,6 C1 19,4 S 34,2 IR-band vid 3110, 1196, 1032 och 740 cm' .D) 2-Chlorosulfonyl-thiophene: The compound is obtained according to the procedure for the preparation of methylthiophenesulfochloride, described in J.org.Chem.3 § 1357 (1968), from thiophene, chlorosulfonic acid and PC15 as a solid low melting substance with 70% yield: b.p. = 117 [deg.] C. calculated: C 26.3 H 1.6 Cl 19.4 S 35.0 found: C 25.9 H 2.6 C1 19, 4 S 34.2 IR band at 3110, 1196, 1032 and 740 cm -1.

NMR-signal vid'ï = z,os (zu) och 2,15 ppm (1n).NMR signal at δ = z, os (zu) and 2.15 ppm (1n).

Exempel 30 A) D~u-[I2-oxo-3-acetyl-1,3-díaza-cyklohex-1-yl)-karbonylamínq]- -bensylpenicillin-natrium: O ,/*\ ( 3 R CHSCO-N -CONH-CH-CON s H3 N ca 0 3 coona Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som beskrivas 1 exempel 1A, från 7,6 víktdelar 1-k1orkarbonyl~2-oxo~3- -acetyl-1,3-diaza-cyklohexan och 16,5 viktdelar Ampicillin.Example 30 A) D - [[[2-Oxo-3-acetyl-1,3-diaza-cyclohex-1-yl) -carbonylamino] -benzylpenicillin sodium: O, N- (3 R CHSCO-N- CONH-CH-CON s H3 N about 0 3 coona This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A, from 7.6 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-acetyl-1,3-diaza-cyclohexane and 16.5 parts by weight of Ampicillin.

Utbyte: 93 % J. I -.: _ " 7213592-4 5, ß-laktamhaltz 94 % beräknat: X C 48,1 H 5,2 N 12,2 S 5,5 funnet: C 48,0 H 5,5 N 12,2_ S 6,2 x)(Víd beräkningarna har en vattenhalt av 6'% beaktats).Yield: 93% J. I - .: _ "7213592-4 5, β-lactam content 94% calculated: XC 48.1 H 5.2 N 12.2 S 5.5 Found: C 48.0 H 5.5 N 12.2_ S 6.2 x) (In the calculations, a water content of 6 '% has been taken into account).

IR-band vid 3250, 1772, 1700, 1615, 1520, l305_0ch 1180 cm_1. ' NMR-signa1 vid fi"= 2,3-2,3 (sn), 4,4 (1H), 4,5 (zu), 5,8 (1H), 0,0- 6,4 (4H), 7,5 (SH), 7,8-8,3 (ZH), 8,4 (3H) och 8,5 ppm (SH).IR band at 3250, 1772, 1700, 1615, 1520, 1305_ and 1180 cm -1. NMR signal at fi "= 2.3-2.3 (sn), 4.4 (1H), 4.5 (zu), 5.8 (1H), 0.0-6.4 (4H) , 7.5 (SH), 7.8-8.3 (ZH), 8.4 (3H) and 8.5 ppm (SH).

B) 1-klorkarbony1-2-oxo-3-acetyl-1,3-díaza-cyklohexanz 0 cn3co-n:i:p-coc1 Denna karbamínsyrakloríd framställes enligt det förfarande, som beskríves i exempel 23B, från 7,1 viktdelar l-acety1-2-oxo-1,3- díaza-cyklohexan och 10 víktdelar fosgen.B) 1-Chlorocarbonyl-2-oxo-3-acetyl-1,3-diaza-cyclohexane Ocnco-n: i: p-coc1 This carbamic acid chloride is prepared according to the procedure described in Example 23B, from 7.1 parts by weight of 1 -acetyl-2-oxo-1,3-diaza-cyclohexane and 10 parts by weight of phosgene.

Utbyte: 89 % c 41,1 H 4,4 c1 17,4 N 13,7 funnet: C 41,1 H 4,5 Cl 17,1 N 13,3 IR-band vid 2950, 1800, 1730, 1706, 1400, 1376, 1320, 1295, 1202, "117s och 1054 cm"1. - 0 * NMR-signal víd'T = 5,9-6,3 (4H), 7,45 (SH) och 7,65-8,15 ppm (ZH). beräknat: C) 1-acetyl-2-oxo-1,3-díaza-cyklohexanz . I CH CO-N/ÄLNH k) 3 En blandning bestående av 10 viktdelar 1,3-díaza-cyk1ohexan- 2-on, 11,8 víktdelar acetylkloríd, 8,7 víktdelar pyrídín, S0 volym- delar tetrahydrofuran och 50 volymdelar kloroform omröres i 24 timmar vid rumstemperatur, avsuges och tvättas med tetrahydrofuran-kloroform (121). De förenade lösningarna indunstas till torrhet, omkrístallí- seras från aceton/etanol, försättes med 50 volymdelar halvmättad NaHC03-lösning och extraheras 3 gånger med vardera 50 volymdelar ättíkester. Extrakten torkas över magnesíumsulfat och indunstas. Återstoden omkristallíseras ur aceton/petroleumeter. utbyte: ss 0. smp. = 13z°c. beräknat: 7C 50,7 H 7,0 N 19,7 funnet: c 50,5 H 7,1 N 20,1 IRrband vid 3345, 1708, 1664, 1320, 1022 cm'1 (1 nujol) 1281, 1250, 1175, 1130 och 7213592-4 59 NMR-s1gna1 v1a'Të 6,1-6,4 (za), 6,6-6,85 (ZH). 7.5 (SH) och 1,8-8,3 ppm (za) (1 cnson).Yield: 89% c 41.1 H 4.4 c1 17.4 N 13.7 Found: C 41.1 H 4.5 Cl 17.1 N 13.3 IR band at 2950, 1800, 1730, 1706, 1400, 1376, 1320, 1295, 1202, "117s and 1054 cm" 1. NMR signal δ = 5.9-6.3 (4H), 7.45 (SH) and 7.65-8.15 ppm (ZH). calculated: C) 1-acetyl-2-oxo-1,3-diaza-cyclohexane. In CH CO-N / ÄLNH k) 3 A mixture consisting of 10 parts by weight of 1,3-diaza-cyclohexan-2-one, 11.8 parts by weight of acetyl chloride, 8.7 parts by weight of pyridine, 50 parts by volume of tetrahydrofuran and 50 parts by volume of chloroform is stirred for 24 hours at room temperature, aspirate and wash with tetrahydrofuran-chloroform (121). The combined solutions are evaporated to dryness, recrystallized from acetone / ethanol, added with 50 parts by volume of half-saturated NaHCO 3 solution and extracted 3 times with 50 parts by volume each of ethyl acetate. The extracts are dried over magnesium sulphate and evaporated. The residue is recrystallized from acetone / petroleum ether. yield: ss 0. m.p. = 13z ° c. calculated: 7C 50.7 H 7.0 N 19.7 Found: c 50.5 H 7.1 N 20.1 IR band at 3345, 1708, 1664, 1320, 1022 cm -1 (1 nujol) 1281, 1250, 1175, 1130 and 7213592-4 59 NMR-sgn1 v1a'Të 6.1-6.4 (za), 6.6-6.85 (ZH). 7.5 (SH) and 1.8-8.3 ppm (za) (1 cnson).

Exempel 31 -= A) D-a-[TS-formyl-1,3-díazo-cyklohexan-2-on-1-yl)-karbonyl- amínQ7-bensylpenícíllin-natríum: ' O Å nu HCG-N N-CONH- H~CON S V Üií O CH3 CO0Na Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel lA, av 8,1 víktdelar 1-k1orokarbony1-2-oxo-3~for- myl-1,3-diaza-cyklohexan och 18,9 víktdelar Ampicillin.Example 31 - = A) Da- [TS-formyl-1,3-diazo-cyclohexan-2-one-1-yl) -carbonyl-amine Q7-benzylpenicillin sodium: HCG-N N-CONH-H This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A from 8.1 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-formyl-1,3-diaza-cyclohexane and 18 , 9 parts by weight Ampicillin.

Utbyte: 41 % B-laktamhaltz 94 % beräknat: * c 48,1 H 4,8 N 12,9 s 5,9 funnet: C 48,4 H 5,4 N 11,3 S 6,5 x) (Vid beräkningarna har en vattenhalt av 3 % beaktats).Yield: 41% β-lactam content 94% calculated: * c 48.1 H 4.8 N 12.9 s 5.9 Found: C 48.4 H 5.4 N 11.3 S 6.5 x) (At calculations, a water content of 3% has been taken into account).

IR-band vid 3270, 1765, 1700, 1675, 1603, 1310 och 1183 cm'1.IR band at 3270, 1765, 1700, 1675, 1603, 1310 and 1183 cm -1.

NMR-signal vid7'= 0,6 (IH), 2,3-2,8 (SH), 4,4 flflj, 4,5 (ZH), ,8 (1H), 6,0-6,5 (4H), 7,75 (ZH), 8,4 (SH) och 8,5 ppm (su). "”4 B) l-klorkarbony1-2-oxo~3-formyl-1,3-díaza-cyklohexanz HC0-¶:ï:§-coc1 Denna karbamínsyrakloríd framställes enligt det förfarande, som beskríves í exempel 233, av 5 víktdelar l-formyl-2-oxo~1,3-díaza- cyklohexan och 6 víktdelar fosgen. Den därvid erhållna oljan omsättes omedelbart med Ampícíllín, såsom beskríves í exempel 31A.NMR signal at δ '= 0.6 (1H), 2.3-2.8 (SH), 4.4 μl, 4.5 (ZH), δ (1H), 6.0-6.5 ( 4H), 7.75 (ZH), 8.4 (SH) and 8.5 ppm (su). 4 ') 1-Chlorocarbonyl-2-oxo-3-formyl-1,3-diaza-cyclohexane HCO-¶: §: §-coc1 This carbamic acid chloride is prepared according to the procedure described in Example 233, of 5 parts by weight of 1 -formyl-2-oxo-1,3-diazazicyclohexane and 6 parts by weight of phosgene The oil thus obtained is immediately reacted with Ampicillin, as described in Example 31A.

IR-band vid 1790, 1685, 1300 och 1165 cmul.IR band at 1790, 1685, 1300 and 1165 cm -1.

C) 1-formyl-2-oxo-1,3-díaza-cyklohexanz 0 Hco-N Ng En blandning bestående av 10 víktdelar l,3-díaza-cyk1ohexan- 7213592-4 60 -2-on, 49 víktdelar trímetylklorsilan, 25 viktdelar trietylamin och 150 volymdelar dioxan kokas i 3 dagar, under det att systemet hålles fritt från fuktighet. Därefter filtreras, och lösningen vakuuminduns- tas till 50 volymdelar och omröres med ll,5'viktdelar myrsyra-ättik- syraanhydrid vid rumstemperatur över natt. Blandningen vakuuminduns- tas till torrhet, och återstoden omkristalliseras ur etanol/eter.C) 1-Formyl-2-oxo-1,3-diazazo-cyclohexane Hco-N Ng A mixture consisting of 10 parts by weight of 1,3-diaza-cyclohexan-7213592-4 60 -2-one, 49 parts by weight of trimethylchlorosilane, parts by weight of triethylamine and 150 parts by volume of dioxane are boiled for 3 days, while keeping the system free from moisture. It is then filtered, and the solution is vacuum evaporated to 50 parts by volume and stirred with 11.5 parts by weight of formic acid-acetic anhydride at room temperature overnight. The mixture is vacuum evaporated to dryness, and the residue is recrystallized from ethanol / ether.

Utbyte 40 1 smp. 100°c_. beräknat: C 46,9 H 6,9 N 21,9 funnet: C 46,7 H 6,3 N 22,0 Ira-band vid 3250, 3120, 1090, 1312 och 1166 mfl (i nujon.Yield 40 1 m.p. 100 ° c_. calculated: C 46.9 H 6.9 N 21.9 Found: C 46.7 H 6.3 N 22.0 Ira bands at 3250, 3120, 1090, 1312 and 1166 mfl (in nuion.

Exempel 32 3 A) D-a-[T3-mesyl-1,3-diaza-cyklohexan-2-one1-yl)-karbonylaminq]- -bensylpenícillin-natrium: O (R) cH 'so -N N-CONH- H-CONH 3 Z \ . c k) , --( C113 0/ C113 CO0Na Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skrives i exempel 1A, av 5,6 viktdelar l-klorkarhonyl-2-oxo-3-mesy1- -1,3-diaza-cyklohexan och 10 viktdelar Ampicillin.Example 32 3 A) Da- [T3-mesyl-1,3-diaza-cyclohexan-2-one-1-yl) -carbonylamino] -benzylpenicillin sodium: O (R) cH '50 -N N-CONH-H- CONH 3 Z \. This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A from 5.6 parts by weight of 1-chlorocarhonyl-2-oxo-3-mesyl--1,3-diaza-. cyclohexane and 10 parts by weight of Ampicillin.

Utbyte: 52 % ---- f» S-laktamhalt: 94 % ' beräknat: X c 44,8 114,0 N 11,4 s 10,4 funnet: C 44,9 H 5,1 N 11,0 S 10,3 X) (Vid beräkning av analysvärdena har en vattenhalt av 2,9 % och en halt av natrium-2-etylhexanoat av 2,9 % beaktats).Yield: 52% ---- f S-lactam content: 94% calculated: X c 44.8 114.0 N 11.4 s 10.4 Found: C 44.9 H 5.1 N 11.0 S 10.3 X) (When calculating the analysis values, a water content of 2.9% and a sodium 2-ethylhexanoate content of 2.9% have been taken into account).

IR-band vid 3300, 1765, 1705-1665, 1605, 1515, 1345 och 1164 cm'1.IR band at 3300, 1765, 1705-1665, 1605, 1515, 1345 and 1164 cm -1.

NMR-signai viaT= z,3-z,s (sn), 4,4 (111), 4,s.(zn), 5,0 (111), 6,0-6,4 (4H), 6,6 (SH), 7,7-8,3 (ZH), 8,4 (SH) och 8,5 ppm (3H). 1 ' B)'l-klorkarbonyl-2-oxo-3-mesyl-1,3-diaza-cyklohexanz 0 CH3SO2-N N-C0C1 Denna karbaminsyrakloríd framställes enligt den metod, som beskrives i exempel 4B, av 4,5 viktdelar 1-mesyl-Z-oxo-l,3-diazacyk- 7213592-4 61 lohexan, 6,9 viktdelar trimetylklorsilan och 5,2 víktdelar fosgen.NMR signal via T = z, 3-z, s (sn), 4.4 (111), 4, s. (Zn), 5.0 (111), 6.0-6.4 (4H), δ , 6 (SH), 7.7-8.3 (ZH), 8.4 (SH) and 8.5 ppm (3H). 1 'B) -1-Chlorocarbonyl-2-oxo-3-mesyl-1,3-diaza-cyclohexane CH 3 SO 2 -N N-COCl This carbamic acid chloride is prepared according to the method described in Example 4B, of 4.5 parts by weight of 1 -mesyl-Z-oxo-1,3-diazacyclohexane, 6.9 parts by weight of trimethylchlorosilane and 5.2 parts by weight of phosgene.

Den oljiga râprodukten användes som den är för omsättning med Ampi- ci111n. ' 1,.The oily crude product was used as is for trading with Ampici111n. '1 ,.

Utbyte: 83 %. -bana vid 2900, zsso, 1790, 1760-1600, 1472, 1365, 121s, 1162, 902 och sss cm'1.Yield: 83%. -path at 2900, zsso, 1790, 1760-1600, 1472, 1365, 121s, 1162, 902 and sss cm'1.

C) 1-mesyl-2-oxo-l,3-díaza-cyklohexanz 0 c03so2-N”l\N0 i K) Denna förening framställes enligt det förfarande, som beskri- ves i exempel 31C, av 10 víktdelar 1,3-diaza-cyklohexan-2-on, 49 vikt- delar trímetylklorsílan och 30 víktdelar mesylklorid. Den vid låg temperatur ur aceton och därefter ur aceton/etanol omkrístalliserade- produkten erhålles med 34 %-igt utbyte. smp. = 172°c.C) 1-mesyl-2-oxo-1,3-diaza-cyclohexane OCO 3 SO 2 -N 2 -NO 2 K) This compound is prepared according to the procedure described in Example 31C, of 10 parts by weight of 1,3- diaza-cyclohexan-2-one, 49 parts by weight of trimethylchlorosilane and 30 parts by weight of mesyl chloride. The product recrystallized at low temperature from acetone and then from acetone / ethanol is obtained in 34% yield. m.p. = 172 ° C.

IR-bana vid 3210, 3070, 1692, 1340 och 1170 cm'1 (i nujol).IR path at 3210, 3070, 1692, 1340 and 1170 cm -1 (in nujol).

NMR-s1gna1 vid 1'= 6,25 (20), 6,5-6,6 (20), 6,1 (30) och ' 7,8~8,3 ppm (ZH) (i CHSOD). 5_6 N 15,8 S 18,0 beräknat: C , C ,7 N,l5,6 S 17,3 _ __ _ H funnet: H Exempel 33 A) D-a-[TB-fenylsulfonyl-l,3-díaza-cyklohexan-2-on-1-yl)-karbonyl- aminQ7-bensylpenícíllin-natrium: 5 O Å (R) I i <::>>-S02-m\\/ï-coN0-00-0000 s CH 3 _ ;l N\\f”:><:CH3 CO0Na Detta penicillin framställes enligt det förfarande, som be- skríves i exempel 1A, av 2,6 viktdelar 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-fenyl~ sulfonyl-1,3-díaza-cyklohexan och 3,8 viktdelar Ampicíllin. utbyte: sz 3.NMR signal at 1 '= 6.25 (20), 6.5-6.6 (20), 6.1 (30) and' 7.8 ~ 8.3 ppm (ZH) (in CHSOD). 5.6 N 15.8 S 18.0 Calculated: C, C, 7 N, 1.56 S 17.3 _ H H Found: H Example 33 A) Da- [TB-phenylsulfonyl-1,3-diaza-cyclohexane -2-on-1-yl) -carbonyl-amine Q7-benzylpenicillin-sodium: 5 O Å (R) I 2 <:: >> - SO 2 -m 2 / -coNO-00-0000 s CH 3 _; This penicillin is prepared according to the procedure described in Example 1A from 2.6 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-phenyl-sulfonyl-1,3- diaza-cyclohexane and 3.8 parts by weight of Ampicillin. yield: sz 3.

B-laktamhaltz 85 $.B-lactam content $ 85.

IR-band vid 3300, 1770, 1695, 1610, 1520 och 1180 cm_1.IR band at 3300, 1770, 1695, 1610, 1520 and 1180 cm -1.

NMR-s1gna1 v1a'T'= 1,0-2,1 (20), 2,3-2,6 (30), 2,6 (50), 4,54 (10), 4,6 (20), s,ss (10), s,9-6,s (40), 1,8-0,25 (20), 8,47 (30) och s,sz ppm (30). _ ' 7213592-11 62 B) 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-fenylsulfonyl-1,3-diazacyklohexanz .0 ' ' Q-SO2-11/R1-COC1 __ ' K) Denna karbamínsyraklorid framställes enligt det förfarande, SOM b6SkIiV8S i exempel 23B, av 6 víktdelar l~fenylsulfonyl-2-oxo- -1,3-diaza-cyklohexan och S víktdelar fosgen. Den ur aceton/petro- leumeter omkrístalliserade produkten har en smältpunkt av l23°C och erhålles med 35 %-igt utbyte. - 111-0111111 vid 13350, 1790, 1692 och 11621111* (i 1111501).NMR-s1gna1 v1a'T '= 1.0-2.1 (20), 2.3-2.6 (30), 2.6 (50), 4.54 (10), 4.6 (20) , s, ss (10), s, 9-6, s (40), 1.8-0.25 (20), 8.47 (30) and s, sz ppm (30). B) 1-Chlorocarbonyl-2-oxo-3-phenylsulfonyl-1,3-diazacyclohexane .0 '' Q-SO2-11 / R1-COC1 __ 'K) This carbamic acid chloride is prepared according to the procedure SOM b6SkIiV8S in Example 23B, of 6 parts by weight of 1-phenylsulfonyl-2-oxo--1,3-diaza-cyclohexane and 5 parts by weight of phosgene. The product recrystallized from acetone / petroleum ether has a melting point of 133 ° C and is obtained in 35% yield. - 111-0111111 at 13350, 1790, 1692 and 11621111 * (in 1111501).

C) l-fenylsulfonyl-2-oxo-1,3-diaza-cyklohexanz 1 1 O _ 1 @-S11Z-1ÜH Till en omrörd blandning bestående av 10 víktdelar l,3~díaza- -cyklohexan-2-on, 80 volymdelar tetrahydrofuran och 80 volymdelar kloroform droppas 20,4 viktdelar bensensulfonsyrakloríd i 20 volym- delar tetrahydrofuran vid 10-l5°C under loppet av 15 minuter. Där- efter tillsättes vid samma temperatur 10,1 víktdelar trietylamin.C) 1-Phenylsulfonyl-2-oxo-1,3-diaza-cyclohexane 1 1 O _ 1 @ -S11Z-1UH To a stirred mixture consisting of 10 parts by weight of 1,3-diaza--cyclohexan-2-one, 80 parts by volume tetrahydrofuran and 80 parts by volume of chloroform, 20.4 parts by weight of benzenesulfonic acid chloride are dropped into 20 parts by volume of tetrahydrofuran at 10-15 ° C over 15 minutes. Then 10.1 parts by weight of triethylamine are added at the same temperature.

Blandningen omröres 30 minuter vid 10-lS°C ochmsedan över natt vid 50°C. Blandningen indunstas till torrhet, återstoden röres ut i 100 volymdelar vatten, avsuges, slammas än en gång med vatten, avsuges och tvättas med etanol. ut Utbyte: zs s. smp. = 207°c.~ _ beräknatz- c 50,0 11 5,0 N 11,7 s 13,3 funnet: C 49,0 H 5,0 N 11,7 S 12,5 IR-band vid 3320, 1665, 1348, 1300 och 1175 cm_1 (i nujol). man-signed vidT= 1,s-z,z (211), z,3-z,7 (311), 6,0 (211), 6,7 (211) och 0,0 ppm '(211) (icncls).The mixture is stirred for 30 minutes at 10-1S ° C and then overnight at 50 ° C. The mixture is evaporated to dryness, the residue is stirred into 100 parts by volume of water, filtered off with suction, slurried once more with water, filtered off with suction and washed with ethanol. ut Yield: zs s. smp. = 207 ° C. Calculation 50.0 11 5.0 N 11.7 s 13.3 Found: C 49.0 H 5.0 N 11.7 S 12.5 IR band at 3320, 1665 , 1348, 1300 and 1175 cm_1 (in nujol). man-signed at T = 1, sz, z (211), z, 3-z, 7 (311), 6.0 (211), 6.7 (211) and 0.0 ppm '(211) (icncls) .

Exempel 34- _ _ _ -' - D-a-[T3-metylsu1fonyl-imidazolidinon-(2)-yl-1)-karbonylaminQ§L1,4- -cyklohexadien-yl-1-metylpenicíllin natrium: - /co 5 c113-so2-1å ÉL-co-Na-cH-co-N C93 "z-C z ä; f N 0113 H COONa 7213592~4 63 Detta penicillin framställes av 2,5 viktdelar D-a-amino- -1,4-cyklohexadien-yl-1-metylpenícíllin och 1,6 viktdelar 1-metylsu1- fonyl-3-klorkarbonyl-imidazolidinon-(2) enligt den metod,.som beskri- ves í exempel 16. " Utbyte: 2,6 viktdelar B-laktamhaltz 87 %.Example 34 - D - [T3-Methylsulfonyl-imidazolidinone- (2) -yl-1) -carbonylamine] [1,4- -cyclohexadien-yl-1-methylpenicillin sodium: - / co5 c113-so2 This penicillin is prepared from 2.5 parts by weight of Da-amino-1,4-cyclohexadien-1-1. -methylpenicillin and 1.6 parts by weight of 1-methylsulfonyl-3-chlorocarbonyl-imidazolidinone- (2) according to the method described in Example 16. Yield: 2.6 parts by weight of β-lactam content 87%.

NMR-signal vid'r = 4,0 (lH), 4,3 (ZH), 4,4 (ZH), 4,0 (1H), 5,8 (IH), 6,0 (4H), 6,6 (3H), 7,2 (4H) och 8,2-8,4 ppm (6H).NMR signal at r = 4.0 (1H), 4.3 (ZH), 4.4 (ZH), 4.0 (1H), 5.8 (1H), 6.0 (4H), δ , Δ (3H), 7.2 (4H) and 8.2-8.4 ppm (6H).

Exempel 35 D-u-[T2-oxo-3-fenylsulfonyl~ímídazolídin-1-yl)-karbony1amínQ7-p- -hydroxí-bensylpenicillin-natríum ,»2\ (R) s .<í::>-sø2N N-coNH-cn-coN4 CH: L__J N H3 o cooNa H Detta penicillin framställdes av 0,69 viktdelar 1-k1orkarbo- ny1-2-oxo-Slfenylsulfon-imídazolídín och 1,0 viktdelar D-a-amíno-p- -hydroxibensylpenícillín på samma sätt som beskríves i exempel 1A och med ett utbyte av 60 %.Example 35 Du- [T2-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamineQ7-β-hydroxy-benzylpenicillin sodium, 2 '(R) s. cn-coN4 CH: L__J N H3 o cooNa H This penicillin was prepared from 0.69 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-Slphenylsulfone-imidazolidine and 1.0 parts by weight of Da-amino-β-hydroxybenzylpenicillin in the same manner as described in Example 1A and with a yield of 60%.

Penicíllinhalt enligt NMR- och IR-spektra: 82 % ”_ IR-band vid 3325, 1770, 1735, 1673, 1605, 1560-1510, 1258, 1184, 1134 een vas cm'1 (1 nujo1). p NMR-signa1er vid T'= 1,s-2,os (zu), z,z-2,6 (sn), z,s (zH),«f-___ 3,25 (ZH), 4,6 (3H), 5,85 (lH), 6,15 (4H), 8,45 (SH) och 8,5 ppm (SH).Penicillin content according to NMR and IR spectra: 82% IR band at 3325, 1770, 1735, 1673, 1605, 1560-1510, 1258, 1184, 1134 a vase cm -1 (1 nujo1). p NMR signals at T '= 1, s-2, os (zu), z, z-2.6 (sn), z, s (zH), δ f -___ 3.25 (ZH), 4, Δ (3H), 5.85 (1H), 6.15 (4H), 8.45 (SH) and 8.5 ppm (SH).

Enligt NMR-spektrat innehåller produkten 9% natríum-2-etylhexanoat, 7% vatten och 2% eter.According to NMR spectra, the product contains 9% sodium 2-ethylhexanoate, 7% water and 2% ether.

Exempel 36 D-a-[I2-oxo-3-metylsuhfonyl-ímidazolidin-1-yl)-karbonylaminQ7-p- -hydroxi-bensylpenícíllin-natríum. i (R) s 'cn CH -so -N N-co-NH-cH-co-NH- 3 3 2 ""'ï /p-n-í / 0 cooNa OH _.7213592-4 64 Detta penicillin framställdes av 1,3 víktde1ar_1-k1orkarbo- nyl-2-oxo-Slmetylsulfonyl-imídazolídín och 2,5 víktdelar D-a-amino- -p-hydroxíbensylpenícíllin på samma sätt som beskrivas í"exempe1 16.Example 36 D-α- [1,2-Oxo-3-methylsulfonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamine] -P-hydroxy-benzylpenicillin sodium. i (R) s' cn CH -so -N N-co-NH-cH-co-NH- 3 3 2 "" '' / pn-í / 0 cooNa OH _.7213592-4 64 This penicillin was prepared from 1 , 3 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-methylmethylsulfonyl-imidazolidine and 2.5 parts by weight of Da-amino-β-hydroxybenzylpenicillin in the same manner as described in "Example 16".

Utbyte: 1,3 viktdelar ' ß-laktamhaltz 86 % IR-band i karbonylområdet vid 1770, 1730-40, 1650-80, 1580-1610 och 1szo-1ssoscm'1 (1 nujol) Veíksam mot E.co1i 14: 2-4 E/ml verksam mot K1ebsíe11a K 10: 32-64 e/m1 Verksam mot Klebsíella 63: 32-64 E/ml Exemgel 37 D-u-[T2-oxo-3-etylsulfonyl-imídazolidín-1-yl)-karbony1amínQ7-p- -hydroxí-bensylpenícillin-natríum O l fR /J\\ t ) 1 S CH3 CZHS-S02-N N-CO-NH- H~CO-NH--1/I N CH: o CO0Na H Detta penicillin framställdes av 0,9 viktdelar 1-k1orkarbo- nyl-2-oxo-3-etylsulfonyl-ímídazolidin och 1,5 viktdelar D-u-amíno- -p-hydroxíbensylpenícillín på samma sätt som beskríves i exempel 16. utbyte: 1,6 viktaelar. “"“ ß-laktamhaltz 85 % _ Beräknat (vattenhalten har beaktats): C 40,5 H 5,1 N 10,7~:S_9,8 funnet: > 'C 40,8 H 5,1 N 10,3 S 9,5 NMR-signa1er via'T= 2,7 (za), 3,2 (za), 4,4>4,6 (sn), 5,8 (1H), 6,1 (4H), 6,3-6,6 (2H) och 8,3-8,7 ppm (9H).- IR-band i karbonylområdet vid 1770, 1740, 1680, 1610 och ' 1525-60 cm_l (i nujol).Yield: 1.3 parts by weight of β-lactam content 86% IR band in the carbonyl range at 1770, 1730-40, 1650-80, 1580-1610 and 1szo-1ssoscm'1 (1 nujol) Suitable for E. coli 14: 2- 4 U / ml active against K1ebsíe11a K 10: 32-64 e / m1 Active against Klebsíella 63: 32-64 U / ml Exemgel 37 Du- [T2-oxo-3-ethylsulfonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamineQ7-p --Hydroxy-benzylpenicillin-sodium O 1 fR / J \ t) 1 S CH 3 C 2 H 5 -SO 2 -N N-CO-NH- H ~ CO-NH - 1 / IN CH 2 O CONa H This penicillin was prepared from 0 9 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-ethylsulfonylimidazolidine and 1.5 parts by weight of Du-amino--p-hydroxybenzylpenicillin in the same manner as described in Example 16. Yield: 1.6 parts by weight. Β-lactam content 85% Calculated (water content taken into account): C 40.5 H 5.1 N 10.7 ~: S_9.8 Found:> C 40.8 H 5.1 N 10.3 S 9.5 NMR signals via T = 2.7 (za), 3.2 (za), 4.4> 4.6 (sn), 5.8 (1H), 6.1 (4H), δ , 3-6.6 (2H) and 8.3-8.7 ppm (9H) .- IR bands in the carbonyl range at 1770, 1740, 1680, 1610 and 1525-60 cm -1 (in nujol).

Exemgel 38 D-u-[IZ-oxo-3-ety1su1fony1-ímídazolídín-1-yl)-karbony1aming]-1,4- -cyk1ohexadíen-y1-1-metylpenícíllin. 8 O v cH3 ' 0 ' coona (RJ c2H5-soz-N/JïÜN-co-NH- H-co-NH S _ CH3 \__J7 N ö, 7213592-4 Detta penicillin framställdes av 1,0 viktdelar l-k1orkarbo- ny1-2-oxo-3-etylsulfonyl-imídazolidín och 1,5 viktdelar D-a-amíno- 1,4-cyklohexadíenyl-1-metylpenicillin pâ samma sätt som beskrives i exempel 16. ' Utbyte: 2,0 viktdelar.Example 38 D-U- [1Z-oxo-3-ethylsulfonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamino] -1,4-cyclohexadien-yl-1-methylpenicillin. This penicillin was prepared from 1.0 parts by weight of 1-chlorocarbons in the form of 1.0 H c '3' 0 'coona (RJ c2H5-soz-N / JüN-co-NH-H-co-NH S _ CH3 \ __ J7 N ny1-2-oxo-3-ethylsulfonyl-imidazolidine and 1.5 parts by weight of Da-amino-1,4-cyclohexadienyl-1-methylpenicillin in the same manner as described in Example 16. Yield: 2.0 parts by weight.

B-laktamhaltz 56% NMR signamr vid 1'= 4,0 (m), 4,2 (m), 4,4 (m), 4,9 (m), 5,7 (m), - 6,0 (au), 6,2-6,5 (zu), 7,2 (4H), 8,3-8,4 (6H) och 8,45- 8,65 ppm (SH). f Exempel 39 o cH3-NHso2N'JLNcoNH- H-coNH S CH3 \__/ (R) N CH3 0/ oona Detta penicillin framställdes med det i exempel 1 be- skrivna förfarandet av 4,5 viktdelar ampícillin-tríhydrat och 2,7 viktdelar l-klorkarbony1-2-oxo-3-metylamínosulfonyl-imídazolídin.Β-lactam content 56% NMR sign number at 1 '= 4.0 (m), 4.2 (m), 4.4 (m), 4.9 (m), 5.7 (m), - 6.0 (au), 6.2-6.5 (zu), 7.2 (4H), 8.3-8.4 (6H) and 8.45-8.65 ppm (SH). Example 39 o cH3-NH502N'JLNcoNH-H-coNH S CH3 \ __ / (R) N CH3O / oona parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-methylaminosulfonyl-imidazolidine.

Utbyte: 2,0 viktdelar D-u-[T2-oxo-3-metylaminosplfony1-imídazo1ídin- -1-yl)-karbonylaminq]-bensylpenicillin-natríum.Yield: 2.0 parts by weight of D-α- [T2-oxo-3-methylaminosulfonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamino] -benzylpenicillin sodium.

IR-band vid 3220, 1760, 1715, 1660, 1600, 1508, 1375, 1250, 1175, 1124 och 1090 cm"1 (1 nujo1). ” NMR-signaler vid 1*= 2,3-2,8 (SH), 4,4 (IH), 4,55 (ZH), 5,85 (1H), 6,15 (4H), 7,25 (sn), 8,45 (sa), och 8,5 ppm (SH) (i CD30D).IR band at 3220, 1760, 1715, 1660, 1600, 1508, 1375, 1250, 1175, 1124 and 1090 cm -1 "(1 nujo1)." NMR signals at 1 * = 2.3-2.8 (SH ), 4.4 (1H), 4.55 (ZH), 5.85 (1H), 6.15 (4H), 7.25 (sn), 8.45 (sa), and 8.5 ppm ( SH) (in CD30D).

CH NHSO 3 ZN NCOCI 7,0 viktdelar l-metylamínosu1fonyl-imidazolidon-2 löstes i 70-volymdelar metylenkloríd och försattes droppvis vid l0°C under omrörning med 4 viktdelar fosgen i 15 volymdelar metylenklorid. Där- efter droppades 3,15 víktdelar pyridín i och omrördes 30 minuter vid °C och 4 timmar vid rumstemperatur. Därefter índunstades till torr- het och löstes på nytt i metylenklorid, samt skakades med vatten och torkades över MgS04. Därefter indunstades till torrhet och omkris- talliserades ur bensen.CH NHSO 3 ZN NCOCI 7.0 parts by weight of 1-methylaminosulfonyl-imidazolidone-2 was dissolved in 70 parts by volume of methylene chloride and added dropwise at 10 ° C with stirring with 4 parts by weight of phosgene in 15 parts by volume of methylene chloride. Then 3.15 parts by weight of pyridine were dropped in and stirred for 30 minutes at ° C and 4 hours at room temperature. It was then evaporated to dryness and redissolved in methylene chloride, shaken with water and dried over MgSO 4. It was then evaporated to dryness and recrystallized from benzene.

Utbyte: 3,8 viktdelar 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-mety1amínosulfonyl- imídazolidín. _ IR-band vid 1790, 1712 och 1160 cm'1 (1 nujol). '7213592-4 0 66 i CH3NH-SOZN NH __, \_o/ ' 8 6 viktdelar imídazolídon-2 í 70 volymdelar acetonítríl för- , , sattes droppvís under 30 minuter med 13 víktdelar N-klorsulfonyl- e . 3 o -metylamin (Weiss und Schulze, Ann.729, 40 (1969) v1d 10 C under om- rörníng. Därefter rördes 30 minuter vid 10°C och 60 minuter vid S0°C, vakuumíndunstades till torrhet och återstoden omkrístallísera- des ur aceton.Yield: 3.8 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-methylaminosulfonylimidazolidine. IR band at 1790, 1712 and 1160 cm -1 (1 nujol). 6 6 parts by weight of imidazolidone-2 in 70 parts by volume of acetonitrile were added dropwise over 30 minutes with 13 parts by weight of N-chlorosulfonyl. Methylamine (Weiss und Schulze, Ann.729, 40 (1969) at 10 DEG C. with stirring, then stirred for 30 minutes at 10 DEG C. and 60 minutes at 50 DEG C., vacuum evaporated to dryness and the residue recrystallized from acetone.

Smp.: = 184°C.Mp: = 184 ° C.

Utbyte: 7,8 víktdelar av l-metylaminosulfony1-2-oxo-imidazolídin. beräknat: C 26,8 H 5,0 N 23,2 S 17,9 funnet: C 27,0 H 5,1 N 23,3 S 17,6 IR-banden vid 3240, 1708, 1350, 1264, 1170 och 1080 cm'1 (i nhjol).Yield: 7.8 parts by weight of 1-methylaminosulfonyl-2-oxo-imidazolidine. calculated: C 26.8 H 5.0 N 23.2 S 17.9 Found: C 27.0 H 5.1 N 23.3 S 17.6 IR bands at 3240, 1708, 1350, 1264, 1170 and 1080 cm'1 (in nhjol).

Exempel 40 0 t; H2Nso2N'JLñcoNH-ca-conn CH3 \-/ (R) . l 0 CH: CO0Na Detta penicillin framställdes på det í,exempel l beskrivna sättet av 4,0 viktdelar ampicíllin-tríhydrat och 2,3 viktdelar 1- -k1orkarbony1-2-oxo-3-amínosulfonyl-ímídazolidin. 'M Utbyte: 3,5 víktdelar D-a-[T2-oxo-3-aminosulfony1-imidazolídín-1- -yl)-karbony1amínq7-bensylpenicíllín. _ _: IR-bana vid szso, 1765, 1115, 1655, 1sns, 1310 och 1zss cm'1'(í'fifij°1).Example 40 0 t; H2Nso2N'JLñcoNH-ca-conn CH3 \ - / (R). This penicillin was prepared in the manner described in Example 1 of 4.0 parts by weight of ampicillin trihydrate and 2.3 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-aminosulfonylimidazolidine. Yield: 3.5 parts by weight of D-α- [T2-oxo-3-aminosulfonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamine] -7-benzylpenicillin. _ _: IR path at szso, 1765, 1115, 1655, 1sns, 1310 and 1zss cm'1 '(í' fifi j ° 1).

Mraz-signaler viafï= z,s-z,s (sn), 4,4 (m), 4,5 (zu), 5,8 (ln), 6,2 (4H), 8,4 (sn) och s,s ppm (sn) (1 cn3on).Mraz signals via f1 = z, sz, s (sn), 4.4 (m), 4.5 (zu), 5.8 (ln), 6.2 (4H), 8.4 (sn) and s , s ppm (sn) (1 cn3on).

O 2 2 l-klorkarbony1-2-oxo-3-amínosulfonylímídazolídintframställ- des .såsom beskríves i exempel 39 för l-k1orkarbonyl-2-oxo-3-mety1~ amínosulfonyl-ímidazolidín av 1-amínosulfonyl-2-oxo-ímídazolídin. 1-aminosulfonyl-2-oxo-ímídazolídín framställdes såsom beskrivas i exempel 39 för 1-metylamínosu1fony1-2-oxo-ímídazolídín av imídazolí- don-Z och amídosulfonsyraklorid.1 2-Chlorocarbonyl-2-oxo-3-aminosulfonylimidazolidine was prepared as described in Example 39 for 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-methylaminosulfonylimidazolidine of 1-aminosulfonyl-2-oxoimidazolidine. 1-Aminosulfonyl-2-oxo-imidazolidine was prepared as described in Example 39 for 1-methylaminosulfonyl-2-oxo-imidazolidine of imidazolidone-Z and amidosulfonic acid chloride.

I H Nso N”/L\Ncoc1 " \l_/ 67 Exempel 41 ou CH3NHS02N Ncouu- H-cou 5 CH (R) N 3 o CH: COONa Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1, av 1,5 víktdelar amoxíllín-trihydrat och 0,86 viktdelar 1-klorkarbony1f2-oxo-3-metylaminsu1fonyl-imidazolidín.Example 41 ou CH 3 NHSO 2 N Ncouu-H-cou 5 CH (R) N 3 o CH: COONa This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1, of 1.5 parts by weight of amoxylin trihydrate and 0.86 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-methylaminosulfonyl-imidazolidine.

Utbyte: 1,3 viktdelar D-u-[I2-oxo-3-metylaminosulfonyl-ímídazolidin- -1-yl)-karbonylamínq7-p-hydroxi-bensylpenicillin-natríum.Yield: 1.3 parts by weight of D-[1- [1,2-oxo-3-methylaminosulfonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamine] -7-hydroxy-benzylpenicillin sodium.

IR-bana vid szao, 1765, 1715, 1660, 1600, 1370, 12so och 1175 cm'1 (i nujol). nun-signum” viaT= 2,7 (zu), 5,2 (zu), 4,5 (zu), 4,6 (111), ,8 (IH), 6,15 (4H), 7,2 (SH), 8,4 (3H) och 8,5 ppm (SH) (i CD30D). uJ:::{:;ië><: 0 CO0Na Exempel 42 _- CH3NH~S02N 3 Ncouu- u-coN (R) CH CH3 Detta penicillin framställdes på samma sätt, som besßrevs i exempel 1, av 1,5 víktdelar D-æemíno-a-(l,4-cyklohexadien-1~yl)?' -metylpenícillín och 1,03 viktdelar 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-metyl- amínosulfonyl-ímidazolidin.IR path at szao, 1765, 1715, 1660, 1600, 1370, 12so and 1175 cm -1 (in nujol). nun-signum ”via T = 2.7 (zu), 5.2 (zu), 4.5 (zu), 4.6 (111),, 8 (1H), 6.15 (4H), 7.2 (SH), 8.4 (3H) and 8.5 ppm (SH) (in CD 3 OD). Example 42 _- CH3NH ~ SO2N 3 Ncouu- u-coN (R) CH CH3 This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1, of 1.5 parts by weight of D -aemino-α- (1,4-cyclohexadien-1-yl)? ' -methylpenicillin and 1.03 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-methylaminosulfonylimidazolidine.

Utbyte: 1,6 viktdelar D-a-[I2-oxo-3-metylaminosulfonyl-ímídazolidín- -1-yl)-karbony1aminq7-a-(1,4-cyklohexadíen-1-yl)-mety1- penicillin-natrium.Yield: 1.6 parts by weight of D-α- [1,2-oxo-3-methylaminosulfonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamino] -α- (1,4-cyclohexadien-1-yl) -methyl-penicillin sodium.

IR-band i karbonylområdet vid 1770, 1720, 1670 och 1610 cm_1 (i nujol).IR band in the carbonyl region at 1770, 1720, 1670 and 1610 cm -1 (in nujol).

NMR-signaler vid T'= 4,1 (1H), 4,2-4,5 (4u), 5,0 (iu), 5,7 (1u), 6,15 (4H), 7,2 (SH), 7,3 (4H), 8,3 (SH) Och 8,45 ppm (SH) (i CDSOD).NMR signals at T '= 4.1 (1H), 4.2-4.5 (4h), 5.0 (iu), 5.7 (1u), 6.15 (4H), 7.2 ( SH), 7.3 (4H), 8.3 (SH) and 8.45 ppm (SH) (in CDSOD).

Exempel 43 A) D-a-[(2-oxo-3-etylamínosulfonyl-imídazolídín-1-yl)-karbonylamin§7- -bensylpenicíllin-natríum. 7213592-4,, 7213592-4 68 CH CH NH-S0 N',L\NcoNH- H-coNH H3 ._, 32 2\__/ (R) IN'L o Hz COONa Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs í exempel 1A, från 23 víktdelar ampícillin-trihydrat och 14,5 vikt- delar l-klorkarbonyl-2~oxo-3-etylaminosulfonyl-ímldazolídín med 91% utbyte.Example 43 A) D-α - [(2-Oxo-3-ethylaminosulfonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamine-7-benzylpenicillin sodium. 7213592-4 ,, 7213592-4 68 CH CH NH-SO N ', L \ NcoNH- H-coNH H3 ._, 32 2 \ __ / (R) IN'L o Hz COONa This penicillin was prepared in the same manner as was described in Example 1A, from 23 parts by weight of ampicillin trihydrate and 14.5 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-ethylaminosulfonylimidazolidine in 91% yield.

B-laktamhaltz 88% beräknat:_ C 44,7 H 4,6 N 14,2 S 10,8 funnet: _ C 44,0 H 4,9 N 13,3 S 10,5 IR-band vid 3350, 5220, 1785, 1718, 1667, I608, 1505, 1312, 1244, 1172, 1125 och 778 cm_1 (i nujol).Β-lactam content 88% calculated: C 44.7 H 4.6 N 14.2 S 10.8 Found: C 44.0 H 4.9 N 13.3 S 10.5 IR band at 3350, 5220 , 1785, 1718, 1667, I608, 1505, 1312, 1244, 1172, 1125 and 778 cm_1 (in nujol).

NMR-signaler vid Û-= 2,3~2,8 (SH), 4,4 (IH), 4,54 (ZH), 5,8 (IH), 6,15 (4H), 6,85 (ZH), 8,45(3H) och 8,8 ppm (SH).NMR signals at δ- = 2.3 ~ 2.8 (SH), 4.4 (1H), 4.54 (ZH), 5.8 (1H), 6.15 (4H), 6.85 ( ZH), 8.45 (3H) and 8.8 ppm (SH).

B) l-klorkarbonyl~2-oxo-3-etylamínošulfonyl-ímídazolidín.B) 1-Chlorocarbonyl-2-oxo-3-ethylaminosulfonyl-imidazolidine.

O I CH3CH2NH-SOZN NCOCI Denna karbamínsyrakloríd framställdes av»1-etylamíno-su1fo- nyl-2-oxo-ímídazolídín och fosgen i metylenkloríd på samma sätt, som beskrevs 1 exempel 20. Omkrístallísatíon ur bensen.'”" Utbyte = 91%. Smältpunkt 118°C_ beräknat: c zs,z H 3,9 c1 13,9 N 16,4 s 12,5 M _L funnet: C 28,5 H 4,0 Cl 14,4 N 16,3 S l2,6_ C) l-etylaminosulfony1-2-oxo-ímidazolídín. 0 CH CHZNHSO 3 2 N NH t_/ p Denna produkt framställdes av ekvímolekylära mängder imída- zolídon-2 och N-klorsulfonyl-etylamin i 50°C varm acetonítril. Efter kromatografi på A120: erhölls produkten analysren med 18 $ utbyte.OI CH3CH2NH-SOZN NCOCI This carbamic acid chloride was prepared from 1-ethylamino-sulfonyl-2-oxo-imidazolidine and phosgene in methylene chloride in the same manner as described in Example 20. Recrystallization from melting point. 118 ° C_ calculated: c zs, z H 3.9 c1 13.9 N 16.4 s 12.5 M _L Found: C 28.5 H 4.0 Cl 14.4 N 16.3 S 12.6_ C 1-Ethylaminosulfonyl-2-oxo-imidazolidine 0 CH CH 2 NHSO 3 2 N NH 4 / p This product was prepared from equimolecular amounts of imidazolidone-2 and N-chlorosulfonyl-ethylamine in 50 ° C hot acetonitrile. the product was obtained analytically pure in 18% yield.

Smältpunkt 1l0°C. beräknat: C 31,1 H 5,7 N 21,7 S 16,6 funnet: C 31,0 H 5,6 N 21,7 S 16,66 Exempel 44 D-a-[12-oxo~3-furoyl(2)-ímidazolídín-1-yl)-karbony1aminq7-p- -hydroxíbensylpenícíllin-natríum. 7213592-4 89 00 Å 4/ \>-CON NcoN0- 0-c0N0 03 0 \_./ (R) 0 H3 coona Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs í exempel 1A, av 2,5 viktdelar amoxicillin och 1,7 víktdelar 1-k1or- karbony1-2-oxo-3-furoy1-(2)-imídazolidín med 84% utbyte.Melting point 110 ° C. calculated: C 31.1 H 5.7 N 21.7 S 16.6 Found: C 31.0 H 5.6 N 21.7 S 16.66 Example 44 Da- [12-oxo-3-furoyl (2 ) -Imidazolidin-1-yl) -carbonylamine-7-p-hydroxybenzylpenicillin sodium. 7213592-4 89 00 Å 4 / \> - CON NcoN0- 0-c0N0 03 0 \ _. / (R) 0 H3 coona This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1A, of 2.5 parts by weight of amoxicillin and 1 7 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-furoyl- (2) -imidazolidine in 84% yield.

B-laktamhaltz 88%.Β-lactam content 88%.

Beräknat: (under iakttagande av den enligt NMR-spektroskopí erhållna halten av ättíkester, vatten och natríum-2-ety1hexanoat): c 49,2 0 4,4 N 11,0 s 5,0 ' funnet: C 48,4 H 5,3 N 11,0 S 5,2 IR-band vid 3400, 3300, 1770, 1722, 1680, 1650, 1600, 1500, 1315, 1295 och 1240 cm'1 (1 00501).Calculated: (taking into account the content of acetic ester, water and sodium 2-ethylhexanoate obtained by NMR spectroscopy): c 49.2 0 4.4 N 11.0 s 5.0 'Found: C 48.4 H 5 , 3 N 11.0 S 5.2 IR band at 3400, 3300, 1770, 1722, 1680, 1650, 1600, 1500, 1315, 1295 and 1240 cm -1 (100001).

NMR-signa1er viafr'- 2,2 (10), 2,5 (10), 2,05 (20), 3,15 (20), 3,33 (IH), 4,41 (1H), 4,46 (ZH), 5,8 (lH), 6,0 (40), 8,33 (30) och 8,4 ppm (30). ” Exemgel 45 _ D-a-[X2-oxo-3-furoyl(3)-ímídazolidín-l-yl)-karb6hy1amínq7- -bensylpenícillin-natrium 9. .--' 0 0 CO0Na Detta benicíllin framställdes på samma sätt, som beskrevs "1 exempe1 14, av 4,03_v1ktae1ar amp1c1111n-rrihvarat och 2,43 vikt- delar 1-klorkarbony1-2-oxo-3-furoyl-(3)-imidazolídín (framställning analogt för 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-furoyl-(2)-imídazolidín på samma sätt, som beskrevs i exempel 13) med 74% utbyte. 8-1¿k:amha1t= 92 8 ínaband v18 3260, 1760, 1130, 1552, 1591, 1505, 1320, 1245, ' 1190, 1151, 1025 och 1003 cm'1 (1 nujo1).NMR signals via fra '- 2.2 (10), 2.5 (10), 2.05 (20), 3.15 (20), 3.33 (1H), 4.41 (1H), 4, 46 (ZH), 5.8 (1H), 6.0 (40), 8.33 (30) and 8.4 ppm (30). "Example 45 - Da- [X2-oxo-3-furoyl (3) -imidazolidin-1-yl) -carbylamino] -7-benzylpenicillin sodium 9. This coencillin was prepared in the same manner as described." In Example 14, of 4,03-alkylates of amplyc1111n trihydrate and 2.43 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-furoyl- (3) -imidazolidine (preparation analogous to 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-furoyl - (2) -imidazolidine in the same manner as described in Example 13) with 74% yield. 8-1¿k: amha1t = 92 8 ínaband v18 3260, 1760, 1130, 1552, 1591, 1505, 1320, 1245, ' 1190, 1151, 1025 and 1003 cm -1 (1 nujo1).

.N00-s1g0å1er vid 1'= 1,83 (10), 2,5-2,9 (60), 3,26 (10), 4,48 (10), 4,53 (20), 5,91 (10), 6,18 (40), 8,48 (30) och 0,54 ppm (SH). ” 1 Û , _ ON NCO - - CH < , w \_/ Nflåi; CONH w>< 3 _ 0 CH3 I 7213592-4 70 Exempel 46 D~u-[(2-ox0-3-furoy1-(3)-ímidazolídín-1-yl)-karbony1aminQ]-p- -hydroxi-bensylpenícíllåfi-natríum. - _xH 0 _ C0N//L\hc0NH- H-c0NH S 1 CH3 / \ \¥-4/ (R) N “ 0/ 0 V CH3 coona Detta penící11in_framställdes med det i exempel 1A beskrivna förfarandet.från 1,5 víktdelar amoxicillin och-1,0 viktdelar 1-k1or- karbony1-2-0xo-3-fur0yl-(3)-ímídazolídín med 86% utbyte. ß-laktamhaltz 90%. 1 _ IR-band vid 3290, 1760, 1730, 1650, 1595, 1322, 1247, 1192, 1156, 1003, s7s och 762-733 cm'1 (1 nujol)..N00 cells show at 1 '= 1.83 (10), 2.5-2.9 (60), 3.26 (10), 4.48 (10), 4.53 (20), 5.91 (10), 6.18 (40), 8.48 (30) and 0.54 ppm (SH). ”1 Û, _ ON NCO - - CH <, w \ _ / N fl åi; CONH w> <3 _ 0 CH 3 I 7213592-4 70 Example 46 D - u - [(2-oxo-3-furoyl- (3) -imidazolidin-1-yl) -carbonylamino] -p--hydroxy-benzylpenicillin fi- sodium. This penicillin was prepared by the procedure described in Example 1A. From 1.5 parts by weight of 1 .mu.l of carbon dioxide. amoxicillin and-1.0 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-furyl- (3) -imidazolidine in 86% yield. ß-lactam content 90%. IR band at 3290, 1760, 1730, 1650, 1595, 1322, 1247, 1192, 1156, 1003, s7s and 762-733 cm -1 (1 nujol).

NMR-s1gna1er vid 4¿= 1,7 (1H), 2,45 (1H), 2,7 (zu), 3,12 (lny, 3,2 (ZH), 4,4-4,6 (3H), 5,83 (IH), 6,1 (4H), 8,42 (SH) och 8,49 ppm (SH).NMR signals at δ = 1.7 (1H), 2.45 (1H), 2.7 (zu), 3.12 (lny, 3.2 (ZH), 4.4-4.6 (3H) ), 5.83 (1H), 6.1 (4H), 8.42 (SH) and 8.49 ppm (SH).

Exempel 47 z 1 _ 4 * 3 D-0-[(2-oxo-3-furoyl~(3)-ímidazolídin-lëyl)-karbony1amínq]-a- -(cyklohexa-1,4-díen-1-yl)-metylpenicillin-natrínm.Example 47 z 1-4 * 3 D-O - [(2-oxo-3-furoyl- (3) -imidazolidin-1-yl) -carbonylamino] -α- - (cyclohexa-1,4-dien-1-yl) -methylpenicillin-sodium.

In fji\ à 7 ca Uß- - - ,c0N, N-c0NH- H-coNH « 3 o_ COONa Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, av 1,0 víktdelar 0-amínó-a-(çyklohexa-1,4-díen-1-y1)- -metylpenícíllín och 0,7 víktdelar 1-klorkarbonyl-Z-oxo-3-furoy1-(3)- -ímídazolídín med 91% utbyte. -1ak:amha1t= 92% Iufband vid 3300, 3150, 1770, 1730, 1657, 1597, 1505, 1320, 1247, 1193, 1155, 1004, 957, 869 och 758-740 cm-1 (i nujol).This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1A, from 1.0 parts by weight of O-amino-α- (cyclohexa.,................................................ -1,4-dien-1-yl) -methylpenicillin and 0.7 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-Z-oxo-3-furoyl- (3) -imidazolidine in 91% yield. -1ak: amha1t = 92% Iufband at 3300, 3150, 1770, 1730, 1657, 1597, 1505, 1320, 1247, 1193, 1155, 1004, 957, 869 and 758-740 cm-1 (in nujol).

NMR-signa1er vid 4' = 1,7 (1H), 2,48 (1H), 3,16 (1H), 4,08 (1H), 4,3 (ZH), 4,51 (ZH), 5,0 (IH), 5,8 (IH), 6,08 (4H), 7,32 (4H), 8,36 (SH) och 8,46 ppm (SH).NMR signals at 4 '= 1.7 (1H), 2.48 (1H), 3.16 (1H), 4.08 (1H), 4.3 (ZH), 4.51 (ZH), δ , 0 (1H), 5.8 (1H), 6.08 (4H), 7.32 (4H), 8.36 (SH) and 8.46 ppm (SH).

Exempel 48 0 D-0-[(2-oxo-3-(isotíazol-4-yl-karbcnyl)-ímídazolídin-1-yl)-karb0- ny1amínqY-bensylpenicíllín-natríum. 71 7218592-4 ° iii C0N'JLNcoNH- H-coN 5 CH '* ' g-§ \e./ (R) / N\r,:* .$ ° cooNa Detta penicillin framställdes på samma sätt, sem beskrevs i exempel 1A, av 1,61 víktdelar ampicíllín-trihydrat och 0,92 viktdelar 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-(ísotíazol-4-yl-karbonyl)-ímídazolidin (fram- ställning analcgt för 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-furoy1~(2)-imídazolídín på samma sätt, som beskrevs i exempel 13 med 83% utbyte.Example 48 D-O - [(2-oxo-3- (isothiazol-4-yl-carbonyl) -imidazolidin-1-yl) -carbolin-amylamino] -benzylpenicillin sodium. 71 7218592-4 ° iii CON'JLNcoNH- H-coN 5 CH '*' g-§ \ e. / (R) / N \ r,: *. $ ° cooNa This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1A, of 1.61 parts by weight of ampicillin trihydrate and 0.92 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3- (isothiazol-4-yl-carbonyl) -imidazolidine (preparation analogous to 1-chlorocarbonyl-2-oxo- 3-furoy1- (2) -imidazolidinine in the same manner as described in Example 13 in 83% yield.

B-laktamhaltz 87%.Β-lactam content 87%.

IR-band vid 3300, 3150, 1770, 1730, 1657, 1597, 1505, 1320, 1247, 1193, 1155, 1004, 957, 869 och 750 cm-1 (i nujol).IR bands at 3300, 3150, 1770, 1730, 1657, 1597, 1505, 1320, 1247, 1193, 1155, 1004, 957, 869 and 750 cm-1 (in nujol).

NMR-signaler vid ¶'= 0,5 (1H), 1,1 (1H], 2,35-2,85 (SH), 4,4 (1H), 4,55 (zu), 5,84 (ln), 8,43 (sn) och 8,5 ppm (su).NMR signals at δ '= 0.5 (1H), 1.1 (1H], 2.35-2.85 (SH), 4.4 (1H), 4.55 (zu), 5.84 ( ln), 8.43 (sn) and 8.5 ppm (su).

Exempel 49 i D-d~[I2-oxo-3-(ísotíazol-4-yl-karbonyl)-imidazo1ídin-1-y1)- -karbonylamínq]-p-hydroxí-bensylpenícíllin-natríum.Example 49 in D-d [[1,2-oxo-3- (isothiazol-4-yl-carbonyl) -imidazolidin-1-yl] -carbonylamino] -p-hydroxy-benzylpenicillin sodium.

H §_S;coN\_J§coNHEg?-coNn:r-1f' I CH3 IJ" *s o'/P- CHS CO0Na Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs í exempel 1A, av 1,5 viktdelar amoxicillin och 0,92 víktdelar 1-k1or- karbonyl-2-oxo-3*(ísotíazol-4-yl-karbonyl)-imidazolídín med 81% utbyte.This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1A, of 1.5 parts by weight of amoxicillin, and 1 .mu.c.............................................. 0.92 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3 * (isothiazol-4-yl-carbonyl) -imidazolidine in 81% yield.

"B-laktamhaltz 90% 1 IR-band vid 3290, 1765, 1725, 1655, 1595, 1500, 1242 och 759-728 cm- . - (i nujol).Β-lactam content 90% 1 IR band at 3290, 1765, 1725, 1655, 1595, 1500, 1242 and 759-728 cm -1 (in nujol).

NMR-signaler vid'f'= 0,53 (IH), 1,2 (IH), 2,7 (ZH), 3,2 (ZH), ' 4,49 (IH), 4,53 (ZH), 5,3 (IH), 6,05 (4H), 8,4 (SH) och 8,48 ppm (3H).NMR signals at "f" = 0.53 (1H), 1.2 (1H), 2.7 (ZH), 3.2 (ZH), 4.49 (1H), 4.53 (ZH) , 5.3 (1H), 6.05 (4H), 8.4 (SH) and 8.48 ppm (3H).

Exempel 50 D-u-[TS-cyklopropylkarbonyl-imídazolidín-2-on-1-yl)-karbony1- aminq]-bensylpenícíllin-natríum. ~ 11213592-4 72 0 .Example 50 D-u- [TS-Cyclopropylcarbonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonyl-amine] -benzylpenicillin sodium. ~ 11213592-4 72 0.

' JN - un s CH [>»co-N -co-NH- H-co-Na:1::f/ 3 ~-» of' CH3 CO0Na Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs í exempel 16 från ampicillin (4,0 víktdelar) och 3-cyklopropy1karbo- nyl-imidazolidin-2-onfl-karbonylklorid (2,l6 víktdelar).'JN - un s CH [> »co-N -co-NH- H-co-Na: 1 :: f / 3 ~ -» of' CH3 CO0Na This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 16 from ampicillin (4.0 parts by weight) and 3-cyclopropylcarbonyl-imidazolidin-2-onefl-carbonyl chloride (2.1 parts by weight).

Utbyte; 4,4 vikcdelar.Exchange; 4.4 parts by weight.

Blaktamhaltz 92% e Substansen innehöll 0,5 mol H20. Detta beaktades vid beräkningen av analysdata. 5 beräknat: C 51,4 H 4,8 N 12,5 S 5,7 funnet: C 51,8 H 5,6 N 12,4 S 5,5 NMR-s1gna1er vid 1'= 2,3-2,8 (sn), 4,2-4,6 (sa), s,s (1H), 6,0-6,4 (4H) och 8,2-8,7 ppm (6H) (CDSOD) Verksam mot E. coli Neumann: 2-4 2 Verksam mot Klebsiella K lo: 8-16 1-cyklopropvlkarbonyl-imídazolidín-2-on: [j>-co-n:f:yH É .MW Till den vid 20°C omrörda blandningen av imidazolidin-2-on (86 viktdelar), tetrahydrofuran (400 volymdelar), cyklopropan-kar- boxylsyraklorid (l04,5 viktdelar) tillsattes trietylamin (101 vikt- delar), löst i 200 volymdelar tetrahydrofuran under 2 timmar dropp- vis. Därefter omrördes ytterligare 18 timmar vid 20°C. Sedan späddes med vatten, extraherades med ättíkester, den organiska fasen tvätta- des med vatten och den efter avdrivning av ättíkestern erhållna åter- stoden omkristalliserades ur ättíkester.Blakamate content 92% e The substance contained 0.5 mol H 2 O. This was taken into account when calculating the analysis data. Calculated: C 51.4 H 4.8 N 12.5 S 5.7 Found: C 51.8 H 5.6 N 12.4 S 5.5 NMR signals at 1 '= 2.3-2, Δ (sn), 4.2-4.6 (sa), s, s (1H), 6.0-6.4 (4H) and 8.2-8.7 ppm (6H) (CDSOD). E. coli Neumann: 2-4 2 Effective against Klebsiella Klo: 8-16 1-Cyclopropylcarbonyl-imidazolidin-2-one: [j> -co-n: f: yH É .MW To the mixture stirred at 20 ° C of imidazolidin-2-one (86 parts by weight), tetrahydrofuran (400 parts by volume), cyclopropanecarboxylic acid chloride (100.5 parts by weight), triethylamine (101 parts by weight) was added, dissolved in 200 parts by volume of tetrahydrofuran for 2 hours dropwise. The mixture was then stirred for a further 18 hours at 20 ° C. It was then diluted with water, extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with water and the residue obtained after evaporation of the ethyl ester was recrystallized from ethyl ester.

Utbyte: 80 viktdelar. smpl: = 1ss°c.Yield: 80 parts by weight. mp: = 1ss ° c.

C 54,6 H 6,5 N 18,2 O 20,8 funnet: C 51,8 H 6,5 N 17,9 0 20,9 3-cyk1opropylkarbony1-ímídazolidin-2-on-1-karbonylklorid: [)>co-Q:%:) - C44; “\\ beräknat: 0 Cl 7213592~4 73 Till en blandning av cyklopropylkarbonyl-imídazolídín-2-on (11,5 víktdelar) och diklormetan (400 volymdelar) sattes konden- serad fosgen (10,0 víktdelar). Därefter tillsattes droppvis vid -10 - ~5°C trietylamin (8,0 víktdelar), spådd med någon díklormetan.C 54.6 H 6.5 N 18.2 O 20.8 Found: C 51.8 H 6.5 N 17.9 0 20.9 3-Cyclopropylcarbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride: [) > co-Q:% :) - C44; Calculated: 0 Cl 7213592 ~ 4 73 To a mixture of cyclopropylcarbonyl-imidazolidin-2-one (11.5 parts by weight) and dichloromethane (400 parts by volume) was added condensed phosgene (10.0 parts by weight). Then triethylamine (8.0 parts by weight), diluted with some dichloromethane, was added dropwise at -10 - ~ 5 ° C.

Därefter fick blandningen stå 64 timmar vid 20°C. Därefter avdrevs allt och återstoden tvättades med eter och extraherades därefter med kokande cyklohexan (ca 600 volymdelar) (trietylaminhydroklorid förblir olöst). Substansen krístalliseras ur kyld cyklohexan. Den omkrístallíseras ur toluen/pentan.The mixture was then allowed to stand for 64 hours at 20 ° C. Then everything was evaporated and the residue was washed with ether and then extracted with boiling cyclohexane (about 600 parts by volume) (triethylamine hydrochloride remains undissolved). The substance is crystallized from cooled cyclohexane. It is recrystallized from toluene / pentane.

Utbyte: 4,6 viktdelar smp. = 107-1o9°c. beräknat: C 44,4 H 4,2 Cl 16,4 N 12,9 funnet: C 44,6 H 4,4 Cl 16,0 N 12,8 Exemgel 51 , D-a-[I3-cyk1opropy1karbonyl-ímidazolídín-2-on-1-yl)-karbony1- aminq]-p-hydroxíbensylpenicíllin-natríum. o (k m [:;>co- N-co-NH-cn-co-NH 5 CH \a_/ 3 0-/ CH cooNa H Detta penicillin framställdes på samma sätt, sem beskrevs í exempel 16, av amoxicillin (1,5 viktdelar) och 3-cyklopropyl-karbo- nyl-ímídazolídín-2-on-1-karbonylkloríd (0,77 víktdelar).Yield: 4.6 parts by weight, m.p. = 107-190 ° C. calculated: C 44.4 H 4.2 Cl 16.4 N 12.9 Found: C 44.6 H 4.4 Cl 16.0 N 12.8 Exemgel 51, Da- [13-cyclopropylcarbonyl-imidazolidine-2- on-1-yl) -carbonylamino] -p-hydroxybenzylpenicillin sodium. This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 16, by amoxicillin (1,. 5 parts by weight) and 3-cyclopropyl-carbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride (0.77 parts by weight).

Utbyte: 1,8 viktdelar.Yield: 1.8 parts by weight.

B-laktamhaltz 90%.Β-lactam content 90%.

IR-band i karbonylområdet: 1755, 1725, 1650, 1580 och 1soo em'1 (1 nujol).IR bands in the carbonyl range: 1755, 1725, 1650, 1580 and 1000 cm -1 (1 nujol).

NMR-signaler vid T'= 2,7 (ZH), 3,2 (ZH), 4,3-4,7 (SH), 5,8 (IH), 6,0-6,4 (4H), 6,6-7,0 (IH), 8,3-8,7 (6H) (CDSOD) och 8,8-9,2 ppm (4H).NMR signals at T '= 2.7 (ZH), 3.2 (ZH), 4.3-4.7 (SH), 5.8 (1H), 6.0-6.4 (4H), 6.6-7.0 (1H), 8.3-8.7 (6H) (CDSOD) and 8.8-9.2 ppm (4H).

Exemgel 52 D-a-[I3-cyklopropylkarbonyl-imídazolídín-2-on-1-yl)-karbony1- aminq7-a-(1,4)-cyklohexadíen-1-yl)-metylpenícíllin-natrium. 7215592-4 din 0 NÅN (R) S; ' -C0-NH-CH-CO-NH I>-co- \_./ N V5 5 ° ooNÉHS Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 16, av enicillin (2,0 víktdelar) och 3-cyklopropy1-karbo- nyl-ímidazolídín-2-on-l-karbonylklorid (1,2 viktdelar).Example 52 D-α- [1,3-cyclopropylcarbonyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonyl-amino] -α- (1,4) -cyclohexadien-1-yl) -methylpenicillin sodium. 7215592-4 din 0 NÅN (R) S; This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 16, by enicillin (2.0 parts by weight) and 3-cyclopropyl. -carbonyl-imidazolidin-2-one-1-carbonyl chloride (1.2 parts by weight).

Utbyte: 2,4 viktdelar B-laktamhalt: 89% 2 _1 IR-band i karbonylområdet: 1755, 1725, 1665, 1590 och 1515 cm (i nujol).Yield: 2.4 parts by weight of β-lactam content: 89% 2 _ 1 IR band in the carbonyl range: 1755, 1725, 1665, 1590 and 1515 cm (in nujol).

NMR-signaler vid T= 4,1 (in), 4,55 (za), 4,55 (zu), 5,0 (in), 598 (IPD: 6:1"'6:4 (likna 6:7_7a1 721-795 (cn on) 3 (451), s,z5-s,65 (an) och s,s-9,z ppm (41)).NMR signals at T = 4.1 (in), 4.55 (za), 4.55 (zu), 5.0 (in), 598 (IPD: 6: 1 "'6: 4 (equals 6: 7_7a1 721-795 (cn on) 3 (451), s, z5-s, 65 (an) and s, s-9, z ppm (41)).

Exemgel 53/54 D-u-[I2-oxo-3-mesyl-ímidazolídin-1-yl)-karbony1aminQ]-bensy1- penicillin-natríum 'Q //l\\ 2 H3 cflssozn N co NH - n - co NH f' H \__/ (R) _ , 5 - Û ooNa A) Ampicíllín-trimetylsilylester S CH3 G-cH-co Nnñ _ NHZ 0/ Nå CH: C00-Si(CH3)3 ,2 viktdelar ampícillin-trihydrat, 11,1 viktdelar trietyl- amin och 20 víktdelar vattenfritt natríumsulfat omrördes i 250 volym- delar metylenkloríd 2 timmar vid rumstemperatur. Därefter sögs av, tvättades med metylenkloríd, och de förenade organiska faserna för- sattes droppvis med 5,5 víktdelar trimetylklorsílen í 50 volymdelar metylenkloríd under kylning med kallt vatten. Lösningen omrördes efteråt 30 minuter.Exemgel 53/54 Du- [I2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamino] -benzyl-penicillin-sodium 'Q // 1 \\ 2 H3 c fl ssozn N co NH - n - co NH f' H \ __ / (R) _, 5 - Û ooNa A) Ampicillin trimethylsilyl ester S CH3 G-cH-co Nnñ _ NHZ 0 / Now CH: C00-Si (CH3) 3, 2 parts by weight of ampicillin trihydrate, 11.1 parts by weight of triethylamine and 20 parts by weight of anhydrous sodium sulfate were stirred in 250 parts by volume of methylene chloride for 2 hours at room temperature. It was then filtered off with suction, washed with methylene chloride, and the combined organic phases were added dropwise with 5.5 parts by weight of trimethylchlorosilene to 50 parts by volume of methylene chloride while cooling with cold water. The solution was stirred afterwards for 30 minutes.

B) D-u-[(2-oxo-3-mesyl-imídazolidin-1~y1)-karbony1amínq]-bensyl- penicillin-natrium av ampicíllin-trímetyl-silylester.B) D-u - [(2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamino] -benzyl-penicillin sodium of ampicillin-trimethyl-silyl ester.

Den enligt A) erhållna lösningen av ampícíllintrimetylsilyl- 75 7213592-h estern i metylenklorid försattes under uteslutning av fuktighet och omrörning under 15 minuter portíonsvis med 11,3 viktdelar l-klor- karbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolidin i fast form, varefter omrördes vid rumstemperatur och indunstades till torrhet i rotationsindunsta- re. Den fasta återstoden försattes med 400 volymdelar vatten, bland- _ ningen justerades till pH 7 och extraherades med 200 volymdelar ättik- ester, som kastades bort. Vattenfasen försattes återigen med 200 volymdelar ättikester, surgjordes med ZN HC1 pH = 2, varefter ättik- estern separerades och vattenfasen återigen extraherades med 200 volymdelar ättíkester. De förenade ättikesterlösningarna torkades över MgSO4, försattes efter separation av magnesiumsulfatet med S0 volymdelar av en 1 molar lösning av natrium-2-etylhexanoat i metanol- haltig eter, och lösningsmedlet avdrevs i rotatíonsindunstare, tills återstoden fick en oljíg konsistens, varefter den löstes i samma mängd metanol. Den erhållna lösningen satsades med en tunn stråle och under kraftig omrörning i en iskall blandning av 1000 volymdelar eter och 100 volymdelar metanol, varefter den utfallna produkten sögs av, tvättades med eter och torkades över PZOS och paraffínflagor i vakuumexsicator. Utbytet av D-a-[T2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-1-y1)- -karbonylaminobensylpenicillínnatrium: 27 víktdelar. ß-laktamhalt: 85 %.The solution of the ampicillin trimethylsilyl ester in methylene chloride obtained according to A) was added with exclusion of moisture and stirring for 15 minutes portionwise with 11.3 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolidine in solid form. , after which it was stirred at room temperature and evaporated to dryness in a rotary evaporator. The solid residue was charged with 400 parts by volume of water, the mixture was adjusted to pH 7 and extracted with 200 parts by volume of acetic ester, which was discarded. The aqueous phase was again charged with 200 parts by volume of acetic ester, acidified with ZN HCl pH = 2, after which the acetic ester was separated and the aqueous phase was again extracted with 200 parts by volume of acetic ester. The combined acetic ester solutions were dried over MgSO 4, after separation of the magnesium sulphate were added with SO parts by volume of a 1 molar solution of sodium 2-ethylhexanoate in methanol-containing ether, and the solvent was evaporated in a rotary evaporator until the residue had an oily consistency of the same consistency. amount of methanol. The resulting solution was charged with a thin jet and with vigorous stirring in an ice-cold mixture of 1000 parts by volume of ether and 100 parts by volume of methanol, after which the precipitated product was filtered off with suction, washed with ether and dried over PZOS and paraffin flakes in a vacuum desiccator. Yield of D-α- [T2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl] -carbonylaminobenzylpenicillin sodium: 27 parts by weight. β-lactam content: 85%.

IR-band vid 3305, 1760, 1728, 1670, 1605, 1360 och 1174 cm'1.IR band at 3305, 1760, 1728, 1670, 1605, 1360 and 1174 cm -1.

NMR-signaler vid1_= 2,3-2,7 (SH), 4,35 (1H), 4,5 (ZH), 5,8-6,2 (4H), 6,65 (SH), 8,4 (3H) och 8,5 ppm (EH).NMR signals at δ = 2.3-2.7 (SH), 4.35 (1H), 4.5 (ZH), 5.8-6.2 (4H), 6.65 (SH), δ, 4 (3H) and 8.5 ppm (EH).

Produkten är identisk med den i exempel 4.The product is identical to that of Example 4.

Exemyel ss L, _§ n-u-¿ïz-°X°-s-mesy1-imiaazoiiaen-1-y1)-karbony1am1nq7-bensylë"'" penicillin-natríum o /k S CHS cnssozn 1 co NH - H - co NH \ ; (R) N CHS O CO0Na A) N-trímetylsilyl-ampicillin-trimetylsilylester S cns ' -än - co NH----T”// H H ^ ši(cH3)3 04 _ ~ coo-s1(cH3)3 1213592-4 76 ;2 víktdelar ampícillin-trihydrat, 11,1 viktdelar tríetyl- amin och 20 viktdelar vattenfritt natríumsulfat omrördes i 250 volym- delar metylenklorid 2 timmar vid rumstemperatur. Därefter sögs av, tvättades med metylenkloríd, och de förenade organiska faserna för- sattes med 5,0 viktdelar trietylamin, och därefter droppvis med ll viktdelar trímetylklorsilan i 100 volymde1ar.mety1enklorid under kyl- ning med kallt vatten. Lösningen omrördes därefter 30 minuter.Exemyel ss L, _§ nu-¿ïz- ° X ° -s-mesy1-imiaazoiiaen-1-y1) -carbonylamamnq7-benzylë "'" penicillin-sodium o / k S CHS cnssozn 1 co NH - H - co NH \ ; (R) N CHS O CO0Na A) N-trimethylsilyl-ampicillin-trimethylsilyl ester S cns' -än - co NH ---- T ”// HH ^ ši (cH3) 3 04 _ ~ coo-s1 (cH3) 3 1213592 -4 76; 2 parts by weight of ampicillin trihydrate, 11.1 parts by weight of triethylamine and 20 parts by weight of anhydrous sodium sulfate were stirred in 250 parts by volume of methylene chloride for 2 hours at room temperature. It was then filtered off with suction, washed with methylene chloride, and the combined organic phases were added with 5.0 parts by weight of triethylamine, and then dropwise with 11 parts by weight of trimethylchlorosilane in 100 parts by volume of methylene chloride while cooling with cold water. The solution was then stirred for 30 minutes.

B) D-q-[I2-oxo-}mesy1-imidazolidin-1-yl)-karbonylaminq]-bensylpeni- cillín-natríum av N-trimetyl-silyl-ampicillin-trimetylsilylester. 7 Den enligt A) erhållna lösningen av N-trimetyl-Silyl-ampicile lin-trimetylsílylestern i metylenklorid försattes under uteslutning av fuktighet och omrörning nortionsvis under 15 minuter med ll,3 víktdelar fast l-klorkarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imídazolíden, varefter omrördes 1 timme vid rumstemperatur, och sedan bearbetades såsom i exempel 54B. Man isolerade 28 viktdelar av D-u-[(-2-oxo-3-mesyl- -imidazolidin-1-yl)-karbonylaminq]-bensylpenícíllin-natríum.B) D-q- [1,2-oxo-} mesyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamino] -benzylpenicillin sodium of N-trimethylsilyl-ampicillin-trimethylsilyl ester. The solution of the N-trimethyl-silyl-ampicile lin-trimethylsilyl ester obtained according to A) in methylene chloride was added, excluding moisture and stirring, for 15 minutes with 11,3 parts by weight of solid 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolide , after which it was stirred for 1 hour at room temperature, and then worked up as in Example 54B. 28 parts by weight of D-u - [(- 2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamino] -benzylpenicillin sodium were isolated.

B-laktamhalt 90 %.Β-lactam content 90%.

IR- och NMR-Spektra överensstämdes med motsvarande spektra för produkten enligt exempel 4 och exempel 54B.IR and NMR spectra were consistent with the corresponding spectra of the product of Example 4 and Example 54B.

Exempel 56' D-a-[[Z-oxo-3-fenylsulfonyl-ímidazolidin-1-yl)-karbonylaminQ]- -bensylpenicillin-natríum " »- O -'--. Q Q-sozn/g co NH - cn - co NH S CBS I ' i _ . \__/ _ (R) t N C113 _: __ __ COONa A) Ampicíllin-trímetylsílylester , s ' CH -oH-co NH 3 N52 ' CHS ' ' ° coo-si (C143) 3 4,1 víktdelar ampicíllin-trihydrat, 2,94 volymdelar tríetyl- amín och 6,0 viktdelar vattenfritt magnesíumsulfat omrördes i 80 volymdelar diklormetan 2 timmar vid 20°C. Därefter sögs av, tvätta- des med diklormetan, och de förenade organiska lösningarna försattes droppvis under kylning med kallt vatten, med 1,1 viktdelar trímetyl- klorsilan i 30 volymdelar diklormetan. Lösningen omrördes därefter 721 - 77 3592 4 I minuter. _ B) D-u-[T2~oxo-3-fenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl)-karbonylamínQ7~ bensylpenicillin-natrium av ampicillin-trímety1sily1ester_ Den enligt A) erhållna lösningen av ampicillin-trimety1silyl- estern i diklormetan försattes under uteslutning av fuktighet och omrörning med 2,9 víktdelar l-k1orkarbony1-2-oxo-3-feny1-su1fonyl- -imidazolidín i fast form, varefter omrördes l timme vid 20°C och indunstades i rotationsíndunstare till torrhet. Den fasta återstoden suspenderades i vatten, varefter justerades under omrörning till pH 7,0-7,5 med utspädd Na0H, och den något grumlíga lösningen skakades en gång försiktigt med ättikester. Efter separation av den organiska fasen begöts vattenfasen med ny ättíkester och surgjordes under om- rörning med utspädd HCl till pH 2. Den organiska fasen separerades därefter, tvättades med mättad NaC1-lösning, med eter, spädd till dubbla volymen, varefter natriumsaltet utfälldes med en 1-molar natrium-2-etylhexanoatlösning i metanolhaltig eter (ca 5%). Fäll- ningen var först oljig. Efter avdrivning av lösningsmedel och ab- solut eter blev fällningen pulvrig. Efter avsugning och tvättning med 10-procentig metanol torkades i exsíkator över P4010.Example 56 'Da - [[Z-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamine]] - -benzylpenicillin-sodium "- - O -' -. Q Q-sozn / g co NH - cn - co NH S CBS I 'i _. \ __ / _ (R) t N C113 _: __ __ COONa A) Ampicillin-trimethylsilyl ester, s' CH -oH-co NH 3 N52' CHS '' ° coo-si (C143) 4.1 parts by weight of ampicillin trihydrate, 2.94 parts by weight of triethylamine and 6.0 parts by weight of anhydrous magnesium sulphate were stirred in 80 parts by volume of dichloromethane for 2 hours at 20 DEG C. It was then filtered off with suction, washed with dichloromethane and the combined organic solutions. was added dropwise under cooling with cold water, with 1.1 parts by weight of trimethylchlorosilane in 30 parts by volume of dichloromethane, the solution was then stirred for 7 minutes - 7) B) Du- [T2-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidine-1- Ampicillin-trimethylsilyl ester The solution of ampicillin-trimethylsilyl ester obtained according to A) was added to the exclusion of moisture and stirred with 2.9 parts by weight of 1-chlorocarbon. oneyl-2-oxo-3-phenyl-sulfonyl-imidazolidine in solid form, then stirred for 1 hour at 20 ° C and evaporated on a rotary evaporator to dryness. The solid residue was suspended in water, then adjusted with stirring to pH 7.0-7.5 with dilute NaOH, and the slightly turbid solution was gently shaken once with ethyl acetate. After separation of the organic phase, the aqueous phase was started with new acetic ester and acidified with stirring with dilute HCl to pH 2. The organic phase was then separated, washed with saturated NaCl solution, with ether, diluted to double volume, after which the sodium salt precipitated with a 1-molar sodium 2-ethylhexanoate solution in methanol-containing ether (about 5%). The precipitate was oily at first. After evaporation of solvent and absolute ether, the precipitate became powdery. After aspiration and washing with 10% methanol, dried in desiccator over P4010.

Utbyte: 5,9 viktdelar D-u-[T2-oxo-3-fenylsulfonyl-imidazolídin-l- -yl)-karbonylaminq]-bensylpenicillin-natrium.Yield: 5.9 parts by weight of D-u- [T2-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamino] -benzylpenicillin sodium.

B-laktamhaltz 80 4 IR-band vid 3300, 1770, 1740, 1680, 1610, 1530, 1260,"ll84 och 1136 cm_l. Ål , NMR-signaler vid T.= 1,8~2,l (ZH), 2,2-2,8 (8H), 4,4 (IH), 4,5 (ZH), ,8 (IH), 6,15 (4H), 8,45 (3H) och 8,5 ppm_(3H).Β-lactam content 80 4 IR bands at 3300, 1770, 1740, 1680, 1610, 1530, 1260, 184 and 1136 cm -1. Eel, NMR signals at T. = 1.8 ~ 2.1 (ZH), 2 , 2-2.8 (8H), 4.4 (1H), 4.5 (ZH), δ (1H), 6.15 (4H), 8.45 (3H) and 8.5 ppm_ (3H). ).

Produkten är identisk med produkten enligt exempel 19.The product is identical to the product of Example 19.

Exempel 57 D-a-[I2-oxo-3-feny1sulfonyl-imídazolidín-1-yl)-karbony1aminq]- -bensyl-penicíllin-natrium 4 'ï Q so NÅN co NH n co N S m3 Z \_/ (R) O N aus CO0Na Aj N-trimetvlsilyl-ampicillín-trimetylsilylester 721359241 78 NH I - 'u" L 0 N CH3 H S1(CH3)3 - c0o4si(cH3)3 4,1 viktdelar ampicillín-trihydrat, 4,2 volymdelar trietyl- amin och 6,0 víktdelar vattenfritt magnesíumsulfat omrördes i 80 vo- lymdelar diklormetan 2 timmar vid 20°C. Därefter sögs av, tvättades med diklormetan, och de förenade, organiska lösningarna försattes droppvís med 2,2 viktdelar trímetylklorsilan i 30 volymdelar diklor- metan under kylning med kallt vatten. Lösningen omrördes därefter 30 minuter.Example 57 Da- [1,2-Oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamino] -benzyl-penicillin-sodium 4'-Q so NÅN co NH n co NS m3 Z \ _ / (R) ON aus CONa Aj N-trimethylsilyl-ampicillin-trimethylsilyl ester 721359241 78 NH I - 'u "L 0 N CH3 H S1 (CH3) 3 - C04si (cH3) 3 4.1 parts by weight of ampicillin trihydrate, 4.2 parts by volume of triethylamine and 6 0 parts by weight of anhydrous magnesium sulphate were stirred in 80 parts by volume of dichloromethane for 2 hours at 20 DEG C. It was then filtered off with suction, washed with dichloromethane and the combined organic solutions were added dropwise with 2.2 parts by weight of trimethylchlorosilane in 30 parts by volume of dichloromethane. cold water, the solution was then stirred for 30 minutes.

B) D-u-[T2-oxo-3-fenylsulfonyl-imidazolidín-1-yl)-karbonylamínq7- bensylpenicillin-natríum av N-trimety1silyl-ampicíllin-trimety1silyl- ester. W Den enligt A) erhållna lösningen av N-trimetylsilyl-ampicíllin- -trímetylsílylestern i diklormetan som lösningsmedel försattes under uteslutning av fuktighet och omrörning med 2,9 viktdelar l~klorkarbo- nyl-2-oxo-3-fenylsulfonyl-ímidazolidín ( i fast form), varefter om- rördes 1 timme vid 20°C och därefter bearbetades som i exempel 56B. ,7 viktdelar av D-u-[12-oko-3-fenylsulfonyl-imidazolídin-l-yl)-kar- bonylaming7-bensylpenícíllin-natrium erhölls i form av ett vitt pulver.B) D-u- [T2-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamine] -7-benzylpenicillin sodium of N-trimethylsilyl-ampicillin-trimethylsilyl ester. The solution obtained according to A) of the N-trimethylsilyl-ampicillin-trimethylsilyl ester in dichloromethane as solvent was added, excluding moisture and stirring, with 2.9 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidine-imidazolidine form), after which it was stirred for 1 hour at 20 ° C and then processed as in Example 56B. 7 parts by weight of D-u- [12-oco-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamino] -benzylpenicillin sodium was obtained in the form of a white powder.

B-laktamhaltz 7l % _ IR- och NMR-spektra överensstämmer med motsvarande spektra för pro- dukterna enligt exempel 19 och 56B. 3 Exempel 58 «=___ _ Å) 0 g; <ñ:>»-coN'n\Nc0NH-cn-coNHQl::_§:;í;><::H3 \_J/ 0 ' H3 COONa Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 7,8 viktdelar l-klorkarbony1-2-oxo-3-tienyl(2)-kar- bonyl-imídazolidin och 13,3 viktdelar ampícíllin.Β-lactam content 71% - IR and NMR spectra correspond to the corresponding spectra of the products according to examples 19 and 56B. Example 58 «= ___ _ Å) 0 g; This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1A, starting from 7 ° C. , 8 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-thienyl (2) -carbonyl-imidazolidine and 13.3 parts by weight of ampicillin.

Utbyte av D-u-[(2-oxo-3-tieny1(2)-karbonyl-imídazolídin-1-yl)- -karbonylamínqj-bensylpenícillin-natrium: 89 %.Yield of D-u - [(2-oxo-3-thienyl (2) -carbonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamine] -benzylpenicillin sodium: 89%.

B-laktamhaltz 90 %.Β-lactam content 90%.

IR-bana vid 3290, 1770, 1730, 1657, 1602, 1505, 1340, 1305, 1240 och 763-708 cm'1. 7213592'h 79 NMR-signaler vid T'= 2,1 (15): 2:2 (1H)» 2,3'2»3 (5H),.2,9 (1H)» 4,4 (ln), 4,55 (zu), s,s (1H), 6.1 (4H), 8,4 (3H) och 8,5 ppm (SH). "- 4 B) o 2 / \ coN”J\Ncoc1 S \_/ 19,6 viktdelar 1-tíenyl(2)~karbony1-2-oxo-imídazolidín i 160 volymdelar tetrahydrofuran försattes först med 18 víktdelar fosgen och därefter med 18 víktdelar tríetylamín, varefter omrördes 24 timmar vid rumstemperatur. Därefter avsögs tríetylaminhydrokloriden, och moderluten índunstades till torrhet, och omkrístalliserades ur ben- sen. ' Smp. = l30°C, utbyte av 1-k1orkarbonyl-2-oxo-3-tíenyl(2)-karbonyl- imidazolídinz 85 % beräknat: C 41,9 H 2,7 Cl 13,8 N 10,8 0 18,6 S 12,4 funnet: c 43,5 H 2,6 c1 13,8 N 10,8 0 17,4 s 12,5 C) /í\ (_ï>-coN NH S \c4/ 1-tienyl(2)-karbonyl-2-oxo-imidazo1ídin"framställdes med 82% utbyte från tiofen-2-karbonsyrakloríd och imídazo1ídgp(2) i tetra- hydrofuran i närvaro av pyrídin. Smältpunkt l10°C. 6 beräknat: c 48,9 'H 4,1 N 14,3 o 16,3 s 16,3 funnet: C 48,8 H 4,0 N 13,2 O 16,4 S 16,7 < -~ J NMR-signaler vid T'= 2,0 (IH), 2,25 (1H), 2,85 (IH), 6,0 (ZH) och 6,5 ppm (ZH) (i aceton-dä).IR path at 3290, 1770, 1730, 1657, 1602, 1505, 1340, 1305, 1240 and 763-708 cm -1. 7213592'h 79 NMR signals at T '= 2.1 (15): 2: 2 (1H) »2.3'2» 3 (5H), 2.9 (1H) »4.4 (ln) , 4.55 (zu), s, s (1H), 6.1 (4H), 8.4 (3H) and 8.5 ppm (SH). "- 4 B) o 2 / \ coN" J \ Ncoc1 S \ _ / 19.6 parts by weight of 1-thienyl (2) -carbonyl-2-oxo-imidazolidine in 160 parts by volume of tetrahydrofuran were first added with 18 parts by weight of phosgene and then with 18 parts of triethylamine, followed by stirring for 24 hours at room temperature, then the triethylamine hydrochloride was filtered off with suction, and the mother liquor was evaporated to dryness and recrystallized from the benzene, mp = 130 DEG C., yield of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-thienyl (2 ) -carbonyl-imidazolidine 85% calculated: C 41.9 H 2.7 Cl 13.8 N 10.8 0 18.6 S 12.4 Found: c 43.5 H 2.6 C1 13.8 N 10, 17.4 s 12.5 DEG C. [.alpha.] D @ 20 -C4 NH4 N4-4-Thienyl (2) -carbonyl-2-oxo-imidazolidine "were prepared in 82% yield from thiophene-2-carboxylic acid chloride and imidazolide group (2) in tetrahydrofuran in the presence of pyridine Melting point 110 DEG C. Calculated: c 48.9 'H 4.1 N 14.3 o 16.3 s 16.3 Found: C 48.8 H 4.0 N 13.2 O 16.4 S 16.7 1 H NMR signals at T '= 2.0 (1H), 2.25 (1H), 2.85 (1H), 6.0 (ZH) and 6.5 ppm (ZH) (in acetone-da).

COONa Bxemgel 59 OH 0 / S CH <:\>"'C0 NCONH- CH-CONH 3 \L“/ CH 0 3 , Detta penicillin framställes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 1,77 viktdelar 1-k1orkarbonyl-2-oxo-3-tienyl(2)- -karbonyl-ímidazolídin och 2,5 viktdelar amoxicillin. Utbytet av 72135924: 80 D-a-[I2-oxo-3-tíeny1(2]fkarbonyl-imidazolidin-1-yl)-karbony1aminQ7- -p-hydroxí-bensylpenicillin-natríum var 72 8.COONa Bxemgel 59 OH 0 / S CH <: \> "'CO NCONH- CH-CONH 3 \ L“ / CH 0 3, This penicillin is prepared in the same manner as described in Example 1A, from 1.77 parts by weight of 1-chlorocarbonyl -2-oxo-3-thienyl (2) -carbonyl-imidazolidine and 2.5 parts by weight of amoxicillin The yield of 72135924: 80 Da- [1,2-oxo-3-thienyl (2] carbonyl-imidazolidin-1-yl) - carbonylamineQ7- -p-hydroxy-benzylpenicillin sodium was 72 8.

B-laktamhaltz 91 8. ~. _1 IR~band vid 3270, 1760, 1730, 1645, 1595, 1500, 1240, och 763-711 cm .Β-lactam content 91 8. ~. 1 IR band at 3270, 1760, 1730, 1645, 1595, 1500, 1240, and 763-711 cm.

NMR-signaler vid 1'= 2,2 (IH), 2,34 (IH), 2,85 (SH), 3,3 (2H). 4,5~ 4,8 (sn), 5,9 (ln), 6,2 (4n), 8,5 (SH) Och s,se ppm (su). 1 Exempel 60 , 0 j ,, ON/L ä; e CH: S coNH-cH-coNH--1// Ä-N H3 _ o - coøna Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 0,7 viktdelar 1~k1orkarbony1-2-oxo-3-tienyl(2)- -ímidazolidín och 1,0 viktdelar epicillin-natríum. Utbytet av D-a-[YZ-oxo-3-tíenyl(2)-karbony1-imídazolídín-1-yl)~karbony1amínQ7- -a-cyklohexa-1,4-díenyl-metyl-penicillin-natríum: praktiskt°taget kvantítativt. 8-laktamhaltz 95 %. -ff IR-band vid 3280, 1760, 1655, 1730, 1590, 1505, 1338, 1304, 1240 och 163-vos em'1} . "'" p NMR-signaler vid T = 2,15 (1H), 2,25 (1H), 2,9 (lH), 4,15 (1H), 4,4 (ZH), 4,6 (ZH), 5,05 (1H), 5,85 (lfi), 631_(4H), 7,3 (4H), 8,38 (sn) pch 8,47 ppm (su). ' Exemgel 61 Å) if; s CH _ ON NCONH- H-coNH 3 / \ N o CH: S CO0Na Detta penicillin framställdes på samma sätt som enligt exem- pel 1A från 2,6 viktdelar 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-tíenyl(3)-karbony1~ -ímídazolídín oéh 4,5 viktdelar ampícillin. Utbyte av D-u-[I2-oxo- -3-tieny1(3)-karbony1-ímidazolidín-1-yl)-karbonylaminqj-bensy1peni- cíllinånatríumz 91 8.NMR signals at 1 '= 2.2 (1H), 2.34 (1H), 2.85 (SH), 3.3 (2H). 4.5 ~ 4.8 (sn), 5.9 (ln), 6.2 (4n), 8.5 (SH) and s, see ppm (su). Example 60, 0 j ,, ON / L ä; This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1A from 0.7 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3- thienyl (2) -imidazolidine and 1.0 part by weight of epicillin sodium. Yield of D-α- [γ-oxo-3-thienyl (2) -carbonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamine] -7-α-cyclohexa-1,4-dienyl-methyl-penicillin sodium: practically quantitative. 8-lactam content 95%. -ff IR bands at 3280, 1760, 1655, 1730, 1590, 1505, 1338, 1304, 1240 and 163-vos em'1}. NMR signals at T = 2.15 (1H), 2.25 (1H), 2.9 (1H), 4.15 (1H), 4.4 (ZH), 4.6 (ZH) ), 5.05 (1H), 5.85 (1fi), 631_ (4H), 7.3 (4H), 8.38 (sn) and 8.47 ppm (su). 'Exemgel 61 Å) if; This penicillin was prepared in the same manner as in Example 1A from 2.6 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-thienyl (3) - carbony1 ~ -imidazolidine or 4.5 parts by weight of ampicillin. Yield of D- [2- [2-oxo--3-thienyl (3) -carbonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamino] -benzyl] penicillin sodium 91 8.

B-laktamhaltz 86%. 81 ,721z592-4 -1 IR-bana vid 5500, 1775, 1745, 1678, 1615, 1526, 1515 och 1256 cm .Β-lactam content 86%. 81, 721z592-4 -1 IR path at 5500, 1775, 1745, 1678, 1615, 1526, 1515 and 1256 cm.

NMR-s1gna1er v1a1'- z,o (1n), 2,4-z,o (vn), 4,45 (1n),*4,5 (zu), ,9 (lH),6,15 (4H), 8,47 (SH) och 8,54 ppm (SH).NMR signalers v1a1'-z, o (1n), 2,4-z, o (vn), 4.45 (1n), * 4.5 (zu),, 9 (1H), 6.15 (4H) ), 8.47 (SH) and 8.54 ppm (SH).

B) 0 ÛN NCOCl / \ \_4/ s Denna karbamidsyrakloríd framställdes på samma sätt, som be- skrevs-í exempel 58B) från 1-tíenyl(3)-karbonyl-2-oxo-ímídazolídín och fosgen i närvaro av tríetylamín. Utbyte av 1-k1orkarbonyl-2-oxo- -3-tíeny1(3)-karbonyl-ímidazolídín: efter omkristallisatíon ur ben- sen: 82 %. smp. = 125°c.B) 0 ÛN NCOCl / β_4 / s This urea chloride was prepared in the same manner as described in Example 58B) from 1-thienyl (3) -carbonyl-2-oxo-imidazolidine and phosgene in the presence of triethylamine. Yield of 1-chlorocarbonyl-2-oxo--3-thienyl (3) -carbonyl-imidazolidine: after recrystallization from benzene: 82%. m.p. = 125 ° C.

Beräknat: C 41,9 H 2,7 C1 13,8 N 10,8 S 12,4 funnet: C 41,8 H 3,2 C1 13,7 N 10,8 S 12,5 C) / 1-(tíenyl-3-karbonyl)-2-oxo-ímídazo1íd1n framställdes med 57-procentígt utbyte från tiofen-3-karbonsyraklorid.och ímídazo1ídon(2) i tetrahydrofuran i närvara av pyrídin. Smältpunkt l30°C. beräknat: C 49,0 H 4,1 N 14,3 0 16,3 S 16,3 funnet: C 49,0 H 4,1 N 13,6 O 16,3 S 16,6 IR-band vid 3180, 3060, 1740, 1630, 1325, 1302, 1255, 1140, 1065, 857, so4, 745 och 596 em'1 (1 nujo1).Calculated: C 41.9 H 2.7 C1 13.8 N 10.8 S 12.4 Found: C 41.8 H 3.2 C1 13.7 N 10.8 S 12.5 C) / 1- ( thienyl-3-carbonyl) -2-oxo-imidazolidine was prepared in 57% yield from thiophene-3-carboxylic acid chloride and imidazolidone (2) in tetrahydrofuran in the presence of pyridine. Melting point 130 ° C. calculated: C 49.0 H 4.1 N 14.3 0 16.3 S 16.3 Found: C 49.0 H 4.1 N 13.6 O 16.3 S 16.6 IR band at 3180, 3060, 1740, 1630, 1325, 1302, 1255, 1140, 1065, 857, so4, 745 and 596 em'1 (1 nujo1).

NMR-s1gna1er vid 1"= 2,1 (1n), 2,7 (za), 5,05 (zu) och 5,55 ppm (zu) (i CD30D).NMR signals at 1 "= 2.1 (1n), 2.7 (za), 5.05 (zu) and 5.55 ppm (zu) (in CD 3 OD).

Exemgel 62 OH \ 0 I / N/fl\N ' _ S CH3 co coNH- H-coNH¶--f// <'§ U f- “ß S 0 COONa Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel lA, från 1,3 viktdelar l-klorkarbonyl-2-oxo-3-tíenyl(3)-kar- 7213592-4 8, bonylfímídazolídín och 1,83 víktdelar amoxillín. Utbyte av D-u-[I2- -oxo-3-tienyl(3)-karbonyl-ímídazolídín-1-yl)-karbony1am§mq7-p-hydro- xibensylpenícíllin-natrium: 95 %.Example 62 OH \ 0 I / N / fl \ N '_ S CH3 co coNH- H-coNH¶ - f // <' § U f- “ß S 0 COONa This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1A, from 1.3 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-thienyl (3) -car- 7213592-4 8, bonylphimidazolidine and 1.83 parts by weight of amoxillin. Yield of D-α- [1,2-oxo-3-thienyl (3) -carbonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonylamino] -p-hydroxybenzylpenicillin sodium: 95%.

B-laktamhaltz 87 %.Β-lactam content 87%.

IR-band vid 3290, 1780, 1745, 1675, 1610, 1518, 1317 oçh 1255 cm-1.' NMR-signaler vid qø= 1,85 (IH), 2,55 (ZH), 2,7 (ZH), 3,2 (ZH), 4,5 (SH), 5,8 (1H), 6,1 (4H), 8,4 (SH) och 8,5 ppm (sn).IR band at 3290, 1780, 1745, 1675, 1610, 1518, 1317 and 1255 cm-1. NMR signals at δ = 1.85 (1H), 2.55 (ZH), 2.7 (ZH), 3.2 (ZH), 4.5 (SH), 5.8 (1H), δ, 1 (4H), 8.4 (SH) and 8.5 ppm (sn).

Exempel 63 I o con Nconfl- H-coNH-1í:::Tf”/ S CH3 I / \ \__/ / N CH < g 7 3 S O _ 0ONa Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 0,7 víktåelar l-k1orkarbonyl-2-oxo-3-tienyl(3)- -karbonyl-ímídazolidín och 1,0 viktdelar epicillín-natríum. Utbyte av D-a-[12-oxo-3-tíenyl(3)-karbony1-ímídazolídin-1-yl)-karbonyl- amíng7-a-1,4-cyklohexadienyl-metylpenícillín-natrium: praktiskt taget kvantítativt. ,-- 5 5 B~1aktamha1t: 92 %. _ IR-band vid 3300, 1:78, 1765, 1745, 1676, 1612, 1525, 1315 och 257 cm . 5 NMR-signaler-vid'r = 1,9 (IH), 2,6 (ZH), 4,16 (IH), 4,3 (ZHJ, 4,55 (zu), s,o (1H), s,s (in), 6,1 (4H), 7,ss"(än), _ 8,4 (SH) och 8,47 ppm (SH).Example 63 Ic con Ncon fl- H-coNH-1i ::: Tf ”/ S CH 3 I / \ \ __ / / N CH <g 7 3 SO _ 0ONa This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1A, from 0.7 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-thienyl (3) -carbonyl-imidazolidine and 1.0 part by weight of epicillin sodium. Yield of D-α- [12-oxo-3-thienyl (3) -carbonyl-imidazolidin-1-yl) -carbonyl-amine-7-α-1,4-cyclohexadienyl-methylpenicillin sodium: practically quantitative. , - 5 5 B ~ 1aktamha1t: 92%. IR band at 3300, 1:78, 1765, 1745, 1676, 1612, 1525, 1315 and 257 cm. NMR signals δ = 1.9 (1H), 2.6 (ZH), 4.16 (1H), 4.3 (ZHJ, 4.55 (zu), s, o (1H), s, s (in), 6.1 (4H), 7, ss "(than), 8.4 (SH) and 8.47 ppm (SH).

Exempel 64 A» i coN NcoNH- H-conn S CH3 /"Tf/ \,s/ N Q 7 5 0 m3 e S ÛONS Detta penicillin framställdes på samma sätt som enligt exem- pel SA från 2,6 viktdelar 1-klorkarbony1-2-oxo-3-(1,2,5-tiadíazo1- -3-yl-karbonyl)-imídazo1ídín_och 4,4 viktdelar ampicillín-tríhydrat.Example 64 A »i coN NcoNH- H-conn S CH3 /" Tf / \, s / NQ 7 5 0 m3 e S ÛONS This penicillin was prepared in the same manner as according to Example SA from 2.6 parts by weight of 1-chlorocarbon 2-Oxo-3- (1,2,5-thiadiazol-3-yl-carbonyl) -imidazolidine and 4.4 parts by weight of ampicillin trihydrate.

Utbyte 70 z (beräknat på rent D-a-fiïz-øxo-3-(1,2,s-riaaiazo1-z-y1- -karbonyl)-imídazolídín~1-yl]-karbony1}-bensylpenícíllin-natríum. 7213592-4 83 Produkten innehöll 20 % D-a-[YZ-oxo-ímídazolídin-1-yl)- karbonylamínq]-bensylpenícillin-natrium, som erhölls genom hydrolys av títelföreningen. ~- NMR-s1gna1er via'f= 1,1 (1H), 2,4-2,8 (say, 4,4 (1H), 4,ss (2H), ,8 (1H), 5,95 (4H), 8,4 (3H) och 8,48 ppm (SH).Yield 70 z (calculated on pure Da- β-oxo-3- (1,2,5-triazol-1-z-yl-carbonyl) -imidazolidin-1-yl] -carbonyl} -benzylpenicillin sodium. 7213592-4 83 The product contained 20% of Da- [YZ-oxo-imidazolidin-1-yl) -carbonylamine] -benzylpenicillin sodium, which was obtained by hydrolysis of the title compound. Δ NMR signals via δ = 1.1 (1H), 2.4-2.8 (say, 4.4 (1H), 4.ss (2H), δ (1H), 5.95 ( 4H), 8.4 (3H) and 8.48 ppm (SH).

B) O /C0¥:%:NCOC1 I \ KUN S Denna karbamínsyrakloríd framställdes på det sätt, som be- skrevs i exempel 58B), från 1-(1,2,S-tíadíazol-3-yl-karbonyl)-2-oxo- -ímídazolídín och fosgen i närvaro av tríetylamin. Utbyte av 1-k1or- karbonyl-2-oxo-3-(1,2,5-tíadiazo1-3-yl-karbonyl)-imídazolidín: 75 %. smp. = 19s°c. beräknat: C 32,3 H 1,9 Cl 13,7 N 21,6 S 12,3 funnet: C 32,5 H 1,9 Cl 13,3 N 21,4 S 12,1 IR-band vid 3080, 1813, 1726, 1685, 1340, 1252, 1221, 1167, 797 och 724 cm'1. = NMR-signa1er vid T'= 1,1 (1n) och 5,9 (4H) (1 cnscn).B) O / CO 2:%: NCOC1 I \ KUN S This carbamic acid chloride was prepared in the manner described in Example 58B), from 1- (1,2, S-thiadiazol-3-yl-carbonyl) -2 -oxo- -imidazolidine and phosgene in the presence of triethylamine. Yield of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3- (1,2,5-thiadiazol-3-yl-carbonyl) -imidazolidine: 75%. m.p. = 19 ° C. calculated: C 32.3 H 1.9 Cl 13.7 N 21.6 S 12.3 Found: C 32.5 H 1.9 Cl 13.3 N 21.4 S 12.1 IR band at 3080, 1813, 1726, 1685, 1340, 1252, 1221, 1167, 797 and 724 cm-1. NMR signals at T '= 1.1 (1n) and 5.9 (4H) (1cnscn).

C) --- HN N-CO \_./ H H \3/ I '<-__” 1-(1,2,5-tíadíaiol-3-yl-karbonyl)-2-oxo-imídazolídín fram- ställdes av 1,2,5-tíadíazo1-3-karbonsyrakloríd och ímídazolidon i tetrahydrofuran i närvaro av pyrídín, och erhölls efter omkrístal- lísatíon ur etanol med 88-procentigt utbyte, smältpunkt = 155°C. beräknat: C 36,3 H 3,0 N 28,3 S 16,2 funnet: C 36,4 H 3,0 N 28,5 S 16,3 IR-band vid 3190, 3100, 1745, 1660, 1355, 1255, 1142, 1063, 1025, 889, 818, 778, 760, 743, 703 och 679 cm'1.C) --- HN N-CO 2. / HH 3 [1-4] 1- (1,2,5-thiadiol-3-yl-carbonyl) -2-oxo-imidazolidine was prepared from 1,2,5-thiadiazole-3-carboxylic acid chloride and imidazolidone in tetrahydrofuran in the presence of pyridine, and after recrystallization from ethanol in 88% yield, melting point = 155 ° C. calculated: C 36.3 H 3.0 N 28.3 S 16.2 Found: C 36.4 H 3.0 N 28.5 S 16.3 IR band at 3190, 3100, 1745, 1660, 1355, 1255, 1142, 1063, 1025, 889, 818, 778, 760, 743, 703 and 679 cm -1.

Exemgel 65 o A) N/fl\ ßr~E OJLCO Nconn-ca-coNH S CH3 \e3/ N o » css _. 7213592-4 84 Detta penicillin framställdes på samma sätt, sem beskrevs i exempel 1A, från 6,2 víktdelar 1Äklorkarbony1-2-oxo-3-(5-brom-furoy1- -2-)-imidazolídin och 9 víktdelar ampici11in-trihydrat«,- Utbyte av D-a-fZ(2-oxo-3-(5-bromifuroyl-2-)-imidazo1idin-1- -y1}karbony1amíno}-bensylpenicíllin-natríum: 96 %. ' 6-laktamhaltz 92 %.Example 65 o A) N / fl \ ßr ~ E OJLCO Nconn-ca-coNH S CH3 \ e3 / N o »css _. This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1A, from 6.2 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3- (5-bromo-furoy--2-) -imidazolidine and 9 parts by weight of ampicillin trihydrate. Yield of Da-fZ (2-oxo-3- (5-bromofuroyl-2-) - imidazolidin-1-yl} carbonylamino} -benzylpenicillin sodium: 96%. 6-lactam content 92%.

IR-band vid 3330, 1770,_1735, 1664, 1600, 1S10,,1310, 1245, 754, 741, 694 cm - É NMR-signaler vid1'= 2,3-2,8 (6H), 3,35 (1H), 4,35 (IH), 4,5 (ZH), ,8 (IH), 6,05 (4H), 8,4 (3H) och 8,5 ppm (3H).IR band at 3330, 1770, 1735, 1664, 1600, 1S10, 1310, 1245, 754, 741, 694 cm-1 NMR signals at 1 '= 2.3-2.8 (6H), 3.35 ( 1H), 4.35 (1H), 4.5 (ZH), .8 (1H), 6.05 (4H), 8.4 (3H) and 8.5 ppm (3H).

B) O l I /J\N Br-m-con coc1 \_J/ Denna karbamínsyraklorid framställdes på samma sätt, som be- skrevs i exempel 58B), från 1-(5-brom-furoyl-2-)-2-oxo-ímidazolidín och fosgen i närvaro av trietylamín och omkrístalliserades ur bensen.B) This carbamic acid chloride was prepared in the same manner as described in Example 58B), from 1- (5-bromo-furoyl-2 -) - 2- oxo-imidazolidine and phosgene in the presence of triethylamine and were recrystallized from benzene.

Utbyte av 1-k1orkarbonyl-2-oxo-3-(5-brom-furoyl-2-)-imídazolidin: 83 3. smp. ~= 13z°c. beräknat: c 33,6 H 1,9 Br 24,9' c1 11,0 N 8,7 funnet: C 33,7 H 1,8 Br 24,7 Cl 11,1 N 8,6 IR-band vid 3140, 1790, 1700, 1645, 1240, 1225, 1160, 1017, 925 ~ 198, 737 och 703 cnfl (i 1111501). Yield of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3- (5-bromo-furoyl-2 -) - imidazolidine: 83 3. m.p. ~ = 13z ° c. calculated: c 33.6 H 1.9 Br 24.9 'c1 11.0 N 8.7 Found: C 33.7 H 1.8 Br 24.7 Cl 11.1 N 8.6 IR band at 3140 , 1790, 1700, 1645, 1240, 1225, 1160, 1017, 925 ~ 198, 737 and 703 cnfl (in 1111501).

C) o Brmcoöfl. 1 . 1-(5-brom-furoyl-2)-2-oxo-imídazolidín framställdes från 5- -brom-brandslemsyrakloríd och ímídazolídin-2 genom omrörning i tetra- hydrofuran över natten och efterföljande omkristallísatíon ur metanol med 47-procentígt utbyte, Smp.: = l58°C. y ~ beräknatt C 37,0 H 2,7 Br 30,9 N 10,8 0 18,5 funnet: C 36,8 H 2,8 Br 31,0 N 10,4 0 19,0 IR-band vid 3280, 3150, 1730, 1622, 1555, 1245, 1232, 1195, 1120, 1045, 1025, 979, 949, 924, 863, 811, 748 cm_1 (i nujol).C) o Brmcoö fl. 1. 1- (5-Bromo-furoyl-2) -2-oxo-imidazolidine was prepared from 5-bromo-succinic acid chloride and imidazolidine-2 by stirring in tetrahydrofuran overnight and subsequent recrystallization from methanol in 47% yield, m.p. : = 155 ° C. y calculated Calc C 37.0 H 2.7 Br 30.9 N 10.8 0 18.5 Found: C 36.8 H 2.8 Br 31.0 N 10.4 0 19.0 IR band at 3280 , 3150, 1730, 1622, 1555, 1245, 1232, 1195, 1120, 1045, 1025, 979, 949, 924, 863, 811, 748 cm_1 (in nujol).

Exempel 66 I _ H | Brlšlconn- H-coN C113 _ N C143 0 COONa 85 Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 1,8 viktdelar 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-(5-brom-furoyl- -2-)-imidazolidin och 2,0 viktdelar amoxicillin. Utbyte av D-u-f22- -oxo-3-(5-brom-furoyl-2)-imidazo1idin-1-y17-karbony1amino}-p-hydroxi- -bensylpenicíllin-natrium : 60 8.Example 66 I _ H | This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1A, from 1.8 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3- (5-bromo-furoyl-2-ol). ) -imidazolidine and 2.0 parts by weight of amoxicillin. Yield of D-u-f22--oxo-3- (5-bromo-furoyl-2) -imidazolidin-1-yl-carbonylamino} -p-hydroxy-benzylpenicillin sodium: 60 8.

B-laktamhaltz 88 %.Β-lactam content 88%.

IR-band vid 3280, 1760, 1730, 1650, 1595, 1500, 1243 cm_1.IR band at 3280, 1760, 1730, 1650, 1595, 1500, 1243 cm -1.

NMR-signaler víd1'= 2,65 (1H), 2,85 (ZH), 3,3 (ZH), 3,45 (1H),4,4- 4,8 (SH), 5,9 (IH), 6,2 (4H) och 8,5 ppm (6H).NMR signals δ1 '= 2.65 (1H), 2.85 (ZH), 3.3 (ZH), 3.45 (1H), 4.4-4.8 (SH), 5.9 (1H) ), 6.2 (4H) and 8.5 ppm (6H).

Exem el 67 4-34 0 L: ¶:;ELso2N”JLNcoNH-cH-coNH S CH3 \*-“/ CH o 3 CO0Na Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 0,9 viktdelar 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-(fury1-2-su1- fonyl)-imidazolidin och 1,42 viktdelar ampicillín-trihydrat.Example 67 4-34 L: ¶:; ELso2N ”JLNcoNH-cH-coNH S CH3 \ * -“ / CH o 3 CO0Na This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1A, from 0.9 parts by weight of 1- chlorocarbonyl-2-oxo-3- (furyl-2-sulfonyl) -imidazolidine and 1.42 parts by weight of ampicillin trihydrate.

Utbyte av D-a-(22-oxo~3(fury1~2-sulfonyl)-imidazo1idin-1- -y17-karbony1amino}-bensylpenícillin-natrium : 91,5 8.Yield of D-α- (22-oxo-3- (furyl-2-sulfonyl) -imidazolidin-1-yl] -carbonylamino} -benzylpenicillin sodium: 91.5.

B-laktamhaltz 92 %. ' IR-band vid 3300, 3140, 1775, 1742, 1682, 1613,"1525, 1255, 1209, 1170, 1136 cm"1.Β-lactam content 92%. IR band at 3300, 3140, 1775, 1742, 1682, 1613, 1525, 1255, 1209, 1170, 1136 cm -1.

NMR-signa1er v1a'T2 z,zs (ln), z,s-3,0 (en), 3,4 (iflí, 4,53 (in), 4,62 (ZH), 5,9 (1H), 6,17 (4H), 8,48 (SH) och 8,55 ppm (SH).NMR signals v1a'T2 z, zs (ln), z, s-3.0 (en), 3.4 (i fl 1, 4.53 (in), 4.62 (ZH), 5.9 (1H) , 6.17 (4H), 8.48 (SH) and 8.55 ppm (SH).

B) 0 E:::)L-so2n(:fï::Ncoc1 Denna karbaminsyraklorid framställdes av 1-(fury1-2-su1fony1)- -2-oxo-imídazolidin och fosgen i närvaro av trietylamín på samma sätt, som beskrevs i exempel 58B) och omkristalliserades ur bensen.B) 0 E :: :) L-so2n (: f :: Ncoc1 This carbamic acid chloride was prepared from 1- (furyl-2-sulfonyl) -2-oxo-imidazolidine and phosgene in the presence of triethylamine in the same manner as described in Example 58B) and was recrystallized from benzene.

Utbyte av 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-(furyl-2-sulfonyl)-imidazolidinz 91%. smp. = 139°c.Yield of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3- (furyl-2-sulfonyl) -imidazolidine 91%. m.p. = 139 ° C.

IR-band vid 3105, 1808, 1723; 1380, 1295, 1208, 1169, 1133, 1012, 960, 783, 748 och 727 cm'1 (1 nujol).IR band at 3105, 1808, 1723; 1380, 1295, 1208, 1169, 1133, 1012, 960, 783, 748 and 727 cm -1 (1 nujol).

NMR-signaler víd1'= 2,1 (IH), 2,7 (1H), 3,3 (lH) och 5,9 ppm (4H).NMR signals δ1 '= 2.1 (1H), 2.7 (1H), 3.3 (1H) and 5.9 ppm (4H).

C) 0 i Ü-SO N/)\ÜH °2\_/ 7213592-4,, 7213592-4 86 ,9 víktdelar furan-2-sulfokloríd och 3,0 víktdelar imida- zolidon-2 värmdes 30 minuter vid 70-80°C, kyldes, och försattes med något vatten. Den kristallina fällningen sögs av och omkristallí- serades ur etanol. ' Utbyte: 12 1, smp. = 174°c.C) 0 in Ü-SO N /) \ ÜH ° 2 \ _ / 7213592-4, 7213592-4 86, 9 parts by weight of furan-2-sulfochloride and 3.0 parts by weight of imidazolidone-2 were heated for 30 minutes at 70- 80 ° C, cooled, and added with some water. The crystalline precipitate was filtered off with suction and recrystallized from ethanol. 'Yield: 12 1, m.p. = 174 ° C.

IR-band vid 3200, 3090, 1715, 1488, 1268, 1208, 1171, 1132, 1085, 1059, 1007, 919 em'1.IR band at 3200, 3090, 1715, 1488, 1268, 1208, 1171, 1132, 1085, 1059, 1007, 919 cm -1.

NMR-signaler víd1'= 2,2 (IH), 2,8 (1H), 3,35 (IH), 4,2 (IH), 6,05 (ZH) och 6,6 ppm (SH). (i CD3CN).c Ü B-SO C n à l 0 2 Av_2-brom-furan och n-butyllitium framställdes 2-furyllítíum vid -70°C i eter/hexan, och droppades till en ekvívalent mängd av sulfurylklorid vid -70°C. Därefter omrördes 30 minuter vid -70°C, varefter blandningen fick anta rumstemperatur och den skakades en gång med vatten, varefter den organiska lösningen torkades med MgS04 och destíllerades. Furan-2-sulfokloríden destíllerades vid 14 torr och 94°C. Utbyte: 42 %. Gaskromatografískt enhetlig. beräknat: C 28,8 H 1,8 Cl 21,3 0 28,8 S 19,2 funnet: C 29,5 H 2,0 Cl 21,1 0 29,6 S 18,4 IR-band vid 3100, 2900, 1535, 1460, 1380, l20Z§”1155, 1120, 1050, 1005, 912, 877 och 763 cm'1.NMR signals δ1 '= 2.2 (1H), 2.8 (1H), 3.35 (1H), 4.2 (1H), 6.05 (ZH) and 6.6 ppm (SH). (in CD3CN) .c B B-SO C n à l 0 2 Av-2-bromofuran and n-butyllithium 2-furyllithium was prepared at -70 ° C in ether / hexane, and dropped to an equivalent amount of sulfuryl chloride at -70 ° C. It was then stirred for 30 minutes at -70 ° C, after which the mixture was allowed to warm to room temperature and shaken once with water, after which the organic solution was dried over MgSO 4 and distilled. The furan-2-sulfochloride was distilled at 14 torr and 94 ° C. Yield: 42%. Gas chromatographically uniform. calculated: C 28.8 H 1.8 Cl 21.3 0 28.8 S 19.2 Found: C 29.5 H 2.0 Cl 21.1 0 29.6 S 18.4 IR band at 3100, 2900, 1535, 1460, 1380, l20Z§ ”1155, 1120, 1050, 1005, 912, 877 and 763 cm'1.

D) Exemgel 68 OH 2 0 W ß 0 ,J\ S H 0 SOZN Ncona- H-cona 3 “* N ons 2 0 ' 00Na Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 0,8 víktdelar 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-(fury1-2-su1- fonylj-imídazolídin och 1,04 viktdelar amoxicillin. Utbyte av D-u-{Z2-oxo-3-Lfuryl-2-sulfonyl)-imidazo1idin-1-y17-karbony1amino}- -p-hydroxi-bensylpenicíllin-natrium: 77 %.D) Exemgel 68 OH 2 0 W ß 0, J \ SH 0 SOZN Ncona- H-cona 3 “* N ons 20 0 '00Na This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1A, from 0.8 parts by weight of 1- chlorocarbonyl-2-oxo-3- (furyl-2-sulfonyl] -imidazolidine and 1.04 parts by weight of amoxicillin. Replacement of Du- (Z2-oxo-3-furfuryl-2-sulfonyl) -imidazolidin-1-yl-17-carbonylamino } - -p-hydroxy-benzylpenicillin sodium: 77%.

B-laktamhalt: 91 %.Β-lactam content: 91%.

IR-band vid 3295, 3135, 1770, 1742, 1680, 1615, 1518, 1255, 1209, 01170, 1136, 159 cm'1. 7213592'4 av NMR-signa1er vid'T2 2,1 (in), z,ss (in), 2,1 (za), 3,2 (2H). 3.3 (in), 4,5 (zu), s,s (in), 6,1 (4H), 8,44 (sa) och 8,5 ppm (3H).IR band at 3295, 3135, 1770, 1742, 1680, 1615, 1518, 1255, 1209, 01170, 1136, 159 cm -1. 7213592-4 of NMR signals at T2 2.1 (in), z, ss (in), 2.1 (za), 3.2 (2H). 3.3 (in), 4.5 (zu), s, s (in), 6.1 (4H), 8.44 (sa) and 8.5 ppm (3H).

Exempel 69 o /^\ S CH so,-N NcoNH- H-coNH 3 E:-nu' \_9/ N cnz 0 0 0ONa Detta penicillin framställdes pâ samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 1,24 víktdelar 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-(fury1-3-su1- fonyl)-imídazolidin och 2,0 víktdelar ampicillin. Utbyte av D-u-IZ2' -oxo-3-(furyl-3-sulfonyl)-imídazolidin-1-y1]-karbony1amin§}-bensy1- penicillin: 92 8.Example 69 o / ^ \ S CH so, -N NcoNH- H-coNH 3 E: -nu '\ _9 / N cnz 0 0 0ONa This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1A, from 1.24 parts by weight of 1 Chlorocarbonyl-2-oxo-3- (furyl-3-sulfonyl) -imidazolidine and 2.0 parts by weight of ampicillin. Yield of D-u-IZ2'-oxo-3- (furyl-3-sulfonyl) -imidazolidin-1-yl] -carbonylamines} -benzyl-penicillin: 92 8.

B-laktamhalt: 90 8.Β-lactam content: 90 8.

IR-band vid 3300, 3130, 1770, 1740, 1682, 1613, 1525, 1260, 1240, 1168 och 1128 cm'1.IR band at 3300, 3130, 1770, 1740, 1682, 1613, 1525, 1260, 1240, 1168 and 1128 cm -1.

NMR-signaler vid 7'= 1,65 (1H), 2,25 (IH), 2,4-2,8 (SH), 3,1 (IH) 4,4 (1H), 4,5 (ZH), 5,8 (IH), 6,1 (4H) s,4 (sn) och s,4s ppm (su). ' Å) B) _.«' 0 . ,so2N”l\N-cocL' | v 0 Denna karbaminsyraklorid framställdes på.samma sätt;=som be- skrevs i exempel 58B), från 1-(furyl-3-sulfonyl)-2-oxo-ímidazolidin (framställt på samma sätt som 1-(furyl-2-sulfonyl)-2-oxo-imidazoli- din, Smp. 170°C) och fosgen i närvaro av tríetylamin och omkrístallí- serat ur bensen. Utbyte av 1-k1orkarbony1-2-oxo-3-(fury1-3-su1fo- nyl)-imídazolidin: praktiskt taget kvantitativt. Smp. = 154°C. beräknat: C 34,6 H 2,5 C1 12,8 N 10,1 O 28,7 S 11,5 funnet: C 34,5 H 2,6 C1 12,8 N 9,8 0 27,8 S 11,4 IR-band vid 3130, 1810, 1730, 1500, 1380, 1302, 1238, 1207, 1167, 1126, 1082, 1008, 975, 890, 887, 750 och 723 cm_1.NMR signals at 7 '= 1.65 (1H), 2.25 (1H), 2.4-2.8 (SH), 3.1 (1H) 4.4 (1H), 4.5 (ZH ), 5.8 (1H), 6.1 (4H) s, 4 (sn) and s, 4s ppm (su). 'Å) B) _. «' 0. , so2N ”l \ N-cocL '| This carbamic acid chloride was prepared in the same manner as described in Example 58B), from 1- (furyl-3-sulfonyl) -2-oxo-imidazolidine (prepared in the same manner as 1- (furyl-2-sulfonyl) ) -2-oxo-imidazolidine, mp 170 ° C) and phosgene in the presence of triethylamine and recrystallized from benzene. Yield of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3- (furyl-3-sulfonyl) -imidazolidine: practically quantitative. M.p. = 154 ° C. calculated: C 34.6 H 2.5 C1 12.8 N 10.1 O 28.7 S 11.5 Found: C 34.5 H 2.6 C1 12.8 N 9.8 0 27.8 S 11 , 4 IR bands at 3130, 1810, 1730, 1500, 1380, 1302, 1238, 1207, 1167, 1126, 1082, 1008, 975, 890, 887, 750 and 723 cm -1.

NMR-signaler vid1'= 1,8 (1H), 2,4 (1H), 3,15 (lH) och 6,0 ppm (4H). 72135924; 88 Exempel 70 - OH o ' ~ < OZNÅNCONH-cn-conn CH; - \../ N I l CH, 0 _ _ CO0Na Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 1,39 víktdelar l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(fury1-3-su1- fonyl)-ímidazolidín och 1,82 viktdelar amoxicillin.NMR signals at 1 '= 1.8 (1H), 2.4 (1H), 3.15 (1H) and 6.0 ppm (4H). 72135924; 88 Example 70 - OH o '~ <OZNÅNCONH-cn-conn CH; This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1A from 1.39 parts by weight of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3- (fury1-3-sulfonyl) -imidazolidine and 1.82 parts by weight of amoxicillin.

Utbyte av D-u-{I2-oxo-3-(furyl-3-sulfonyl)-imidazo1ídin-1- -y17-karbonylamín6}-p-hydroxi-bensylpenícíllin-natríum: 79 %.Yield of D-β- {1,2-oxo-3- (furyl-3-sulfonyl) -imidazolidin-1-yl-carbonylamine6} -p-hydroxy-benzylpenicillin sodium: 79%.

B-laktamhaltz 88 % IR-band vid 3298, 3120, 1780, 1765, 1739, 1676, 1613, 1516, 1250 och 1167 cm_l.Β-lactam content 88% IR band at 3298, 3120, 1780, 1765, 1739, 1676, 1613, 1516, 1250 and 1167 cm -1.

NMR-signaler vid 1'= 1,65 (1H), 2,3 (IH), 2,75 (ZH), 3,1 (IH), 3,2 (ZH), 4,4-4,65 (SH), 5,85 (1H), 6,15 (4H) 8,45 (sig) 6:11 8,5 ppm (an). 0 o V SoZN/kuconfl-èfl-cou S CHS _ _h Ü \L_J/ O N CH3 J 0 CO0Na Exempel 71 Detta penícíllím framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 0,55 viktdelar l-k1orkarbony1-2-oxo-3-(furyl-3jsul- fonyl)~ímídazolídin och 1,0 víktdelar epícíllin-natrium.NMR signals at 1 '= 1.65 (1H), 2.3 (1H), 2.75 (ZH), 3.1 (1H), 3.2 (ZH), 4.4-4.65 ( SH), 5.85 (1H), 6.15 (4H) 8.45 (sig) 6:11 8.5 ppm (an). Example 71 This penicillin glue was prepared in the same manner as described in Example 1A, from 0.55 parts by weight of 1-chlorocarbon1-2-oxo........................................... -3- (furyl-3-sulfonyl) -imidazolidine and 1.0 parts by weight of epicillin-sodium.

Utbyte av D-u-fZ2-oxo-3-(furyl-3-sulfonyl)-imidazo1idin-l- -yl7~karbony1amín6}-a-l,4-cyklohexadíenyl-metylpenícillin-natríum:82%.Yield of D-α- [2-oxo-3- (furyl-3-sulfonyl) -imidazolidin-1-yl] -carbonylamine}} -α-1,4-cyclohexadienyl-methylpenicillin sodium: 82%.

B-laktamhaltz 89 %. _ _ IR-band vid 3280, 3120, 1770, 1739, 1678, 1612, 1522, 1248, 1166 cm"1.Β-lactam content 89%. IR band at 3280, 3120, 1770, 1739, 1678, 1612, 1522, 1248, 1166 cm -1.

NMR-signaler víd“f= 1,65 (lH), 2,25 (lH), 3,1 (lH), 4,1 (lH), 4,3 (ZHJ, 4,5 (ZH), 5,0 (IH), 5,8 (IH), 6,1 (4H), 7,3 (4H), 8,4 (3H), och 8,45 ppm (SH).NMR signals δ f = 1.65 (1H), 2.25 (1H), 3.1 (1H), 4.1 (1H), 4.3 (ZHJ, 4.5 (ZH), δ, 0 (1H), 5.8 (1H), 6.1 (4H), 7.3 (4H), 8.4 (3H), and 8.45 ppm (SH).

Exempel 72 A) D-a-[I3-níkotinoyl-ímídazolídin-2-on-1-yl)-karbonylaminq7-bensy1- penicillin-natrium 721359244 89 0 ,ÄL\ (R) s ca ,\ co-N N-c0-NH- H-co-N 3-=~ 1 \\_J/ N CH3 N' 0 CO0Na Detta penicillin framställdes på samma sätt, som beskrevs i exempel 1A, från 4,0 viktdelar ampicillin och 2,5 viktdelar l-klor- karbonyl~2-oxo-3-nikotinoy1-imidazolidin från en till pH 3,0 surgjord vattenlösníng, och extraherades med mycket ättikester, varefter nat- riumsaltet fälldes med utspädd eter. s utbyte: 1,s viktaeiar, smp. = 198-zzo°c sönaeraeining S-laktamhalt: 85 %.Example 72 A) Da- [1,3-Nicotinoyl-imidazolidin-2-one-1-yl) -carbonylamino] -7-benzyl-penicillin-sodium 721359244 89 0, ÄL \ (R) s ca, \ co-N N-CO-NH This penicillin was prepared in the same manner as described in Example 1A, from 4.0 parts by weight of ampicillin and 2.5 parts by weight of 1-chlorocarbonyl. ~ 2-oxo-3-nicotinoyl-imidazolidine from an aqueous solution acidified to pH 3.0, and extracted with a lot of acetic ester, after which the sodium salt was precipitated with dilute ether. s yield: 1, s weight owner, m.p. = 198-zzo ° c sonar unit β-lactam content: 85%.

NMR-signaler vial" = 1,2-1,4 (zu), 1,8-2,1 (1H), 2,3-2,8 (en), -4,3-4,7 (SH), 5,85 (IH), 5,9-6,1 (4H) och 8,3-8,7 ppm (6H).NMR signals vial "= 1.2-1.4 (zu), 1.8-2.1 (1H), 2.3-2.8 (en), -4.3-4.7 (SH) , 5.85 (1H), 5.9-6.1 (4H) and 8.3-8.7 ppm (6H).

B) l-klorkarbonyl-2-oxo-3-nikotínoyl-imidazolidin O I 0-N'”L\N-co-c1 \__/ För blandning av 5,0 víktdelar l~nikotinoyl-2-oxo-imidazo1i- din, 2,9 viktdelar trietylamin och 80 volymdelar tetfahydrofuran droppas vid 0°C en lösning av 5,1 víktdelar fosgen i 20 volymdelar I tetrahydrofuran, varefter omröres över natt vid 20°C och därefter in-_ dunstas till fullständig torrhet i vakuum. Den mörka, halvfasta åter- stoden, som innehåller den bildade syrakloriden, blandad med tri- etylaminhydrokloriden, extraherades återigen med ättikester. De förenade extrakten torkades i vakuum. Man erhöll en amorf massa, som användes för ytterligare omsättning med ampicillin.B) 1-Chlorocarbonyl-2-oxo-3-nicotinooyl-imidazolidine OI O-N '"L \ N-co-C1 / __ / For mixing 5.0 parts by weight of l-nicotinoyl-2-oxo-imidazolidine, 2.9 parts by weight of triethylamine and 80 parts by volume of tetfahydrofuran are dropped at 0 DEG C. into a solution of 5.1 parts by weight of phosgene in 20 parts by volume of tetrahydrofuran, then stirred overnight at 20 DEG C. and then evaporated to complete dryness in vacuo. The dark, semi-solid residue, which contains the acid chloride formed, mixed with the triethylamine hydrochloride, was again extracted with ethyl acetate. The combined extracts were dried in vacuo. An amorphous mass was obtained, which was used for further reaction with ampicillin.

C) l-níkotinoy1-2-oxo-imidazolidin O I I/ ! CO-N NH Pyridín#2,3-dikarbonsyraanhydrid (298 viktdelar) värmdes till 16000, varefter imídazolidin-2-on (172 viktdelar) satsades på sådant sätt att temperaturen steg till 200°C (gasutveckling). Därefter 7213592-4 90 hölls temperaturen 2 timmar vid 175-200°C. Efter kylning till ca l00°C tillsattes 150 volymdelar etanol, varefter dekanterades av, samma mängd eter tillsattes, vätska avsögs, det eteriska-filtratet rördes i 700 volymdelar eter, och den därvid bildade fällningen sögs av. Den avdekanterade alkoholiska lösningen och de eteriska fil- ' traten förenades, índunstades i vakuum och återstoden behandlades med nitrometan, och den bildade fällningen sögs.av. Denna fällníng (85 viktdelar) kokades i 800 ml nitrometan, blandningen kyldes långsamt till 45°C, den bildade fällníngen sögs av och kastades bort, och filtratet kyldes till S°C. Den därvid utfallna fäll- ningen (58 víktdelar) kokades i en blandning av 700 volymdelar iso- propanol.och 50 volymdelar etanol, och allt, som föll ut vid en temperatur av över SOOC sögs av och kastades bort, och efter kyl- ning till 0°C erhölls den önskade produkten med ett utbyte av 29,3 viktaelar. smäitpunkt: 17s-1so°c. beräknat: c 56,5 H-4,7 N 22,0 funnet: C 55,9 H 4,9 N 22,1.C) 1-Nicotinoyl-2-oxo-imidazolidine O CO-N NH Pyridine # 2,3-dicarboxylic anhydride (298 parts by weight) was heated to 16,000, after which imidazolidin-2-one (172 parts by weight) was charged so that the temperature rose to 200 ° C (gas evolution). Thereafter, the temperature was maintained for 2 hours at 175-200 ° C. After cooling to about 100 DEG C., 150 parts by volume of ethanol were added, decanted off, the same amount of ether was added, liquid was filtered off with suction, the ethereal filtrate was stirred in 700 parts by volume of ether, and the precipitate thus formed was filtered off with suction. The decanted alcoholic solution and the ethereal filtrates were combined, evaporated in vacuo and the residue treated with nitromethane, and the precipitate formed was filtered off with suction. This precipitate (85 parts by weight) was boiled in 800 ml of nitromethane, the mixture was slowly cooled to 45 ° C, the precipitate formed was filtered off with suction and discarded, and the filtrate was cooled to 5 ° C. The precipitate which then precipitated (58 parts by weight) was boiled in a mixture of 700 parts by volume of isopropanol and 50 parts by volume of ethanol, and all which precipitated at a temperature above SOOC was sucked off and discarded, and after cooling to At 0 ° C, the desired product was obtained in a yield of 29.3 parts by weight. melting point: 17s-1so ° c. calculated: c 56.5 H-4.7 N 22.0 found: C 55.9 H 4.9 N 22.1.

Claims (1)

1. ß c 7213592-t Patentkrav F Sätt att framställa föreningar med formeln I R C s //' *\ H3 Rl-x-N N - co - NH - 'CH - coN CH I \Q/ B N 3 l o coon vari Bl betecknar väte (om X = CO), alkyl med 1-H kolatomer, alkoxi med 1-5 kolatomer (om X = CO), cyklohexyloxi (om X = CO), fenyl,fenoxi (om X = CO), amino, mono- eller dimetylamino, fenyl- amino, tetra- och pentametylenimino, etoxikarbonylamino, metyl- §ulfonylamino, furyl, halogenfuryl, tíenyl, pyridyl, isotiazolyl, tiadiazolyl eller aminofenyl, X betecknar CO eller S02, Q1 betecknar eventuellt med metyl substituerad -(CH2)2~ eller -(CH2)3-, B betecknar fenyl, hydroxifenyl eller cyklohexa-l,U- -dien-1-yl (varvid kiralitetscentrumet C* kan föreligga i de båda möjliga R- och S-konfigurationerna och blandningar av de därav resulterande diastereomererna), och icke-toxiska farmaceu- tiskt fördragbara salter därav, k ä n n e t e c k n a t av att föreningar med formeln II x s T HN-cH - co - NH-a-.l/ - CHS II | cH B //*"“"'*N 3 O /I COOT l vari T och T1 är lika eller olika och betecknar väte eller trimetylsilyl, och B har ovan angiven betydelse, omsättes med föreningar ~ ' 7213592-4 92 u med formeln III R-X-xQI-co-w III vari W betecknar halogen, och X, Q1 och El har ovan an- givna betydelser, eventuellt i närvaro av en bas vid en tem- peratur av -50°C - + 5000, varefter man eventuellt av de er- hållna föreningarna framställer icke-toxiska, farmaceutiskt fördragbara salter. ut ANFURDA PUBLIKATIONER: Sverige 395 895 (C070 499/64), 395.896 (C070 499/68) US 3 479 339 (260~239.1), 3 S79 501 (260-239.1)A process for the preparation of compounds of the formula IRC s // '* \ H3 R1-xN N - co - NH -' CH - coN CH I \ Q / BN 3 lo coon wherein B1 represents hydrogen ( about X = CO), alkyl having 1-H carbon atoms, alkoxy having 1-5 carbon atoms (about X = CO), cyclohexyloxy (about X = CO), phenyl, phenoxy (about X = CO), amino, mono- or dimethylamino , phenylamino, tetra- and pentamethyleneimino, ethoxycarbonylamino, methylsulfonylamino, furyl, halofuryl, thienyl, pyridyl, isothiazolyl, thiadiazolyl or aminophenyl, X represents CO or SO 2, Q 1 represents optionally with methyl substituted - (CH 2) 2 - (CH 2) - (CH2) 3-, B represents phenyl, hydroxyphenyl or cyclohexa-1,1-dien-1-yl (whereby the center of chirality C * may be present in the two possible R and S configurations and mixtures of the resulting diastereomers) , and non-toxic pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that compounds of the formula II xs T HN-cH - co - NH-a-.l / - CHS II | wherein T and T1 are the same or different and represent hydrogen or trimethylsilyl, and B has the meaning given above, are reacted with compounds of formula (VIII). III RX-xQI-co-w III wherein W represents halogen, and X, Q1 and E1 have the meanings given above, possibly in the presence of a base at a temperature of -50 ° C - + 5000, after which of the resulting compounds produce non-toxic, pharmaceutically acceptable salts. ut ANFURDA PUBLICATIONER: Sverige 395 895 (C070 499/64), 395.896 (C070 499/68) US 3 479 339 (260 ~ 239.1), 3 S79 501 (260-239.1)
SE7213592A 1971-10-23 1972-10-20 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW PENICILLO COMPOUNDS SE412236B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2152967A DE2152967C3 (en) 1971-10-23 1971-10-23 Acylureidopenicillins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SE412236B true SE412236B (en) 1980-02-25

Family

ID=5823251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7213592A SE412236B (en) 1971-10-23 1972-10-20 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW PENICILLO COMPOUNDS

Country Status (31)

Country Link
JP (2) JPS55391B2 (en)
AR (1) AR195805A1 (en)
AT (1) AT320152B (en)
BE (1) BE790440A (en)
BG (2) BG21609A3 (en)
CA (1) CA1019323A (en)
CH (1) CH579089A5 (en)
CS (1) CS188883B2 (en)
CY (1) CY947A (en)
DD (1) DD106044B3 (en)
DE (1) DE2152967C3 (en)
DK (1) DK134992C (en)
EG (1) EG10826A (en)
ES (1) ES407851A1 (en)
FI (1) FI56839C (en)
FR (1) FR2157908B1 (en)
GB (1) GB1392849A (en)
HK (1) HK18578A (en)
HU (1) HU167986B (en)
IE (1) IE37123B1 (en)
IL (1) IL40628A (en)
KE (1) KE2824A (en)
LU (1) LU66332A1 (en)
NO (1) NO143909C (en)
PH (1) PH9893A (en)
PL (2) PL89056B1 (en)
RO (2) RO63066A (en)
SE (1) SE412236B (en)
SU (1) SU527139A3 (en)
YU (1) YU264072A (en)
ZA (1) ZA727473B (en)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3978056A (en) * 1971-10-23 1976-08-31 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US3972869A (en) * 1971-10-23 1976-08-03 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US3983105A (en) * 1971-10-23 1976-09-28 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US3972870A (en) * 1971-10-23 1976-08-03 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
NL175419C (en) * 1971-10-23 1984-11-01 Bayer Ag METHOD FOR PREPARING OR MANUFACTURING ANTIBIOTIC ACTIVE PHARMACEUTICAL PREPARATIONS AND METHOD FOR PREPARING ANTIBIOTIC ACTIVE ALPHA-SUBSTITUTED 6- (ALFA- (3-ACYLUREIDO) -PETYL-ACIDYL-ACIDYL-ACIDYL)
US3974141A (en) * 1971-10-23 1976-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US3974142A (en) * 1971-10-23 1976-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US4009272A (en) * 1971-10-23 1977-02-22 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
DE2258973A1 (en) * 1972-12-01 1974-06-06 Bayer Ag PENICILLIN, THE METHOD FOR MANUFACTURING IT AND THEIR USE AS A MEDICINAL PRODUCT
JPS587637B2 (en) * 1973-12-27 1983-02-10 住友化学工業株式会社 Shinkipenicillin no Seihou
DE2407715C2 (en) * 1974-02-18 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Cephalosporins, processes for their production, as well as pharmaceuticals
IL47168A (en) * 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
DE2525541C2 (en) * 1975-06-07 1984-01-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen β-lactam antibiotics, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them
DE2810083A1 (en) 1978-03-08 1979-09-20 Bayer Ag BETA-LACTAM COMPOUNDS
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1780213A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-02 3M Innovative Properties Company Silicon-urea-azolides, their preparation and use in the preparation of silicones with isocyanate terminal groups
TWI417095B (en) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2-receptors
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101801951B (en) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1, 4'] bipyridinyl-2'-ones
AU2008297877C1 (en) 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
EP2200985B1 (en) 2007-09-14 2011-07-13 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
CN101861316B (en) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
ES2439291T3 (en) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-Azabicyclo [3.1.0] hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5656848B2 (en) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． Indole and benzomorpholine derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011011962A (en) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors.
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ME01573B (en) 2009-05-12 2014-09-20 Addex Pharma Sa 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
RU2016115906A (en) * 2009-06-10 2018-11-28 Текфилдз Байокем Ко., Лтд. COMPOSITIONS OR MEDICATIONS OF ANTIMO-MICROBIAL AND RELATIVE ANTIMO-MICROBIAL COMPOUNDS Possessing a High Penetrating Ability
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP5852666B2 (en) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 1,2,4-Triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of the mGluR2 receptor
AU2011328195B2 (en) 2010-11-08 2015-04-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JO3368B1 (en) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv 6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-a]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
JO3367B1 (en) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
PL3096790T3 (en) 2014-01-21 2020-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
KR20200036063A (en) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1770620A1 (en) * 1968-06-12 1971-11-11 Bayer Ag New penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
DE2152967B2 (en) 1981-02-19
DD106044B3 (en) 1990-07-18
YU264072A (en) 1982-06-18
HK18578A (en) 1978-04-14
FI56839C (en) 1980-04-10
DE2152967A1 (en) 1973-05-03
JPS55391B2 (en) 1980-01-08
SU527139A3 (en) 1976-08-30
BE790440A (en) 1973-04-24
FR2157908A1 (en) 1973-06-08
IE37123L (en) 1973-04-23
GB1392849A (en) 1975-04-30
CS188883B2 (en) 1979-03-30
IE37123B1 (en) 1977-05-11
JPS4849910A (en) 1973-07-14
EG10826A (en) 1976-12-31
DD106044A5 (en) 1974-05-20
KE2824A (en) 1978-04-07
PH9893A (en) 1976-06-08
NO143909C (en) 1981-05-06
IL40628A0 (en) 1972-12-29
DE2152967C3 (en) 1981-11-19
ZA727473B (en) 1973-07-25
CA1019323A (en) 1977-10-18
RO60670A (en) 1976-10-15
IL40628A (en) 1976-08-31
FR2157908B1 (en) 1976-03-19
FI56839B (en) 1979-12-31
HU167986B (en) 1976-02-28
BG20813A3 (en) 1975-12-20
CH579089A5 (en) 1976-08-31
AR195805A1 (en) 1973-11-09
NO143909B (en) 1981-01-26
DK134992C (en) 1977-07-18
PL89056B1 (en) 1976-10-30
BG21609A3 (en) 1976-07-20
LU66332A1 (en) 1973-01-23
AU4806472A (en) 1974-04-26
DK134992B (en) 1977-02-21
ES407851A1 (en) 1975-10-01
RO63066A (en) 1978-06-15
PL93574B1 (en) 1977-06-30
CY947A (en) 1978-06-23
JPS57843B2 (en) 1982-01-08
JPS4849787A (en) 1973-07-13
AT320152B (en) 1975-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE412236B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW PENICILLO COMPOUNDS
US4416880A (en) β-Lactam antibiotics and compositions containing the same
SE438855B (en) 3-HYDROXICROTONIC ACID DERIVATIVES FOR USE AS INTERMEDIATE IN THE SYNTHESIS OF 3-CEFEM SUBSTANCES
CA1103237A (en) Unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid and process for their preparation
US4386089A (en) β-Lactam antibiotics and their medicinal use
US4016282A (en) Ureidoacetamido-penicillins
JPS6114151B2 (en)
US4009272A (en) Penicillins
US4172197A (en) Cephalosporin derivatives and process for preparing the same
US3974142A (en) Penicillins
US3983105A (en) Penicillins
US3989697A (en) 7-Methoxy phenylureidocephalosporins
US3975375A (en) Penicillins
US4039532A (en) 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds
US4110535A (en) 3-oxopyridazinylthiomethyl derivatives of ureidocephalosporins
CA1070674A (en) Penicillins and processes for their preparation and use
US4045436A (en) 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds
US4208412A (en) β-Lactam antibiotics
US4127716A (en) 3-heterothiomethyl ureido cephalosporins
US4088816A (en) 3-Heterothio substituted 7-(ureido-heteroacetyl) cephalosporins
US3972870A (en) Penicillins
US4219477A (en) Penicillin derivatives
US4045437A (en) 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds
US3974141A (en) Penicillins
CA1050010A (en) Process for preparing-3-methyl-4-(5-tetrazolyl)-a3-cephem compounds