SU527139A3

SU527139A3 - Способ получени пенициллинов или их солей

Info

Publication number: SU527139A3
Application number: SU1839113A
Authority: SU
Inventors: Кениг Ганс-Бодо; Шрек Вильфрид; Метцгер Карл-Георг
Original assignee: Байер Аг (Фирма)
Priority date: 1971-10-23
Filing date: 1972-10-12
Publication date: 1976-08-30
Also published as: DE2152967B2; HK18578A; FI56839C; HU167986B; IL40628A0; JPS57843B2; BG20813A3; KE2824A; SE412236B; EG10826A; PL93574B1; NO143909B; AU4806472A; GB1392849A; CH579089A5; JPS55391B2; DD106044B3; DE2152967A1; DK134992B; ES407851A1

Description

о о 1

.-группа -S-ида -Суида-СО

}Щ 11

-группа -С- -С- -С-,

V- Q -apun

- -ори-}

-С- ,-СЙ ,.1(СН,)

/t

.Re

/

N

0

B,

R, B.

Ч/

V означает двухвалентный органический радикал с числом атомов углерода от 1 до 3; п означает целое число от О до 2 включительно , fa) только в случае, если Xj не означает -ЗОг---.

R2 и Ra соответственно означают водород, алкил и алкенил, каждый с числом атомов углерода до 8, винил, аллил, нропенил, циклоалкил и циклоалкенил с числом атомов углерода до 6, МОНО-, ди- и тригалогеннизший алкил или арил;

R4, RS и Re соответственно означают водород , нитро, нитрил,

iR) N-, (R)2 N-CO-, R-CO-NH-, R-О-СО, R-СО-О-, НгК-ЗОг-, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил;

G означает водород или R, стрелка в двухвалентной прОмежуточной части

означает, что обусловленное обеими свободными валентност ми этой промежуточной части соединение двух атомов происходит не любым , а обозначенным стрелкой путем; В означает группу формулы

где R означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 5,

RI означает алкил с числом атомов углерода до 10, циклоалкил с числом атомов углерода до 10, алкенил с числом атомов углерода до 0 и циклоалкеиил с числом атомов углерода до 10, винил, арилБинил, моно-, ди-, и тригалогеннизший алкил, H2N-, R-NH-, (R)2N-, арил-NH-, арилнизший алкнламино , алкоксил (а) с числом атомов углерода до 8, аралкоксил (а) с числом ато.мов углерода до 8, циклоалкоксил (а) с числом атомов углерода до 7, арилоксил (а), грулну R-О-V-,

, N C-V--, R O-CO--V--,

HzN-СО-V- -, R-NH--CO-V -,

(R2)N-CO-V-,

.Ь.

(СНг)„« ,s/

«6

Rr, Re и Rg означают водород, галоген, R-, -О-, R-S-, R--SO-, R-S02-, нитро, (R), R-СО-NH-, НО, R-СО-О, причем R имеет вышеуказанное значение, или их нетоксичных, фармацевтически переносимых солей.

Пенициллин общей формулы I или его соли могут иметь две возможности относительно асимметрического атома углерода С D и Lконфигурации и представл ть собой схемы получаемых при этом диастереомеров.

Предлагаемый способ получени соедине п:й общей формулы I заключаетс в том, что соединение общей формулы II где В имеет указанное выше значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI или VII, или VIII, или IX, или X A-Z-W N C-N-Y-N-: Z VII КгVII Ri-X-N-y-N Z R,VIII X-;N-Y- 4 Z К-C-N-Y-N Z где А, QI, р2, RI, R2, X, Y и Z имеют выше- 25 указанное значение и W - означает галоид, азид или группу -N-низший алкил. NO Выражение «низщий алкил означает не- зо разветвленную и разветвленную группу с числом атомов углерода до 6. В св зи с другими группами «динизший алкил и «низший алкил относитс только к алкильной части соответствующей группы . Процесс провод т 35 при температуре от -50 до +50°С. Примениемые в качестве исходного материала соединени общей формулы II относительно конфигурации у асимметрического центра в боковой цепи (С ) могут находитьс в форме 40 ) R или L S. Все кристаллические формы и конфигурации соединений общей формулы П пригодны в качестве исходного материала дл реакции согласно изобретению. Приготовлению используемых согласно насто щему 45 изобретению в качестве исходных продуктов соединений общих формул VI, VII, VIII, IX или X подробнее описано в примерах. Примен емый в примерах а-ам«нобензилпенициллин содержит приблизительно 14% воды, но 50 примен ть с таким же успехом безводный а-аминобензилпенициллии. «Ампициллин означает а-аминобензилпенициллин с D(-) - R - конфигурацией в боковой цепи. Содержание р-лактама определено йодомет- 55 рическим путем. Все описанные пенициллины и.меют соответствующий их структуре инфракрасиый спектр. Поглощение ЯМР-спектров пенициллинов провод т в растворе CDsOD, казанные в при- 60

мерах сигналы соответствуют соответствующей структуре; положение сигналов указано в значени х т.

При расчете а 1алитических значений учте1 0 содержание воды. 5 10 15 20

О

/х.

CH3-CO--N К-СОС1 Пример 1. A.D - а-(3-ацетилимидазолин - 2-он - 1-ил)карбониламино -бензилпенициллиннатрий . 17,5 вес. ч. ампициллина суспендируют в 80%-ном водном тетрагидрофуране (140 объем , ч.) и, смешива , добавл ют по капл м при температуре 20°С так много триэтиламина (прибл. 6,3 об. частей), что получают прО зрачный раствор и значение рН составл ет 7,5-8,2 (стекл нный электрод). Охлаждают до 0°С и, смешива , постепенно по порци м добаъл ют 7,6 вес. ч. З-ацетилимидазолидин-2он-1-карбонилхлорида в течение 30 мин, причем одновременным добавлением триэтиламина значение рН удерживают между 7-8. Смешивают в течение 10 мин при температуре 0°С, а затем дополнительно при комнатной температуре добавл ют триэтиламии до значени рН 7-8. Теперь добавл ют 150 об. ч. воды и тетрагидрофуран удал ют при комнатной температуре в ротационном испарителе до незначительного остатка. Остающийс водный раствор один раз извлекают уксусным эфиром в делительной воронке, затем наслаивают 250 об. ч. свежего уксусного эфира и при охлаждении льдом подкисл ют разоавленной сол «ой кислотой до значени рН 1,5-2,0. Отдел ют органическую фазу, иромывают два раза 50 об. ч. воды и сушат в течение 1 час над безводным MgSO4 в холодильнике . После фильтровани прибавл ют к раствору пенициллина приблизительно 45 об. ч. 1 .мол рного раствора из натри -2-этилгексаноата в содержащем метанол эфире. Затем смесь сгущают в ротационном испарителе до масл нистой консистенции, раствор ют посредством сильного встр хивани в достаточно .м количестве метанола и быстро вкапывают , размещива , в 500 об. ч. эфира, содержащего до 10% метанола. Дают отсто тьс в течение 30 мин, декантируют раствор от осадка , взмучивают его еще раз эфиром, отсасывают и промывают безводны.м эфиром. После сушки над Р205 в вакуум-эксикаторе нолучают натриевую соль пенициллина в виде белого твердого вещества. Выход 95%. Содержание р-л актам а 84%. Вычислено; %: С 48,3: Н 4,9; N 12,8; S 5,8. Найдено, %: С 48,6; П 6,2; N 11,7; S 5,6. ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,7 (5Н); 4,3 ( П-1); 4,5 (2П); 5,8 (Ш); 6,15 (4Н); 7,5 (ЗН); 8,4 (ЗН) и 8,45 ч. на млн. (ЗН). Вещество показывает в электроферограмме только одно антибиотически действующее п тно . Б. 3-Ацетиламидазоли ин-2-он-1 - карбонилхлорид

Приготовл ют 20 вес. ч. N-ацетилимидазолндои-2 в смеси с 25 вес. ч. трнэтиламипа и 150 об. ч. сухого бензола и, смешива , добавл ют в течение 30 мин при комнатной темнературе но канл м 27 вес. ч. триметилхлорсилана в 40 об. ч. бензола. Не примен влажность, кип т т с обратным холодильником в течение 18 час, отфильтровывают носле охлаждени от вынавшего триэтиламингидрохлорида (22 вес. ч., 100%), хорошо нромытого с сухим бензолом. Получаемый таким образом бензольный раствор перемешивают при температуре 5°С с раствором, из 17 вес. ч. фосгена в 50 об. ч. бензола и оставл ют сто ть в течение ночи нри темнературе 5°С. Затем растворитель удал ют в вакууме и сушат остаток нодвакуумом. Перекристаллизовывают из смеси ацетона-пентана.

Выход 81%; т. нл. .

Вычислено, %: С 37,7; П 3,7; С1 18,6; N 14,7.

Пайдено, %: С 39,3; П 4,3; С1 17,7; N 14,7.

Полосы ИК-снектра: при 1798, 1740, 1690 и 1660 см-1.

ЯМР-€игналы: при т 5,65-6,3 (4Н) и 7,45ч. на МЛ:Н. (ЗН).

По ЯМР-снектру нродукт содержит еше 5- 10% N-ацетилимидазолона, что, однако, не мешает при взаимодействии -с ампициллином (пример 1 А).

В Н-Ацетилимидазолидон-2

О

II

н

В суспензию из 25,8 вес. ч. имидазолидона-2 в 350 об. ч. сухого тетрагидрофурана нрикапывают в течение 60 мин нри температуре 0°С 23,6 вес. ч. ацетилхлорида в 100 об. ч. тетрагидрофурана . Размешивают в течение 3 час при комнатной температуре, затем некоторое врем продувают через раствор сухой воздух, затем удал ют растворитель под вакуумом и перекристаллизовывают остаток из кип щего нитрометана. Выход 52%; т. пл. 188°С.

Вычислено, %: С 46,9; П 6,9; N 21,9.

Пайдено, %: С 47,0; П 6,2; N 22,5.

Полосы ИК-спектра нри 3230, 1730 и 1640 CM-i.

ЯМР-сигналы: при т 6,2 (2П), 6,5 (2П) и 7,6 ч. на млн.

П р и м е р 2.

A.D-a-(3 - метиламинокарбонилимидазолиДИН-2-ОН-1-ИЛ ) - карбониламино - бензилпенициллиннатрий .

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А сиособу из 6,5 вес. ч. 1-(N - метил - N - триметилсилиламинокарбонил )-имидазолидона-2 и 14 вес. ч. ампициллина .

Выход 27%.

Содержание р-лактама 83%.

Вычислено, %: С 46,5; П 4,9; N 14,8; S 5,6.

Найдено, %: С 46,0; Н 5,6; N 14,0; S 5,2.

Полосы ПК-спектра: при 3330, 1765, 1722, 1672 и 1266 см-.

ЯМР-сигпалы; при т 2,3-2,8 (5М), 4,4

(,П), 4,55 (2Н), 5,85

(1П), 6,25 (4Н), 7,15

(ЗН), 8,45 (ЗН) и 8,5 частей на миллион .

Б. 3- (Ы-Метил-Ы-триметилсилиламинокарбонил )-имидазолидин-2 - он - 1 - карбонилхлорид .

В сусиензию из 7,1 вес. ч. К-метиламииокарбонилимидазолидоиа-2 в 150 об. ч. бензола и 12 вес. ч. триэтиламина в течение 30 мин прикапывают, размешива , и при удалении влажности нри комнатной температуре 13 вес. ч. триметилхлорси.тана, а затем кип т т в течение суток с обратным холодильникО М. Затем охлаждают, отсасывают от триэтиламин гидрохлорида , фомывают бензолом и С1мешивают с 5 вес. ч. фосгена в 20 об. ч. бензола. Оставл ют сто ть в холодильнике в течение ночи, удал ют растворитель под вакуумом и сушат в вакууме. Остаток взмучивают смесью из бензола и нентана в соотношении 1:1 и отсасывают , фильтрат вынаривают досуха, взмучивают сухим эфиром и оп ть отсасывают. Получепный таким образом фильтрат охлаждают над льдом приблизительно 1 час, снова отсасывают от выпавшего осадка и полученный раствор вынаривают досуха. Сушат полутвердое вещество в вакууме.

Полученное таким образом вещество по ЯМР-снектру состоит из смеси в соотношеПИИ 3:1 1 - метиламинокарбонилимидазолидона-2 (ЯМР-сигналы нри 6,1, 6,5 и 7,15 т) и 3-(N - метил - N - триметилсилиламинокарбонил )-имидазолидин-2 - он-1 - карбонилхлорида (ЯМР-сигналы при 6,0, 7,0 и 9,7 ч. на миллион), которую можно переводить с ампициллином в соответствующий |Пенициллин. (нример 2 А).

В. N-(Метиламинокарбонил) - имидазолиДИН-2-ОН

и

11 /

СНз№1-СО--К М

К раствору из 20 об. ч. 50%-ного водного метиламинового раствора в 50 об. ч. тетрагидрофурана , который посредством концентрированной сол ной кислоты устанавливают

на значение рН 8,5, добавл ют, охлажда льдом, 110 порци м 14,9 вес. ч. N-хлоркарбонилим1 дазолидона-2 и устанавливают одновременным добавлением триэтиламина значение рП 8,5. Затем дополнительно перемешивают до тех пор, пока значение рН не измен етс в течение 15 мин и без добавлени триэтиламина. Посредством добавлени ПС1 устанавливают значение рП 6,5 и удал ют тетрагидрофуран под вакуумом. Отсасывают,

промывают небольшим количеством лед ной

9

воды и перекристаллизовывают из метанола. Выход 72%; т. пл. 198°С.

Вычислено, %С 41,9; Н 6,3; N 29,4.

Найдено, %: С 41,7; Н 6,5; N 30,2.

Полосы ИК-спектра: при 3220, 1728 и 1645 см-1.

ЯМР-сигналы: при т 2,0 (1Н), 2,5 (1Н), 6,2 (2Н), 6,6 (2Н) и

7.2ч. на миллион (ЗН).

Пример 3.

А. D-oL-(3 - метоксикарбонилимидазолиднн2-ОН-1-ИЛ ) - карбониламино - бензилпенициллиннатрий .

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 способу из 7,8 вес. ч. 3метоксикарбонилимидазолидин - 2 - он-1-карбонил .хлорида и 17,5 вес. ч. ампициллина. Выход 97%. Содержание р-лакта.ма 87%.

Вычислено, %: С 48,8; П 4,4; N 12,9; S 5,9.

Пайдено, %: С 48,6; Н (6,7); N 11,0; S 5,5.

Полосы ИК-спектра: при 3300, 1775, 1740, 1667, 1605 и 1262 см-1.

ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,8 (5Н), 4,4

(1Н), 4,5 (2Н), 5,8 (1Н), 6,15 (ЗН), 6.0-

6.3(4Н), 8,4 (ЗН) и 8,5 част, на миллион.

Продукт в электроферограмме показывает только одно антибиотически действующее н тно.

,-/

- SO, Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А -способу из 5,1 вес. ч. 3метилсульфонилимидазолидин - 2-он-1 - карбонилхлорида и 9,3 вес. ч. ампициллипа. Выход 90%. Содержание (З-лактама 81%. Вычислено, %: С 42,7; Н 4,6; N 11,8; S Пайдено, %: С 42,7; Н 5,4; N 11,6; S 3305, 1760, Полосы Р1К-снектра при 1670, 1605, 1360 и 1174 см-1. (5Н), 4,35 ЯМР-сигиалы: -при т 2,3-2,7 (1Н), 4,5 (2Н), 5,8 5,8-6,2 (4Н), (IH), 6,65 (ЗН) 8,4 (ЗН) и 8,5 част, на миллион. Б. 1-Хлоркарбонил 2-метилсульфонилимидазолидон (2) .-о16 ,4 вес. ч. 1-метилсульфонилимидазолидо10

Б. 3 - Метоксикарбонилимидазолидин - 2-он1-карбонилхлорид

О

II

/V.

СОС1

СН-О СО-И

Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 8 вес. ч. N-метоксикарбонилимидазолидона-2 , 9,7 вес. ч. триметилхлорсилана, 9 вес. ч. триэтиламина и 6,2 вес. ч. фосгена., Выход 72%; т. пл. 129°С.

Вычислено, %: С 34,8; Н 3,4; С1 17,2; N 13,6.

Найдено, %: С 34,8; Н 3,4; С1 17,1; N 13,6.

Полосы ИК-спектра: при 1820, 1737, 1690 и 1260 см-1.

ЯМР-сигналы: при т 5,7-6,3 (4Н) и 6,1 част, на миллион.

В. -Метоксикарбонили.мидазолидон-2.

14,9 вес. ч. К-хлоркарбонилимидазолидона-2 подают в 70 об. ч. холодного как лед метанола и размешивают в течение 1 час при температуре 40-50°С. После удалени избыточного метанола перекристаллизовывают из ацетона. Выход 55%; т. пл. 185°С.

Вычислено. %: С 41,6; Н 5,5; N 19,4.

Найдено, %: С 41,8; Н 4,8; N 19,2.

Полосы ИК-спектра: при 3320, 1745 н 1670 см-.

Пример 4.

Л. 1)-а-(3-метилсульфонили.мидазолидин-2

карбониламино - бензилпеницил он-1 - ил) линнатрий

(R)

)-сога-сн-сож о на-(2) кип т т в течение 3 дней в диоксане вместе с 27 вес. ч. триметилхлорсилана н 20 вес. ч. триэтиламина. Отфильтровывают от выпавшего триэтиламингидрохлорида, перемешивают с 11 вес. ч. фосгена и оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной температуре . Затем выпаривают досуха и перекристаллизовывают из кип щего ацетона. Выход 70%; т. нл. 178°С. Вычислено, %: С 26,5; Н 3,1; С1 15,7; N 12,4; S 14,1. Найдено, %: С 27,2; Н 3,4; С1 15,3; N 12,0; S 14,1. ЯМР-сигналы: при т: 5,6-6,2 (4Н) и 6,6 част. на миллион (ЗН). Полосы ИК-спектра: при ЗОЮ, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 и 742 см-Ч Тот же самый продукт также может быть получен из 1-метилсульфонилимидазолидона (2) и избыточного фосгена в метиленхлориде. В. К-Метилсульфонилимидазолидон-2

11

СК, -- SO

Метод I. В Суспензию из 43 вес. ч. сухого тетрагидрофурана вка-пывают при комнатной темнературе 63 вес. ч. метансульфохлорида, размешивают в течение 1 час при 30-40°С и затем нагревают на обратном холодильнике в течение 1 час. Затем отгон ют растворитель под вакуумом и удерживают 1 час при темнературе 60°С у масл ного насоса. Остаток нерекристаллизовывают из гор чего ацетона. Выход 25%; т. лл. .

Вычислено; %: С 29,3; Н 4,9; N 17,1; S 19,5.

Найдено, %: С 29,0; Н 5,0; N 17,2; S 19,6.

Полосы ИК-спектра: при 3250, 1715, 1350 и 1160 см-1.

К-СОЖ-СН-СО- Н

16,2 вес. ч. ампициллина смешивают в течение 90 мин при комнатной температуре в 170 об. ч. метилепхлорида с 10 вес. ч. триэтиламина и 20 вес. ч. безводного сульфата натри . Затем отсасывают и перемешивают полученный таким образом раствор при 0°С с суспензией 11 вес. ч. 3-аминокарбонилимидазолидин-2-он-1-карбонилхлорида в 30 об. ч. метиленхлорида. Размеш ивают ири 0°С в течение 1 час и далее 1 час ири комнатной температуре , наливают в 200 об. ч. воды, устанавливают значение рП 7 и удал ют метиленхлорид нод вакуумом. Полученный таким образом водный раствор один раз экстрагируют 100 об. ч. уксусного эфира, наслаивают 300 об. ч. свежего уксусного эфира и под охлаждением льдом при помощи разбавленной сол ной кислоты устанавливают значение рП 1,5-2,0. Выпавший относительно т жело растворимый в уксусном эфире осадок, состо щий из немного загр зненной свободной кислоты ненициллина, отсасывают и промывают водой. Затем раздел ют органическую фазу от воды, промывают один раз водой, сушат над MgSO,. и получают, как описано в примере 1А, носле добавлени 2этилгексаноата натри пепициллин в виде его натриевой СОли. Выход 25%. Содержание fjлактама 76%.

Вычислено, %: С 45,5; П 4,7; П 15,2; S 5,8.

Пайдено, %; С 45,6; Н 6,0; N 13,7; S 5,6.

Полосы Р1К-спектра: при 3300, 1760, 1725, 1670 и 1275 см-1.

ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,8 (5Н), 4,4

(1Н), 4,5 {2П), 5,8

12

ЯМР-сигналы: при т 2,4 (1Н), 6,2 (2М), 6,5

(2I-I) и 6,8 част, л а миллион.

Метод И. В суспензию из 43 вес. ч. нмидазолндопа-2 в ЗОО об. ч. сухого тетрагидрофурана вкапывают размешива в течение 3 мин 80 вес. ч. метансульфохлорида и затем 56 вес. ч. триэтиламина, так что впутре П1 температура составл ет 35 - -40°С. Смешивают в течение 2 час при 45°С и потом удал ют растворитель под вакуумом, экстрагируют остаток два раза соответственно с 150 об. ч. хлорофор.ма и нерекри-сталлизовывают остаюшиес .ч кристаллы из метано;1а. Вывод 49%. Полученный продукт соответствует по точке плавлени и иолосам ПК-опектра описанному В1з1ше К-метилсульфонилимидазолидону-2. Пример 5.

А. D-a- (З-аминокарбонилимидазолидин-2он-1 - ил) - карбониламино - бензилпинициллиинатрий

.

О

COONo

(1П), 6,2 (4П), 8,4 (ЗП) и 8,5 част, на миллион (ЗП).

Полученна в 37%-ном выходе свободна неници.тлипова кислота имеет содержание р-лактама 65% и ноказывает по анализу и спектрам Правильную структуру.

Б. 3 - Амипокарбонилимидазолидин - 2-он-1карбонилхлорпд .

Смесь из 7,7 вес. ч. N-амипокарбонилимидазолидона-2 , 16,3 вес. ч. триметилхлорсклана , 15 вес. Ч. триэтиламина и 100 об. частей

бензола согласно онисанному в примере 2Б

способу сперва перевод т в силильное соедииепие и затем с 6 вес. ч. фосгена в хлорид

карбамиповой кислоты. Выход 11,6 вес. ч.

Полосы ИК-снектра: при 3400, 3300. 2950,

2895, 1795 в

1600 см-1.

В. М-АмИНОкарбонилимидазолидон-2

О

H.N-OO-/

29,7 вес. ч. К-хлоркарбонилимидазолидона-2 при значении рП 8,5 подвергают взаимодействию с 20 об. ч. 25%-пого водного раствора

Nlia в 80%-иo водном тетрагидрофурапе при комнатной температуре. После удалени тетрагидрофурана под вакуумом отсасывают от выпавшего продукта и лромывают его небольшим кол-вом лед ной воды. Выход после высушивани на Р205 в эксикаторе 62%; т. пл .

13 Вычислено, %: С 37.2; Н 5,4; N 32,6. Найдено, %: С 37,7; И 5,3; N 33,2. Полосы ИК-спектра: при 3345, 3260, 3200, 1740, 1677 и 1590 см-1. Из выпаренного досуха фильтра основного осадка возможно было получать еще раз 12% продукта путем вываривани с несколькими норци ми ацетона (т. пл. 199°С, полосы ИКснектра как и у основного количества). При .м е р 6. А. D-a.-{ (3-диметиламинокарбонилимидазоЛИДИН-2-ОН-1-ИЛ ) - карбониламип.о - бензилненициллиннатрий . Этот иенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 7,1 вес. ч. 3диметиламинокарбОИилимидазолидкн-2 - он-1карбонилхлорида и 13 вес. ч. ампициллина. Выход 76%. Содержание (3-лактама 93%. Вычислено, %: С47,9; Н 5,1; N 14,6; S 5,5. Найдено, %: С 48,1; П 5,7; N 14,0; S 6,1. Полосы ИК-спектра: при 3290, 1760, 1722, 1622, 1600 и 1260 см-1. ЯМР-сигналы: при т 2,4-2.75 (5Н), 4,4 (Ш), 4,53 (2Н), 5,8 (1Н)., 6.2 (4Н), 7,0 {6Н), 8,43 (ЗН) и 8,5 част. на миллион (ЗН). Б. 3-Диметиламинокарбонилимидазолидин-он-1-карбонилхлорид О: СНзч/V /к-со-:м н-сос| СКз Этот хлорид карбаминовой кислоты нолучают согласно описанному -в примере 1 Б способу из 6 вес. ч. N-диметиламипокарбонилиСНз

V/

;;сн-о-со- sсн .

.-тот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 6.3 -вес. ч. 3- (изопропилгидроксикарбонил) - пмидазол дин-2-он-1-карбокилхлорида и 10,9 вес. ч. ампициллина . Выход 62%. Содержание (З-лактама 85%.

Вычислено, %: С 49,1: Н 5,; N 11.9; S 5.5. Найдено, %: С 49,2; Н 6,2; N 11,6; S 5,6. Полосы ИК-спектра: при 3300, 1765, 1665,

1600 и 1260 см-Ч

ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,8 (5Н), 4,3

(1Н), 4,5 (2Н), 4,5-

5,1 (1Н), 5,8 (1Н),

6,1 (4Н), 8,4 (6Н) и

14

Ж)

СЛЯН-СН-СОЖ-тJ0

8.6 част, на миллион (6Н).

Б. 3- (Изопропллоксикарбонил) -имидазолилидин-2-он-1-карбонилхлорид .

Этот хлорид карбаминовой кислоты получаю-т согласно описанному в примере 1 Б способу из 11 вес. ч. N-изопропилоксикарбонилимидазолидона-2 , 13.5 вес. ч. триметилхлорсилана и 7 вес. ч. фосгена. Перекристаллизовывание из ацетона - нентана. Выход 6,8 вес. ч.: т. пл. 98-102°С.

По ЯМР-спектру и анализу вещество состоит из 65% целевого продукта и 35% исходного вещества, что не оказываетс мешалг; дазол 1Дона-2 . Кристаллическое вещество. Выход 93%. Вычислено, % С1 16,2; С 38,3; Н 4,6; N 19.1. Найдено, %: С 38,8; Н 5,0; С1 Полосы ИК-снектра: при 2930 1720 и 1675 N-диметиламинокарбонил имидазоли4trII 3 / -СО-К Ш Смесь из 50 об. ч. 50%-ного раствора диметиламина и 70 об. ч. тетрагидрофурана устанавливают с 5 норм, сол ной кислоты до значени рН 8. К этой смеси ностепенно добавл ют , размешива и охлажда льдом, 14,9 вес. ч. -хлоркарбонилимидазолидона-2 и поддерживают значение рН посредством од ювpe ieннoгo добавлени дальнейшего количества раствора диметиламина. Дополнительно размешивают до посто нства значени рН, удал ют тетрагидрофуран, насыщают поваренной солью и несколько раз экстрагируют уксусным эфиром. Органический раствор вымывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над MgS04, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток перекристаллизовывают из ацетона и сушат в вакуум-эксикаторе над . Выход 35%; т. пл. Вычислено, %: С 45,9; Н 6,4; N 26,8. Найдено. %: С 45.9; Н 6,8: N 27,1. Полосы ИК- снектра: при 3280, 1740, 1715 и 1660 см-1. Пример 7. А. О-а-(3-изопронилгидроксикарбонилимидазолиди - 2-ОН-1 - ил)-карбониламино -бенЗИлпенициллиннатрий гощим фактором при превращении в пенициллин . Вычислеио дл 65% целевого продукта и 35% исходного вещества, %: С 43,7; Н 5,5; С1 9,9; N 13,5. Найдено. %: С 44,3; Н 5,5; CI 10,1; N 14,5. Полосы ИК-спектра: при 3220, 1820, 1760, 1740, 1695 и 1685 см-1. ЯМР-сигналы: при т 4,85, 6,1 и 8,6 част, на ( целевой миллион продукт), при т 4,9 6,4 и 8,7 част, на миллион (исходное вещество). В. N- (ИзоПропилоксикарбонил) -имидазолидон-2 /СН-О-СО-1/ 14,9 вес. ч. М-хлоркарбоиилимидазолидо1на2 нагревают в течение 3 час в 100 об. ч. изопронанола и 100 об. ч. диоксана до 50°С. После удалени растворител перекристаллизовывают из ацетона. Выход 67%; т. ил. 86°С. Полосы ИК-спектра ири 3320, 1764 и 1670-. ЯМР-сигналы нри т 5,05 (1П), 5,7-6,75 ( 5Н) и 8,75 част, на миллион (6Н). П р и м е р 8. А. Д-а-(3-пиррол1ИДИл-.Ы-карбоиилимидазоЛИДИН-2-ОН-1-ИЛ ) - карбоииламино - бензилиенициллиниатрий . Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 8 вес. ч. 3-пирролидил - N - карбонилимидазолидин - 2он-1-карбонилхлорида и 13,2 вес. ч. ампициллина . Выход 82%. Содержание 6-лактама 95%. Вычислено, %: С 49,2; Н 5,3; N 13,8. Найдено, %: С 49,3; Н 7,1; N 13,4.

О II /

К-СО№1-СН-СОЖН

N-CO - N

Этот пенициллин получают согласно оиисанному в примере 1 А способу из 5,0 вес. ч. З-(иииеридил-М-карбонил) - имидазолидин - 2он-1-карбонилхлор:ида и 7,6 вес. ч. ампициллина . Выход 92 %. Содержание р-лактама 94%.

Вычислено, %: С 51,0; П 5,4; N 13,7; S 5,2.

Найдено, %: С 50,7; Н 6,8; N 13,5; S 5,7.

Полосы ИК-спектра: при 3295, 3050, 1765,

1725, 1667, 1608 и 1265 см-1.

ЯМР-сигналы: при т 2,3, 2,7 (5П), 4,3 (1П),

4,65 (2П), 5,8 (1Н), 6,2 (4П), 6,3-6,6 (4Н) и 8,1-8.5 част, на миллион (12Н).

Б. З-(Пиперидил-Х-карбонил) - имидазолиДИН-2-ОИ-1 -карбонилхлорид.

Этот хлорид -карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 15,7 вес. ч. Ы-(пииеридил-Х-карбонил )-имидазолидона-2, 21,7 вес. ч. триметилПолосы Р1К-спектра: при 3290, 1760, 1720, 1655, 1600 и1250 см-1. ЯМР-Сиглалы: при т 2,4-2,8 (5П), 4,4 (1П), 4,55 (2Н), 5,8 (1Н), 6,2 (4П), 6,3-6,6 (4Н), 7,9-8,3 (4П), 8,45 (ЗН) и 8,5 част. ,на миллион (ЗП). Б. 3- (Ппрролидил-М-карбонил) -имидазолин-2-он-1-карбонилхлорид -СО-К N-COCt от хлорид карбаминоБой кислоты получасогласно описанному в примере 1 Б спобу из 9,2 вес. ч. N-(нирролидил-К-карбол )-имидазолидона-2, 13,6 вес. ч триметилорсилана и 5,6 вес. ч. фосгена. Перекриаллизаци из ацетона - эфира. Выход: 1- фракци с т. пл. 125С 71%. 2- фракци с т. пл. 120-122 0 25%. Вычислено дл -ой фракции, %: С 44,0; 4,9; С1 14,5; N 17,1. Пайдено, %: С 44,1; Н 5,3; С1 15,0; N 16,8. Полосы ИК-Спектра при 1795, 1755, 1725 и 1660 см-. В. М-(Пирролидил-М - карбопил) - имидазодои-2 . Это вещество получают согласно описаннов примере 6 В способу из Х-хлоркарбонилидазолидоца-2 и пирролидина. Выход 56%; пл. 155°С. Вычислено, %; 52,3; Н 7,1; N 22,9. Пайдено, %; С 51,5; Н 7,0; N 22.6. Полосы ПК-спектра: при 3240, 1720, 1698 и 1620 см-1. ЯМР-сигналы: при т 6,0-6,8 (8П) н 8,0- 8,3 (4П). П р и м е р 9. А. /)-сс-(3-пиперидил-Ы - карбонилимидазидин-2-ои-1-ил )-1-карбонилами11о - беизилнициллиннатрий

17

хлорсилана и 8,4 вес. ч. фосгена. Перекристаллизаци из ацетона - эфира.

Выход: 1-а фракци с т. пл. 117°С 27.5%. 2-а фракци с т. пл. 112°С 49%.

Вычислено дл 1-ой фракции, %: С 46,3; Н 5,4; С1 13,7; N 16,2.

Найдено, %: С 46,3; Н 5,8; С1 14,6; N 15,8.

Полосы ПК-спектра; при 3060, 1793, 1710,

1659 и 1234 см-1.

В. М-(Пиперидил-М - карбонил)-имидазолидон-2

- -COCl

W - СО

Это вещество получают согласно описанному .в примере 6В способу из N-хлоркарбонилимидазолидона-2 и пиперидина. Перекристаллизаци из питрометана. Выход 85%; т. пл. 187°С.

Вычислено, %; С 54,8; Н 7,6; N 21,3. Найдено, %: С 55,2; Н 7,8; N 20,3. Полосы ПК-спектра; при 3240, 1710, 1675 и

1640 см-1.

ЯМР-сигналы при т 6,0-7,0 (8Н) и 8,0-

8,6 част, на миллион (6Н).

Пример 10.

А. Д-а-(3-фениламинокарбонилимидазолиДИН-2-ОН-1-ИЛ - карбониламино - бензилпенициллиннатрий .

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 2,4 вес. ч. З-(фениламинокарбонил) - имидазолидин - 2он-1-карбоннлхлорида и 4,4 вес. ч. ампициллина . Выход 54%. Содержание р-лактама 86%.

Вычислено, %: С 50.9; Н 4,9; N 13,2; S 5,0. Найдено, %: С 51,3; П 5,5; N 12,2; S 5.2. Полосы ПК-спектра; при 3390, 3290, 1782

1720 1678 Н 1598 см-1.

ЯМР-сигналы: при т 2,3-3,0 (ЮН), 4,4

(1Н), 4,5 (2Н). 5.8 (1Н), 6,1 (4Н), 8.4 (ЗН) и 8,5 част, на миллион (ЗН).

Б. 3- (Фениламинокарбонил) -имидазолидин2-Он-1 -карбонилхлорид

О

(fy 5H-CO-/ -COCl

Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 15,0 вес. ч. фениламинокарбонилимил ,азолидона-2, 158 вес. ч. триметилхлорсилана и 7,2 вес. ч. фосгена. Перекристаллизаци из ацетона - пентана. Выход 12%; т. ПЛ. 198- 200°С.

Дополнительный осадок 8,3 вес. ч. вл етс .значительно более загр зненным.

527139

18

Полосы ПК-спектра: ,при 3240, 1785, 1690 и

1598 см-1. В. Ы-фениламинокарбонилимидазолидон-2

О

/-

f VM-CO-N

У1Н

10,2 вес. ч. анилина подают при значении рН 8 в 120 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана и прибавл ют при комнатной температуре по порци м, смешива , к 14,9 вес. ч. Nхлоркарбонидимидазолидона-2 , причем поддерживают значение рН путем одновремениого добавлени триэтиламина на 7-8. Дополнительно размешивают до посто нства значени рН, добавл ют 80 об. ч. воды, удал ют тетрагидрофуран под вакуумом, устанавливают значение рН 2,5 и оставл ют сто ть в лед ной ванне в течение 1 час, отфильтровывают выпавший Продукт, промывают лед ной водой и сушат над РоО,, в вакуум-эксикаторе. Выход 91, %, т. пл. 164°С.

При перекристаллизации из ацетона получают продукт с выходом 78%, который также плавитс при .

Вычислено, %: С 58.5; Н 5.4; N 20,5. Найдено. %: С 59,0; Н 5.4; N 20,7. Полосы ПК-спектра: цри 3275, 3090, 1735-

1715, 1658, 1616 и 1600 см-Ч Пример 11.

А. 1)- -(3-феноксикарбонилим1ИДазолидин2-Он-1-ил ) - карбониламино - бензилпенициллИННатрий .

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу ИЗ 5 вес. ч. 3 - феноксикарбонилимидазолидин - 2 - он - 1карбонилхлорида и 8.1 вес. ч. ампициллина. Выход 42%. Содержание р-лактама 88% (определено по хроматограмме распределени по Крэйгу).

Вычислено, %: С 53,7; Н 4,3; N 11,6; S 5,3. Найдено, %: С 53,5; Н 5,8; N 11,1; S 5,4. Полосы ПК-спектра пр« 3300. 3050, 1775,

1740(плечо),

1670, 1600 и 1198 см-Ч

ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,9 (ЮН), 4,3

(1Н), 4.5 (2Н), 5.8 (Ш). 6,05 (4Н), 8,4 (ЗН) и 8.5 части на миллион (ЗН).

Б. 3-Феноксикарбонилимидазолидин - 2-он1 -капбонилхлорид

О

1 Voco-/ i -coci

60

Этот хлорид карбаминовой кислоты получа65 ют согласно описанному в примере 1 Б спо

19 сОбу из 1 вес. ч. феноксикарбопилимидазолидона-2 , 11,7 вес. ч. три.метилхлорсилака и 5,3 вес. ч. фосгена. Перекристаллизаци из ацетона - пентана. Выход 21%; т. пл. . Полосы ИК-спектра: при 1780, 1758, 1682 и 1594 смВ . М-Феноксикарбонилимидазолидон-2 12,7 вес. ч. фенол та натри раствор ют в 120 об. ч. 80%-ного тетрагидрофурана и раствор устанавливают на значение рН 8. Затем подают, размешива , 14,9 вес. ч. N-хлоркарбоНИлимидазолидона-2 , приче М значение рН поддерживают на 8 путем одновременного добавлени триэтиламина. Размешивают доО

II

/ VCQ-} lI-GCmi-CH-CONibrЭтот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 5,5 вес. ч. 3бензоилимидазолидин - 2-ои-1-карбонилхлорида и 10,1 вес. ч. амиициллина. Выход 92%. Содержание р-лактама 89%.

Вычислено, %: С 49,2; Н 5,2; N 10,8; S 4,9. Найдено, %: С 49,2; Н 5,3; N 10,8; S 5,2. Полосы ИК-сиектра: при 3220, 3050, 1755,

1725 и 1667 см-.

ЯМР-сигналы; при т 2,2-2,8 (ЮП), 4,4

(Ш), 4,55 (2Н), 5,85 (1Н), 6,05 (4Н), 8,4 (ЗН), и 8,5 част, на миллион (ЗН).

Б. 3-Бензоилимидазолидин-2-он- -карбонилхлорид . Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 4,8 вес, ч. М-бензо«лимидазолидона-2 4,4 вес, ч, триметилхлорсилана и 2,8 вес. ч, фосгена. Выход 100%; т. пл. 153-154°С, Вычислено, %: С 52,2; П 3,6; С1 14,0; N 11,1. Найдено %: С 51,2; Н 4,4; С1 13,2; N 11,1. Полосы ИК-спектра: при 3060, 1768, 1725 и

1672 см-1, ЯМР-сигналов при т 2,5 (5Н) и 6,0 част.

на миллион (4Н), В. М-Ббнзо«лимИдазолидон-2

О

11

со-к; н

8,6 вес, ч, имидазолидона-2 в 100 об, ч, сухого тетрагидрофурана перемешивают в тече20

Y V-снз ./сн.

ние 15 мии при С 15,5 вес. ч. бензоилхлорида в 30 об. ч. тетрагидрофурана, а затем размешивают при 0°С в течение 3 час. Растворитель удал ют, остаток ВСтр хивают со смесью из хлороформа и водпого раствора NaHCOa, отдел ют хлороформ, экстрагируют воду еше раз посредством хлороформа, промывают объединенные органические фазы водои , сушат над MgS04 и выпаривают. Остаток перекристалЛИзовывают из уксусного эфира-эфира . Выход 30%; т. лл. 169-70°С. Вычислено, %: С 63,2: Н 5,3; N 14,8. Найдено, %: С 63,0; Н 5,3; N 14,8. Полосы ИК-спектра при 3I9G, 3110,

1742, 1718 и 1655 см-1.

ЯМР-сигпалы при т 2,2-2,9 (5Н), 3,9 (1Н), 6,0 (2Н) и 6,6 част.

на миллион (2Н).

Пример 13.

А. (3-фуроил-(2) - имидазолидин-2-он1-ил ) - карбоииламино) - бензилпе:- ициллиннатрий .

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 6,0 вес, ч. 3-фуроил-(2)-имидазолидин-2-он - 1-карбонилхлорида И 12,1 вес. ч. ампициллина. Выход 90%. Содер кание .(З-лактама 97%. Вычислено, %: С 50,0; П 4,4: N 11,6; S 5,3. Найдено, %: С 49,9; Н 4,9; N 11,1: S 6,1, Полосы ИК-спектра: при 3300, 1770 (плечо)

1740, 1670, 1605 и 1260 см-1,

ЯМР-сигналы: при т 2,2 (Ш), 2,3-2,8 (6Н),

3,4 (Ш), 4,35 (Ш), полнительпо до тех пор, нока значение рН ie составл ет 8 и без добавлени триэтиламина. Затем прибавл ют 100 об. ч. воды, удал ют тетрагидрофуран нод вакуумом, устанавливают значение рН 10 посредством натрового щелока и экстрагируют раствор уксусным эфиром . Промывают этот органический раствор водой, сушат над MgS04, выпаривают, суша г при температуре 60°С в течение 1 час у масл ного насоса перекристаллизовывают остаток из ацетона. Выход 56%; т. пл. 182°С. Вычислено, %: С 58,4; Ы 4,9: X 13,6. Найдено, %: С 58,5; Н 5,1; N 3,6. Полосы ИК-спектра при 3260, 3110, 3050, 1780-1760, 1695, 1684, 1597 и 1182 см-. Пример 12. А. D-oi - (3-бензоилимидазолидин - 2-он - 1ил ) - карбониламино) - бензилпепициллиннатрий

4,55 (2Н), 5,8 (IH), 6,1 (4Н), 8,45 (ЗН) и 8,5 част, иа миллион (ЗН).

Б. 3-Фуронл-(2)-имидазолидин - 2-он- -карбонилхлорид .

Этот хлорид карбаминсвой кислоть получаЕот соглЗСно описанному Б примере i Б сиособу из 9 вес. ч. .-фуроил-(2)-имидазолидона2 , 8,7 вес. ч. три.метилхлорсилана и 6,0 вес. ч. фосгена. Перекристаллизаци из беизола. Выход 55%; т. пл. 119°С.

Вычислено, %: С 44,5; Н 2,9; С 14,6; N 11,5. Найдено, %: С 45,0; Н 3,6; С1 13.4; N 11,5. Полосы ИК-спектра: при 3150, ЗШО, 1800,

1745, 1715, 1650, 620 и 1255 см-.

ЯМР-сигналы при т 2,3 (Ш), 2,5 (1П), 3,4

(1П) и 5,9 част, па миллион (4Ы).

В. N-Фуроил- (2) -имидазолидон-2

О

Это вещество получают согласно описанному в примере 12 В способуИз имидазолопа2 и хлорида фуран-к-карбоновой кислоты. Размешивают еще в течение 3 час при 30- , а не при 10°С. Перс-кристаллизаци из нитрометана. Выход 53%; т. пл. 144-6 С.

Вычислено, %: С 53,2; Н 4,5; ; 15.6.

Найдено, %: С 51.2: Н 4,5: X 15.3.

По.лгосы ИК-спектра при 3245, 3120, 1740,

1622, 1560, 1257 и 1240 см-1.

ЯМР-сигналы при т 2,25 (1П), 2,6 (1Н), 3,35 (1Н), 6,0 (2Н) и 6,4 части на миллион (2Н).

Пример 14.

А. О-а-(3-н-буткрилимидазолидин-2 - он-1ил ) - карбониламино - бензилиеннциллиннатрий .

Этот пенициллин нол чают согласно описанному в примере 1 А способу из 6,0 ESC. ч. 3-н-бутирилимидазолидин - 2-ои - Ькарбоиилхлорида и 11,3 вес. ч. ампициллина. Выход 100%. Содержание р-лактама 93,5%.

Вычи слено, %: С 50,5; Н 5.3; N 12.2: S 5,6.

Пайде: 0, %: С 50,1; Н 6,0; N 11,8: S 6,7.

Полосы ИК-спектра: при 3310, 3055, 1760, 1730, 1680, 1603, 126 и 1230 см--.

ЯМР-сигналы при т 2,3-2,8 (5Н), 4,4 (1Н), 4.5 (2Н), 5,8 (1Н), 6,25 (4Н), 7,1 (2Н), 8,2 (2Н), 8,4 (ЗН), 8,5 (ЗН) и 9,0 част, на миллион (ЗН)

Б. 3-н-Бутирилимидазолидин - 2-он-1 - карбонилхлопид

CH3-CH -CH -CoV -COC;

с/тот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу «3 10,0 вес, ч. N-н-бутнрилимндазолидога-2 , 11,4 вес. ч, триметилхлорсилана и 7,0 вес. ч. фосгена. Дважды нерекристаллизовывают из ацетона-центана. Выход 65%; т. нл. i03T.

Вычислено, %: С 40,2; Н 4,4; С 14,9; N 11,8.

Найдено, %: С, 40,2; Н 4,8; С1 14,7; N 11,7. Полосы ПК-спектра: при 3060, 1792, 1722, 686 и 1220 см-1.

ЯМР-сигналы: при т 6,0 (4Н), 7,1 (2Н), 8,4 (2Н) и 9,0 част, на миллион (ЗН).

В. N-н-Бутирнлимидазолидон-2

О .

tl

CHj-CH -CH.-CO-N Ш

Это вещество получают согласно описанному в примере 12 В способу из имидазолидо - .-2 и н-бутирилхлорида. Вместо 10°С дополнительно размещивают в течение 1 час при комнатной температуре и еще 1 час при 50°С. Перекристаллизовывают из метанола . Выход 36%; т. пл. 96С.

Вычислено, %: С 53,9; Н 7,7; N 18.0. Найдено, %: С 53,5; Н 7,6; N 18,3. Полосы ИК-спектра: ири 3200, 3120, 1740, 1662 и 1262 см-1.

ЯМР-сигналы при т 6,15 (2Н), 6,5 (2Н), 7,2 (2Н), 8,4 (2Н) и 9,1 част, на миллион (ЗН). Пример 15.

А. D-o:- {2 - метилсульфониламиноимидазолин (2)-1-ил) - карбониламино - бензилпенициллиннатрий .

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 4,8 вес. ч. 1 -хлоркарбонил - 2-метилсульфониламино-4,5дигидроими .дазола и 9 вес. ч. ампициллина. Выход 38%. Содержание р-лактама 96%.

Полосы ИК-спектра: при 3060, 1764, 1670, 1605 и ИЗО см-1.

ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,9 (5Н), 4,45

(1Н), 4,55 (2Н), 5,8 (Ш), 5,9-6,5 (4Н), 6,95

(ЗН), 8,4 (ЗН) и 8,5 част, на миллион (ЗН).

Б. 1-Хлоркарбонил-2 - метилсульфонилами; 0-4 ,5-дкгидроимидазол.

8,2 , ч, 2-(Х-метилсульфонилимицо)-имидазолпна подвергают взаимодействию в безводпо: диоксане с 8,0 зес, ч. фосгена при

температуре 60-70С. Получаемый нри этом

сырой продукт образовывают при реакции с

ймцнциллнном пенициллин ожидаемой структуры .

Пример 16.

1)-а-(3-формилимидазолидин - 2-он-1 - ил)карбониламино - бензилпенициллиннатрий.

D-c:-a :Инoбeнзилпeнициллин (5,7 вес. ч.)

суспендируют в 80%-ном воднолг тетрагидрофурпке (60 об. ч.) и, размещива , вкапывают

при температуре 20°С такое количество трнэтиламина , что получают прозрачный раствор

и значение рН этой смеси составл ет между

7,5 и 8,2 (стекл нный электрод). Затем ох23

лаждают до и добавл ют по капл м рзствор из З-формилимидазолидин-2-он - 1-карбонилхлорида (2,2 вес. ч. )в тетрагидрофуране (20 об. ч.). Значение рН поддерживают посредством соответствующего добавлени триэтиламина при 7,5 до 8,0. Дополнительно размешивают при температуре в течение 30 мин. После этого добавление триэтиламина дл поддерживани значени рН 7,5 до 8,0 больше нет необходимости . После добавлени воды (60 об. ч.) посредством разбавленной сол ной кислоты значение рН устанавливают на 6,5 и удал ют значительное количество тетрагидрофурана в ротационном шпарителе. Остающийс водный раствор встр хивают один раз эфиром (эфирный экстракт удал ют), после этого 1гаслаивают смесью в отношении 1:1 из эфира и этилового эфира уксусной кислоты и, смеи1ива и охлажда льдом, устанавливают значение рП 1-2 носредством разбавленной сол ной кислоты. Затем отдел ют органическую фазу, промывают водой, сушат над сульфатом магни в течение приблизительно 1 час при 0°С и после фильтрации разбавл ют приблизительно половиной объема эфира. Путем добавлени 1-мол р)1ого раствора из 2-этилгексаноата натри в содержащем метанол эфире натриевую со,ть осаждают. Осаждение сперва имеет масл ный характер , но МОЖ:но его переводить в а морфное твердое тело пгсле декантировани раствора и растирани эфиром. Выход 0,9 вес. ч. (сырой продукт). Содержание рп актам а 77% .

Вещество по ЯМР-спектру содержит моль MjO и 0,3 моль 2-этилгексаноата натри на 1 моль (это учтено в рассчитанных Значени х аналитических данных).

Вычислено. %: С 45,1: Н 5,4: N 11,2: S 5,1.

С 45,2: Н 5,3: N 11,0: S 5,3.

Найдено,

ЯМР-сигиалы: ири т 1,0 (1П), 2,4-2,8 (5Н), 4,3-4,6 (ЗН), 5,8 (1Н), 6,1-6,3 (4П) и 8,3- 8,5 част, на миллион (6Н).

Примен емый при получении этого пенициллина 3-формилимидазолидин - 2-он-1-карбонилхлорид получают следующим образом.

М-Формилимидазолидиц-2-он

Со

C-N Ж

, /

Пмидазолидин-2-ои (8,6 вес. ч.) суспендируют Б тетрагидрофуране (100 об. ч), размешива при комнатной температуре, подают ангидрид муравьиной - уксусной кислоты (10 вес. ч.) и затем по истечении 3 1/4 час смешивают при той же самой температуре. Получаемый осадок отсасывают, промывают тетрагидрофураном и-сушат. Выход 6,4 вес. ч.: т. пл. 156-Г58°С.

Вычислено, %: С 42,1; П 5,3: N 24,6.

Найдено, %: С 42,2; Н 5,4; N 25,3.

24

ЯМР-сигналы при т 1,2 (1Н) и част, на миллион (4П).

3-Формилимидазолидин - 2-ОН-1 хлорид

си

о

С1

Смесь из N-форМилимидазолидин - 2-она (6,0 вес. ч.), бензола (40 об. ч.) итриэтиламина (11,8 об. ч.) кип т т с обратным холодильникодг , вкапыва при этом раствор из триметилхлорсилана (8,5 вес, ч.) в бензоле (20-об. ч.) Затем кип т т еще 5 час, оставл ют сто ть в течение ночи при ком} атной температуре , отсасывают образующийс при этом осадок и промывают бензолом. Объединенные бензольные растворы при сто нии в течение ночи выдел ют дальнейщие количества осадка , которые отсасывают. К фильтрату добавл ют по капл м раствор из фосгепа (16,6 вес. ч.) в дкхлорметапс (30 об. ч.) и смесь остав .т ют сто гь в течение ночи в холодильнике . После этого смесь выпаривают досуха в ротационном испарителе. Остаток, который представл ет coGoii не прокристаллизованную массу, как таковой нримен ют дл взаимодействи с ампициллином.

Пример 17.

Д-а-(3-нивалоилимидазолидин-2-он - 1-ил)карбониламино - бензилненициллинпатрий.

Этот пенициллин получают согласно онисанно .му в примере 20 способу из ампициллина (9,8 вес. ч.) и З-пивалоилимидазолндин-2 - он1-карбонилхлорида (4,9 вес. ч.). Выход 8,6 вес. ч. Содержание (З-лактама 97,8%.

Вычислено, %: С 50,3: П 5,6; N 12,2; S 5,6.

Найдено, %: С 50,6; П 5,9; N 11,6; S 5,6.

ЯМР-сигналы при т 2,4-2,8 (5Н), 4,3-4,7 (311), 5,8 (1П), 6,0-6,4 (4П) и 8,3-8,9 част, на миллион (15П).

Т-Пивалоилимидазолидин-2-он

(СНз з С-СО-«

в охлажденную до 0°С суспензию из имидазолидин-2-она (17,2 вес. ч.) в тетрагидрофуране (200 об. ч.) вкапывают в течение одного часа при той же самой температуре пивалоилхлорид (24,2 вес. ч.) Затем перемешивают эту смесь в течение 3 час при 0°С, затем вкапывают триэтила-мин (27,8 об. ч.), охлажда при этом лед ной водой, и оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной температуре . Потом отсасывают выделенный триэтиламингидрохлорид , нолностью сгущают

фильтрат с помощью ротационного испарител под вакуумом и остаток нагревают еще в течение 1 часа под вакуумом в ванне, имеющей температуру 60°С. Масл ный продукт перерабатывают в таком виде (выход сырого

ве цества 32,8 вес. ч.). При попытке отгонки

25

вещества под вакуумом происходит сильное разложение.

3-Пивалоилимидазолидин - 2-он - 1 - карбонилхлорид .

в кип щую смесь из N-пивалоилимидазолидин-2-она (17,5 вес. ч.), бензола (100 об. ч.) и триэтиламина (23,0 об. ч.) в течение 1 час вкапывают раствор из триметилхлорсилана (16,65 вес. ч.) в бензоле (15 об. ч.), далее кип т т еще в течение 6 час и затем отсасывают выделенный триэтиламинтидрохлорид. Объедин ют фильтрат с раствором из фосгена (13 вес. ч.) в бензоле (20 об. ч.) и затем смесь оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной темнературе. После этого полностью выпаривают реакционную смесь под вакуумом и сушат масл нистый остаток в эксикаторе над NaOH. Выход сырого вещества 32,2 вес. ч. Продукт как таковой подвергают взаимодействию с ампициллином.

Пример 18.

D-a-{ 3 - (этоксикарбониламиносульфонил)имидазолидин-2-он - 1 -ил - карбониламино}бензилпенициллиннатрий .

Этот пенициллин получают согласпо описанно .му в примере 20 способу из ампициллина (9,8 вес. ч.) и 3-(этоксикарбонилтриметилсилиламино ) - имидазолидин - 2-он- :арбои)1лхлорида (8,0 вес. ч.) Выход 2,8 вес. ч. Содержание р-лактама 76,8%.

ЯМР-сигналы при т 2,4-2,7 (5Н), 6,3-6,7 (ЗН), 5,8 (Ш), 5,85-6,4 (6П), 8,3-8,6 (6Н) и 8,6-8,95 част, на миллион (ЗН).

Примен емый при получении этого пенициллина 3-(этоксикарбонилтриметилсилиламино )-имидазолидин-2-он - 1-карбонилхлорид получают следующим образом.

3 - (Этоксикарбонилтриметилсилиламино) имидазолидин-2-он-1-карбоиилхлорид

со

/-V ( УО-СО-К к-сош

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из ампициллина (6 вес. ч.) и 3-циклогексилоксикарбонилимидазолидии-2-он - 1-карбонилхлорида (4,0 вес. ч.). Выход 1,6 вес. ч. Содержание р-лактама 63,7%.

Вычислено, %: С 48,3; Н 5,8; N 10,5; S 4,8.

Найдено, %: С 47,5; Н 7,0; N 10,5 S 5,1.

ЯМР-сигналы при т 2,5-2,7 (5Н), 4,3-4,7 (ЗН), 5,8 (1Н), 6,0-6,3 (5Н) и 8,1-9,2 част, на миллион (16Н).

3 - Циклогексилоксикарбонилимидазолидин2-он-1-карбонилхлорид .

В смесь из имидазолидин-2-он-1-карбонилхлорида (7,4 вес. ч.) тетрагидрофураца (50 об. ч.) и циклогексанола (5,8 вес. ч.), размешива и охлажда льдом, вкацывают триэтиламин (5,8 вр.с. ч.), тем медленно раз26

СО

/

о

CO-:N-SOi-K N-C

С1

ЗЦСНЛ;

Смесь из внутренней соли этил-(карбоксисульфамоил ) -триэтиламмониевого гидроксида (G. Н. Atkins, 1г. Е. М. Burgers) (12,5 вес. ч.) и имидазолидин-2-она (4,0 вес. ч.) нагревают в течение 2 час в вание, имеющей температуру 100°С, получаемое густое масло раствор ют в дихлорметане (80 об. ч.), добавл ют триэтиламин (10.9 вес. ч.), нагревают этот раствор до кипени и при этом вкапывают

раствор из трилгетилхлорсилана (15.8 вес. ч.) в бензоле (30 об. ч.). Затем кип т т еще 3 час с обратным холодильником. Прибавл ют еще 80 об. ч. бензола и кип т т еще раз в течение 3 час с обратным холодильником. После

сто ни в течение ночи при 20°С отгон ют растворитель при нормальном давлении до точки кипени 70-75°С, отсасывают еще в гор чем состо нии триэтиламингидрохлорид и после охлаждени объедин ют фильтрат с

раствором из фосгена (5.3 вес. ч. в бензоле (20 об. ч.). В течение суток эту смесь оставл ют сто ть при герметически закрытой. Затем отсасывают от нерастворенного материала и полностью выпаривают фильтрат в

ротационном испарителе. Получают мае то, которое имеет в инфракрасном спектре в карбонильной области двойна полоса с пиками при 1790 и 1730 (в дихлорметане). Это вещество без дальнейшей очистки примен ют

дл взаимодействи с ампициллином. П р и м ер 19.

D-a,-(3 - Циклогексилоксикарбонилцм)1дазолидин - 2-он - 1-ил)-карбонилами1ю -бензилпенициллиш-1 атрий

« 1-Г

CONH.

мешивают в течение ночи при комнатной температуре , потом еще 1 час кип т т с обратным холодильником и отсасывают от триэтиламиногидрохлорида в гор чем состо нии. Фильтрат полностью выпаривают под вакуумом , остаток растирают с циклогексаном, отсасывают твердый продукт и сушат в эксикаторе в течение 3 дней. Выход 5,0 вес. ч. Это вещество (5,0 вес. ч.) затем суспендируют в тетрагидрофуране, добавл ют триэтиламин

(5,2 об. ч.), смесь кип т т с обратным холодильником , вкапыва при этом раствор из триэтилхлорсилала (3,8 вес. ч.) в тетрагидрофуране (10 об. ч.). Затем в течение ночи кип т т с обратным холодильником и отсасывают гор чим от нерастворенного. В фильтрат медленно подают при комнатной температуре паг.твор из фосгена (2,6 вес. ч.) в тетоагидро27 фуране (10 об. ч.) и оставл ют сто ть эту смесь в течение суток при комнатной температуре герметически закрытой. Затем отсасывают образовавшийс осадок {большей частью триэтиламингидрохлорид) и фильтрат полностью выпаривают под вакуумом. Кристаллический остаток сушат в эксикаторе. Вещество показывает в карбонильной области инфракрасного спектра (в медипинском белом парафином масле Nujol) широкую адсорбцию между 1680 и 1820 см-i. Его в этом виде подвергают взаимодействию с ампипиллином. Пример 20. D-a-(3 - Эт нсульфонилими азолидин-2-он1 - ил) - карбониламино - бензилпенидиллиннатрий . Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из а мпиниллина (79,4 вес. ч.) и 3-этансульсЬонилимидазолидин-2-1он-1-карбонилхлорида (5,0 вес. ч.). Выход 5,7 вес. ч. Содержание р-лактама 89,1%. Пенициллин содержит приб1лизительно 3,3% 2-этилгексаноата натри и 6,7% воды. Это учтено в рассчитанных значени х аналитических данных. Вычислено, %: С 43,2; Н 5,1; N 11,0; S 10,0. Найдено, %; С 43.3; П 5,8; N 10,8; S 9.9. 3-Этансульфонилимидазолидин - 2-он-1 -карбонилхлорид / C H -SOj-N N-C К-Этансульфонилимидазолидиц-2-он. Смесь из имидазолидина-2-она (21,5 вес. ч.) и гидрохлорида этансульфо новой кислоты (32,5 вес. ч.) нагревают в течение 4 час в ванне 150-180°С. После этого выделение ПС1 большей частью окончено. Затем реакционный продукт последовательно кип т т два раза с бензолом, ацетоном и этиловым эфиром уксусной кислоты на вод ной ванне и сливают экстракты. Объединенные экстракты полиостью выпаривают под вакуумом и остаток перекристаллизопывают раз из этилового эфира уксусной кислоты и другой раз из ацетона (с добавлением углевого порошка). Выход 8,1 вес. ч.; т. нл. 114°С. Затем N-этансульфонили.мидазолидин - 2-ои суспендируют в дихлорметане, ввод т большой избыток фосгена при температуре 0°С, добавл ют небольшое количество пиридина и оставл ют эту смесь сто ть в течение ночи. После этого, избыток в значительной степени

О

ti

- N- CONR-ra-COWl

28

сн. удал тот посредством введени сухого воздуха , 1родукт взмучивают в дихлорметане и отсасывают; т. нл. 174°С. Вычислено, %; С 30,0; Н 3,8; С1 14,8; N 11,6; S 13.3. Найдено, %; С 30,1; Н 3,8; С1 14,7; N 11,8; S 13,3. Пример 21. А 1)-а-(3-тозилр.миноимидазолин-(2)-1-ил)капбониламинобечзилпенициллиннатрий . Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 7,5 вес. ч. 1-хлоркарбонил-2 - тозиламино-4,5 - дигидроимидазола и 11 вес. ч. ампициллина. Выход Содержание З-лактама 90%. Вычислено (содержание воды 6,1% учтено), %; С 47,9; П 5.0; х 12.4; S 59,5, П йдено, %; С 48,3; Н 4,8; N 10,8; S 9,1. Полосы ИК-спектпа; при 3360-3200, 1775, 725. 1675, С08, 1538, 1290 и 1146 см- (в «Nuiol), ЯМР-сигналы; ппн т 2.2 (2I-I), 2,4-2,9 (7Н), 4,5 (ЗП), 5,8 (ИГ:. 6,25 (4Н), 7,6 (ЗН), 8,4 (ЗН) и 8,5 част, и -иллион (ЗЫ). Б. 1-Хлоркарбонил - 2-тозиламино - 4,5-дигидрои .мидазол. 12 вес. ч. 2-тоз11ла линоимидазолина (получено по Гомпперу и Хэгеле, Вег 99, 2892, l9fi рагтвор тот посредством кип чени в течение 0 мин в 150 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана и затем быстро охлаждают до 0°С путем качани в лед ной ваине. Размешива , прибавл ют к суспензии 6 вес. ч. фосгена , неремешивают в течение 30 мин при 0°С, вкаплвают 5 вес. ч. триэтидамина и дополнительно перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. Посредством сухого воздушного тока избыточный фосген продузают , отсасывают раствор тетрагидрофурана от выпавшего триэтиламин- гидрохлорида, промывают хорошо вымыт з1м абсолютным тстрагидрофура1ю:. Объединешгые растворы выпаривают досуха под вакуумом и остаюшесе млело ктдсталлизуют посредством затирани метиленхлори.дом и эфиром, о сасывают тт под ракуумом т. пл. 101°С (разложе;:ге ). Выход 59 %; Полосы ИК-спектра при 3340, 3050, 1796, 1765, 1628, 1265, Г145 (в «Nnjol) 1087 и ГЛ,:-1 П П И м С Р 22. А. /3-a-f(2-оксо - З-бензолсульфонил-1-имиазо ,) - карбониламино - бензилпеницилд-пгугатрий Этот пенициллин получают согласно оппсанному в примере 1 Л способу кз 5 вес. ч. 1-хлоркарбонил - 2-оксо - З-бепзолсульфоаНЛимидазолидина и 7,5 вес. ч. ампилнллина. Выход 94%. Содержание р-лактама 95%. Вычислено, %: (содержание воды 3,5% учтено ), %: С 48,0; Н 4,4; N 10,8; S 9,9. Найдено, %: С 48,1; И 4,6; N 10,9; S 10,5. Полосы ИК-снектра при 3300, 1770. 1740, 1680, 1610, 1530, 1260, 1184 л 1136 см-. ЯМР-сигналы при т 1,8-2,1 (2Н) 2.2-2,8 (8Н) 4,4 (1Н), 4,5 (2Н) 5,8 (1Н) 6,15 (4Н) 8,45 (ЗН) и 8,5 част, на миллион (31-1). Б. 1-Хлоркарбонил - 2-оксо - 3-бснзолсульфонилимидазолидин . Соединенную при 0°С смесь из 80 вес. ч. 1-бензолсульфонил-2-оксоимидазолидина , 69 вес. ч. фосгена, 31,6 вес. ч. пиридина и 350 об. ч. дихлорметана смешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выпаривают досуха. После этого , взмучивают в 500 об. ч. лед ной воды, отсасывают , остаток подают в 500 об. ч. дихлорметана , сушат над MgSO.., фильтруют, выпаривают раствор снова досуха и перекристаллизовывают из ацетона - петролейного эфира т. пл. 161°С. Выход 64%. Вычислено, %: 41,6; П 3,5; С1 12,3; N 9,7; S 11,1. Найдено, %: С 41,6; Н 3,0; С1 12,2; N 9,7; S 10,7.

- со-БН- сн - сом

К размеш,ен«ому раствору из 16,3 вес. ч. ампициллина и 5,7 вес. ч. триэтиламина в 100 об. ч. воды прибавл ют по порци м в течение 15 мин 8 вес. ч. 1-(Ы-нитрозо-Х-метиламинокарбоиил ) - 3 - этоксикарбонилгуанидина . Вспениваюш,уюс вначале смесь размешивают в течение 4 час при комнатной температуре , отсасывают от нерастворимого, наслаивают 200 об. ч. уксусного эфира и, охлажда льдом, подкисл ют посредством разбавленной сол ной кислоты до значени рН 2. Из раствора уксусного эфира пенициллиновой

Cli,(HI-70№ffi -С --.1 -CG-N- КО

В охлажденный льдом раствор из И вес. ч. 1-(метиламинокарбонил) - 3-этоксикарбонилгуанидина в 58 об. ч. 5 н. сол ной кислоты в течение 20 мин вкапывают раствор из 7,7 вес. ч. нитрита натри в 13 об. ч. воды. Дополнительно раз.мешивают в течение 1 час при температуре 0°С, отсасывают выпавший желтый осадок и вымывают небольшим количеством лед ной воды. Выход 8,4 вес. ч. ПроV 3

-NY 3

CCO}fa

кислоты изолируют, как описано в примере 1 А, пенициллин в виде натриевой соли путем осамчдени раствором 2-этилгексаноата натри . Выход 15%. Содержание р-лактама 66 %.

Полосы И1 -спектра: при 3250, 1760 и 1665 см-.

ЯМР-ситиалы: при т 2,4-2,8 (5Н),4,4 (1Н), 4,5 (2Н), 5,8 (ЗН), 8,4 (ЗН), 8,5 (ЗН) и 8,8 част, на миллион (ЗН).

В. 1-(Х-Нитрозо-Ы-метиламинокарбонил)-3этоксикарбонилгуанидин

дукт согласно примеру 28А во влажно.м виде перевод т в пенициллин согласно примеру 28 Л. Небольшую пробу сушат под вакуумом Р2О5 т. пл. 116°С (разложение).

Вычислено (при расчете учтено содержание 15% XaCl), %: С 28,1; Н 4,3; N 27,4.

Найдено, %: С 27,0; Н 4,3; N 28,2.

Полосы ИК-спектра при 3400-2400, 1790, 1762 и 1725 см-1. Полосы ИК-спектра: при 1802, 1732, 1318 и 1200 с-м-1. ЯМР-сигналы: при т 1,8-2,1 (2Н), 2,1-2,5 (311) и 5,,1 част, на миллион (4Н). В. 1-Бензолсульфонил-2 - оксоимидазолидин. Ш 86 вес. ч. 2-оксоимцдазолидина, 194 вес. ч. бензолсульфохлорида, 800 об. ч. тетрагидрофурана , 500 об. ч. хлороформа и 101 вес. ч. триэтиламина смешивают в течение ночи при телгпературе 50°С и затем выпаривают досуха под вакуумом. Остаток прибавл ют постепенно , раз.мешива , к 100 об. ч. лед ной воды, отсасывают и перекристаллизовывают остаток из этанола, т. пл. 155°С. Выход 35%. Вычислено, %; С 7,7; Н 4,4; N 12,4; S 14,2. Найдено, %: С 47,8; Н 4,5; N 12,2; S 14,3. Полосы ПК-спектра: при 3280, 1740, 1700, 1280, 1178, 1095 и 1060 см-. ЯМР-сигналы: при t 1,8-2,6 (Э6Н) 6,1 (Э2Н) и 6,7 част, на миллион (2Н) (в DMSO-de). Пример 23. 1)-а-(4-Имино-5 - этоксикарбонилбиуреидо)б ев 3 ил п ен II цилл и н н атр ий

В. 1 - (Метиламинокарбонил) - 3-этоксикарбонилгуанидин .

В суспензию из 10 вес. ч. этоксикар боиилгуанидина (получено по Hergestellt nach Isr. I. Chem. 8, 651, 1970) в 60 об. ч. безводного диоксаиа подают 5,1 вес. ч. метилизоцианата, причем температура повышаетс до 45°С и осадок раствор етс . По истечении некоторого времени оп ть выдел етс кристаллический осадок, которыР отсасывают после охлаждени и промывают эфиром. Сушат под вакуумом над PsOs и парафиновыми крошками, т. пл. , Выход 80%.

Вычислено, %: С 38,2; Н 6,4; N 29,8.

Найдено, %, С 38,8; Н 6,4; N 29,1,

Полосы ИК-спектра: нри 3380, 3300, 1730, 1700-1600, 1580-1520, 1300, 1260 и 1155 см (в «Nujol).

ЯМР-сигналы: при т 1,0 (ЗП), 2,8 (Ш), 5,95 (2П), (в DMSO-de) 7,3 (ЗН) и 8,8 част, на миллион (ЗП).

П р и м е р 24.

A. -a-{3-(N-l,l -диоксоизотиазолидин - 2ил )-карбонил - 3-метил} - уреидобензилпенициллиннатрий .

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 16 способу из 12,0 вес. ч. амнициллина и 6,3 вес. ч. хлорида карбамиНОВОЙ КИСЛОТЫ -(1,1-ДИОКСОИЗОТИаЗОЛИДИН2-ил )-карбонил -.метила. Однако подкисл ют раствор пенициллиновой соли до значени рН 2,0, температуру раствора при этом поддерживают при 0°С и сушат раствор свободной ненициллиновой кислоты только в течение 15 мин при в смеси из эфира - уксусного эфира над MgS04. Выход 11,2 вес. ч. Содержание р-лактама нрибл. 100%.

Электрофорез пенициллина показывает, что суш,ествует только одно антибиотически действующее веш,ество. Удельное вращение сс 589+141° (метанол - вода). ЯМР-ситналы: цри т 2,4-2,8 (5Н), 4,3-4,6 (ЗН), 5,8 (1Н), 5,9-6,3 (2Н), 6,4-6,8 (2П), 6,6 (ЗП) 7,3-7,6 (2П) и 8,3-8,5 част, на миллион (6П).

B.Хлорид Ы-:(1,1-диоксоизотиазолидин - 2ил ) -карбонил -метилкарбаминовой кислоты

0

co-n-c

1 С СН-,

в раствор из 10,0 вес. ч. бихлоркарбонилметиламина («Байер АГ, предварительный патент ФРГ 1932830) в тетрагидрофуране (100 об. ч.) вкапывают при комнатной температуре раствор из 7,7 вес. ч. 1,1-диоксоизотиазолина и 8,8 об. ч. триэтиламина в 30 об. ч. тетрагидрофурана. В течение 1 час дополнительно размешивают нри комнатной температуре , отсасывают образовавшийс гидрохлорид триэтиламина и промывают тетрагидрофураном . Соединенные фильтраты полностью выпаривают под вакуумом и перекристаллизовывают остаток из гор чего тетрагидрофурана , добавл небольшое количество нентана . Выход 13,1 вес. ч. т. пл. 102-103°С.

Вычислено, %: С 30,0; П 3,8; С1 14,7; N 11,6; S 13 3

Пайдено, %: С 30,1; П 3,9; С1 14,3; N 11,6; S 13,3.

ЯМР-сигналы: при т 6,15 (трехкр.) (2П), 6,65 (трехкр.) (2П), 6,8 (ЗП) и 7,3-7,9 част, на миллион (многократно).

Полосы РЩ-снектра: 1700 и 1740 см- (С 0). При м ер 25.

А. (метилсульфониламинокарбонил)имидазолидино-2-ил- ,1 - карбониламино}-бензилпенициллипнатрий .

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из 10,0 вес ч. ампициллина и 5,9 вес. ч. 3-(метилсульфоннламинокарбонил - 1 - хлоркарбонилимидазолидинона- (2). Выход 9,8 вес. ч. Содержание рлактама 82%.

ЯМР-сигналы: при т 2,4-2,8 (5П) 4,3-4,65 (ЗП) 5,8 (1П) 6,05-6,45 (4П) 6,95 (ЗП) и 8,35-8,75 част, на миллион (6П).

Вычислено, %: С 40,1; П 5,2; N 11,7; S 8,9.

Пайдено, %: С 40,4; П 5,2; N 11,7; S 8,8. Содержание 5,8% 2-этилгеюсаноата натри и 10% воды учтено.

Пенициллин показывает при электрофорезе (микробиологическое определение с Subtilis) только одно п тно.

Б. 1 - (Метилсульфониламинокарбонил - 3хлоркарбонилимидазолидон- (2)

СО CHj-S02-NH-CO-li If-COCl

7,0 вес. ч. 1-хлоркарбонилимидазолидинона (2) раствор ют или суспендируют в 50 об. ч. тетрагидрофурана, добавл ют 5,7 вес. ч. метансульфонилизо:цианата и смесь размешивают сперва в течение 26 час при комнатной температуре. Так как практически еще не произошла реакци , прибавл ют 5 каплей пиридина и смешивают в течение дальнейших 65 час при комнатной температуре. Затем отсасывают кристаллический осадок. Выход 10,5 вес. ч.; т. пл. 218-220°С.

Вычислено, %: С 26,7; П 3,0; С1 13,1; N 15,6; S 11,9.

Пайдено, %: С 27,2; П 3,2; С1 12,8; N 15,5; S 11,9.

ЯМР-сигналы: нри т 5,8-6,2 (многократно) (4П) и 6,7 часть на миллион (ЗП). ИК-спектр: 1800 к 1730 см- (С 0). Пример 26.

А. (Метилсульфониламинокарбонил) уреидо -бензилпенициллиннатрий

CH3-S02-Wl-CO-:NH-CO-:NH-CH-CO-№

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из 11,2 вес. ч. ампициллина и 6,4 вес. ч. М-мезил-Ы-хлоркарбонилмочевины . Выход 3,4 вес. ч. Содержание р-лактама 66,5%.

Вычислено, %: С 39,3; Н 5,1; N 10,9; S 10,0.

Найдено, %: С 39,6; Н 6,1; N 10,2; S 10,0.

Содержание 6,6% 2-этилгексаноата натри и 9% воды учтено).

Микробиологически развита (бакт. Subtilis ) электроферрограмма показывает нар ду с большим центром задержки еще второй, очень маленький центр задержки.

Б. -Мезил-Ы-хлоркарбонил-мочевииа.

В смесь из 10,5 вес. ч. N-мезилмочевины, 60 об. ч. дихлорметана и 15,0 вес. ч. фосгена, охлажда , вкапывает 6,1 об. ч. пиридина, по истечении нескольких часов удал ют при 0°С избыточный фосген, отсасывают образовавшийс осадок и фильтрат полностью сгушают под вакуумо.м.

Получают в зкое масло, которое в карбонильной области ИК-спектра имеет абсорбцию при 1800 . Вешество примен ют без дальнейшей очистки дл получени пенициллина .

Пример 27.

А. 1)-а-(3-метилсульфонил - 4-или-5-метилимидазолидинон - (2) - ил-1)-карбониламино бензилпенициллиннатрий .

Этот пенициллин получают согласно описанному в нримере 20 способу из 12,0 вес. ч. ампициллина и 7,7 вес. ч. 1-метил:сульфонил-3хлоркарбонил-4-или - 5-метилимидазолидинона- (2). Выход 9,3 вес. ч. Содержание р-лактама 94%.

Вычислено, %: (с 1,33 моль Н2О): С 44,0; Н 4,8; N 11,7; S 10,7.

Найдено, %: С 44,0;

Н 5,0; N 11,4; a 589+135,9°

Удельное вращение НОЛ - вода).

ЯМР-сигналы: при т 2,2-2,65 (5Н) 4,25- 4,6 (ЗН), 5,75 (Ш) 5,8-6,4 (ЗН) 6,6 (ЗН) 8,3-8,5 (6Н) и 8,6-8,8 част, на миллион (ЗН).

Б. 1 - Метансульфонил - 3 - хлоркарбонил-4или 5-метилимидазолидинон- (2)

СО

CH,-80,V Vc V Cl

СН

3

13,4 вес. ч. 1-метансульфонил - 4-или 5-нмидазолидинона- (2) подают в раствор из 15,0 вес. ч. фо:сгена в 60 об. ч. дихлорметана и вканывают при 6,1 об. ч. пиридина. Затем оставл ют сто ть в течение ночи при комнатCHj CO ока

НОИ температуре, удал ют посредством су.хого воздушного потока имеюшийс еще фосген и затем полностью сгущают раствор под вакуумом . Остаток, представл ющий собой масЛо , сушат в эксикаторе над Р2О5. Вы.ход 27 вес. ч.

Полосы IiK-спектра в карбонильной области: 1800, 1760 и 1720 см-«.

В. 1-Л1етансульфопил-4-или 5-метилимидазолидинон- (2)

00 /

1:н,-8о, да I /

CHi

Смесь из 53,8 вес. ч. 4-метилимидазолидинона- (2) и 64,5 вес. ч. хлорида метансульфокислоты нагревают в ванне с температурой до завершени выделени НС1 (около 7 час). Получаемый сырой продукт (выход 34,2 вес. ч.) плавитс при 131 - .

Путем перекристализацин из воды на вод ной ванне получают продукт с т. пл. 135°С.

Вычислено, %:С 33,7; Н о,7; N 15,7; S 18,0.

Найдено, %: С 33,5; Н 5,5; N 15,3; S 18,2.

ЯМР-сигналы: при т 5,9-6,7 (многокр.) (ЗН), 6,75 (ЗН) и 8,65 и 8,75 част, на миллион (ЗН) (дублет).

Г. 4-метилимидазолидинон-2

СО

/

HN т

35

СНз

Это вещество получают путем нагревани

S 10,6. в течение 10 час смеси из 383 вес. ч. 1,2-ди (метааминопропана и 611 вес. ч. диэтилового эфира угольной кислоты в автоклаве до температуры и перекристаллизации из изонропанола . Выход 109 вес. ч.; т. пл. .

Пример 28.

А Д-а- 3-тиенил - (2)-сульфонил) - имидазолидин-2-он-1-илкарбониламнно - бензилпенициллинпатрий .

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 3,3 вес. ч. 1-хлоркарбоНил-2-оксо-3-тиенил - (2) - сульфонилимидазолидина и 5,0 вес. ч. ампициллина .

Вы.ход 89%.

Содержание (З-лактама 83%.

Вычислено, %: С 43,4; Н 4,4; N 10,2; S 14,1.

Найдено, %: С 43,7; Н 4,2; N 10,0; S 14,1.

Нри расчете аналитических данных содержание 6,4% воды и 2,1% 2-этилгексаноата натри учтено.

Полосы ИК-спектра: при 3320, 1770, 1742, 1680, 1610, 1530, 1258 и 1188 см-Ч

ЯМР-си1Гналы: при т 2,0-2,2 (2И), 2,4-2,9 (6Н), 4,4 (1Н), 4,5 (2Н), 5,8 (1Н), 6,2 (4И), 8,45 (ЗН) и 8,5 част, на миллион (ЗН).

Б. 1-ХлоркарбОнил - 2-ОКсо - 3- тиепил-{2)сульфонил - имйдазолидин.

Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в иримере 27 Б способу из 2,9 вес. ч. 1- тиенил-(2)-сульфонил -2-оксоимидазолидина и 2,7 вес. ч, фосгена . Выход т. пл. .

Полосы ИК-спектра: при 3080, 1800, 1728, 1300 и 1178 см- (в «Nujo).

В. 1- тиенил-|(2)-сульфонил - 2-оксоимидазолидин .

14,0 вес. ч. 2-хлорсульфонилтиофена и 6,6 вес. ч. имидазолидина-2 нагревают, размешива , до 150°С до завершени выделени НС1 (около 4 час). Затем охлаждают, .встр хивают С 150 об. ч. хлороформа - ЬЬО (2:1), отдел ют слой хлорофор ма, сушат над MgSO-i, кип т т с животным углем, отсасывают и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из ацетона.

Выход 20,2%; т. пл. 174°С.

Вычислено, %: С 36,1; Н 3,5; N 12,0; S 27,5.

Найдено, %: С 35,в; Н 3,5; N 11,9 S 27,5.

Полосы ИК-Спектра: при 3230, 3080, 1738, 1705, 1172 и 1062 см-1 (в «Nujol).

ЯМР-сигналы: при т 2,1-2,4 (2Н), 2,8- 3,0 (1Н), 4,0 (1Н), 5,9-6,2 (2Н) и 6,3-6,7 част. на миллион (2Н) (в СОСЬ).

Г. -Хлорсульфонилтиофен

-SOiCl

Это соединение получают согласно методу дл получени метилтиофенилсульфохлорида (описанному в Т. Org. Chem. 33, 1357, 1968) из тиофена, хлорсульфоновой кислоты и РСЦ с выходом 70% в виде твердого веш.ества с низкой точкой плавлени , т. кип. 117°С (8 мм рт. ст.).

Вычислено, %: С 26,3; Н 1,6; С1 19,4; S 35,0.

Найдено, %: С 25,9; Н 2,6; С1 19,4; S 34,2.

Полосы ИК-спектра: ири 3120, 1196, 1032 и 740 см-1.

ЯМР-оигналы: при т 2,08 (2Н) и 2,75 част, на миллион (1Н).

Пример 29.

А. .D-a-(2-OKCo - 3-ацетил - 1,3 - диазациклогекс-1-ил )-карбониламино - бензилпенициллиниатрий .

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 7,6 вес. ч. 1-хлоркарбонил - 2-оксо-З - ацетил- 1,3-диазациклогексана и 16,5 вес. ч. ампициллина. Выход 93, %. Содержание р-лактама 94%.

Вычислено, %: С 48,1; Н 5,2; N 12,2; S 5,5.

Найдено, %: С 48,0; Н 5,5; N 12,2; S 6,2. При расчете содержание 6% воды учтено.

Полосы ИК-спектра: при 3250, 1772, 1700, 1615, 1520, 1305 и 1180 .

ЯМР-сигиалы: при т 2,3-2,8 (5Н), 4,4 (1Н), 4,5 (2Н), 5,8 (1Н), 6,0-6,4 (4Н), 7,5 (ЗН), 7,8-8,3 (2Г1), 8,4 -(ЗН) и 8,5 част, на миллион (ЗН).

Б. -Хлоркарбонил-2 - оксо-3 - ацетил - 1,3диазадиклогексан

о

1.

/ .

U

СНзСО--Я

Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 27 Б способу из 7,1 вес. ч. 1-ацетил-2-оксо-1,3-диазациклогексана и 10 вес. ч. фосгена (масло). Выход 89%. Вычислено, %: С 41,1; Н 4,4; С1 17.4; N 13,7.

. Найдено, %: С 41,1; Н 4,5; С1 17,1; N 13,3. Нолосы НК-спектра: при 2950, 1800, 1730, 1706, 1400, 1376, 1320, 1295, 1202, 1178 и 1054 см-1.

ЯМР-сигпалы: при т 5,9-6,3 (4Н), 7,45

(ЗН) и 7,65-8,15 част, на миллион (2Н).

В. 1-ацетил-2-ок.со-1,3-диазациклогексан

О

II

CHjCo-iq ж

Смесь из 10 вес. ч. 1,3-диазациклогексана2-он , 11,8 вес. ч. ацетилхлорида, 8,7 вес. ч. пиридина , 50, об. ч. тетрагидрофурана и 50 об. ч. хлороформа размешивают в течение суток при компатной температуре, отсасывают и промывают тетрагидрофураном - хлороформом (1:1).

Соединенные растворы выпаривают досуха, перекристаллизовывают из ацетона - этанола , добавл ют 50 об. ч. полунасыщенного раствора NaHCOa и экстрагируют 3 раза, каждый раз 50 об. ч. уксусного эфира. Сушенные над MgSO4 экстракты выпаривают, остаток перекристаллизовывают из ацетона - петоолейиого эфира. Выход 53%; т. пл. 132°С.

Вычислено, %: С 50,7; Н 7,0; N 19,7. Найдено, %: С 50,5; Н 7,1; N 20,1. Нолосы ИК-спектра: при 3345, 1708, 1664, 1320, 1281, 1250, 1175, ИЗО и 1022 см- (в «Nujol).

ЯМР-сигиалы: при т 6,1-6,4 (2Н), 6,6- 6,85 (2Н), 7,5 (ЗН) и 7,8-8,3 част, на миллион (2Н) (в СОзОО). Пример 30.

DO. - (3 - метилсульфонилимидазолидиион (2)-ил-1) - карбониламино - 1,4-циклогексадиен - ил-1-метилпенициллиннатрий.

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из 2,5 вес. ч /)-а-амипо-1,4-циклогексадиен - ил - -метилпенициллина и 1,6 вес. ч. Ьметилсульфонил-З37

хлорка.рбонилимидазолидинона - (2). Выход 2,6 вес. ч. Содержание р-лактама 87%.

ЯМР-сигналы при т 4,0 (1Н), 4,3 (2Н), 4,4 (2Н), 4,0 (1Н), 5,8 (1Н), 6,0 (4Н), 6,6 (ЗН), 7,2 (4Н) и 8,2-8,4 част, на миллион (6Н).

|П р и м е р 32.

D-a-(2 - оксо - 3 - фонилсульфонилимидазолиН - 1-ил) - карбониламино - -оксибензилпенициллиннатрий .

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А образом из 0,69 вес. ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо - 3 - фенилсульфонилимидазолина и 1,0 вес. ч. )-а-амино-/г-оксибензилпенИЦиллина .

Выход 60%. Содержание пенициллина согласно ЯМР- и ИК- спектрам 82%.

Полосы ИК-спектра: при 3325, 1770, 1735, 1673, 1605, 1560-1510, 1258, 1184, 1134 и 768 (в парафин, масле Nujol).

ЯМР-сигналы; при т 1,8-2,05 (2Н), 2,2- 2,6 (ЗН), 2,8 (2Н), 3,25 (2Н), 4,6 (ЗН), 5,85 (1Н), 6,15 (4Н), 8,45 (ЗН) и 8,5 часть на млн. (ЗН).

Согласно ЯМР-опектра продукт содержит 9% натрий-2-этилгексаноата, 7% воды и 2% простого эфира.

Claims

1. Способ получени пенициллинов формулы I

А-2-Ж-СН-СО--Ш-Ш-СН xCHj

,

соон

38

«

-Щ па-Ъ- или4-апи-1.группа О SNH

ПII

,С гг

V-. , , V. ,

1J-R I-SO.-Rlj-S02-opa/7

. -С-или -СQ - zpunno

G 4

G G

GG

II

,-C-GO-C-,

-C-O-C2и .тс;

I1

GG

G

I

-N-C-,-(C)

1 0 ил 1

О или

R G G

-группа

G

С

I

-1C

(с)-.

,-с-о-с-.-с-.-с-,

G

С R С

GGGGО G G

. -с-сс-с- -(с). G

I ч

GG

где А-г/rt/mo

/YX

NSC-TJ К

Ч/

40

/

HSG-N-T-NN N 1 I

H, Rt

VQ/

«,-C-S-Y K-, R.-J-S-Y-,,-,

J, i

RI К.

ГХ-1 - с -It- ,R,-X--N-C -NR , , |j

Rt R,-C- J-Y--S- X-N-T-K -c/4 I

G G

где R - неразветвленный илиразветвленный

45алкильный радикал счислом атомов

углерода до 5.

G - водород или R, стрела вдвухвалентном

50 промежуточном звене

означает, что вызываемое обеими свободными валентност ми промежуточного звена св зывание двух атомов происходит не любым, а указанным стрелой образо.м.

RI - Н (только в том сл-учае, если X одновременно не означает ), а кил с числом атомов углерода до 10, циклоалкил с числом атомов углерода до 10, алкенил с числом атомов углерода до 10, циклоалкенил с числом атомов углерода до 10, виеил, арнлвинил , моио-, ди- и триталоид-низший ал