SU527139A3 - Способ получени пенициллинов или их солей - Google Patents
Способ получени пенициллинов или их солейInfo
- Publication number
- SU527139A3 SU527139A3 SU1839113A SU1839113A SU527139A3 SU 527139 A3 SU527139 A3 SU 527139A3 SU 1839113 A SU1839113 A SU 1839113A SU 1839113 A SU1839113 A SU 1839113A SU 527139 A3 SU527139 A3 SU 527139A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- weight
- vol
- calculated
- parts
- yield
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 title claims description 45
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 title claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 44
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 29
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 neropenyl Chemical group 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 9
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NXJZQSRAFBHNLI-UHFFFAOYSA-N 2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCNC1=O NXJZQSRAFBHNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- FDJABJJEKWDNQO-UHFFFAOYSA-N pentane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCC FDJABJJEKWDNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- PNXOCHLHWAXPSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PNXOCHLHWAXPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNXGZPXPBYDLI-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCN(C=O)C1=O LPNXGZPXPBYDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJQHUFPQIIXJKK-UHFFFAOYSA-N ethyl (ne)-n-[amino-(methylcarbamoylamino)methylidene]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=N)NC(=O)NC SJQHUFPQIIXJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORYUSEHLRDFZSB-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-1,3-diazinan-2-one Chemical compound CC(=O)N1CCCNC1=O ORYUSEHLRDFZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJSFBSYWKIBTGP-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylimidazolidin-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCNC1=O AJSFBSYWKIBTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTCUHYRXLIHSLY-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylimidazolidin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNC1=O WTCUHYRXLIHSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLBSSQKZHNMKG-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylimidazolidine Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNC1 HOLBSSQKZHNMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQJUSTFKNNIBKU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]-4,5-dihydroimidazole-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NCCN1C(Cl)=O YQJUSTFKNNIBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KKXGWRVQFDUTKA-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylimidazolidine Chemical compound O=S(=O)=C1NCCN1 KKXGWRVQFDUTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHNNDGCWJHOTCE-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethylpropanoyl)-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O BHNNDGCWJHOTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHACSWSJFMKFAI-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound O=C1N(C(=O)Cl)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CHACSWSJFMKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEJDPKRZVVNEBP-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylcarbamoyl)-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CN(C)C(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O CEJDPKRZVVNEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJGZXGAHWVHMME-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1h-imidazol-2-one Chemical compound CC(=O)N1C=CNC1=O GJGZXGAHWVHMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSRBHIYWSUGRIF-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-oxo-1,3-diazinane-1-carbonyl chloride Chemical compound CC(=O)N1CCCN(C(Cl)=O)C1=O YSRBHIYWSUGRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAOVZMAEQPCNX-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound NC(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O IBAOVZMAEQPCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZCFZFVIVTSBY-UHFFFAOYSA-N 3-ethylsulfonyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O LCZCFZFVIVTSBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXFIISJOFYQYKK-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC=1C=CSC=1S(Cl)(=O)=O RXFIISJOFYQYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISSUPMMZBZLKOZ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCC=N1 ISSUPMMZBZLKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057028 SOS1 Human genes 0.000 description 1
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 1
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 1
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OADHOKZVTBVXLX-UHFFFAOYSA-N acetic acid;formyl formate Chemical compound CC(O)=O.O=COC=O OADHOKZVTBVXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- YGZSVWMBUCGDCV-UHFFFAOYSA-N chloro(methyl)silane Chemical compound C[SiH2]Cl YGZSVWMBUCGDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N chloroform;oxolane Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1CCOC1 NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPQZXRHDNGZEB-UHFFFAOYSA-N cobalt sodium Chemical compound [Na].[Co] IYPQZXRHDNGZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKULTFCYBOPUPK-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-carbonochloridoyl-2-oxoimidazolidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)Cl)CCN1C(=O)OC1CCCCC1 RKULTFCYBOPUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- HWPUEQYTGVUIHC-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCS(O)(=O)=O HWPUEQYTGVUIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- VMIGEAUGXJQWAD-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-1-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCNC1 VMIGEAUGXJQWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEWAOAOTRFUILG-UHFFFAOYSA-N imidazolidine-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCNC1 PEWAOAOTRFUILG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USQPGOOTYHFOJX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-carbonochloridoyl-2-oxoimidazolidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O USQPGOOTYHFOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- BLPITTLHXKDNPJ-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylurea Chemical compound CS(=O)(=O)NC(N)=O BLPITTLHXKDNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- DQLTWJREEUSJEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylimidazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1C=CN=C1 DQLTWJREEUSJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/06—Anabolic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
Description
о о 1
.-группа -S-ида -Суида-СО
}Щ 11
-группа -С- -С- -С-,
V- Q -apun
- -ори-}
-С- ,-СЙ ,.1(СН,)
/t
.Re
/
N
0
B,
R, B.
Ч/
V означает двухвалентный органический радикал с числом атомов углерода от 1 до 3; п означает целое число от О до 2 включительно , fa) только в случае, если Xj не означает -ЗОг---.
R2 и Ra соответственно означают водород, алкил и алкенил, каждый с числом атомов углерода до 8, винил, аллил, нропенил, циклоалкил и циклоалкенил с числом атомов углерода до 6, МОНО-, ди- и тригалогеннизший алкил или арил;
R4, RS и Re соответственно означают водород , нитро, нитрил,
iR) N-, (R)2 N-CO-, R-CO-NH-, R-О-СО, R-СО-О-, НгК-ЗОг-, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил;
G означает водород или R, стрелка в двухвалентной прОмежуточной части
означает, что обусловленное обеими свободными валентност ми этой промежуточной части соединение двух атомов происходит не любым , а обозначенным стрелкой путем; В означает группу формулы
где R означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 5,
RI означает алкил с числом атомов углерода до 10, циклоалкил с числом атомов углерода до 10, алкенил с числом атомов углерода до 0 и циклоалкеиил с числом атомов углерода до 10, винил, арилБинил, моно-, ди-, и тригалогеннизший алкил, H2N-, R-NH-, (R)2N-, арил-NH-, арилнизший алкнламино , алкоксил (а) с числом атомов углерода до 8, аралкоксил (а) с числом ато.мов углерода до 8, циклоалкоксил (а) с числом атомов углерода до 7, арилоксил (а), грулну R-О-V-,
, N C-V--, R O-CO--V--,
HzN-СО-V- -, R-NH--CO-V -,
(R2)N-CO-V-,
.Ь.
(СНг)„« ,s/
«6
Rr, Re и Rg означают водород, галоген, R-, -О-, R-S-, R--SO-, R-S02-, нитро, (R), R-СО-NH-, НО, R-СО-О, причем R имеет вышеуказанное значение, или их нетоксичных, фармацевтически переносимых солей.
Пенициллин общей формулы I или его соли могут иметь две возможности относительно асимметрического атома углерода С D и Lконфигурации и представл ть собой схемы получаемых при этом диастереомеров.
Предлагаемый способ получени соедине п:й общей формулы I заключаетс в том, что соединение общей формулы II где В имеет указанное выше значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI или VII, или VIII, или IX, или X A-Z-W N C-N-Y-N-: Z VII КгVII Ri-X-N-y-N Z R,VIII X-;N-Y- 4 Z К-C-N-Y-N Z где А, QI, р2, RI, R2, X, Y и Z имеют выше- 25 указанное значение и W - означает галоид, азид или группу -N-низший алкил. NO Выражение «низщий алкил означает не- зо разветвленную и разветвленную группу с числом атомов углерода до 6. В св зи с другими группами «динизший алкил и «низший алкил относитс только к алкильной части соответствующей группы . Процесс провод т 35 при температуре от -50 до +50°С. Примениемые в качестве исходного материала соединени общей формулы II относительно конфигурации у асимметрического центра в боковой цепи (С ) могут находитьс в форме 40 ) R или L S. Все кристаллические формы и конфигурации соединений общей формулы П пригодны в качестве исходного материала дл реакции согласно изобретению. Приготовлению используемых согласно насто щему 45 изобретению в качестве исходных продуктов соединений общих формул VI, VII, VIII, IX или X подробнее описано в примерах. Примен емый в примерах а-ам«нобензилпенициллин содержит приблизительно 14% воды, но 50 примен ть с таким же успехом безводный а-аминобензилпенициллии. «Ампициллин означает а-аминобензилпенициллин с D(-) - R - конфигурацией в боковой цепи. Содержание р-лактама определено йодомет- 55 рическим путем. Все описанные пенициллины и.меют соответствующий их структуре инфракрасиый спектр. Поглощение ЯМР-спектров пенициллинов провод т в растворе CDsOD, казанные в при- 60
мерах сигналы соответствуют соответствующей структуре; положение сигналов указано в значени х т.
При расчете а 1алитических значений учте1 0 содержание воды. 5 10 15 20
О
/х.
CH3-CO--N К-СОС1 Пример 1. A.D - а-(3-ацетилимидазолин - 2-он - 1-ил)карбониламино -бензилпенициллиннатрий . 17,5 вес. ч. ампициллина суспендируют в 80%-ном водном тетрагидрофуране (140 объем , ч.) и, смешива , добавл ют по капл м при температуре 20°С так много триэтиламина (прибл. 6,3 об. частей), что получают прО зрачный раствор и значение рН составл ет 7,5-8,2 (стекл нный электрод). Охлаждают до 0°С и, смешива , постепенно по порци м добаъл ют 7,6 вес. ч. З-ацетилимидазолидин-2он-1-карбонилхлорида в течение 30 мин, причем одновременным добавлением триэтиламина значение рН удерживают между 7-8. Смешивают в течение 10 мин при температуре 0°С, а затем дополнительно при комнатной температуре добавл ют триэтиламии до значени рН 7-8. Теперь добавл ют 150 об. ч. воды и тетрагидрофуран удал ют при комнатной температуре в ротационном испарителе до незначительного остатка. Остающийс водный раствор один раз извлекают уксусным эфиром в делительной воронке, затем наслаивают 250 об. ч. свежего уксусного эфира и при охлаждении льдом подкисл ют разоавленной сол «ой кислотой до значени рН 1,5-2,0. Отдел ют органическую фазу, иромывают два раза 50 об. ч. воды и сушат в течение 1 час над безводным MgSO4 в холодильнике . После фильтровани прибавл ют к раствору пенициллина приблизительно 45 об. ч. 1 .мол рного раствора из натри -2-этилгексаноата в содержащем метанол эфире. Затем смесь сгущают в ротационном испарителе до масл нистой консистенции, раствор ют посредством сильного встр хивани в достаточно .м количестве метанола и быстро вкапывают , размещива , в 500 об. ч. эфира, содержащего до 10% метанола. Дают отсто тьс в течение 30 мин, декантируют раствор от осадка , взмучивают его еще раз эфиром, отсасывают и промывают безводны.м эфиром. После сушки над Р205 в вакуум-эксикаторе нолучают натриевую соль пенициллина в виде белого твердого вещества. Выход 95%. Содержание р-л актам а 84%. Вычислено; %: С 48,3: Н 4,9; N 12,8; S 5,8. Найдено, %: С 48,6; П 6,2; N 11,7; S 5,6. ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,7 (5Н); 4,3 ( П-1); 4,5 (2П); 5,8 (Ш); 6,15 (4Н); 7,5 (ЗН); 8,4 (ЗН) и 8,45 ч. на млн. (ЗН). Вещество показывает в электроферограмме только одно антибиотически действующее п тно . Б. 3-Ацетиламидазоли ин-2-он-1 - карбонилхлорид
Приготовл ют 20 вес. ч. N-ацетилимидазолндои-2 в смеси с 25 вес. ч. трнэтиламипа и 150 об. ч. сухого бензола и, смешива , добавл ют в течение 30 мин при комнатной темнературе но канл м 27 вес. ч. триметилхлорсилана в 40 об. ч. бензола. Не примен влажность, кип т т с обратным холодильником в течение 18 час, отфильтровывают носле охлаждени от вынавшего триэтиламингидрохлорида (22 вес. ч., 100%), хорошо нромытого с сухим бензолом. Получаемый таким образом бензольный раствор перемешивают при температуре 5°С с раствором, из 17 вес. ч. фосгена в 50 об. ч. бензола и оставл ют сто ть в течение ночи нри темнературе 5°С. Затем растворитель удал ют в вакууме и сушат остаток нодвакуумом. Перекристаллизовывают из смеси ацетона-пентана.
Выход 81%; т. нл. .
Вычислено, %: С 37,7; П 3,7; С1 18,6; N 14,7.
Пайдено, %: С 39,3; П 4,3; С1 17,7; N 14,7.
Полосы ИК-снектра: при 1798, 1740, 1690 и 1660 см-1.
ЯМР-€игналы: при т 5,65-6,3 (4Н) и 7,45ч. на МЛ:Н. (ЗН).
По ЯМР-снектру нродукт содержит еше 5- 10% N-ацетилимидазолона, что, однако, не мешает при взаимодействии -с ампициллином (пример 1 А).
В Н-Ацетилимидазолидон-2
О
II
н
В суспензию из 25,8 вес. ч. имидазолидона-2 в 350 об. ч. сухого тетрагидрофурана нрикапывают в течение 60 мин нри температуре 0°С 23,6 вес. ч. ацетилхлорида в 100 об. ч. тетрагидрофурана . Размешивают в течение 3 час при комнатной температуре, затем некоторое врем продувают через раствор сухой воздух, затем удал ют растворитель под вакуумом и перекристаллизовывают остаток из кип щего нитрометана. Выход 52%; т. пл. 188°С.
Вычислено, %: С 46,9; П 6,9; N 21,9.
Пайдено, %: С 47,0; П 6,2; N 22,5.
Полосы ИК-спектра нри 3230, 1730 и 1640 CM-i.
ЯМР-сигналы: при т 6,2 (2П), 6,5 (2П) и 7,6 ч. на млн.
П р и м е р 2.
A.D-a-(3 - метиламинокарбонилимидазолиДИН-2-ОН-1-ИЛ ) - карбониламино - бензилпенициллиннатрий .
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А сиособу из 6,5 вес. ч. 1-(N - метил - N - триметилсилиламинокарбонил )-имидазолидона-2 и 14 вес. ч. ампициллина .
Выход 27%.
Содержание р-лактама 83%.
Вычислено, %: С 46,5; П 4,9; N 14,8; S 5,6.
Найдено, %: С 46,0; Н 5,6; N 14,0; S 5,2.
Полосы ПК-спектра: при 3330, 1765, 1722, 1672 и 1266 см-.
ЯМР-сигпалы; при т 2,3-2,8 (5М), 4,4
(,П), 4,55 (2Н), 5,85
(1П), 6,25 (4Н), 7,15
(ЗН), 8,45 (ЗН) и 8,5 частей на миллион .
Б. 3- (Ы-Метил-Ы-триметилсилиламинокарбонил )-имидазолидин-2 - он - 1 - карбонилхлорид .
В сусиензию из 7,1 вес. ч. К-метиламииокарбонилимидазолидоиа-2 в 150 об. ч. бензола и 12 вес. ч. триэтиламина в течение 30 мин прикапывают, размешива , и при удалении влажности нри комнатной температуре 13 вес. ч. триметилхлорси.тана, а затем кип т т в течение суток с обратным холодильникО М. Затем охлаждают, отсасывают от триэтиламин гидрохлорида , фомывают бензолом и С1мешивают с 5 вес. ч. фосгена в 20 об. ч. бензола. Оставл ют сто ть в холодильнике в течение ночи, удал ют растворитель под вакуумом и сушат в вакууме. Остаток взмучивают смесью из бензола и нентана в соотношении 1:1 и отсасывают , фильтрат вынаривают досуха, взмучивают сухим эфиром и оп ть отсасывают. Получепный таким образом фильтрат охлаждают над льдом приблизительно 1 час, снова отсасывают от выпавшего осадка и полученный раствор вынаривают досуха. Сушат полутвердое вещество в вакууме.
Полученное таким образом вещество по ЯМР-снектру состоит из смеси в соотношеПИИ 3:1 1 - метиламинокарбонилимидазолидона-2 (ЯМР-сигналы нри 6,1, 6,5 и 7,15 т) и 3-(N - метил - N - триметилсилиламинокарбонил )-имидазолидин-2 - он-1 - карбонилхлорида (ЯМР-сигналы при 6,0, 7,0 и 9,7 ч. на миллион), которую можно переводить с ампициллином в соответствующий |Пенициллин. (нример 2 А).
В. N-(Метиламинокарбонил) - имидазолиДИН-2-ОН
и
11 /
СНз№1-СО--К М
К раствору из 20 об. ч. 50%-ного водного метиламинового раствора в 50 об. ч. тетрагидрофурана , который посредством концентрированной сол ной кислоты устанавливают
на значение рН 8,5, добавл ют, охлажда льдом, 110 порци м 14,9 вес. ч. N-хлоркарбонилим1 дазолидона-2 и устанавливают одновременным добавлением триэтиламина значение рП 8,5. Затем дополнительно перемешивают до тех пор, пока значение рН не измен етс в течение 15 мин и без добавлени триэтиламина. Посредством добавлени ПС1 устанавливают значение рП 6,5 и удал ют тетрагидрофуран под вакуумом. Отсасывают,
промывают небольшим количеством лед ной
9
воды и перекристаллизовывают из метанола. Выход 72%; т. пл. 198°С.
Вычислено, %С 41,9; Н 6,3; N 29,4.
Найдено, %: С 41,7; Н 6,5; N 30,2.
Полосы ИК-спектра: при 3220, 1728 и 1645 см-1.
ЯМР-сигналы: при т 2,0 (1Н), 2,5 (1Н), 6,2 (2Н), 6,6 (2Н) и
7.2ч. на миллион (ЗН).
Пример 3.
А. D-oL-(3 - метоксикарбонилимидазолиднн2-ОН-1-ИЛ ) - карбониламино - бензилпенициллиннатрий .
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 способу из 7,8 вес. ч. 3метоксикарбонилимидазолидин - 2 - он-1-карбонил .хлорида и 17,5 вес. ч. ампициллина. Выход 97%. Содержание р-лакта.ма 87%.
Вычислено, %: С 48,8; П 4,4; N 12,9; S 5,9.
Пайдено, %: С 48,6; Н (6,7); N 11,0; S 5,5.
Полосы ИК-спектра: при 3300, 1775, 1740, 1667, 1605 и 1262 см-1.
ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,8 (5Н), 4,4
(1Н), 4,5 (2Н), 5,8 (1Н), 6,15 (ЗН), 6.0-
6.3(4Н), 8,4 (ЗН) и 8,5 част, на миллион.
Продукт в электроферограмме показывает только одно антибиотически действующее н тно.
,-/
- SO, Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А -способу из 5,1 вес. ч. 3метилсульфонилимидазолидин - 2-он-1 - карбонилхлорида и 9,3 вес. ч. ампициллипа. Выход 90%. Содержание (З-лактама 81%. Вычислено, %: С 42,7; Н 4,6; N 11,8; S Пайдено, %: С 42,7; Н 5,4; N 11,6; S 3305, 1760, Полосы Р1К-снектра при 1670, 1605, 1360 и 1174 см-1. (5Н), 4,35 ЯМР-сигиалы: -при т 2,3-2,7 (1Н), 4,5 (2Н), 5,8 5,8-6,2 (4Н), (IH), 6,65 (ЗН) 8,4 (ЗН) и 8,5 част, на миллион. Б. 1-Хлоркарбонил 2-метилсульфонилимидазолидон (2) .-о16 ,4 вес. ч. 1-метилсульфонилимидазолидо10
Б. 3 - Метоксикарбонилимидазолидин - 2-он1-карбонилхлорид
О
II
/V.
СОС1
СН-О СО-И
Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 8 вес. ч. N-метоксикарбонилимидазолидона-2 , 9,7 вес. ч. триметилхлорсилана, 9 вес. ч. триэтиламина и 6,2 вес. ч. фосгена., Выход 72%; т. пл. 129°С.
Вычислено, %: С 34,8; Н 3,4; С1 17,2; N 13,6.
Найдено, %: С 34,8; Н 3,4; С1 17,1; N 13,6.
Полосы ИК-спектра: при 1820, 1737, 1690 и 1260 см-1.
ЯМР-сигналы: при т 5,7-6,3 (4Н) и 6,1 част, на миллион.
В. -Метоксикарбонили.мидазолидон-2.
14,9 вес. ч. К-хлоркарбонилимидазолидона-2 подают в 70 об. ч. холодного как лед метанола и размешивают в течение 1 час при температуре 40-50°С. После удалени избыточного метанола перекристаллизовывают из ацетона. Выход 55%; т. пл. 185°С.
Вычислено. %: С 41,6; Н 5,5; N 19,4.
Найдено, %: С 41,8; Н 4,8; N 19,2.
Полосы ИК-спектра: при 3320, 1745 н 1670 см-.
Пример 4.
Л. 1)-а-(3-метилсульфонили.мидазолидин-2
карбониламино - бензилпеницил он-1 - ил) линнатрий
(R)
)-сога-сн-сож о на-(2) кип т т в течение 3 дней в диоксане вместе с 27 вес. ч. триметилхлорсилана н 20 вес. ч. триэтиламина. Отфильтровывают от выпавшего триэтиламингидрохлорида, перемешивают с 11 вес. ч. фосгена и оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной температуре . Затем выпаривают досуха и перекристаллизовывают из кип щего ацетона. Выход 70%; т. нл. 178°С. Вычислено, %: С 26,5; Н 3,1; С1 15,7; N 12,4; S 14,1. Найдено, %: С 27,2; Н 3,4; С1 15,3; N 12,0; S 14,1. ЯМР-сигналы: при т: 5,6-6,2 (4Н) и 6,6 част. на миллион (ЗН). Полосы ИК-спектра: при ЗОЮ, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 и 742 см-Ч Тот же самый продукт также может быть получен из 1-метилсульфонилимидазолидона (2) и избыточного фосгена в метиленхлориде. В. К-Метилсульфонилимидазолидон-2
11
СК, -- SO
Метод I. В Суспензию из 43 вес. ч. сухого тетрагидрофурана вка-пывают при комнатной темнературе 63 вес. ч. метансульфохлорида, размешивают в течение 1 час при 30-40°С и затем нагревают на обратном холодильнике в течение 1 час. Затем отгон ют растворитель под вакуумом и удерживают 1 час при темнературе 60°С у масл ного насоса. Остаток нерекристаллизовывают из гор чего ацетона. Выход 25%; т. лл. .
Вычислено; %: С 29,3; Н 4,9; N 17,1; S 19,5.
Найдено, %: С 29,0; Н 5,0; N 17,2; S 19,6.
Полосы ИК-спектра: при 3250, 1715, 1350 и 1160 см-1.
К-СОЖ-СН-СО- Н
16,2 вес. ч. ампициллина смешивают в течение 90 мин при комнатной температуре в 170 об. ч. метилепхлорида с 10 вес. ч. триэтиламина и 20 вес. ч. безводного сульфата натри . Затем отсасывают и перемешивают полученный таким образом раствор при 0°С с суспензией 11 вес. ч. 3-аминокарбонилимидазолидин-2-он-1-карбонилхлорида в 30 об. ч. метиленхлорида. Размеш ивают ири 0°С в течение 1 час и далее 1 час ири комнатной температуре , наливают в 200 об. ч. воды, устанавливают значение рП 7 и удал ют метиленхлорид нод вакуумом. Полученный таким образом водный раствор один раз экстрагируют 100 об. ч. уксусного эфира, наслаивают 300 об. ч. свежего уксусного эфира и под охлаждением льдом при помощи разбавленной сол ной кислоты устанавливают значение рП 1,5-2,0. Выпавший относительно т жело растворимый в уксусном эфире осадок, состо щий из немного загр зненной свободной кислоты ненициллина, отсасывают и промывают водой. Затем раздел ют органическую фазу от воды, промывают один раз водой, сушат над MgSO,. и получают, как описано в примере 1А, носле добавлени 2этилгексаноата натри пепициллин в виде его натриевой СОли. Выход 25%. Содержание fjлактама 76%.
Вычислено, %: С 45,5; П 4,7; П 15,2; S 5,8.
Пайдено, %; С 45,6; Н 6,0; N 13,7; S 5,6.
Полосы Р1К-спектра: при 3300, 1760, 1725, 1670 и 1275 см-1.
ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,8 (5Н), 4,4
(1Н), 4,5 {2П), 5,8
12
ЯМР-сигналы: при т 2,4 (1Н), 6,2 (2М), 6,5
(2I-I) и 6,8 част, л а миллион.
Метод И. В суспензию из 43 вес. ч. нмидазолндопа-2 в ЗОО об. ч. сухого тетрагидрофурана вкапывают размешива в течение 3 мин 80 вес. ч. метансульфохлорида и затем 56 вес. ч. триэтиламина, так что впутре П1 температура составл ет 35 - -40°С. Смешивают в течение 2 час при 45°С и потом удал ют растворитель под вакуумом, экстрагируют остаток два раза соответственно с 150 об. ч. хлорофор.ма и нерекри-сталлизовывают остаюшиес .ч кристаллы из метано;1а. Вывод 49%. Полученный продукт соответствует по точке плавлени и иолосам ПК-опектра описанному В1з1ше К-метилсульфонилимидазолидону-2. Пример 5.
А. D-a- (З-аминокарбонилимидазолидин-2он-1 - ил) - карбониламино - бензилпинициллиинатрий
.
О
COONo
(1П), 6,2 (4П), 8,4 (ЗП) и 8,5 част, на миллион (ЗП).
Полученна в 37%-ном выходе свободна неници.тлипова кислота имеет содержание р-лактама 65% и ноказывает по анализу и спектрам Правильную структуру.
Б. 3 - Амипокарбонилимидазолидин - 2-он-1карбонилхлорпд .
Смесь из 7,7 вес. ч. N-амипокарбонилимидазолидона-2 , 16,3 вес. ч. триметилхлорсклана , 15 вес. Ч. триэтиламина и 100 об. частей
бензола согласно онисанному в примере 2Б
способу сперва перевод т в силильное соедииепие и затем с 6 вес. ч. фосгена в хлорид
карбамиповой кислоты. Выход 11,6 вес. ч.
Полосы ИК-снектра: при 3400, 3300. 2950,
2895, 1795 в
1600 см-1.
В. М-АмИНОкарбонилимидазолидон-2
О
H.N-OO-/
29,7 вес. ч. К-хлоркарбонилимидазолидона-2 при значении рП 8,5 подвергают взаимодействию с 20 об. ч. 25%-пого водного раствора
Nlia в 80%-иo водном тетрагидрофурапе при комнатной температуре. После удалени тетрагидрофурана под вакуумом отсасывают от выпавшего продукта и лромывают его небольшим кол-вом лед ной воды. Выход после высушивани на Р205 в эксикаторе 62%; т. пл .
13 Вычислено, %: С 37.2; Н 5,4; N 32,6. Найдено, %: С 37,7; И 5,3; N 33,2. Полосы ИК-спектра: при 3345, 3260, 3200, 1740, 1677 и 1590 см-1. Из выпаренного досуха фильтра основного осадка возможно было получать еще раз 12% продукта путем вываривани с несколькими норци ми ацетона (т. пл. 199°С, полосы ИКснектра как и у основного количества). При .м е р 6. А. D-a.-{ (3-диметиламинокарбонилимидазоЛИДИН-2-ОН-1-ИЛ ) - карбониламип.о - бензилненициллиннатрий . Этот иенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 7,1 вес. ч. 3диметиламинокарбОИилимидазолидкн-2 - он-1карбонилхлорида и 13 вес. ч. ампициллина. Выход 76%. Содержание (3-лактама 93%. Вычислено, %: С47,9; Н 5,1; N 14,6; S 5,5. Найдено, %: С 48,1; П 5,7; N 14,0; S 6,1. Полосы ИК-спектра: при 3290, 1760, 1722, 1622, 1600 и 1260 см-1. ЯМР-сигналы: при т 2,4-2.75 (5Н), 4,4 (Ш), 4,53 (2Н), 5,8 (1Н)., 6.2 (4Н), 7,0 {6Н), 8,43 (ЗН) и 8,5 част. на миллион (ЗН). Б. 3-Диметиламинокарбонилимидазолидин-он-1-карбонилхлорид О: СНзч/V /к-со-:м н-сос| СКз Этот хлорид карбаминовой кислоты нолучают согласно описанному -в примере 1 Б способу из 6 вес. ч. N-диметиламипокарбонилиСНз
V/
;;сн-о-со- sсн .
.-тот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 6.3 -вес. ч. 3- (изопропилгидроксикарбонил) - пмидазол дин-2-он-1-карбокилхлорида и 10,9 вес. ч. ампициллина . Выход 62%. Содержание (З-лактама 85%.
Вычислено, %: С 49,1: Н 5,; N 11.9; S 5.5. Найдено, %: С 49,2; Н 6,2; N 11,6; S 5,6. Полосы ИК-спектра: при 3300, 1765, 1665,
1600 и 1260 см-Ч
ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,8 (5Н), 4,3
(1Н), 4,5 (2Н), 4,5-
5,1 (1Н), 5,8 (1Н),
6,1 (4Н), 8,4 (6Н) и
14
Ж)
СЛЯН-СН-СОЖ-тJ0
8.6 част, на миллион (6Н).
Б. 3- (Изопропллоксикарбонил) -имидазолилидин-2-он-1-карбонилхлорид .
Этот хлорид карбаминовой кислоты получаю-т согласно описанному в примере 1 Б способу из 11 вес. ч. N-изопропилоксикарбонилимидазолидона-2 , 13.5 вес. ч. триметилхлорсилана и 7 вес. ч. фосгена. Перекристаллизовывание из ацетона - нентана. Выход 6,8 вес. ч.: т. пл. 98-102°С.
По ЯМР-спектру и анализу вещество состоит из 65% целевого продукта и 35% исходного вещества, что не оказываетс мешалг; дазол 1Дона-2 . Кристаллическое вещество. Выход 93%. Вычислено, % С1 16,2; С 38,3; Н 4,6; N 19.1. Найдено, %: С 38,8; Н 5,0; С1 Полосы ИК-снектра: при 2930 1720 и 1675 N-диметиламинокарбонил имидазоли4trII 3 / -СО-К Ш Смесь из 50 об. ч. 50%-ного раствора диметиламина и 70 об. ч. тетрагидрофурана устанавливают с 5 норм, сол ной кислоты до значени рН 8. К этой смеси ностепенно добавл ют , размешива и охлажда льдом, 14,9 вес. ч. -хлоркарбонилимидазолидона-2 и поддерживают значение рН посредством од ювpe ieннoгo добавлени дальнейшего количества раствора диметиламина. Дополнительно размешивают до посто нства значени рН, удал ют тетрагидрофуран, насыщают поваренной солью и несколько раз экстрагируют уксусным эфиром. Органический раствор вымывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над MgS04, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток перекристаллизовывают из ацетона и сушат в вакуум-эксикаторе над . Выход 35%; т. пл. Вычислено, %: С 45,9; Н 6,4; N 26,8. Найдено. %: С 45.9; Н 6,8: N 27,1. Полосы ИК- снектра: при 3280, 1740, 1715 и 1660 см-1. Пример 7. А. О-а-(3-изопронилгидроксикарбонилимидазолиди - 2-ОН-1 - ил)-карбониламино -бенЗИлпенициллиннатрий гощим фактором при превращении в пенициллин . Вычислеио дл 65% целевого продукта и 35% исходного вещества, %: С 43,7; Н 5,5; С1 9,9; N 13,5. Найдено. %: С 44,3; Н 5,5; CI 10,1; N 14,5. Полосы ИК-спектра: при 3220, 1820, 1760, 1740, 1695 и 1685 см-1. ЯМР-сигналы: при т 4,85, 6,1 и 8,6 част, на ( целевой миллион продукт), при т 4,9 6,4 и 8,7 част, на миллион (исходное вещество). В. N- (ИзоПропилоксикарбонил) -имидазолидон-2 /СН-О-СО-1/ 14,9 вес. ч. М-хлоркарбоиилимидазолидо1на2 нагревают в течение 3 час в 100 об. ч. изопронанола и 100 об. ч. диоксана до 50°С. После удалени растворител перекристаллизовывают из ацетона. Выход 67%; т. ил. 86°С. Полосы ИК-спектра ири 3320, 1764 и 1670-. ЯМР-сигналы нри т 5,05 (1П), 5,7-6,75 ( 5Н) и 8,75 част, на миллион (6Н). П р и м е р 8. А. Д-а-(3-пиррол1ИДИл-.Ы-карбоиилимидазоЛИДИН-2-ОН-1-ИЛ ) - карбоииламино - бензилиенициллиниатрий . Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 8 вес. ч. 3-пирролидил - N - карбонилимидазолидин - 2он-1-карбонилхлорида и 13,2 вес. ч. ампициллина . Выход 82%. Содержание 6-лактама 95%. Вычислено, %: С 49,2; Н 5,3; N 13,8. Найдено, %: С 49,3; Н 7,1; N 13,4.
О II /
К-СО№1-СН-СОЖН
N-CO - N
Этот пенициллин получают согласно оиисанному в примере 1 А способу из 5,0 вес. ч. З-(иииеридил-М-карбонил) - имидазолидин - 2он-1-карбонилхлор:ида и 7,6 вес. ч. ампициллина . Выход 92 %. Содержание р-лактама 94%.
Вычислено, %: С 51,0; П 5,4; N 13,7; S 5,2.
Найдено, %: С 50,7; Н 6,8; N 13,5; S 5,7.
Полосы ИК-спектра: при 3295, 3050, 1765,
1725, 1667, 1608 и 1265 см-1.
ЯМР-сигналы: при т 2,3, 2,7 (5П), 4,3 (1П),
4,65 (2П), 5,8 (1Н), 6,2 (4П), 6,3-6,6 (4Н) и 8,1-8.5 част, на миллион (12Н).
Б. З-(Пиперидил-Х-карбонил) - имидазолиДИН-2-ОИ-1 -карбонилхлорид.
Этот хлорид -карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 15,7 вес. ч. Ы-(пииеридил-Х-карбонил )-имидазолидона-2, 21,7 вес. ч. триметилПолосы Р1К-спектра: при 3290, 1760, 1720, 1655, 1600 и1250 см-1. ЯМР-Сиглалы: при т 2,4-2,8 (5П), 4,4 (1П), 4,55 (2Н), 5,8 (1Н), 6,2 (4П), 6,3-6,6 (4Н), 7,9-8,3 (4П), 8,45 (ЗН) и 8,5 част. ,на миллион (ЗП). Б. 3- (Ппрролидил-М-карбонил) -имидазолин-2-он-1-карбонилхлорид -СО-К N-COCt от хлорид карбаминоБой кислоты получасогласно описанному в примере 1 Б спобу из 9,2 вес. ч. N-(нирролидил-К-карбол )-имидазолидона-2, 13,6 вес. ч триметилорсилана и 5,6 вес. ч. фосгена. Перекриаллизаци из ацетона - эфира. Выход: 1- фракци с т. пл. 125С 71%. 2- фракци с т. пл. 120-122 0 25%. Вычислено дл -ой фракции, %: С 44,0; 4,9; С1 14,5; N 17,1. Пайдено, %: С 44,1; Н 5,3; С1 15,0; N 16,8. Полосы ИК-Спектра при 1795, 1755, 1725 и 1660 см-. В. М-(Пирролидил-М - карбопил) - имидазодои-2 . Это вещество получают согласно описаннов примере 6 В способу из Х-хлоркарбонилидазолидоца-2 и пирролидина. Выход 56%; пл. 155°С. Вычислено, %; 52,3; Н 7,1; N 22,9. Пайдено, %; С 51,5; Н 7,0; N 22.6. Полосы ПК-спектра: при 3240, 1720, 1698 и 1620 см-1. ЯМР-сигналы: при т 6,0-6,8 (8П) н 8,0- 8,3 (4П). П р и м е р 9. А. /)-сс-(3-пиперидил-Ы - карбонилимидазидин-2-ои-1-ил )-1-карбонилами11о - беизилнициллиннатрий
17
хлорсилана и 8,4 вес. ч. фосгена. Перекристаллизаци из ацетона - эфира.
Выход: 1-а фракци с т. пл. 117°С 27.5%. 2-а фракци с т. пл. 112°С 49%.
Вычислено дл 1-ой фракции, %: С 46,3; Н 5,4; С1 13,7; N 16,2.
Найдено, %: С 46,3; Н 5,8; С1 14,6; N 15,8.
Полосы ПК-спектра; при 3060, 1793, 1710,
1659 и 1234 см-1.
В. М-(Пиперидил-М - карбонил)-имидазолидон-2
- -COCl
W - СО
Это вещество получают согласно описанному .в примере 6В способу из N-хлоркарбонилимидазолидона-2 и пиперидина. Перекристаллизаци из питрометана. Выход 85%; т. пл. 187°С.
Вычислено, %; С 54,8; Н 7,6; N 21,3. Найдено, %: С 55,2; Н 7,8; N 20,3. Полосы ПК-спектра; при 3240, 1710, 1675 и
1640 см-1.
ЯМР-сигналы при т 6,0-7,0 (8Н) и 8,0-
8,6 част, на миллион (6Н).
Пример 10.
А. Д-а-(3-фениламинокарбонилимидазолиДИН-2-ОН-1-ИЛ - карбониламино - бензилпенициллиннатрий .
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 2,4 вес. ч. З-(фениламинокарбонил) - имидазолидин - 2он-1-карбоннлхлорида и 4,4 вес. ч. ампициллина . Выход 54%. Содержание р-лактама 86%.
Вычислено, %: С 50.9; Н 4,9; N 13,2; S 5,0. Найдено, %: С 51,3; П 5,5; N 12,2; S 5.2. Полосы ПК-спектра; при 3390, 3290, 1782
1720 1678 Н 1598 см-1.
ЯМР-сигналы: при т 2,3-3,0 (ЮН), 4,4
(1Н), 4,5 (2Н). 5.8 (1Н), 6,1 (4Н), 8.4 (ЗН) и 8,5 част, на миллион (ЗН).
Б. 3- (Фениламинокарбонил) -имидазолидин2-Он-1 -карбонилхлорид
О
(fy 5H-CO-/ -COCl
Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 15,0 вес. ч. фениламинокарбонилимил ,азолидона-2, 158 вес. ч. триметилхлорсилана и 7,2 вес. ч. фосгена. Перекристаллизаци из ацетона - пентана. Выход 12%; т. ПЛ. 198- 200°С.
Дополнительный осадок 8,3 вес. ч. вл етс .значительно более загр зненным.
527139
18
Полосы ПК-спектра: ,при 3240, 1785, 1690 и
1598 см-1. В. Ы-фениламинокарбонилимидазолидон-2
О
/-
f VM-CO-N
У1Н
10,2 вес. ч. анилина подают при значении рН 8 в 120 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана и прибавл ют при комнатной температуре по порци м, смешива , к 14,9 вес. ч. Nхлоркарбонидимидазолидона-2 , причем поддерживают значение рН путем одновремениого добавлени триэтиламина на 7-8. Дополнительно размешивают до посто нства значени рН, добавл ют 80 об. ч. воды, удал ют тетрагидрофуран под вакуумом, устанавливают значение рН 2,5 и оставл ют сто ть в лед ной ванне в течение 1 час, отфильтровывают выпавший Продукт, промывают лед ной водой и сушат над РоО,, в вакуум-эксикаторе. Выход 91, %, т. пл. 164°С.
При перекристаллизации из ацетона получают продукт с выходом 78%, который также плавитс при .
Вычислено, %: С 58.5; Н 5.4; N 20,5. Найдено. %: С 59,0; Н 5.4; N 20,7. Полосы ПК-спектра: цри 3275, 3090, 1735-
1715, 1658, 1616 и 1600 см-Ч Пример 11.
А. 1)- -(3-феноксикарбонилим1ИДазолидин2-Он-1-ил ) - карбониламино - бензилпенициллИННатрий .
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу ИЗ 5 вес. ч. 3 - феноксикарбонилимидазолидин - 2 - он - 1карбонилхлорида и 8.1 вес. ч. ампициллина. Выход 42%. Содержание р-лактама 88% (определено по хроматограмме распределени по Крэйгу).
Вычислено, %: С 53,7; Н 4,3; N 11,6; S 5,3. Найдено, %: С 53,5; Н 5,8; N 11,1; S 5,4. Полосы ПК-спектра пр« 3300. 3050, 1775,
1740(плечо),
1670, 1600 и 1198 см-Ч
ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,9 (ЮН), 4,3
(1Н), 4.5 (2Н), 5.8 (Ш). 6,05 (4Н), 8,4 (ЗН) и 8.5 части на миллион (ЗН).
Б. 3-Феноксикарбонилимидазолидин - 2-он1 -капбонилхлорид
О
1 Voco-/ i -coci
60
Этот хлорид карбаминовой кислоты получа65 ют согласно описанному в примере 1 Б спо
19 сОбу из 1 вес. ч. феноксикарбопилимидазолидона-2 , 11,7 вес. ч. три.метилхлорсилака и 5,3 вес. ч. фосгена. Перекристаллизаци из ацетона - пентана. Выход 21%; т. пл. . Полосы ИК-спектра: при 1780, 1758, 1682 и 1594 смВ . М-Феноксикарбонилимидазолидон-2 12,7 вес. ч. фенол та натри раствор ют в 120 об. ч. 80%-ного тетрагидрофурана и раствор устанавливают на значение рН 8. Затем подают, размешива , 14,9 вес. ч. N-хлоркарбоНИлимидазолидона-2 , приче М значение рН поддерживают на 8 путем одновременного добавлени триэтиламина. Размешивают доО
II
/ VCQ-} lI-GCmi-CH-CONibrЭтот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 5,5 вес. ч. 3бензоилимидазолидин - 2-ои-1-карбонилхлорида и 10,1 вес. ч. амиициллина. Выход 92%. Содержание р-лактама 89%.
Вычислено, %: С 49,2; Н 5,2; N 10,8; S 4,9. Найдено, %: С 49,2; Н 5,3; N 10,8; S 5,2. Полосы ИК-сиектра: при 3220, 3050, 1755,
1725 и 1667 см-.
ЯМР-сигналы; при т 2,2-2,8 (ЮП), 4,4
(Ш), 4,55 (2Н), 5,85 (1Н), 6,05 (4Н), 8,4 (ЗН), и 8,5 част, на миллион (ЗН).
Б. 3-Бензоилимидазолидин-2-он- -карбонилхлорид . Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 4,8 вес, ч. М-бензо«лимидазолидона-2 4,4 вес, ч, триметилхлорсилана и 2,8 вес. ч, фосгена. Выход 100%; т. пл. 153-154°С, Вычислено, %: С 52,2; П 3,6; С1 14,0; N 11,1. Найдено %: С 51,2; Н 4,4; С1 13,2; N 11,1. Полосы ИК-спектра: при 3060, 1768, 1725 и
1672 см-1, ЯМР-сигналов при т 2,5 (5Н) и 6,0 част.
на миллион (4Н), В. М-Ббнзо«лимИдазолидон-2
О
11
со-к; н
8,6 вес, ч, имидазолидона-2 в 100 об, ч, сухого тетрагидрофурана перемешивают в тече20
Y V-снз ./сн.
ние 15 мии при С 15,5 вес. ч. бензоилхлорида в 30 об. ч. тетрагидрофурана, а затем размешивают при 0°С в течение 3 час. Растворитель удал ют, остаток ВСтр хивают со смесью из хлороформа и водпого раствора NaHCOa, отдел ют хлороформ, экстрагируют воду еше раз посредством хлороформа, промывают объединенные органические фазы водои , сушат над MgS04 и выпаривают. Остаток перекристалЛИзовывают из уксусного эфира-эфира . Выход 30%; т. лл. 169-70°С. Вычислено, %: С 63,2: Н 5,3; N 14,8. Найдено, %: С 63,0; Н 5,3; N 14,8. Полосы ИК-спектра при 3I9G, 3110,
1742, 1718 и 1655 см-1.
ЯМР-сигпалы при т 2,2-2,9 (5Н), 3,9 (1Н), 6,0 (2Н) и 6,6 част.
на миллион (2Н).
Пример 13.
А. (3-фуроил-(2) - имидазолидин-2-он1-ил ) - карбоииламино) - бензилпе:- ициллиннатрий .
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 6,0 вес, ч. 3-фуроил-(2)-имидазолидин-2-он - 1-карбонилхлорида И 12,1 вес. ч. ампициллина. Выход 90%. Содер кание .(З-лактама 97%. Вычислено, %: С 50,0; П 4,4: N 11,6; S 5,3. Найдено, %: С 49,9; Н 4,9; N 11,1: S 6,1, Полосы ИК-спектра: при 3300, 1770 (плечо)
1740, 1670, 1605 и 1260 см-1,
ЯМР-сигналы: при т 2,2 (Ш), 2,3-2,8 (6Н),
3,4 (Ш), 4,35 (Ш), полнительпо до тех пор, нока значение рН ie составл ет 8 и без добавлени триэтиламина. Затем прибавл ют 100 об. ч. воды, удал ют тетрагидрофуран нод вакуумом, устанавливают значение рН 10 посредством натрового щелока и экстрагируют раствор уксусным эфиром . Промывают этот органический раствор водой, сушат над MgS04, выпаривают, суша г при температуре 60°С в течение 1 час у масл ного насоса перекристаллизовывают остаток из ацетона. Выход 56%; т. пл. 182°С. Вычислено, %: С 58,4; Ы 4,9: X 13,6. Найдено, %: С 58,5; Н 5,1; N 3,6. Полосы ИК-спектра при 3260, 3110, 3050, 1780-1760, 1695, 1684, 1597 и 1182 см-. Пример 12. А. D-oi - (3-бензоилимидазолидин - 2-он - 1ил ) - карбониламино) - бензилпепициллиннатрий
4,55 (2Н), 5,8 (IH), 6,1 (4Н), 8,45 (ЗН) и 8,5 част, иа миллион (ЗН).
Б. 3-Фуронл-(2)-имидазолидин - 2-он- -карбонилхлорид .
Этот хлорид карбаминсвой кислоть получаЕот соглЗСно описанному Б примере i Б сиособу из 9 вес. ч. .-фуроил-(2)-имидазолидона2 , 8,7 вес. ч. три.метилхлорсилана и 6,0 вес. ч. фосгена. Перекристаллизаци из беизола. Выход 55%; т. пл. 119°С.
Вычислено, %: С 44,5; Н 2,9; С 14,6; N 11,5. Найдено, %: С 45,0; Н 3,6; С1 13.4; N 11,5. Полосы ИК-спектра: при 3150, ЗШО, 1800,
1745, 1715, 1650, 620 и 1255 см-.
ЯМР-сигналы при т 2,3 (Ш), 2,5 (1П), 3,4
(1П) и 5,9 част, па миллион (4Ы).
В. N-Фуроил- (2) -имидазолидон-2
О
Это вещество получают согласно описанному в примере 12 В способуИз имидазолопа2 и хлорида фуран-к-карбоновой кислоты. Размешивают еще в течение 3 час при 30- , а не при 10°С. Перс-кристаллизаци из нитрометана. Выход 53%; т. пл. 144-6 С.
Вычислено, %: С 53,2; Н 4,5; ; 15.6.
Найдено, %: С 51.2: Н 4,5: X 15.3.
По.лгосы ИК-спектра при 3245, 3120, 1740,
1622, 1560, 1257 и 1240 см-1.
ЯМР-сигналы при т 2,25 (1П), 2,6 (1Н), 3,35 (1Н), 6,0 (2Н) и 6,4 части на миллион (2Н).
Пример 14.
А. О-а-(3-н-буткрилимидазолидин-2 - он-1ил ) - карбониламино - бензилиеннциллиннатрий .
Этот пенициллин нол чают согласно описанному в примере 1 А способу из 6,0 ESC. ч. 3-н-бутирилимидазолидин - 2-ои - Ькарбоиилхлорида и 11,3 вес. ч. ампициллина. Выход 100%. Содержание р-лактама 93,5%.
Вычи слено, %: С 50,5; Н 5.3; N 12.2: S 5,6.
Пайде: 0, %: С 50,1; Н 6,0; N 11,8: S 6,7.
Полосы ИК-спектра: при 3310, 3055, 1760, 1730, 1680, 1603, 126 и 1230 см--.
ЯМР-сигналы при т 2,3-2,8 (5Н), 4,4 (1Н), 4.5 (2Н), 5,8 (1Н), 6,25 (4Н), 7,1 (2Н), 8,2 (2Н), 8,4 (ЗН), 8,5 (ЗН) и 9,0 част, на миллион (ЗН)
Б. 3-н-Бутирилимидазолидин - 2-он-1 - карбонилхлопид
CH3-CH -CH -CoV -COC;
с/тот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу «3 10,0 вес, ч. N-н-бутнрилимндазолидога-2 , 11,4 вес. ч, триметилхлорсилана и 7,0 вес. ч. фосгена. Дважды нерекристаллизовывают из ацетона-центана. Выход 65%; т. нл. i03T.
Вычислено, %: С 40,2; Н 4,4; С 14,9; N 11,8.
Найдено, %: С, 40,2; Н 4,8; С1 14,7; N 11,7. Полосы ПК-спектра: при 3060, 1792, 1722, 686 и 1220 см-1.
ЯМР-сигналы: при т 6,0 (4Н), 7,1 (2Н), 8,4 (2Н) и 9,0 част, на миллион (ЗН).
В. N-н-Бутирнлимидазолидон-2
О .
tl
CHj-CH -CH.-CO-N Ш
Это вещество получают согласно описанному в примере 12 В способу из имидазолидо - .-2 и н-бутирилхлорида. Вместо 10°С дополнительно размещивают в течение 1 час при комнатной температуре и еще 1 час при 50°С. Перекристаллизовывают из метанола . Выход 36%; т. пл. 96С.
Вычислено, %: С 53,9; Н 7,7; N 18.0. Найдено, %: С 53,5; Н 7,6; N 18,3. Полосы ИК-спектра: ири 3200, 3120, 1740, 1662 и 1262 см-1.
ЯМР-сигналы при т 6,15 (2Н), 6,5 (2Н), 7,2 (2Н), 8,4 (2Н) и 9,1 част, на миллион (ЗН). Пример 15.
А. D-o:- {2 - метилсульфониламиноимидазолин (2)-1-ил) - карбониламино - бензилпенициллиннатрий .
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 4,8 вес. ч. 1 -хлоркарбонил - 2-метилсульфониламино-4,5дигидроими .дазола и 9 вес. ч. ампициллина. Выход 38%. Содержание р-лактама 96%.
Полосы ИК-спектра: при 3060, 1764, 1670, 1605 и ИЗО см-1.
ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,9 (5Н), 4,45
(1Н), 4,55 (2Н), 5,8 (Ш), 5,9-6,5 (4Н), 6,95
(ЗН), 8,4 (ЗН) и 8,5 част, на миллион (ЗН).
Б. 1-Хлоркарбонил-2 - метилсульфонилами; 0-4 ,5-дкгидроимидазол.
8,2 , ч, 2-(Х-метилсульфонилимицо)-имидазолпна подвергают взаимодействию в безводпо: диоксане с 8,0 зес, ч. фосгена при
температуре 60-70С. Получаемый нри этом
сырой продукт образовывают при реакции с
ймцнциллнном пенициллин ожидаемой структуры .
Пример 16.
1)-а-(3-формилимидазолидин - 2-он-1 - ил)карбониламино - бензилпенициллиннатрий.
D-c:-a :Инoбeнзилпeнициллин (5,7 вес. ч.)
суспендируют в 80%-ном воднолг тетрагидрофурпке (60 об. ч.) и, размещива , вкапывают
при температуре 20°С такое количество трнэтиламина , что получают прозрачный раствор
и значение рН этой смеси составл ет между
7,5 и 8,2 (стекл нный электрод). Затем ох23
лаждают до и добавл ют по капл м рзствор из З-формилимидазолидин-2-он - 1-карбонилхлорида (2,2 вес. ч. )в тетрагидрофуране (20 об. ч.). Значение рН поддерживают посредством соответствующего добавлени триэтиламина при 7,5 до 8,0. Дополнительно размешивают при температуре в течение 30 мин. После этого добавление триэтиламина дл поддерживани значени рН 7,5 до 8,0 больше нет необходимости . После добавлени воды (60 об. ч.) посредством разбавленной сол ной кислоты значение рН устанавливают на 6,5 и удал ют значительное количество тетрагидрофурана в ротационном шпарителе. Остающийс водный раствор встр хивают один раз эфиром (эфирный экстракт удал ют), после этого 1гаслаивают смесью в отношении 1:1 из эфира и этилового эфира уксусной кислоты и, смеи1ива и охлажда льдом, устанавливают значение рП 1-2 носредством разбавленной сол ной кислоты. Затем отдел ют органическую фазу, промывают водой, сушат над сульфатом магни в течение приблизительно 1 час при 0°С и после фильтрации разбавл ют приблизительно половиной объема эфира. Путем добавлени 1-мол р)1ого раствора из 2-этилгексаноата натри в содержащем метанол эфире натриевую со,ть осаждают. Осаждение сперва имеет масл ный характер , но МОЖ:но его переводить в а морфное твердое тело пгсле декантировани раствора и растирани эфиром. Выход 0,9 вес. ч. (сырой продукт). Содержание рп актам а 77% .
Вещество по ЯМР-спектру содержит моль MjO и 0,3 моль 2-этилгексаноата натри на 1 моль (это учтено в рассчитанных Значени х аналитических данных).
Вычислено. %: С 45,1: Н 5,4: N 11,2: S 5,1.
С 45,2: Н 5,3: N 11,0: S 5,3.
Найдено,
ЯМР-сигиалы: ири т 1,0 (1П), 2,4-2,8 (5Н), 4,3-4,6 (ЗН), 5,8 (1Н), 6,1-6,3 (4П) и 8,3- 8,5 част, на миллион (6Н).
Примен емый при получении этого пенициллина 3-формилимидазолидин - 2-он-1-карбонилхлорид получают следующим образом.
М-Формилимидазолидиц-2-он
Со
C-N Ж
, /
Пмидазолидин-2-ои (8,6 вес. ч.) суспендируют Б тетрагидрофуране (100 об. ч), размешива при комнатной температуре, подают ангидрид муравьиной - уксусной кислоты (10 вес. ч.) и затем по истечении 3 1/4 час смешивают при той же самой температуре. Получаемый осадок отсасывают, промывают тетрагидрофураном и-сушат. Выход 6,4 вес. ч.: т. пл. 156-Г58°С.
Вычислено, %: С 42,1; П 5,3: N 24,6.
Найдено, %: С 42,2; Н 5,4; N 25,3.
24
ЯМР-сигналы при т 1,2 (1Н) и част, на миллион (4П).
3-Формилимидазолидин - 2-ОН-1 хлорид
си
о
С1
Смесь из N-форМилимидазолидин - 2-она (6,0 вес. ч.), бензола (40 об. ч.) итриэтиламина (11,8 об. ч.) кип т т с обратным холодильникодг , вкапыва при этом раствор из триметилхлорсилана (8,5 вес, ч.) в бензоле (20-об. ч.) Затем кип т т еще 5 час, оставл ют сто ть в течение ночи при ком} атной температуре , отсасывают образующийс при этом осадок и промывают бензолом. Объединенные бензольные растворы при сто нии в течение ночи выдел ют дальнейщие количества осадка , которые отсасывают. К фильтрату добавл ют по капл м раствор из фосгепа (16,6 вес. ч.) в дкхлорметапс (30 об. ч.) и смесь остав .т ют сто гь в течение ночи в холодильнике . После этого смесь выпаривают досуха в ротационном испарителе. Остаток, который представл ет coGoii не прокристаллизованную массу, как таковой нримен ют дл взаимодействи с ампициллином.
Пример 17.
Д-а-(3-нивалоилимидазолидин-2-он - 1-ил)карбониламино - бензилненициллинпатрий.
Этот пенициллин получают согласно онисанно .му в примере 20 способу из ампициллина (9,8 вес. ч.) и З-пивалоилимидазолндин-2 - он1-карбонилхлорида (4,9 вес. ч.). Выход 8,6 вес. ч. Содержание (З-лактама 97,8%.
Вычислено, %: С 50,3: П 5,6; N 12,2; S 5,6.
Найдено, %: С 50,6; П 5,9; N 11,6; S 5,6.
ЯМР-сигналы при т 2,4-2,8 (5Н), 4,3-4,7 (311), 5,8 (1П), 6,0-6,4 (4П) и 8,3-8,9 част, на миллион (15П).
Т-Пивалоилимидазолидин-2-он
(СНз з С-СО-«
в охлажденную до 0°С суспензию из имидазолидин-2-она (17,2 вес. ч.) в тетрагидрофуране (200 об. ч.) вкапывают в течение одного часа при той же самой температуре пивалоилхлорид (24,2 вес. ч.) Затем перемешивают эту смесь в течение 3 час при 0°С, затем вкапывают триэтила-мин (27,8 об. ч.), охлажда при этом лед ной водой, и оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной температуре . Потом отсасывают выделенный триэтиламингидрохлорид , нолностью сгущают
фильтрат с помощью ротационного испарител под вакуумом и остаток нагревают еще в течение 1 часа под вакуумом в ванне, имеющей температуру 60°С. Масл ный продукт перерабатывают в таком виде (выход сырого
ве цества 32,8 вес. ч.). При попытке отгонки
25
вещества под вакуумом происходит сильное разложение.
3-Пивалоилимидазолидин - 2-он - 1 - карбонилхлорид .
в кип щую смесь из N-пивалоилимидазолидин-2-она (17,5 вес. ч.), бензола (100 об. ч.) и триэтиламина (23,0 об. ч.) в течение 1 час вкапывают раствор из триметилхлорсилана (16,65 вес. ч.) в бензоле (15 об. ч.), далее кип т т еще в течение 6 час и затем отсасывают выделенный триэтиламинтидрохлорид. Объедин ют фильтрат с раствором из фосгена (13 вес. ч.) в бензоле (20 об. ч.) и затем смесь оставл ют сто ть в течение ночи при комнатной темнературе. После этого полностью выпаривают реакционную смесь под вакуумом и сушат масл нистый остаток в эксикаторе над NaOH. Выход сырого вещества 32,2 вес. ч. Продукт как таковой подвергают взаимодействию с ампициллином.
Пример 18.
D-a-{ 3 - (этоксикарбониламиносульфонил)имидазолидин-2-он - 1 -ил - карбониламино}бензилпенициллиннатрий .
Этот пенициллин получают согласпо описанно .му в примере 20 способу из ампициллина (9,8 вес. ч.) и 3-(этоксикарбонилтриметилсилиламино ) - имидазолидин - 2-он- :арбои)1лхлорида (8,0 вес. ч.) Выход 2,8 вес. ч. Содержание р-лактама 76,8%.
ЯМР-сигналы при т 2,4-2,7 (5Н), 6,3-6,7 (ЗН), 5,8 (Ш), 5,85-6,4 (6П), 8,3-8,6 (6Н) и 8,6-8,95 част, на миллион (ЗН).
Примен емый при получении этого пенициллина 3-(этоксикарбонилтриметилсилиламино )-имидазолидин-2-он - 1-карбонилхлорид получают следующим образом.
3 - (Этоксикарбонилтриметилсилиламино) имидазолидин-2-он-1-карбоиилхлорид
со
/-V ( УО-СО-К к-сош
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из ампициллина (6 вес. ч.) и 3-циклогексилоксикарбонилимидазолидии-2-он - 1-карбонилхлорида (4,0 вес. ч.). Выход 1,6 вес. ч. Содержание р-лактама 63,7%.
Вычислено, %: С 48,3; Н 5,8; N 10,5; S 4,8.
Найдено, %: С 47,5; Н 7,0; N 10,5 S 5,1.
ЯМР-сигналы при т 2,5-2,7 (5Н), 4,3-4,7 (ЗН), 5,8 (1Н), 6,0-6,3 (5Н) и 8,1-9,2 част, на миллион (16Н).
3 - Циклогексилоксикарбонилимидазолидин2-он-1-карбонилхлорид .
В смесь из имидазолидин-2-он-1-карбонилхлорида (7,4 вес. ч.) тетрагидрофураца (50 об. ч.) и циклогексанола (5,8 вес. ч.), размешива и охлажда льдом, вкацывают триэтиламин (5,8 вр.с. ч.), тем медленно раз26
СО
/
о
CO-:N-SOi-K N-C
С1
ЗЦСНЛ;
Смесь из внутренней соли этил-(карбоксисульфамоил ) -триэтиламмониевого гидроксида (G. Н. Atkins, 1г. Е. М. Burgers) (12,5 вес. ч.) и имидазолидин-2-она (4,0 вес. ч.) нагревают в течение 2 час в вание, имеющей температуру 100°С, получаемое густое масло раствор ют в дихлорметане (80 об. ч.), добавл ют триэтиламин (10.9 вес. ч.), нагревают этот раствор до кипени и при этом вкапывают
раствор из трилгетилхлорсилана (15.8 вес. ч.) в бензоле (30 об. ч.). Затем кип т т еще 3 час с обратным холодильником. Прибавл ют еще 80 об. ч. бензола и кип т т еще раз в течение 3 час с обратным холодильником. После
сто ни в течение ночи при 20°С отгон ют растворитель при нормальном давлении до точки кипени 70-75°С, отсасывают еще в гор чем состо нии триэтиламингидрохлорид и после охлаждени объедин ют фильтрат с
раствором из фосгена (5.3 вес. ч. в бензоле (20 об. ч.). В течение суток эту смесь оставл ют сто ть при герметически закрытой. Затем отсасывают от нерастворенного материала и полностью выпаривают фильтрат в
ротационном испарителе. Получают мае то, которое имеет в инфракрасном спектре в карбонильной области двойна полоса с пиками при 1790 и 1730 (в дихлорметане). Это вещество без дальнейшей очистки примен ют
дл взаимодействи с ампициллином. П р и м ер 19.
D-a,-(3 - Циклогексилоксикарбонилцм)1дазолидин - 2-он - 1-ил)-карбонилами1ю -бензилпенициллиш-1 атрий
« 1-Г
CONH.
мешивают в течение ночи при комнатной температуре , потом еще 1 час кип т т с обратным холодильником и отсасывают от триэтиламиногидрохлорида в гор чем состо нии. Фильтрат полностью выпаривают под вакуумом , остаток растирают с циклогексаном, отсасывают твердый продукт и сушат в эксикаторе в течение 3 дней. Выход 5,0 вес. ч. Это вещество (5,0 вес. ч.) затем суспендируют в тетрагидрофуране, добавл ют триэтиламин
(5,2 об. ч.), смесь кип т т с обратным холодильником , вкапыва при этом раствор из триэтилхлорсилала (3,8 вес. ч.) в тетрагидрофуране (10 об. ч.). Затем в течение ночи кип т т с обратным холодильником и отсасывают гор чим от нерастворенного. В фильтрат медленно подают при комнатной температуре паг.твор из фосгена (2,6 вес. ч.) в тетоагидро27 фуране (10 об. ч.) и оставл ют сто ть эту смесь в течение суток при комнатной температуре герметически закрытой. Затем отсасывают образовавшийс осадок {большей частью триэтиламингидрохлорид) и фильтрат полностью выпаривают под вакуумом. Кристаллический остаток сушат в эксикаторе. Вещество показывает в карбонильной области инфракрасного спектра (в медипинском белом парафином масле Nujol) широкую адсорбцию между 1680 и 1820 см-i. Его в этом виде подвергают взаимодействию с ампипиллином. Пример 20. D-a-(3 - Эт нсульфонилими азолидин-2-он1 - ил) - карбониламино - бензилпенидиллиннатрий . Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из а мпиниллина (79,4 вес. ч.) и 3-этансульсЬонилимидазолидин-2-1он-1-карбонилхлорида (5,0 вес. ч.). Выход 5,7 вес. ч. Содержание р-лактама 89,1%. Пенициллин содержит приб1лизительно 3,3% 2-этилгексаноата натри и 6,7% воды. Это учтено в рассчитанных значени х аналитических данных. Вычислено, %: С 43,2; Н 5,1; N 11,0; S 10,0. Найдено, %; С 43.3; П 5,8; N 10,8; S 9.9. 3-Этансульфонилимидазолидин - 2-он-1 -карбонилхлорид / C H -SOj-N N-C К-Этансульфонилимидазолидиц-2-он. Смесь из имидазолидина-2-она (21,5 вес. ч.) и гидрохлорида этансульфо новой кислоты (32,5 вес. ч.) нагревают в течение 4 час в ванне 150-180°С. После этого выделение ПС1 большей частью окончено. Затем реакционный продукт последовательно кип т т два раза с бензолом, ацетоном и этиловым эфиром уксусной кислоты на вод ной ванне и сливают экстракты. Объединенные экстракты полиостью выпаривают под вакуумом и остаток перекристаллизопывают раз из этилового эфира уксусной кислоты и другой раз из ацетона (с добавлением углевого порошка). Выход 8,1 вес. ч.; т. нл. 114°С. Затем N-этансульфонили.мидазолидин - 2-ои суспендируют в дихлорметане, ввод т большой избыток фосгена при температуре 0°С, добавл ют небольшое количество пиридина и оставл ют эту смесь сто ть в течение ночи. После этого, избыток в значительной степени
О
ti
- N- CONR-ra-COWl
28
сн. удал тот посредством введени сухого воздуха , 1родукт взмучивают в дихлорметане и отсасывают; т. нл. 174°С. Вычислено, %; С 30,0; Н 3,8; С1 14,8; N 11,6; S 13.3. Найдено, %; С 30,1; Н 3,8; С1 14,7; N 11,8; S 13,3. Пример 21. А 1)-а-(3-тозилр.миноимидазолин-(2)-1-ил)капбониламинобечзилпенициллиннатрий . Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 7,5 вес. ч. 1-хлоркарбонил-2 - тозиламино-4,5 - дигидроимидазола и 11 вес. ч. ампициллина. Выход Содержание З-лактама 90%. Вычислено (содержание воды 6,1% учтено), %; С 47,9; П 5.0; х 12.4; S 59,5, П йдено, %; С 48,3; Н 4,8; N 10,8; S 9,1. Полосы ИК-спектпа; при 3360-3200, 1775, 725. 1675, С08, 1538, 1290 и 1146 см- (в «Nuiol), ЯМР-сигналы; ппн т 2.2 (2I-I), 2,4-2,9 (7Н), 4,5 (ЗП), 5,8 (ИГ:. 6,25 (4Н), 7,6 (ЗН), 8,4 (ЗН) и 8,5 част, и -иллион (ЗЫ). Б. 1-Хлоркарбонил - 2-тозиламино - 4,5-дигидрои .мидазол. 12 вес. ч. 2-тоз11ла линоимидазолина (получено по Гомпперу и Хэгеле, Вег 99, 2892, l9fi рагтвор тот посредством кип чени в течение 0 мин в 150 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана и затем быстро охлаждают до 0°С путем качани в лед ной ваине. Размешива , прибавл ют к суспензии 6 вес. ч. фосгена , неремешивают в течение 30 мин при 0°С, вкаплвают 5 вес. ч. триэтидамина и дополнительно перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. Посредством сухого воздушного тока избыточный фосген продузают , отсасывают раствор тетрагидрофурана от выпавшего триэтиламин- гидрохлорида, промывают хорошо вымыт з1м абсолютным тстрагидрофура1ю:. Объединешгые растворы выпаривают досуха под вакуумом и остаюшесе млело ктдсталлизуют посредством затирани метиленхлори.дом и эфиром, о сасывают тт под ракуумом т. пл. 101°С (разложе;:ге ). Выход 59 %; Полосы ИК-спектра при 3340, 3050, 1796, 1765, 1628, 1265, Г145 (в «Nnjol) 1087 и ГЛ,:-1 П П И м С Р 22. А. /3-a-f(2-оксо - З-бензолсульфонил-1-имиазо ,) - карбониламино - бензилпеницилд-пгугатрий Этот пенициллин получают согласно оппсанному в примере 1 Л способу кз 5 вес. ч. 1-хлоркарбонил - 2-оксо - З-бепзолсульфоаНЛимидазолидина и 7,5 вес. ч. ампилнллина. Выход 94%. Содержание р-лактама 95%. Вычислено, %: (содержание воды 3,5% учтено ), %: С 48,0; Н 4,4; N 10,8; S 9,9. Найдено, %: С 48,1; И 4,6; N 10,9; S 10,5. Полосы ИК-снектра при 3300, 1770. 1740, 1680, 1610, 1530, 1260, 1184 л 1136 см-. ЯМР-сигналы при т 1,8-2,1 (2Н) 2.2-2,8 (8Н) 4,4 (1Н), 4,5 (2Н) 5,8 (1Н) 6,15 (4Н) 8,45 (ЗН) и 8,5 част, на миллион (31-1). Б. 1-Хлоркарбонил - 2-оксо - 3-бснзолсульфонилимидазолидин . Соединенную при 0°С смесь из 80 вес. ч. 1-бензолсульфонил-2-оксоимидазолидина , 69 вес. ч. фосгена, 31,6 вес. ч. пиридина и 350 об. ч. дихлорметана смешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выпаривают досуха. После этого , взмучивают в 500 об. ч. лед ной воды, отсасывают , остаток подают в 500 об. ч. дихлорметана , сушат над MgSO.., фильтруют, выпаривают раствор снова досуха и перекристаллизовывают из ацетона - петролейного эфира т. пл. 161°С. Выход 64%. Вычислено, %: 41,6; П 3,5; С1 12,3; N 9,7; S 11,1. Найдено, %: С 41,6; Н 3,0; С1 12,2; N 9,7; S 10,7.
- со-БН- сн - сом
К размеш,ен«ому раствору из 16,3 вес. ч. ампициллина и 5,7 вес. ч. триэтиламина в 100 об. ч. воды прибавл ют по порци м в течение 15 мин 8 вес. ч. 1-(Ы-нитрозо-Х-метиламинокарбоиил ) - 3 - этоксикарбонилгуанидина . Вспениваюш,уюс вначале смесь размешивают в течение 4 час при комнатной температуре , отсасывают от нерастворимого, наслаивают 200 об. ч. уксусного эфира и, охлажда льдом, подкисл ют посредством разбавленной сол ной кислоты до значени рН 2. Из раствора уксусного эфира пенициллиновой
Cli,(HI-70№ffi -С --.1 -CG-N- КО
В охлажденный льдом раствор из И вес. ч. 1-(метиламинокарбонил) - 3-этоксикарбонилгуанидина в 58 об. ч. 5 н. сол ной кислоты в течение 20 мин вкапывают раствор из 7,7 вес. ч. нитрита натри в 13 об. ч. воды. Дополнительно раз.мешивают в течение 1 час при температуре 0°С, отсасывают выпавший желтый осадок и вымывают небольшим количеством лед ной воды. Выход 8,4 вес. ч. ПроV 3
-NY 3
CCO}fa
кислоты изолируют, как описано в примере 1 А, пенициллин в виде натриевой соли путем осамчдени раствором 2-этилгексаноата натри . Выход 15%. Содержание р-лактама 66 %.
Полосы И1 -спектра: при 3250, 1760 и 1665 см-.
ЯМР-ситиалы: при т 2,4-2,8 (5Н),4,4 (1Н), 4,5 (2Н), 5,8 (ЗН), 8,4 (ЗН), 8,5 (ЗН) и 8,8 част, на миллион (ЗН).
В. 1-(Х-Нитрозо-Ы-метиламинокарбонил)-3этоксикарбонилгуанидин
дукт согласно примеру 28А во влажно.м виде перевод т в пенициллин согласно примеру 28 Л. Небольшую пробу сушат под вакуумом Р2О5 т. пл. 116°С (разложение).
Вычислено (при расчете учтено содержание 15% XaCl), %: С 28,1; Н 4,3; N 27,4.
Найдено, %: С 27,0; Н 4,3; N 28,2.
Полосы ИК-спектра при 3400-2400, 1790, 1762 и 1725 см-1. Полосы ИК-спектра: при 1802, 1732, 1318 и 1200 с-м-1. ЯМР-сигналы: при т 1,8-2,1 (2Н), 2,1-2,5 (311) и 5,,1 част, на миллион (4Н). В. 1-Бензолсульфонил-2 - оксоимидазолидин. Ш 86 вес. ч. 2-оксоимцдазолидина, 194 вес. ч. бензолсульфохлорида, 800 об. ч. тетрагидрофурана , 500 об. ч. хлороформа и 101 вес. ч. триэтиламина смешивают в течение ночи при телгпературе 50°С и затем выпаривают досуха под вакуумом. Остаток прибавл ют постепенно , раз.мешива , к 100 об. ч. лед ной воды, отсасывают и перекристаллизовывают остаток из этанола, т. пл. 155°С. Выход 35%. Вычислено, %; С 7,7; Н 4,4; N 12,4; S 14,2. Найдено, %: С 47,8; Н 4,5; N 12,2; S 14,3. Полосы ПК-спектра: при 3280, 1740, 1700, 1280, 1178, 1095 и 1060 см-. ЯМР-сигналы: при t 1,8-2,6 (Э6Н) 6,1 (Э2Н) и 6,7 част, на миллион (2Н) (в DMSO-de). Пример 23. 1)-а-(4-Имино-5 - этоксикарбонилбиуреидо)б ев 3 ил п ен II цилл и н н атр ий
В. 1 - (Метиламинокарбонил) - 3-этоксикарбонилгуанидин .
В суспензию из 10 вес. ч. этоксикар боиилгуанидина (получено по Hergestellt nach Isr. I. Chem. 8, 651, 1970) в 60 об. ч. безводного диоксаиа подают 5,1 вес. ч. метилизоцианата, причем температура повышаетс до 45°С и осадок раствор етс . По истечении некоторого времени оп ть выдел етс кристаллический осадок, которыР отсасывают после охлаждени и промывают эфиром. Сушат под вакуумом над PsOs и парафиновыми крошками, т. пл. , Выход 80%.
Вычислено, %: С 38,2; Н 6,4; N 29,8.
Найдено, %, С 38,8; Н 6,4; N 29,1,
Полосы ИК-спектра: нри 3380, 3300, 1730, 1700-1600, 1580-1520, 1300, 1260 и 1155 см (в «Nujol).
ЯМР-сигналы: при т 1,0 (ЗП), 2,8 (Ш), 5,95 (2П), (в DMSO-de) 7,3 (ЗН) и 8,8 част, на миллион (ЗП).
П р и м е р 24.
A. -a-{3-(N-l,l -диоксоизотиазолидин - 2ил )-карбонил - 3-метил} - уреидобензилпенициллиннатрий .
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 16 способу из 12,0 вес. ч. амнициллина и 6,3 вес. ч. хлорида карбамиНОВОЙ КИСЛОТЫ -(1,1-ДИОКСОИЗОТИаЗОЛИДИН2-ил )-карбонил -.метила. Однако подкисл ют раствор пенициллиновой соли до значени рН 2,0, температуру раствора при этом поддерживают при 0°С и сушат раствор свободной ненициллиновой кислоты только в течение 15 мин при в смеси из эфира - уксусного эфира над MgS04. Выход 11,2 вес. ч. Содержание р-лактама нрибл. 100%.
Электрофорез пенициллина показывает, что суш,ествует только одно антибиотически действующее веш,ество. Удельное вращение сс 589+141° (метанол - вода). ЯМР-ситналы: цри т 2,4-2,8 (5Н), 4,3-4,6 (ЗН), 5,8 (1Н), 5,9-6,3 (2Н), 6,4-6,8 (2П), 6,6 (ЗП) 7,3-7,6 (2П) и 8,3-8,5 част, на миллион (6П).
B.Хлорид Ы-:(1,1-диоксоизотиазолидин - 2ил ) -карбонил -метилкарбаминовой кислоты
0
co-n-c
1 С СН-,
в раствор из 10,0 вес. ч. бихлоркарбонилметиламина («Байер АГ, предварительный патент ФРГ 1932830) в тетрагидрофуране (100 об. ч.) вкапывают при комнатной температуре раствор из 7,7 вес. ч. 1,1-диоксоизотиазолина и 8,8 об. ч. триэтиламина в 30 об. ч. тетрагидрофурана. В течение 1 час дополнительно размешивают нри комнатной температуре , отсасывают образовавшийс гидрохлорид триэтиламина и промывают тетрагидрофураном . Соединенные фильтраты полностью выпаривают под вакуумом и перекристаллизовывают остаток из гор чего тетрагидрофурана , добавл небольшое количество нентана . Выход 13,1 вес. ч. т. пл. 102-103°С.
Вычислено, %: С 30,0; П 3,8; С1 14,7; N 11,6; S 13 3
Пайдено, %: С 30,1; П 3,9; С1 14,3; N 11,6; S 13,3.
ЯМР-сигналы: при т 6,15 (трехкр.) (2П), 6,65 (трехкр.) (2П), 6,8 (ЗП) и 7,3-7,9 част, на миллион (многократно).
Полосы РЩ-снектра: 1700 и 1740 см- (С 0). При м ер 25.
А. (метилсульфониламинокарбонил)имидазолидино-2-ил- ,1 - карбониламино}-бензилпенициллипнатрий .
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из 10,0 вес ч. ампициллина и 5,9 вес. ч. 3-(метилсульфоннламинокарбонил - 1 - хлоркарбонилимидазолидинона- (2). Выход 9,8 вес. ч. Содержание рлактама 82%.
ЯМР-сигналы: при т 2,4-2,8 (5П) 4,3-4,65 (ЗП) 5,8 (1П) 6,05-6,45 (4П) 6,95 (ЗП) и 8,35-8,75 част, на миллион (6П).
Вычислено, %: С 40,1; П 5,2; N 11,7; S 8,9.
Пайдено, %: С 40,4; П 5,2; N 11,7; S 8,8. Содержание 5,8% 2-этилгеюсаноата натри и 10% воды учтено.
Пенициллин показывает при электрофорезе (микробиологическое определение с Subtilis) только одно п тно.
Б. 1 - (Метилсульфониламинокарбонил - 3хлоркарбонилимидазолидон- (2)
СО CHj-S02-NH-CO-li If-COCl
7,0 вес. ч. 1-хлоркарбонилимидазолидинона (2) раствор ют или суспендируют в 50 об. ч. тетрагидрофурана, добавл ют 5,7 вес. ч. метансульфонилизо:цианата и смесь размешивают сперва в течение 26 час при комнатной температуре. Так как практически еще не произошла реакци , прибавл ют 5 каплей пиридина и смешивают в течение дальнейших 65 час при комнатной температуре. Затем отсасывают кристаллический осадок. Выход 10,5 вес. ч.; т. пл. 218-220°С.
Вычислено, %: С 26,7; П 3,0; С1 13,1; N 15,6; S 11,9.
Пайдено, %: С 27,2; П 3,2; С1 12,8; N 15,5; S 11,9.
ЯМР-сигналы: нри т 5,8-6,2 (многократно) (4П) и 6,7 часть на миллион (ЗП). ИК-спектр: 1800 к 1730 см- (С 0). Пример 26.
А. (Метилсульфониламинокарбонил) уреидо -бензилпенициллиннатрий
CH3-S02-Wl-CO-:NH-CO-:NH-CH-CO-№
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из 11,2 вес. ч. ампициллина и 6,4 вес. ч. М-мезил-Ы-хлоркарбонилмочевины . Выход 3,4 вес. ч. Содержание р-лактама 66,5%.
Вычислено, %: С 39,3; Н 5,1; N 10,9; S 10,0.
Найдено, %: С 39,6; Н 6,1; N 10,2; S 10,0.
Содержание 6,6% 2-этилгексаноата натри и 9% воды учтено).
Микробиологически развита (бакт. Subtilis ) электроферрограмма показывает нар ду с большим центром задержки еще второй, очень маленький центр задержки.
Б. -Мезил-Ы-хлоркарбонил-мочевииа.
В смесь из 10,5 вес. ч. N-мезилмочевины, 60 об. ч. дихлорметана и 15,0 вес. ч. фосгена, охлажда , вкапывает 6,1 об. ч. пиридина, по истечении нескольких часов удал ют при 0°С избыточный фосген, отсасывают образовавшийс осадок и фильтрат полностью сгушают под вакуумо.м.
Получают в зкое масло, которое в карбонильной области ИК-спектра имеет абсорбцию при 1800 . Вешество примен ют без дальнейшей очистки дл получени пенициллина .
Пример 27.
А. 1)-а-(3-метилсульфонил - 4-или-5-метилимидазолидинон - (2) - ил-1)-карбониламино бензилпенициллиннатрий .
Этот пенициллин получают согласно описанному в нримере 20 способу из 12,0 вес. ч. ампициллина и 7,7 вес. ч. 1-метил:сульфонил-3хлоркарбонил-4-или - 5-метилимидазолидинона- (2). Выход 9,3 вес. ч. Содержание р-лактама 94%.
Вычислено, %: (с 1,33 моль Н2О): С 44,0; Н 4,8; N 11,7; S 10,7.
Найдено, %: С 44,0;
Н 5,0; N 11,4; a 589+135,9°
Удельное вращение НОЛ - вода).
ЯМР-сигналы: при т 2,2-2,65 (5Н) 4,25- 4,6 (ЗН), 5,75 (Ш) 5,8-6,4 (ЗН) 6,6 (ЗН) 8,3-8,5 (6Н) и 8,6-8,8 част, на миллион (ЗН).
Б. 1 - Метансульфонил - 3 - хлоркарбонил-4или 5-метилимидазолидинон- (2)
СО
CH,-80,V Vc V Cl
СН
3
13,4 вес. ч. 1-метансульфонил - 4-или 5-нмидазолидинона- (2) подают в раствор из 15,0 вес. ч. фо:сгена в 60 об. ч. дихлорметана и вканывают при 6,1 об. ч. пиридина. Затем оставл ют сто ть в течение ночи при комнатCHj CO ока
НОИ температуре, удал ют посредством су.хого воздушного потока имеюшийс еще фосген и затем полностью сгущают раствор под вакуумом . Остаток, представл ющий собой масЛо , сушат в эксикаторе над Р2О5. Вы.ход 27 вес. ч.
Полосы IiK-спектра в карбонильной области: 1800, 1760 и 1720 см-«.
В. 1-Л1етансульфопил-4-или 5-метилимидазолидинон- (2)
00 /
1:н,-8о, да I /
CHi
Смесь из 53,8 вес. ч. 4-метилимидазолидинона- (2) и 64,5 вес. ч. хлорида метансульфокислоты нагревают в ванне с температурой до завершени выделени НС1 (около 7 час). Получаемый сырой продукт (выход 34,2 вес. ч.) плавитс при 131 - .
Путем перекристализацин из воды на вод ной ванне получают продукт с т. пл. 135°С.
Вычислено, %:С 33,7; Н о,7; N 15,7; S 18,0.
Найдено, %: С 33,5; Н 5,5; N 15,3; S 18,2.
ЯМР-сигналы: при т 5,9-6,7 (многокр.) (ЗН), 6,75 (ЗН) и 8,65 и 8,75 част, на миллион (ЗН) (дублет).
Г. 4-метилимидазолидинон-2
СО
/
HN т
35
СНз
Это вещество получают путем нагревани
S 10,6. в течение 10 час смеси из 383 вес. ч. 1,2-ди (метааминопропана и 611 вес. ч. диэтилового эфира угольной кислоты в автоклаве до температуры и перекристаллизации из изонропанола . Выход 109 вес. ч.; т. пл. .
Пример 28.
А Д-а- 3-тиенил - (2)-сульфонил) - имидазолидин-2-он-1-илкарбониламнно - бензилпенициллинпатрий .
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 3,3 вес. ч. 1-хлоркарбоНил-2-оксо-3-тиенил - (2) - сульфонилимидазолидина и 5,0 вес. ч. ампициллина .
Вы.ход 89%.
Содержание (З-лактама 83%.
Вычислено, %: С 43,4; Н 4,4; N 10,2; S 14,1.
Найдено, %: С 43,7; Н 4,2; N 10,0; S 14,1.
Нри расчете аналитических данных содержание 6,4% воды и 2,1% 2-этилгексаноата натри учтено.
Полосы ИК-спектра: при 3320, 1770, 1742, 1680, 1610, 1530, 1258 и 1188 см-Ч
ЯМР-си1Гналы: при т 2,0-2,2 (2И), 2,4-2,9 (6Н), 4,4 (1Н), 4,5 (2Н), 5,8 (1Н), 6,2 (4И), 8,45 (ЗН) и 8,5 част, на миллион (ЗН).
Б. 1-ХлоркарбОнил - 2-ОКсо - 3- тиепил-{2)сульфонил - имйдазолидин.
Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в иримере 27 Б способу из 2,9 вес. ч. 1- тиенил-(2)-сульфонил -2-оксоимидазолидина и 2,7 вес. ч, фосгена . Выход т. пл. .
Полосы ИК-спектра: при 3080, 1800, 1728, 1300 и 1178 см- (в «Nujo).
В. 1- тиенил-|(2)-сульфонил - 2-оксоимидазолидин .
14,0 вес. ч. 2-хлорсульфонилтиофена и 6,6 вес. ч. имидазолидина-2 нагревают, размешива , до 150°С до завершени выделени НС1 (около 4 час). Затем охлаждают, .встр хивают С 150 об. ч. хлороформа - ЬЬО (2:1), отдел ют слой хлорофор ма, сушат над MgSO-i, кип т т с животным углем, отсасывают и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из ацетона.
Выход 20,2%; т. пл. 174°С.
Вычислено, %: С 36,1; Н 3,5; N 12,0; S 27,5.
Найдено, %: С 35,в; Н 3,5; N 11,9 S 27,5.
Полосы ИК-Спектра: при 3230, 3080, 1738, 1705, 1172 и 1062 см-1 (в «Nujol).
ЯМР-сигналы: при т 2,1-2,4 (2Н), 2,8- 3,0 (1Н), 4,0 (1Н), 5,9-6,2 (2Н) и 6,3-6,7 част. на миллион (2Н) (в СОСЬ).
Г. -Хлорсульфонилтиофен
-SOiCl
Это соединение получают согласно методу дл получени метилтиофенилсульфохлорида (описанному в Т. Org. Chem. 33, 1357, 1968) из тиофена, хлорсульфоновой кислоты и РСЦ с выходом 70% в виде твердого веш.ества с низкой точкой плавлени , т. кип. 117°С (8 мм рт. ст.).
Вычислено, %: С 26,3; Н 1,6; С1 19,4; S 35,0.
Найдено, %: С 25,9; Н 2,6; С1 19,4; S 34,2.
Полосы ИК-спектра: ири 3120, 1196, 1032 и 740 см-1.
ЯМР-оигналы: при т 2,08 (2Н) и 2,75 част, на миллион (1Н).
Пример 29.
А. .D-a-(2-OKCo - 3-ацетил - 1,3 - диазациклогекс-1-ил )-карбониламино - бензилпенициллиниатрий .
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 7,6 вес. ч. 1-хлоркарбонил - 2-оксо-З - ацетил- 1,3-диазациклогексана и 16,5 вес. ч. ампициллина. Выход 93, %. Содержание р-лактама 94%.
Вычислено, %: С 48,1; Н 5,2; N 12,2; S 5,5.
Найдено, %: С 48,0; Н 5,5; N 12,2; S 6,2. При расчете содержание 6% воды учтено.
Полосы ИК-спектра: при 3250, 1772, 1700, 1615, 1520, 1305 и 1180 .
ЯМР-сигиалы: при т 2,3-2,8 (5Н), 4,4 (1Н), 4,5 (2Н), 5,8 (1Н), 6,0-6,4 (4Н), 7,5 (ЗН), 7,8-8,3 (2Г1), 8,4 -(ЗН) и 8,5 част, на миллион (ЗН).
Б. -Хлоркарбонил-2 - оксо-3 - ацетил - 1,3диазадиклогексан
о
1.
/ .
U
СНзСО--Я
Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 27 Б способу из 7,1 вес. ч. 1-ацетил-2-оксо-1,3-диазациклогексана и 10 вес. ч. фосгена (масло). Выход 89%. Вычислено, %: С 41,1; Н 4,4; С1 17.4; N 13,7.
. Найдено, %: С 41,1; Н 4,5; С1 17,1; N 13,3. Нолосы НК-спектра: при 2950, 1800, 1730, 1706, 1400, 1376, 1320, 1295, 1202, 1178 и 1054 см-1.
ЯМР-сигпалы: при т 5,9-6,3 (4Н), 7,45
(ЗН) и 7,65-8,15 част, на миллион (2Н).
В. 1-ацетил-2-ок.со-1,3-диазациклогексан
О
II
CHjCo-iq ж
Смесь из 10 вес. ч. 1,3-диазациклогексана2-он , 11,8 вес. ч. ацетилхлорида, 8,7 вес. ч. пиридина , 50, об. ч. тетрагидрофурана и 50 об. ч. хлороформа размешивают в течение суток при компатной температуре, отсасывают и промывают тетрагидрофураном - хлороформом (1:1).
Соединенные растворы выпаривают досуха, перекристаллизовывают из ацетона - этанола , добавл ют 50 об. ч. полунасыщенного раствора NaHCOa и экстрагируют 3 раза, каждый раз 50 об. ч. уксусного эфира. Сушенные над MgSO4 экстракты выпаривают, остаток перекристаллизовывают из ацетона - петоолейиого эфира. Выход 53%; т. пл. 132°С.
Вычислено, %: С 50,7; Н 7,0; N 19,7. Найдено, %: С 50,5; Н 7,1; N 20,1. Нолосы ИК-спектра: при 3345, 1708, 1664, 1320, 1281, 1250, 1175, ИЗО и 1022 см- (в «Nujol).
ЯМР-сигиалы: при т 6,1-6,4 (2Н), 6,6- 6,85 (2Н), 7,5 (ЗН) и 7,8-8,3 част, на миллион (2Н) (в СОзОО). Пример 30.
DO. - (3 - метилсульфонилимидазолидиион (2)-ил-1) - карбониламино - 1,4-циклогексадиен - ил-1-метилпенициллиннатрий.
Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из 2,5 вес. ч /)-а-амипо-1,4-циклогексадиен - ил - -метилпенициллина и 1,6 вес. ч. Ьметилсульфонил-З37
хлорка.рбонилимидазолидинона - (2). Выход 2,6 вес. ч. Содержание р-лактама 87%.
ЯМР-сигналы при т 4,0 (1Н), 4,3 (2Н), 4,4 (2Н), 4,0 (1Н), 5,8 (1Н), 6,0 (4Н), 6,6 (ЗН), 7,2 (4Н) и 8,2-8,4 част, на миллион (6Н).
|П р и м е р 32.
D-a-(2 - оксо - 3 - фонилсульфонилимидазолиН - 1-ил) - карбониламино - -оксибензилпенициллиннатрий .
Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А образом из 0,69 вес. ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо - 3 - фенилсульфонилимидазолина и 1,0 вес. ч. )-а-амино-/г-оксибензилпенИЦиллина .
Выход 60%. Содержание пенициллина согласно ЯМР- и ИК- спектрам 82%.
Полосы ИК-спектра: при 3325, 1770, 1735, 1673, 1605, 1560-1510, 1258, 1184, 1134 и 768 (в парафин, масле Nujol).
ЯМР-сигналы; при т 1,8-2,05 (2Н), 2,2- 2,6 (ЗН), 2,8 (2Н), 3,25 (2Н), 4,6 (ЗН), 5,85 (1Н), 6,15 (4Н), 8,45 (ЗН) и 8,5 часть на млн. (ЗН).
Согласно ЯМР-опектра продукт содержит 9% натрий-2-этилгексаноата, 7% воды и 2% простого эфира.
Claims (1)
1. Способ получени пенициллинов формулы I
А-2-Ж-СН-СО--Ш-Ш-СН xCHj
,
соон
38
«
-Щ па-Ъ- или4-апи-1.группа О SNH
ПII
,С гг
V-. , , V. ,
1J-R I-SO.-Rlj-S02-opa/7
. -С-или -СQ - zpunno
G 4
G G
GG
II
,-C-GO-C-,
-C-O-C2и .тс;
I1
GG
GG
G
I
-N-C-,-(C)
1 0 ил 1
О или
R G G
-группа
G
С
I
-1C
(с)-.
,-с-о-с-.-с-.-с-,
G
G
С R С
GGGGО G G
. -с-сс-с- -(с). G
I ч
GG
где А-г/rt/mo
/YX
NSC-TJ К
Ч/
40
/
HSG-N-T-NN N 1 I
H, Rt
VQ/
«,-C-S-Y K-, R.-J-S-Y-,,-,
J, i
RI К.
ГХ-1 - с -It- ,R,-X--N-C -NR , , |j
Rt R,-C- J-Y--S- X-N-T-K -c/4 I
G G
где R - неразветвленный илиразветвленный
45алкильный радикал счислом атомов
углерода до 5.
G - водород или R, стрела вдвухвалентном
50 промежуточном звене
означает, что вызываемое обеими свободными валентност ми промежуточного звена св зывание двух атомов происходит не любым, а указанным стрелой образо.м.
RI - Н (только в том сл-учае, если X одновременно не означает ), а кил с числом атомов углерода до 10, циклоалкил с числом атомов углерода до 10, алкенил с числом атомов углерода до 10, циклоалкенил с числом атомов углерода до 10, виеил, арнлвинил , моио-, ди- и триталоид-низший ал
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2152967A DE2152967C3 (de) | 1971-10-23 | 1971-10-23 | Acylureidopenicilline |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU527139A3 true SU527139A3 (ru) | 1976-08-30 |
Family
ID=5823251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU1839113A SU527139A3 (ru) | 1971-10-23 | 1972-10-12 | Способ получени пенициллинов или их солей |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS57843B2 (ru) |
| AR (1) | AR195805A1 (ru) |
| AT (1) | AT320152B (ru) |
| BE (1) | BE790440A (ru) |
| BG (2) | BG21609A3 (ru) |
| CA (1) | CA1019323A (ru) |
| CH (1) | CH579089A5 (ru) |
| CS (1) | CS188883B2 (ru) |
| CY (1) | CY947A (ru) |
| DD (1) | DD106044B3 (ru) |
| DE (1) | DE2152967C3 (ru) |
| DK (1) | DK134992C (ru) |
| EG (1) | EG10826A (ru) |
| ES (1) | ES407851A1 (ru) |
| FI (1) | FI56839C (ru) |
| FR (1) | FR2157908B1 (ru) |
| GB (1) | GB1392849A (ru) |
| HK (1) | HK18578A (ru) |
| HU (1) | HU167986B (ru) |
| IE (1) | IE37123B1 (ru) |
| IL (1) | IL40628A (ru) |
| KE (1) | KE2824A (ru) |
| LU (1) | LU66332A1 (ru) |
| NO (1) | NO143909C (ru) |
| PH (1) | PH9893A (ru) |
| PL (2) | PL93574B1 (ru) |
| RO (2) | RO60670A (ru) |
| SE (1) | SE412236B (ru) |
| SU (1) | SU527139A3 (ru) |
| YU (1) | YU264072A (ru) |
| ZA (1) | ZA727473B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA013740B1 (ru) * | 2004-09-17 | 2010-06-30 | Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Новые пиридиноновые производные и их применение в качестве позитивных аллостерических модуляторов mglur2-рецепторов |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3983105A (en) * | 1971-10-23 | 1976-09-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| US4009272A (en) * | 1971-10-23 | 1977-02-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| US3972869A (en) * | 1971-10-23 | 1976-08-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| US3974142A (en) * | 1971-10-23 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| US3974141A (en) * | 1971-10-23 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| US3972870A (en) * | 1971-10-23 | 1976-08-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| US3978056A (en) * | 1971-10-23 | 1976-08-31 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| NL175419C (nl) * | 1971-10-23 | 1984-11-01 | Bayer Ag | Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van antibiotisch werkzame farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van antibiotisch werkzame alfa-gesubstitueerde 6-(alfa-(3-acylureido)acetylamino) penicillanzuurderivaten. |
| DE2258973A1 (de) * | 1972-12-01 | 1974-06-06 | Bayer Ag | Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS587637B2 (ja) * | 1973-12-27 | 1983-02-10 | 住友化学工業株式会社 | シンキペニシリンノ セイホウ |
| DE2407715C2 (de) * | 1974-02-18 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel |
| IL47168A (en) * | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| DE2525541C2 (de) * | 1975-06-07 | 1984-01-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | β-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel |
| DE2810083A1 (de) | 1978-03-08 | 1979-09-20 | Bayer Ag | Beta-lactam-verbindungen |
| EP1780213A1 (en) * | 2005-10-27 | 2007-05-02 | 3M Innovative Properties Company | Silicon-urea-azolides, their preparation and use in the preparation of silicones with isocyanate terminal groups |
| AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| NZ584145A (en) | 2007-09-14 | 2012-03-30 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones |
| EP2205565B1 (en) | 2007-09-14 | 2013-04-17 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones |
| EA019085B1 (ru) | 2007-09-14 | 2014-01-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны |
| MX2010005110A (es) | 2007-11-14 | 2010-09-09 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2. |
| ES2439291T3 (es) | 2008-09-02 | 2014-01-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
| US8697689B2 (en) | 2008-10-16 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| MX2011005242A (es) | 2008-11-28 | 2011-09-06 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos. |
| CA2760259C (en) | 2009-05-12 | 2018-05-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| MY161325A (en) | 2009-05-12 | 2017-04-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| JP5916129B2 (ja) * | 2009-06-10 | 2016-05-11 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 抗菌薬および抗菌薬関連化合物の高透過性組成物またはプロドラッグ |
| ES2536433T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-05-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
| JP5852664B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
| CN103298809B (zh) | 2010-11-08 | 2016-08-31 | 杨森制药公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| WO2015110435A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| ME03518B (me) | 2014-01-21 | 2020-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1770620A1 (de) * | 1968-06-12 | 1971-11-11 | Bayer Ag | Neue Penicilline |
-
0
- BE BE790440D patent/BE790440A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-10-23 DE DE2152967A patent/DE2152967C3/de not_active Expired
-
1972
- 1972-10-12 SU SU1839113A patent/SU527139A3/ru active
- 1972-10-17 RO RO197272544A patent/RO60670A/ro unknown
- 1972-10-17 RO RO197285500A patent/RO63066A/ro unknown
- 1972-10-17 PH PH14018A patent/PH9893A/en unknown
- 1972-10-19 BG BG021665A patent/BG21609A3/xx unknown
- 1972-10-19 BG BG024757A patent/BG20813A3/xx unknown
- 1972-10-19 FI FI2897/72A patent/FI56839C/fi active
- 1972-10-19 CS CS727048A patent/CS188883B2/cs unknown
- 1972-10-19 HU HUBA2815A patent/HU167986B/hu not_active IP Right Cessation
- 1972-10-19 DD DD72166352A patent/DD106044B3/de unknown
- 1972-10-20 IE IE1422/72A patent/IE37123B1/xx unknown
- 1972-10-20 AT AT901072A patent/AT320152B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-10-20 CH CH1531272A patent/CH579089A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-10-20 DK DK522172A patent/DK134992C/da active
- 1972-10-20 SE SE7213592A patent/SE412236B/sv unknown
- 1972-10-20 LU LU66332A patent/LU66332A1/xx unknown
- 1972-10-20 IL IL7240628A patent/IL40628A/en unknown
- 1972-10-20 CA CA154,338A patent/CA1019323A/en not_active Expired
- 1972-10-20 ZA ZA727473A patent/ZA727473B/xx unknown
- 1972-10-21 PL PL1972183057A patent/PL93574B1/pl unknown
- 1972-10-21 EG EG437/72A patent/EG10826A/xx active
- 1972-10-21 JP JP10490272A patent/JPS57843B2/ja not_active Expired
- 1972-10-21 ES ES407851A patent/ES407851A1/es not_active Expired
- 1972-10-21 JP JP10490172A patent/JPS55391B2/ja not_active Expired
- 1972-10-21 PL PL1972158392A patent/PL89056B1/pl unknown
- 1972-10-23 FR FR7237482A patent/FR2157908B1/fr not_active Expired
- 1972-10-23 AR AR244770A patent/AR195805A1/es active
- 1972-10-23 GB GB4869972A patent/GB1392849A/en not_active Expired
- 1972-10-23 YU YU02640/72A patent/YU264072A/xx unknown
- 1972-10-23 NO NO723810A patent/NO143909C/no unknown
- 1972-10-23 CY CY947A patent/CY947A/xx unknown
-
1978
- 1978-03-14 KE KE2824A patent/KE2824A/xx unknown
- 1978-04-04 HK HK185/78A patent/HK18578A/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA013740B1 (ru) * | 2004-09-17 | 2010-06-30 | Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Новые пиридиноновые производные и их применение в качестве позитивных аллостерических модуляторов mglur2-рецепторов |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU527139A3 (ru) | Способ получени пенициллинов или их солей | |
| AU735194B2 (en) | Heteroaryl succinamides and their use as metalloproteinase inhibitors | |
| EP0003960A1 (de) | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| SE447116B (sv) | Nya spiro-oxazolidindioner och farmaceutiska beredningar innehallande desamma | |
| SU528872A3 (ru) | Способ получени оптически активных производных 1,4-бензодиазепин2-она | |
| SU541438A3 (ru) | Способ получени ацилуреидоцефалоспоринов или их солей или эфиров | |
| SU587866A3 (ru) | Способ получени тиазолидиназетидинонов | |
| US4537714A (en) | Process for the preparation of lower alkyl esters of N-L-α-aspartyl-L-phenylalanine and of new intermediates for their preparation | |
| DE2640488A1 (de) | 3-triazolylthiomethyl-7-alpha-ureidoacylamido-7alpha-methoxy- und -desmethoxycephalosporansaeure-derivate | |
| SI21704A (en) | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia | |
| DE2151530B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäuren | |
| US2885418A (en) | Mercurated alkanesulfonamides | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US3076800A (en) | Jj-lactams unsubstituted at the nitrogen | |
| SU415876A3 (ru) | Способ получения производных бензимидазола | |
| US2938915A (en) | Production of natural aminoacid aryl esters with phosphorus aryl esters | |
| SU439090A3 (ru) | ||
| SU922108A1 (ru) | Способ получени производных 6-метил-8 @ -гидразинометилэрголина или их солей | |
| US2516635A (en) | Bromoethyl hydantoin and method of making same | |
| SU442599A1 (ru) | Способ получени производных триглицидила | |
| SU457694A1 (ru) | Способ получени оксиметилпроизводных ароилгидразинов | |
| SU497306A1 (ru) | Способ получени ангидридов алкил /арил/ монотиофосфановых кислот | |
| SU460631A3 (ru) | Способ получени эфиров кислот фосфора | |
| SU459466A1 (ru) | Способ получени 2-ацил,2-бензоиламинобензимидазолов | |
| SU417428A1 (ru) |