SU528872A3 - Способ получени оптически активных производных 1,4-бензодиазепин2-она - Google Patents

Description

Боды С неорганическим растворителем или в иепол рком органическом растворителе.

Выделение целевого продукта провод т известными приемами.

Пример 1. К 100 мл высушенного заранее тетрахлорметаиа добавл ют 4,45 г (50 миллимолей) L-аланина и 20,7 (100 миллимолей ) и тихлористого фосфора до получени  взвеси, затем в течение 40 час размешивают при комнатной температуре при отсутствии влажности. По око1 чании реакции образуетс  бела  густа  взвесь; ее фильтруют, осадок промывают три раза тетрахлорметаиом (по 30 мл), затем без высушивани  быстро добавл ют в раствор 12,1 г 2-амнно-5-хлорбекзофенона в 200 мл хлористого метилена. Реакцию провод т 20 час при комнатной температуре с размешиванием. Затем добавл ют 100 мл воды до получени  коричнево-красного цвета и в капельной воронке довод т с помогцью 15%-иого раствора едкого натра рП до 9-9,5. Органическую фазу отдел ют, водпый слой взбалтывают дважды с хлористым метиленом (по 50 мл). Органические экстракты соедин ют, высушивают хлористым кальцием , концентрируют приблизительно до 100 мл. Этот раствор кип т т е обратным холодильником 2 час, охлаждают и промывают дважды хлористым водородом (по 100 мл) и дважды водой (по 100 мл). Полученный ,4-бензодиазепин-2-он полностью переходит в водную фазу, в то врем  как 2-амино5-хлорбензофенон остаетс  в носледней. Эту органическую фазу упаривают, а путем перекристаллизации из 80%-ного этанола регенерируют 4,43 г исходного материала , рН кислой водной фазы довод т при охлаждении до 8-8,5, выпавший продукт отсасывают и высушивают, получают 5,07 г (73% от теории относительно использованного исходного материала). Сырой продукт раствор ют в 30 мл теплого ацетона, нерастворившиес  вещества отфильтровывают, после чего медленпо добавл ют 20 мл теплой воды. При охлаждении 3-(з)-метил-7-хлор-5фенил - 1,2-дигидро - 2Н-1,4 - бензодиазепин2-он кристаллизуют в виде длинных призм с т. пл. 170-180°С, а 578+207° (,42, СНС1з).

Пример 2. Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 1,65 г (10 миллимолей ) L-фенилаланина с 5,2 г (25 миллимол ми ) п тихлористого фосфора в 80 мл тетрахлорметана с образованием гидрохлорида хлорангидрида кислоты. Сырой гидрохлорид хлор ангидрида отсасывают, промывают трижды хлористым метиленом (по 20 мл) н добавл ют в раствор 1,85 г (2,0 миллимол ) 2-амино-5-хлорбензофенона в 120 мл хлористого метилена. Реакционный раствор в течение 24 час размешивают в отсутствии влажности при комнатной температуре. Затем добавл ют 80 мл воды, рН двухфазной системы, интенсивно размешива , довод т до 9. Органический слой отдел ют и взбалтывают дважды с

хл()р1;стым метиленом (по 50 мл), оргапические экстракты соедин ют, высушивают хлористым кальцием, концентрируют до 50 мл, после чего 2 час нагревают с обратным холодильником . После охлаждени  промывают трижды хлористым водородом (по 50 мл) и трижды водой (по 50 мл), соедин ют все водные экстракты, рН довод т с номощью шелочи до 8, затем взбалтывают трижды с простым эфиром (по 100 мл). Эфирна  фаза содержит 3-(з)-бензил-7 - хлор-5 - фенил-1,2-днгндро-2П-1 ,4-бензодназепин-2-он, получаемый после высушивани , упаривапи  и перекристаллизации из циклогексанона в количестве

1,04 г, т. пл. 107-110°С, а 579+50,4° (с 0,65, СНС1з). Выход 75%.

Пример 3. 17,5 г (0,15 миллимол ) L-валина обрабатывают в течение двух суток 62 г п тихлористого фосфора и получают соответствуюш ,ий гидрохлорид хлорангидрида в 500 мл хлористого метилена. Отсосанный и нромытый хлористым метиленом нродукт сразу же используют дл  конденсации с 28,7 г (120 миллимол ми) 2-амино-5-хлорбензофенона в 1 л хлористого метилена. Затем в .течение 24 час размешивают ири комнатной температуре , путем взбалтывани  с разбавленной щелочью при рН-9 удал ют избыток а-аминокислоты . Органическую фазу высушивают,

2 час нагревают е обратным холодильником, вещество отдел ют от 2-амино-5-хлорбензофенона нутем взбалтывани  с 200 мл хлористого водорода (1:1) три раза, эфирную фазу довод т до рН-8, взбалтывают с 100 мл эфира три

раза, после чего эфирный экстракт высушивают сульфатом натри , упаривают досуха, сырой 3-(з)-изопропил - 7-хлор-5-фенил - 1,2-дигидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он перекриеталлизовывают из петролейного эфира (40-

60°С), получают 20,5, г, т. пл. 190-193°С, а 578+145° (,885, CHCU). Выход 80%.

Пример 4. К 18,1 г (100 миллимол м) L-тирозина добавл ют 41,5 г (200 миллимолей ) н тихлористого фосфора и получают

гидрохлорид хлорангидрнда кислоты в 500 мл хлористого метилена. Гидрохлорид хлорангидрида иодвергают взаимодействию с 19,1 г (90 миллимол ми) 2-амицо-5-хлорбензофенона в 400 мл хлористого метилена в течение

30 час. Сырой продукт выдел ют, как в примерах 2 и 3. Получают 14,2 г 3-(з)-/г-оксибензил-7-хлор-5-фенил - 1,2-дигидро-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она , т. пл. 142-144°С, 41° (,774, СНС1з). Выход 76%.

Пример 5. Путем взаимодействи  10,2 г (50 миллимолей) L-триптофана с 20,8 г (100 миллимол ми) п тихлористого фосфора в 300 мл сухого свежеперегнанного хлороформа получают гидрохлорид хлорангидрида кислоты. Отсосанный иродукт добавл ют в раствор 13,8 г (60 миллимолей ) 2-амино-5-хлорбензофенона в 200 мл тетрагидрофурана. Реакцию провод т в течение двух суток с размешиванием при комнатной температуре. Выделение осуществл ют

аналогично примерам 2 и 3. Получают 3-(s) (З-индолил)-метил - 7-хлор-5 - фенил - 1,2-днгидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 148- 150°С (из простого эфира), а 578+41,8° (с 1,00, СНС1з). Выход 70%.

Пример 6. Из 2,23 г (25 миллимолей) L-аланина и 10,35 г (50 миллимолей) п тихлористого фосфора в 60 мл тетрахлорметана получают гидрохлорид L-аланина аналогично примеру 1. Продукт добавл ют в раствор 7,02 г (24 миллимолей) 2-амино-2,5-дихлорбензофепона в 120 мл хлористого метилена. Реакцию провод т в течение двух суток при компатной температуре с размешиванием в отсутствии влажности. Затем добавл ют 80 мл воды, рН довод т в капельной воронке до 9 с помощью 15%-ного раствора едкого натра. Органическую фазу отдел ют, водный слой взбалтывают с 50 мл хлористого метилена два раза. Органические экстракты соедин ют , высушивают, концентрируют до 80- 100 мл, затем 3 час нагревают с обратпым холодильником. Охлажденный раствор промывают два раза хлористым водородом по 50 мл (1:1), затем дважды водой по 100 мл. рН кислого водного раствора довод т с охлаждением до 8, выпавший сырой продукт отсасывают и высушивают; получают 2,5 г, т. пл. 165-170°С (после перекристаллизации из ацетона - воды т. пл. равн лась 172- 173°С), 65,7° (с 1,730, МеОН). Выход 70%.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  оптически активных производных 1,4-бензодиазепин-2-она обшей формулы I

   где RI -  - или «зо-низший алкильный радикал с 1-4 атомами углерода в цепи, бензильна , «-оксибензильна  или З-метиленипдолова  группа,

   путем взаимодействи  аминокислот с 2-амино-5-хлорбензофеноном с последующим выделением целевого продукта, отличающийс   тем, что, с целью упрощени  и удешевлени  процесса, 2-амино-5-хлорбензофенон подвергают взаимодействию с соединением общей формулы II

   R.

   НсЮС

   V -.,..

   , ННпШ

   где RI имеет указанные значени , а Hal означает галоид.