NO137897B - Fremgangsm te til fremstilling av optisk aktive 1,4-benzdiazepin-2-on-derivater - Google Patents
Fremgangsm te til fremstilling av optisk aktive 1,4-benzdiazepin-2-on-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO137897B NO137897B NO742739A NO742739A NO137897B NO 137897 B NO137897 B NO 137897B NO 742739 A NO742739 A NO 742739A NO 742739 A NO742739 A NO 742739A NO 137897 B NO137897 B NO 137897B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- benzdiazepin
- mmol
- formula
- optically active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- RGGLEJFUEMKQSH-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-2-one Chemical class O=C1C=NC=C2C=CC=CC2=N1 RGGLEJFUEMKQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KWZYIAJRFJVQDO-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl KWZYIAJRFJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOCRHJOLVFAFED-DKWTVANSSA-N (2s)-2-aminopropanoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(Cl)=O NOCRHJOLVFAFED-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
- C07D243/28—Preparation including building-up the benzodiazepine skeleton from compounds containing no hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av optisk aktive 1,4-benzdiåzepin-2-on-derivater med (S)- eller (R)-konfigurasjon i 3-stilling, med den generelle formel I:
hvor R-^ er et hydrogenatom, et halogena tom eller en alkoksygruppe, R2 er et lavere alkylradikal i n- eller iso-form, med høyst 4 karbonatomer i kjeden, en benzyl-, en p-hydroksybenzyl-eller en 3'-metylenindolylgruppe, og R3 er et hydrogenatom eller et halogenatom.
Forbindelsene med den generelle formel I fremstilles
ifølge oppfinnelsen ved at det utføres en reaksjon mellom forbindelser med den generelle formel II:
hvor R1 og R3 har samme betydning som i formel I, og forbindelser med den generelle formel III: hvor R2 har samme betydning som i forbindelsene med den generelle formel I og Hal er et halogenatom, hvorved det intermediært oppstår en forbindelse med den generelle formel IV:
som i en homogen blanding av vann og et organisk løsnings-middel eller i et upolart, organisk løsningsmiddel sykliserer til forbindelsen med formelen I.
Denne fremgangsmåte til fremstilling av optiske aktive 1,4-benzdiazepin-2-oner som er kjent fra norsk patentsøknad 853/72 er basert på følgende kjensgjerninger: Syreklorid-hydroklorider av optisk aktive a-aminosyrer er under reaksjons-betingelsene for fremstilling av IV optisk stabile substanser. Hydrogenkloridet i reaksjonsblandingen er enten bundet til aminogruppen i a-aminosyren, idet denne har pK a-verdier mellom 9 og 10, eller er fritt, idet 2-aminogruppen i benzofenoner har en vinylog amidkarakter og derved oppviser meget svakt basiske egenskaper.
Ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles det forbindelser hvor N-atomet i 1-stilling alltid er usubstituert, mens dette N-atom ifølge søknad 853/72 i til-legg til å være usubstituert også kan være substituert med lavere alkyl. Ved fremstilling av forbindelser hvor N-atomet i 1-stilling er usubstituert ved fremgangsmåten ifølge søknad 853/72 er det nødvendig å anvende beskyttelsesgruppen tert.-butoksykarbonyl, idet det ikk'? vil foregå noen reaksjon dersom beskyttelsesgruppene H-HC1 eller H-HBr anvendes. Denne gruppe er kostbarere enn hydrogenhalogenid som anvendes ifølge den foreliggende oppfinnelse. Dessuten må ifølge søknad 853/7 2 aminosyren med beskyttelsesgruppen fremstilles separat ut fra en aminosyre og butoksykarbonyl. Den beskyttede aminosyre omsettes deretter med et benzofenon, og for å oppnå sluttproduktet er det nødvendig å spalte av beskyttelsesgruppen igjen, hvorved det dannes en forbindelse som sykliserer til sluttproduktet. Ifølge den foreliggende oppfinnelse derimot dannes det av aminosyren det tilsvarende syrehalogenid-hydrogenhalogenid, altså et syreaddisjonssalt. Når dette omsettes med et benzofenon dannes det intermediært forbindelsen IV som sykliserer til sluttproduktet.
De fremstilte forbindelser, kan anvendes ved behandling av forskjellige psykiske sykdommer, for eksempel som muskel-relakserende og trankilliserende middel. (S)-formen av forbindelsene med den generelle formel I har vist seg å være særlig aktiv, idet disse langt overgår de tilsvarende (R)-former i farmakologisk virkning.
For å klargjøre oppfinnelsen bedre vil det i det etter-følgende bli gitt enkelte eksempler.
Eksempel 1
I 100 ml karbontetraklorid som på forhånd var blitt tørket med kalsiumklorid, ble det oppslemmet 4,45 g (50 mmol) L-alanin og 20,7 g (100 mmol) fosforpentaklorid. Deretter ble det omrørt ved romtemperatur i 40 timer under utestenging av fuktighet. Etter avslutning av reaksjonen oppsto det en hvit, tykk sus-pensjon. Denne ble filtrert, og utfellingen ble vasket med 3 x 30 ml karbontetraklorid og deretter, uten tørking, tilsatt til en løsning av 12,1 g 2-amino-5-klor-benzofenon i 200 ml metylenklorid. Reaksjonen ble gjennomført ved romtemperatur i løpet av 20 timer under omrøring. Deretter ble det tilsatt 100 ml vann til den brunrøde løsning som fra en dråpetrakt ble brakt på pH 9 til 9,5 med 15 prosentig natronlut. Den organiske fase ble fraskilt og det vandige sjikt rystet med 2 x 50 ml metylenklorid. De organiske ekstrakter ble forenet, tørket med kalsiumklorid og inndampet til ca 100 ml. Løsningen ble kokt i 2 timer med tilbakeløp, avkjølt og vasket med 2 x 100 ml HC1 (1:1) og 2 x 100 ml vann. Derved gikk det frembrakte 1,4-benz-diazepin-2-on fullstendig over i vannfasen, mens 2-amino-5-klor-benzofenonet ble tilbake i den organiske fase. Den organiske fase ble inndampet, og ved omkrystallisasjon av 80% etanol ble 4,43 g av utgangsmaterialet gjenvunnet. Den sure, vandige fase ble under avkjøling brakt på en pH av 8 til 8,5, og det utfelte råprodukt ble avsugd og tørket, 5,07 g (4 6,1% av teorien, res-pektivt 73% av teorien beregnet av det forbrukte utgangsmater-iale). Råproduktet ble løst i 30 ml varm aceton, uløste stoffer avfiltrert, og deretter ble 20 ml varmt vann langsomt tilsatt. Ved avkjøling krystalliserte 3-(s)-metyl-7-klor-5-fenyl-1,2-dihydro-2H-l,4-benzdiazepin-2-on ut i form av lange prismer med smeltepunkt 200-203°C (krystallforandringer ved 170-180°C), (a)5?8 + 207° (c = 1,42,CHC13).
Eksempel 2
I 80 ml karbontetraklorid ble 1,65 g (10 mmol) L-feriyl-alanin omdannet til syreklorid-hydroklorid ved hjelp av 5,2 g (25 mmol) fosforpentaklorid på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel I. Det rå syreklorid-hydroklorid ble avsugd, vasket med 2 x 20 ml metylenklorid og tilsatt til en løsning av 1,85
g (2,0 mmol) 2-amino-5-klor-benzofenon i 120 ml metylenklorid. Reaksjonsløsningen ble under utestenging av fuktighet omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Deretter ble 80 ml vann tilsatt og det tofasete system brakt på pH 9 under intens omrøring.
Det organiske sjikt ble fraskilt og den vandige fase rystet med 2 x 50 ml metylenklorid. De organiske ekstrakter ble forenet, tørket (CaC^) , inndampet til 50 ml og deretter oppvarmet 2 timer med tilbakeløp. Etter avkjøling ble det vasket med 3 x 50 ml HCl (1:1) og 3 x 50 ml vann, alle vandige ekstrakter ble forenet, brakt på pH 8 med lut og rystet med 3 x 100 ml eter. Eterfasen inneholdt 3-(S)-benzyl-7-klor-5-fenyl-1,2-dihydro-2H-l,4-benzdiazepin-2-on, hvorav det etter tørking, inndamping og omkrystallisasjon av cykloheksan ble oppnådd 1,04 g med smeltepunkt 107-110°C (a)5?g + 50,4° (c = 0,65,CHC13).
Eksempel 3
Av 17,5 g (0,15 mmol) L-valin ble det tilsvarende klorid-hydroklorid fremstilt i 500 ml metylenklorid ved behandling med 62 g fosforpentaklorid i 48 timer. Produktet som ble avsuget og vasket med metylenklorid ble straks tilsatt til 1 liter metylenklorid for kondensasjon med 28,7 g (120 mmol) 2-amino-5-klor-benzofenon. Etter omrøring i 24 timer ved romtemperatur ble overskuddet av a-aminosyre fjernet ved rysting med fortynnet lut ved pH 9. Den organiske fase ble tørket og oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer hvoretter produktet ble atskilt fra 2-amino-5-klor-benzofenon ved rysting med 3 x 200 ml HC1 (1:1). Den vandige fase ble brakt på pH 8 og rystet med 3 x 100 ml eter. Eterekstrakten ble tørket (Na2SO^), inndampet til tørr tilstand, og det rå 3-(S)-isopropyl-7-klor-5-fenyl-1,2-dihydro-2H-1,4-benzdiazepin-2-on ble omkrystallisert av petroleter (40-60°). Det ble oppnådd 20,5 g med smeltepunkt 190-193°C, (0t)578 + 145° (c = °'885' CHC13).
Eksempel 4
Av 18,1 g (10 0 mmol) L-tyrosin ble syreklorid-hydrokloridet fremstilt i 500 ml metylenklorid ved hjelp av 41,5 g (200 mmol) fosforpentaklorid. Syreklorid-hydrokloridet ble omsatt med 19,1 g (90 mmol) 2-amino-5-klor-benzofenon i 400 ml metylenklorid i løpet av 3 0 timer. Isolering av råproduktet ble gjennomført på tilsvarende måte som i eksempel 2 og 3. Det ble oppnådd 14,2 g 3-(S)-p<1->hydroksybenzyl-7-klor-5-fenyl-1,2-dihydro-2H-l,4-benzdiazepin-2-on med smeltepunkt 142-144°C, (a)+ 41° (c 77 4, CHC13).
Eksempel 5
Av 10,2 g (50 mmol) L-tryptofan ble syreklorid-hydrokloridet fremstilt ved reaksjon med 20,8 g (100 mmol) fosforpentaklorid i 300 ml tørr, nylig destillert kloroform. Det av-sugde produkt ble tilsatt til en løsning av 13,8 g (60 mmol) 2-amino-5-klor-benzofenon i 200 ml tetrahydrofuran. Reaksjonen ble gjennomført på 48 timer under omrøring ved romtemperatur. Isoleringen foregikk slik som beskrevet i eksemplene 2 og 3. Det ble oppnådd 3-(S)-(3'-indolyl)-metyl-7-klor-5-fenyl-1,2-dihydro-2H-l,4-benzdiazepin-2-on med smeltepunkt 148-150°C
(av eter), (ct) 578 + 41,8° (c = 1,00, CHC13).
Eksempel 6
Av 2,23 g (25 mmol) L-alanin og 10,35 g (50 mmol) fosforpentaklorid i 60 ml karbontetraklorid ble det slik som beskrevet i eksempel 1 fremstilt L-alanylklorid-hydroklorid. Produktet ble tilsatt til en løsning av 7,02 g (25 mmol) 2-amino-2',5-diklor-benzofenon i 120 ml metylenklorid. Reaksjonen ble gjennom-
ført i løpet av 48 timér ved romtemperatur under utestenging av fuktighet og under omrøring. Deretter ble det tilsatt 80 ml vann, og fra en dråpetrakt ble pH innstilt på 9 med 15 prosentig NaOH. Den organiske fase ble fraskilt, og det vandige sjikt ble
rystet med 2 x 50 ml metylenklorid. De organiske ekstrakter ble forenet, tørket, inndampet til 80-100 ml og deretter oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Den avkjølte løsning ble vasket med
■2 x 50 ml HC1 (1:1) og deretter med 2 x 100 ml vann. Den sure,
vandige fase ble under avkjøling innstilt på pH 8, <p>g det ut-
fallende råprodukt ble avsuget og tørket. Det ble oppnådd ca 2,5 g med smeltepunkt 165-170°C, mens smeltepunktet etter om-krystallisas jon av aceton-vann var 172-173°C, 57Q -65,7°
(c = 1,73 0 i MeOH).
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av optisk aktive 1,4-benzdiazepin-2-on-derivater med (S)- eller (R)-konfigurasjon i 3-stilling, med den generelle formel:hvor R-^ er et hydrogenatom, et halogenatom eller alkoksygruppe, R_ er et lavere alkylradikal i n- eller iso-form, med høyst 4 karbonatomer i kjeden, en benzyl-, en p-hydroksybenzyl- eller en 3'-metylenindolylgruppe, og R^ er et hydrogenatom eller .et halogenatom, karakterisert ved at det ut-føres en reaksjon mellom forbindelser av den generelle formel: hvor R1 og R^ har samme betydning som i formel I, med forbindelser av den generelle formel: hvor R2 har samme betydning som i formel I og Hal er et halogenatom, hvorved det intermediært oppstår en forbindelse med den generelle formel IV: som i en homogen blanding av vann og et organisk løsnings-middel eller i et upolart, organisk løsningsmiddel sykliserer til forbindelsen med formelen I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1105673A CH573928A5 (no) | 1973-07-30 | 1973-07-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO742739L NO742739L (no) | 1975-02-24 |
| NO137897B true NO137897B (no) | 1978-02-06 |
| NO137897C NO137897C (no) | 1978-05-16 |
Family
ID=4369623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO742739A NO137897C (no) | 1973-07-30 | 1974-07-29 | Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1,4-benzdiazepin-2-on-derivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4010153A (no) |
| JP (1) | JPS5041886A (no) |
| AR (1) | AR202224A1 (no) |
| AT (1) | AT337192B (no) |
| BE (1) | BE818047A (no) |
| CA (1) | CA1021778A (no) |
| CH (1) | CH573928A5 (no) |
| DE (1) | DE2436744A1 (no) |
| DK (1) | DK138798B (no) |
| ES (1) | ES428675A1 (no) |
| FI (1) | FI227474A (no) |
| FR (1) | FR2239464B1 (no) |
| GB (1) | GB1481219A (no) |
| HU (1) | HU169180B (no) |
| IE (1) | IE39904B1 (no) |
| IL (1) | IL45289A (no) |
| NL (1) | NL7410256A (no) |
| NO (1) | NO137897C (no) |
| SE (2) | SE7409708L (no) |
| SU (1) | SU528872A3 (no) |
| ZA (1) | ZA744635B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820834A (en) * | 1984-06-26 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Benzodiazepine analogs |
| CA1332410C (en) * | 1984-06-26 | 1994-10-11 | Roger M. Freidinger | Benzodiazepine analogs |
| RS63653B1 (sr) | 2015-07-22 | 2022-11-30 | Enanta Pharm Inc | Benzodiazepinski derivati kao inhibitori rsv |
| EP3402799B1 (en) | 2016-01-15 | 2022-05-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors |
| EP3582784B1 (en) | 2017-02-16 | 2022-06-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives |
| US10752598B2 (en) | 2017-06-07 | 2020-08-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aryldiazepine derivatives as RSV inhibitors |
| US10851115B2 (en) | 2017-06-30 | 2020-12-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as RSV inhibitors |
| WO2019006295A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS |
| EP3687543B1 (en) | 2017-09-29 | 2024-03-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of pharmaceutical agents as rsv inhibitors |
| CN111343990B (zh) * | 2017-11-13 | 2023-08-04 | 英安塔制药有限公司 | 苯并二氮杂䓬-2-酮和苯并氮杂䓬-2-酮衍生物的拆分方法 |
| US10647711B2 (en) | 2017-11-13 | 2020-05-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Azepin-2-one derivatives as RSV inhibitors |
| WO2019199908A1 (en) | 2018-04-11 | 2019-10-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors |
| CA3133300A1 (en) | 2019-03-18 | 2020-09-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors |
| WO2020210246A1 (en) | 2019-04-09 | 2020-10-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors |
| US11505558B1 (en) | 2019-10-04 | 2022-11-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral heterocyclic compounds |
| UY39032A (es) | 2020-01-24 | 2021-07-30 | Enanta Pharm Inc | Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales |
| US11534439B2 (en) | 2020-07-07 | 2022-12-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors |
| WO2022086840A1 (en) | 2020-10-19 | 2022-04-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as anti-viral agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3371085A (en) * | 1959-12-10 | 1968-02-27 | Hoffmann La Roche | 5-aryl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-ones |
| JPS4426302Y1 (no) * | 1966-04-22 | 1969-11-05 |
-
1973
- 1973-07-30 CH CH1105673A patent/CH573928A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-07-09 AT AT567674A patent/AT337192B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-11 GB GB30736/74A patent/GB1481219A/en not_active Expired
- 1974-07-12 IE IE1474/74A patent/IE39904B1/xx unknown
- 1974-07-17 IL IL45289A patent/IL45289A/xx unknown
- 1974-07-19 ZA ZA00744635A patent/ZA744635B/xx unknown
- 1974-07-22 AR AR254832A patent/AR202224A1/es active
- 1974-07-22 DK DK393274AA patent/DK138798B/da unknown
- 1974-07-24 BE BE146905A patent/BE818047A/xx unknown
- 1974-07-26 SE SE7409708A patent/SE7409708L/xx unknown
- 1974-07-26 SU SU2049069A patent/SU528872A3/ru active
- 1974-07-26 ES ES428675A patent/ES428675A1/es not_active Expired
- 1974-07-26 CA CA205,715A patent/CA1021778A/en not_active Expired
- 1974-07-29 FI FI2274/74A patent/FI227474A/fi unknown
- 1974-07-29 US US05/492,912 patent/US4010153A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-07-29 HU HUCO303A patent/HU169180B/hu unknown
- 1974-07-29 NO NO742739A patent/NO137897C/no unknown
- 1974-07-30 JP JP49087434A patent/JPS5041886A/ja active Pending
- 1974-07-30 DE DE2436744A patent/DE2436744A1/de active Pending
- 1974-07-30 FR FR7426475A patent/FR2239464B1/fr not_active Expired
- 1974-07-30 NL NL7410256A patent/NL7410256A/xx unknown
-
1975
- 1975-09-26 SE SE7510823A patent/SE7510823L/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT337192B (de) | 1977-06-10 |
| DK138798B (da) | 1978-10-30 |
| IL45289A (en) | 1979-12-30 |
| FR2239464A1 (no) | 1975-02-28 |
| ZA744635B (en) | 1975-08-27 |
| SU528872A3 (ru) | 1976-09-15 |
| NL7410256A (nl) | 1975-02-03 |
| DE2436744A1 (de) | 1975-02-27 |
| FI227474A (no) | 1975-01-31 |
| CA1021778A (en) | 1977-11-29 |
| SE7409708L (no) | 1975-01-31 |
| GB1481219A (en) | 1977-07-27 |
| JPS5041886A (no) | 1975-04-16 |
| IE39904L (en) | 1975-01-30 |
| CH573928A5 (no) | 1976-03-31 |
| DK138798C (no) | 1979-04-09 |
| ATA567674A (de) | 1976-10-15 |
| DK393274A (no) | 1975-04-01 |
| IL45289A0 (en) | 1974-10-22 |
| FR2239464B1 (no) | 1978-04-14 |
| IE39904B1 (en) | 1979-01-31 |
| NO742739L (no) | 1975-02-24 |
| BE818047A (fr) | 1974-11-18 |
| US4010153A (en) | 1977-03-01 |
| AR202224A1 (es) | 1975-05-23 |
| HU169180B (no) | 1976-10-28 |
| NO137897C (no) | 1978-05-16 |
| ES428675A1 (es) | 1976-09-01 |
| SE7510823L (sv) | 1975-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO137897B (no) | Fremgangsm te til fremstilling av optisk aktive 1,4-benzdiazepin-2-on-derivater | |
| US2825734A (en) | Reduction of carbonylic radicals in indolyl-3 compounds | |
| NO130314B (no) | ||
| CA1252778A (en) | Steroids | |
| US4939285A (en) | Process for the preparation of metal salts of phosphoric and phosphonic acid esters | |
| FI63416B (fi) | Som soetningsmedel anvaendbara 4,5-dimetyl- och 5-metyl-tieno(3,2-d)isotiatsol-3(2h)-on-1,1-dioxider och deras framstaellningsfoerfarande | |
| SE431650B (sv) | Indolo (2,3-a) kinolizidiner och sett att framstella dessa | |
| DE1695257A1 (de) | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen | |
| PL141866B1 (en) | Method of obtaining 1,8-dihydroxy-10-ocyl-9-antrones | |
| NO127579B (no) | ||
| FI63231B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroxi-2h-1,2-bensotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid | |
| US3960926A (en) | Process for preparing azasulfonium halide salts | |
| US2802008A (en) | Halogenated and alkoxylated 1-phenyl-1-pyridyl derivatives of urea and 3-alkylurea | |
| JPH03145468A (ja) | カルボスチリル誘導体の製造法 | |
| DE1801205A1 (de) | Aminoalkylierte Thioaether von 2-Mercaptoindolen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US2849454A (en) | Gamma (3-indolyl)-gamma-keto-propyl phosphonic acids | |
| DE2416355A1 (de) | Direkte synthese von dopaminaminosaeureamiden | |
| DE1695549C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von LundDL-alpha-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin | |
| US3231590A (en) | N?-(6, 8-dichlorooctanoyl)-l-lysine | |
| NO152818B (no) | Anordning for avslutning (terminering) av kanonkabel | |
| Weitzberg et al. | The chemistry of polycyclic arene imines. I. Substitution at the nitrogen atom of 1a, 9b‐dihydro‐1H‐phenanthro [9, 10‐b] azirine | |
| GB2036723A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| US3954797A (en) | Process for preparing azasulfonium halide salts | |
| DE2030714A1 (de) | Neue tricychsche Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| NO159905B (no) | Herdbar bindemiddelblanding for formbare stoepeblandinger. |