KR101753826B1 - 1,2,4―트리아졸로[4,3―a]피리딘 유도체 및 신경정신 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도 - Google Patents
1,2,4―트리아졸로[4,3―a]피리딘 유도체 및 신경정신 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101753826B1 KR101753826B1 KR1020117029383A KR20117029383A KR101753826B1 KR 101753826 B1 KR101753826 B1 KR 101753826B1 KR 1020117029383 A KR1020117029383 A KR 1020117029383A KR 20117029383 A KR20117029383 A KR 20117029383A KR 101753826 B1 KR101753826 B1 KR 101753826B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- halo
- alkyloxy
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 title abstract description 5
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 title description 7
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 title description 2
- AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical class C1=CC=CN2C=NN=C21 AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 277
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 479
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 418
- -1 cyano, hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 340
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 218
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 209
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 194
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 183
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 180
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 144
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 124
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 112
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 110
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 107
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 92
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 59
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 55
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 46
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 35
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 29
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 20
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 20
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 14
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 13
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- HDVHFHONOKCUHQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepine Chemical compound C1NCCOC2=CC=CC=C21 HDVHFHONOKCUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- BQAVZGJJQFJSMW-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-(4-phenylpiperidin-1-yl)-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound N=1N=C2C(C(F)(F)F)=C(N3CCC(CC3)C=3C=CC=CC=3)C=CN2C=1CC1CC1 BQAVZGJJQFJSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 4
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028552 Treatment-Resistant Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025307 bipolar depression Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 claims 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical class CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 167
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract description 22
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 abstract description 22
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 abstract description 10
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 abstract description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 7
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 305
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 209
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 149
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 109
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 87
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 72
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 71
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 71
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 70
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 69
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 69
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 66
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 63
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 55
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 37
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 12
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 12
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- MWVTWFVJZLCBMC-UHFFFAOYSA-N 4,4'-bipyridine Chemical group C1=NC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 MWVTWFVJZLCBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 10
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 8
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 6
- ATNCQKZWFMPMLY-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2C(I)=NN=C21 ATNCQKZWFMPMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QQRBWXRCIWAXAU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromopyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC=NC(Br)=C1C#N QQRBWXRCIWAXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 5
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- SSRDORWIIIHZBW-UHFFFAOYSA-N 1'-(2,3-dichloropyridin-4-yl)spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound ClC1=NC=CC(N2CCC3(C4=CC=CC=C4OC3)CC2)=C1Cl SSRDORWIIIHZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSNLYVFMZPQWAJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyridine-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=NC=CC(C=O)=C1Cl BSNLYVFMZPQWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXLBDZNYRDNGIN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C=CN=C1Cl NXLBDZNYRDNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFWYDAMUEUZBEV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(4-phenylpiperidin-1-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=NC=CC(N2CCC(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1C#N OFWYDAMUEUZBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXBHDEVSCHQKJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-phenylmethoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound BrC1=NC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C#N ZXBHDEVSCHQKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJIAGGWHOLCAHA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(4-fluoro-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)N=CC=C1N1CCC(F)(C=2C=CC=CC=2)CC1 IJIAGGWHOLCAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZILAUJRRYMCTC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(4-phenylpiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)N=CC=C1N1CCC(C=2C=CC=CC=2)CC1 FZILAUJRRYMCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQMBMVNNRFKZNN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-phenylmethoxy-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)N=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VQMBMVNNRFKZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOSQLWCTKGQTAY-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CC(Cl)=O VOSQLWCTKGQTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XWMUAFNGVYLNOV-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-3-(trifluoromethyl)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(CC(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 XWMUAFNGVYLNOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane Substances CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YAMXUOLKYVKRCC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-pyridin-2-ylpiperidine-2,6-dione Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(C)CC(=O)NC(=O)C1 YAMXUOLKYVKRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UNZWJLQWPUTIDR-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-4-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(F)(F)F)CCNCC1 UNZWJLQWPUTIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125516 allosteric modulator Drugs 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 4
- OMAJQZGMTKCPRX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-4,4,4-trifluoro-3-phenylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=C(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 OMAJQZGMTKCPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- KWEISZMWJPDOFR-UHFFFAOYSA-N (1-benzyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)methanol Chemical compound C1CC(CO)=CCN1CC1=CC=CC=C1 KWEISZMWJPDOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPSXYNJDCKOCFD-QIMCWZKGSA-N (1s,2s,5r,6s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@]1(C(O)=O)CC[C@H]2[C@H](C(O)=O)[C@@H]12 UPSXYNJDCKOCFD-QIMCWZKGSA-N 0.000 description 3
- WUODUGHFTPRWHK-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-iodopyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=NC=CC(Cl)=C1I WUODUGHFTPRWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRPBPDPXVUBWCR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-iodopyridine Chemical compound ClC1=NC=CC(I)=C1Cl WRPBPDPXVUBWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1Cl MAKFMOSBBNKPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWHSUWJPBFKQOI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-piperidin-4-ylphenyl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1C1CCNCC1 RWHSUWJPBFKQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHJVRQDOSKJNLB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperidin-4-yl)pyridine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(C)CCNCC1 FHJVRQDOSKJNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IALGRRFZGRXFKT-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CC1 IALGRRFZGRXFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKWXLQYYZJVGNN-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-4-(4-phenylpiperidin-1-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound NNC1=NC=CC(N2CCC(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1C#N SKWXLQYYZJVGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDHOXVYRYDPGHP-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-4-phenylmethoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound NNC1=NC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C#N IDHOXVYRYDPGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWEPQVJZQRJLET-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-pyridin-2-ylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)(CC(O)=O)C1=CC=CC=N1 MWEPQVJZQRJLET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOPSTLGHKPXWAH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichloropyridin-4-yl)-2,2-dimethyl-1-phenylpiperazine Chemical compound CC1(C)CN(C=2C(=C(Cl)N=CC=2)Cl)CCN1C1=CC=CC=C1 UOPSTLGHKPXWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBVHEKUDCGUYOY-UHFFFAOYSA-N 4-(3,6-difluoro-2-methoxyphenyl)piperidine Chemical compound COC1=C(F)C=CC(F)=C1C1CCNCC1 SBVHEKUDCGUYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTRLKIFIORVICH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-4,7-diazaspiro[2.5]octane Chemical compound C1CC11N(C=2C=CC=CC=2)CCNC1 MTRLKIFIORVICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXPUNWKYPJPPFC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC=CC=C1.P Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)C1=CC=CC=C1.P YXPUNWKYPJPPFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YASVRZWVUGJELU-MDASVERJSA-N LY 379268 Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CO[C@H]2[C@H](C(O)=O)[C@@H]12 YASVRZWVUGJELU-MDASVERJSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BGNNVPOJDBWIRP-UHFFFAOYSA-N [4-(4-fluoro-4-phenylpiperidin-1-yl)-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]hydrazine Chemical compound NNC1=NC=CC(N2CCC(F)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1C(F)(F)F BGNNVPOJDBWIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIUIXUWQHVLZKK-UHFFFAOYSA-N [4-phenylmethoxy-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]hydrazine Chemical compound NNC1=NC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C(F)(F)F DIUIXUWQHVLZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- MATPZHBYOVDBLI-JJYYJPOSSA-N dcg-iv Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1[C@@H](C(O)=O)[C@@H]1C(O)=O MATPZHBYOVDBLI-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNBANNKVKRSYAM-UHFFFAOYSA-N n'-(3-cyano-4-phenylmethoxypyridin-2-yl)-2-cyclopropylacetohydrazide Chemical compound N=1C=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C(C#N)C=1NNC(=O)CC1CC1 QNBANNKVKRSYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003227 neuromodulating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 3
- XXKCYKIJWLFVDG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4,7-diazaspiro[2.5]octane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCNC11CC1 XXKCYKIJWLFVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBKOYAUKDZMQDZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-phenyl-4,7-diazaspiro[2.5]octane-7-carboxylate Chemical compound C1CC21CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN2C1=CC=CC=C1 UBKOYAUKDZMQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- VOYCNOJFAJAILW-CAMHOICYSA-N (1r,4s,5s,6s)-4-[[(2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-2,2-dioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@]1(C(O)=O)CS(=O)(=O)[C@H]2[C@H](C(O)=O)[C@@H]12 VOYCNOJFAJAILW-CAMHOICYSA-N 0.000 description 2
- KWPHHUZLMZZEKJ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-iodopyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=NC=CC(I)=C1Cl KWPHHUZLMZZEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIWVGXQOXWGJCI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;2-ethenylbenzenesulfonic acid Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=C SIWVGXQOXWGJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 1-undecene Chemical compound CCCCCCCCCC=C DCTOHCCUXLBQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOZYETIZTXRMMP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetonitrile;triphenylphosphane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YOZYETIZTXRMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBVZACNOFGMDRW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-(4-phenylpiperidin-1-yl)pyridine Chemical compound ClC1=NC=CC(N2CCC(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1Cl SBVZACNOFGMDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKXJLNYZTJLVJZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-3-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=C1I OKXJLNYZTJLVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYFXPHPBTUJULU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyanilino)-2-(2-phenylmethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(C#N)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KYFXPHPBTUJULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLYANNSIDDXEGE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC(F)C2C(C(O)=O)C12 WLYANNSIDDXEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPMDRXMPWIBHPO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-sulfonylbicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC(=S(=O)=O)C2C(C(O)=O)C12 KPMDRXMPWIBHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVTSPLCYEWOMOD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-difluoro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(F)C=CC(F)=C1Br RVTSPLCYEWOMOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ANUFAWHRSIJTHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylheptanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCCC(O)=O ANUFAWHRSIJTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJJHIMYQURVDAR-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylspiro[2-benzofuran-1,4'-piperidine] Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C)(C)OC21CCNCC2 YJJHIMYQURVDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCRIHYOKSWQFIX-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound N=1N=C2C(C(F)(F)F)=C(N3CCN(CCC=4C=CC=CC=4)CC3)C=CN2C=1CC1CC1 OCRIHYOKSWQFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJPKYEQXKLCJBT-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-1-piperidin-4-ylpiperidine Chemical compound C1CC(F)(F)CCN1C1CCNCC1 SJPKYEQXKLCJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKHBLOUKDHUYIT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-4-phenylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(F)CCNCC1 YKHBLOUKDHUYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWGIDWPSRDMIQN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC=1C=CNC(=O)C=1C#N MWGIDWPSRDMIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTZIACHLYYIBMY-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-4-(trifluoromethyl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(F)(F)F)CC(=O)NC(=O)C1 GTZIACHLYYIBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDDQSSZZYNCVHC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-tert-butylphenoxy)carbonylamino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC(=O)NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 QDDQSSZZYNCVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- KEUDEJJFXGCWBO-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1CCN(CC1)C1=CC=NC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1CCN(CC1)C1=CC=NC=C1 KEUDEJJFXGCWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- AGTIJKLADGVFEL-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane;palladium Chemical compound [Pd].CC(O)=O.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1 AGTIJKLADGVFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- VTAARTQTOOYTES-RGDLXGNYSA-N eglumegad Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CC[C@H]2[C@H](C(O)=O)[C@@H]12 VTAARTQTOOYTES-RGDLXGNYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFAGJPNFERWZJA-JKBXLQNXSA-N (1r,2s,5s,6s)-2-amino-6-fluoro-4-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CC(=O)[C@H]2[C@@](C(O)=O)(F)[C@@H]12 KFAGJPNFERWZJA-JKBXLQNXSA-N 0.000 description 1
- KIIWPGDKIZHMPZ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-spiro[2h-1-benzofuran-3,4'-piperidine]-1'-ylpyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=NC=CC(N2CCC3(C4=CC=CC=C4OC3)CC2)=C1Cl KIIWPGDKIZHMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZXNEAPKBXXMQP-UHFFFAOYSA-N 1'-benzylspiro[2-benzofuran-3,4'-piperidine]-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 RZXNEAPKBXXMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FECLWCKGOPQVTD-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1.C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 FECLWCKGOPQVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGSXKYXKAARAKD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isocyanato-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC1=CC(N=C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WGSXKYXKAARAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKTCLPBBJDIBGF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 HKTCLPBBJDIBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJFZXGOEORNVJJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-phenylpiperazine Chemical compound CC1(C)CNCCN1C1=CC=CC=C1 MJFZXGOEORNVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=C1 TYPVHTOETJVYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKGPDWPQLPCWSS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dioxo-4-phenyl-4-(trifluoromethyl)piperidine-3,5-dicarbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(F)(F)F)C(C#N)C(=O)NC(=O)C1C#N YKGPDWPQLPCWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=N1 AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJXPGCTYMKCLTR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-9,9-diethylfluorene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CC)(CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 HJXPGCTYMKCLTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MQVISALTZUNQSK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 MQVISALTZUNQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRJLVAHCMYTEP-UHFFFAOYSA-N 2h-pyridine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CC=CC=C1 GRRJLVAHCMYTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTMIEQASUFFADK-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanal Chemical compound FC(F)(F)CC=O UTMIEQASUFFADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKSMTJXVHEYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxymethyl)-7-(4-fluoro-4-phenylpiperidin-1-yl)-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound N=1N=C2C(C(F)(F)F)=C(N3CCC(F)(CC3)C=3C=CC=CC=3)C=CN2C=1COCC1CC1 VXKSMTJXVHEYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWVHLMUJGABRK-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-(4-fluoro-4-phenylpiperidin-1-yl)-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound N=1N=C2C(C(F)(F)F)=C(N3CCC(F)(CC3)C=3C=CC=CC=3)C=CN2C=1CC1CC1 ZWWVHLMUJGABRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTOGSTVMMCFGDD-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-(4-phenylpiperidin-1-yl)-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1N=C2C(C(F)(F)F)=C(N3CCC(CC3)C=3C=CC=CC=3)C=CN2C=1CC1CC1 XTOGSTVMMCFGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFHHYMAILGQPPU-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-(4-phenylpiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound N=1N=C2C=C(N3CCC(CC3)C=3C=CC=CC=3)C=CN2C=1CC1CC1 ZFHHYMAILGQPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXRRCTXYHWRTHX-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-(4-pyridin-2-ylpiperidin-1-yl)-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound N=1N=C2C(C(F)(F)F)=C(N3CCC(CC3)C=3N=CC=CC=3)C=CN2C=1CC1CC1 WXRRCTXYHWRTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYZVTRSVHODOM-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-(4-pyridin-3-ylpiperidin-1-yl)-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound N=1N=C2C(C(F)(F)F)=C(N3CCC(CC3)C=3C=NC=CC=3)C=CN2C=1CC1CC1 DNYZVTRSVHODOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARUJZQGEHYMQHG-INIZCTEOSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-[(3s)-3-phenoxypyrrolidin-1-yl]-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound N=1N=C2C(C(F)(F)F)=C(N3C[C@H](CC3)OC=3C=CC=CC=3)C=CN2C=1CC1CC1 ARUJZQGEHYMQHG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UNKTVIQHVZQIHW-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-[(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1=CN2C(CC3CC3)=NN=C2C(C(F)(F)F)=C1CN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 UNKTVIQHVZQIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYQJKUJKAVVPR-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-[(4-pyrimidin-2-ylpiperidin-1-yl)methyl]-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1=CN2C(CC3CC3)=NN=C2C(C(F)(F)F)=C1CN(CC1)CCC1C1=NC=CC=N1 UWYQJKUJKAVVPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALZKTWIEYOSUKB-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-[4-(2,4-difluorophenyl)piperazin-1-yl]-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1CCN(C2=C(C3=NN=C(CC4CC4)N3C=C2)C(F)(F)F)CC1 ALZKTWIEYOSUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOVUGMYFYKGITM-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-[4-(2-fluorophenyl)-4-methylpiperidin-1-yl]-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1CC(C)(C=2C(=CC=CC=2)F)CCN1C(=C(C1=NN=2)C(F)(F)F)C=CN1C=2CC1CC1 KOVUGMYFYKGITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQYJZAWUPZBFAN-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-[4-(2-methylpyridin-4-yl)piperidin-1-yl]-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C2CCN(CC2)C2=C(C3=NN=C(CC4CC4)N3C=C2)C(F)(F)F)=C1 LQYJZAWUPZBFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJQGRAYNFGXGE-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-[4-(3-fluorophenyl)-4-methylpiperidin-1-yl]-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1CC(C)(C=2C=C(F)C=CC=2)CCN1C(=C(C1=NN=2)C(F)(F)F)C=CN1C=2CC1CC1 UTJQGRAYNFGXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDLOHJCRFRHGIZ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-[4-(3-methoxypyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound COC1=CC=CN=C1N1CCN(C2=C(C3=NN=C(CC4CC4)N3C=C2)C(F)(F)F)CC1 JDLOHJCRFRHGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRSESSNEXNWAG-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-7-[4-(3-methoxypyridin-2-yl)piperidin-1-yl]-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound COC1=CC=CN=C1C1CCN(C2=C(C3=NN=C(CC4CC4)N3C=C2)C(F)(F)F)CC1 CTRSESSNEXNWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDYNIWBNWMFBDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=NC=CC=C1Br HDYNIWBNWMFBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFTZYTSKWBTQKH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-7-(4-phenylpiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C(C)C1=NN=C2N1C=CC(=C2)N1CCC(CC1)C1=CC=CC=C1 KFTZYTSKWBTQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- JVZZJWZPEHQFRF-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-7-(4-phenylpiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-8-carbonitrile Chemical compound N=1N=C2C(C#N)=C(N3CCC(CC3)C=3C=CC=CC=3)C=CN2C=1C1=CC=CC=C1 JVZZJWZPEHQFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPUNCFCQBDNDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCNCC1 AIPUNCFCQBDNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLTIETZTDSJANS-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC=C1 NLTIETZTDSJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNVDBYZDBJETN-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[3-(cyclopropylmethyl)-8-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl]-4-phenylpiperidin-4-yl]morpholine Chemical compound N=1N=C2C(C(F)(F)F)=C(N3CCC(CC3)(N3CCOCC3)C=3C=CC=CC=3)C=CN2C=1CC1CC1 SSNVDBYZDBJETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJXJAAFKONAPKR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzo[e][1]benzofuran Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2C2=C1OC([N+]([O-])=O)=C2 FJXJAAFKONAPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIVWTWKIQOBKO-UHFFFAOYSA-N 4-phenanthren-3-ylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(CCCC(=O)O)=CC=C3C=CC2=C1 NYIVWTWKIQOBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGOLOJQJWLUQP-UHFFFAOYSA-O 7-(dimethylamino)-4-hydroxy-3-oxophenoxazin-10-ium-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C(O)=C2OC3=CC(N(C)C)=CC=C3[NH+]=C21 YBGOLOJQJWLUQP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WCZIUZJOSOSCRK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-8-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C1CCN(C2=C(C3=NN=C(CC(F)(F)F)N3C=C2)C#N)CC1 WCZIUZJOSOSCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIKMVMBYJOLYAG-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(3-fluoro-2-methoxyphenyl)piperidin-1-yl]-3-(2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-8-carbonitrile Chemical compound COC1=C(F)C=CC=C1C1CCN(C2=C(C3=NN=C(CC(F)(F)F)N3C=C2)C#N)CC1 KIKMVMBYJOLYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029197 Amphetamine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024581 Compulsive Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012225 Delirium tremens Diseases 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 208000033962 Fontaine progeroid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000035444 Generalised non-convulsive epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVEKTRVIOXQWMF-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C.CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].[Mg+]C.CC1=CC=CC=C1 JVEKTRVIOXQWMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 208000006246 alcohol withdrawal delirium Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003282 amino acid receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- HTJWUNNIRKDDIV-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)-butylphosphane Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13P(CCCC)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 HTJWUNNIRKDDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012822 chemical development Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- CYKDRLQDTUXOBO-UHFFFAOYSA-N cyclopropan-1,1-diyl Chemical compound [C]1CC1 CYKDRLQDTUXOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- QQJYBYUSURJAFG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CC=CC=C1 QQJYBYUSURJAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N ethylboronic acid Chemical compound CCB(O)O PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000000285 glutaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- LFAGGDAZZKUVKO-JAGWWQSPSA-N mgs-0039 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H]2[C@@H]([C@@]2(F)C(O)=O)[C@]1(N)C(O)=O)CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LFAGGDAZZKUVKO-JAGWWQSPSA-N 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- XZCWHXTYYVOUDV-UHFFFAOYSA-N n'-(3-chloro-4-iodopyridin-2-yl)-2-cyclopropylacetohydrazide Chemical compound ClC1=C(I)C=CN=C1NNC(=O)CC1CC1 XZCWHXTYYVOUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESSGYPGXLTXHX-UHFFFAOYSA-N n'-[4-phenylmethoxy-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-2-pyridin-2-ylacetohydrazide Chemical compound C1=CN=C(NNC(=O)CC=2N=CC=CC=2)C(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC=CC=C1 HESSGYPGXLTXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000007656 osteochondritis dissecans Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008433 psychological processes and functions Effects 0.000 description 1
- OIMWEHOYHJJPJD-UHFFFAOYSA-N pyridine;pyrimidine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CN=CN=C1 OIMWEHOYHJJPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- BYOIMOJOKVUNTP-UHFFFAOYSA-N spiro[1h-2-benzofuran-3,4'-piperidine] Chemical compound C12=CC=CC=C2COC21CCNCC2 BYOIMOJOKVUNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229950008967 talaglumetad Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- MRXQMNWIADOAJY-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;dihydrofluoride Chemical compound F.F.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MRXQMNWIADOAJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000260 trans-2-phenylcyclopropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])[C@]1([H])C([H])([H])[C@@]1([H])* 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 모든 라디칼은 청구항에서 정의된 바와 같은 것인 식 (I)의 신규한 트리아졸로[4,3-a]피리딘 유도체에 관한 것이다:
본 발명에 따른 화합물은 대사형 수용체(metabotropic receptor)의 mGluR2 서브타입이 관여된 글루타메이트 기능장애 및 질환과 연관된 신경정신 질환(neurological anc psychiatric disorder)의 치료 또는 예방을 위해 유용한, 대사형 글루타메이트 수용체 서브타입 2(metabotropic glutamate receptor subtype 2)("mGluR2")의 양성 알로스테릭 조절자이다. 본 발명은 또한 그와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그와 같은 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, 및 그와 같은 화합물의, mGluR2가 관여된 신경정신 질환의 예방 또는 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 대사형 수용체(metabotropic receptor)의 mGluR2 서브타입이 관여된 글루타메이트 기능장애 및 질환과 연관된 신경정신 질환(neurological anc psychiatric disorder)의 치료 또는 예방을 위해 유용한, 대사형 글루타메이트 수용체 서브타입 2(metabotropic glutamate receptor subtype 2)("mGluR2")의 양성 알로스테릭 조절자이다. 본 발명은 또한 그와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그와 같은 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, 및 그와 같은 화합물의, mGluR2가 관여된 신경정신 질환의 예방 또는 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 대사형 글루타메이트 수용체 서브타입 2(metabotropic glutamate receptor subtype)("mGluR2")의 양성 알로스테릭 조절자이고, 대사형 수용체의 mGluR2 서브타입이 관여된, 글루타메이트 기능장애 및 질병과 연관된 신경 정신 질환(neurological and psychiatric disorder)의 치료 또는 예방에 유용한 신규한 트리아졸로[4,3-a]피리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그와 같은 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, 및 mGluR2가 관여된, 신경 정신 질환 및 질병의 예방 또는 치료를 위한 그와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유동물 중추신경계에서 주요한 아미노산 신경전달물질(neurotransmitter)이다. 글루타메이트는 학습 및 기업과 같은 다수의 심리적 기능, 및 감각 인지, 시냅스 가소성(synaptic plasticity)의 발달, 운동 제어, 호흡 및 심혈관 기능의 조절에서 주요한 역할을 수행한다. 또한, 글루타메이트는 글루타민성 신경전달(glutamatergic neurotransmission)의 불균형이 존재하는, 다수의 상이한 신경 정신 질환의 중심에 있다.
글루타메이트는 이온지향성 글루타메이트 수용체 채널(ionotropic glutamate receptor channel)(iGluR)의 활성화, 및 신속한 흥분 전달(excitatory transmission)을 담당하는 NMDA, AMPA 및 카이네이트(kainate) 수용체를 통해 시냅스 신경전달(synaptic neurotransmission)을 매개한다.
또한, 글루타메이트는 시냅스 효능의 미세 조절(fine-tuning)에 기여하는 보다 조절적인 역할을 갖는 대사형 글루타메이트 수용체(mGluR)를 활성화시킨다.
글루타메이트는 본 명세서에서 오르토스테릭(orthosteric) 결합 부위로 지칭되는, 수용체의 큰 세포외 아미노-말단 도메인을 통해 mGluR을 활성화시킨다. 이 결합은 G-단백질과 세포내 신호전달 경로의 활성화를 초래하는 수용체의 구조적 변화(conformational change)를 유도한다.
mGluR2 서브타입은 Gαi-단백질의 활성화를 통해 아데닐레이트 시클라아제(adenylate cyclase)에 음성적으로(negatively) 결합되고, 그의 활성화는 시냅스에서 글루타메이트 방출의 억제를 초래한다. 중추신경계(CNS)에서, mGluR2 수용체는 주로 피질, 시상 영역(thalamic region), 부후구(accessory olfactory bulb), 해마, 편도, 꼬리-피각(caudate-putamen) 및 측좌핵(nucleus accumbens)에 풍부하다.
mGluR2의 활성화는 임상 시험에서 불안 장애의 치료에 효능을 갖는 것으로 확인되었다. 또한, 다양한 동물 모델에서 mGluR2의 활성화가 효능을 갖는 것으로 확인되어, 정신분열증, 간질, 약물 중독/의존증, 파킨슨병, 통증, 수면 장애 및 헌팅턴병(Huntington's disease)의 치료를 위한 잠재적인 신규한 치료법을 나타낸다.
현재까지, mGluR을 표적화하는 이용가능한 약리학적 도구의 대부분은 글루타메이트의 구조적 유사체이므로, 패밀리의 여러 일원들을 활성화시키는 오르토스테릭 리간드이다.
mGluR에 작용하는 선택성 화합물을 개발하는 새로운 방안은 알로스테릭 메카니즘을 통해 작용하여, 고도로 보존된 오르토스테릭 결합 부위와 상이한 부위에 결합하는 것에 의해 mGluR을 조절하는 화합물을 파악하는 것이다.
그와 같은 화합물은 그 자체로 수용체를 활성화시키지 않는다는 것이 입증되었다. 오히려, 이들은 수용체가 글루타메이트의 농도에 대한 최대 반응을 생성할 수 있게 하고, 글루타메이트는 그 자체만으로는 최소 반응을 유도한다. 돌연변이 분석(mutational analysis)은 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 결합은 오르토스테릭 부위에서 일어나지 않고, mGluR2의 7개의 막관통 영역(transmembrane region) 내에 위치한 알로스테릭 부위에서 일어난다는 것을 명확하게 보여주었다.
동물 데이터는 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자가 불안 및 정신병 모델에서 오르토스테릭 효능제(orthosteric agonist)에 의해 수득된 효과와 유사한 효과를 갖는다는 것을 시사한다. mGluR2의 알로스테릭 조절자는 공포에 의해 상승된 경악(fear-potentiated startle), 및 불안의 스트레스-유도 고열(stress-induced hyperthermia) 모델에서 활성이 있다는 것이 확인되었다. 또한, 그와 같은 화합물은 케타민- 또는 암페타민-유도 과보행성(hyperlocomotion)의 역전, 및 정신분열증의 음향 경악 효과(acoustic startle effect) 모델의 PPI(prepulse inhibition)의 암페타민-유도 파괴의 역전에 활성을 갖는다는 것이 입증되었다.
최근의 동물 연구는 또한 대사형 글루타메이트 수용체 서브타입 2 비페닐 인다논(biphenyl-indanone)(BINA)의 선택성 양성 알로스테릭 조절자는 정신병의 환각제 모델을 차단하여, 정신분열증에서 글루타민성 기능장애의 치료를 위해 mGluR2 수용체를 표적화하는 전략을 뒷받침한다.
양성 알로스테릭 조절자는 글루타메이트 반응의 강화를 가능하게 하나, 이들은 또한, LY379268 또는 DCG-IV와 같은 오르토스테릭 mGluR2 효능제에 대한 반응을 강화하는 것으로 확인되었다. 이들 데이터는 전술된 mGluR2가 관여된 신경정신 질환을 치료하는 또 다른 새로운 치료 방식에 대한 증거를 제공하고, 이 치료 방식은 mGluR2의 오르토스테릭 효능제와 함께 mGluR2의 알로스테릭 조절자의 조합을 사용할 것이다.
WO 2007/104783, WO 2008/107479 및 WO 2009/033704 (Addex & Janssen Pharmaceutica)는 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자로서 피리디논 유사체를 기재한다. 2009년 5월 22일에 공개된 WO 2009/062676 (Addex & Janssen)은 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자로서 이미다조피리딘 유도체를 기재한다. 본 발명의 트리아졸로피리딘 유도체는 개선된 용해도 및 염-형성 특성을 갖는 대안적인 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자를 제공하는, 중추신경계에 작용하는(centrally active), 강력한 화합물이다.
본 발명은 대사형 글루타메이트 수용체 2 조절자 활성을 갖는 화합물 및 그의 입체이성질체 형태로서, 상기 화합물은 하기 식 (I)을 가지며,
식 중에서,
n은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되며;
R은 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R1은 수소; C1 - 6알킬; (C1 - 3알킬옥시)-C1 - 3알킬; [(C1 - 3알킬옥시)C1 - 3알킬옥시]C1 - 3알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 미치환 페닐; 미치환 벤질; 할로, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, C1 - 3알킬옥시C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR'R", 모노- 또는 디(C1 - 3알킬)아미노, 모르폴리닐, (C3-7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성되고, 상기에서, R' 및 R"은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; (벤질옥시)C1 - 3알킬; 미치환 C3 -7시클로알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬; [(C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시]C1 - 3알킬; (C3-7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시; 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸; Het1; Het1C1-3알킬; Het2; 및 Het2C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 시아노; 할로; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 -3알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬옥시; C1 - 3알킬; C3-7시클로알킬; 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
은 하기의 (L-a), (L-b), (L-c), (L-d), (L-e), (L-f), (L-g) 및 (L-h)로 구성된 군으로부터 선택된 N-함유 헤테로고리(heterocycle)이며
상기에서
R3a는 C1 - 3알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; C1 - 3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; 미치환 페닐; 할로, C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1 - 3알킬옥시-C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬옥시, C1 - 3알킬카르보닐, 모노- 및 디(C1-3알킬)아미노, 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 (페닐)C1 - 3알킬; 페닐 및 치환기의 C1 - 3알킬 부분이 할로, C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1 -3알킬옥시C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬옥시, C1 - 3알킬카르보닐, 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 각각 독립적으로 치환될 수 있는 것인 (페닐)C1 - 3알킬; 미치환 페닐옥시; 할로, C1 - 3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐옥시; 미치환 페닐옥시(C1-3알킬)옥시; 미치환 (페닐C1 - 3알킬)옥시; 치환기의 페닐 부분이 할로, C1 - 3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 것인 페닐(C1 - 3알킬)옥시; 미치환 페닐옥시C1 - 3알킬; 할로, C1 - 3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 (페닐옥시)C1 - 3알킬; 미치환 페닐아미노; 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 페닐아미노; (페닐C1 - 3알킬)아미노; (페닐아미노)(C1 - 3알킬); (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬; [페닐(C3 - 7시클로알킬)]C1 - 3알킬; Het1; Het2; Het2옥시; Het2메틸옥시; Het3; 및 함께 취해져 하기 식
-N=CH-NH- (a),
-CH=CH-NH- (b), 또는
-O-CH2-CH2-NH- (c)의 2가 라디칼을 형성하는 2개의 인접한 치환기를 갖는 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a는 수소; 할로겐; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 히드록시; C1 - 3알킬; C1 - 3알킬옥시; 히드록시C1 - 3알킬; 히드록시-C1 - 3알킬옥시; 플루오로C1 - 3알킬; 플루오로C1- 3알킬옥시; 시아노; 미치환 페닐; 및 할로, C1 - 3알킬옥시, 히드록시C1 - 3알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나;
CR3aR4a는 하기 식 (d), (e), (f), (g) 또는 (h)의 라디칼을 형성하고;
상기에서,
각각의 W1d, W1e, W2e 및 W1f는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7d, R7e, R7f, R7g, R8d, R8e, R8f, R8g은 수소, 메틸 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각각의 CR7dR8d, CR7eR8e, CR7fR8f, CR7gR8g은 카르보닐기를 형성하고;
각각의 R9d, R9e, R9f, 및 R9g는 플루오로이며;
각각의 q1, q2, q3 또는 q4는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
r은 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이며;
각각의 R3b 및 R3c는 C1 - 3알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 미치환 페닐; 할로, C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복실, C1 - 3알킬옥시C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬옥시, C1 - 3알킬카르보닐, 모노- 및 디(C1-3알킬)아미노, 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 (페닐)C1 - 3알킬; 페닐 및 치환기의 C1 - 3알킬 부분은 각각 할로, C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복실, C1 - 3알킬옥시C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬옥시, C1 - 3알킬카르보닐, 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐, C3 - 7시클로알킬, (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬, 및 (C3 - 7시클로알킬)-C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 (페닐)C1 - 3알킬; 미치환 (페닐옥시)C1 - 3알킬; 할로, C1 - 3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 (페닐옥시)C1 - 3알킬; (페닐아미노)(C1 - 3알킬); 함께 취해져 앞서 정의된 바와 같은 식 (a), (b), 또는 (c)의 2가 라디칼을 형성하는 두 개의 인접한 치환기를 갖는 페닐; Het1; Het2; Het3; 미치환 C3 - 7시클로알킬; C1 - 3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3-7시클로알킬; (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬; 및 [페닐(C3 - 7시클로알킬)]C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3d 및 R4d는 각각 수소 및 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5a, R5b, R5c, R5d, R6a, R6b, R6c 및 R6d는 수소 및 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각각의 쌍 R5aR6a, R5bR6b, R5cR6c, R5dR6d은 동일한 탄소 원자 상의 치환기이며 각각의 CR5aR6a, CR5bR6b, CR5cR6c, CR5dR6d은 함께 (C=O) 또는 C3 - 7시클로알킬리덴 라디칼을 형성하고;
각각의 R10a, R10b 및 R10c은 H, C1 - 3알킬 및 C1 - 3알킬옥시로부터 선택되며;
상기 (L-e)에서,
t가 1 또는 2인 경우, R11은 수소이고 R12은 각각 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐, 페닐옥시 및 페닐아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로부터 선택되거나; 또는
t가 1 또는 3인 경우, CR11R12은 하기 식 (i) 또는 식 (j)의 라디칼이고
상기에서,
각각의 R13i 및 R13j은 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14i 또는 R14j은 플루오로이며;
각각의 u1 및 u2는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
v1은 0, 1 및 2의 군으로부터 선택되며;
v2는 1과 2의 군으로부터 선택되고;
각각의 z1 및 z2는 독립적으로 0, 1 및 2의 군으로부터 선택되며;
각각의 k1 및 k2는 0, 1 및 2의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기 (L-f)에서 w는 1 또는 2이고;
상기 (L-g)에서
각 x는 0이고, y는 1인 경우, Z는 CR16R17이고 R15은 수소이거나; 또는
각 x는 0이고, y는 2인 경우, Z는 CR16R17이고 R15은 수소, 메틸 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
각 x는 1이고, y는 1인 경우, Z는 NR16이고;
상기에서 R16 및 R17은 각각 수소; 미치환 페닐; 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기 (L-h)에서,
Q는 O 또는 N-R18이고, R18은 수소 및 C1 - 3알킬로부터 선택되고;
상기에서, 각 Het1는 각각 C1 - 6알킬, 할로, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 미치환 페닐, 또는 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 및 모르폴리닐로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼(heterocyclic radical)이고,
각 Het2는 각각 미치환이거나, 또는 할로; C1 - 3알킬; C1 - 3알킬옥시; 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 방향족 헤테로고리 라디칼이며;
각 Het3는 C1 - 3알킬에 의해 선택적으로 치환된 1,3-티아졸릴; 미치환 벤조퓨라닐; 미치환 3,4-디히드로-2H-크로메닐; 및 미치환 1H-인돌릴로부터 선택된 헤테로고리 라디칼이고;
각 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 명칭은 Advanced Chemical Development, Inc., 소프트웨어(ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006)를 이용하여, Chemical Abstracts Service (CAS)에 의해 합의된 명명 규칙에 따라 생성했다. 토토머 형태(tautomeric form)의 경우, 그 구조의 기술된 토토머 형태의 명칭이 생성되었다. 그러나, 나머지 비-기술된 토토머 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 명확하다.
정의
본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 작용기의 일부로서 사용된 명칭 "C1 - 3알킬" 또는 "C1 - 6알킬"은 달리 표시되지 않으면, 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1,1-디메틸에틸, 3-메틸-1-부틸, 1-펜틸, 1-헥실 등과 같은 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 정의한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 작용기의 일부로서 사용된 명칭 "C3 - 7시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된, 고리형 탄화수소 라디칼을 정의한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 작용기의 일부로서 사용된 명칭 "C3 - 7시클로알킬C1- 3알킬"은 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸 등과 같은, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄형 탄화수소 라디칼을 통해 결합된 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 고리형 탄화수소 라디칼을 정의한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 작용기의 일부로서 사용된 명칭 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 정의하고, 플루오로 또는 클로로가 바람직하다.
본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 작용기의 일부로서 사용된 명칭 "하나 이상의 독립적으로 치환된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 -3알킬(C1 -3alkyl substituted with one or more independently selected halo substituents)"은 플루오로메틸; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 1,1-디플루오로에틸; 3,3,3-트리플루오로프로필과 같은, 1개, 2개, 3개, 또는 그 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬기를 정의한다. 이 그룹의 바람직한 예는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 및 1,1-디플루오로에틸이다.
본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 작용기의 일부로서 사용된 명칭 "모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬(mono-, di- or tri-haloC1 -3alkyl)"은 플루오로메틸; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 1,1-디플루오로에틸; 3,3,3-트리플루오로프로필과 같은, 1개, 2개, 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬기를 정의한다. 이 그룹의 바람직한 예는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 및 1,1-디플루오로에틸이다.
본 명세서에서 사용된 명칭 "C3 - 7시클로알킬리덴(C3 -7alkylidene)"은 동일한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 2가의 C3 - 7시클로알칸기, 예를 들면, 시클로프로필리덴, 시클로부틸리덴, 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴 등을 의미한다.
용어 "치환된(substituted)"이 본 발명에서 사용되는 경우, 이 용어는 달리 표시되지 않거나 또는 문맥상 명확한 경우, "치환된"을 사용한 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 하나 이상의 수소, 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소, 보다 바람직하게는 1개 내지 2개의 수소, 보다 바람직하게는 1개의 수소가 정상적 원자가(normal valency)를 초과하지 않으면서 표시된 작용기로부터의 선택에 의해 치환되고, 상기 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터 유용한 순도까지의 분리, 및 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한(robust) 화합물을 초래한다는 것을 의미한다.
용어 Het1, Het2 또는 Het3에 의해 포함되는 치환기는 달리 명시되지 않으면, 적절한 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 식 (I)의 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 따라서, 예를 들면, Het1 치환기가 모르폴리닐인 경우, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐 또는 4-모르폴리닐일 수 있고; Het2 치환기가 피리디닐인 경우, 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐일 수 있다. 바람직한 Het1 치환기는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 것들이다.
식 (I)의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물의 일부는 하나 이상의 키랄 중심(center of chirality)을 포함하고, 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에서 전술된 용어 "입체이성질체 형태(stereoisomeric form)"는 식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성질체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 표시되지 않는 경우, 화합물의 화학적 표시는 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체(diastereomer) 및 거울상이성질체를 포함한다. 보다 구체적으로, 입체 중심(stereogenic centre)은 R- 또는 S-구조(configuration)를 가질 수 있다; 이가 고리형 (부분)포화 라디칼 상의 치환기는 시스(cis)- 또는 트랜스(trans)-구조를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E- 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 식 (I)의 화합물의 입체이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
특정한 입체이성질체 형태가 표시된 경우, 이는 상기 형태가 실질적으로 나머지 이성질체를 실질적으로 포함하지 않고, 즉, 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 및 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 회합(associate)된다는 것을 의미한다. 따라서, 식 (I)의 화합물이 예를 들면, (R)로 특정된 경우, 이는 상기 화합물이 (S) 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다는 것을 의미한다.
CAS 명명 규칙에 따라, 화합물에 공지된 절대 구조의 두 개의 입체 중심이 존재하는 경우, R 또는 S 설명어(descriptor)가 (Cahn-Ingold-Prelog 서열 규칙에 따라) 최저-번호 키랄 중심(lowest-numbered chiral centre), 즉, 기준 중심(reference centre)에 부여된다. 제2 입체 중심의 구조는 상대적 설명어 [R*,R*] 또는 [R*,S*]를 이용하여 표시되고, 상기에서, R*은 항상 기준 중심으로 특정되고, [R*,R*]은 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내고, [R*,S*]은 상이한 키랄성의 중심을 나타낸다. 예를 들면, 화합물에서 최저-번호 키랄 중심이 S-구조를 가지며, 제2 중심은 R인 경우, 입체 설명어(stereo descriptor)는 S-[R*,S*]로 표시될 것이다. "α" 및 "β"가 이용된 경우: 가장 낮은 고리 번호를 갖는 고리 시스템 중 비대칭 탄소 원자 상의 최고 우선성 치환기(highest priority substituent)의 위치가 임의로 항상 고리 시스템에 의해 결정된 평균 평면(mean plane)의 "α" 위치에 존재한다. 기준 원자 상의 최고 우선성 치환기의 위치 기준으로, 고리 시스템의 다른 비대칭 탄소 원자 상의 최고 우선성 치환기(식 (I)에 따른 화합물 중 수소 원자)의 위치는 고리 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 동일한 쪽에 위치한 경우, "α"로 결정되거나, 또는 고리 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 다른 쪽에 위치한 경우, "β"로 결정된다.
본 발명의 화합물의 바람직한 특징이 하기에 기재된다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체 이성질체 형태로서,
n은 0 및 1로 구성된 군으로부터 선택되고;
m은 0 및 1로 구성된 군으로부터 선택되며;
R은 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R1은 C1-6알킬; (C1-3알킬옥시)C1-3알킬; [(C1-3알킬옥시)C1-3알킬옥시]C1-3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 미치환 페닐; 미치환 벤질; 할로, C1-3알킬, C1 - 3알킬옥시, C1 - 3알킬옥시C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 시아노, 히드록시, 모르폴리닐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; (벤질옥시)C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬; [(C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시]C1 - 3알킬; (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시; Het1; Het1C1 - 3알킬; Het2; 및 Het2C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 시아노; 할로; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬옥시; C1 - 3알킬; C3 - 7시클로알킬; 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기에서, R3a는 C1-3알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; 미치환 C3-7시클로알킬; C1-3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3-7시클로알킬; 미치환 페닐; 할로, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, 시아노, 히드록시, C1-3알킬옥시-C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 (페닐)C1 - 3알킬; 페닐 및 치환기의 C1 - 3알킬 부분이 할로, C1 - 3알킬, 히드록시C1-3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, C1 -3알킬옥시, 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 각각 독립적으로 치환될 수 있는 것인 (페닐)C1 - 3알킬; 미치환 페닐옥시; 할로, C1 - 3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 및 C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐옥시; 미치환 (페닐C1 - 3알킬)옥시; 치환기의 페닐 부분이 할로, C1 - 3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 및 C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 것인 페닐(C1-3알킬)옥시; 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 (페닐옥시)C1 - 3알킬; 미치환 페닐아미노; 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐아미노; (페닐C1 - 3알킬)아미노; (페닐아미노)(C1 - 3알킬); Het1; Het2; Het2옥시; Het2메틸옥시; 및 Het3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a는 수소; 할로겐; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 히드록시; C1 - 3알킬; C1 - 3알킬옥시; 및 미치환 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
CR3aR4a은 식 (d), (e), (f), (g) 또는 (h)의 라디칼을 형성하고;
각각의 W1d, W1e, W2e 및 W1f는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7d, R7e, R7f, R7g, R8d, R8e, R8f, R8g 은 수소, 메틸 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각각의 CR7dR8d, CR7gR8g은 카르보닐기를 형성하고;
각각의 R9d, R9e, R9f, 및 R9g은 플루오로이며;
각각의 q1, q2, q3 또는 q4는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
r은 0 또는 1이며;
s는 0 또는 1이고;
각각의 R3b 및 R3c는 C1 - 3알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 미치환 페닐; 할로, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시C1 - 3알킬, 및 C1 -3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 (페닐)C1 - 3알킬; 페닐 및 치환기의 C1 - 3알킬 부분은 각각 할로, 각각 할로, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, C3-7시클로알킬, (C3-7시클로알킬)C1-3알킬, 및 (C3-7시클로알킬)-C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 (페닐)C1 - 3알킬; 할로, C1 - 3알킬, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 (페닐옥시)C1 - 3알킬; Het1; Het2; Het3; 미치환 C3 - 7시클로알킬; C1 - 3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; 및 [페닐(C3 - 7시클로알킬)]C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3d 및 R4d는 각각 수소 및 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5a, R5b, R5c, R5d, R6a, R6b, R6c 및 R6d은 수소 및 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각각의 쌍 R5aR6a, R5bR6b, R5cR6c, R5dR6d은 동일한 탄소 원자 상의 치환기이며 각각의 CR5aR6a, CR5bR6b, CR5cR6c, CR5dR6d은 함께 (C=O) 또는 C3 - 7시클로알킬리덴 라디칼을 형성하고;
각각의 R10a, R10b 및 R10c은 H, 및 C1 - 3알킬로부터 선택되며;
(L-e)에서,
t는 1 또는 2인 경우, R11은 수소이고, R12은 각각 선택적으로 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 페닐, 페닐옥시 및 페닐아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로부터 선택되거나; 또는
t가 1 또는 3인 경우, CR11R12은 식 (i)의 라디칼을 형성하고; 상기에서,
R13i은 메틸이고;
R14i은 플루오로이고;
u1은 0 또는 1이며;
v1은 0, 1, 또는 2이고;
z1은 0, 1 및 2의 군으로부터 선택되며;
k1은 0 또는 1이고;
(L-f)에서, w는 1 또는 2이고;
(L-g)에서,
각 x는 0이고 y는 1인 경우, Z는 CR16R17이고 R15은 수소이거나; 또는
각 x는 0이고 y는 2인 경우, Z는 CR16R17이고 R15은 수소, 메틸 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
각 x는 1이고 y는 1인 경우, Z는 NR16이고;
상기에서, R16 및 R17은 각각 수소; 미치환 페닐; 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
(L-h)에서,
Q는 O 또는 N-R18이고, R18은 수소 및 C1 - 3알킬로부터 선택되고;
각 Het1는 각각 C1-6알킬, 할로, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, 미치환 페닐, 또는 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 및 모르폴리닐로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼이고;
각 Het2는 각각 미치환이거나, 또는 할로; C1-3알킬; C1-3알킬옥시; 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 방향족 헤테로고리 라디칼이며;
각 Het3는 C1 - 3알킬에 의해 선택적으로 치환된 1,3-티아졸릴; 미치환 벤조퓨라닐; 미치환 3,4-디히드로-2H-크로메닐; 및 미치환 1H-인돌릴로부터 선택된 헤테로고리 라디칼이고;
각 할로는 플루오로, 클로로, 및 브로모로 구성된 군으로부터 선택되는 것인;화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은
n은 0 및 1로부터 선택되며;
m은 0 및 1로부터 선택되고;
R은 메틸이며;
R1은 C1 - 6알킬; (C1 - 3알킬옥시)C1 - 3알킬; [(C1 - 3알킬옥시)C1 - 3알킬옥시]C1 - 3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 미치환 페닐; (벤질옥시)C1 - 3알킬; 미치환 C3-7시클로알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬에 의해 치환된 C3-7시클로알킬; (C3-7시클로알킬)C1-3알킬; [(C3-7시클로알킬)C1-3알킬옥시]C1-3알킬; (C3-7시클로알킬)C1-3알킬옥시; Het1C1-3알킬; Het2; 및 Het2C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 시아노; 할로; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; C1 - 3알킬; C1 - 3알킬; 및 C3 - 7시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기에서, R3a는 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 미치환 페닐; 할로, 히드록시C1 - 3알킬, 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 히드록시, 및 C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 페닐옥시; 치환기의 페닐 부분이 1개, 2개, 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 것인 페닐(C1 - 3알킬)옥시; 치환기의 페닐 부분이 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 것인 (페닐옥시)C1 - 3알킬; 미치환 페닐아미노; 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐아미노; (페닐C1 - 3알킬)아미노; Het1; Het2; Het2옥시; Het2메틸옥시; 및 Het3 로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a는 수소; 할로겐; 트리플루오로메틸; C1-3알킬; C1-3알킬옥시; 및 미치환 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
CR3aR4a은 식 (d), (e), (f), (g) 또는 (h)의 라디칼을 형성하고; 식 중에서,
각각의 W1d, W1e, W2e 및 W1f는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7d, R7e, R7f, R7g, R8d, R8e, R8f, R8g 은 수소, 메틸 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각각의 CR7dR8d, CR7gR8g은 카르보닐기를 형성하고;
각각의 R9d, R9e, R9f, 및 R9g은 플루오로이며;
각각의 q1, q2, q3 또는 q4는 0, 1 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
r은 0 또는 1이며;
s는 0 또는 1이고;
각각의 R3b 및 R3c는 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 미치환 페닐; 할로, C1 - 3알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 (페닐)C1 - 3알킬; 페닐 및 치환기의 C1 - 3알킬 부분은 각각 할로, C1 - 3알킬, 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 및 (C3 - 7시클로알킬)-C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환될 수 있는 것인 (페닐)C1 - 3알킬; Het2; Het3; C1 - 3알킬, 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; 및 [페닐(C3 - 7시클로알킬)]C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R3d 및 R4d는 수소 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R5a, R5b, R5c, R5d, R6a, R6b, R6c 및 R6d은 수소 및 C1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 CR5bR6b 은 함께 (C=O) 또는 C3-7시클로알킬리덴 라디칼을 형성하고;
각각의 R10a, R10b 및 R10c은 H이며;
(L-e)에서,
t는 1 또는 2인 경우, R11은 수소이고, R12은 각각 선택적으로 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 페닐, 페닐옥시 및 페닐아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로부터 선택되거나; 또는
t는 1인 경우, CR11R12은 식 (i)의 라디칼을 형성하고; 상기에서,
R14i은 플루오로이고;
u1은 0 또는 1이며;
v1은 2이고;
z1은1및 2의 군으로부터 선택되며;
k1은 0이거나; 또는
t는 3인 경우, CR11R12은 식 (i)의 라디칼을 형성하고; 식 중에서,
R14i은 플루오로이며;
u1은 0 또는 1이고;
v1은 0이며;
z1은 1 및 2의 군으로부터 선택되고;
k1은 0이고;
(L-f)에서, w는 1 또는 2이고;
(L-g)에서,
각 x는 0이고 y는 1인 경우, Z는 CR16R17이고 R15은 수소이거나; 또는
각 x는 0이고 y는 2인 경우, Z는 CR16R17이고 R15은 페닐이거나; 또는
각 x는 1이고 y는 1인 경우, Z는 NR16이고;
상기에서, R16 및 R17은 각각 수소; 미치환 페닐; 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
(L-h)에서, Q는 O이고;
각 Het1는 각각 미치환이거나, 플루오로, 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 및 미치환 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된, 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 및 모르폴리닐로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼이고; 및
각 Het2는 각각 미치환이거나 또는 할로; C1 - 3알킬; 및 C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 방향족 헤테로고리 라디칼이며;
각 Het3는 C1 - 3알킬에 의해 선택적으로 치환된 1,3-티아졸릴; 미치환 벤조퓨라닐; 미치환 3,4-디히드로-2H-크로메닐; 및 미치환 1H-인돌릴로부터 선택된 헤테로고리 라디칼이고;
각 할로는 플루오로, 클로로, 및 브로모로 구성된 군으로부터 선택되는 것인; 식(I)의 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및
그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은
n은 0 및 1로부터 선택되며;
m은 0 및 1로부터 선택되고;
R은 메틸이며;
R1은 C1-6알킬; (C1-3알킬옥시)C1-3알킬; [(C1-3알킬옥시)C1-3알킬옥시]C1-3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; 미치환 페닐; (벤질옥시)C1-3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 트리플루오로메틸에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬; [(C3-7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시]-C1 - 3알킬; (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시; 피롤리디닐메틸; 모르폴리닐메틸; 페닐에 의해 치환된 피페리디닐메틸; 트리플루오로메틸에 의해 치환된 피페리디닐메틸; 피리디닐; 및 피리디닐메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 시아노; 할로; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; C1-3알킬; 및 시클로프로필로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3a는 트리플루오로메틸; 페닐; 할로, 2-히드록시프로프-2-일, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시, 및 에톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 페닐옥시; 치환기의 페닐 부분이 1개, 2개, 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 것인 페닐(C1 - 3알킬)옥시; 치환기의 페닐 부분이 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 것인 (페닐옥시)C1 - 3알킬; 페닐아미노; 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐아미노; 벤질아미노; 모르폴리닐; 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 피롤리디닐; 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 피페리디닐; 피리디닐; 할로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 할로 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 피리미디닐; 피리디닐메틸옥시; 및 1H-인돌-1-일로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4a는 수소; 할로; 트리플루오로메틸; C1 - 3알킬; 메톡시; 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
CR3aR4a는 식 (d), (e), (f), (g) 또는 (h)의 라디칼을 형성하고;
식 중에서,
각각의 W1d, W1e, W2e는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
W1f는 CH이며;
R7d 및 R8d은 수소, 메틸 및 플루오로로부터 선택되거나; 또는
CR7dR8d은 카르보닐기를 형성하고;
R7e, R7f, R8e 및 R8f은 수소이거나;
R7g 및 R8g은 수소이거나; 또는 CR7gR8g은 카르보닐기를 형성하고;
각각의 R9d 및 R9g은 플루오로이며;
q1은 0 또는 1로부터 선택되고;
각각의 q2 및 q3은 0이며;
q4는 1 및 2로부터 선택되고;
r은 0 또는 1이며;
s는 0 또는 1이고;
R3b은 3,3,3-트리플루오로프로필; 페닐; 할로, 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 벤질; 치환기의 페닐 부분이 할로, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필메틸옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 치환기의 메틸 부분은 선택적으로 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있는 것인 (페닐)메틸; 페닐에틸; 메틸, 트리플루오로메틸, 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 시클로헥실; (2-페닐시클로프로필)메틸; 피리디닐; 할로 및 메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 할로, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 피리미디닐; 메틸에 의해 치환된 1,3-티아졸릴; 미치환 벤조퓨라닐; 및 미치환 3,4-디히드로-2H-크로메닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3c은 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고;
R5a 및 R6a은 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5b 및 R6b은 수소 및 메틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
CR5bR6b은 함께 카르보닐 또는 시클로프로필리덴 라디칼을 형성하고;
R5c 및 R6c은 수소이고;
각각의 R10a, R10b 및 R10c은 H이며;
(L-e)에서,
t는 1 또는 2인 경우, R11은 수소이고, R12은 페닐; 페닐옥시; 및 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐아미노로 구성된 군으부터 선택되거나; 또는
t는 1인 경우, CR11R12은 식 (i)의 라디칼을 형성하고; 식 중에서,
R14i은 플루오로이고;
u1은 0, 1, 또는 2이며;
v1은 2이고;
z1은 1 및 2의 군으로부터 선택되며;
k1은 0이거나; 또는
t는 3인 경우, CR11R12은 식 (i)의 라디칼을 형성하고; 식 중에서,
R14i은 플루오로이며;
u1은 0 또는 1이고;
v1은 0이며;
z1은 1 및 2의 군으로부터 선택되고;
k1은 0이며;
(L-f)에서, w는 1 또는 2이고;
(L-g)에서,
각 x는 0이고 y는 1인 경우, Z는 CR16R17이고 R15은 수소이거나; 또는
각 x는 0이고 y는 2인 경우, Z는 CR16R17이고 R15은 페닐이거나; 또는
각 x는 1이고 y는 1인 경우, Z는 NR16이고;
상기에서, R16 및 R17은 각각 수소; 미치환 페닐; 및 1개, 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
(L-h)에서, Q는 O이고;
각 할로는 플루오로, 클로로, 및 브로모로 구성된 군으로부터 선택되는 것인; 식(I)의 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및
그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은
n은 0 및 1로부터 선택되며;
m은 0 또는 1이고;
R은 메틸이며;
R1은 C1 - 6알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; (C1 - 3알킬옥시)C1 - 3알킬; 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 할로, C1 - 3알킬, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬로부터 선택되며;
R3a은 미치환 페닐; 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 페닐; 피리디닐; 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 피리디닐; 피리미디닐; 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 피리미디닐;로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a는 수소; 할로; C1-3알킬; 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 CR3aR4a은 식 (d)의 라디칼을 형성하고; 식 중에서,
W1d는 CH이고;
R7d 및 R8d은 모두 메틸이며;
R9d은 플루오로이고;
q1은 1이며;
R3b은 미치환 페닐; 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 피리디닐; 및 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 피리디닐로부터 선택되고;
R5a, R5b, R6a 및 R6b은 수소이며; 및
R10a 및 R10b은 수소이고;
각 x는 0이고, y는 1이며;
R15은 수소이고;
Z는 CR16R17이며; 상기에서
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소; 미치환 페닐; 및 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐로부터 선택되고;
할로는 플루오로 또는 클로로인; 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체 형태, 및
그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은
n은 0 또는 1로부터 선택되며;
m은 0 또는 1이고;
R은 메틸이며;
R1은 C1-6알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 할로, C1 - 3알킬, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬로부터 선택되며;
R3a은 미치환 페닐; 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 페닐; 피리디닐; 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a은 수소, 할로 및 C1 - 3알킬로부터 선택되거나; 또는
CR3aR4a은 식 (d)의 라디칼을 형성하고; 식 중에서,
W1d는 CH이고;
R7d 및 R8d은 모두 메틸이며;
R9d은 플루오로이고;
q1은 1이며;
R3b은 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐이고;
R5a, R5b, R6a 및 R6b은 수소이며; 및
R10a 및 R10b은 수소이고;
할로는 플루오로 또는 클로로;인 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체 형태, 및
그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은
n은 0 및 1로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고;
R은 메틸이며;
R1은 에틸; 프로필; 부틸; CH2CF3; CH2CH2CF3; 및 시클로프로필메틸;로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 클로로, 메틸, 및 CF3로부터 선택되며;
상기에서,
R3a은 미치환 페닐; 2-플루오로페닐; 4-플루오로페닐; 2-클로로페닐; 2,6-디플루오로페닐; 2-피리디닐; 2-피리미디닐;로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a은 수소; 플루오로 및 메틸;로부터 선택되거나; 또는
CR3aR4a은 하기 식 (d4)의 라디칼을 형성하고;
R3b은 2,4-디플루오로페닐; 인 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체 형태, 및
그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은
n은 0 및 1로부터 선택되며;
m은 0이고;
R1은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 할로, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬로부터 선택되며;
R3a은 미치환 페닐; 및 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a은 수소, 플루오로, 또는 메틸로부터 선택되거나; 또는
CR3aR4a은 식 (d)의 라디칼을 형성하고; 식 중에서,
W1d는 CH이고;
R7d 및 R8d은 모두 메틸이며;
R9d은 플루오로이고;
q1은 1이며;
R3b은 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐이고;
R5a, R5b, R6a 및 R6b은 수소이며; 및
R10a 및 R10b은 수소이고;
할로는 플루오로 또는 클로로;인 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체 형태, 및
그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은
n은 0 및 1로부터 선택되고;
m은 0이고;
R1은 하나 이상의 플루오로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 클로로 및 하나 이상의 플루오로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬;로부터 선택되며,
상기에서, R3a은 미치환 페닐; 및 플루오로에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a은 수소, 플루오로 또는 메틸이거나; 또는
CR3aR4a 은 하기 식 (d4)의 라디칼을 형성하고;
R3b은 2개의 플루오로 치환기에 의해 치환된 페닐;인 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체 형태, 및
그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은
n은 0 또는 1로부터 선택되고;
m은 0이며;
R1은 2,2,2-트리플루오로에틸 및 시클로프로필메틸로부터 선택되고;
R2은 클로로 및 트리플루오로메틸로부터 선택되며;
식 중에서,
R3a은 미치환 페닐; 및 4-플루오로페닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4a은 수소, 플루오로 또는 메틸이거나; 또는
CR3aR4a은 하기 식 (d4)의 라디칼을 형성하고;
R3b은 2,4-디플루오로페닐;인 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 식 (I')의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태로서,
식 중에서,
R1은 수소; C1-6알킬; (C1-3알킬옥시)-C1-3알킬; [(C1-3알킬옥시)C1-3알킬옥시]C1-3알킬; 모노-, 디- 또는 트리-할로C1-3알킬; 미치환 벤질; 할로, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C1-3알킬옥시C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR'R", 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐, (C3-7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성되고, 상기에서, R' 및 R"은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; (벤질옥시)C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 트리할로C1 - 3알킬에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬; 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸; Het1; Het1C1 - 3알킬; Het2; 및 Het2C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 시아노; 할로; 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬; 모노-, 디- 및 트리-할로C1 - 3알킬옥시; C1 - 3알킬; C3 - 7시클로알킬; 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b는 각각 미치환 페닐; 할로, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 모노-, 디- 및 트리-할로C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복실, C1-3알킬옥시C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리-할로C1-3알킬옥시, C1-3알킬카르보닐, 모노- 및 디(C1-3알킬)아미노, 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 벤질; 할로, C1 - 3알킬, 히드록시C1-3알킬, 모노-, 디-또는 트리-할로C1 - 3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복실, C1-3알킬옥시C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 모노-, 디- 및 트리-할로C1 - 3알킬옥시, C1 - 3알킬카르보닐, 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; 함께 취해져 하기 식
-N=CH-NH- (a),
-CH=CH-NH- (b), 또는
-O-CH2-CH2-NH- (c)의 2가 라디칼을 형성하는 2개의 인접한 치환기를 갖는 페닐; 모르폴리닐; 피리디닐; 피리미디닐; 1개 또는 2개의 C1 - 3알킬에 의해 치환된 피리디닐옥시; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 및 C1 - 3알킬, 트리할로C1 - 3알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬;로부터 선택되고;
R4a은 수소; 할로겐; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 히드록시; C1-3알킬; C1 - 3알킬옥시; 히드록시C1 - 3알킬; 히드록시C1 - 3알킬옥시; 플루오로C1 - 3알킬; 플루오로C1- 3알킬옥시; 시아노; 미치환 페닐; 또는 할로, C1 - 3알킬옥시, 히드록시C1 - 3알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는
R3a-C-R4a은 함께 하기 식 (d') 또는 (e') 또는 (f) 또는 (g')의 라디칼을 형성하고:
식 중에서,
W1d, W1e 및 W1f는 각각 CH 또는 N으로부터 선택되고;
R7d, R7e, R7f, R8d, R8e 및 R8f은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 플루오로로부터 선택되며;
R9d, R9e 및 R9f은 각각 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R5a, R5b, R6a 및 R6b은 각각 수소 및 C1 - 3알킬의 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 CR5aR6a 및 CR5bR6b은 함께 C3 - 7시클로알킬 라디칼을 형성하며;
n은 0 또는 1이고;
각 Het1는 각각 C1 - 6알킬, 모노-, 디- 및 트리-할로C1 - 3알킬, 미치환 페닐, 및 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 및 모르폴리닐로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼이며, 및
각 Het2는 미치환 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 방향족 헤테로고리 라디칼인; 것인 식 (I')의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태, 및
그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은
R1은 수소; C1-6알킬; (C1-3알킬옥시)C1-3알킬; [(C1-3알킬옥시)C1-3알킬옥시]C1-3알킬; 모노-, 디- 또는 트리-할로C1-3알킬; 미치환 벤질; 할로, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C1-3알킬옥시C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR'R", 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐, (C3-7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성되고, 상기에서, R' 및 R"은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; (벤질옥시)C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 트리할로C1 - 3알킬에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬; 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸; Het1; Het1C1 - 3알킬; Het2; 및 Het2C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 시아노; 할로; 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬; 모노-, 디- 및 트리-할로C1 - 3알킬옥시; C1 - 3알킬; C3 - 7시클로알킬; 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬로부터 선택되고;
R3a은 미치환 페닐; 할로, C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 모노-, 디- 및 트리-할로C1- 3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복실, C1 - 3알킬옥시C1 - 3알킬, C1 -3알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬옥시, C1 - 3알킬카르보닐, 모노- 및 디(C1 - 3알킬)아미노, 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 벤질; 할로, C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복실, C1 - 3알킬옥시C1- 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 모노-, 디- 및 트리-할로C1 - 3알킬옥시, C1 - 3알킬카르보닐, 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; 함께 취해져 하기 식
-N=CH-NH- (a),
-CH=CH-NH- (b), 또는
-O-CH2-CH2-NH- (c)의 2가 라디칼을 형성하는 2개의 인접한 치환기를 갖는 페닐; 모르폴리닐; 피리디닐; 피리미디닐; 1개 또는 2개의 C1 - 3알킬에 의해 치환된 피리디닐옥시; 미치환 C3 - 7시클로알킬, 및 C1 - 3알킬, 트리할로C1 - 3알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬로부터 선택되며;
R3b은 미치환 페닐; 할로, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 모노-, 디- 및 트리-할로C1- 3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복실, C1 - 3알킬옥시C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬옥시, C1 - 3알킬카르보닐, 모노- 및 디(C1 -3알킬)아미노, 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 벤질; 할로, C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복실, C1 - 3알킬옥시C1- 3알킬, C1 - 3알킬옥시, 모노-, 디- 및 트리-할로C1 - 3알킬옥시, C1 - 3알킬카르보닐, 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; 함께 취해져 하기 식
-N=CH-NH- (a),
-CH=CH-NH- (b), 또는
-O-CH2-CH2-NH- (c)의 2가 라디칼을 형성하는 2개의 인접한 치환기를 갖는 페닐; 피리디닐; 피리미디닐; 미치환 C3 - 7시클로알킬; C1-3알킬, 트리할로C1-3알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3-7시클로알킬로부터 선택되고;
R4a은 수소; 할로겐; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 히드록시; C1 - 3알킬; C1 - 3알킬옥시; 히드록시C1 - 3알킬; 히드록시C1 - 3알킬옥시; 플루오로C1 - 3알킬; 플루오로C1- 3알킬옥시; 시아노; 미치환 페닐; 및 할로, C1 - 3알킬옥시, 히드록시C1 - 3알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐로부터 선택되거나; 또는
R3a-C-R4a은 함께 식 (d') 또는 (e') 또는 (f') 또는 (g')의 라디칼을 나타내고, 식 중에서,
W1d, W1e 및 W1f는 각각 CH 또는 N으로부터 선택되며;
R7d, R7e, R7f, R8d, R8e 및 R8f은 각각 수소, 메틸 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택되고;
R9d, R9e 및 R9f은 각각 수소 및 플루오로로부터 선택되며;
R5a, R5b, R6a 및 R6b은 각각 수소 및 C1 - 3알킬의 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는
CR5aR6a 및 CR5bR6b은 함께 C3 - 7시클로알킬 라디칼을 형성하고;
n은 0 또는 1이며;
각 Het1는 각각 C1 - 6알킬, 모노-, 디- 및 트리-할로C1 - 3알킬, 미치환 페닐, 및 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 및 모르폴리닐로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼이고; 및
각 Het2는 미치환 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 방향족 헤테로고리 라디칼;것인 식 (I')의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태, 및
그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은
R1은 C1 - 6알킬; (C1 - 3알킬옥시)C1 - 3알킬; [(C1 - 3알킬옥시)C1 - 3알킬옥시]-C1 - 3알킬; 모노-, 디- 및 트리-할로C1 - 3알킬; (벤질옥시)C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 트리할로C1- 3알킬에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; (C3 - 7시클로알킬)-C1 - 3알킬; 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸; Het1; 및 Het1C1 - 3알킬로부터 선택되고;
R2은 시아노; 할로 또는 트리-할로C1 - 3알킬이며;
R3a 및 R3b은 각각 미치환 페닐; 할로, 히드록시-C1 - 3알킬, 모노-, 디- 및 트리-할로C1- 3알킬, 히드록시 및 C1 - 3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 벤질; 할로, 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬, 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; 모르폴리닐; 피리디닐; 피리미디닐; 1개 또는 2개의 C1 - 3알킬기에 의해 치환된 피리디닐옥시; 및 C1 - 3알킬, 트리할로C1 - 3알킬 및 히드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬로부터 선택되고;
R4a은 수소; 할로겐; 트리플루오로메틸; 미치환 페닐; 및 할로, C1 - 3알킬옥시, 히드록시C1- 3알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는
R3a-C-R4a은 함께 하기 식 (d') 또는 (e') 또는 (f) 또는 (g')의 라디칼을 형성하고:
상기에서,
W1d, W1e 및 W1f는 각각 CH 또는 N으로부터 선택되고;
R7d, R7e, R7f, R8d, R8e, R8f, R9d, R9e 및 R9f은 앞서 정의된 바와 같으며;
R5a, R5b, R6a 및 R6b은 각각 수소 및 C1 - 3알킬의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 또는 1이며;
Het1는 앞서 정의된 바와 같은; 것인 식 (I')의 화합물 또는 그의 입체이성질체 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
전술된 구체예에서, R7d, R7e, R7f, R8d, R8e, R8f, R9d, R9e 및 R9f은 바람직하게는 모두 수소이다.
전술된 구체예에서, R3a-C-R4a은 함께 바람직하게는, 식 (d) 또는 (e)의 라디칼을 나타내고, 상기에서 W1d, W1e, R7d, R7e, R8d, R8e, R9d 및 R9e은 앞서 정의된 바와 같다.
일 구체예에서, 본 발명은
R1은 메틸; 에틸; 프로필; n-부틸; 2-메틸프로필; tert-부틸; 트리플루오로메틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 1,1-디플루오로에틸; 3,3,3-트리플루오로프로필; 메톡시메틸; 에톡시메틸; 1-메틸-에톡시메틸; 메톡시에톡시메틸; 미치환 시클로프로필; 트리플루오로메틸에 의해 치환된 시클로프로필; 미치환 시클로부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 페닐메톡시메틸; 피롤리디닐메틸; 피페리디닐메틸; 4-페닐-피페리디닐메틸; 4-트리플루오로메틸-피페리디닐메틸; 모르폴리닐메틸; 및 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸로부터 선택되고;
R2은 시아노; 클로로 또는 트리플루오로메틸이며;
R3a 및 R3b은 각각 미치환 페닐; 플루오로, 브로모, 2-히드록시-2-프로필, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 벤질; 클로로, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필메틸옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 벤질; 모르폴리닐; 피리디닐; 피리미디닐; 1개 또는 2개의 메틸기에 의해 치환된 피리디닐옥시; 및 메틸, 트리플루오로메틸 및 히드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 시클로헥실로부터 선택되고;
R4a은 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸 및 페닐로부터 선택되거나; 또는
R3a-C-R4a은 함께 하기 식 (d-1) 또는 (e-1)의 라디칼을 나타내고
R5a, R5b, R6a, 및 R6b은 각각 독립적으로 수소 및 메틸의 군으로부터 선택되고; 및
n은 0 또는 1인; 것인 식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은
R1은 메틸; 에틸; 프로필; n-부틸; 2-메틸프로필; tert-부틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 1,1-디플루오로에틸; 3,3,3-트리플루오로프로필; 에톡시메틸; 1-메틸-에톡시메틸; 메톡시에톡시메틸; 미치환 시클로프로필; 트리플루오로메틸에 의해 치환된 시클로프로필; 미치환 시클로부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 페닐메톡시메틸; 1-피롤리디닐메틸; 1-피페리디닐메틸; 4-페닐-피페리디닐메틸; 4-트리플루오로메틸-피페리디닐메틸; 및 4-모르폴리닐메틸로부터 선택되고;
R3a 및 R3b은 각각 미치환 페닐; (2-히드록시-2-프로필)페닐; 3-플루오로-6-메톡시-페닐; 3-(트리플루오로메틸)페닐; 2,4-디플루오로페닐; 4-(트리플루오로메틸)시클로헥실; 2-플루오로-6-메톡시페닐; 2-피리디닐; 3-메틸-2-피리디닐옥시; 4-히드록시-4-메틸시클로헥실; 3-플루오로-2-메톡시페닐; 3-클로로-4-(시클로프로필메톡시)페닐메틸; 3-(트리플루오로메틸)페닐메틸; 4-모르폴리닐; 2-피리미디닐; 3-플루오로-6-히드록시페닐 및 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐로부터 선택되고;
R4a은 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸 및 페닐로부터 선택되거나; 또는
R3a-C-R4a은 함께 하기 식 (d-1) 또는 (e-1)의 라디칼을 나타내고
R5a 및 R6a 및 R5b 및 R6b 은 모두 수소이거나 또는 모두 메틸이고; 및
n 및 R2은 앞서 정의된 바와 같은 것;인 식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은
R1은 C1 - 6알킬; (C1 - 3알킬옥시)C1 - 3알킬; [(C1 - 3알킬옥시)-C1 - 3알킬옥시]C1 - 3알킬; 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬; 미치환 벤질; 할로, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, C1 - 3알킬옥시C1- 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR'R", 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐, (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성되고, 상기에서 R' 및 R"은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; (벤질옥시)C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 트리할로C1 - 3알킬에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; (C3 -7시클로알킬)C1 -3알킬; Het2 및 Het2C1 -3알킬로부터 선택되고; 및
R2은 할로; 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬; 모노-, 디- 및 트리-할로할로C1 - 3알킬옥시; C1 - 3알킬; C3 - 7시클로알킬; 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬;로부터 선택되며;
나머지 변수들은 앞서 정의된 바와 같은 것인 구체예 중 하나 이상에 따른 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태에 관한 것이고, 상기에서,
n은 0 또는 1로부터 선택되고;
R1은 C1 - 6알킬; 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬; 및(C3 - 7시클로알킬)C1- 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2은 할로, C1 - 3알킬, 및 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬로부터 선택되고;
R3a은 미치환 페닐; 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 피리디닐; 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a은 수소, 할로, 및 C1 - 3알킬로부터 선택되거나; 또는
CR3aR4a은 식 (d')의 라디칼을 형성하고 식 중에서
W1d는 CH이고;
R7d 및 R8d은 모두 메틸이며;
R9d은 플루오로이고;
R3b은 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이며;
R5a, R5b, R6a 및 R6b은 수소이고; 및
할로는 플루오로 또는 클로로;인 것인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태에 관한 것이고, 상기에서,
n은 0 및 1로부터 선택되고;
R1은 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬; 및(C3 - 7시클로알킬)C1- 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2은 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬로부터 선택되고;
R3a은 미치환 페닐; 및 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a은 수소, 플루오로, 또는 메틸이거나; 또는
CR3aR4a은 식 (d')의 라디칼을 형성하고 식 중에서
W1d는 CH이고;
R7d 및 R8d은 모두 메틸이며;
R9d은 플루오로이고;
R3b은 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이며;
R5a, R5b, R6a 및 R6b은 수소이고; 및
할로는 플루오로 또는 클로로;인 것인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 R1은 2,2,2-트리플루오로에틸, 프로필 또는 시클로프로필메틸인 것인 다른 구체예들 중 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 R2은 클로로, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 것인 다른 구체예들 중 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
추가적인 특정한 구체예에서, 상기 L 치환기는 하기 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있고:
(L-a'); (L-b'); (L-c'); (L-d')
식 중에서, 모든 변수는 앞서 정의된 바와 같다.
추가적인 특정한 구체예에서, 상기 L 치환기는 하기 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있고:
식 중에서, 모든 변수는 앞서 정의된 바와 같다.
추가적인 특정한 구체예에서, 상기 L 치환기는 (L-a1) 및 (L-b1)으로부터 선택될 수 있다.
특정한 구체예에서, R3a-C-R3b은 하기 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다:
특정한 구체예에서, R3a-C-R4a은 (d-1); (d-2); (d-3); (d-4); (d-5); (d-6); (e-1); (e-2); (e-3); (g-1); (g-2); (g-3); (g-4); (g-5) 및 (h) 중 하나로부터 선택된다.
특정한 바람직한 식 (I)의 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘,
3-에틸-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
3-메틸-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
7-(4-페닐-1-피페리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
3-시클로부틸-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
3-에틸-7-[4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
8-클로로-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-3-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
3-(메톡시메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
8-클로로-3-에틸-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[4-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
7-(4-페닐-1-피페리디닐)-3-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
3-시클로프로필-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
8-클로로-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘,
7-(4-페닐-1-피페리디닐)-3-[1-(트리플루오로메톡시)시클로프로필]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]-피리딘-8-카르보니트릴,
3-[(페닐메톡시)메틸]-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
3-(1,1-디플루오로에틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
3-(4-모르폴리닐메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
3-(시클로부틸메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
3-(1,1-디메틸에틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
7-(4-페닐-1-피페리디닐)-3-(1-피롤리디닐메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
7-(4-페닐-1-피페리디닐)-3-[[4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
7-(4-페닐-1-피페리디닐)-3-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]-피리딘-8-카르보니트릴,
7-(4-페닐-1-피페리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2-피리디닐)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(3-메틸-2-피리디닐)옥시]-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(시스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
2-[1-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-피페리디닐]-알파,알파-디메틸-벤젠메탄올,
8-클로로-3-(에톡시메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
7-[4-[[3-클로로-4-(시클로프로필메톡시)페닐]메틸]-1-피페라지닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
8-클로로-3-[(2-메톡시에톡시)메틸]-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘,
7-(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-[4-(2-피리디닐)-1-피페리디닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]-피리딘,
1'-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7-[4-[시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
8-클로로-7-[4-[(3-메틸-2-피리디닐)옥시]-1-피페리디닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7-[4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
8-클로로-7-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(4-모르폴리닐)-4-페닐-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-[4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-에틸-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-(4-페닐-1-피페리디닐)-3-프로필-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-부틸-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(3-메틸-2-피리디닐)옥시]-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
2-[1-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-피페리디닐]-4-플루오로-페놀,
7-[4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]-피리딘,
1'-[8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
8-클로로-3-(2-메틸프로필)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘
3-(시클로프로필메틸)-7-(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-(3,3-디메틸-4-페닐-1-피페라지닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-페닐-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)-3-[(1-메틸에톡시)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[벤조퓨란-3(2H),4'-피페리딘],
3-(시클로프로필메틸)-7-(3,3-디메틸-4-페닐-1-피페라지닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7-[4-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
3-(2-메틸프로필)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-6-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산,
3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐-1-피페라지닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2-피리디닐)-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[l,4-벤조디옥신-2(3H),4'-피페리딘],
3-[(시클로프로필메톡시)메틸]-7-(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-6-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산,
8-클로로-3-(에톡시메틸)-7-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(에톡시메틸)-7-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-[4-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-3-(에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-[4-(2,4-디플루오로-6-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-3-(에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-[4-(3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-3-(에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[3-프로필-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[벤조퓨란-3(2H),4'-피페리딘],
1'-(8-클로로-3-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-스피로[벤조퓨란-3(2H),4'-피페리딘],
1'-[3-에틸-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[벤조퓨란-3(2H),4'-피페리딘],
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(5-메톡시-2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(3-메톡시-2-피리디닐)-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(3-메톡시-2-피리디닐)-1-피페라지닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-(8-클로로-3-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
1'-[8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[l,4-벤조디옥신-2(3H),4'-피페리딘],
8-클로로-7-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-3-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[[트랜스-2-페닐시클로프로필]메틸]-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[벤조퓨란-3(2H),4'-피페리딘],
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐-1-피페라지닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-(3,3-디메틸-4-페닐-1-피페라지닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-(4-페닐-1-피페라지닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-(8-클로로-3-에틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
8-클로로-7-(3,3-디메틸-4-페닐-1-피페라지닐)-3-(에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-3,3-디메틸-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-(3,3-디메틸-4-페닐-1-피페라지닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-(8-클로로-3-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-4-플루오로-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
1'-(8-클로로-3-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3,3-디메틸-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
1'-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-플루오로-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘].1HCl.1.5 H2O,
1'-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-플루오로-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
1'-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-플루오로-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
4-플루오로-1'-[3-프로필-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(5-메톡시-2-피리미디닐)-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-3,3-디메틸-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
3,3-디메틸-1'-[3-프로필-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
8-클로로-7-[4-(2-피리디닐옥시)-1-피페리디닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(에톡시메틸)-7-[4-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(4-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(3-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
2-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린,
1'-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[퓨로[2,3-b]피리딘-3(2H),4'-피페리딘],
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-페닐-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
7-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-페닐-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄,
3-[(1-메틸에톡시)메틸]-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(2-시클로프로필에틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2-피리디닐옥시)-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[퓨로[2,3-b]피리딘-3(2H),4'-피페리딘],
1'-[8-클로로-3-(에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[퓨로[2,3-b]피리딘-3 (2H),4'-피페리딘],
8-클로로-7-(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)-3-[(1-메틸에톡시)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[(3R)-3-메틸-4-페닐-1-피페라지닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(2-시클로프로필에틸)-7-[4-(2-피리디닐옥시)-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[(3S)-3-메틸-4-페닐-1-피페라지닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(에톡시메틸)-7-[4-(2-피리디닐옥시)-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-(4-메틸-4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(에톡시메틸)-7-[4-[(3-메틸-2-피리디닐)옥시]-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-[(1-메틸에톡시)메틸]-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(에톡시메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-(3-페닐-1-아제티디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[퓨로[2,3-b]피리딘-3(2H),4'-피페리딘],
1'-[8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-3,3-디메틸-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
8-클로로-3-(2-시클로프로필에틸)-7-(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(에톡시메틸)-7-(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3,3-디플루오로-1'-[3-프로필-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
1'-(8-클로로-3-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3,3-디플루오로-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
8-클로로-3-[(1-메틸에톡시)메틸]-7-[4-페닐-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-8-메틸-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(2-시클로프로필에틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-3,3-디플루오로-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-메틸-4-(2-피리디닐)-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온,
3-[(1-메틸에톡시)메틸]-7-[4-(2-피리디닐옥시)-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-(4-메틸-4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[(3S)-3-페녹시-1-피롤리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-(4-페닐-1-피페리디닐)-3-(2-피리디닐메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[3-(시클로프로필메틸)-8-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-3,3-디메틸-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
3-[(1-메틸에톡시)메틸]-7-(4-페닐-1-피페라지닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(4-메틸-2-티아졸릴)-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[4-(3-벤조퓨라닐)-1-피페라지닐]-8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(3-피리디닐메톡시)-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-시클로프로필-3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[8-시클로프로필-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-3,3-디메틸-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
1'-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[퓨로[3,2-b]피리딘-3(2H),4'-피페리딘],
3-[(1-메틸에톡시)메틸]-7-[4-[(3-메틸-2-피리디닐)옥시]-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일)-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
(rac)-시스-3-(시클로프로필메틸)-7-[5-(2,4-디플루오로페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(3-피리디닐옥시)-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-(3-메틸-4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-(3-메틸-4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(3-피리디닐옥시)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-8-에틸-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-(3-페닐-1-피롤리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-(3-페닐-1-피롤리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-페닐-4-피페리딘아민,
1-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-(2-플루오로페닐)-4-피페리딘아민,
3-(2,2-디메틸프로필)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-페닐-4-피페리딘아민,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1-피페라지닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[(3R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1-피페라지닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-(2-플루오로페닐)-4-피페리딘아민,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[(3R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로부틸메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
(rac)-시스-8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[5-(2,4-디플루오로페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-8-메틸-7-[4-페닐-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
2-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-6-(2,4-디플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.5]노난,
1-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-(2-플루오로페닐)-3-아제티딘아민,
1-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-(2-플루오로페닐)-3-아제티딘아민,
8-클로로-7-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1-피페라지닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-[(3R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1-피페라지닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(3-피리디닐)-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2-메틸-4-피리디닐)-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-5-플루오로-3,3-디메틸-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
7-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난,
8-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸,
1-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-(2,4-디플루오로페닐)-4-피페리딘아민,
3-(시클로프로필메틸)-7-[1-(2,4-디플루오로페닐)-4-피페리디닐]-8-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-페닐-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
7-(4-페닐-1-피페리디닐)-3-(4-피리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴,
8-브로모-3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
시스-8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[3-메틸-4-페닐-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
시스-3-(시클로프로필메틸)-7-[3-메틸-4-페닐-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난,
7-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-1-온,
3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘.1.8 HCl,
3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘.1 HCl,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-페닐-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-3,3-디메틸-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[시스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-페닐-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-(페닐메틸)-4-피페리딘아민,
6-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-2-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.5]노난,
2-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2,6-디아자스피로[3.5]노난,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(3,5-디플루오로페닐)-3,3-디메틸-1-피페라지닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(3,5-디플루오로-2-피리디닐)-1-피페리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-3,3-디메틸-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
3-(시클로프로필메틸)-7-(4,4-디플루오로[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
6-[[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-2-(4-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.5]노난,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-(4,4-디플루오로[1,4'-비피페리딘]-1'-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
6-[[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-2-(4-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.5]노난,
3-(시클로프로필메틸)-7-[1-(4-페닐-1-피페리디닐)에틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-메톡시페닐)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
2-[[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-6-(4-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.5]노난,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
2-[[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조퓨로[3,2-c]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-피리디닐옥시)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[1-(4-페닐-1-피페리디닐)에틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
2-[[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-l, 2,3,4-테트라히드로-벤조퓨로[3,2-c]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(1H-인돌-1-일)-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-스피로[1H-인덴-1,4'-피페리딘],
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(7H-인돌-1-일)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-에톡시-3-플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-6-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-메톡시-4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,6-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)-1-피페라지닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
1'-[[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-스피로[7H-인덴-1,4'-피페리딘],
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-에톡시-3-플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-에톡시-3-플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-피리디닐)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,6-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,6-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-에톡시-3-플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-[(2,4-디플루오로페닐)메톡시]-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-메톡시-4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-피리미디닐)-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-피리디닐)-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-6-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산,
8-클로로-7-[[4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1-피페리디닐]메틸]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-피리디닐옥시)-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메톡시)-7-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-메톡시페닐)-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-[[4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘. 1.1 HCl,
3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
2-[[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-6-(4-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.5]노난,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,6-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-피페라지닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-[[4-(2-클로로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[4-[[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-피페라지닐]-8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1-피페라지닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
(1R,6S)-3-[[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-6-페닐-3-아자비시클로[4.1.0]헵탄,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-1-페닐-2-피페라지논,
8-클로로-3-(에톡시메틸)-7-[4-페닐-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-[4-페닐-4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]-3-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-[[4-(2-플루오로페닐)-4-메틸-1-피페리디닐]메틸]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-7-[[4-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1-피페리디닐]메틸]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,4-디플루오로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,4-디플루오로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-8-메틸-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-8-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘
3-에틸-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-3-에틸-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-3-에틸-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘
7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-3-프로필-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-3-프로필-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-3-프로필-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘
3-부틸-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-부틸-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-부틸-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(2-메틸프로필)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-3-(2-메틸프로필)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-3-(2-메틸프로필)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-피리미디닐)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-1-피페라지닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-에틸-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-6-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산,
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(시클로프로필메틸)-8-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-6-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산,
3-에틸-7-[(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
rac-(2aα,3α,3aα)-6-페닐-3-[[3-프로필-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산,
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-부틸-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-6-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산,
7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-3-(에톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘.HCl,
7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-3-(에톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-3-(에톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘. HCl,
7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-3-(에톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[[4-(4-브로모페닐)-1-피페리디닐]메틸]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(에톡시메틸)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘.HCl,
3-(에톡시메틸)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-3-(2-메틸프로필)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(2-메틸프로필)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-6-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산,
7-[(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-3-프로필-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-부틸-7-[(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(에톡시메틸)-7-[(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
rac-(2aα,3α,3aα)-3-[[3-(에톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]-6-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(3,5-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,3-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(3,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-β]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(3,5-디플루오로페닐)-3,3-디메틸-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[[4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-브로모-3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(3,5-디플루오로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(5-플루오로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
7-[[4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-[(2,4-디플루오로페녹시)메틸]-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(3,5-디플루오로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(5-플루오로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(2-시클로프로필에틸)-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(2,2-디메틸프로필)-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로부틸메틸)-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 및
8-클로로-7-[[4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]메틸]-3-(시클로프로필메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 및
이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 용매화물.
일 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 하기의 군으로부터 선택된다:
8-클로로-7-(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘.1.1HCl;
1'-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-5-플루오로-3,3-디메틸-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘.1.8 HCl,
3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 및
3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 및
이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 용매화물.
치료적 용도를 위해, 식 (I)의 화합물의 염은 반대이온(counterion)이 약제학적으로 허용가능한 것인 염이다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염도 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 사용될 수 있다. 약제학적 허용가능성 여부에 관계없이, 모든 염은 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 명세서에서 전술되거나 이하에서 언급되는 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염은 식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성의 무독성 산 및 염기 부가염을 포함하도록 의도된다. 상기 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 그와 같은 적절한 산으로 처리하는 것에 의해 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들면, 할로겐화수소산(hydrohalic acid), 예를 들면, 염화수소산, 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들면, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등과 같은 유기산을 포함한다. 반대로 말하면, 염 형태는 적절한 염기를 이용한 처리에 의해 유기 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자(acidic proton)를 포함하는 식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 염기 및 무기 염기에 의한 처리에 의해 무독성 금속 또는 아민 부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들면, 암모늄 염, 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 리튬염, 소디움염, 포타슘염, 마그네슘염, 칼슘염 등, 유기 염기에 의한 염, 예를 들면, 일차, 이차, 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체(butylamine isomer), 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린에 의한 염; 벤자틴(benzathine), N'-메틸-D-글루카민, 히드라브라민 염(hydrabamine salt), 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 라이신 등에 의한 염을 포함한다. 반대로 말하면, 염 형태는 산을 이용한 처리에 의해 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 용매화물(solvate)은 식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는, 용매 부가 형태 및 그의 염을 포함한다. 그와 같은 용매 부가 형태의 예는 예를 들면, 수화물, 알코올화물(alcoholate) 등이다.
본 출원의 프레임워크 내에서, 원소, 특히, 식 (I)의 화합물과 관련하여 언급되는 경우, 원소는 천연에 풍부하거나 또는 동위원소 강화 형태(isotopically enriched form)의 천연 원소 또는 합성에 의해 제조된 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 방사성 표지된 식 (I)의 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택된 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
제조 (Preparation)
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 각각 당업자에게 알려진 단계들의 연속에 의해 제조될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 하기 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 당업계에 알려진 분리(resolution) 절차에 따라 상호 간에 분리될 수 있는 거울상이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질체 염(diastereomeric salt) 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질체 염 형태는 뒤이어, 예를 들면, 선택 또는 분별(fractional) 결정화에 의해 분리되고, 거울상이성질체는 알칼리에 의해 그로부터 방출된다. 식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 정지상(chiral stationary phase)을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 그와 같은 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 일어나는 경우, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유래될 수 있다.
A. 최종 화합물의 제조
실험 절차 1
식 (I)에 따른 최종 화합물은 140-200℃의 온도에서 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 예를 들면, 50분 동안, 적절한 용매, 예를 들면, 마이크로파 조사(microwave irradiation) 하에 교반된 DCE 또는 CH3CN 중 할로겐화제, 예를 들면, POCl3(phosphorus (V) oxychloride) 또는 트리클로로아세토니트릴-트리페닐포스핀 혼합물의 존재 하에 식 (II)의 중간체 화합물의 고리화에 의해 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로, 식 (I)의 최종 화합물은 140-200℃의 온도에서 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 예를 들면, 1시간 동안 식 (II)의 중간체 화합물을 가열하는 것에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (1)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 1
실험 절차 2
식 (I)에 따른 최종 화합물은 J. Org. Chem., 1966, 31, 251, 또는 J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019에 기재된 합성과 유사한 당업계에 공지된 절차에 의해, 반응식 (2)에 따라 R1은 메틸기와 같은 적절한 치환기인 것인 식(IV)의 적절한 오르토-에스테르(ortho-ester)의 존재 하에 적절한 조건 하에서, 식 (III)의 화합물의 고리화에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 적절한 용매, 예를 들면, 자일렌 중에서 수행될 수 있다. 통상적으로, 수득된 혼합물은 100-200℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 교반될 수 있다. 반응식 (2)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
대안적으로, 식 (I)에 따른 최종 화합물은 Tetrahedron Lett., 2007, 48, 2237-2240에 기재된 합성과 유사한, 당업계에 공지된 절차에 의해, 식 (I)의 최종 화합물을 생성하는, 식 (III)의 중간체 화합물과 식 (V)의 카르복시산 또는 식 (VI)의 산 할로겐화물과 같은 산 균등물과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 100-200℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안, 또는 마이크로파 조사 하에서 20분 동안 교반된 디클로에탄과 같은 적절한 용매의 존재 하에서 할로겐화제, 예를 들면, 트리클로로아세토니트릴-트리페닐포스핀 혼합물을 이용하여 수행될 수 있다. 반응식 (2)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 2
실험 절차 3
식 (I)에 따른 최종 화합물은 실온(r.t.) 내지 200℃의 온도에서 1 내지 48 시간 동안 교반된, DMF와 같은 적절한 용매 중에서 염화 구리(II)(copper (II) chloride)와 같은 적절한 산화제의 존재 하에 식 (VII)의 중간체 화합물의 고리화에 의해, 당업계에서 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (3)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 3
실험 절차 4
(I-a)로 명명된, R1은 앞서 정의된 바와 같은 Het1-C1알킬 또는 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][l,4]옥사제핀)메틸 치환기이고, 상기에서 Het1는 로 표시된 질소 원자를 통해 결합된 것인 식 (I)에 따른 최종 화합물은 표준 마니히(Mannich) 조건 하에 식 (VIII)의 중간체 화합물과 식 (IX)의 중간체 화합물의 반응에 의해 당업계에서 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 적절한 용매, 예를 들면, 적절한 온도, 예를 들면 80℃에서, 반응의 완료를 가능하게 하는 시간 동안, 예를 들면, 16시간 동안 교반된 아세트산과 함께 포름알데히드의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응식 (4)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 4
실험 절차 5
대안적으로, (I-a)로 명명된, R1은 앞서 정의된 바와 같은 Het1-C1알킬 또는 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][l,4]옥사제핀)메틸 치환기이고, 상기에서 Het1는 질소 원자를 통해 결합된 것인 식 (I)에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 환원성 아민화(reductive amination) 조건 하에 식 (IX)의 중간체를 식 (X)의 중간체와 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 이 방법은 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된 것인 반응식 (5)에 예시된다. 상기 반응은 예를 들면, 적절한 온도, 통상적으로 실온에서, 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 적절한 반응-비활성(reaction-inert) 용매, 예를 들면, DCE 중에서 예를 들면, 트리아세톡시 보로히드리드(triacetoxy borohydride)의 존재 하에 수행될 수 있다.
반응식 5
실험 절차 6
식 (I)에 따른 최종 화합물은 반응식 (6)에 따라, 식 (XI)의 중간체 화합물을 식 (XII)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 열 조건(thermal condition), 예를 들면, 마이크로파 조사 하에 150℃의 온도에서 반응 혼합물을 예를 들면, 10분 동안 가열하는 것에 의해, 적절한 염기, 예를 들면, NaHCO3 또는 Na2CO3, Pd-복합체 촉매, 예를 들면, Pd(PPh3)4의 존재 하에 예를 들면, 수성 1,4-디옥산과 같은 적절한 반응-비활성 용매, 또는 비활성 용매의 혼합물, 예를 들면, 1,4-디옥산/DMF 중에서 수행된다. 반응식 (6)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로, 예를 들면, 클로로, 브로모 또는 요오도는 보론산 또는 보론산 에스테르(boronic ester)와의 Pd 매개 커플링을 위해 적합한 기이다. R10 및 R11은 수소 또는 알킬일 수 있거나, 또는 예를 들면, 식 -H2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 이가 라디칼을 형성하기 위해 함께 취해질 수 있다.
반응식 6
실험 절차 7
(I-b)로 명명된, n은 0이고, 은 에 의해 표시된, 식 (L-a), (L-b), (L-d), (L-e), (L-f), (L-g) 및 (L-h)의 라디칼인 것인 식 (I)에 따른 최종 화합물은 반응식 (7)에 따라 식 (XIII)의 중간체 화합물을 식 (XIV)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 열 조건 하에서, 예를 들면, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하는 조건에서 적절한 염기, 예를 들면, K3PO4, Pd-복합체 촉매, 예를 들면, 2-(2'-디-터트-부틸포스핀)비페닐팔라듐(II) 아세테이트의 존재 하에, 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 중에서 수행된다. 반응식 (7)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 Pd-매개 아민과의 커플링을 위해 적합한, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
대안적으로, 식 (I-b)에 따른 화합물은 반응식 (7)에 따라, 식 (XIII)의 중간체 화합물을 식 (XIV)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 열 조건, 예를 들면, 마이크로파 조사 하에 180℃의 온도에서 반응 혼합물을 45분 동안 가열하는 것에 의해, 적절한 염기, 예를 들면, Cs2CO3 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 반응-비활성 용매 중에서 수행된다.
대안적으로, 식 (I-b)에 따른 화합물은 반응식 (5)에 따라 식 (XIII)의 중간체 화합물을 식 (XIV)의 화합물을 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 적절한 염기, 예를 들면, 소디움 터트-부톡시드, 금속-기반 촉매, 특히, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐(II) 아세테이트, 및 적절한 리간드, 예를 들면, 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐-포스핀] (BINAP)의 존재 하에 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, 톨루엔 중에서, 반응의 완료를 가능하게 하는 시간 동안, 예를 들면, 밀봉된 튜브 중에서 100℃에서 16시간 동안 가열하여 수행된다.
반응식 7
반응식 7a는 중간체 (XIII)을 R3a-C-R4a, R3b-N, R5a, R6a, R5b 및 R6b은 일반적으로 R3-X-R4에 의해 표현되고, R5와 R6, 및 모든 다른 변수는 앞서 정의된 바와 같은 것인 식 (XIV-a)의 시약과 반응시키는 것에 의한, 은 (L-a) 또는 (L-b)인 것인 식 (I-b')의 화합물의 제조의 예이다.
반응식 7a
(I-b")으로 명명된, n은 0이고, 은 (L-c)인 것인 식 (I)에 따른 최종 화합물은 반응식 (7b)에 따라, 식 (XIII)의 중간체 화합물을 R10 및 R11은 앞서 정의된 바와 같고, PG는 터트-부틸옥시카르보닐과 같은 적절한 보호기를 나타내는 것인 식 (XIV-b)의 시약과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 열 조건 하에 또는 마이크로파 조사 하에서, 적절한 온도, 예를 들면, 150℃에서, 반응 혼합물을 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 가열하는 것에 의해, 적절한 염기, 예를 들면, NaHCO3, Pd-복합체 촉매, 예를 들면, Pd(PPh3)4의 존재 하에 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 중에서 수행된다. 반응식 (7b)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 Pd-매개 커플링을 위해 적합한, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 당업자에게 공지된 조건 하에서 수행된 수소화(hydrogenation) 및 추가적인 작용기 상호전환(functional group interconversion)(F.G.I.)이 화합물 (I-b")을 생성한다.
반응식 7b
실험 절차 8
(I-b")로 표시된, L은 (L-b)인 것인 식 (I)에 따른 최종 화합물은 반응식 (8)에 따라, 식 (XV)의 중간체 화합물을 식 (XVI)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 열 조건 하에서, 예를 들면, 80℃에서 12시간 동안 반응 혼합물을 가열하는 것에 의해, 적절한 염기, 예를 들면, K3PO4, Pd-복합체 촉매, 예를 들면, 2-(2'-디-터트-부틸포스핀)비페닐팔라듐(II) 아세테이트의 존재 하에, 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 중에서 수행된다. 반응식 (8)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 아민과의 Pd-매개 커플링을 위해 적절한 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
대안적으로, 상기 반응은 열 조건 하에서, 예를 들면, 마이크로파 조사 하에 180℃에서 45분 동안 반응 혼합물을 가열하는 것에 의해 적절한 염기, 예를 들면, Cs2CO3 또는 N, N'-디이소프로필에틸의 존재 하에 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄 또는 아세토니트릴 중에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 상기 반응은 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 예를 들면, 밀봉된 튜브 중에서 100℃에서 16시간 동안, 반응 혼합물을 가열하는 것에 의해, 적절한 염기, 예를 들면, 터트-부톡시드, 금속-기반 촉매, 구체적으로, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐(II) 아세테이트, 및 적절한 리간드, 예를 들면, 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐포스핀] (BINAP)의 존재 하에, 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, 톨루엔 중에서 수행될 수 있다.
반응식 8
실험 절차 9
(I-c)로 표시된, L은 일반적으로 (L-a) 및 (L-b)를 위해 예시되는, (L-a), (L-b), (L-d), (L-e), (L-f), (L-g) 또는 (L-h)인 것인 식 (I)에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 환원적 아민화(reductive amination) 조건 하에 식 (XVII)의 중간체를 식 (XIV)의 중간체와 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되는 것인 반응식 (9)에 예시된다. 상기 반응은 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, 1,2-디클로로에탄 중 소디움 트리아세톡시 보로히드리드의 존재 하에 고전적 가열(classical heating) 또는 마이크로파 조사 하에 실온 내지 15O℃의 적절한 온도에서, 반응의 완료를 가능하게 하는 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 9
실험 절차 10
대안적으로, 식 (I-c)에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 알킬화 조건 하에 식 (XVIII)의 중간체를 식 (XIV)의 중간체와 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 이것은 모든 변수는 앞서 정의된 바와 같고, X는 알킬화 반응을 위해 적합한 기, 예를 들면, 할로, 메틸 술포네이트, 또는 p-토실술포네이트인 것인 반응식 (10)에 예시된다. 상기 반응은 적절한 온도에서, 예를 들면, 12O℃에서, 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 적절한 반응 용매, 예를 들면, DMF 중 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행될 수 있다.
반응식 10
실험 절차 11
(I-d)로 명명된, n=m=1이고 R2은 할로겐인 것인 식 (I)에 따른 최종 화합물은 반응식 (11)에 따라, 식 (XIX)의 중간체 화합물을 N-할로숙신이미드 시약, 예를 들면, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-요오도숙신이미드와 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 반응의 완료를 달성하기 위해 요구되는 시간 동안, 통상적으로 1시간 동안 반응 혼합물을 교반하는 것에 의해, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 반응-비활성, 비양성자성(aprotic) 용매에서 수행된다. 반응식 (11)에서, 모든 다른 변수는 식 (I)에 정의된 바와 같다.
반응식 11
B. 중간체의 제조
실험 절차 12
식 (II)에 따른 중간체 화합물은 적절한 커플링 시약의 존재 하에 아미드 결합 형성 반응을 통해 식 (III)의 중간체를 식 (V)의 카르복시산과 반응시키는 것에 의해 당업자에게 공지된 조건에 따라 제조될 수 있다. 이것은 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되는 것인 반응식 (6)에 예시된다.
대안적으로, 식 (II)에 따른 중간체 화합물은 식 (III)의 중간체를 식 (V)의 카르복시산과 반응시키는 것에 의해 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 적절한 용매, 예를 들면, 100-200℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안, 또는 마이크로파 조사 하에 20분 동안 교반된, 디클로로에탄의 존재 하에 트리클로로아세토니트릴-트리페닐포스핀 혼합물과 같은 할로겐화제를 이용하여 수행될 수 있다. 반응식 (12)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
대안적으로, 식 (II)에 따른 중간체 화합물은 식 (III)의 중간체를 식 (VI)의 산 할로겐화물(acid halide)과 반응시키는 것에 의해 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 예를 들면, 실온에서, 염기, 예를 들면, TEA의 존재 하에, 비활성-용매, 예를 들면, DCM을 이용하여 수행될 수 있다. 반응식 (12)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 12
실험 절차 13
식 (VII)에 따른 중간체 화합물은 이민 결합 형성 반응을 통해, 식 (III)의 중간체를 식 (XX)의 알데히드와 반응시키는 것에 의해 당업자에게 공지된 조건에 따라 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 예를 들면, 실온 내지 150℃의 온도에서, 양성자성 용매, 예를 들면, EtOH을 이용하여 수행될 수 있다. 반응식 (13)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 13
실험 절차 14
식 (III)에 따른 중간체 화합물은 반응식 (14)에 따라 식 (XXI)의 중간체 화합물을 히드라진과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 열 조건 하에, 예를 들면, 마이크로파 조사 하에 20분 동안 160℃에서, 또는 90℃에서 16시간 동안 고전적인 열 가열에 의해 반응 혼합물을 가열하는 것에 의해 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 THF 중에서 수행된다. 반응식 (14)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
반응식 14
실험 절차 15
(XXI-a)로 명명된, n은 0이고, L은 (L-a), (L-b), (L-d), (L-e), (L-f), (L-g) 및 (L-h)로부터 선택되는 것인 식 (XXI)에 따른 중간체 화합물은 반응식 (15)에 따라 식 (XXII)의 중간체 화합물을 식 (XIV)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 열 조건 하에, 예를 들면, 110℃에서 4시간 동안 반응 혼합물을 가열하는 것에 의해, 적절한 염기, 예를 들면, N,N'-디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서 수행된다. 반응식 (15)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
반응식 15
실험 절차 16
(XXI-b)로 명명된, n은 1인 것인 식 (XXI)에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 환원성 아민화 조건 하에서 식 (XXIII)의 중간체를 식 (XIV)의 중간체와 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되는 것인 반응식 (16)에 예시된다. 상기 반응은 예를 들면, DCE와 같은 적절한 반응-비활성 용매 중 트리아세톡시 보로히드리드의 존재 하에, 적절한 온도, 통상적으로 실온에서, 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안 수행될 수 있다.
반응식 16
실험 절차 17
식 (XXIII)에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건 하에서 식 (XXII)의 중간체를 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 모든 변수는 앞서 정의된 바와 같은 것인 반응식 (17)에 예시된다. 상기 반응은 예를 들면, 먼저 아릴 할로겐화물(aryl halide)을 금속은 리튬, 마그네슘, 붕소 또는 아연일 수 있는 것인 아릴 금속 유도체로 전환시키고, 뒤이어 적합한 카르보닐 화합물과 반응시키는 것에 의해 수행될 수 있다. 이 변환(transfomation)을 수행하는 방법은 당업자에게 알려져 있고, -78℃ 내지 40℃의 온도에서, THF, 디에틸 에테르 또는 톨루엔과 같은 적절한 반응 비활성 용매, 바람직하게는 THF 중 이소프로필마그네슘 클로라이드와 같은 그리나드(Grignard) 시약 또는 BuLi와 같은 강염기와의 금속 교환, 및 뒤이은 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 DMF와 같은 카르보닐 화합물과의 반응을 포함한다.
반응식 17
실험 절차 18
식 (VIII)에 따른 중간체 화합물은 반응식 (18)에 따라, 적절한 오르토-에스테르(ortho-ester), 예를 들면, 상업적으로 입수가능한 것들과 같은, R1은 수소이고, R은 메틸 또는 에틸인 것인, 전술된 식 (IV)의 오르토에스테르의 존재 하에 적절한 조건에서 식 (III)의 중간체 화합물의 고리화에 의해 J. Org. Chem., 1966, 31, 251, or J. Heterocyclic. Chem., 1970, 7, 1019에 기재된 합성과 유사한, 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 순수하게(neat) 또는 자일렌과 같은 적절한 용매 중에서, 수행될 수 있다. 통상적으로, 반응 혼합물은 100-200℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 교반될 수 있다. 반응식 (18)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 18
실험 절차 19
식 (X)의 중간체 화합물은 표준 빌스마이어-핵크(Vilsmeier-Haack) 반응 조건 하에서, 예를 들면, 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간, 예를 들면, 1시간 동안, 고전적인 열 가열 또는 마이크로파 조사 하에 실온 내지 140℃의 온도에서 DMF 및 옥시 염화인(phosphorus (V) oxychloride)(POCl3)의 존재 하에 (VIII)의 중간체 화합물을 반응시키는 것에 의해, 제조될 수 있다. 반응식 (19)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 19
실험 절차 20
식 (XI)의 중간체 화합물은 표준 할로겐화 조건 하에서, 예를 들면, 예를 들면, 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간, 예를 들면, 1시간 동안, 고전적인 열 가열 또는 마이크로파 조사 하에 실온 내지 140℃의 온도에서 DMF 및 N-브로모숙신이미드의 존재 하에 식 (VIII)의 중간체 화합물을 반응시키는 것에 의해, 제조될 수 있다. 반응식 (20)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 20
실험 절차 21
식 (XIII)의 중간체 화합물은 140 내지 200℃의 온도에서, 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 예를 들면, 5분 동안, 마이크로파 조사 하에 교반된, 디클로로에탄과 같은 적절한 용매 중에서 할로겐화제, 예를 들면, 옥시 염화인(POCl3)의 존재 하에, 식 (XXIV)의 중간체 화합물의 고리화에 의해 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 (21)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
반응식 21
실험 절차 22
대안적으로, 식 (XIII)의 중간체 화합물은 140-200℃의 온도에서 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간, 예를 들면, 1시간 동안, 가열 하에 식 (XXV)의 중간체 화합물의 고리화에 의해, 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 (22)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
반응식 22
실험 절차 23
식 (XXIV)에 따른 중간체 화합물은 식 (XXVI)의 히드라진 중간체 화합물과 식 (VI)의 산 할로겐화물의 반응에 의해, 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간, 예를 들면, 20분 동안, 예를 들면 실온에서, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에, 비활성 용매, 예를 들면, DCM을 이용하여 수행될 수 있다. 반응식 (23)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 23
실험 절차 24
식 (XXV)에 따른 중간체 화합물은 식 (XXVII)의 중간체 화합물과 식 (VI)의 산 할로겐화물의 반응에 의해, 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간, 예를 들면, 20분 동안, 예를 들면 실온에서, 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재 하에, 비활성 용매, 예를 들면, DCM을 이용하여 수행될 수 있다. 반응식 (24)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
반응식 24
실험 절차 25
식 (XXVII)에 따른 중간체 화합물은 반응식 (25)에 따라, 식 (XXII)의 중간체 화합물을 히드라진과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 열 조건 하에서, 예를 들면, 마이크로파 조사 하에 160℃에서 30분 동안 반응 혼합물을 가열하거나 또는 고전적인 열 가열에 의해 70℃에서 16시간 동안 반응 혼합물을 가열하는 것에 의해 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, THF 또는 1,4-디옥산에서 수행된다. 반응식 (25)에서, R2는 식(I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
반응식 25
실험 절차 26
식 (XXVI)에 따른 중간체 화합물은 반응식 (26)에 따라, 식 (XXVIII)의 중간체 화합물을 히드라진과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 열 조건 하에, 예를 들면, 마이크로파 조사 하에 160℃에서 30분 동안, 또는 고전적 열 가열 하에 70℃에서 16시간 동안 반응 혼합물을 가열하는 것에 의해 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, 에탄올, THF 또는 1,4-디옥산 중에서 수행된다. 반응식 (26)에서, R2는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
반응식 26
실험 절차 27
식 (XXVII)에 따른 중간체 화합물은 중간체 화합물은 반응식 (27)에 따라서, 식 (XXII)의 중간체 화합물을 벤질 알코올과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간, 예를 들면, 1시간 동안, 예를 들면 실온에서, 적절한 염기, 예를 들면, 소디움 히드리드의 존재 하에, 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드를 중에서 수행된다. 반응식 (27)에서, R2는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
반응식 27
실험 절차 28
(XXII-a)로 명명된, R2는 트리플루오로메틸인 것인 식 (XXII)의 중간체 화합물은 반응식 (28)에 따라, (XXII-b)로 명명된, R2는 요오드인 것인 식 (XXII)의 중간체 화합물을 적절한 트리플루오로메틸화제, 예를 들면, 플루오로술포닐(디플루오로)아세트산 메틸 에스테르와 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 열 조건 하에서, 예를 들면, 마이크로파 조사 하에 160℃에서 45분 동안 반응 혼합물을 가열하는 것에 의해, 요오드화 구리와 같은 적절한 커플링제(coupling agent)의 존재 하에 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행된다. 반응식 (28)에서, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
반응식 28
실험 절차 29
(XXII-b)로 명명된, R2는 요오드인 것인 식 (XXII)의 중간체 화합물은 식 (XXVIII')의 중간체 화합물의 강염기, 예를 들면, n-부틸리튬과의 반응, 및 요오드화제(iodinating agent), 예를 들면, 요오드에 의한 추가 처리에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간, 예를 들면, 2시간 동안, 저온, 예를 들면, -78℃에서, 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, THF 중에서 수행된다. 반응식 (29)에서, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도일 수 있다.
반응식 29
실험 절차 30
(XXII-c)로 명명된, R2은 C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬 또는 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬인 것인 식 (XXII)의 중간체 화합물은 반응식 (30) 및 참조문헌, a) Tetrahedron 2001, 57(19), 4059-4090 또는 b) Tetrahedron 2001, 57(21), 4489-4505에 따라, 적절한 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 또는 부틸리튬의 존재 하에 식 (XXVIII')의 중간체를 치환 또는 미치환 알킬 또는 알케닐 할로겐화물 (XXIX)과 반응시키는 것에 의해 오르토 메탈화(ortho metallation) 전략에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 반응의 완료를 가능하게 하는 시간, 예를 들면, 2 내지 5시간 동안, 저온, 예를 들면, -78℃에서, 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, THF 중에서 수행된다. 반응식 (30)에서, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도일 수 있고, E는 적절한 C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬 또는 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬 라디칼을 나타낸다. 필요한 경우, 중간체 (XXII-c)는 원하는 최종 R2기를 수득하기 위해 당해 분야에서 공지된 절차에 따라 추가적인 단순한 작용기 상호전환을 거칠 수 있다.
반응식 30
실험 절차 31
(XXII-d)로 명명된, R2은 할로C1 - 3알콕시인 것인 식 (XXII)의 중간체 화합물은 예를 들면, 탄산칼륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 식 (XXX)의 중간체를 적절한 알킬 또는 알케닐 할로겐화물 (XXXI)과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 반응의 완료를 가능하게 하는 시간, 예를 들면, 2 시간 동안, 열 조건 하에서, 예를 들면, 50-100℃에서 반응 혼합물을 가열하는 것에 의해 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, DMF 중에서 수행된다. 반응식 (31)에서, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도일 수 있고, E'은 적절한 C1 - 3알킬 또는 C2 - 3알케닐 라디칼을 나타내고, 이들은 당업자에게 공지된 절차에 따라 더 할로겐화될 수 있다.
반응식 31
실험 절차 32
식 (XVII)에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건 하에 식 (XXXII)의 중간체를 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 예를 들면, 오존, 오스뮴 테트록시드(osmium tetroxide)를 이용하여 실현될 수 있다. 이 방법은 선택적으로 1,4-디옥산, 물과 같은 용매 중에서, 일반적으로 약 -100℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 그와 같은 방법의 요약은 "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C.Larock, pp.595-596에서 찾을 수 있다. 이 방법은 모든 변수는 전술된 바와 같이 정의되는 것인 반응식 (32)에 예시된다.
반응식 32
실험 절차 33
식 (XXXII)에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건 하에서, 식 (XIII)의 중간체와 식 (XXXIII)의 화합물의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 방법은 모든 변수는 전술된 바와 같이 정의되고, M은 트리알킬틴(trialkyltin), 보론산, 또는 보로네이트 에스테르이고, 및 팔라듐 촉매를 이용하는 것인 반응식 (33)에 예시된다. 이 방법은 선택적으로 1,4-디옥산, 물과 같은 용매 중에서, 일반적으로 염기의 존재 하에, 약 실온 내지 약 200℃의 온도에서 수행될 수 있다.
반응식 33
실험 절차 34
식 (XVIII)에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건 하에서 식 (XXXIV)의 중간체 화합물에 존재하는 히드록시기를 적절한 이탈기, 예를 들면, 할로겐 또는 메실레이트로 전환시키는 것으로부터 제조될 수 있다. 이 반응은 예를 들면, 식 (XXXIV)의 중간체 화합물을 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 적절한 온도, 통상적으로 실온에서, DCM 또는 DMF, 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 반응-비활성 용매 중에서 트리에틸아민, 피리딘과 같은 염기 또는 할로겐화 시약, 예를 들면, P(O)Br3의 존재 하에 메틸 술폰산 클로라이드와 반응시키는 것에 의해 수행될 수 있다.
반응식 34
실험 절차 35
식 (XXXIV)에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건 하에서, 식 (XVII)의 중간체를 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 이 방법은 모든 변수는 전술된 바와 같이 정의되는 것인 반응식 (35)에 예시된다. 상기 반응은 예를 들면, 식 (XVII)의 중간체를 메탄올과 같은 적절한 용매 중에서 소디움 보로히드리드와 같은 환원제와 반응시키는 것에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응은 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 적절한 온도, 통상적으로 실온에서 수행될 수 있다. 이 반응은 모든 변수는 전술된 바와 같이 정의되는 것인 반응식 (35)에 예시된다.
반응식 35
실험 절차 36
반응식 (11)에 기재된 바와 같은 식 (XIX)의 중간체 화합물도 식 (I)에 따른 최종 화합물로 간주될 수 있다. n=m=l이고, R2는 할로인 것인 식 (I-d)에 따른 최종 화합물은 반응식 (36)에 따라, 수소화 조건 또는 수소-금속 교환 하에 식 (XIX)의 화합물로 전환될 수 있다. 이 반응은 적절한 반응-비활성이고, 비양성자성인 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄에서, 반응 혼합물을 반응의 완료를 달성하기 위해 요구되는 시간, 통상적으로 1시간 동안 적절한 온도, 통상적으로 실온에서 교반하는 것에 의해 수행된다. 반응식 (36)에서, 모든 다른 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 36
실험 절차 37
(XIII-b)로 명명된, R2는 알킬인 것인 식 (XIII)에 따른 중간체 화합물은 반응식 (37)에 따라, (XIII-a)로 명명된, R2는 할로인 것인 식 (XIII)에 따른 중간체 화합물을 식 (XII)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 열 조건 하에, 예를 들면, 마이크로파 조사 하에, 150℃의 온도에서 10분 동안 반응 혼합물을 가열하는 것에 의해, 적절한 염기, 예를 들면, 수성 NaHCO3 또는 Na2CO3, Pd-복합체 촉매, 예를 들면, Pd(PPh3)4의 존재 하에 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 또는 비활성 용매의 혼합물, 예를 들면, 1,4-디옥산/DMF 중에서 수행된다. 반응식 (6)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 보론산 또는 보론산 에스테르(boronic ester)와의 Pd-매개 커플링을 위해 적합한 기이며, 예를 들면, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. R10 및 R11은 수소 또는 알킬일 수 있거나, 또는 함께 취해져서 식 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 이가 라디칼을 형성할 수 있다.
반응식 37
실험 절차 37
식 (XIV)의 중간체 화합물은 당업계에 공지된 절차를 적용하여 반응식 (37)에 따라, PG는 질소 원자를 위한 적절한 보호기, 예를 들면, 터트-부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질 및 메틸인 것인 식 (XXXV)의 중간체 화합물 중 질소 원자의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, PG가 벤질을 나타내는 경우, 탈보호 반응은, 적절하게 높은 온도, 예를 들면, 밀봉된 용기 중에서 100℃에서 적절한 촉매, 예를 들면, 팔라듐 또는 숯(charcoal)의 존재 하에, 적절한 반응 비활성 용매, 예를 들면, 알코올, 즉, 메탄올 및 1,4-시클로헥사디엔 중에서 수행될 수 있다. 대안적으로, PG가 알킬옥시카르보닐 기를 나타내는 경우, 탈보호 반응은 적절하게 높은 온도에서, 예를 들면, 환류 온도에서, 1,4-디옥산과 같은 적절한 반응-비활성 용매 중에서, 적절한 산, 예를 들면, 염산과의 반응에 의해 수행될 수 있다. 반응식 (37)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 37
실험 절차 38
(XIV-a)로 명명된, R4은 CF3이고, X는 C이며, R5 및 R6은 H인 것인 식 (XIV)의 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건 하에서, 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 적절한 온도에서, 통상적으로 환류 온도에서, 적절한 용매, 예를 들면, THF 중에서 환원제, 예를 들면, 보란(borane)-THF와 같은 환원제에 의한 프탈이미드기(phtahalimide function)의 환원에 의해 반응식 (38)에 따라, 식 (XXXVI)의 중간체를 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다[Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006, 14, 2620-2626]. 반응식 (38)에서, R3은 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 38
실험 절차 39
식 (XXXVI)의 중간체 화합물은 반응식 (39)에 따라, 당업자에게 공지된 조건 하에서[Journal of Antibiotics 1995, 45(10), 1179-81] 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안 환류에서 아세트산 무수물 및 우레아와의 반응에 의한 상응하는 카르복시산 (XXXVII)으로의 고리화에 의해 식 (XXXVII)의 중간체를 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (39)에서, R3은 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 39
실험 절차 40
식 (XXXVII)의 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건 하에서[Journal of American Chem. Soc. 1958, 80, 3915-3923], 반응식 (39)에 따라, 식 (XXXVIII)의 중간체의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 식 (XXXVIII)의 중간체의 가수분해는 수산화나트륨과 같은 알칼리 용액 중에서 수행되고, 뒤이어, 예를 들면, 황산과 같은 산 용액에서 단시간의 환류에 의해 처리하는 것에 의해 수행될 수 있다. 두 반응은 모두 통상적으로 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안 환류로 가열된다. 반응식 (40)에서, R3은 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 40
실험 절차 41
식 (XXXVIII)에 따른 중간체 화합물은 반응식 (41)에 따라, 당업자에게 공지된 조건 하에서[J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3915-3923], 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 적절한 온도, 통상적으로 환류 온도에서 적절한 산, 예를 들면, 황산, 아세트산 및 물의 혼합물의 존재 하에 식 (XXXVIII)의 중간체의 가수분해에 의해 식 (XXXIX)의 중간체를 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (41)에서, R3은 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 41
실험 절차 41a
식 (XXXVIII)에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 조건 하에[J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3915-3923], 식 (XXXXIX)의 중간체를 시아노아세트아미드 (XL)과 반응시키는 것에 의해, 반응식 (41a)에 따라 중간체 화합물 (XXXIX)로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 예를 들면, 적절한 염기, 예를 들면, 소디움 에톡시드의 존재 하에, 예를 들면, EtOH과 같은 적절한 반응-비활성 용매 중에서 적절한 온도에서, 통상적으로 실온에서, 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안 수행될 수 있다. 반응식 (41a)에서, R3은 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 41a
실험 절차 42
식 (XXXIX)에 따른 중간체 화합물은 당업자에게 공지된 [J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3915-3923] 크네페나겔 축합(Knoevenagel condensation) 조건 하에서, 반응식 (42)에 따라, 식 (XLI)의 중간체를 시아노아세테이트 (XLII)와 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 예를 들면, 반응의 완료를 가능하게 하는 시간 동안, 적절한 온도, 통상적으로 실온에서, 티타늄 테트라클로라이드, 적절한 염기, 예를 들면, 피리딘 및 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, DCM의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응식 (42)에서, R3은 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 42
식 (IV), (V), (VI), (IX), (XII), (XIV), (XVI), (XXII), (XXVIII), XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXIII), (XL), (XLI), (XXXIII), (XL), (XLI) 또는 (XLII)에 따른 출발 물질은 상업적으로 이용가능한 화합물이거나, 또는 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있다.
화합물의 HCl 염 형태를 수득하기 위해, 당업자에게 공지된 여러 절차가 이용될 수 있다. 통상적인 절차에서, 예를 들면, 유리 염기를 DIPE 또는 Et2O에 용해시키고, 뒤이어, 2-프로판올 중 6N HCl 용액, 또는 Et2O 중 1N HCl 용액을 점적할 수 있다. 수득된 혼합물을 통상적으로 10분 동안 교반시키고, 그 후, 생성물을 여과에 의해 분리할 수 있다. HCl 염은 일반적으로 진공 상태에서 건조시킨다.
당업자는 전술된 방법들에서, 중간체 화합물의 작용기들은 보호기에 의해 차단될 필요가 있을 수 있다는 것을 인식할 것이다. 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 차단된 경우, 이들은 반응 단계 후에 탈보호시킬 수 있다.
약리학(Pharmacology)
본 발명에서 제공되는 화합물은 대사형 글루타메이트 수용체의 양성 알로스테릭 조절자(positive allosteric modulator)(PAM)이고, 특히, 이들은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자이다. 본 발명의 화합물은 글루타메이트 인식 부위, 오르토스테릭 리간드 부위에 결합하지 않으나, 대신에, 수용체의 7개의 막관통 영역내의 알로스테릭 부위에 결합하는 것으로 보인다. 글루타메이트 또는 mGluR2의 효능제의 존재시, 본 발명의 화합물은 mGluR2 반응을 증가시킨다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 글루타메이트 또는 mGluR2 효능제에 대한 수용체(mGluR2)의 반응을 증가시키는 능력에 의해, mGluR2에서의 그들의 효과를 가져서, 상기 수용체의 반응을 증가시키는 것으로 예상된다.
본 명세서에서 사용된 용어, "치료(treatment)"는 모든 과정을 의미하도록 의도되며, 질병 진행의 둔화, 차단, 정지 또는 중단일 수 있으나, 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약의 제조를 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 그의 치료 또는 예방이 mGluR2의 알로스테릭 조절자, 특히, 양성 알로스테릭 조절자에 의한 신경조절(neuromodulatory) 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 것인, 인간을 포함한 포유동물에서 상태의 치료 또는 예방, 특히, 치료에서 사용하기 위한 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 그의 치료 또는 예방이 mGluR2의 알로스테릭 조절자, 특히, 양성 알로스테릭 조절자에 의한 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 것인, 인간을 포함한 포유동물에서 상태의 치료 또는 예방, 특히, 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 그의 치료 또는 예방이 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자에 의한 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 것인, 인간을 포함한 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 다양한 신경정신 질환의 위험의 치료, 예방, 경감, 제어 또는 감소에서 사용하기 위한 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 그의 치료 또는 예방이 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자에 의한 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 것인, 인간을 포함한 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 다양한 신경정신 질환의 위험의 치료, 예방, 경감, 제어 또는 감소를 위한 약제의 제조를 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
특히, 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경정신 질환은 하기의 상태 또는 질환 중 하나 이상을 포함한다: 급성 신경정신 질환, 예를 들면, 심혈관 우회술(cardiac bypass surgery) 및 이식후 대뇌기능 결손(cerebral deficits), 뇌졸중, 대뇌허혈, 척수외상(spinal cord trauma), 두부 외상, 주산기 저산소증(perinatal), 심장 정지, 저혈당 신경세포성 손상(hypoglycemic neuronal damage), 치매(AIDS-유도 치매 포함), 알쯔하이머병, 헌팅턴 무도병, 근위축측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 안손상(ocular damage), 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도성 파킨슨병, 근육경련 및 진전(tremors)을 포함한 근육 경직과 연관된 질환, 간질, 경련, 편두통(migraine headache 포함), 요실금, 물질 의존/남용, 물질 금단(예를 들면, 아편제, 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 수면제 등과 같은 물질 포함), 정신병, 정신분열증, 불안(범불안 장애, 공황 장애, 및 강박 장애 포함), 기분 장애(우울증, 주요 우울 장애, 치료-저항성 우울증(treatment resistant depression), 조증, 양극성 조증과 같은 양극성 장애 포함), 외상후 스트레스 장애, 삼차 신경병증, 청력 손실, 이명, 눈의 황반 변성(macular degeneration of the eye), 구토, 뇌부종, 통증(급성 및 만성 상태, 중증 통증(severe pain), 난치성 통증, 신경병성 통증, 및 외상후 통증 포함), 지연성 이상운동증(tardive dyskinesia), 수면 장애(기면증 포함), 주의력 결핍/과다활동 장애, 및 행동 장애.
특히, 상기 상태 또는 질환은 불안 장애, 정신병성 장애(psychotic disorder), 인격 장애, 물질-관련 장애, 섭식 장애, 기분 장애, 편두통, 간질 또는 경련성 장애, 소아기 장애(childhood disorder), 인지 장애, 신경퇴행, 신경독성 및 허혈로 구성된 군으로부터 선택된 중추신경계 질환이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 광장공포증, 범불안 장애(GAD), 혼재성 불안우울증(mixed anxiety and depression), 강박 장애(OCD), 공황 장애, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 사회 공포증(social phobia) 및 기타 공포증의 군으로부터 선택된, 불안 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 정신분열증, 망상장애, 정신분열 정동 장애(schizoaffective disorder), 정신분열형 장애(schizophreniform disorder), 및 물질-유도 정신증적 장애(substance-induced psychotic disorder)의 군으로부터 선택된 정신증적 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 강박성 인격장애 및 정신분열성, 정신분열형 장애(shizoid, schizotypal disorder)의 군으로부터 선택된 인격장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 알코올 남용, 알코올 의존, 알코올 금단 증후군, 알코올 금단 섬망(alcohol withdrawal delirium), 암페타민 의존, 암페타민 금단, 코카인 의존, 코카인 금단, 니코틴 의존, 니코틴 금단, 아편제 의존 및 아편제 금단의 군으로부터 선택된 물질 남용 또는 물질-관련 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 신경성 식욕부진(bulimia nervosa) 및 신경성 거식증(bulimia nervosa)의 군으로부터 선택된 섭식 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 양극성 장애(I & II), 순환성 장애, 우울증, 기분저하 장애(dysthymic disorder), 주요 우울 장애(major depressive disorder), 치료 저항성 우울증, 양극성 우울증, 및 물질-유도 기분 장애의 군으로부터 선택된 기분 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 편두통이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 전신 비경련성 간질(generalized nonconvulsive epilepsy), 전신 경련성 간질, 소발작 간질 지속 상태(petit mal status epilepticus), 대발작 간질 지속 상태(grand mal status epilepticus), 의식장애 동반 또는 비동반 부분 간질(partial epilepsy with or without impairment of consciousness), 영아 연축, 지속성 부분 간질(epilepsy partialis continua), 및 기타 형태의 간질의 군으로부터 선택된 간질 또는 경련성 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 주의력-결핍/과다활동 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 섬망, 물질-유도 지속성 섬망(substance-induced persisting delirium), 치매, HIV 질환에 따른 치매(dementia due to HIV disease), 헌팅턴병에 따른 치매(dementia due to Huntington's disease), 파킨슨병에 따른 치매(dementia due to Parkinson's disease), 알쯔하이머형 치매(dementia of the Alzheimer's type), 치매의 행동 및 심리적 증상(behavioral and psychological symptoms of dementia), 물질-유도 지속성 치매(substance-induced persisting dementia) 및 경증 인지 손상(mild cognitive impairment)의 군으로부터 선택된 인지 장애이다.
전술된 질환 중에서, 정신분열증, 치매의 행동 및 심리적 증상, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 양극성 우울증, 불안, 우울증, 범불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 양극성 조증, 물질 남용 및 혼재성 불안우울증과 같은 정신증의 치료가 특히 중요하다.
전술된 질환 중에서, 불안, 정신분열증, 편두통, 우울증, 및 간질의 치료가 특히 중요하다.
현재, 미국정신의학회(American Psychiatric Association)의 정신 질환의 진단 및 통계 매뉴얼 4판(the fourth edition of the Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV)이 전술된 질환의 식별을 위한 진단적 툴을 제공한다. 당업자는 본 명세서에 기재된 신경정신 질환에 대한 대안적인 명명, 질병분류, 및 분류 체계가 존재하고, 이들은 의학 및 과학적 진보에 따라 진화한다는 것을 인식할 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 전술된 질환 중 하나의 치료제에서의 사용을 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 전술된 질환 중 하나의 치료에서의 사용을 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 전술된 질환 또는 상태 중 하나의 치료 또는 예방, 특히, 치료에서 사용하기 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 전술된 질환 또는 상태 중 하나의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 전술된 질환 또는 상태 중 하나의 치료용 약제의 제조를 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 전술된 질환 중 하나의 치료 또는 예방을 위해, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 유용성을 고려하여, 전술된 질환 중 하나를 앓는, 인간을 포함한 항온 동물을 치료하는 방법, 및 인간을 포함한 항온 동물에서 전술된 질환 중 하나를 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 인간을 포함한 항온 동물에 대한 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염 또는 용매화물의 투여, 즉, 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 전술된 질환 중 하나를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
당업자는 본 발명의 PAM의 치료적 유효량은 mGluR2의 활성을 조절하기에 충분한 양이고, 이 양은 특히 질환의 종류, 치료 제제 중 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 변한다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 질환과 같은, mGluR2의 조절이 유용한 것인 질환의 치료를 위한 치료제로서 투여되는 PAM의 양은 주치의에 의해 케이스별로 결정될 것이다.
일반적으로, 적절한 투여량은 치료 부위에서 0.5 nM 내지 200 μM, 및 보다 일반적으로 5 nM 내지 50 μM 범위의 PAM 농도를 가져오는 양이다. 이와 같은 치료 농도를 수득하기 위해, 치료를 필요로 하는 환자에게 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg 체중, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.05 mg/kg 내지 약 1mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.5 mg/kg 체중의 일일 유효 치료량(effective therapeutic daily amount)이 투여될 것이다. 치료적 효과를 달성하기 위해 요구되는, 본 명세서에서 활성 성분(active ingredient)로도 지칭되는, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론, 케이스에 따라, 특정 화합물, 투여 경로, 피투여자(recipient)의 연령 및 상태, 및 치료 대상 특정 질환 또는 질병에 따라 변한다. 치료 방법은 또한 1일 1회 내지 4회 복용의 투여 계획(regimen)에 의한 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 이와 같은 치료 방법에서, 본 발명에 다른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제제화될 수 있다. 본 명세서의 하기에 기재되는 바와 같이, 적절한 약제학적 제제는 잘 알려지고, 용이하게 입수가능한 성분을 이용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.
식 (I)의 화합물을 포함한, mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자는 mGluR2의 글루타메이트에 대한 반응을 강화하기 때문에, 본 발명의 방법이 내생(endogenous) 글루타메이트를 이용하는 것은 장점이다.
식 (I)의 화합물을 포함한, mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자는 mGluR2의 효능제에 대한 반응을 강화시키기 때문에, 본 발명은 mGluR2 효능제와 조합된, 식 (I)의 화합물을 포함한, mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자의 유효량을 투여하는 것에 의한 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경정신 질환의 치료까지 확장되는 것으로 이해된다. mGluR2 효능제의 예는 예를 들면, LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; LY-2140023; LY-181837; LY-389795; LY-446433; LY-450477; 탈라글루메타드(talaglumetad); MGS0028; MGS0039; (-)-2-옥사-4-아미노비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실레이트; (+)-4-아미노-2-술포닐비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복시산; (+)-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 1S,2R,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 1S,2R,4S,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 1S,2R,3R,5S,6S-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 1S,2R,3S,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-3-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; (+)-4-아미노-2-술포닐비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복시산; (+)-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 1S,2R,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 1S,2R,4S,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 1S,2R,3R,5S,6S-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 또는 1S,2R,3S,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-3-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산을 포함한다. 보다 바람직한 mGluR2 효능제는 LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; 또는 LY-2140023을 포함한다.
본 발명의 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 위험의 치료, 예방, 제어, 경감 또는 감소에서 하나 이상의 다른 약물과 조합되어 이용될 수 있고, 이때, 약물의 조합은 개별 약물의 경우보다 더 안전하거나 또는 더 효과적이다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 질환과 같은, mGluR2 수용체의 조절이 유용한 것인 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제공한다. 활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하나, 활성 성분을 약제학적 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제, 및 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 특히, 식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분들과 조화될 수 있고(compatible) 피투여자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능(acceptable)"해야 한다.
본 발명에 따른 화합물, 구체적으로 식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물 및 그의 입체이성질체 형태, 또는 그의 서브그룹(subgroup) 또는 조합은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 제형으로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여용 약물을 위해 통상적으로 이용되는 모든 조성물이 제시될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면, Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히, Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture 참조)에 기재된 것들과 같은 방법을 이용하여, 제약 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서, 특정 화합물, 선택적으로 염 형태의 화합물의 치료적 유효량이 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 정교한 혼합물(intimate admixture)로 조합되고, 상기 담체 또는 희석제는 투여를 위해 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이 약제학적 조성물은 특히, 경구 투여, 국소 투여, 직장 투여 또는 경피 투여, 비경구 주사, 또는 흡입에 의한 투여를 위해 적합한 단일 투여량 제형(unitary dosage form)이 바람직하다. 예를 들면, 경구 투여량 제형으로 조성물을 제조하는 경우, 경구 액체 제제의 경우, 예를 들면, 현탁액, 시럽, 엘릭시르(elixir), 에멀젼 및 용액의 경우, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 유용한 약제학적 매질(media)이 이용될 수 있고; 또는 분말, 알약, 캡슐, 정제의 경우, 고체 담체, 예를 들면, 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 유용한 약제학적 매질이 이용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 경구 투여가 바람직하고, 정제 및 캡슐은 고체 약제학적 담체가 명백하게 이용되는 경우, 가장 유리한 경구 투여량 단위 제형을 나타낸다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 통상적으로 적어도 대부분 멸균수이고, 다른 성분들, 예를 들면, 용해도를 보조하기 위한 계면활성제가 포함될 수 있다. 예를 들면, 담체가 염수(saline), 글루코오스 용액, 또는 염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 것인 주사용액이 제조될 수 있다. 또한, 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있는 것인 주사용 현탁액이 제조될 수 있다. 또한, 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물의 경우, 담체는 선택적으로 침투 촉진제(penetration enhancing agent) 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이들은 선택적으로 미량의 적절한 첨가제와 조합될 수 있으며, 이때, 첨가제는 피부에 유의성 있는 유해 효과를 도입하지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진할 수 있고 및/또는 원하는 조성물의 제조를 위해 유용할 수 있다. 이 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서, 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이 및 투여량의 균일성을 위해 전술된 약제학적 조성물을 단위 투여량 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용된 단위 투여량 제형(unit dosage form)은 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 요구되는 약제학적 담체와 함께 원하는 치료적 효과를 생성하기 위해 계산된 소정의(predetermined) 양의 활성 성분을 포함한다. 그와 같은 단위 투여량 제형의 예는 정제(할선 정제(scored tablet) 또는 코팅 정제 포함), 캡슐, 알약, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제(suppository), 주사 용액 또는 현탁액 등, 이들의 티스푼량(teaspoonful), 테이블스푼량(tablespoonful), 및 분리된 복수 단위(segregated multiple)이다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 투여가능한 화합물이기 때문에, 경구 투여를 위한 보조 화합물(aid compound)을 포함하는 약제학적 조성물이 특히 유리하다.
약제학적 조성물 중 식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증가시키기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 또는 이들의 유도체, 특히, 히드록시알킬 치환 시클로덱스트린, 예를 들면, 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 술포부틸-β-사이클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 공-용매(co-solvent)가 약제학적 조성물 중 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증가시킬 수 있다.
당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용된 식 (I)의 특정한 화합물, 특정한 치료 대상 상태, 치료 대상 상태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 질병의 정도 및 전반적인 건강 상태, 및 개인이 복용할 수 있는 다른 의약에 의해 결정될 수 있다. 또한, 상기 일일 유효량은 투여받은 개체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이고, 모든 비율은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
이미 기재된 바와 같이, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한, 또는 질병 또는 상태의 위험의 치료, 예방, 제어, 경감, 또는 감소에서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 약물을 포함하고, 상기 질병 또는 상태는 식 (I)의 화합물 또는 상기 하나 이상의 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 것인 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제의 제조를 위한 그와 같은 조성물의 용도 및 식 (I)의 화합물 또는 상기 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 것인 질병 또는 상태의 위험의 치료, 예방, 제어, 경감 또는 감소용 약제의 제조를 위한 그와 같은 조성물의 용도도 또한 고려된다. 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물과 mGluR2 오르토스테릭 효능제의 배합물(combination)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 그와 같은 배합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (a) 본 발명에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물, 및 (b) mGluR2 오르토스테릭 효능제를 포함하는, 인간을 포함한, 포유동물에서 상태의 치료 또는 예방에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 배합된 제제(combined preparation)로서, 상기 상태의 치료 또는 예방은 mGluR2 알로스테릭 조절자, 특히, 양성 mGluR2 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 영향받거나 또는 촉진되는 것인 제품에 관한 것이다. 이와 같은 배합물 또는 제품의 상이한 약물들은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 제제로 조합될 수 있거나, 또는 각각 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 별개의 제제로 존재할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하나, 본 발명의 범위를 한정하지 않는 것으로 의도된다.
화학
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법이 하기의 실시예에 예시된다. 달리 표시되지 않으면, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 수득하여 추가적인 정제 없이 사용했다.
하기에서, "CI"는 화학적 이온화(chemical ionisation)를 의미하고; "DAD"는 다이오드-어레이 검출기(diode-array detector)를 의미하며; "THF"는 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran)을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필에테르(diisopropylether)를 의미하며; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)를 의미하며; "DCM"은 디클로로메탄(dichloromethane)을 의미하고; "DCE"는 디클로로에탄(dichloroethane)을 의미하며; "BINAP"는 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐-포스핀](1,1'-[1,1'-binaphthalene]-2,2'-diylbis[1,1-diphenyl-phosphine])을 의미하고; "DBU"는 l,8-디아자-7-비시클로[5.4.0]운데칸(1,8-diaza-7-bicyclo[5.4.0]undecene)을 의미하며; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)을 의미하고; "l" 또는 "L"은 리터(liter)를 의미하고; "LRMS"는 저-해상도 질량분광분석/스펙트럼(low-resolution mass spectrometry/spectra)을 의미하며; "HRMS"는 고-해상도 질량 스펙트럼/분광분석(high-resolution mass spectra/spectrometry)을 의미하고; "NH4Ac"는 암모늄 아세테이트(ammonium acetate)를 의미하며; "NH4OH"는 수산화암모늄(ammonium hydroxide)을 의미하고; "NaHCO3"는 탄산수소나트륨(sodium hydrogencarbonate)을 의미하며; "Et2O"는 디에틸 에테르(diethyl ether)를 의미하고; "MgSO4"는 황산마그네슘(magnesium sulphate)을 의미하며; "EtOH"은 에탄올(ethanol)을 의미하고; "ES"는 전자분무(electrospray)를 의미하며; "Na2SO4"는 황산나트륨(sodium sulphate)을 의미하고; "CH3CN"은 아세토니트릴을 의미하며; "NaH"는 소디움 히드리드(sodium hydride)를 의미하고; "MeOH"는 메탄올(methanol)을 의미하며; "NH3"는 암모니아(ammonia)를 의미하고; "Na2S2O3"는 소디움 티오술페이트(sodium thiosulphate)를 의미하며; "AcOH"는 아세트산(acetic acid)를 의미하고; "Et3N" 또는 "TEA"는 트리에틸아민(triethylamine)을 의미하며; "NH4Cl"은 염화암모늄(ammonium chloride)을 의미하고; "K2CO3"는 탄산칼륨(potassium carbonate)을 의미하며; "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))을 의미하고; "eq"는 당량(equivalent)을 의미하며; "S-Phos"는 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀(dicyclohexyl(2',6'-dimethoxyiphenyl-2-yl)phosphine)을 의미하고; "X-Phos"는 디시클로헥실[2',4',6'-트리스(1-메틸에틸)[l,1'-비페닐]-2-일]포스핀(dicyclohexyl[2',4',6'-tris(1-methylethyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]phosphine)을 의미하며; "r.t."는 실온(room temperature)을 의미하고; "mp"는 녹는점(melting point)을 의미하며; "min"은 분(minute)을 의미하고; "h"는 시간(hour)을 의미하며; "s"는 초(second)를 의미하고; "TEA"는 트리에틸아민(triethylamine)을 의미하며; "TOF"는 비행 시간(time of flight)을 의미하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피(supercritical fluid chromatography)를 의미하며; Sep-Pak® Silica는 미결합되고, 고도로 활성화된 실리카 정지상(staionary phase)으로 충진된 카트리지이고; Amberlyst® 15는 술폰산기를 포함하는 산성 양이온 교환 수지이며; H-Cube®는 연속 흐름 미세유체 수소화 반응기(continuous flow microfluidic hydrogenation reactor)를 의미한다.
마이크로파 보조 반응(microwave assisted reaction)을 단일-모드 반응기: Initiator™ Sixty EXP 마이크로파 반응기 (Biotage AB), 또는 다중모드 반응기)multimode reactor): MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.)에서 수행했다.
TLC(Thin layer chromatography)를 시약 등급 용매를 이용하여 실리카 겔 60 F254 플레이트(Merck) 상에서 수행했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)를 표준 기법을 이용하여, 실리카 겔, 입자 크기 60 Å, 메쉬 = 230-400 (Merck) 상에서 수행했다. Merck 사의 즉시 사용(ready-to-connect) 카트리지를 이용하여, Armen Instrument의 SPOT 또는 FLASH 시스템에서 불균일 실리카겔, 입자 크기 15-40 ㎛ (순상 일회용 플래쉬 컬럼) 상에서 자동화된 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행했다.
설명 1
2,4-디브로모-니코티노니트릴 (D1)
CH3CN (670 ml) 중 상업적으로 이용가능한 4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (95.47 g, 333 mmol) [C.A.S. 21642-98-8]의 용액에 옥시 브롬화인(phosphorus(V) oxybromide) (250 g, 166 mmol)을 소량씩(portionwise) 첨가했다. 결과적으로 수득된 현탁액을 60℃에서 16시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 디이소프로필 에테르를 이용하여 분쇄시켜(triturate) 백색 고체로서 중간체 화합물 D1 (34.5 g, 79%)을 수득했다.
GCMS (EI): MW (theor): 262; [M-2H+]: 260; RT (min): 9.67.
설명 2
4-벤질옥시-2-브로모-니코티노니트릴 (D2)
0℃까지 냉각시킨 DMF (200 ml) 중 NaH (1.756 g, 45.818 mmol, 미네랄 오일 60%)의 현탁액에 벤질 알코올 (4.542 g, 42 mmol)을 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 그 후, 화합물 D1 (1O g, 38.18 mmol)을 빠르게 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl (포화 수용액)로 퀀칭(quench)시키고, H2O로 희석하고 결과적으로 수득된 혼합물을 Et2O로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 NH3의 7M 용액 1 % 까지를 용리액으로 이용함)에 의해 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D2 (9.2 g, 83%)를 수득했다.
설명 3
4-벤질옥시-2-히드라지노-니코티노니트릴 (D3)
THF (12 ml) 중 화합물 D2 (1.2 g, 4.15 mmol)의 용액에 히드라진 모노히드레이트 (0.416 g, 8.301 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 1시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 반응 혼합물에 추가적인 히드라진 모노히드레이트 (1 eq)를 첨가하고, 마이크로파 조사 하에 0.5분 동안 150℃에서 가열했다. 냉각 후에, 상기 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 중간체 화합물 D3 (0.95 g, 95%)을 수득했다.
설명 4
N'-[3-시아노-4-(벤질옥시)피리딘-2-일]-2-시클로프로필아세토히드라지드 (D4)
무수(dry) DCM (112 ml) 중 D3 (4.099 g, 17.06 mmol)의 용액에 Et3N (2.76 g, 27.294 mmol) 및 시클로프로필-아세틸 클로라이드 (3.438 g, 29 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켜 화합물 D4 (5 g, 91%)를 수득성했다.
설명 5
7-클로로-3-(시클로프로필메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴 (D5)
DCE (15 ml) 중 D4 (1.4 g, 4.343 mmol) 및 옥시 염화인 (0.810 ml, 8.686 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 5분 동안 가열했다. 냉각 후에, 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 NH3의 7M 용액 2%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D5 (0.650 g, 64%)를 수득했다.
설명 6
2-브로모-3-시아노-4-(4-페닐피페리디닐)피리딘 (D6)
0℃까지 냉각시킨 DMF (20 ml) 중 NaH (0.146 g, 3.818 mmol, 60%)의 현탁액에 4-페닐피페리딘 (0.616 g, 3.818 mmol)을 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 5분 동안 교반하고, 화합물 D1 (1 g, 3.016 mmol)을 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 NH4Cl (포화 수용액)로 퀀칭시키고 Et2O를 이용하여 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 NH3의 7M 용액 구배를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D6 (0.985 g, 75%)을 수득했다.
설명 7
[3-시아노-4-(4-페닐피페리디닐)피리딘-2-일]-히드라진 (D7)
THF (4 ml) 중 화합물 D6 (0.5 mg, 1.461 mmol)의 용액에 히드라진 모노히드레이트 (0.366 g, 7.305 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 15분 동안 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 혼합물을 진공 하에 농축했다. 이에 의해 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 NH3의 7M 용액 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D7 (0.380 g, 89%)을 백색 고체로서 수득했다.
설명 8
8-시아노-7-(4-페닐피페리디닐)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D8)
밀봉된 튜브에 담긴 자일렌 (25 ml) 중 D7 (1 g, 3.409 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트 (7.577 g, 51.13 mmol)의 용액을 180℃에서 1시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 화합물 D8 (0.932 g, 90%)을 수득했다.
설명 9
8-시아노-3-포르밀-7-(4-페닐피페리디닐)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D9)
DMF (5 ml) 중 D8 (0.25 g, 0.824 mmol) 및 옥시 염화인(0.116 ml, 1.236 mmol)을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 4시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 수득된 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 NH3의 7M 용액 3%까지 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D9 (0.070 g, 26%)를 수득했다.
설명 10
2,3-디클로로-4-요오도-피리딘 (DlO)
질소 대기 하에서, -78℃까지 냉각시킨 무수 Et2O (150 ml) 중 n-부틸리튬 (27.6 ml, 69 mmol, 헥산 중 2.5 M)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (11.64 ml, 69 mmol)을 점적(dropwise) 했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 그 후, 무수 THF (75 ml) 중 2,3-디클로로피리딘 (10 g, 67.57 mmol)의 용액을 점적했다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 THF (75 ml) 중 요오드 (25.38 g, 100 mmol)의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 밤새 실온까지 가온되게 하고, Na2S2O3 (포화 수용액)로 퀀칭시키고 EtOAc로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 헵탄을 이용하여 침전시키고, 여과시키고, 건조시켜 엷은 크림색 고체(pale cream solid)로서 중간체 화합물 DlO (8.21 g, 44%)을 수득했다.
설명 11
(3-클로로-4-요오도-피리딘-2-일)히드라진 (D11)
1,4-디옥산 (450 ml) 중 화합물 D1O (8 g, 29.21 mmol)의 용액에 히드라진 모노히드레이트 (14.169 ml, 175.255 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 16시간 동안 가열했다. 냉각 후에, NH4OH (32% 수용액)를 첨가하고 결과적으로 수득된 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 백색 고체 잔류물을 EtOH에 취했다. 이에 의해 수득된 현탁액을 가열하고 여과시키고 여과된 용액을 실온까지 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 분리하고 그 후, 여과물(filtrate)을 진공 상태에서 농축시켜 백색 고체로서 중간체 화합물 D11 (2.67 g, 52%)을 수득했다.
설명 12
N'-(3-클로로-4-요오도-피리딘-2-일)-2-시클로프로필아세토히드라지드 (D 12)
0℃에서 냉각시킨, 무수 DCM (8 ml) 중 D11 (0.73 g, 2.709 mmol)의 용액에 Et3N (0.562 ml, 4.064 mmol) 및 시클로프로필-아세틸 클로라이드 (0.385 g, 3.251 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 그 후, NaHCO3 (포화 수용액)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 용액을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D12 (0.94 g, 99%)를 수득했다.
설명 13
8-클로로-3-시클로프로필메틸-7-요오도[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D 13)
D12 (0.74 g, 2.389 mmol)를 160℃에서 40분 동안 가열했다. 냉각 후에, 수득된 갈색 검을 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 중간체 화합물 D13 (0.74 g, 93%)을 수득했다.
설명 14
2,3-디클로로-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)피리딘 (D14)
밀봉된 튜브에 담긴 CH3CN (150 ml) 중 D1O (4 g, 14.605 mmol), 4-페닐피페리딘 (3.532 g, 21.907 mmol) 및 DIPEA (5.088 ml, 29.209 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열했다. 그 후, 수득된 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 처리했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/ MeOH/EtOAc 중 NH3의 7M 용액 구배를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D14 (2.32 g, 52%)를 백색 고체로서 수득했다.
설명 15
3-클로로-2-히드라지노-4-(4-페닐피페리딘-1-일)피리딘 (D 15)
1,4-디옥산 (3 ml) 중 화합물 D14 (0.25 g, 0.814 mmol)의 현탁액에 히드라진 모노히드레이트 (0.789 ml, 16.275 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 30분 동안 가열했다. 그 후, 냉각 후에, 진공 상태에서 용매를 증발시키고, 수득된 잔류물을 DCM 중에 취했다. 결과적으로 수득된 용액을 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D15 (0.244 g, 99%)를 수득했다.
설명 16
N'-[3-클로로-4-(4-페닐피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3-메틸부타노히드라지드 (D16)
무수 DCE(10 ml) 중 D15 (0.6 g, 1.981 mmol)의 용액에 Et3N (0.442 ml, 3.17 mmol) 및 이소발레릴 클로라이드 [C.A.S. 108-12-3] (0.311 ml, 2.576 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 실온에서 1분 동안 교반했다. 수득된 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜 화합물 D16 (0.7 g, 91%)을 수득했다.
설명 17
N'-[3-클로로-4-(4-페닐피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-2-에톡시아세토히드라지드 (D17)
무수 DCM (10 ml) 중 D15 (0.497 g, 1.643 mmol)의 용액에 Et3N (0.366 ml, 2.629 mmol) 및 에톡시아세틸 클로라이드 [C.A.S. 14077-58-8] (0.282 g, 2.3 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 그 후, 수득된 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜 화합물 D17 (0.580 g, 91%)을 수득했다.
설명 18
2,3-디클로로-4-(4-플루오로-4-페닐피페리딘-1-일)피리딘 (D18)
CH3CN (10 ml) 중 D10 (2g, 7.302 mmol), 4-플루오로-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드 (2.048 g, 9.493 mmol) [C.A.S. 1056382-25-2] 및 DIPEA (5.055 ml, 29.209 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16시간 동안 가열했다. 그 후, 수득된 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 처리했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 헵탄/DCM 4:1부터 1:4까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D18 (0.88 g, 37%)을 백색 고체로서 수득했다.
설명 19
3-클로로-4-(4-플루오로-4-페닐피페리딘-1-일)-2-히드라지노피리딘 (D19)
EtOH (6 ml) 중 화합물 D18 (0.966 g, 2.97 mmol)의 현탁액에 히드라진 모노히드레이트 (2.882 ml, 59.407 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 20분 동안 가열했다. 냉각 후에, 용매를 진공 상태에서 증발시키고 이에 의해 수득된 잔류물을 DCM 중에 취했다. 결과적으로 수득된 용액을 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 중간체 화합물 D19 (0.8 g, 84%)를 백색 고체로서 수득했다.
설명 20
N'-[3-클로로-4-(4-플루오로-4-페닐피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-3,3,3-트리플루오로프로파노히드라지드 (D20)
0℃에서 냉각시킨 무수 DCM (30 ml) 중의 D19 (2.040 g, 6.359 mmol) 용액에 Et3N (1.418 ml, 10.175 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드 [C.A.S. 41463-83-6] (1.035 ml, 8.267 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반했다. NaHCO3 (포화 수용액)를 첨가하고 그 후 결과적으로 수득된 용액을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D20 (2.72 g, 99%)을 수득했다.
설명 21
1'-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘] (D21)
CH3CN (9 ml) 중 D1O (1 g, 3.655 mmol), 스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘], 히드로클로라이드 [CAS 37663-44-8] (0.83 g, 4.386 mmol) 및 DIPEA (1.273 ml, 7.309 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃에서 16시간 동안 가열했다. 그 후, 수득된 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 처리하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 2% 까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D21 (0.199 g, 16%)을 백색 고체로서 수득했다. M.P. 160.8℃
설명 22
1'-(3-클로로-2-히드라지노피리딘-4-일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘] (D22)
EtOH (4 ml) 중 화합물 D21 (0.199 g, 0.594 mmol)의 현탁액에 히드라진 모노히드레이트 (0.588 ml, 11.872 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 20분 동안 가열했다. 그 후, 수득된 반응 혼합물에 추가적인 히드라진 모노히드레이트 (20 eq)를 첨가하고, 그 후, 170℃에서 30분 동안 마이크로파 조사에 노출시켰다. 냉각 후에, 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 분리하고, NaHCO3 (포화 수용액)를 수득된 여과물에 첨가했다. 결과적으로 수득된 용액을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D22 (0.177 g, 90% O)을 수득했다.
설명 23
N'-[3-클로로-4-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)피리딘-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세토히드라지드 (D23)
0℃에서 냉각시킨 무수 DCM (3 ml) 중의 D22 (0.177 g, 0.535 mmol) 용액에 Et3N (0.112 g, 0.803 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드 [C.A.S. 41463-83-6] (0.087 ml, 0.696 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반했다. 수득된 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 조 물질(crude material)로서 중간체 화합물 D23 (0.369 g)을 수득하고, 추가적인 정제 없이 이용했다.
설명 24
2,4-디클로로-3-요오도-피리딘 (D24)
질소 대기 하에 -78℃에서 냉각시킨 무수 THF (40 ml) 중의 2,4-디클로로피리딘 (5.2 g, 35.137 mmol) 및 디이소프로필아민 (3.911 g, 38.651 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (24.157 ml, 38.651 mmol, 헥산 중 1.6 M)을 점적했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하고, 그 후, 무수 THF (20 ml) 중 요오드 (9.81 g, 38.651 mmol)의 용액을 점적했다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 가온시키고, EtOAc로 희석하고 NH4Cl (포화 수용액) 및 Na2S2O3(포화 수용액)로 퀀칭시켰다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 (포화 수용액)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 헵탄/DCM 20%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D24 (7.8 g, 81%)를 수득했다.
설명 25
2,4-디클로로-3-트리플루오로메틸-피리딘 (D25)
DMF (50 ml) 중 화합물 D24 (2g, 7.302 mmol)의 혼합물에 플루오로술포닐-디플루오로-아세트산 메틸 에스테르 [C.A.S. 680-15-9] (1.858 ml, 14.605 mmol) 및 요오드화 구리(copper (I) iodine) (2.796. g, 14.605 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 5시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D25 (1.5 g, 95%)를 수득했다.
설명 26
4-벤질옥시-2-클로로-3-트리플루오로메틸-피리딘 (D26)
0℃에서 냉각시킨 DMF (50 ml) 중 NaH (0.487 g, 12.732 mmol, 60% 미네랄 오일) 현탁액에 벤질 알코올 (1.262 ml, 12.2 mmol)을 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 2분 동안 교반하고, 중간체 화합물 D25 (2.5 g, 11.575 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반했다. 그 후, 수득된 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고 Et2O로 추출했다. 유기층을 분리하고 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 헵탄/DCM 구배를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D26 (1.1 g, 33%)을 수득했다.
설명 27
4-(벤질옥시)-2-히드라지노-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (D27)
1,4-디옥산 (9 ml) 중 화합물 D26 (1.09 g g, 3.789 mmol)의 현탁액에 히드라진 모노히드레이트 (3.676 ml, 75.78 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 30분 동안 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 용액 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물을 DCM에 용해시키고 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 상태에서 농축시켜 백색 고체로서 중간체 화합물 D27 (0.890 g, 83%)을 수득했다.
설명 28
N'-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-시클로프로필아세토히드라지드 (D28)
무수 DCM (3 ml) 중 D27 (0.890 g, 3.142 mmol)의 용액에 Et3N (0.653 ml, 4.713 mmol) 및 시클로프로필-아세틸 클로라이드 [C.A.S. 543222-65-5] (0.373 g, 3.142 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반했다. 그 후, 결과적으로 수득된 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D28 (1.1 g, 96%)을 수득했다.
설명 29
7-클로로-3-시클로프로필메틸-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D29)
CH3CN (10 ml) 중 D28 (1.14 g, 1.872 mmol) 및 옥시 염화인(0.349 g, 3.744 mmol)을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 NH3 7M 용액 20%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서 중간체 화합물 D29 (0.261 g, 51%)를 수득했다.
설명 30
2-클로로-3-트리플루오로메틸-4-(4-플루오로-4-페닐피페리디닐)-피리딘 (D30)
CH3CN (4 ml) 중 D25 (0.4 g, 1.852 mmol), 4-플루오로-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드 [C.A.S. 1056382-25-2] (0.399 g, 1.852 mmol) 및 N,N-DIPEA (0.645 ml, 3.704 mmol)를 밀봉된 튜브에서 110℃에서 4시간 동안 가열했다. 수득된 혼합물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D30 (0.53 g, 62%)을 수득했다.
설명 31
4-(4-플루오로-4-페닐피페리딘-1-일)-2-히드라지노-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (D31)
THF (10 ml) 중 화합물 D30 (0.530 g, 1.152 mmol)의 현탁액에 히드라진 모노히드레이트 (0.224 ml, 4.61 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 45분 동안 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 용액 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 백색 고체로서 중간체 화합물 D31 (0.280 g, 69%)을 수득했다.
설명 32
2-시클로프로필-N'-[4-(4-플루오로-4-페닐피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]아세토히드라지드 (D32)
무수 DCM (10 ml) 중 D31 (0.29 g, 0.818 mmol)의 용액에 Et3N (0.201 ml, 1.473 mmol) 및 시클로프로필-아세틸 클로라이드 [C.A.S. 543222-65-5] (0.116 g, 0.982 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반했다. 수득된 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D32 (0.354 g, 99%)를 수득했다.
설명 33
2-클로로-3-트리플루오로메틸-4-(4-페닐피페리딘-1-일)-피리딘 (D33)
0℃에서 냉각시킨 DMF (20 ml) 중 NaH (0.193 g, 4.834 mmol)의 용액에 4-페닐피페리딘 (0.844 g, 5.236 mmol)을 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, D25 (0.87 g, 4.028 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반했다. 그 후, 수득된 혼합물을 물로 퀀칭시키고 Et2O로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 NH3 7M 용액 2%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D33 (0.73 g, 53%)을 수득했다.
설명 34
[2-히드라지노-4-(4-페닐피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (D34)
THF (6 ml) 중 화합물 D33 (0.350 g, 1.027 mmol)의 현탁액에 히드라진 모노히드레이트 (0.199 ml, 4.108 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 45분 동안 가열했다. 수득된 반응 혼합물로의 히드라진 모노히드레이트 (0.199 and 0.249 ml)의 첨가, 및 뒤이은 마이크로파 조사 하에 160℃에서의 45분 가열을 2회 반복했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 용액 진공 상태에서 농축시키고, 이에 의해 수득된 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 백색 고체로서 중간체 화합물 D34 (0.320 g, 93%)를 수득했다.
설명 35
N'-[4-(4-페닐피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]펜타히드라지드 (D35)
무수 DCM (10 ml) 중의 D34 (0.350 g, 1.041 mmol)의 용액에 Et3N (0.255 ml, 1.873 mmol) 및 펜타노일 클로라이드 [C.A.S. 638-29-9] (0.126 ml, 1.041 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 진공 상태에서 농축하여 중간체 화합물 D35 (0.435 g, 99%)를 수득했다.
설명 36
2,3-디클로로-피리딘-4-카르브알데히드 (D36) [C.A.S. 884495-41-4]
질소 대기 하에 -78℃에서 냉각시킨 무수 THF (200 ml) 중 2,3-디클로로피리딘 [C.A.S. 2402-77-9] (10 g, 67.57 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (37.165 ml, 74 mmol, 헥산 중 2 M)을 점적했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반했다. 그 후, 무수 DMF (6.28 ml, 81.087 mmol)를 점적했다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 수득된 혼합물을 실온까지 가온시키고, 물로 퀀칭시키고, DCM으로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 상태에서 농축시켰다. 조 잔류물을 짧은 개방 컬럼 크로마토그래피(short open column chromatography)(DCM을 용리액으로 이용함)에 의해 정제했다. 원하는 생성물 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; DCM/헵탄 50%까지를 용리액으로 이용함)에 의해 더 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서 중간체 화합물 D36 (4.15 g, 34.9%)을 수득했다.
설명 37
2,3-디클로로-4-[(4-페닐-피페리딘-1-일)메틸]피리딘 (D37)
DCE (27 ml) 중 4-페닐피페리딘 [CAS 771-99-3] (0.155 g, 0.818 mmol)의 용액에 D36 (1 g, 5.68 mmol), 소디움 트리아세톡시-보로히드리드 (1.325 g, 6.25 mmol) 및 아세트산 (0.53 ml)을 첨가하고 결과적으로 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 중화시키고 DCM으로 추출했다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서 중간체 화합물 D37 (0.582 g, 31.9%)을 수득했다.
설명 38
3-클로로-2-히드라지노-[4-(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]피리딘 (D38)
EtOH (6 ml) 중 화합물 D37 (0.521 g, 1.622 mmol)의 현탁액에 히드라진 모노히드레이트 (1.574 ml, 32.448 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 20분 동안 가열했다. 냉각 후에, 백색 고체를 침전시켰다. 상기 고체를 Et2O로 세척하고 DCM-MeOH 중 NH3 7M 용액의 혼합물 중에 용해시켰다. 결과적으로 수득된 용액을 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 상태에서 농축시켜 백색 고체로서 중간체 화합물 D38 (0.452 g, 88%)을 수득했다.
설명 39
N'-{3-클로로-4-[(4-페닐피페리딘-1-일)메틸]피리딘-2-일}-2-시클로프로필아세토히드라지드 (D39)
0℃에서 냉각시킨 무수 DCM (3 ml) 중 D38 (0.179 g, 0.565 mmol)의 용액에 Et3N (0.118 ml, 0.847 mmol) 및 시클로프로필-아세틸 클로라이드 [C.A.S. 543222-65-5] (0.080 g, 0.678 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온시키고 2시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜, 조 물질로서 중간체 화합물 D39 (0.269 g)를 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용했다.
설명 40
터트-부틸 4-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (D40)
질소 대기 하에 0℃에서 냉각시킨 THF (150 ml) 중 4-[2-(메톡시카르보닐)페닐]-1-피페리딘카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 [C.A.S. 732275-95-5] (2.6 g, 8.14 mmol) 용액에 메틸마그네슘 브로미드 -톨루엔/THF 중 1.4 M 용액 (17.443 ml, 24.421 mmol)을 점적하고, 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반했다. 얼음 조(ice bath)에서 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 NH4Cl (포화 수용액)로 조심스럽게 퀀칭시키고 EtOAc로 추출했다. 합쳐진 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 진공 상태에서 증발시켜 D40 (2.77 g, 69 %)을 수득했다.
설명 41
2-(2-피페리딘-4-일페닐)프로판-2-올 (D41)
이소프로필 알코올 (13.5 ml) 및 물 (27 ml) 중 중간체 D40 (27 g, 5.636 mmol) 및 KOH (2.433g, 43.357 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 180℃에서 60분 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 수득된 혼합물을 물 및 NaCl (포화 수용액)로 세척했다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 NH3 7M 용액 10%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D41(1.041. g, 84 %)을 황색 고체로서 수득했다. M.P. 219.5℃.
설명 42
2-시아노-4,4,4-트리플루오로-3-페닐-부트-2-에노산 에틸 에스테르 (D42)
DCM (100 mL) 중 트리플루오로메틸페닐케톤 [C.A.S. 434-45-7] (5g, 28.71 mmol) 및 에틸 시아노아세테이트 [C.A.S. 105-56-6] (3.61 mL, 31.58 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱(flush)시키고, 0℃까지 냉각시키고, 질소 대기 하에 유지시켰다. 순수한 염화 티타늄(neat titanium(IV) chloride) (6.79 mL, 60.30 mmol)을 점적하고, 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 피리딘 (1.5 mL)을 점적했다. 첨가가 완료되었을 때, 얼음조를 제거하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 추가적인 피리딘을 첨가하고(5 mL) 수득된 반응 혼합물을 실온에서 추가적인 20시간 동안 교반했다. 그 후, 상기 혼합물을 DCM (100 mL) 중에 희석하고 HCl 2N (2 x 200 mL), 물 (300 mL) 및 염수(100 mL)로 세척했다. 유기상을 증발시켜 무색 오일로서 E/Z 이성질체의 혼합물로서 중간체 화합물 D42 (4.8 g, 61%)를 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용했다.
설명 43
2,6-디옥소-4-페닐-4-트리플루오로메틸-피페리딘-3,5-디카르보니트릴 (D43)
무수 EtOH (150 mL) 중 중간체 D42 (이성질체의 혼합물) (4.71 g, 17.4 mmol) 및 2-시아노아세트아미드 [C.A.S. 107-91-5] (2.51 g, 29.94 mmol)의 용액에EtOH 중 소디움 아세테이트 (59.89 mmol)의 용액을 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 실온에서 46시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (60 mL)로 처리하고, 결과적으로 수득된 수용액을 HCl 1N을 이용하여 pH 3까지 중화시키고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 오일로서 중간체 D43 (4.71 g, 87%)을 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용했다.
설명 44
9-페닐-9-트리플루오로메틸-3,7-디아자-비시클로[3.3.1]노난-2,4,6,8-테트라온 (D43)
AcOH (25 mL) 및 물 (25 mL) 중 중간체 D43 (4.71 g, 15.33 mmol)의 혼합물에 농축 황산 (25 g)을 첨가하고, 반응을 환류에서 20시간 동안 가열했다(반응용기(bath) 온도 170℃). 수득된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 30 mL의 물을 첨가했다. 여과에 의해 분리된 고체 침전물을 냉수로 세척하여 크림색 고체(cream solid)로서 중간체 D44 (3.6 g, 71%)를 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용했다.
설명 45
3-페닐-3-트리플루오로메틸-펜탄디오산 (D45)
20 mL의 KOH (20%) 수용액에 중간체 화합물 D44 (2.6 g, 7.96 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 환류로 3시간 동안 가열했다. 그 후, 수득된 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물 (20 mL) 중 농축 황산 (7 g)의 용액을 조심스럽게 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, EtOAc (3x 50 mL)로 추출했다. 진공 상태에서 유기상을 증발시켜 노르스름한 오일로서 D45 (1.81 g, 81%)를 수득했다.
설명 46
4-페닐-4-트리플루오로메틸-피페리딘-2,6-디온 (46)
아세트산 무수물 (16.6 g) 중 중간체 D45 (1.8 g, 6.51 mmol)의 혼합물을 환류로(반응 용기 온도 180℃) 2시간 동안 가열했다. 과량의 아세트산 무수물을 증발에 의해 제거하고, 결과적으로 수득된 잔류물에 우레아 (0.42 g, 6.51 mmol)를 첨가하고 195℃에서 15분 동안 가열했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 냉각시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 9.5/0.5)에 의해 정제하여 백색 고체로서 중간체 D46 (1.5g, 89%)을 수득했다.
설명 47
4-페닐-4-트리플루오로메틸-피페리딘 (D47)
무수 THF (150 mL) 중 중간체 D46 (1.6 g, 6.22 mmol)의 혼합물에 실온에서 BH3-THF (21.77 mL, 1M)를 첨가하고 반응을 환류로 20시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 6 N HCl (10 mL)의 조심스러운 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 기체 발생이 중단된 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 그에 의해 수득된 잔류물을 추가적인 6 N HCl (70 mL)로 처리했다. 상기 혼합물을 환류로 1시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 2M NaOH 용액으로 pH 11까지 처리했다. 조 생성물을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하여 투명한 오일을 생성하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (1% NH3) 9/1)에 의해 정제하여, 정치시 결정화되는 무색 오일로서 중간체 D47 (0.91 g, 64 %)을 수득했다. M.P. = 87.6℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.01 - 2.12 (m, 2 H), 2.15 (br. s., 1 H), 2.47 (dd, J=14.1, 2.3 Hz, 2 H), 2.63 (br t, J=12.5 Hz, 2 H), 3.00 (br d, J=12.7 Hz, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 - 7.49 (m, 4 H).
설명 48
1'-(2,3-디클로로피리딘-4-일)스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘] (D48)
CH3CN (100 ml) 중 중간체 D1O (3 g, 10.953 mmol), 4-스피로-[3-(2,3-디히드로-벤조퓨란)]피페리딘 [CAS 171-77-7] (2.28 g, 12.049 mmol) 및 DIPEA (7.63 ml, 43.814 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃로 3일 동안 가열했다. 그 후, 상기 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 처리하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 4%까지를 용리액으로 이용함), 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 백색 고체로서 중간체 D48 (2.9 g, 63%)을 수득했다. M.P. 177.2℃
설명 49
1'-(3-클로로-2-히드라지노피리딘-4-일)스피로-[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘] (D49)
EtOH (11.3 ml) 중 중간체 D48 (1.13 g, 3.371 mmol)의 현탁액에 히드라진 모노히드레이트 (0.588 ml, 11.872 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 50분 동안 가열했다. 상기 반응 혼합물에 추가적인 히드라진 모노히드레이트 (5 eq)를 첨가하고, 이를 마이크로파 조사 하에 160℃에서 35분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D49 (1.05 g, 94%)를 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용했다.
설명 50
N'-[3-클로로-4-(1'H-스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1'-일)피리딘-2-일]-3,3,3-트리플루오로프로판히드라지드 (D49)
0℃에서 냉각시킨 무수 DCM (100 ml) 중 중간체 D49 (1.05 g, 3.174 mmol)의 용액에 Et3N (0.792 ml, 5.713 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드 [C.A.S. 41463-83-6] (0.465 mg, 3.174 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반했다. 수득된 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고 이에 의해 수득된 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 조 물질로서 중간체 D50 (1.39 g)을 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용했다.
설명 51
N'-[4-(4-플루오로-4-페닐피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-(1-메틸에톡시)아세토히드라지드 (D51)
무수 THF (3.5 ml) 중 중간체 D31 (0.29 g, 0.818 mmol), 2-이소프로폭시아세트산 [C.A.S. 33445-07-7] (0.116 g, 0.982 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.167 g, 1.233 mmol)의 용액에 무수 DCM (14 ml) 중 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (0.254 g, 1.233 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 결과적으로 수득된 용액을 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 상태에서 농축했다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 구배를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 수득된 고체를 DCM으로 분쇄시켰다. 가용성 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D51 (0.245 g, 52%)을 수득했다.
설명 52
4-(3,6-디플루오로-2-메톡시-페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르 (D52)
1,4-디옥산 (7 ml) 중 3,6-디히드로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1(2H)-피리딘카르복시산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (1.262 g, 4.08 mmol) [C.A.S. 286961-14-6], Pd(PPh3)4 (0.072 g, 0.062 mmol) 및 K2CO3 (3.5 ml, 포화 수용액)의 교반된 용액에 2-브로모-1,4-디플루오로-3-메톡시-벤젠 (0.7 g, 3.139 mmol) [C.A.S. 1208076-11-2]을 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 냉각 후에, 수득된 혼합물을 물로 희석하고 Et20로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 헵탄/EtOAc 90/10 내지 80/2를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 Et2O로 분쇄하여 중간체 D52 (0.233 g, 22%)를 수득했다.
설명 53
4-(3,6-디플루오로-2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르 (D53)
EtOH (15 ml) 중 중간체 D52 (0.233 g, 0.716 mmol)의 용액을 H-Cube® 반응기 (1 ml/min, Pd(OH)2 20% 카트리지, 완전(full) H2 모드, 8O℃)에서 수소화시켰다. 용매를 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D53 (0.197 g, 840)을 수득했다.
설명 54
4-(3,6-디플루오로-2-메톡시-페닐)-피페리딘 (D54)
염산 (이소프로판올 중 7M) (2 ml)을 MeOH (1 ml) 중 중간체 D53 (0.197 g, 0.602 mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 수득된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 Na2CO3(포화 수용액)로 희석하고 DCM으로 추출했다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D54 (0.117 g, 85%)를 수득했다.
설명 55
4-(2,3-디클로로-피리딘-4-일)-2,2-디메틸-1-페닐-피페라진 (D55)
CH3CN (15 ml) 중 D1O (1.083 g, 3.955 mmol), 2,2-디메틸-1-페닐피페라진 (0.903 g, 4.745 mmol) [C.A.S. 2946-75-0] 및 DIPEA (1.378 ml, 7.909 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 5일 동안 가열했다. 냉각 후에, 용매를 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 헵탄/EtOAc 100/10 내지 80/20을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D55 (0.56 g, 42%)를 수득했다.
설명 56
[3-클로로-4-(3,3-디메틸-4-페닐-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-히드라진 (D56)
DMSO (6 ml) 중 D55 (0.56 g, 1.665 mmol)의 현탁액에 히드라진 모노히드레이트 (1.649 ml, 33.307 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열했다. 그 후, 냉각 후에, 상기 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 동결건조시켜 중간체 D56 (0.371 g, 67%)을 수득했다.
설명 57
N'-[3-클로로-4-((3,3-디메틸-4-페닐-피페라진-1-일)피리딘-2-일]-3,3,3-트리플루오로프로파노히드라지드 (D57)
0℃에서 냉각시킨 무수 DCM (17 ml) 중 D56 (0.371 g, 1.12 mmol) 및 Et3N (0.116 ml, 0.877 mmol)의 용액에 무수 DCM (3 ml) 중 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드 [C.A.S. 41463-83-6] (0.82 ml, 0.56 mmol)의 용액을 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고 추가적인 Et3N (0.29 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드 (0.25 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물 점진적으로 실온까지 가온시키고 추가적으로 1시간 동안 교반했다. NaHCO3 (포화 수용액)를 첨가하고, 그 후, 결과적으로 수득된 용액을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D57 (0.459 g, 92%)을 수득했다.
설명 58
2-(1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일메톡시)-3-브로모-피리딘 (D58)
0℃에서 냉각시킨 무수 THF (40 ml) 중 (1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-메탄올 (0.675 g, 3.019 mmol) [C.A.S. 158984-76-0]의 용액에 NaH (0.138 g, 3.622 mmol; 60% 미네랄 오일)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 그 후, 무수 THF (10 ml) 중 2-클로로-3-브로모피리딘 (0.58 g, 3.019 mmol)의 용액을 첨가하고 수득된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 85℃로 2시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 추가적인 (1-벤질-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-메탄올 (0.675 g, 3.019 mmol), NaH (0.138 g, 3.622 mmol; 60% 미네랄 오일)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 85℃에서 밤새 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 2% 까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D58 (0.55 g, 50%)을 수득했다.
설명 59
1-벤질-스피로[퓨로[2,3-b]피리딘-3(2H),4'-피페리딘] (D59)
무수 톨루엔 (65 ml) 중 D58 (1.12 g, 3.117 mmol), 트리부틸틴 히드리드(tributyltin hydride) (0.963 ml, 3.585 mmol) 및 α,α'-아조디이소부티로니트릴 (0.512 mg, 3.117 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 135℃에서 20시간 동안 가열했다. 수득된 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 3% 까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 Amberlyst® 15 이온 교환 수지(3.678 g)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 상기 수지를 여과에 의해 분리하고, MeOH 및 DCM으로 세척하고, 진공 상태에서 건조시켰다. 상기 수지를 NH3 (MeOH 중 7M)에 현탁시키고 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 상기 수지를 여과에 의해 분리하고, 여과물을 진공 상태에서 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM (50 ml)에 용해시키고 KF (50 ml의 포화수용액)를 첨가했다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 유기상을 분리하고, KF (포화 수용액), NaCl (포화 수용액)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 상태에서 농축했다. 잔류물을 헵탄으로 분쇄시켜 엷은 황색 고체로서 중간체 D59 (0.45 g, 51%)를 수득했다.
설명 60
스피로[퓨로[2,3-b]피리딘-3(2H),4'-피페리딘] (D60)
0℃에서 냉각시킨 DCM (32 ml) 중 D59 (1.6 g, 5.707 mmol) 및 Et3N (0.793 ml, 5.707 mmol)의 교반된 용액에 α-클로로에톡시카르보닐 클로라이드(1.246 ml, 11.414 mmol)를 점적했다. 수득된 혼합물을 0℃에서 1분 동안 교반하고, 그 후, 조 생성물을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (32 ml)에 용해시키고, 환류로 1시간 동안 가열하고 진공 상태에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 n-부탄올에 현탁시키고 실온에서 밤새 교반했다. 수득된 고체를 여과에 의해 분리하고, n-부탄올로 세척하고, 여과물을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, Amberlyst® 15 이온 교환 수지(2.78 g)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 상기 수지를 여과에 의해 분리하고 MeOH 및 DCM으로 세척하고 진공 상태에서 건조시켰다. 상기 수지를 NH3 (MeOH 중 7M)에 현탁시키고 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 상기 수지를 여과에 의해 분리하고, NH3 (MeOH 중 7M)에 의해 세척하고, 여과물을 진공 상태에서 농축시켜 갈색 오일로서 중간체 D60 (0.688 g, 63%)을 수득했다.
설명 61
4-페닐-4,7-디아자-스피로[2.5]옥탄-7-카르복시산 터트-부틸 에스테르 (D61)
DMSO (1 ml) 중 4,7-디아자-스피로[2.5]옥탄-7-카르복시산 터트-부틸 에스테르 (0.1 g, 0.471 mmol) [C.A.S. 886766-28-5], 요오도벤젠 (0.026 ml, 0.236) 및 CsOH (0.079 g, 0.471 mmol)의 교반된 용액을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 20분 동안 가열했다. 냉각 후에, 추가적인 4,7-디아자-스피로[2.5]옥탄-7-카르복시산 터트-부틸 에스테르 (2 eq.)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 120℃에서 20분 동안 가열했다. 상기 혼합물을 냉각시켰다. 상기 혼합물을 NH4Cl (포화 수용액)로 세척하고, Et2O로 추출했다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 매니폴드(manifold) (Sep-Pak® 실리카 카트리지; DCM을 용리액으로 이용함)에 의해 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 백색 고체로서 중간체 D61 (0.021 g, 31%)을 수득했다.
설명 62
4-페닐-4,7-디아자-스피로[2.5]옥탄 (D62)
무수 DCM (8.5 ml) 중 D61 (0.466 g, 1.616 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (1.4 ml)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 진공 상태에서 농축했다. 수득된 잔류물을 물로 처리하고 DCM으로 추출했다. 수성상을 수집하고 NaOH 50% (수용액)를 이용하여 염기성화시키고 DCM으로 추출했다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 매니폴드에 의해 정제했다 (Sep-Pak® 실리카 카트리지; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 2% 까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D62 (0.101 g, 33%)를 수득했다.
설명 63
N'-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-시클로프로필프로피온산 히드라지드 (D63)
무수 DCM (40 ml) 중 D27 (1.851 g, 6.536 mmol)의 용액에 Et3N (3.617 ml, 26.146 mmol) 및 시클로프로필-프로피오닐 클로라이드 [C.A.S. 56105-20-5] (1.04 g, 7.844 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D63 (2.3 g, 93%)을 수득했다.
설명 64
7-클로로-3-시클로프로필에틸-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D64)
CH3CN (24 ml) 중 D63 (2.3 g, 6.062 mmol) 및 옥시 염화인 (0.848 g, 9.094 mmol) 및 DIPEA (0.792 ml, 4.547 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 15분 동안 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 90/10을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D64 (0.9 g, 51%)를 수득했다.
설명 65
1'-(2,3-디클로로피리딘-4-일) 3,3-디메틸-3H-스피로[벤조[c]퓨란-1,4'-피페리딘 (D65)
CH3CN (5 ml) 중 중간체 D1O (0.35 g, 1.278 mmol), 3,3-디메틸-3H-스피로[벤조[c]퓨란-1,4'-피페리딘 [C.A.S 180160-92-3] (0.333 g, 1.534 mmol) 및 DIPEA (0.534 ml, 3.068 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 110℃로 밤새 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 규조토 패드(pad of diatomaceous earth)를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 5% 까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물을 HPLC에 의해 더 정제하여 중간체 D65 (0.030 g, 5 %)를 수득했다.
설명 66
[3-클로로-4-(3,3-디메틸-3H-스피로[벤조[c]퓨란-1,4'-피페리딜)-피리딘-2-일]-히드라진 (D66)
1,4-디옥산 (11 ml) 중 D65 (0.4 g, 1.101 mmol)의 현탁액에 히드라진 모노히드레이트 (0.327 ml, 6.606 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 30분 동안 가열했다. 냉각 후에, 추가적인 히드라진 모노히드레이트 (20 eq.)를 첨가했다. 그 후, 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 20분 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공 상태에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 Na2CO3 (포화 수용액)에 현탁시키고, DCM으로 추출했다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켜, 중간체 D66 (0.38 g, 96%)을 수득했다.
설명 67
3,3,3-트리플루오로프로판알-N'-{3'-클로로-4'-(3,3-디메틸-3H-스피로[벤조[c]퓨란-1,4'-피페리딜]피리딘-2-일)-히드라존 (D67)
EtOH (10.6 ml) 중 D66 (0.38 g, 1.059 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로피온알데히드 (0.125 g, 1.112 mmol)의 용액을 78℃에서 2시간 동안 가열했다. 수득된 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜, 중간체 D67 (0.5 g)을 수득했다.
설명 68
(4-클로로-3-요오도-피리딘-2-일)-히드라진 (D68)
1,4-디옥산 (240 ml) 중 D24 (4.7 g, 17.16 mmol)의 현탁액에 히드라진 모노히드레이트 (5.096 ml, 102.96 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 용액 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물을 DCM에 용해시키고, NaHCO3(포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 처리했다. 수득된 고체를 여과에 의해 분리했다(filter off). 수득된 여과물을 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D68 (2.26 g, 49%)을 수득했다.
설명 69
시클로프로필-아세트산 N'-(4-클로로-3-요오도-피리딘-2-일)-히드라지드 (D69)
0℃에서 교반시킨 무수 DCM (40 ml) 중 D68 (3 g, 11.133 mmol)의 용액에 Et3N (3.081 ml, 22.266 mmol) 및 시클로프로필-아세틸 클로라이드 [C.A.S. 543222-65-5] (1.584 g, 13.359 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D69 (4.04 g)를 수득했다.
설명 70
8-요오도-3-시클로프로필메틸-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D70)
중간체 D69 (0.74 g, 2.389 mmol)를 160℃에서 2시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 이에 의해 수득된 검을 짧은 개방 컬럼 크로마토그래피(short open column chromatography)에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 50/50을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 황색 고체로서 중간체 D70 (7 g, 55 %)을 수득했다. M. P. 246.7℃
설명 71
8-메틸-3-시클로프로필메틸-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D71)
질소 대기 하에 톨루엔 (15 ml) 중 D70 (0.6 g, 1.8 mmol)의 혼합물에 메틸보론산 (0.538 g, 9 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀; S-Phos (0.171 g, 0.36 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.04 g, 0.18 mmol) 및 K2CO3 (0.745 g, 5.396 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 분리하고 진공 상태에서 농축했다 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0부터 20/80까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 크림색 고체로서 중간체 D71 (0.312 g, 78%)을 수득했다.
설명 72
1'-(벤질)-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-3-티온 (D72)
톨루엔 (600 ml) 중 1'-(페닐메틸)-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-3-온(25 g, 85.2 mmol) [C.A.S. 37663-42-6]의 혼합물에 2,4-비스(4-메톡시페닐)-l,3-디티아-2,4-디포스펜탄 2,4-디술피드 (로웨슨 시약(Lawesson's reagent)) (34.47 g, 85.2 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 NH4Cl (포화 수용액)에 붓고, DCM으로 추출했다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 상태에서 건조시켰다 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 3%를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 잔류물까지 농축시키고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 중간체 D72 (8 g, 30.3%)를 수득했다.
설명 73
N-벤질-3,3-디플루오로-3H-스피로[벤조[c]퓨란-1,4'-피페리딘 (D73)
DCM (1 L) 중 D72 (8g, 25.85 mmol) 및 테트라부틸암모늄 디히드로겐 트리플루오리드 (48 g, 159 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (11.2 g)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 그 후, NaHCO3/NaHSO3의 혼합물 (10% 수용액)을 첨가하고 30분 동안 교반했다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 상태에서 건조시켰다 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 2% 까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 잔류물을 생성하고, 이를 SFC에 의해 정제하여 중간체 D73 (1.3 g, 16%)을 수득했다.
설명 74
3,3-디플루오로-3H-스피로[벤조[c]퓨란-1,4'-피페리딘 (D74)
DCM (450 ml) 중 D73 (1.3 g, 4.122 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA (4 g)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 0-5℃까지 냉각시키고 DCM (50 ml) 중 α-클로로에톡시카르보닐 클로라이드 (2.947 g, 20.611 mmol) 용액을 점적했다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 후, 진공 상태에서 농축했다. 수득된 잔류물을 MeOH (400 ml)에 용해시키고, 환류로 3시간 동안 가열하고, 진공 상태에서 농축했다. 상기 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 Na2CO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 상태에서 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 5% 까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D74 (0.6 g, 64.6%)를 수득했다.
설명 75
2,6-디옥소-4-(2-피리디닐)-4-메틸-피페리딘-3,5-디카르보니트릴 (D75)
0℃에서 2-아세틸피리딘 (5 g, 41.275 mmol) 및 에틸 시아노아세테이트 (9.805 g, 86.677 mmol)의 용액에 NH3 (MeOH 중 7M, 200 ml)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D75 (6 g, 57%)를 수득했다.
설명 76
3-(2-피리디닐)-3-메틸-펜탄디오산 (D76)
실온에서 교반된 물 (3 ml) 중 D75 (6 g, 23.6 mmol)의 혼합물에 황산 (3 ml)을 조심스럽게 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 170℃에서 24시간 동안 가열했다. 냉각 후에, NaOH (50% 수용액)를 (pH 5-6에 도달하도록) 점적했다. 그 후, MeOH를 수득된 수성 혼합물에 첨가했다. 이에 의해 수득된 침전물을 여과시키고 진공 상태에서 건조시켜 녹색의 진한 오일(green dark oil)로서 중간체 D76 (3.5 g, 66.4%)을 수득했다.
설명 77
2,6-디옥소-4-(2-피리디닐)-4-메틸-피페리딘 (D77)
MeOH (10 ml) 중 D76 (1.7 g, 7.616 mmol) 및 우레아 (1.143 g, 19.039 mmol)의 용액을 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 균일한 고체 혼합물을 개방된 플라스크에서 180℃에서 3시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 수득된 고체 잔류물을 물에 현탁시키고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; EtOAc을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D77 (0.6 g, 38.58%)을 수득했다.
설명 78
4-(2-피리디닐)-4-메틸-피페리딘 (D78)
무수 THF (25 mL) 중 중간체 D77 (0.6 g, 2.938 mmol)의 혼합물에 실온에서 BH3-THF (10.283 mL, 1M)를 첨가하고, 반응을 환류로 24시간 동안 가열했다. 수득된 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 6 N HCl (50 mL)의 조심스러운 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 기체 발생이 중단된 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고 그에 의해 수득된 잔류물을 추가적인 6 N HCl (150 mL)로 처리했다. 상기 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열하고, 실온에서 냉각시키고, 2M NaOH 용액으로 pH 11까지 처리했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 오렌지색 오일(orange oil)로서 중간체 D78 (0.4 g, 77 %)을 수득했다.
설명 79
N'-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-(2-피리디닐)아세트산 히드라지드
실온에서, DMF (20 ml) 중 D27 (1.851 g, 6.536 mmol), 2-피리딘 아세트산, 히드로클로라이드 (1:1) (0.674 mg, 3.883 mmol), DIPEA (2.434 ml, 14.122 mmol)의 교반된 용액에 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 [C.A.S.148893-10-1] (1.477 g, 3.883 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 수득된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고 진공 상태에서 건조시켜 중간체 D79 (1.26 g, 88.7%)를 수득했다.
설명 80
7-클로로-3-(2-피리디닐)메틸)-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D80)
CH3CN (2 ml) 중 D79 (1.1 g, 2.734 mmol), 옥시 염화인 (0.382 g, 4.101 mmol) 및 DIPEA (0.357 ml, 2.05 mmol)를 마이크로파 조사 하에 150℃에서 15분 동안 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 물/얼음에 붓고, NaHCO3 (포화 수용액)로 세척하고, DCM으로 추출했다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 20/80을 용리액으로 사용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D80 (0.35 g, 41%)을 수득했다.
설명 81
8-에틸-3-시클로프로필메틸-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D81)
질소 대기 하에 톨루엔 (14 ml) 중의 중간체 D70 (0.6 g, 1.8 mmol)의 혼합물에 에틸보론산 (0.665 g, 9 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀; X-Phos (0.171 g, 0.36 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.04 g, 0.18 mmol) 및 K2CO3 (0.745 g, 5.396 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척했다. 유기층을 분리하고 진공 상태에서 농축했다 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 20/80을 용리액으로 사용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 잔류물을 생성하고, 이를 HPLC에 의해 정제하여 중간체 D81 (0.053 g, 12.6%)을 수득했다.
설명 82
8-시클로프로필-3-시클로프로필메틸-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D82)
질소 대기 하에 톨루엔 (14 ml) 중 D70 (0.6 g, 1.8 mmol)의 혼합물에 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (0.799 g, 5.4 mmol), 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (0.019 g, 0.054 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (8.15 mg, 0.036 mmol) 및 Cs2CO3 (1.758 g, 5.4 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열했다. 냉각 후에, 수득된 반응 혼합물에 추가적인 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (0.7 g, 4.71 mmol), 비스(아다만탄-1-일)(부틸)포스핀 (0.019 g, 0.054 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (8.15 mg, 0.036 mmol)를 첨가하고, 이를 100℃에서 48시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 추가적인 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (0.35 g, 2.37 mmol)를 첨가하고 100℃에서 3일 동안 가열했다. 냉각 후에, 수득된 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 분리하고 진공 상태에서 농축했다 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 60/40을 용리액으로 사용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 황색 고체로서 중간체 화합물 D82 (0.217 g, 48.7%)을 수득했다.
설명 83
1-벤질-4-[4-플루오로-2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4-히드록시피페리딘 (D83)
질소 대기 하에 -7O℃에서 냉각시킨 무수 THF (50 mL)에, 2.5 M n-BuLi 용액(4.22 mL, 10.54 mmol)을 첨가했다. 그 후, 2-브로모-5-플루오로-α,α-디메틸-벤질알코올 (1.17 g, 5.02 mmol) [C.A.S.853271-16-6]을 점적했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 -70℃에서 2 시간 동안 교반했다. 그 후, 무수 THF (10 ml) 중 1-벤질피페리딘-4-온 (1.33 g, 7.028 mmol)의 용액을 점적했다. 그 후, 결과적으로 수득된 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 수득된 반응 혼합물을 5-10℃에서 NH4Cl (포화 수용액)에 부었다. 결과적으로 수득된 수용액을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고 진공 상태에서 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 헵탄/EtOAc 100/0부터 60/40까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D83 (0.4 g, 23%)을 수득했다.
설명 84
N-벤질-3,3-디메틸-5-플루오로-3H-스피로[벤조[c]퓨란-1,4'-피페리딘] (D84)
실온에서, 톨루엔(8 ml) 중 D83 (0.4 g, 1.165 mmol)의 교반된 용액에, 보론트리플루오리드 디에틸에테레이트 (1.463 ml, 11.647 mmol)를 점적했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 그 후, 추가적인 보론트리플루오리드 디에틸에테레이트 (0.4 ml)를 첨가하고, 밤새 교반했다. 그 후, 수득된 반응 혼합물을 NaOH (2N 수용액)에 붓고, 10분 동안 교반했다. 수득된 수용액을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, Na2CO3 (포화 수용액)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D84 (0.271 g, 72%)를 수득했다.
설명 85
3,3-디메틸-5-플루오로-3H-스피로[벤조[c]퓨란-1,4'-피페리딘] (D85)
EtOH (17 ml) 중 중간체 D84 (0.271 g, 0.833 mmol)의 용액을 H-Cube 반응기® (1 ml/min, Pd/C 10% 카트리지, 완전 H2 모드, 80℃)에서 수소화시켰다. 용매를 진공 상태에서 농축시켜 황백색(off-white) 고체로서 중간체 D85 (0.168 g, 86%)를 수득했다.
설명 86
3-시클로프로필메틸-7-[4-페닐-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D86)
프로피오니트릴 (3 ml) 중 최종 화합물 E26 (0.225 g, 0.613 mmol), 트리에틸실란 (0.195 ml, 1.227 mmol), Pd(PPh3)4 (0.071, 0.0613 mmol) 및 DIPEA (0.331 ml, 1.533 mmol)의 교반된 현탁액을 마이크로파 조사 하에 200℃에서 30분 동안 가열했다. 냉각 후에, 수득된 반응 혼합물에 추가적인 트리에틸실란 (0.195 ml) 및 Pd(PPh3)4 (0.050)을 재충진하고, 마이크로파 조사 하에 200℃에서 30분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척하고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 10/90을 용리액으로 사용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D86 (0.089 g, 43.7%)을 수득했다.
설명 87
7-비닐-3-시클로프로필메틸-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D87)
1,4-디옥산 (64.5 ml) 중 D29 (1.65 g, 5.986 mmol), 비닐보론산 피나콜 에스테르(vinylboronic acid pinacol ester) (1.218 ml, 7.183 mmol), Pd(PPh3)4 (0.346, 0.3 mmol) 및 NaHCO3 (포화 수용액, 12.5 ml)의 현탁액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 13분 동안 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 반응 혼합물 을 EtOAc/물로 희석하고 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 물 및 NaCl (포화 수용액)로 세척하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0부터 60/40까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D87 (1.34 g, 83.7%)을 수득했다.
설명 88
7-카르복스알데히드-3-시클로프로필메틸-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D88)
물 (55 ml) 및 1,4-디옥산 (221 ml) 중 D87 (6.24 g, 21.014 mmol), 소디움 페리오데이트 (13.484 g, 63.041 mmol), 오스뮴 테트록시드(osmium tetroxide) (터트-부탄올 중 2.5%, 10.873 ml, 0.841 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 Et2O로 세척하고, 여과시키고, 진공 상태에서 건조시켜 중간체 D88 (3.84 g, 67.9%)을 수득했다.
설명 89
7-히드록시메틸-3-시클로프로필메틸-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D89)
0℃에서 교반한 MeOH (58 ml) 중 D88 (1.73 g, 6.426 mmol)의 용액에 소디움 보로히드리드 (0.243, 6.426 mmol)를 소량씩 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 결과적으로 수득된 혼합물 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 NaCl(포화 수용액)로 처리하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고 진공 상태에서 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 5% 까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 갈색 시럽으로서 중간체 D89 (1.015 g, 58%)를 수득했다.
설명 90
7-(메틸술포닐옥시)메틸-3-시클로프로필메틸-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D90)
0℃에서 교반한 DCM (42 ml) 중 D89 (1.341 g, 9.678 mmol) 및 Et3N (0.778 ml, 5.612 mmol)의 용액에 메틸술포닐 클로라이드(0.749 ml, 9.678 mmol)를 점적하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D90 (2.6 g, 87%)을 수득했다 .
설명 91
7-(1-히드록시에틸)-3-시클로프로필메틸-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D91)
질소 대기 하에서 교반한 -20℃에서 냉각시킨 THF (20 ml) 중 D88 (0.3 g, 1.114 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로미드(0.876 mL, 1.226 mmol)의 1.4 M 용액을 점적했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 -2O℃에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 NH4Cl (포화 수용액)로 처리하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고 진공 상태에서 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 5% 까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D91 (0.287 g, 90%)를 수득했다.
설명 92
7-[1-(4-메틸페닐술포닐옥시)에틸]-3-시클로프로필메틸-8-트리플루오로메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D92)
DCM (1.5 ml) 중 D91 (0.154 g, 0.54 mmol)의 얼음-냉각시킨 교반된 용액에 피리딘 (0.130 ml) 및 4-벤젠술포닐 클로라이드 (0.205 g, 1.08 mmol)를 점적했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반했다. 반응을 2N HCl (수용액)로 처리하고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고 진공 상태에서 농축했다 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (DCM/EtOAc 100/0 내지 50/50을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D92 (0.142 g, 50%)를 수득했다.
설명 93
7-비닐-3-시클로프로필메틸-8-클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D93)
질소 대기 하에서, 1,4-디옥산 (360 ml) 중 NaHCO3 (포화 수용액, 90 ml) 중 D13 (12 g, 35.976 mmol), 비닐보론산 피나콜 에스테르 (6.713 ml, 39.573 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (2.079, 1.8 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 희석하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 20/80을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물을 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 황색 고체로서 중간체 D93 (6.09 g, 72%)을 수득했다.
설명 94
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-카르브알데히드 (D94)
실온에서 교반한 1,4-디옥산 (320 ml) 중 D93 (6.09 g, 25.059 mmol)의 용액에 오스뮴 테트록시드 (터트-부탄올 중 2.5%, 13.483 ml, 1.042 mmol)를 첨가했다. 그 후, 물 (80 ml) 중 소디움 페리오데이트 (16.721 g, 78.177 mmol)의 용액을 점적했다. 결과적으로 수득된 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 수득된 고체 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 크림색 고체로서 중간체 D94 (5.48 g, 89%)를 수득했다.
설명 95
7-히드록시메틸-3-시클로프로필메틸-8-클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D95)
0℃에서 MeOH (100 ml) 중 D94 (3 g, 12.73 mmol)의 교반된 용액에 소디움 보로히드리드 (0.482, 12.73 mmol)를 소량씩 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물 실온에서 2시간 동안 교반했다. 결과적으로 수득된 혼합물 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 NaCl (포화 수용액)로 처리하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고 진공 상태에서 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 6% 까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 백색 고체로서 중간체 D95 (2.03 g, 67%)를 수득했다.
설명 96
7-클로로메틸-3-시클로프로필메틸-8-클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D96)
0℃에서 교반한 DCM (80 ml) 중 D95 (2 g, 8.414 mmol) 및 Et3N (3.5 ml, 25.243 mmol)의 용액에 메틸술포닐 클로라이드(1.954 ml, 25.243 mmol)를 점적하고 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그 후, NaHCO3 (포화 수용액)로 희석하고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고 진공 상태에서 농축시켜 크림색 고체로서 중간체 D96 (2.4 g, 100%)을 수득했다.
설명 97
3-브로모-8-시아노-7-(4-페닐피페리디닐)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D97)
DCM (20 ml) 중 중간체 D8 (0.49 g, 1.615 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.316 g, 1.777 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 조심스럽게 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척하고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 상태에서 농축하여 중간체 D97 (0.48 g, 78%)을 수득했다.
설명 98
8-메틸-3-시클로프로필메틸-7-클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D98)
질소 대기 하에서 톨루엔(25 ml) 중 중간체 D70 (1 g, 3 mmol)의 혼합물에 메틸보론산 (0.897 g, 15 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀; X-Phos (0.286 g, 0.6 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.067 g, 0.3 mmol) 및 K2CO3 (1.243 g, 9 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 2일 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 분리하고 진공 상태에서 농축했다 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 0/100을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D98 (0.365 g, 55%)을 수득했다.
설명 99
4-(3-시클로프로필메틸-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르 (D99)
NaHCO3 (3.5 ml, 포화 수용액) 및 1,4-디옥산 (9 ml) 중 D98 (0.358 mg, 1.614 mmol), N-(터트-부톡시카르보닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르 (0.6 g, 1.937 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.0933 g, 0.0801 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 5분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물에 추가적인 N-(터트-부톡시카르보닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르 (0.5 g) 및 Pd(PPh3)4 (0.072 g) 및 NaHCO3 (1 ml, 포화 수용액)를 재충진했다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 20분 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 EtOAc/H2O로 희석하고, 규조토의 패드를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척했다. 유기상을 수집하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축했다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; EtOAc/MeOH 중 7M NH3 용액 6% 까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D99 (0.458 g, 77%)를 수득했다.
설명 100
4-(3-시클로프로필메틸-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)-피페리딘-1-카르복시산 터트-부틸 에스테르 (D1OO)
EtOH (35 ml) 중 중간체 D99 (0.606 g, 1.645 mmol)의 용액을 H-Cube® 반응기 (1 ml/min, Pd/C 10% 카트리지, 완전 H2 모드, 80℃)에서 수소화시켰다. 용매를 진공 상태에서 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; EtOAc/MeOH 중 7M NH3 용액 6% 까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D1OO (0.214 g, 35%)을 수득했다.
설명 101
3-시클로프로필메틸-8-메틸-7-피페리딘-4-일-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D101)
무수 DCM (3.5 ml) 중 D1OO (0.207g, 0.560 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (1.01 ml)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 NaOH 50% (수용액)를 이용하여 염기성화시키고 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 시켜 중간체 D101 (0.149 g, 99%)을 수득했다.
실시예 1
8-클로로-3-시클로프로필메틸-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E1)
CH3CN (3 ml) 중 D39 (0.268 g, 0.672 mmol) 및 옥시 염화인(0.125 ml, 1.344 mmol)을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 5분 동안 가열했다. 냉각 후에, NaHCO3 (포화 수용액)를 첨가하고 결과적으로 수득된 혼합물 EtOAc로 추출했다 (3회). 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 백색 고체로서 최종 화합물 E1 (0.112 g, 43.8%)을 수득했다.
실시예 2
3-시클로프로필메틸-7-(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E2)
DCE (10 ml) 중 D32 (0.37 g, 0.848 mmol), 폴리머 지지-DIPEA(DIPEA-polymer supported) (0.652 g, 2.543 mmol, 3.9 mmol/g), 폴리머 지지-트리페닐포스핀 (1.77 g, 2.119 mmol, 1.8 mmol/g) 및 트리클로로아세토니트릴 (0.102 ml, 1.017 mmol)의 현탁액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시키고 DCM 및 MeOH으로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축시키고, 그에 의해 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/ EtOAc 40%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 제조용 초임계 유체 정제(preparative Supercritical fluid purification)(피리딘 20 mm; 이동상, 등용매(isocratic) 85% CO2, 15% MeOH)로 처리하여 화합물 E2 (0.1 g, 28%)를 수득했다.
실시예 3
8-클로로-7-(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E3)
DCE (180 ml) 중 D20 (7.768 g, 18.03 mmol), 중합체 지지-DIPEA (13.869 g, 54.09 mmol, 3.9 mmol/g), 중합체 지지-트리페닐포스핀 (25.042 g, 45.075 mmol, 1.8 mmol/g) 및 트리클로로아세토니트릴 (2.169 ml, 21.636 mmol)의 현탁액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시키고 DCM 및 MeOH로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/ EtOAc 40%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 제조용 초임계 유체 정체로 처리하여 (피리딘 20 mm; 이동상, 등용매 83% CO2, 17% MeOH) 최종 화합물 E3 (2.357 g, 31%)을 수득했다.
실시예 4
3-부틸-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E4)
DCE (5 ml) 중 D35 (0.44 g, 1.046 mmol) 및 옥시 염화인(0.146 ml, 1.57 mmol)을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 5분 동안 가열했다. 냉각 후에, 수득된 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 최종 화합물 E4 (0.160 g, 38%)를 수득했다.
실시예 5
8-클로로-3-(에톡시메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E5)
DCE (5 ml) 중 D17 (0.544 g, 1.4 mmol) 및 옥시 염화인(0.13 ml, 1.4 mmol) 을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 5분 동안 가열했다. 냉각 후에, 수득된 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO3 (포화 수용액)로 희석했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 화합물 E5 (0.175 g, 34%)를 수득했다.
실시예 6
1'-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'피페리딘] (E6)
톨루엔 (3 ml) 중 화합물 D13 (0.2 g, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘] 히드로클로라이드 [CAS 37663-44-8] (0.147 g, 0.779 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.007 g, 0.03 mmol), Cs2CO3 (0.488 g, 1.5 mmol) 및 BINAP (0.028 g, 0.045 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 95℃에서 16시간 동안 가열했다 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 NaHCO3 (포화 수용액) 및 NaCl (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 1% 까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물을 다시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 60%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물을 디이소프로필 에테르를 이용하여 분쇄시켜 엷은 황색 고체로서 최종 화합물 E6 (0.074 g, 31 %)을 수득했다.
실시예 7
2-[1-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-피페리디닐]-α,α-디메틸-벤젠메탄올 (E7)
톨루엔 (1 ml) 중 화합물 D13 (003 g, 0.0899 mmol)의 교반된 용액에 D41 (0.0256 g, 0.117 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (1.02 mg, 0.0045 mmol), Cs2CO3 (0.0733 g, 0.225 mmol) 및 BINAP (4.2 mg, 0.0067 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 95℃에서 16시간 동안 가열했다. 추가적인 양의 팔라듐 (II) 아세테이트 (1.02 mg, 0.0045 mmol) 및 BINAP (4.2 mg, 0.0067 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 마이크로파 조사 하에 95℃에서 6시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 NaCl (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 E7 (0.02 g, 52 %)을 수득했다.
실시예 8
1'-[8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘] (E8)
CH3CN (5 ml) 중 D23 (0.369 g, 0.836 mmol) 및 옥시 염화인(0.156 ml, 1.673 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 5분 동안 가열했다. 추가적인 옥시 염화인 (0.5 eq)을 수득된 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 150℃에서 5분 동안 조사시켰다(irradiate). 냉각 후에, NaHCO3 (포화 수용액)를 첨가하고 결과적으로 수득된 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E8 (0.015 g, 4%)을 수득했다.
실시예 9
8-클로로-3-(2-메틸프로필)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E9)
DCE (4 ml) 중 D16 (0.440 g, 1.137 mmol) 및 옥시 염화인 (0.229 mg, 1.365 mmol)을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 5분 동안 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 혼합물 진공 상태에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCM에 용해시키고, NaHCO3 (포화 수용액)로 세척하고 진공 상태에서 농축했다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물을 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E9 (0.320 g, 76%)를 수득했다.
실시예 10
3-에틸-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴 (ElO)
자일렌 (1 ml) 중 D7 (0.05 g, 0.17 mmol) 및 트리에틸오르토프로피오네이트 (0.462 ml, 2.556 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 180℃에서 2시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 ElO (0.042 g, 74%)을 수득했다.
실시예 11
3-(4-모르폴리닐메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴 (E11)
DCM (2.5 ml) 중 D9 (0.065 g, 0.196 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.026 g, 0.294 mmol) 및 소디움 트리아세톡시-보로히드리드 (0.062 mg, 0.294 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 상태에서 농축했다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 백색 고체로서 최종 화합물 E11 (0.04 g, 51%)을 수득했다.
실시예 12
7-(4-페닐-1-피페리디닐)-3-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-1,2,4트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴 (E12)
아세트산 (4.5 ml) 중 D8 (0.301 g, 0.992 mmol)의 용액에 4-페닐피페리딘 (0.160 g, 0.992 mmol) 및 포름알데히드 (0.223 ml, 0.992 mmol; 37%)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 2M NaOH로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 상태에서 농축했다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 2%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 HPLC에 의해 정제했다 (C18Xbridge 19 x 100; 이동상 AcONH4/CH3CN 구배를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 최종 화합물 E12 (0.085 g, 18%)를 수득했다.
실시예 13
3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴 (E13)
CH3CN (5 ml) 중 D5 (0.2 g, 0.86 mmol), 4-페닐피페리딘 (0.166 g, 1.031 mmol), K2CO3 (0.148 g, 1.074 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 마이크로파 조사 하에 150℃에서 5분 동안 가열했다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 상태에서 용매를 증발시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 7M NH3 용액 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 황색 고체로서 화합물 E13을 수득했다(0.150 g, 49%).
실시예 14
3-시클로부틸-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴 (E14)
DCE (10 ml) 중 D7 (0.190 g, 0.648 mmol), DIPEA (0.226 g, 1.295 mmol), 트리페닐포스핀 (0.510 g, 1.943 mmol), 트리클로로아세토니트릴 (0.13 ml, 1.295 mmol) 및 시클로부탄카르복시산 [C.A.S. 3721-95-7] (0.065 g, 0.648 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 18분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 5%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 화합물 E14 (0.06 g, 26%)를 수득했다.
실시예 15
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-(4-트리플루오로메틸-4-페닐-피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E15)
톨루엔 (10 ml) 중 중간체 D13 (1 g, 2.998 mmol)의 교반된 용액에 중간체 D47 (0.962 g, 4.197 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (34 mg, 0.15 mmol), Cs2CO3 (1.465 g, 4.497 mmol) 및 BINAP (0.14 g, 0.225 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 95℃에서 16시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고, 결과적으로 수득된 잔류물을 물에 현탁시키고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 상태에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다(실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물을 EtOAc, 디이소프로필 에테르 및 EtOH을 이용하여 분쇄시켜 화합물 E15 (0.503 g, 39 %)를 수득했다.
실시예 16
1'-[8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘] (E16)
DCE (15 ml) 중 중간체 D50 (1.393 g, 3.16 mmol), 옥시 염화인 (0.333 ml, 3.476 mmol) 및 DIPEA (0.605 ml, 3.476 mol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 5분 동안 가열했다. 추가적인 옥시 염화인 (0.6 eq) 및 디이소프로필에틸아민 (0.6 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이에 150℃에서 5분 동안 조사시켰다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 5%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E16 (0.307 g, 23%)을 수득했다.
실시예 17
1'-[3-시클로프로필메틸-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘] (E 17)
CH3CN (3 ml) 중 중간체 D29 (0.13 g, 0.472 mmol), 4-스피로-[3-(2,3-디히드로-벤조퓨란)]피페리딘 [CAS 171-77-7] (0.178 g, 0.943 mmol) 및 DIPEA (0.493 ml, 2.83 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 180℃에서 1시간 동안 가열했다. 냉각 후에, NaHCO3 (포화 수용액)를 첨가하고 결과적으로 수득된 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 25%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E17 (0.115 g, 57%)을 수득했다.
실시예 18
7-(4-플루오로-4-페닐피페리딘-1-일)-3-[(1-메틸에톡시)메틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E18)
DCE (12 ml) 중 중간체 D51 (0.245 g, 0.539 mmol), 폴리머 지지-DIPEA (0.616 g, 2.156 mmol, 3.5 mmol/g), 폴리머 지지-트리페닐포스핀 (0.61 g, 1.348 mmol, 2.21 mmol/g) 및 트리클로로아세토니트릴 (0.065 ml, 0.647 mmol)의 현탁액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 15분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시키고 DCM 및 MeOH로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/ EtOAc 80%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O/DIPE로부터 결정화하여, 최종 화합물 E18 (0.69 g, 29%)을 수득했다.
실시예 43
3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E43)
CH3CN (8.5 ml) 중 중간체 D29 (22.1 g, 7.618 mmol), 페닐피페리딘 (1.734 g, 9.142 mmol) 및 DIPEA (2.654 ml, 15.236 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 180℃에서 20분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 6%까지를 용리액으로 이용하고, 뒤이어 DCM/EtOAc 50/50 내지 0/100을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E43 (0.93 g, 30.4%)을 수득했다.
실시예 297
3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 히드로클로라이드 염 (E297)
1,4-디옥산 (30 ml) 및 MeOH (2 ml) 중 최종 화합물 E43 (0.498 g, 1.244 mmol)의 교반된 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4M, 수 방울)을 점적했다. 결과적으로 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 아세톤을 이용하여 분쇄시키고, 여과시키고, 진공 상태에서 건조시켜, 백색 고체로서 최종 화합물 E297 (0.482 g, 88.7%)을 수득했다.
실시예 100
8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7-(3,3-디메틸-4-페닐-피페라진-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E1OO)
CH3CN (11 ml) 중 중간체 D57 (0.463 g, 1.048 mmol)과 옥시 염화인 (0.146 ml, 1.572 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 냉각 후에, 추가적인 옥시 염화인 (0.21 eq)을 수득된 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 150℃에서 10분 동안 조사시켰다. 냉각 후에, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 교반된 NaHCO3 포화 수용액에 부었다. 수득된 수용액을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 6%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E1OO (0.242 g, 54%)을 수득했다.
실시예 112
1'-[3-시클로프로필메틸-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-3,3-디메틸-5H-스피로[벤조[c]퓨란-1,4'-피페리딘] (E112)
CH3CN (5 ml) 중 중간체 D29 (0.25 g, 0.907 mmol), 3,3-디메틸-3H-스피로[벤조[c]퓨란-1,4'-피페리딘 [C.A.S 180160-92-3] (0.25 g, 1.15 mmol) 및 DIPEA (0.826 ml, 4.602 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 180℃에서 20분 동안 가열했다. 냉각 후에, 용매를 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 50/50, 및 뒤이어 DCM/7M NH3 용액 5%까지를 용리액으로 이용). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 최종 화합물 E112 (0.2 g, 38%)을 수득했다.
실시예 119
1'-[3-시클로프로필메틸-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-스피로[퓨로[2,3-b]피리딘-3(2H),4'-피페리딘] (El 19)
CH3CN (1 ml) 중 중간체 D29 (0.13 g, 0.472 mmol), D60 (0.045 g, 0.239 mmol)및 DIPEA (0.075 ml, 0.435 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 180℃에서 20분 동안 가열했다. 냉각 후에, 추가적인 DIPEA (0.075 ml, 0.435 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 180℃에서 10분 동안 조사시켰다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시키고 DCM으로 추출했다. 용매를 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 3%까지를 용리액으로 이용하고 뒤이어 DCM/EtOAc 100/0 내지 50/50을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 크림색 고체로서 최종 화합물 E119 (0.036 g, 38%)을 수득했다.
실시예 121
1'-[3-시클로프로필메틸-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-4-페닐-4,7-디아자-스피로[2.5]옥탄 (El 21)
CH3CN (0.5 ml) 중 중간체 D29 (0.096 g, 0.347 mmol), D62 (0.092 g, 0.416 mmol) 및 DIPEA (0.121 ml, 0.693 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 180℃에서 40분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 60/40을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 DIPE로부터 결정화시켜 최종 화합물 E121 (0.056 g, 38%)을 수득했다.
실시예 123
8-트리플루오로메틸-3-(2'-시클로프로필)에틸-7-(4-페닐피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E123)
CH3CN (4 ml) 중 중간체 D64 (0.15 g, 0.518 mmol), 페닐피페리딘 (0.109 g, 0.673 mmol) 및 DIPEA (0.316 ml, 1.812 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 95℃에서 밤새 가열했다. 냉각 후에, 추가적인 페닐피페리딘 (0.040 g)을 첨가했다. 상기 혼합물을 다시 95℃에서 4시간 동안 가열하고, 뒤이어 실온에서 밤새 유지시켰다. 침전물을 수집하고 CH3CN 및 DIPE로 세척하여 백색 고체로서 최종 화합물 E123 (0.120 g, 56%)을 수득했다.
실시예 139
8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7-(3,3-디메틸-3H-스피로[벤조[c]퓨란-1,4'-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E139)
DMF (6.6 ml) 중 중간체 D67 (0.527 g, 1.059 mmol)과 염화구리 (0.285 g, 2.118 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열했다. 실온에서 냉각한 후, 상기 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NH4Cl/NH4OH 혼합물 및 물로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 8%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 최종 화합물 E139 (0.156 g, 32%)를 수득했다.
실시예 145
3-시클로프로필메틸-8-메틸-7-(4-페닐-피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E145)
톨루엔 (6 ml) 중 중간체 D71 (0.14 mg, 0.632 mmol)의 교반된 용액에 페닐피페리딘 (0.132 g, 0.821 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (7.15 mg, 0.0316 mmol), tert-BuONa (0.091 g, 0.947 mmol) 및 BINAP (0.029 g, 0.047 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 24시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 반응 혼합물을 추가적인 양의 페닐피페리딘 (20 mg), 팔라듐(II) 아세테이트 (7.15 mg), tert-BuONa (30 mg) 및 BINAP (30 mg)로 재충진시키고 100℃에서 밤새 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 EtAOc로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 100/0, 및 뒤이어 DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E145 (0.15 g, 69%)를 수득했다.
실시예 147
1'-[3-시클로프로필메틸-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-3,3-디플루오로-3H-스피로[벤조[c]퓨란-1,4'-피페리딘] (E147)
CH3CN (3 ml) 중 중간체 D29 (0.159 g, 0.577 mmol), 중간체 D74 (0.13 g, 0.577 mmol) 및 DIPEA (0.298 g, 2.31 mmol)의 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 용매를 진공 상태에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCM에 용해시키고 Na2CO3 (10% 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 상태에서 농축했다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 최종 화합물 E147 (0.058 g, 21.6%)을 수득했다.
실시예 148
8-트리플루오로메틸-3-(시클로프로필메틸)-7-(4-메틸-4-(2-피리디닐)-피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E 148)
CH3CN (5 ml) 중 중간체 D29 (0.150 g, 0.544 mmol), D78 (0.169 g, 0.816 mmol) 및 DIPEA (0.237 ml, 1.36 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 180℃에서 45분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 95/5를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 DIPE로 처리하여 크림색 고체로서 최종 화합물 E148 (0.085 g, 37.6%)을 수득했다.
실시예 153
8-트리플루오로메틸-3-(2-피리디닐메틸)-7-(4-페닐피페리딘-1-일)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E153)
CH3CN (5 ml) 중 중간체 D80 (0.18 g, 0.576 mmol), 페닐피페리딘 (0.111 g, 0.691 mmol)및 DIPEA (0.201 ml, 1.151 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 180℃에서 20분 동안 가열했다. 냉각 후에, 수득된 반응 혼합물에 추가적인 페닐피페리딘 (0.5 eq.) 및 DIPEA (0.1 ml)를 재충진시키고 마이크로파 조사 하에 180℃에서 20분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E153 (0.11 g, 44%)을 수득했다.
실시예 171
3-시클로프로필메틸-8-에틸-7-(4-페닐피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E171)
톨루엔 (3 ml) 중 중간체 D81 (0.05 mg, 0.212 mmol)의 교반된 용액에 페닐피페리딘 (0.044 g, 0.276 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (2.4 mg, 0.0106 mmol), tert-BuONa (0.031 g, 0.318 mmol) 및 BINAP (9.9 g, 0.016 mmol)를 첨가하고 수득된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 24시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 EtAOc로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 100/0 내지 92/8을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 황백색 고체로서 최종 화합물 E171 (0.042 g, 55%)을 수득했다.
실시예 159
3-시클로프로필메틸-8-시클로프로필-7-(4-페닐피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E159)
톨루엔(3 ml) 중 중간체 D82 (0.07 mg, 0.283 mmol)의 교반된 용액에 페닐피페리딘 (0.059 g, 0.367 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (3.2 mg, 0.014 mmol), 터트-BuONa (0.031 g, 0.318 mmol) 및 BINAP (13.2 g, 0.0212 mmol)를 첨가하고, 수득된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 24시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 100/0 내지 95/5를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 백색 고체로서 최종 화합물 E159 (0.060 g, 57%)를 수득했다.
실시예 182
3-(시클로프로필메틸)-7-((3R)-4-3,5-디플루오로페닐-3-메틸피페라진-1-일)-(8-트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E182)
CH3CN (1 ml) 중 중간체 D29 (0.100 g, 0.363 mmol), (R)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸피페라진 [C.A.S.845740-74-1] (0.137 g, 0.472 mmol) 및 DIPEA (0.126 ml, 0.726 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 180℃에서 40분 동안 가열했다. 냉각 후에, 반응 혼합물에 (R)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸피페라진 (1 eq.)을 재충진하고 마이크로파 조사 하에 180℃에서 1시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 60/40을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 최종 화합물 E182 (0.021 g, 13%)를 수득했다. 광회전 -131.7°(589 nm, c 0.63 w/v%, DMF, 20℃)
실시예 200
1'-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-5-플루오로-3,3-디메틸-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘] (E200)
CH3CN (3 ml) 중 중간체 D29 (0.179 g, 0.649 mmol), 중간체 D85 (0.168 g, 0.714 mmol) 및 DIPEA (0.396 ml, 2.272 mmol)의 혼합물을 195℃에서 밤새 가열했다. 냉각 후에, 침전물을 여과에 의해 분리하고 CH3CN으로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 100/0부터 97/3까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E200 (0.135 g, 61%)을 수득했다.
실시예 26
8-클로로-3-시클로프로필메틸-7-[4-페닐-피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E26)
톨루엔 (9.5 ml) 중 중간체 D13 (0.2 g, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 페닐피페리딘 (0.125 g, 0.78 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (6.8 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3 (0.391 g, 1.2 mmol) 및 BINAP (0.028 g, 0.045 mmol)를 첨가하고 수득된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 16시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 다시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 100/0 내지 80/20을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 최종 화합물 E26 (0.135 g, 61%)을 수득했다.
실시예 207
8-브로모-3-시클로프로필메틸-7-[4-페닐피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E207)
DCM (4 ml) 중 중간체 D86 (0.08 g, 0.241 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드(0.051 g, 0.289 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 조심스럽게 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4)) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 73/27을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E207 (0.055 g, 56%)을 수득했다.
실시예 224
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E224)
실온에서 교반한 DCE (2.14 ml) 중 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 [C.A.S. 115761-79-0] (0.088 g, 0.446 mmol) 의 용액에 D88 (0.1 g, 0.371 mmol)을 첨가하고, 결과적으로 수득된 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 그 후, 아세트산 (0.037 ml)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 더 교반했다. 그 후, 소디움 트리아세톡시-보로히드리드 (0.87 g, 0.409 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 수득된 반응 혼합물을 Na2CO3 (포화 수용액)로 중화시키고, DCM으로 추출했다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0부터 50/50까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E224 (0.107 g, 64%)를 수득했다.
실시예 244
3-시클로프로필메틸-7-[1-(4-페닐-1-피페리디닐)에틸]-8-트리플루오로메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E244)
CH3CN (4.9 ml) 중 D92 (0.095 g, 0.216 mmol), 페닐피페리딘 (0.035 g, 0.216 mmol) 및 K2CO3 (0.06 g, 0.431 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 85℃에서 5일 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시키고 EtOAc로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 50/50을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E244 (0.035 g, 32%)를 수득했다.
실시예 250
3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E250)
실온에서 교반시킨 DCE (2.14 ml) 중 4-플루오로-4-페닐피페리딘 히드로클로라이드 [C.A.S. 1056382-25-2] (0.096 g, 0.446 mmol)의 용액에 D88 (0.1 g, 0.371 mmol)을 첨가하고, 결과적으로 수득된 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 그 후, 아세트산 (0.037 ml)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반했다. 그 후, 소디움 트리아세톡시-보로히드리드 (0.87 g, 0.409 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 Na2CO3 (포화 수용액)로 중화시키고 DCM으로 추출했다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공 상태에서 농축했다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 50/50을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E250 (0.029 g, 18%)을 수득했다.
실시예 298
3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E298)
방법 A
D90 (0.4 g, 0.9 mmol)을 CH3CN (10 ml) 중 페닐피페리딘 (0.174 mg, 1.08 mmol) 및 DIPEA (0.233 ml, 1.35 mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 4시간 동안 가열했다. 결과적으로 수득된 혼합물 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 50/50을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물을 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 백색 고체로서 최종 화합물 E298 (0.272 g, 77%)을 수득했다.
방법 B
질소 대기 하에 THF (4 ml) 및 물 (0.4 ml) 중 화합물 D29 (0.120 g, 0.435 mmol), 포타슘 트리플루오로[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-보레이트(1-) (1:1) [C.A.S. 1152617-06-5] (0.367 g, 1.306 mmol)의 혼합물에 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 X-Phos (12.45 mg, 0.026 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (2.93 mg, 0.013 mmol) 및 Cs2CO3 (0.426 g, 1.306 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 80℃에서 3일 동안 가열하고, 실온에서 2일 동안 가열했다. 수득된 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고 진공 상태에서 농축했다. 수득된 잔류물을 매니폴드 (Sep-Pak® 실리카 카트리지; DCM/아세톤 100/0 내지 90/10을 용리액으로 이용함) 및 뒤이은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 80/20을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E298 (0.065 g, 25%)을 수득했다.
실시예 214
3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 히드로클로라이드 염 (E214)
MeOH (0.25 ml) 및 1,4-디옥산 (3.76 ml) 중 최종 화합물 E298 (0.065 g, 0.156 mmol)의 교반된 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4M, 수 방울)을 점적했다. 결과적으로 수득된 현탁액을 진공 상태에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 아세톤을 이용하여 분쇄하고, 여과시키고, 진공 상태에서 건조시켜, 최종 화합물 E214 (0.061 g, 82%)를 수득했다.
실시예 282
8-클로로-3-시클로프로필메틸-7-[(4-(2,6-디플루오로페닐-1-피페라지닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E282)
CH3CN (2 ml) 중 1-(2,6-디플루오로페닐)-피페라진 (0.96 mg, 0.429 mmol) 및 DIPEA (0.094 ml, 0.547 mmol)의 교반된 용액에 D96 (0.1 g, 0.39 mmol)을 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 4시간 동안 가열했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 4%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물을 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 황백색 고체로서 최종 화합물 E282 (0.1 g, 61%)를 수득했다.
실시예 206
8-시아노-3-(4-피리디닐)-7-[4-페닐피페리딘-1-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E206)
NaHCO3 (1.5 ml, 포화 수용액) 및 1,4-디옥산 (3 ml) 중 D97 (0.234 mg, 0.612 mmol), 4-피리디닐 보론산 (0.113 g, 0.918 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.035 g, 0.031 mmol)의 현탁액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 냉각 후에, 수득된 혼합물에 추가적인 피리디닐-4-보론산 (0.050 g) 및 Pd(PPh3)4 (0.020 g)를 재충진했다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과시키고 DCM으로 세척했다. 여과물을 수집하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 상태에서 농축했다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 70/30을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 황색 고체로서 최종 화합물 E206 (0.055 g, 24%)을 수득했다.
실시예 204
3-시클로프로필메틸-7-[1-(2,4-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일]-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E204)
톨루엔 (7 ml) 중의 중간체 D101 (0.148 mg, 0.546 mmol)의 교반된 용액에 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (0.068 g, 0.6 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (6.2 mg, 0.0273 mmol), 터트-BuONa (0.105 g, 1.092 mmol) 및 BINAP (0.034 g, 0.055 mmol)를 첨가하고 수득된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 85℃에서 2일 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 수득된 여과물을 물 및 NaCl (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 7M NH3 용액 5%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 잔류물을 수득하고 Et2O로부터 결정화하여 최종 화합물 E204 (0.053 g, 25.4%)를 수득했다.
하기의 표 1은 전술된 실시예에 따라 제조된, 식 (I)의 화합물을 열거한다.
표 1: 식 (I)에 따른 제조된 화합물.
*는 실험 섹션에서 예시된 화합물을 의미한다. 시스(cis)- 또는 트랜스(trans)- 입체 화학이 표시된 경우, 이는, 달리 표시되지 않으면, 적용가능한 경우, 모든 가능한 시스- 또는 트랜스-입체이성질체 형태의 혼합물, 특히, 라세미 혼합물이라는 것을 나타낸다. 혼합물이 분리된 경우, 상이한 형태, 예를 들면, 시스-a 및 시스-b가 표시된다.
C. 분석부(
Analytical
part
)
녹는점
값들은 피크 값이고, 이와 같은 분석 방법과 통상적으로 연관된 실험적 불확실성으로 수득된다. 다수의 화합물에 대해, 녹는점은 Mettler FP62 또는 Mettler FP81HT-FP90 장치에서 개방 모세관(open capillary tube)에서 측정했다. 녹는점은 10℃/분의 온도 구배로 측정했다. 최대 온도는 300℃였다. 녹는점을 디지털 디스플레이로부터 읽었다.
광회전
(
Optical
rotation
)
값들은 소디움 램프를 이용하여 Perkin-Elmer 341 편광계에서 측정하고 하기와 같이 보고했다: [a]l t ℃ (c g/lOOml, 용매).
LCMS
본 발명의 화합물의 LCMS 특성 규명을 위해, 하기 방법을 이용했다.
일반 절차 A (
Waters
MS
장치의 경우)
HPLC 측정은 탈기장치를 갖춘 펌프(사원(quaternary) 또는 이원(binary) 펌프), 오토샘플러(autosampler), 컬럼 오븐, DAD 및 하기의 개별적인 방법에 특정된 컬럼을 포함하는 HP 1100 (Agilent Technologies)을 이용하여 수행했다. 컬럼으로부터의 흐름은 MS 분광기로 분리(split)되었다. MS 검출기는 ES 이온화 소스(ionization source) 또는 ESCI 듀얼 이온화 소스(dual ionization source) (대기압 CI와 조합된 ES)를 갖추었다. 질소를 네뷸라이저 기체(nebulizer gas)로 이용했다. 소스 온도는 140℃에서 유지했다. 데이터 획득은 MassLynx-Openlynx 소프트웨어에 의해 수행했다.
일반 절차 B (
Agilent
MS
장치 (
MSD
)의 경우)
HPLC 측정은 탈기장치를 갖춘 이원 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐, DAD 및 하기에 기재된 개별적인 방법에 특정된 컬럼을 포함하는 HP 1100 (Agilent Technologies)를 이용하여 수행했다. 컬럼으로부터의 흐름은 MS 분광기로 분리되었다. MS 검출기는 ESCI 듀얼 이온화 소스(대기압 CI와 조합된 ES)를 갖추었다. 질소를 네뷸라이저 기체로 이용했다. 소스 온도는 100℃에서 유지했다. 데이터 획득은 Chemsation-Agilent Data Browser 소프트웨어에 의해 수행했다.
일반 절차 C (
Waters
MS
장치 (
Acquitv
SOD
)의 경우)
UPLC (Ultra Performance Liquid Chromatography) 측정을 샘플러 관리기(sampler organizer), 탈기 장치를 갖춘 이원 펌프, 4 컬럼(four column)의 오븐, DAD 및 하기에 기재된 개별적인 방법에 특정된 컬럼을 포함하는 Acquity UPLC (Waters) 시스템을 이용하여 수행했다. 컬럼 흐름을 MS 검출기로의 분리 없이 이용했다. MS 검출기는 ESCI 듀얼 이온화 소스(대기압 CI와 조합된 ES)를 갖추었다. 질소를 네뷸라이저 기체로 이용했다. 소스 온도는 140℃에서 유지했다. 데이터 획득은 MassLynx-Openlynx 소프트웨어에 의해 수행했다.
방법 1
일반 절차 B에 더해: 역상 HPLC를 60℃에서 Agilent의 XDB-C18 카트리지 (1.8 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서, 1 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 6.5분 내에 90 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액), 5 % B (CH3CN), 5 % C (MeOH)에서 50 % B 및 50 % C에 도달하고, 7분에 100 % B 및 7.5분에서 9.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 2 ㎕. HRMS (TOF 검출기)는 0.1초의 체류 시간(dwell time)을 이용하여, 0.5초 동안 100 내지 750까지 스캐닝에 의해 양성 이온화 모드로만 수득했다. 모세관 니들 전압(capillary needle voltage)은 2.5 kV였고, 콘 전압(cone voltage)은 20 V였다. 루이신-엔케팔린(Leucine-Enkephaline)이 락 질량 보정(lock mass calibration)을 위해 이용된 표준 물질이었다.
방법 2
일반 절차 A에 더해: 역상 HPLC를 Waters의 Sunfire-C18 컬럼 (2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 60℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 6.5분 내에 95 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 2.5 % B (CH3CN), 2.5 % C (MeOH)에서 50 % B, 50 % C에 도달하고, 이를 7.0분까지 유지하고, 7.3분에서 9.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 2 ㎕. HRMS (TOF 검출기)는 0.3초의 체류 시간을 이용하여, 0.5초 동안 100 내지 750까지 스캐닝에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 양성 이온화 모드에 대해 2.5 kV이고 음성 이온화 모드에 대해 2.9 kV였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드 모두에 대해 20 V였다. 루이신-엔케팔린이 락 질량 보정을 위해 이용된 표준 물질이었다.
방법 3
일반 절차 A에 더해: 역상 HPLC를 Waters의 Sunfire-C18 컬럼 (2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 60℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 6.5분 내에 95 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN)에서 100% B에 도달하고, 이를 7.0분까지 유지하고, 7.3분에서 9.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 2 ㎕. HRMS (TOF 검출기)는 0.3초의 체류 시간을 이용하여, 0.5초 동안 100 내지 750까지 스캐닝에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 양성 이온화 모드에 대해 2.5 kV이고 음성 이온화 모드에 대해 2.9 kV였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드 모두에 대해 20 V였다. 루이신-엔케팔린이 락 질량 보정을 위해 이용된 표준 물질이었다.
방법 4
일반 절차 A에 더해: 역상 HPLC를 Waters의 Sunfire-C18 컬럼 (2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 60℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 5.0분 내에 95 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN/MeOH 1/1 혼합물)에서 100% B에 도달하고, 이를 5.15분까지 유지하고, 5.30분에서 7.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 2 ㎕. LRMS (single quadrupole, SQD 검출기) 는 0.08 초의 채널간 지연(inter-channel delay)을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 양성 이온화 모드로 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 20 V 및 50 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 5
일반 절차 A에 더해: 역상 HPLC를 Waters의 Sunfire-C18 컬럼 (2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 60℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 6.5분 내에 95 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN/MeOH 1/1 혼합물)에서 100% B에 도달하고, 이를 7.0분까지 유지하고, 7.3분에서 9.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 2 ㎕. LRMS (single quadrupole, SQD detector)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 20 V 및 50 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 6
일반 절차 A에 더해: 역상 HPLC를 Waters의 XBridge-C18 컬럼 (2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 60℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 6.5분 내에 95 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN/MeOH 1/1 혼합물)에서 100% B에 도달하고, 이를 7.0분까지 유지하고, 7.3분에서 9.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 2 ㎕. LRMS (single quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 20 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 7
일반 절차 B에 더해: 역상 HPLC를 Agilent의 Eclipse Plus-C18 컬럼 (3.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 60℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 5.0분 내에 95 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN/MeOH 1/1 혼합물)에서 100% B에 도달하고, 이를 5.15분까지 유지하고, 5.30분에서 7.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 2 ㎕. LRMS (single quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 20 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 8
일반 절차 B에 더해: 역상 HPLC를 Agilent의 Eclipse Plus-C18 컬럼 (3.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 60℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 6.5분 내에 95 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN/MeOH 1/1 혼합물)에서 100% B에 도달하고, 이를 7.0분까지 유지하고, 7.3분에서 9.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 2 ㎕. LRMS (single quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 20 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 9
일반 절차 B에 더해: 역상 HPLC를 Agilent의 Eclipse Plus-C18 컬럼 (3.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 60℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 6.5분 내에 95 % A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN)에서 100% B에 도달하고, 이를 7.0분까지 유지하고, 7.3분에서 9.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 2 ㎕. LRMS(Low-resolution mass spectra) (single quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 20 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 10
일반 절차 C에 더해: 역상 UPLC를 Waters의 BEH-C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 60℃, 0.8 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 6.3분 내에 95 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN/MeOH 1/1 혼합물)에서 20% A, 80 % B까지, 6.85분까지 100% B에 도달하고, 이를 7.50분까지 유지하고, 7.75분에서 9.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 0.5 ㎕. LRMS (single quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 20 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 11
일반 절차 C에 더해: 역상 UPLC를 Waters의 BEH-C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 60℃, 0.8 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 4.9분 내에 95 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN/MeOH 1/1 혼합물)에서 20% A, 80 % B까지, 5.3분까지 100% B에 도달하고, 이를 5.8분까지 유지하고, 6.0분에서 7.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 0.5 ㎕. LRMS (single quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 20 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 12
일반 절차 C에 더해: 역상 UPLC를 Waters의 BEH-C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 60℃, 0.8 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 4.4분 내에 95 % A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN)에서 40% A, 60 % B까지, 5.6분 내에 5 % A, 95 % B에 도달하고, 이를 5.8분까지 유지하고, 6.0분에서 7.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 0.5 ㎕. LRMS (single quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 25 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 13
일반 절차 C에 더해: 역상 UPLC를 Waters의 BEH-C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 50℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 2.8분 내에 95 % A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5 % 아세토니트릴), 5 % B (아세토니트릴)에서 40 % A, 60 % B, 3.6분 내에 5 % A, 95 % B까지 도달하고, 이를 3.8분까지 유지하고, 4.0분에서 5.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 0.5 ㎕. LRMS (single quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 25 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 14
일반 절차 C에 더해: 역상 UPLC를 Waters의 BEH-C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 50℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 6.0분 내에 95 % A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5 % 아세토니트릴), 5 % B (아세토니트릴)에서 40 % A, 60 % B, 7.6분 내에 5 % A, 95 % B까지 도달하고, 이를 7.80분까지 유지하고, 8.0분에서 9.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 0.5 ㎕. LRMS (single quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 25 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 15
일반 절차 C에 더해: 역상 UPLC를 Waters의 BEH-C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 50℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 3.8분 내에 95 % A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5 % 아세토니트릴), 5 % B (아세토니트릴)에서 40 % A, 60 % B, 4.6분 내에 5 % A, 95 % B까지 도달하고, 이를 5.0분까지 유지함. 주입 용량 2 ㎕. LRMS (single quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 25 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 16
일반 절차 C에 더해: 역상 UPLC를 Waters의 BEH-C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 50℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 7.0분 내에 95 % A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5 % 아세토니트릴), 5 % B (아세토니트릴)에서 40 % A, 60 % B, 8.6분 내에 5 % A, 95 % B까지 도달하고, 이를 9.0분까지 유지함. 주입 용량 2 ㎕. LRMS (single quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 25 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
일반 절차 D
HPLC 측정은 탈기장치를 갖춘 사원(quaternary) 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐(달리 표시되지 않으면, 40℃로 설정됨), DAD 및 하기에 기재된 개별적인 방법에 특정된 컬럼을 포함하는 Alliance HT 2790 (Waters) 시스템을 이용하여 수행했다. 컬럼으로부터의 흐름은 MS 분광기로 분리되었다. MS 검출기는 ES 이온화 소스를 갖추었다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 체류 시간을 이용하여 1초 동안 100에서 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였고 소스 온도는 140℃에서 유지했다. 질소를 네뷸라이저 기체로 이용했다. 데이터 획득은 Wafers-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템에 의해 수행했다.
방법 17
일반 절차 D에 더해: 컬럼 가열기를 45℃로 설정했다. 역상 HPLC를 1.6 ml/min의 유속으로 Atlantis Cl8 컬럼(3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 수행했다. 두 개의 이동상 (이동상 A: 70 % MeOH + 30 % H2O; 이동상 B: H2O/MeOH 95/5 중 0.1 % 포름산)을 이용하여 9분 내에 100 % B로부터 5 % B + 95 % A에 도달하고, 이 조건에서 3분을 유지시키는 구배 조건으로 수행했다. 10 ㎕의 주입 용량을 이용했다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 10 V이고 음성 이온화 모드에 대해 20 V였다.
방법 18
일반 절차 D에 더해: 역상 HPLC를 1.6 ml/min의 유속으로 Xterra MS Cl8 컬럼(3.5 ㎛, 4.6 x 100 mm) 상에서 수행했다. 3개의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5 % 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 이용하여, 6.5분 내에 100 % A에서 1% A, 49 % B 및 50 % C에 도달하고, 1분 내에 1% A 및 99 % B에 도달하며, 이 조건에서 1분을 유지하고, 1.5분 동안 100 % A에 재평형화시키는 구배 조건을 수행했다. 10 ㎕의 주입 용량을 이용했다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 10 V이고 음성 이온화 모드에 대해 20 V였다.
일반 절차 E
LC 측정은 탈기장치를 갖춘 이원(binary) 펌프, 샘플 관리기(sample organizer), 컬럼 가열기(55℃로 설정됨), DAD 및 하기에 기재된 개별적인 방법에 특정된 컬럼을 포함하는 Acquity UPLC (Waters) 시스템을 이용하여 수행했다. 컬럼으로부터의 흐름은 MS 분광기로 분리되었다. MS 검출기는 ES 이온화 소스를 갖추었다. MS는 0.02 초의 체류 시간을 이용하여, 0.18초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3.5 kV였고, 소스 온도는 140℃에서 유지시켰다. 질소를 네뷸라이저 기체로 이용했다. 데이터 획득은 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템에 의해 수행했다.
방법 19
일반 절차 E에 더해: 역상 UPLC를 연결된(bridged) 에틸실록산/실리카 하이브리드(Bridged Ethylsiloxane/silica hybrid, BEH) C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ml/min의 유속으로 수행했다. 두 개의 이동상(이동상 A: H2O/MeOH 95/5 중 0.1% 포름산; 이동상 B: MeOH)을 이용하여 1.3분 내에 95 % A 및 5 % B에서 5 % A 및 95 % B에 도달하고, 0.2분 동안 유지시키는 구배 조건을 수행했다. 0.5 ㎕의 주입 용량을 이용했다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 10 V이고 음성 이온화 모드에 대해 20 V였다.
분석 측정의 결과가 표 2에 표시된다.
표 2: 일부 화합물에 대한 물리-화학적 특성 데이터, 체류 시간(retension time, Rt)(분), [M+H]+ 피크(양성자화된 분자), LCMS 방법 및 mp(℃로 표현된 녹는점). (nd = 미결정 (not determined)
핵 자기 공명 (
NMR
)
다수의 화합물에 대해, 1H NMR 스펙트럼을 각각 360 MHz, 400 MHz 및 500 MHz에서 작동된 표준 펄스 서열로 Bruker 360, Bruker DPX-400 또는 Bruker AV-500 분광계에서 기록했다. 화학적 이동(chemical shift)(δ)이 내부 표준으로 이용한 테트라메틸실란(TMS)로부터의 ppm(parts per million) 다운필드(downfield)로 기록된다.
Co. No. 1: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.30 - 0.40 (m, 2 H), 0.59 - 0.67 (m, 2 H), 1.15 - 1.25 (m, 1 H), 1.79 (qd, J=12.1, 3.5 Hz, 2 H), 1.86 (br d, J=10.7 Hz, 2 H), 2.29 (td, J=11.6, 2.3 Hz, 2 H), 2.55 (tt, J=11.8, 3.9 Hz, 1 H), 2.97 (br d, J=11.3 Hz, 2 H), 3.08 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 7.18 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.19 - 7.22 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.88 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.41 (m, 2 H), 0.57 - 0.70 (m, 2 H), 1.11 - 1.22 (m, 1 H), 2.08 - 2.19 (m, 2 H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 2.36 (td, J=13.2, 5.1 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 3.43 - 3.55 (m, 2 H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 4 H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
Co. No. 3: 1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2.11 - 2.22 (m, 2 H), 2.30 (td, J=13.2, 4.8 Hz, 1 H), 2.41 (td, J=13.3, 4.9 Hz, 1 H), 3.39 (td, J=12.2, 2.0 Hz, 2 H), 3.53 - 3.64 (m, 2 H), 4.04 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 1 H), 7.38 - 7.50 (m, 4 H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
Co. No. 4: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.42 - 1.53 (m, 2 H), 1.78 - 1.87 (m, 2 H), 1.87 - 2.02 (m, 4 H), 2.65 - 2.78 (m, 1 H), 2.99 - 3.08 (m, 2 H), 3.12 - 3.24 (m, 2 H), 3.61 (br d, J=12.5 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
Co. No. 5: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.93 - 2.07 (m, 4 H), 2.65 - 2.79 (m, 1 H), 2.96 - 3.10 (m, 2 H), 3.54 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 3.75 (br d, J=12.5 Hz, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 6.78 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 3 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 8.10 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
Co. No. 6: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31 - 0.36 (m, 2 H), 0.58 - 0.66 (m, 2 H), 1.14 - 1.21 (m, 1 H), 1.90 (br d, J=12.1 Hz, 2 H), 2.20 (td, J=13.0, 4.6 Hz, 2 H), 3.06 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.33 (td, J=12.1, 2.0 Hz, 2 H), 3.48 - 3.57 (m, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 6.81 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
Co. No. 7: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.37 (m, 2 H), 0.56 - 0.66 (m, 2 H), 1.12 - 1.21 (m, 1 H), 1.72 (s, 6 H), 1.91 (br d, J=11.3 Hz, 2 H), 2.01 (s, 1 H), 2.00 - 2.10 (m, 2 H), 2.98 - 3.08 (m, 2 H), 3.04 (d, J=6.94 Hz, 2 H), 3.70 (br d, J=11.6 Hz, 2 H), 3.80 - 3.91 (m, 1 H), 6.78 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
Co. No. 8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.91 (br d, J=12.3 Hz, 2 H), 2.20 (td, J=13.0, 4.7 Hz, 2 H), 3.38 (td, J=12.1, 1.8 Hz, 2 H), 3.51 - 3.65 (m, 2 H), 4.03 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 6.89 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
Co. No. 9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 1.73 - 1.88 (m, 2 H), 1.96 (br d, J=10.6 Hz, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.87 (tt, J=12.1, 3.5 Hz, 1 H), 3.01 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.22 - 3.32 (m, 2 H), 4.04 (br d, J=12.5 Hz, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 5 H), 8.68 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
Co. No. 10: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.77 (qd, J=12.6, 3.8 Hz, 2 H), 1.95 (br d, J=11.3 Hz, 2 H), 2.86 - 2.95 (m, 1 H), 3.00 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.34 - 3.42 (m, 2 H), 4.32 (br d, J=13.3 Hz, 2 H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 4 H), 8.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
Co. No. 11: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.84 - 1.99 (m, 2 H), 2.08 (dd, J=12.4, 1.4 Hz, 2 H), 2.42 - 2.57 (m, 4 H), 2.86 (tt, J=12.1, 3.6 Hz, 2 H), 3.40 (td, J=12.8, 1.9 Hz, 2 H), 3.63 - 3.72 (m, 4 H), 4.01 (s, 2 H), 4.33 (br d, J=13.3 Hz, 2 H), 6.60 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
Co. No. 12: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 - 1.67 (m, 2 H), 1.69 - 1.86 (m, 4 H), 1.96 (br d, J=10.9 Hz, 2 H), 2.10 - 2.23 (m, 2 H), 2.85 - 2.98 (m, 3 H), 3.33 - 3.46 (m, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 4.34 (br d, J=13.4 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.25 - 7.37 (m, 6 H), 8.45 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
Co. No. 13: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.37 (m, 2 H), 0.56 - 0.69 (m, 2 H), 1.08 - 1.18 (m, 1 H), 1.85 - 1.98 (m, 2 H), 2.07 (br d, J=11.6 Hz, 2 H), 2.85 (tt, J=12.1, 3.5 Hz, 1 H), 3.00 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.39 (td, J=12.8, 1.9 Hz, 2 H), 4.31 (br d, J=13.3 Hz, 2 H), 6.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.85 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
Co. No. 14: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 2.06 (dd, J=13.1, 1.3 Hz, 2 H), 2.08 - 2.14 (m, 1 H), 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 2.46 - 2.56 (m, 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.84 (tt, J=12.1, 3.6 Hz, 1 H), 3.38 (td, J=12.8, 1.9 Hz, 2 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 4.30 (br d, J=13.3 Hz, 2 H), 6.58 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
Co. No. 15: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.24 - 0.34 (m, 2 H), 0.53 - 0.64 (m, 2 H), 1.07 - 1.19 (m, 1 H), 2.38 - 2.48 (m, 2 H), 2.64 (d, J=12.7 Hz, 2 H), 2.91 (t, J=11.8 Hz, 2 H), 3.02 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.51 (br. d, J=12.1 Hz, 2 H), 6.57 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.49 - 7.53 (m, 2 H), 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 16: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.93 (br d, J=13.4 Hz, 2 H), 2.14 - 2.26 (m, 2 H), 3.02 (td, J=12.1, 2.3 Hz, 2 H), 3.61 - 3.70 (m, 2 H), 4.04 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.94 (td, J=7.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.19 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=7.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
Co. No. 17: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.40 (m, 2 H), 0.56 - 0.69 (m, 2 H), 1.09 - 1.22 (m, 1 H), 1.89 (br d, J=13.6 Hz, 2 H), 2.14 (td, J=12.5, 3.7 Hz, 2 H), 3.06 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.12 (br t, J=12.4 Hz, 2 H), 3.51 (br d, J=12.9 Hz, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 6.77 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.93 (td, J=7.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.20 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
Co. No. 18: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 2.08 - 2.19 (m, 2 H), 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 2.36 (td, J=13.2, 5.1 Hz, 1 H), 3.39 - 3.46 (m, 2 H), 3.46 - 3.57 (m, 2 H), 3.70 (spt, J=6.1 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 4 H), 8.26 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
Co. No. 43: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.28 - 0.39 (m, 2 H), 0.57 - 0.72 (m, 2 H), 1.06 - 1.22 (m, 1 H), 1.78 - 2.11 (m, 4 H), 2.72 (tt, J=11.5, 4.4 Hz, 1 H), 3.04 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.18 (td, J=12.1, 2.0 Hz, 2 H), 3.62 (br. d, J=12.4 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 3 H), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
Co. No. 297: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.25 - 0.45 (m, 2 H), 0.45 - 0.70 (m, 2 H), 1.11 - 1.31 (m, 1 H), 1.76 (qd, J=12.5, 3.2 Hz, 2 H), 1.93 (br. d, J=11.1 Hz, 2 H), 2.91 (tt, J=11.8, 3.2 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.46 (br. t, J=12.4 Hz, 2 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.89 (br. d, J=12.7 Hz, 2 H), 7.18 - 7.24 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
Co. No. 100: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 (s, 6 H), 3.18 (s, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 3.30 - 3.40 (m, 2 H), 4.47 (q, J=10.8 Hz, 2 H), 7.06 - 7.24 (m, 4 H), 7.30 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
Co. No. 112: 1H NMR (360 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.14 - 0.40 (m, 2 H), 0.40 - 0.66 (m, 2 H), 1.08 - 1.30 (m, 1 H), 1.48 (s, 6 H), 1.67 (br. d, J=12.4 Hz, 2 H), 2.10 (td, J=12.3, 5.5 Hz, 2 H), 3.01 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.39 - 3.54 (m, 4 H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.18 - 7.44 (m, 4 H), 8.48 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
Co. No. 119: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.26 - 0.40 (m, 2 H), 0.51 - 0.70 (m, 2 H), 1.10 - 1.20 (m, 1 H), 1.93 (br. d, J=13.4 Hz, 2 H), 2.05 - 2.23 (m, 2 H), 3.06 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.11 (t, J=11.3 Hz, 2 H), 3.48 (br. d, J=12.9 Hz, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 6.78 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=7.2, 5.1 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=7.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1 H).
Co. No. 121: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.24 - 0.38 (m, 2 H), 0.52 - 0.68 (m, 2 H), 0.95 (s, 4 H), 1.05 - 1.21 (m, 1 H), 3.03 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.20 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 3.23 (br. s., 2 H), 3.86 (t, J=4.6 Hz, 2 H), 6.69 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.83 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.20 - 7.33 (m, 2 H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
Co. No. 123: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.03 - 0.15 (m, 2 H), 0.42 - 0.52 (m, 2 H), 0.67 - 0.86 (m, 1 H), 1.77 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.92 (qd, J=12.7, 3.8 Hz, 2 H), 1.94 - 2.01 (m, 2 H), 2.72 (tt, J=11.6, 4.0 Hz, 1 H), 3.14 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.18 (ddd, J=12.1, 11.6, 2.0 Hz, 2 H), 3.61 (br. d, J=12.7 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 3 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
Co. No. 139: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 (s, 6 H), 1.72 - 1.95 (m, 2 H), 2.22 (td, J=12.9, 4.7 Hz, 2 H), 3.44 (td, J=12.4, 2.4 Hz, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 2 H), 4.02 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.10 - 7.22 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
Co. No. 145: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.26 - 0.43 (m, 2 H), 0.49 - 0.66 (m, 2 H), 1.12 - 1.24 (m, 1 H), 1.86 - 2.09 (m, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 2.61 - 2.73 (m, 1 H), 2.86 - 2.99 (m, 2 H), 3.05 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 3.23 - 3.40 (m, 2 H), 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 7.81 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 147: 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.14 - 0.40 (m, 2 H), 0.41 - 0.66 (m, 2 H), 1.01 - 1.31 (m, 1 H), 1.78 (br. d, J=13.2 Hz, 2 H), 2.34 (td, J=13.5, 5.1 Hz, 2 H), 3.03 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.44 (br. t, J=12.4 Hz, 2 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 7.10 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 2 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 8.55 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
Co. No. 148: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.23 - 0.37 (m, 2 H), 0.53 - 0.66 (m, 2 H), 1.05 - 1.18 (m, 1 H), 1.63 (s, 3 H), 1.91 (ddd, J=13.2, 9.3, 3.5 Hz, 2 H), 2.41 - 2.55 (m, 2 H), 3.01 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.21 (ddd, J=12.1, 9.2, 2.9 Hz, 2 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.15 (ddd, J=7.5, 4.9, 0.9 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.68 (td, J=7.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J=4.6, 0.9 Hz, 1 H).
Co. No. 153: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.89 (qd, J=12.7, 3.2 Hz, 2 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 2.70 (tt, J=11.6, 4.0 Hz, 1 H), 3.16 (br. t, J=11.1 Hz, 2 H), 3.60 (br. d, J=12.7 Hz, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=6.9, 5.2 Hz, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.63 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=4.3 Hz, 1 H).
Co. No. 171: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.24 - 0.44 (m, 2 H), 0.50 - 0.68 (m, 2 H), 1.10 - 1.30 (m, 1 H), 1.43 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.84 - 2.08 (m, 4 H), 2.57 - 2.73 (m, 1 H), 2.83 - 2.99 (m, 2 H), 3.04 (br. d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.13 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.21 (d, J=12.0 Hz, 2 H), 6.81 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 2 H), 7.81 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
Co. No. 159: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.22 - 0.38 (m, 2 H), 0.52 - 0.66 (m, 2 H), 1.03 - 1.10 (m, 2 H), 1.14 - 1.24 (m, 1 H), 1.66 - 1.80 (m, 2 H), 1.90 - 2.04 (m, 4 H), 2.34 (tt, J=8.7, 5.5 Hz, 1 H), 2.59 - 2.75 (m, 1 H), 2.90 - 2.97 (m, 2 H), 2.99 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.52 (br. d, J=11.8 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.72 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 182: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.26 - 0.45 (m, 2 H), 0.54 - 0.71 (m, 2 H), 1.07 - 1.20 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 3.06 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.15 - 3.29 (m, 2 H), 3.30 - 3.41 (m, 2 H), 3.47 (dd, J=11.3, 3.0 Hz, 1 H), 3.49 - 3.58 (m, 1 H), 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 6.29 (tt, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.32 - 6.44 (m, 2 H), 6.78 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
Co. No. 200: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.39 (m, 2 H), 0.55 - 0.67 (m, 2 H), 1.09 - 1.19 (m, 1 H), 1.52 (s, 6 H), 1.77 (d, J=12.4 Hz, 2 H), 2.12 (td, J=12.9, 4.5 Hz, 2 H), 3.05 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.39 (br. d, J=12.1 Hz, 2 H), 3.54 (t, J=12.0 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.00 (td, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
Co. No. 204: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.25 - 0.40 (m, 2 H), 0.47 - 0.66 (m, 2 H), 1.15 - 1.25 (m, 1 H), 1.84 (br d, J=12.4 Hz, 2 H), 2.01 (qd, J=12.5, 3.8 Hz, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 2.84 (br t, J=11.1 Hz, 2 H), 3.04 (tt, J=12.1, 3.8 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.50 (br d, J=11.6 Hz, 2 H), 6.79 - 6.88 (m, 2 H), 6.85 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 1 H), 7.84 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 206: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.86 - 2.04 (m, 2 H), 2.05 - 2.15 (m, 2 H), 2.87 (tt, J=12.1, 3.8 Hz, 1 H), 3.40 (td, J=12.7, 2.3 Hz, 2 H), 4.26 - 4.41 (m, 2 H), 6.72 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 3 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 8.10 - 8.17 (m, 2 H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.72 - 8.79 (m, 2 H).
Co. No. 207: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.23 - 0.39 (m, 2 H), 0.47 - 0.67 (m, 2 H), 1.11 - 1.22 (m, 1 H), 1.92 - 2.11 (m, 4 H), 2.64 - 2.77 (m, 1 H), 2.99 (td, J=11.3, 3.5 Hz, 2 H), 3.06 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.69 (br. d, J=11.8 Hz, 2 H), 6.75 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 7.89 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 224: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.41 (m, 2 H), 0.56 - 0.70 (m, 2 H), 1.14 - 1.24 (m, 1 H), 2.69 (br. t, J=4.6 Hz, 4 H), 3.07 (br. t, J=4.0 Hz, 4 H), 3.10 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.81 (d, J=1.2 Hz, 2 H), 6.72 - 6.85 (m, 2 H), 6.86 - 6.95 (m, 1 H), 7.40 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 244: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.25 - 0.41 (m, 2 H), 0.58 - 0.71 (m, 2 H), 1.15 - 1.24 (m, 1 H), 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 1.68 - 1.76 (m, 1 H), 1.77 - 1.89 (m, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 1 H), 2.07 (br t, J=11.1 Hz, 1 H), 2.18 (td, J=11.4, 2.3 Hz, 1 H), 2.54 (tt, J=12.1, 3.8 Hz, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 1 H), 2.98 - 3.20 (m, 2 H), 3.33 - 3.46 (m, 1 H), 3.83 - 3.96 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.22 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.31 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
Co. No. 250: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31 - 0.41 (m, 2 H), 0.59 - 0.69 (m, 2 H), 1.14 - 1.24 (m, 1 H), 2.02 (br t, J=11.7 Hz, 2 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 2.17 (td, J=13.2, 4.8 Hz, 1 H), 2.65 (br t, J=11.0 Hz, 2 H), 2.71 - 2.81 (m, 2 H), 3.11 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.82 (d, J=1.4 Hz, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.36 - 7.46 (m, 4 H), 7.39 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 282: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.41 (m, 2 H), 0.56 - 0.69 (m, 2 H), 1.14 - 1.25 (m, 1 H), 2.59 - 2.72 (m, 4 H), 3.09 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.24 (br. s., 4 H), 3.77 (s, 2 H), 6.75 - 6.89 (m, 2 H), 6.88 - 6.99 (m, 1 H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 298: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.27 - 0.40 (m, 1 H), 0.45 - 0.62 (m, 2 H), 1.14 - 1.34 (m, 1 H), 1.94 (br. d, J=13.3 Hz, 2 H), 2.15 - 2.34 (m, 2 H), 2.81 - 2.95 (m, 1 H), 3.12 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 3.16 - 3.33 (m, 2 H), 3.54 (br. d, J=11.6 Hz, 2 H), 4.61 (br. s., 2 H), 7.17 - 7.29 (m, 3 H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 7.88 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.93 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 11.22 (br. s., 1 H).
D. 약리학적
실시예
본 발명에서 제공된 화합물은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자이다. 이 화합물은 글루타메이트 결합 부위와 다른 알로스테릭 부위에 결합하는 것에 의해 글루타메이트 반응을 강화시키는 것으로 사료된다. mGluR2의 글루타메이트 농도에 대한 반응은 식 (I)의 화합물이 존재하는 경우 증가된다. 식 (I)의 화합물은 수용체 mGluR2의 기능을 강화하는 능력에 의해 실질적으로 mGluR2에서 효과를 갖는 것으로 예상된다. 하기에 기재된 [35S]GTPγS 결합 분석 방법을 이용하여 mGluR2에서 테스트되고, 그와 같은 화합물, 특히, 식 (I)에 따른 화합물의 확인에 적합한 양성 알로스테릭 조절자의 거동이 표 3에 표시된다.
[
35
S]
GTP
γS 결합 분석법
[35S]GTPγS 결합 분석법은 GTP의 비-가수분해성 형태(non-hydrolysable form), [35S]GTPγS (γ-방출 35S로 표지된 구아노신 5'-트리포스페이트)의 결합(incorporation)을 측정하여, G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR) 기능을 연구하기 위해 이용되는 기능성 막-기반 분석법이다. G-단백질 α 서브유닛은 구아노신 트리포스페이트(GTP)에 의한 구아노신 5'-디포스페이트(GDP)의 교환을 촉매하고, 효능제에 의한 GPCR의 활성화시, [35S]GTPγS가 결합되고, 교환 사이클을 지속하기 위해 절단될 수 없다(Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). 방사성 [35S]GTPγS 결합의 양이 G-단백질의 활성의 직접적인 척도이고, 따라서, 효능제의 활성이 측정될 수 있다. mGluR2 수용체는 본 발명을 위한 우선적 결합의 대상인 Gαi-단백질에 우선적으로 결합되는 것으로 확인되었고, 따라서, 재조합 세포주 및 조직에서 mGluR2 수용체의 수용체 활성화를 연구하기 위해 널리 이용된다. 본 실시예에서, 본 발명자들은 인간 mGluR2 수용체에 의해 형질감염된 세포로부터의 막을 이용하고, Schaffhauser 등 ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810)으로부터 본 발명의 화합물의 양성 알로스테릭 조절(PAM)의 검출을 위해 개조된 [35S]GTPγS 결합 분석법의 이용을 기재한다.
막 준비(Membrane preparation)
CHO-세포를 컨플루언스 전(pre-confluence)까지 배양하고, 5 mM 부티레이트로 24시간 동안 자극하고, PBS로 세척하고, 그 후, 긁기(scraping)에 의해 균질화 완충액(homogenation buffer) (50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4, 4℃) 중에 수집했다. 세포 용해물을 초고속 균질화기(ultra-turrax homogenizer)를 이용하여 단시간 동안 균질화시켰다. 수득된 균질 현탁액(homogenate)을 16,000 RPM (Sorvall RC-5C plus rotor SS-34)으로 10분 동안 원심분리시키고, 상층액을 제거했다. 펠렛을 5 mM Tris-HCl, pH 7.4에 재현탁시키고, 다시 원심분리했다 (18,000 RPM, 20 min, 4℃). 최종 펠렛을 50 mM Tris-HCl, pH 7.4에 재현탁시키고 사용 전까지 적절한 분량으로 -80℃에 보관했다. 단백질 농도는 우혈청 알부민(BSA)를 표준으로 이용한 Bradford 방법 (Bio-Rad, USA)에 의해 측정했다.
[35S] GTPγS 결합 분석
테스트 화합물의 mGluR2 양성 알로스테릭 조절 활성의 측정을 하기와 같이 수행했다. 테스트 화합물 및 글루타메이트를 10 mM HEPES 산, 10 mM HEPES 염, pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2 및 10 μM GDP를 포함하는 분석 완충액에 희석했다. 인간 mGlu2 수용체-함유 막을 얼음 상에서 해동시키고 14 ㎍/ml 사포닌이 보충된 분석 완충액으로 희석했다. 막을 화합물과 단독으로 또는 미리 정의된 농도(~EC20)의 글루타메이트 (PAM 분석)와 함께 30℃에서 30분 동안 예비-인큐베이션시켰다. [35S]GTPγS ( f.c. 0.1 nM)의 첨가 후에, 마이크로플레이트를 잠시 진탕시키고, 활성화시 [35S]GTPγS 결합을 가능하게 하기 위해 더 인큐베이션시켰다(30 분, 30℃). 최종 분석 혼합물은 10 mM HEPES 산, 10 mM HEPES 염, pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2, 1O μM GDP 및 10 ㎍/ml 사포닌 중 7 ㎍의 막 단백질을 포함했다. 총 반응 부피는 200 ㎕였다. 반응은 96 웰 Packard 필터메이트 하비스터(filtermate harvester)를 이용하여 Unifilter-96 GF/B 필터 플레이트(Packard, Meriden, CT)를 통한 신속한 여과에 의해 종료시켰다. 필터를 얼음같이 차가운(ice-cold) 10 mM NaH2PO4/10 mM Na2HPO4, pH 7.4로 6회 세척했다. 그 후, 필터를 자연건조시키고, 각 웰에 40 ㎕의 액체 신틸레이션 칵테일(liquid scintillation cocktail) (Microscint-O)을 첨가했다. 막-결합 방사성을 Packard의 Microplate Scintillation 및 Luminescence Counter에서 측정했다.
데이터 분석
양성 알로스테릭 조절(PAM)을 측정하기 위해 EC20의 mGluR2 효능제 글루타메이트의 존재하에 수득된, 본 발명의 대표적인 화합물의 농도-반응 곡선을 Lexis 소프트웨어 인터페이스 (J&J 개발)를 이용하여 작성했다. 데이터는 글루타메이트를 단독으로 첨가시 생성되는 최대 반응으로 정의된, 대조군 글루타메이트 반응 대비 %로 계산했다. 이 퍼센트 값들 대비 테스트 화합물의 로그 농도를 도시하는 S자형(Sigmoid) 농도-반응 곡선을 비-선형 회귀 분석을 이용하여 분석했다. 최대 효과의 1/2을 생성하는 농도를 EC50으로 계산했다.
하기의 pEC50 값은 EC50이 M로 표시된 경우, -log EC50으로 계산했다. 하기의 표 3은 일련의 선택된 화합물에 대해 수득된 약리학적 데이터는 표시한다.
운동 활성(
Motor
Activity
) (비디오
트랙킹
)
장치 및 일반 절차
실험 당일에, 마우스를 실험실로 데려왔다. 마우스를 개별적으로 수용하고, 테스트 전에 30분 이상 동안 순응시켰다. 연구는 광 주기(8:00 부터 16:00까지) 동안 수행되었으나, 실험실은 비디오 트랙킹을 위해 보다 우수한 콘트라스트(contrast)를 제공하기 위해 드물게만 조명을 제공했다(3 내지 30 LUX). 주사 절차를 위해 국소 조명을 이용했다. 각 테스트 동안, 개별적인 마우스를 개방된 필드 무대(open field arena)(40 cm 높이 및 22.5 cm 직경의 회색 PVC 실린더)에 배치했다. 각 무대를 적외선 LED (8 x 8 LEDs)가 장착된 박스 (백색 PVC 네모 박스; 40 x 40 cm2; 높이 12.5 cm) 상에 배치했다. 각 마우스를 무대의 중앙에 배치하고 30분 동안 자유롭게 탐색할 수 있게 했다. 각 테스트 후에, 무대를 젖은 클리닝 헝겊으로 닦고, 뒤이어 마른 클리닝 헝겊으로 닦았다. 활동을 기록하고 컴퓨터에 입력하기 위해 적외선 감지 튜브 카메라(infrared sensitive tube camera) 및 백색 광원(white light source) (무대: 4-7 LUX)을 관찰 챔버(obsrvation chamber) 위의 천장에 장착했다. Noldus Ethovision XT Video Tracking System (Version 3.1; Noldus, Wageningen, The Netherlands)을 이용하여 동물의 행동을 기록하고 분석했다. 이동한 총 거리 (cm)를 계산했다. 그 후, 데이터를 추가적인 분석 및 보고를 위해 데이터 관리 시스템으로 보냈다.
마우스의
펜시클리딘
(
Phencvclidine
,
PCP
)-유도
과보행성
테스트 화합물 또는 용매를 측정 30분 전에 펜시클리딘 (PCP; 5 mg/kg, s.c.)을 접종시킨(challenge) 수컷 NMRI 마우스에 측정 전 미리 정해진 시간(표준; 30분)에 투여했다. 30분의 기간 동안 활성을 측정했다. 과보행성의 약물-유도 저해의 기준: 전체 거리 < 5500 카운트(count) (대조군에서 3.9% 위양성(false positive); n = 154). 결과는 하기 표 4a에 표시된다.
마우스의
d
-암페타민 유도
과보행성
테스트 화합물 또는 용매를 측정 30분 전에 d-암페타민 (5 mg/kg, s.c.)을 접종시킨 수컷 NMRI 마우스에 측정 전 미리 정해진 시간(표준; 30분)에 투여했다. 30분의 기간 동안 활성을 측정했다. 과보행성의 약물-유도 저해의 기준: 전체 거리 < 5500 카운트(count) (대조군에서 4.1% 위양성; n = 410). 화합물 43은 암페타민-유도 과보행성을 저해했다 (ED50: 37 mg/kg s.c).
조건회피 반응(
Conditioned
avoidance
response
,
CAR
) 테스트
장치
장치는 외부(outer) 박스로 둘러싸인 내부(inner) 박스로 구성되었다. 내부 박스는 투명한, 합성 재질의 4개의 벽(길이 x 폭 x 높이: 30 x 30 x 30 cm), 개방된 상부(open top), 및 15쌍의 철 막대(직경 2 mm; 막대 간 거리 6 mm)로 이루어진 그리드 바닥(grid floor)로 구성되었다. 홀수 및 짝수 막대는 스위치에 의해 차단될 수 있는, 교류(alternative current) 소스(1.0 mA; Coulbourn Instruments Solid State Shocker/Distributor)에 연결되었다. 외부 박스는 동일한 재질 (길이 x 폭 x 높이: 40 x 40 x 36 cm)로 제조되었고, 역시 상부는 개방되었으며, 내부 박스와 외부 박스 간에 모든 면에 5 cm의 간격이 있었다. 환경적 자극의 양을 감소시키기 위해, 외부 박스의 3개의 벽은 불투명하게 제조되었다. 앞쪽 벽은 투명하게 두어, 테스트 동안 필요한 동물의 관찰을 가능하게 했다. 외부 박스 및 내부 박스의 윗변(upper edge)은 랫트가 각각 앞발 및 뒷발로 점프하기 위해 이용할 표적으로 작용했다.
동물의 회피 조건화(Avoidance Conditioning) 및 선택
실험 당일에 실험실에 도달시부터, 수컷 Wiga Wistar 랫트 (230 ±30 g)를 잠자리(bedding material)가 제공된 개별적인 케이지에 수행시켰다. 랫트는 1시간에 걸쳐, 15분 간격으로 5회의 훈련 세션을 받았고, 이때, 랫트들은 전기 충격을 피하도록 조건화되었다: 랫트를 비-대전된(non-electrified) 그리드 바닥에 배치하고, 랫트가 박스로부터 점프하지 않으면, 그리드를 10초 후에, 30초 이하 동안 대전시켰다. 마지막 3회의 훈련 세션 모두 동안 올바른 회피 반응을 보이는 랫트만을 추가적인 실험에 포함시키고, 이들에게 마지막 훈련 세션 직후에 테스트 화합물 또는 용매를 투여했다.
실험 세션
랫트를 3회, 즉, 테스트 화합물 또는 용매의 주사 후 60분, 90분, 및 120분에 테스트했다. 회피까지의 반응시간(latency)을 기록했다. 각 랫트별로 3회의 실험 세션에 대해 수득된 회피 반응 중앙값(median avoidance response)을 추가적인 계산을 위해 이용했다. 8초를 초과하는 회피 반응시간 중앙값(용매-예비처리 대조군 랫트의 1.5%에서만 일어남; n=66)을 회피의 약물-유도 저해에 대한 실무 기준(all-or-none criteria)으로 선택했다. 이 테스트의 결과가 하기 4b에 표시된다.
마우스의
메만틴
-유도 뇌 활성화의 역전
NMDA 수용체 기능저하가 정신분열증에 관여한다는 가설이 수립되었다. NMDA 길항제, 케타민의 마취역하 투여량(subanaesthetic dose)은 건강한 지원 개체에서 정신분열증의 양성, 음성 및 인지 증상과 유사한 행동, 지각, 및 인지 변화를 유도하는 것으로 확인되었다. Autoradiographic assessment of 방사성표지 [14C]-2-데옥시글루코오스 ([14C]2DG) 흡수의 방사선사진(autoradiographic) 평가가 뇌 활성화를 조사하기 위해 통상적으로 이용된다. 인간에서, 마취역하 투여량의 케타민의 투여 후 특정 뇌 영역에서 대뇌 혈류가 증가된다. 따라서, 2DG 흡수의 케타민-유도 변화가 항정신병약의 효과를 조사하기 위한 모델로 제안되었다. 상이한 NMDA 길항제를 평가하면서, 본 발명자들은 메만틴(memantine)이 약물 테스트를 위한 보다 큰 동적 창(dynamic window)으로 보다 강건한 뇌 활성화를 유도한다는 것을 발견했다. 메만틴을 사용하기로 한 선택을 검증하면서, 본 발명자들은 케타민 모델에 따라, 비전형적 항정신병약인 클로자핀이 메만틴-유도 뇌 글루코오스 대사를 역전시키나, 전형적 항정신병약인 할로페리돌은 이 테스트에서 활성을 나타내지 않는다는 것을 발견했다. 동일한 모델에서, 본 발명자들은 mGlu2/3 효능제 LY404039가 마우스 뇌에서 2DG 흡수의 메만틴-유도 증가를 저해한다는 것을 발견했다.
방법
수컷 마우스 (C57BL/6, 체중 24-28 g, 밤새 절식시킴; n=10 마리/그룹)를 랜덤 순서로 비히클 또는 테스트 화합물 (s.c.)로 처리했다(t = 0 min). 메만틴 (20 mg/kg, s.c.)을 30분 뒤에 주사했다 (t = 30 min). t = 45 min에, [14C]2DG (0.16 μCi/g)를 복강내(i.p.)로 투여하고, 뒤이어 45분의 흡수 기간을 진행시켰다. 동물들을 참수시키고 (t = 90 min), 혈장 글루코오스 수준을 측정하고, 뇌를 제거하고, 신속하게 동결시키고 절편을 제조할 때까지 -2O℃에 보관했다. 뇌 절편을 필름 상의 미리 보정된 (precalibrated) [14C]표준에 노출시키고, 4일의 노출 후에 필름을 현상했다. 각 목표 영역의 국소 조직 [14C] 농도 (nCi/mg 조직 당량(tissue equivalent) -TEQ-)를 측정했다.
데이터를 이원(two-way) ANOVA 분석 및 뒤이은 사후 검정에 의해 통계적으로 분석했다(메만틴 반응 대 화합물에 의한 역전). 결과는 메만틴 반응 대비 해마에서 2DG 흡수의 통계적으로 유의성 있는 (p<0.05) 감소를 달성하기 위해 요구되는 최저 활성 투여량(lowest active dose, L.A.D.)으로 표현되어, 하기 표 5에 표시된다.
랫트의
수면각성
뇌파검사(
Sleep
Wake
Electroencephalography
,
SW
-
EEG
)
SW-EEG 분석은 잠재적 치료 적용에 대한 추가적인 식견을 제공할 수 있는 화합물의 중추 기능 활성(central functional activity)의 매우 민감한 판독(read-out)이다(즉, 약물 분류 지문분석(drug classification fingerprinting)을 통함). mGlu2/3 수용체 효능제 및 PAM의 전신 투여는 랫트에서 급속 안구 운동(rapid eye movement, REM)을 선택적으로 억제하는 것으로 입증되었다. 자체 노력으로 이 효과가 mGlu2 수용체에 의해 매개되고, 즉, mGlu2 KO 마우스에는 존재하지 않는다는 것을 확인했다. 수면장애(sleep abnormalities)는 종종 CNS 질환과 연관된다; 따라서, mGlu2 조절제의 잠재적 이용은 (REM) 수면 이상(sleep aberration)이 나타나는 CNS 질환의 치료에서 유용할 수 있다. 보다 구체적으로, REM 발생의 지속적 감소 및 REM 반응시간(latency)의 증가의 조합은 대부분의 임상적으로 이용되는 항우울증제의 전형적인 SW 아키텍쳐 지문의 핵심 특징 중 하나이다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물의 경구 투여의 랫트 중 SW 체계(organization)에 대한 효과를 조사했다. mGlu2/3 수용체 효능제 LY404039 및 LY354740도 비교를 가능하게 하기 위해 평가했다.
선택된 화합물은 랫트에서 REM 수면을 투여량-의존적으로 감소시키는 것으로 확인되었다(최저 활성 투여량은 3 또는 10 mg/kg, p.o.였다). 유사하게, LY354740의 급성 투여는 REM 수면의 감소를 보였고 (최저 활성 투여량 3 mg/kg, s.c); 화합물 LY404039도 유사한 방식으로 정성적으로 REM 수면에 영향을 미치는 것으로 확인되었다(3 mg/kg, p.o.).
LY354740 (1, 3, 10 mg/kg, s.c.)에 의한 아만성(subchronic) 처리(7일 동안 1일 1회 투여)는 내성(tolerance)을 초래했고(3일차부터, REM 수면에 대한 효과가 감소하기 시작하고, 3 및 10 mg/kg 투여량의 활성이 상실됨), 유사한 치료 일정 (3, 10 및 30 mg/kg, p.o.)은 화합물 43의 효과를 감소시키지 않았다.
표 3. 본 발명에 따른 화합물의 약리 데이터.
EC50 값을 농도-반응 곡선이 정체기 수준(plateau level)에 도달하지 않은 경우 계산하지 않았다. 정의에 따르면, 화합물의 EC50 값은 최대 반응의 50%에 도달하기 위해 요구되는 농도이다.
양성 알로스테릭 조절(GTPγS-PAM)을 결정하기 위해, 모든 화합물을 미리결정된 EC20 농도의 mGluR2 효능제, 글루타메이트의 존재 하에 테스트하였다. pEC50 값은 10개 이상의 농도의 농도-반응 실험으로부터 계산했다. 보다 많은 실험이 수행된 경우, 평균 pEC50 값을 보고했고, 오류 편차(error deviation)는 0.5 미만이었다.
표 4a. 마우스의 (PCP)-유도 과보행성에 대한 본 발명에 따른 화합물의 약리 데이터.
EC50은 테스트된 동물의 50%가 효과를 보이는 투여량 (mg/kg 체중)이다; Inh.은 저해(inhibition)를 의미한다.
표 4b. 랫트의 CAR 테스트에서 본 발명에 따른 화합물의 약리 데이터.
EC50은 테스트된 동물의 50%가 효과를 보이는 투여량 (mg/kg 체중)이다; Inh.은 저해(inhibition)를 의미하며; *는 화합물이 경구 투여되었다는 것을 의미한다.
랫트 | |
ED 50 ( mg / kg ) | |
화합물 번호 | CAR-Inh. |
3 | 14.1*a) |
10.7 | |
43 | 16.3* |
2.35 | |
76 | ≥40* |
15 | ≥40* |
97 | 32*b) |
16b) | |
298 | 5.0b) |
224 | 5.0b) |
[표 4b]
a) 추정된 EC5O 값 (비정규적 투여량-반응)
a) 추정된 EC5O 값 (비정규적 투여량-반응)
b) 추정된 ED5O 값 (투여량 당 n = 3; 투여량 간 4-배 차이)
화합물 30, 3, 43, 66, 76, 17, 97, 112, 151, 298, 221, 224, 226, 240, 307, 278, 281, 286, 288, 298, 303, 300, 311, 319, 320, 323, 325, 326, 316 및 317은 마우스에서 PCP-유도 과보행성을 저해했고, 화합물 43은 또한 마우스의 d-암페타민-유도 과보행성에 대해서도 활성을 가졌으며, 화합물 3, 43, 97, 224 및 298은 또한 랫트의 조건회피반응을 저해해서, 항정신병제로서의 효능을 시사했다.
표 5. 마우스의 메만틴-유도 뇌 활성화의 역전에 대한 본 발명에 따른 화합물의 약리 데이터.
마우스 | |
Co . No . |
L.A.D.
( mg / kg , s.c.) |
3 | ≤2.5 |
43 | ≤2.5 |
97 | ≤10 |
98 | ≤10 |
112 | ≤2.5 |
151 | 10 |
≤는 화합물이 표시된 투여량 수준에서 활성을 나타내며, 보다 낮은 투여량에서는 테스트되지 않았다는 것을 의미함.
메만틴-유도 2DG 흡수에서 관찰된 역전은 mGlu2 PAM이 항정신병약-유사 특성을 가질 수 있다는 것을 나타낸다.
E. 조성물
실시예
이 실시예들에서 사용된 "활성 성분(active ingredient)"은 식 (I)의 최종 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물 및 입체이성질체 형태를 의미한다. 본 발명의 제제의 조성의 전형적 예는 하기와 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 mg
디-칼슘 포스페이트 20 mg
락토오스 30 mg
활석(talcum) 10 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
감자 전분 200 mg이 되게 하는 양(ad. 200 mg)
이 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 화합물, 특히, 동일한 양의 예시된 화합물에 의해 대체될 수 있다.
2. 현탁액
각 밀리리터당 1 내지 5 mg의 활성 성분, 50 mg의 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 1 mg의 소디움 벤조에이트, 500 mg의 소르비톨 및 1 ml가 되게 하는 양의 물을 포함하는 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조한다.
3. 주사제(
Injectable
)
물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에 1.5 중량%의 본 발명의 활성 성분을 섞는 것에 의해 비경구 조성물을 제조한다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 mg
스테아릴 알코올 3 g
라놀린 5 g
백색 페트롤리움(White petroleum) 15 g
물 100 g까지 첨가함(ad 100 g)
본 실시예에서, 활성 성분은 본 발명에 따른 화합물의 동일한 양, 특히, 예시된 화합물의 동일한 양에 의해 대체될 수 있다.
합리적인 변형은 본 발명의 범위에서 벗어난 것으로 간주되지 않는다. 본 명세서에 기재된 발명은 당업자에 의해 다수의 방법으로 변형될 수 있다는 것이 자명할 것이다.
Claims (15)
- 식 (I)의 화합물 또는 그의 입체화학적 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것인 화합물:
(I)
식 중에서,
n은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1 및 2로 구성된 군으로부터 선택되며;
R은 메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R1은 수소; C1-6알킬; (C1-3알킬옥시)-C1-3알킬; [(C1-3알킬옥시)C1-3알킬옥시]C1-3알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; 미치환 페닐; 미치환 벤질; 할로, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C1-3알킬옥시C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR'R", 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐, (C3-7시클로알킬)C1-3알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성되고, 상기에서, R' 및 R"은 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; (벤질옥시)C1-3알킬; 미치환 C3-7시클로알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬에 의해 치환된 C3-7시클로알킬; (C3-7시클로알킬)C1-3알킬; [(C3-7시클로알킬)C1-3알킬옥시]C1-3알킬; (C3-7시클로알킬)C1-3알킬옥시; 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸; Het1; Het1C1-3알킬; Het2; 및 Het2C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 시아노; 할로; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬옥시; C1-3알킬; C3-7시클로알킬; 및 (C3-7시클로알킬)C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
은 하기의 (L-a), (L-b), (L-c), (L-e), (L-f), (L-g) 및 (L-h)로 구성된 군으로부터 선택된 N-함유 헤테로고리(heterocycle)이며
상기에서
R3a는 C1-3알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; 미치환 C3-7시클로알킬; C1-3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3-7시클로알킬; 미치환 페닐; 할로, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-3알킬옥시-C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬옥시, C1-3알킬카르보닐, 모노- 및 디(C1-3알킬)아미노, 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 (페닐)C1-3알킬; 치환기의 페닐 및 C1-3알킬 부분이 할로, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-3알킬옥시C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬옥시, C1-3알킬카르보닐, 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐 및 (C3-7시클로알킬)C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 각각 독립적으로 치환될 수 있는 것인 (페닐)C1-3알킬; 미치환 페닐옥시; 할로, C1-3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐옥시; 미치환 페닐옥시(C1-3알킬)옥시; 미치환 (페닐C1-3알킬)옥시; 치환기의 페닐 부분이 할로, C1-3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 것인 페닐(C1-3알킬)옥시; 미치환 페닐옥시C1-3알킬; 할로, C1-3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 (페닐옥시)C1-3알킬; 미치환 페닐아미노; 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 페닐아미노; (페닐C1-3알킬)아미노; (페닐아미노)(C1-3알킬); (C3-7시클로알킬)C1-3알킬; [페닐(C3-7시클로알킬)]C1-3알킬; Het1; Het2; Het2옥시; Het2메틸옥시; Het3; 및 함께 취해져 하기 식
-N=CH-NH- (a),
-CH=CH-NH- (b), 또는
-O-CH2-CH2-NH- (c)의 2가 라디칼을 형성하는 2개의 인접한 치환기를 갖는 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a는 수소; 할로겐; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 히드록시; C1-3알킬; C1-3알킬옥시; 히드록시C1-3알킬; 히드록시-C1-3알킬옥시; 플루오로C1-3알킬; 플루오로C1-3알킬옥시; 시아노; 미치환 페닐; 및 할로, C1-3알킬옥시, 히드록시C1-3알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 CR3aR4a는 하기 식 (d), (e), (f), (g) 또는 (h)의 라디칼을 형성하고;
상기에서,
각각의 W1d, W1e, W2e 및 W1f는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7d, R7e, R7f, R7g, R8d, R8e, R8f, R8g은 수소, 메틸 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각각의 CR7dR8d, CR7eR8e, CR7fR8f, CR7gR8g은 카르보닐기를 형성하고;
각각의 R9d, R9e, R9f, 및 R9g는 플루오로이며;
각각의 q1, q2, q3 또는 q4는 독립적으로 0, 1 및 2로부터 선택되고;
r은 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이며;
각각의 R3b 및 R3c는 C1-3알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; 미치환 페닐; 할로, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복실, C1-3알킬옥시C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬옥시, C1-3알킬카르보닐, 모노- 및 디(C1-3알킬)아미노, 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 (페닐)C1-3알킬; 치환기의 페닐 및 C1-3알킬 부분은 각각 할로, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복실, C1-3알킬옥시C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬옥시, C1-3알킬카르보닐, 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐, C3-7시클로알킬, (C3-7시클로알킬)C1-3알킬, 및 (C3-7시클로알킬)-C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 (페닐)C1-3알킬; 미치환 (페닐옥시)C1-3알킬; 할로, C1-3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 (페닐옥시)C1-3알킬; (페닐아미노)(C1-3알킬); 함께 취해져 앞서 정의된 바와 같은 식 (a), (b), 또는 (c)의 2가 라디칼을 형성하는 두 개의 인접한 치환기를 갖는 페닐; Het1; Het2; Het3; 미치환 C3-7시클로알킬; C1-3알킬, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3-7시클로알킬; (C3-7시클로알킬)C1-3알킬; 및 [페닐(C3-7시클로알킬)]C1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, 및 R6c 는 수소 및 C1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각각의 쌍 R5aR6a, R5bR6b, R5cR6c 은 동일한 탄소 원자 상의 치환기이며 각각의 CR5aR6a, CR5bR6b, CR5cR6c 은 함께 (C=O) 또는 C3-7시클로알킬리덴 라디칼을 형성하고;
각각의 R10a, R10b 및 R10c은 H, C1-3알킬 및 C1-3알킬옥시로부터 선택되며;
상기 (L-e)에서,
t가 1 또는 2인 경우, R11은 수소이고 R12은 각각 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, 페닐, 페닐옥시 및 페닐아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로부터 선택되거나; 또는
t가 1 또는 3인 경우, CR11R12은 하기 식 (i) 또는 식 (j)의 라디칼을 형성하고
상기에서,
각각의 R13i 및 R13j은 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14i 또는 R14j은 플루오로이며;
각각의 u1 및 u2는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
v1은 0, 1 및 2의 군으로부터 선택되며;
v2는 1과 2의 군으로부터 선택되고;
각각의 z1 및 z2는 독립적으로 0, 1 및 2의 군으로부터 선택되며;
각각의 k1 및 k2는 0, 1 및 2의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기 (L-f)에서 w는 1 또는 2이고;
상기 (L-g)에서
각 x는 0이고, y는 1인 경우, Z는 CR16R17이고 R15은 수소이거나; 또는
각 x는 0이고, y는 2인 경우, Z는 CR16R17이고 R15은 수소, 메틸 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
Z는 NR16인 경우, (L-g)는 (L-g")이고:
(L-g");
상기에서 R16 및 R17은 각각 수소; 미치환 페닐; 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
상기 (L-h)에서,
Q는 O 이고;
상기에서, 각 Het1는 각각 C1-6알킬, 할로, 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, 미치환 페닐, 또는 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 및 모르폴리닐로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼(heterocyclic radical)이고,
각 Het2는 각각 미치환이거나, 또는 할로; C1-3알킬; C1-3알킬옥시; 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 방향족 헤테로고리 라디칼이며;
각 Het3는 C1-3알킬에 의해 선택적으로 치환된 1,3-티아졸릴; 미치환 벤조퓨라닐; 미치환 3,4-디히드로-2H-크로메닐; 및 미치환 1H-인돌릴로부터 선택된 헤테로고리 라디칼이고;
각 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 구성된 군으로부터 선택된다. - 청구항 1에 있어서,
n은 0 및 1로부터 선택되고;
m은 0 및 1로부터 선택되며;
R은 메틸이고;
R1은 C1-6알킬; (C1-3알킬옥시)C1-3알킬; [(C1-3알킬옥시)C1-3알킬옥시]C1-3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; 미치환 페닐; (벤질옥시)C1-3알킬; 미치환 C3-7시클로알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬에 의해 치환된 C3-7시클로알킬; (C3-7시클로알킬)C1-3알킬; [(C3-7시클로알킬)C1-3알킬옥시]C1-3알킬; (C3-7시클로알킬)C1-3알킬옥시; Het1C1-3알킬; Het2; 및 Het2C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 시아노; 할로; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; C1-3알킬; 및 C3-7시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
은 (L-a), (L-b), (L-c), (L-e), (L-f), (L-g) 및 (L-h)로 구성된 군으로부터 선택된 N-함유 헤테로고리이며;
상기에서, R3a는 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬;미치환 페닐; 할로, 히드록시C1-3알킬, 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, 히드록시, 및 C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 페닐옥시; 치환기의 페닐 부분이 1개, 2개, 또는 3개의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 것인 페닐(C1-3알킬)옥시; 치환기의 페닐 부분이 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 것인 (페닐옥시)C1-3알킬; 미치환 페닐아미노; 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐아미노; (페닐C1-3알킬)아미노; Het1; Het2; Het2옥시; Het2메틸옥시; 및 Het3 로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a는 수소; 할로겐; 트리플루오로메틸; C1-3알킬; C1-3알킬옥시; 및 미치환 페닐로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
CR3aR4a은 식 (d), (e), (f), (g) 또는 (h)의 라디칼을 형성하고;
각각의 W1d, W1e, W2e 및 W1f는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7d, R7e, R7f, R7g, R8d, R8e, R8f, R8g은 수소, 메틸 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각각의 CR7dR8d, CR7gR8g은 카르보닐기를 형성하고;
각각의 R9d, R9e, R9f, 및 R9g은 플루오로이며;
각각의 q1, q2, q3 또는 q4는 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
r은 0 또는 1이며;
s는 0 또는 1이고;
각각의 R3b 및 R3c는 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; 미치환 페닐; 할로, C1-3알킬옥시, 및 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 (페닐)C1-3알킬; 페닐 및 치환기의 C1-3알킬 부분은 각각 할로, C1-3알킬, 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, 및 (C3-7시클로알킬)-C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환될 수 있는 것인 (페닐)C1-3알킬; Het2; Het3; C1-3알킬, 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, 및 히드록시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3-7시클로알킬; 및 [페닐(C3-7시클로알킬)]C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
각각의 R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, 및 R6c 은 수소 및 C1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 CR5bR6b은 함께 (C=O) 또는 C3-7시클로알킬리덴 라디칼을 형성하고;
각각의 R10a, R10b 및 R10c은 H이며;
(L-e)에서,
t는 1 또는 2인 경우, R11은 수소이고, R12은 각각 선택적으로 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 페닐, 페닐옥시 및 페닐아미노로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로부터 선택되거나; 또는
t는 1인 경우, CR11R12은 식 (i)의 라디칼을 형성하고; 상기에서,
R14i은 플루오로이고;
u1은 0 또는 1이며;
v1은 2이고;
z1은 1 및 2의 군으로부터 선택되며;
k1은 0이거나; 또는
t는 3인 경우, CR11R12은 식 (i)의 라디칼을 형성하고; 상기에서,
R14i은 플루오로이며;
u1은 0 또는 1이고;
v1은 0이며;
z1은 1 및 2의 군으로부터 선택되고;
k1은 0이며;
(L-f)에서, w는 1 또는 2이고;
(L-g)에서,
각 x는 0이고 y는 1인 경우, Z는 CR16R17이고 R15은 수소이거나; 또는
각 x는 0이고 y는 2인 경우, Z는 CR16R17이고 R15은 페닐이거나; 또는
Z는 NR16인 경우, (L-g)S는 (L-g")이고:
(L-g");
상기에서, R16 및 R17은 각각 수소; 미치환 페닐; 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
(L-h)에서, Q는 O이고;
각 Het1는 각각 미치환이거나, 플루오로, 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬, 및 미치환 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된, 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 및 모르폴리닐로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼이고; 및
각 Het2는 각각 미치환이거나 또는 할로; C1-3알킬; 및 C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 방향족 헤테로고리 라디칼이며;
각 Het3는 C1-3알킬에 의해 선택적으로 치환된 1,3-티아졸릴; 미치환 벤조퓨라닐; 미치환 3,4-디히드로-2H-크로메닐; 및 미치환 1H-인돌릴로부터 선택된 헤테로고리 라디칼이고;
각 할로는 플루오로, 클로로, 및 브로모로 구성된 군으로부터 선택되는 것인; 식(I)의 화합물 또는 그의 입체화학적 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것인 화합물. - 청구항 1에 있어서,
n은 0 또는 1로부터 선택되며;
m은 0 또는 1이고;
R은 메틸이며;
R1은 C1-6알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; 및 (C3-7시클로알킬)C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 할로, C1-3알킬, 및 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬로부터 선택되며;
은 (L-a) 및 (L-b)로부터 선택되고; 상기에서,
R3a은 미치환 페닐; 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 페닐; 피리디닐; 및 피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4a은 수소, 할로 및 C1-3알킬로부터 선택되거나; 또는
CR3aR4a은 식 (d)의 라디칼을 형성하고; 상기에서,
W1d는 CH이고;
R7d 및 R8d은 모두 메틸이며;
R9d은 플루오로이고;
q1은 1이며;
R3b은 1개 또는 2개의 할로 치환기에 의해 치환된 페닐이고;
R5a, R5b, R6a 및 R6b은 수소이며; 및
R10a 및 R10b은 수소이고;
할로는 플루오로 또는 클로로;인 것인 화합물 또는 그의 입체화학적 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것인 화합물. - 청구항 1에 있어서,
은 , 및 그의 입체화학적 이성질체로 구성된 군으로부터 선택된 N-함유 헤테로사이클이고;
R1은 수소; C1-6알킬; (C1-3알킬옥시)-C1-3알킬; [(C1-3알킬옥시)C1-3알킬옥시]C1-3알킬; 모노-, 디- 또는 트리-할로C1-3알킬; 미치환 벤질; 할로, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C1-3알킬옥시C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR'R", 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐, (C3-7시클로알킬)C1-3알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성되고, 상기에서, R' 및 R"은 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; (벤질옥시)C1-3알킬; 미치환 C3-7시클로알킬; 트리할로C1-3알킬에 의해 치환된 C3-7시클로알킬; (C3-7시클로알킬)C1-3알킬; 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸; Het1; Het1C1-3알킬; Het2; 및 Het2C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 시아노; 할로; 모노-, 디- 또는 트리-할로C1-3알킬; 모노-, 디- 및 트리-할로C1-3알킬옥시; C1-3알킬; C3-7시클로알킬; 및 (C3-7시클로알킬)C1-3알킬로부터 선택되고;
R3a는 미치환 페닐; 할로, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 모노-, 디- 및 트리-할로C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복실, C1-3알킬옥시C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리-할로C1-3알킬옥시, C1-3알킬카르보닐, 모노- 및 디(C1-3알킬)아미노, 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 벤질; 할로, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복실, C1-3알킬옥시C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노-, 디- 및 트리-할로C1-3알킬옥시, C1-3알킬카르보닐, 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐 및 (C3-7시클로알킬)C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; 함께 취해져 하기 식
-N=CH-NH- (a),
-CH=CH-NH- (b), 또는
-O-CH2-CH2-NH- (c)의 2가 라디칼을 형성하는 2개의 인접한 치환기를 갖는 페닐; 모르폴리닐; 피리디닐; 피리미디닐; 1개 또는 2개의 C1-3알킬에 의해 치환된 피리디닐옥시; 미치환 C3-7시클로알킬, 및 C1-3알킬, 트리할로C1-3알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3-7시클로알킬;로부터 선택되고;
R3b는 미치환 페닐; 할로, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 모노-, 디- 및 트리-할로C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복실, C1-3알킬옥시C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노-, 디- 또는 트리-할로C1-3알킬옥시, C1-3알킬카르보닐, 모노- 및 디(C1-3알킬)아미노, 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 벤질; 할로, C1-3알킬, 히드록시C1-3알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로C1-3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복실, C1-3알킬옥시C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노-, 디- 및 트리-할로C1-3알킬옥시, C1-3알킬카르보닐, 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐 및 (C3-7시클로알킬)C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; 함께 취해져 하기 식
-N=CH-NH- (a),
-CH=CH-NH- (b), 또는
-O-CH2-CH2-NH- (c)의 2가 라디칼을 형성하는 2개의 인접한 치환기를 갖는 페닐; 피리디닐; 피리미디닐; 미치환 C3-7시클로알킬, 및 C1-3알킬, 트리할로C1-3알킬 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3-7시클로알킬;로부터 선택되고;
R4a은 수소; 할로겐; 트리플루오로메틸; 트리플루오로메톡시; 히드록시; C1-3알킬; C1-3알킬옥시; 히드록시C1-3알킬; 히드록실C1-3알킬옥시; 플루오로C1-3알킬; 플루오로C1-3알킬옥시; 시아노; 미치환 페닐; 및 할로, C1-3알킬옥시, 히드록시C1-3알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는
R3a-C-R4a은 함께 하기 식 (d') 또는 (e') 또는 (f) 또는 (g')의 라디칼을 형성하고:
상기에서,
W1d, W1e 및 W1f는 각각 CH 또는 N으로부터 선택되고;
R7d, R7e, R7f, R8d, R8e 및 R8f은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 플루오로로부터 선택되며;
R9d, R9e 및 R9f은 각각 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R5a, R5b, R6a 및 R6b은 각각 수소 및 C1-3알킬의 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 CR5aR6a 및 CR5bR6b은 함께 C3-7시클로알킬 라디칼을 형성하며;
n은 0 또는 1이고;
상기에서,
각 Het1는 각각 C1-6알킬, 모노-, 디- 및 트리-할로C1-3알킬, 미치환 페닐, 및 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 및 모르폴리닐로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼이며, 및
각 Het2는 미치환 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 방향족 헤테로고리 라디칼인; 것인 화합물 또는 그의 입체화학적 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것인 화합물. - 청구항 4에 있어서,
R1은 C1-6알킬; (C1-3알킬옥시)-C1-3알킬; [(C1-3알킬옥시)C1-3알킬옥시]C1-3알킬; 모노-, 디- 및 트리-할로C1-3알킬; (벤질옥시)C1-3알킬; 미치환 C3-7시클로알킬; 트리할로C1-3알킬에 의해 치환된 C3-7시클로알킬; (C3-7시클로알킬)C1-3알킬; 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸; Het1; Het1C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 시아노; 할로; 또는 트리-할로C1-3알킬이고;
R3a 및 R3b는 각각 미치환 페닐; 할로, 히드록시C1-3알킬, 모노-, 디- 및 트리-할로C1-3알킬, 히드록시, 및 C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 미치환 벤질; 할로, 모노-, 디- 또는 트리-할로C1-3알킬, 및 (C3-7시클로알킬)C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; 피리디닐; 피리미디닐; 및 C1-3알킬, 트리할로C1-3알킬 및 히드록시로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3-7시클로알킬;로부터 선택되고;
R4a은 수소; 할로겐; 트리플루오로메틸; 미치환 페닐; 및 할로, C1-3알킬옥시, 히드록시C1-3알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐로부터 선택되거나, 또는
R3a-C-R4a은 함께 하기 식 (d') 또는 (e') 또는 (f') 또는 (g')의 라디칼을 형성하고:
상기에서,
W1d, W1e 및 W1f는 각각 CH 및 N으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
R5a, R5b, R6a 및 R6b은 각각 수소 및 C1-3알킬의 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R7d, R7e, R7f, R8d, R8e, R8f, R9d, R9e, R9f 및 Het1은 청구항 4에 정의된 바와 같은; 것인 화합물 또는 그의 입체화학적 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것인 화합물. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것인 화합물:
8-클로로-7-(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페닐-1-피페리디닐)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘.1.1HCl;
1'-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-5-플루오로-3,3-디메틸-스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘.1.8 HCl,
3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페라지닐]메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘,
3-(시클로프로필메틸)-7-[[4-(4-플루오로페닐)-4-메틸-1-피페리디닐]메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 및
3-(시클로프로필메틸)-7-[(4-플루오로-4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘. - 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은
8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1-피페리디닐]-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘; 및
1'-[8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-3,3-디메틸스피로[이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것인 화합물. - 불안 장애, 정신병성 장애(psychotic disorder), 인격 장애, 물질 금단, 섭식 장애, 기분 장애, 편두통, 간질 또는 경련성 장애, 소아기 장애(childhood disorder), 인지 장애, 신경퇴행, 신경독성 및 허혈로 구성된 군으로부터 선택된 중추신경계 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 치료적 유효량의 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 불안, 정신분열증, 편두통, 간질, 치매의 행동 및 심리적 증상, 주요 우울 장애(major depressive disorder), 치료 저항성 우울증(treatment resistant depression), 양극성 우울증(bipolar depression), 범불안 장애(generalised anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 양극성 조증(bipolar mania), 물질 남용 및 혼재성 불안 우울증(mixed anxiety and depression)으로 구성된 군으로부터 선택된 중추신경계 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 치료적 유효량의 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 약제학적으로 허용가능한 담체를 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량과 직접(intimately) 혼합하는 것을 특징으로 하는,
불안 장애, 정신병성 장애(psychotic disorder), 인격 장애, 물질 남용, 물질 금단, 섭식 장애, 기분 장애, 편두통, 간질 또는 경련성 장애, 소아기 장애(childhood disorder), 인지 장애, 신경퇴행, 신경독성 및 허혈로 구성된 군으로부터 선택된 중추신경계 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 치료적 유효량의 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09160059.3 | 2009-05-12 | ||
EP09160059 | 2009-05-12 | ||
PCT/EP2010/002910 WO2010130424A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-05-11 | 1,2,3-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20120059453A KR20120059453A (ko) | 2012-06-08 |
KR101753826B1 true KR101753826B1 (ko) | 2017-07-04 |
Family
ID=41429238
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020117029383A KR101753826B1 (ko) | 2009-05-12 | 2010-05-11 | 1,2,4―트리아졸로[4,3―a]피리딘 유도체 및 신경정신 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8937060B2 (ko) |
EP (1) | EP2430022B1 (ko) |
JP (1) | JP5634506B2 (ko) |
KR (1) | KR101753826B1 (ko) |
CN (1) | CN102439008B (ko) |
AR (1) | AR076861A1 (ko) |
AU (1) | AU2010246609B2 (ko) |
BR (1) | BRPI1012870B8 (ko) |
CA (1) | CA2760741C (ko) |
CL (1) | CL2011002838A1 (ko) |
CY (1) | CY1114718T1 (ko) |
DK (1) | DK2430022T3 (ko) |
EA (1) | EA020672B1 (ko) |
ES (1) | ES2440001T3 (ko) |
HK (1) | HK1169405A1 (ko) |
HR (1) | HRP20131122T1 (ko) |
IL (1) | IL215912A (ko) |
JO (1) | JO2907B1 (ko) |
ME (1) | ME01573B (ko) |
MX (1) | MX2011011964A (ko) |
MY (1) | MY161325A (ko) |
NZ (1) | NZ596078A (ko) |
PL (1) | PL2430022T3 (ko) |
PT (1) | PT2430022E (ko) |
RS (1) | RS53075B (ko) |
SG (2) | SG176021A1 (ko) |
SI (1) | SI2430022T1 (ko) |
SM (1) | SMT201400003B (ko) |
TW (1) | TWI468406B (ko) |
UA (1) | UA108070C2 (ko) |
WO (1) | WO2010130424A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201107834B (ko) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
AU2008297876B2 (en) | 2007-09-14 | 2011-07-07 | Addex Pharma S.A. | 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones |
CA2698929C (en) | 2007-09-14 | 2016-01-19 | Addex Pharma S.A. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1h-pyridin-2-ones |
ATE496906T1 (de) | 2007-09-14 | 2011-02-15 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituierte 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-ä1,4'übipyri inyl-2'-one |
CN101861316B (zh) * | 2007-11-14 | 2013-08-21 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
CA2735764C (en) | 2008-09-02 | 2016-06-14 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
AU2009304293B2 (en) | 2008-10-16 | 2012-04-26 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
US8691813B2 (en) | 2008-11-28 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
CA2760259C (en) | 2009-05-12 | 2018-05-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
RS53075B (en) | 2009-05-12 | 2014-04-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS |
US9018227B2 (en) | 2010-03-19 | 2015-04-28 | Indiana State University | Nicotinic acetylcholine receptor agonists |
NZ603876A (en) | 2010-05-13 | 2015-02-27 | Amgen Inc | Nitrogen heterocyclic compounds useful as pde10 inhibitors |
PL2649069T3 (pl) | 2010-11-08 | 2016-01-29 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2 |
EP2643320B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
EP2661435B1 (en) * | 2010-11-08 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
US20130230459A1 (en) * | 2010-11-08 | 2013-09-05 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS |
UY34329A (es) | 2011-09-15 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Compuestos de triazolopiridina |
US8765767B2 (en) * | 2012-03-16 | 2014-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Positive allosteric modulators of mGluR2 |
EP2864331B1 (en) | 2012-06-21 | 2017-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Positive allosteric modulators of mglur2 |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) * | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
KR20200126026A (ko) | 2014-01-21 | 2020-11-05 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
CN109999033B (zh) * | 2014-01-21 | 2022-12-23 | 詹森药业有限公司 | 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途 |
JOP20150179B1 (ar) | 2014-08-01 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2 |
JO3601B1 (ar) | 2014-08-01 | 2020-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2 |
WO2016016383A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-α]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
JOP20150177B1 (ar) | 2014-08-01 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2 |
WO2016016382A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5h)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mglur2 receptors |
US10967078B2 (en) | 2014-12-03 | 2021-04-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Radiolabelled mGluR2 PET ligands |
US10072014B2 (en) | 2014-12-03 | 2018-09-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
CN107108608B (zh) * | 2014-12-11 | 2020-07-21 | 詹森药业有限公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶化合物及其作为mGluR2受体的正向别构调节剂的用途 |
PL3389727T3 (pl) | 2015-12-18 | 2021-02-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | RADIOZNAKOWANE LIGANDY mGluR2/3 DO PET |
EA037941B1 (ru) | 2015-12-18 | 2021-06-09 | Янссен Фармацевтика Нв | ЛИГАНДЫ mGluR2/3 ДЛЯ PET, МЕЧЕННЫЕ РАДИОАКТИВНЫМИ ИЗОТОПАМИ |
GEP20217266B (en) * | 2016-09-27 | 2021-06-25 | Merck Sharp & Dohme | CHROMANE, ISOCHROMANE AND DIHYDROISOBENZOFURAN DERIVATIVES AS mGluR2-NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS, COMPOSITIONS, AND THEIR USE |
US11261188B2 (en) | 2016-11-28 | 2022-03-01 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel |
WO2018098499A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
WO2018148745A1 (en) | 2017-02-13 | 2018-08-16 | Praxis Precision Medicines , Inc. | Compounds and their methods of use |
US11731966B2 (en) | 2017-04-04 | 2023-08-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
WO2019002548A1 (en) | 2017-06-29 | 2019-01-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | TREATMENT OF MIGRAINE WITH TREK1, TREK2 AGONIZATION OR HETEROMERS COMPRISING SAME |
WO2019035951A1 (en) * | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Praxis Precision Medicines, Inc. | COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE |
CA3101324A1 (en) | 2018-05-30 | 2019-12-05 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Ion channel modulators |
US20220211658A1 (en) * | 2019-05-10 | 2022-07-07 | The Broad Institute, Inc. | Methods for treating disorders associated with sleep spindle deficits |
US11773099B2 (en) | 2019-05-28 | 2023-10-03 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
US11279700B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-03-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Ion channel modulators |
US11505554B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-11-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Substituted pyridines as ion channel modulators |
EP4048266A1 (en) * | 2019-10-23 | 2022-08-31 | Neurocycle Therapeutics, Inc. | TREATMENT OF EPILEPTIC CONDITIONS WITH GABAa RECEPTOR MODULATORS |
US11767325B2 (en) | 2019-11-26 | 2023-09-26 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators |
WO2021155196A1 (en) * | 2020-01-31 | 2021-08-05 | The General Hospital Corporation | Modulators of metabotropic glutamate receptor 2 |
WO2022212818A1 (en) * | 2021-04-02 | 2022-10-06 | Vanderbilt University | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives as negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2 |
CN116217571A (zh) * | 2023-03-28 | 2023-06-06 | 上海锐谱医药科技有限公司 | 一种制备药物砌块1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-3-胺的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007006540A1 (de) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Arnold & Richter Cine Technik Gmbh & Co. Betriebs Kg | Vorrichtung zur elektrischen kontaktierung von leuchtmitteln in scheinwerfern |
WO2007104783A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,4 -di substituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive mglur2-recept0r modulators |
Family Cites Families (473)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2976146A (en) | 1958-11-28 | 1961-03-21 | Eastman Kodak Co | Novel cyan-forming couplers |
BE790440A (ko) | 1971-10-23 | 1973-04-24 | Bayer Ag | |
JPS5752334B2 (ko) | 1974-02-05 | 1982-11-06 | ||
JPS538707B2 (ko) | 1974-02-05 | 1978-03-31 | ||
JPS50106981U (ko) | 1974-02-08 | 1975-09-02 | ||
US3906953A (en) | 1974-05-23 | 1975-09-23 | American Optical Corp | Endoscopic surgical laser system |
SU509578A1 (ru) | 1974-09-19 | 1976-04-05 | Стерлитамакский Химический Завод | Способ получени пропилендиаминов |
GB1502312A (en) | 1975-03-20 | 1978-03-01 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
IE43079B1 (en) | 1975-03-20 | 1980-12-17 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
FR2311776A1 (fr) | 1975-05-23 | 1976-12-17 | Sogeras | Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation |
GB1570494A (en) | 1975-11-28 | 1980-07-02 | Ici Ltd | Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides |
DE2614831A1 (de) | 1976-04-06 | 1977-10-20 | Bayer Ag | 1,3,4-thiadiazolylderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
JPS5382783U (ko) | 1976-12-13 | 1978-07-08 | ||
JPS5382783A (en) | 1976-12-29 | 1978-07-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel pyridone derivs and process for their preparation |
JPS5752334Y2 (ko) | 1977-03-16 | 1982-11-13 | ||
US4196207A (en) | 1977-05-23 | 1980-04-01 | Ici Australia Limited | Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks |
DE2750288A1 (de) | 1977-11-10 | 1979-05-17 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US4432979A (en) | 1981-10-26 | 1984-02-21 | William H. Rorer, Inc. | Pyridone compounds |
FI824314L (fi) | 1981-12-16 | 1983-06-17 | Sankyo Co | Thienopyrimidin-derivater, deras framstaellning och deras medicinska anvaendning |
US4358453A (en) | 1982-01-08 | 1982-11-09 | Schering Corporation | 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines |
US4520025A (en) | 1982-07-21 | 1985-05-28 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
JPS59210083A (ja) | 1983-05-13 | 1984-11-28 | Otsuka Chem Co Ltd | 1,3,4−チアジアゾ−ル−5−オン誘導体、その製造法及び該誘導体を有効成分とする除草剤 |
JPS6092285A (ja) | 1983-10-26 | 1985-05-23 | Shionogi & Co Ltd | イソオキサゾ−ル系環状尿素類 |
DE3406329A1 (de) | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
US4550166A (en) | 1984-05-21 | 1985-10-29 | American Cyanamid Company | (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines |
DE3717561A1 (de) | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US5175157A (en) | 1985-11-27 | 1992-12-29 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them |
US4866074A (en) | 1987-05-08 | 1989-09-12 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses |
JPS649978A (en) | 1987-07-02 | 1989-01-13 | Shionogi & Co | Perfluoroalkylisoxazole derivative |
EP0308020A3 (en) | 1987-09-18 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof |
US5260293A (en) | 1988-01-30 | 1993-11-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia |
GB8804448D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
JP2614081B2 (ja) | 1988-05-27 | 1997-05-28 | 大塚化学株式会社 | 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 |
JPH02124871A (ja) | 1988-07-27 | 1990-05-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体 |
DE68923527D1 (de) | 1988-10-20 | 1995-08-24 | Sandoz Ag | Faserreaktive Azofarbstoffe. |
US5032602A (en) | 1988-12-14 | 1991-07-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones |
HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
JPH02277044A (ja) | 1989-04-19 | 1990-11-13 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
US5236917A (en) | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
US5280026A (en) | 1989-05-30 | 1994-01-18 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Thienopyrimidines |
AU622330B2 (en) | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
US4978663A (en) | 1989-08-16 | 1990-12-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility |
GB8926560D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
IL96432A0 (en) | 1989-11-30 | 1991-08-16 | Schering Ag | Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives |
DE3940480A1 (de) | 1989-12-07 | 1991-06-13 | Bayer Ag | Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner |
AU6979091A (en) | 1989-12-22 | 1991-07-24 | Upjohn Company, The | Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents |
FR2657610A1 (fr) | 1990-01-29 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | Triazolopyridines herbicides. |
GB9104238D0 (en) | 1990-03-16 | 1991-04-17 | Ici Pharma | 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics |
DE4008726A1 (de) | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Basf Ag | Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate |
BR9101256A (pt) | 1990-03-30 | 1991-11-05 | Dowelanco | Composto,composicao fungicida,processo fungicida,composicao inseticida ou acaricida e processo inseticida ou acaricida |
RU1796625C (ru) | 1990-06-27 | 1993-02-23 | Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко | 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием |
DE69131268T2 (de) | 1990-09-21 | 1999-12-30 | Rohm & Haas | Dihydropyridazinone und Pyridazinone als Fungizide |
KR920008026A (ko) | 1990-10-24 | 1992-05-27 | 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 | 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 |
AU1532492A (en) | 1991-04-18 | 1992-11-17 | Dr. Lo Zambeletti S.P.A. | Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain |
DE4122240A1 (de) | 1991-07-05 | 1993-01-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel |
DE4129340A1 (de) | 1991-09-04 | 1993-03-11 | Merck Patent Gmbh | 1,2-dihydro-2-oxopyridine |
US5332750A (en) | 1991-09-04 | 1994-07-26 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |
DE4131924A1 (de) | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
US5204198A (en) | 1991-10-28 | 1993-04-20 | Eastman Kodak Company | Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators |
US5416099A (en) | 1991-10-29 | 1995-05-16 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
DE4221583A1 (de) | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Substituierte biphenylpyridone |
JP2878531B2 (ja) | 1991-12-16 | 1999-04-05 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
US5378720A (en) | 1991-12-19 | 1995-01-03 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
AU668694B2 (en) | 1991-12-19 | 1996-05-16 | Sanofi-Synthelabo | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
TW219935B (ko) | 1991-12-25 | 1994-02-01 | Mitsubishi Chemicals Co Ltd | |
GB9200293D0 (en) | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
GB9201694D0 (en) | 1992-01-27 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
JPH05204071A (ja) | 1992-01-29 | 1993-08-13 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
JP3042156B2 (ja) | 1992-02-20 | 2000-05-15 | 田辺製薬株式会社 | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
DE4206045A1 (de) | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl substituierte pyridone |
JPH06110557A (ja) | 1992-09-28 | 1994-04-22 | Stec Kk | マスフローコントローラ |
US5922773A (en) | 1992-12-04 | 1999-07-13 | The Children's Medical Center Corp. | Glaucoma treatment |
AU660132B2 (en) | 1992-12-21 | 1995-06-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine |
JPH06211797A (ja) | 1993-01-19 | 1994-08-02 | Tosoh Corp | テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製法及び抗真菌剤 |
JPH06211798A (ja) | 1993-01-19 | 1994-08-02 | Tosoh Corp | テトラヒドロイソキノリノン誘導体及びその製造方法 |
SE9300657D0 (sv) | 1993-02-26 | 1993-02-26 | Astra Ab | New compounds |
US5814645A (en) | 1993-03-24 | 1998-09-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides |
DE4316077A1 (de) | 1993-05-13 | 1994-11-17 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone |
EP0702671A4 (en) | 1993-06-09 | 1996-06-19 | Smithkline Beecham Corp | BICYCLIC FIBRINOGEN ANTAGONISTS |
DE4326758A1 (de) | 1993-08-10 | 1995-02-16 | Basf Ag | [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine |
JPH07101861A (ja) | 1993-08-10 | 1995-04-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 抗喘息薬 |
US5824682A (en) | 1993-08-18 | 1998-10-20 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Vasoconstrictive dihydrobenzopyran derivatives |
CZ39396A3 (en) | 1993-08-19 | 1996-05-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | The use of substituted aryloxyalkyldiamines, the compounds per se, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation |
WO1995006032A1 (en) | 1993-08-20 | 1995-03-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Tyrosine kinase inhibitor |
JP3701984B2 (ja) | 1993-08-31 | 2005-10-05 | サントリー株式会社 | ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法 |
US5424435A (en) | 1993-10-18 | 1995-06-13 | Olin Corporation | 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones |
US5500420A (en) | 1993-12-20 | 1996-03-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia |
US5654307A (en) | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
HU224822B1 (en) | 1994-03-10 | 2006-02-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Naphthalene derivatives as prostaglandin i2 agonists, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing them |
ES2079323B1 (es) | 1994-06-21 | 1996-10-16 | Vita Invest Sa | Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes. |
GB9416554D0 (en) | 1994-08-19 | 1994-10-12 | Ciba Geigy Ag | Glutamate receptor |
CA2198242A1 (en) | 1994-08-24 | 1996-02-29 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US5473077A (en) | 1994-11-14 | 1995-12-05 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists |
US6017697A (en) | 1994-11-14 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds |
US5512576A (en) | 1994-12-02 | 1996-04-30 | Sterling Winthrop Inc. | 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
US5789426A (en) | 1995-01-20 | 1998-08-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation |
US5869486A (en) | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
DE19507522C2 (de) | 1995-03-03 | 2003-05-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen |
US5869428A (en) | 1995-03-13 | 1999-02-09 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them |
DE19510965A1 (de) | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
CN1188401C (zh) | 1995-04-27 | 2005-02-09 | 三菱制药株式会社 | 杂环类酰胺化合物及其医药用途 |
JPH08325248A (ja) | 1995-05-26 | 1996-12-10 | Chugoku Kayaku Kk | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 |
US5849587A (en) | 1995-06-09 | 1998-12-15 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells |
US5659033A (en) | 1995-09-13 | 1997-08-19 | Neurogen Corporation | N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
JP3335362B2 (ja) | 1995-09-15 | 2002-10-15 | サノフィ―サンテラボ | キノレイン−2(1h)−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト |
JPH1045750A (ja) | 1995-09-20 | 1998-02-17 | Takeda Chem Ind Ltd | アゾール化合物、その製造方法及び用途 |
US6130217A (en) | 1995-09-20 | 2000-10-10 | Pfizer Inc | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
DE19540027A1 (de) | 1995-10-27 | 1997-04-30 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
US5554607A (en) | 1995-11-28 | 1996-09-10 | American Home Products Corporation | Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis |
TW418195B (en) | 1995-11-28 | 2001-01-11 | American Home Prod | 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives |
US6037350A (en) | 1995-12-08 | 2000-03-14 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quionlinone derivatives |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
WO1997028128A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
GB9602294D0 (en) | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US6084084A (en) | 1996-02-21 | 2000-07-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Human metabotropic glutamate receptor |
US5710274A (en) | 1996-02-28 | 1998-01-20 | Neurogen Corporation | N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
US5756518A (en) | 1996-04-02 | 1998-05-26 | Kowa Co., Ltd. | Phenylene derivatives |
JPH1029979A (ja) | 1996-04-12 | 1998-02-03 | Ajinomoto Co Inc | 新規ピリジン誘導体 |
WO1997046532A1 (en) | 1996-06-03 | 1997-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents |
WO1998006724A1 (fr) | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique |
DE19632423A1 (de) | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
IL128428A0 (en) | 1996-08-14 | 2000-01-31 | Zeneca Ltd | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use |
US6159980A (en) | 1996-09-16 | 2000-12-12 | Dupont Pharmaceuticals Company | Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof |
DE19638484A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19638486A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
US6284794B1 (en) | 1996-11-05 | 2001-09-04 | Head Explorer Aps | Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase |
CZ9902016A3 (cs) | 1996-12-05 | 1999-11-17 | Amgen Inc. | Substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a způsoby jejich použití |
DK0986570T3 (da) | 1997-01-24 | 2003-07-28 | Conpharma As | Gemcitabinderivat |
US5855654A (en) | 1997-01-30 | 1999-01-05 | Rohm And Haas Company | Pyridazinones as marine antifouling agents |
FR2759366B1 (fr) | 1997-02-11 | 1999-04-16 | Centre Nat Rech Scient | Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques |
US6262068B1 (en) | 1997-02-21 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
AU6230098A (en) | 1997-02-27 | 1998-09-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
ES2131463B1 (es) | 1997-04-08 | 2000-03-01 | Lilly Sa | Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas. |
GB9708945D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
DE69804273T2 (de) | 1997-07-18 | 2002-10-31 | Hoffmann La Roche | 5h-Thiazolo[3,2-a]pyrimidinderivate |
JP2001515839A (ja) | 1997-07-18 | 2001-09-25 | ジョージタウン・ユニバーシティ | 二環式向代謝性グルタミン酸受容体リガンド |
CZ299873B6 (cs) | 1997-07-31 | 2008-12-17 | Celgene Corporation | Derivát hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
YU6100A (sh) | 1997-08-14 | 2002-10-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag. | Heterociklični viniletri protiv neuroloških poremećaja |
US6358975B1 (en) | 1997-08-15 | 2002-03-19 | Johns Hopkins University | Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity |
US20020028813A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US20020022636A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-21 | Jia-He Li | Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity |
WO1999011622A1 (en) | 1997-09-03 | 1999-03-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6197785B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
US6121278A (en) | 1997-09-03 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
AU9740998A (en) | 1997-09-08 | 1999-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine derivatives against malaria |
ES2200248T3 (es) | 1997-09-19 | 2004-03-01 | Ssp Co., Ltd. | Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen. |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
WO1999016755A1 (en) | 1997-09-26 | 1999-04-08 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
EP1019391A1 (en) | 1997-10-02 | 2000-07-19 | Merck & Co. Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
US6455528B1 (en) | 1997-10-14 | 2002-09-24 | Mitsubishi Pharma Corporation | Piperazine compounds and medicinal use thereof |
WO1999021992A2 (en) | 1997-10-23 | 1999-05-06 | Ganimed Pharmaceuticals Gmbh | Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor |
JP4321737B2 (ja) | 1997-12-17 | 2009-08-26 | 塩野義製薬株式会社 | 新規ピリジン化合物 |
AU1719499A (en) | 1997-12-18 | 1999-07-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pyridones as src family sh2 domain inhibitors |
US6013672A (en) | 1997-12-18 | 2000-01-11 | Uab Research Foundation | Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof |
DE69839278T2 (de) | 1997-12-19 | 2008-09-11 | Amgen Inc., Thousand Oaks | Substituierte pyridin- und pyridazinderivate und ihre pharmazeutische verwendung |
FR2772763B1 (fr) | 1997-12-24 | 2004-01-23 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
IT1298155B1 (it) | 1998-01-19 | 1999-12-20 | Moreno Paolini | Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della |
US6664250B2 (en) | 1998-01-20 | 2003-12-16 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
ATE236118T1 (de) | 1998-01-28 | 2003-04-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Fluorhaltige aminosäurederivate |
CN1297447A (zh) | 1998-02-17 | 2001-05-30 | 图拉列克股份有限公司 | 抗病毒嘧啶衍生物 |
CZ20003355A3 (cs) | 1998-03-17 | 2002-05-15 | Pfizer Products Inc. | Bicyklo[2,2,1]heptany a příbuzné sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi |
AU738222B2 (en) | 1998-04-08 | 2001-09-13 | Novartis Ag | N-pyridonyl herbicides |
WO1999053956A1 (fr) | 1998-04-16 | 1999-10-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes contre l'obesite |
EP0955301A3 (en) | 1998-04-27 | 2001-04-18 | Pfizer Products Inc. | 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors |
DE19822198C2 (de) | 1998-05-16 | 2003-02-13 | Wella Ag | Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren |
KR20010052570A (ko) | 1998-06-04 | 2001-06-25 | 스티븐 에프. 웨인스톡 | 세포 유착을 억제하는 소염성 화합물 |
DE19826671A1 (de) | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
FR2781218B1 (fr) | 1998-07-15 | 2001-09-07 | Lafon Labor | Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones |
JP2000072751A (ja) | 1998-08-26 | 2000-03-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | イソキノリノン誘導体 |
EP1110943B1 (en) | 1998-08-31 | 2004-06-16 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. | 6-fluorobicyclo 3. 1.0]hexane derivatives |
JP2000072731A (ja) | 1998-08-31 | 2000-03-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 4−置換−2−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物 |
CA2341409A1 (en) | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Merck And Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
CH694053A5 (de) | 1998-09-03 | 2004-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten. |
US6284759B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-09-04 | Neurogen Corporation | 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
SE9803518D0 (sv) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
AU1308400A (en) | 1998-10-30 | 2000-05-22 | G.D. Searle & Co. | Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
PE20001236A1 (es) | 1998-11-13 | 2000-11-10 | Lilly Co Eli | Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores |
US6133271A (en) | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
US5948911A (en) | 1998-11-20 | 1999-09-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives |
EP1006112A1 (en) | 1998-12-01 | 2000-06-07 | Cerebrus Pharmaceuticals Limited | 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers |
DE69935245T2 (de) | 1998-12-04 | 2007-10-31 | Bristol-Myers Squibb Co. | 3-substituierte-4-arylchinolin-2-on derivate als kaliumkanal- modulatoren |
WO2000044731A1 (en) | 1999-01-27 | 2000-08-03 | G.D. Searle & Co. | Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
TW564247B (en) | 1999-04-08 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | Bicyclic heteraromatic compound |
GB9908175D0 (en) | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Lilly Co Eli | Method of treating neurological disorders |
US6723711B2 (en) | 1999-05-07 | 2004-04-20 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
WO2000069816A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Eli Lilly And Company | Metabotropic glutamate receptor antagonists |
CN1361768A (zh) | 1999-06-02 | 2002-07-31 | Nps药物有限公司 | 代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途 |
CA2390948A1 (en) | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
EP1189873A1 (en) | 1999-06-03 | 2002-03-27 | Lilly, S.A. | Excitatory amino acid receptor modulators |
JP4783967B2 (ja) | 1999-07-21 | 2011-09-28 | 大正製薬株式会社 | 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬 |
WO2001007048A1 (en) | 1999-07-21 | 2001-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
MXPA02001340A (es) | 1999-08-05 | 2004-07-16 | Prescient Neuropharma Inc | Compuestos novedosos 1,4-benzodiazepina y derivados de los mismos. |
US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US7040838B2 (en) | 1999-08-27 | 2006-05-09 | Kristar Enterprises, Inc. | High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring |
CN2390948Y (zh) | 1999-09-17 | 2000-08-09 | 徐平武 | 混凝土屋顶、楼面施工金属组合专用模具 |
ATE261945T1 (de) | 1999-10-15 | 2004-04-15 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepinderivate und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor antagonisten |
BR0014859A (pt) | 1999-10-15 | 2002-07-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de benzodiazepina |
KR100681724B1 (ko) | 1999-10-19 | 2007-02-28 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 티로신 키나제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
EP1230225A2 (en) | 1999-11-01 | 2002-08-14 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives |
GB2355982A (en) | 1999-11-03 | 2001-05-09 | Lilly Co Eli | Heterocyclic amino acids |
AU2220801A (en) | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Tricyclic compounds and addition salts thereof |
AU779442B2 (en) | 2000-01-20 | 2005-01-27 | Eisai Co. Ltd. | Novel piperidine compounds and drugs containing the same |
GB0002100D0 (en) | 2000-01-28 | 2000-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2001234420A1 (en) | 2000-02-03 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | Potentiators of glutamate receptors |
IL150912A0 (en) | 2000-02-25 | 2003-02-12 | Hoffmann La Roche | Adenosine receptor modulators |
DE10012373A1 (de) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion |
GB0007108D0 (en) | 2000-03-23 | 2000-05-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6469026B2 (en) | 2000-03-24 | 2002-10-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Isoquinolone inhibitors of factor Xa |
GB0007193D0 (en) | 2000-03-25 | 2000-05-17 | Univ Manchester | Treatment of movrmrnt disorders |
US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
CN1173975C (zh) | 2000-04-27 | 2004-11-03 | 山之内制药株式会社 | 咪唑并吡啶衍生物 |
CN1209336C (zh) | 2000-04-28 | 2005-07-06 | 日本农药株式会社 | 生产2-卤代苯甲酸的方法 |
EP1288199A4 (en) | 2000-04-28 | 2005-10-12 | Shionogi & Co | INHIBITORS OF MMP-12 |
AU2000258650A1 (en) | 2000-05-11 | 2001-11-20 | Eli Lilly And Co | 2-piperidone compounds for the treatment of cancer |
US20020009713A1 (en) | 2000-05-11 | 2002-01-24 | Miller Freda D. | Methods for identifying modulators of neuronal growth |
MXPA02011053A (es) | 2000-05-11 | 2004-08-19 | Kenneth Curry | Compuestos novedosos de carboxi amino espiro (2,4)heptano y derivados de los mismos. |
US7081481B2 (en) | 2000-05-31 | 2006-07-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor modulators |
MXPA02011858A (es) | 2000-05-31 | 2004-07-30 | Tanabe Seiyaku Co | Inhibidores de adhesion de celula mediada por alfabeta2. |
HU1300187D0 (hu) | 2000-06-12 | 2004-03-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | 1,2-Dihidropiridin-származékok, eljárás elõállításukra és alkalmazásuk |
JP2002012533A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-15 | Kao Corp | 染毛剤組成物 |
JP2002003401A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-09 | Japan Science & Technology Corp | 脳由来神経栄養因子誘導剤 |
AU2001276610A1 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs | Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof |
US6770676B2 (en) | 2000-06-28 | 2004-08-03 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Dicarboxylic acid derivatives |
DE10031390A1 (de) | 2000-07-03 | 2002-01-17 | Knoll Ag | Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
US20020041880A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
US6861530B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Piperidine derivatives |
JP2002040252A (ja) | 2000-07-27 | 2002-02-06 | Shiseido Co Ltd | コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法 |
DE10038019A1 (de) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Substituierte Triazolopyrid(az)ine |
MXPA03001136A (es) | 2000-08-11 | 2003-06-24 | Eisai Co Ltd | Compuesto de 2-aminopiridina y uso medico del mismo. |
ATE309996T1 (de) | 2000-09-11 | 2005-12-15 | Chiron Corp | Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren |
WO2002022622A2 (en) | 2000-09-13 | 2002-03-21 | Georgetown University | Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof |
JP2002105085A (ja) | 2000-09-28 | 2002-04-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規イミダゾチアゾール誘導体 |
WO2002028837A1 (en) | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Metabotropic glutamate receptor antagonists |
DE10058663A1 (de) | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
WO2002051849A1 (fr) | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs cdk4 |
WO2002053543A1 (fr) | 2000-12-28 | 2002-07-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive de pyridone ayant une affinite pour le recepteur cannabinoide de type 2 |
JP2002308882A (ja) | 2001-02-08 | 2002-10-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | チエノピリミジン誘導体 |
AU2002258400A1 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-28 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
JP4343534B2 (ja) | 2001-03-02 | 2009-10-14 | ゲーペーツェー バイオテック アクチェンゲゼルシャフト | 3ハイブリッド・アッセイ・システム |
AU2002308354A1 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-24 | Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh | Multilayer printed circuit board |
US6596731B2 (en) | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
EP1385983A4 (en) | 2001-04-02 | 2005-11-16 | Merck & Co Inc | IN VIVO METHODS FOR DETERMINING THE ACTIVITY OF RECEPTOR-TYPE KINASE INHIBITORS |
FR2823209B1 (fr) | 2001-04-04 | 2003-12-12 | Fournier Lab Sa | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique |
ATE287883T1 (de) | 2001-04-12 | 2005-02-15 | Hoffmann La Roche | Dihydro-benzo(b)(1,4)diazepin-2-on-derivate als mglur2 antagonisten |
NZ528315A (en) | 2001-04-12 | 2005-04-29 | F | Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as MGLUR2 antagonists II |
SE0101579D0 (sv) | 2001-05-04 | 2001-05-04 | Astrazeneca Ab | New compounds |
US7205306B2 (en) | 2001-05-14 | 2007-04-17 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands |
WO2002094264A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tularik Inc. | Ccr4 antagonists |
WO2002096363A2 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Alteon, Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications |
JP2004536807A (ja) | 2001-05-30 | 2004-12-09 | アルテオン インコーポレイテッド | 緑内障vの治療方法 |
ATE338035T1 (de) | 2001-06-05 | 2006-09-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl harnstoffverbindungen |
WO2002102807A1 (fr) | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives d'isoxazolopyridone et leur utilisation |
HUP0402352A2 (hu) | 2001-06-19 | 2005-02-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
JP2003012653A (ja) | 2001-06-28 | 2003-01-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | キナゾリン誘導体 |
JP2005504034A (ja) | 2001-08-02 | 2005-02-10 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | ゴナドトロピン放出性ホルモンレセプターアンタゴニストとしてのピリジノン誘導体およびピリダジノン誘導体 |
EP1425284A2 (en) | 2001-09-11 | 2004-06-09 | Smithkline Beecham Corporation | Furo- and thienopyrimidine derivatives as angiogenesis inhibitors |
EP1432714B1 (en) | 2001-10-02 | 2008-08-06 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
WO2003032994A2 (de) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
TWI330183B (ko) | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
TW200406466A (en) | 2001-11-13 | 2004-05-01 | Ciba Sc Holding Ag | Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex |
US6921762B2 (en) | 2001-11-16 | 2005-07-26 | Amgen Inc. | Substituted indolizine-like compounds and methods of use |
GB0129260D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
US7067517B2 (en) | 2001-12-14 | 2006-06-27 | Nero Nordisk A/S | Use of compounds for decreasing activity of hormone-sensitive lipase |
WO2003059884A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of lxr |
DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
AU2002359923B2 (en) | 2001-12-27 | 2007-12-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
JP2005170790A (ja) | 2002-01-09 | 2005-06-30 | Ajinomoto Co Inc | N−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体 |
US7282512B2 (en) | 2002-01-17 | 2007-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors |
WO2003062392A2 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Ceretek Llc | Methods of treating conditions associated with an edg receptor |
US20050113283A1 (en) | 2002-01-18 | 2005-05-26 | David Solow-Cordero | Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor |
WO2003064428A1 (en) | 2002-01-29 | 2003-08-07 | H. Lundbeck A/S | Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors |
US6949542B2 (en) | 2002-02-06 | 2005-09-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives |
AU2003210869A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-09-02 | University Of Miami | Schwann cell and phosphodiesterase inhibitors based therapy |
US20040116489A1 (en) | 2002-02-12 | 2004-06-17 | Massey Steven Marc | Synthetic excitatory amino acids |
CA2476162A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Jnk inhibitor |
RS52392B (en) | 2002-02-14 | 2013-02-28 | Pharmacia Corporation | SUBSTITUTED PYRIDINONES AS P38 MAP KINASE MODULATORS |
WO2003070712A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | H. Lundbeck A/S | Thioibotenic acid and derivatives thereof |
US6833380B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-12-21 | Warner-Lambert Company, Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
WO2003076405A1 (en) | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Bayer Healthcare Ag | Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents |
EP1492784A4 (en) | 2002-03-28 | 2006-03-29 | Merck & Co Inc | SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES |
BR0308945A (pt) | 2002-03-29 | 2005-01-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados radiomarcados de quinolina e quinolinona e uso dos mesmos como ligantes para receptores de glutamato metabotrópicos |
CA2478227A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-16 | Eli Lilly And Company | Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist |
US6864261B2 (en) | 2002-05-02 | 2005-03-08 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
AU2003241326B2 (en) | 2002-05-02 | 2008-05-01 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
TW200407324A (en) | 2002-05-17 | 2004-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
US7026326B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-04-11 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
EA014979B1 (ru) | 2002-06-11 | 2011-04-29 | Эли Лилли Энд Компани | Пролекарства возбуждающих аминокислот |
ES2277088T3 (es) | 2002-06-13 | 2007-07-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Derivados del acido 2-ureido-6-heteroaril-3h-benzoimidazol-4-carboxilico y compuestos relacionados como inhibidores de girasa y/o topoisomerasa iv para el tratamiento de infecciones bacterianas. |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
GB0214268D0 (en) | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
JP2005538975A (ja) | 2002-07-03 | 2005-12-22 | アステックス テクノロジー リミテッド | p38MAPキナーゼ阻害薬としての3−(ヘテロ)アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体 |
US7262194B2 (en) | 2002-07-26 | 2007-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US20040138238A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-07-15 | Dhanoa Dale S. | Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists |
GB0218630D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
GB0218800D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
AU2003255845A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
EP1556038A2 (en) | 2002-08-26 | 2005-07-27 | Merck & Co., Inc. | Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
AU2003258305A1 (en) | 2002-08-28 | 2004-03-19 | Intermune, Inc. | Combination therapy for treatment of fibrotic disorders |
MY139563A (en) | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
AU2002951247A0 (en) | 2002-09-06 | 2002-09-19 | Alchemia Limited | Compounds that interact with kinases |
EP1539149B1 (en) | 2002-09-10 | 2012-01-04 | Novartis AG | Combinations of metabotropic glutamate receptor antagonists and their use in treating addictive disorders |
CA2497356A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Nucleic acid sequences encoding novel point mutations on mglur2 and mglur3 |
CA2495744A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2004085437A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-10-07 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
AR044743A1 (es) | 2002-09-26 | 2005-10-05 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos, |
US7067658B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridino and pyrimidino pyrazinones |
US7998163B2 (en) | 2002-10-03 | 2011-08-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Expandable retrieval device |
AU2003275613A1 (en) | 2002-10-23 | 2004-05-13 | Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. | Novel fructosyl peptide oxidase and utilization thereof |
US20040138204A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-07-15 | Harrington James Frederick | Compositions and methods for pain reduction |
US7902203B2 (en) | 2002-11-01 | 2011-03-08 | Abbott Laboratories, Inc. | Anti-infective agents |
KR20050065670A (ko) | 2002-11-01 | 2005-06-29 | 아보트 러보러터리즈 | 항감염제 |
US6930117B2 (en) | 2002-11-09 | 2005-08-16 | The Procter & Gamble Company | N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
MXPA05005477A (es) | 2002-11-21 | 2005-07-25 | Chiron Corp | Pirimidinas 2,4,6-trisustituidas como inhibidores de fosfotidilinositol (pi) 3-cinasa y su uso en el tratamiento del cancer. |
WO2004054979A1 (ja) | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Jnk阻害剤 |
AU2003303511B2 (en) | 2002-12-30 | 2009-06-04 | Celgene Corporation | Fluoroalkoxy-substituted 1, 3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses |
CN102558155A (zh) | 2003-01-14 | 2012-07-11 | 阿伦纳药品公司 | 作为代谢调节剂的芳基和杂芳基衍生物及其所涉及的疾病如糖尿病和高血糖症的预防和治疗 |
ITMI20030151A1 (it) | 2003-01-30 | 2004-07-31 | Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A | Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore. |
PL378405A1 (pl) | 2003-02-04 | 2006-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pochodne malonoamidu jako inhibitory <$Egamma> - sekretazy |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DK1606282T3 (da) | 2003-02-24 | 2009-03-16 | Arena Pharm Inc | Phenyl- og pyridylpipereidinye-derivater som modulatorer af glucosemetabolisme |
WO2004078176A1 (en) | 2003-03-03 | 2004-09-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2,5- and 2,6-substituted tetrahydroisoquinolines for use as 5-ht6 modulators |
ITFI20030058A1 (it) | 2003-03-06 | 2004-09-07 | Univ Firenze | Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni |
DE10311065A1 (de) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
WO2004092123A2 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Microbia, Inc. | Inhibitors of fungal invasion |
US20070021606A1 (en) | 2003-04-15 | 2007-01-25 | Ian Egle | Therapeutic compounds |
JP2004339080A (ja) | 2003-05-13 | 2004-12-02 | Tokyo Institute Of Technology | ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤 |
BRPI0410348A (pt) | 2003-05-14 | 2006-05-30 | Torreypines Therapeutics Inc | compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta |
US20070053831A1 (en) | 2003-05-20 | 2007-03-08 | Barrio Jorge R | Methods for binding agents to b-amyloid plaques |
GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
AU2004247319A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Novo Nordisk A/S | Pyridinyl carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors |
CA2572324A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor |
WO2005007144A2 (en) | 2003-07-14 | 2005-01-27 | Decode Genetics Ehf | Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association |
EP1675861B1 (en) | 2003-08-29 | 2015-12-23 | Vernalis (R&D) Ltd. | Pyrimidothiophene compounds |
GB0320300D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrimidothiophene compounds |
GB0322016D0 (en) | 2003-09-19 | 2003-10-22 | Merck Sharp & Dohme | New compounds |
TW200523252A (en) | 2003-10-31 | 2005-07-16 | Takeda Pharmaceutical | Pyridine compounds |
TW200533664A (en) | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Astrazeneca Ab | Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US8940896B2 (en) | 2004-03-15 | 2015-01-27 | Ptc Therapeutics, Inc. | Tetra-cyclic carboline derivatives useful in the inhibition of angiogenesis |
US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
CA2562827A1 (en) | 2004-04-12 | 2005-10-27 | Sankyo Company Limited | Thienopyridine derivatives |
US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
GB0413605D0 (en) | 2004-06-17 | 2004-07-21 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
US8063004B2 (en) | 2004-07-22 | 2011-11-22 | Malcera, L.L.C. | Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use |
EP1621539A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
JP2008508288A (ja) | 2004-07-30 | 2008-03-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 代謝調節型グルタミン酸受容体のヘテロ環式アセトフェノン増強剤 |
WO2006015158A1 (en) | 2004-07-30 | 2006-02-09 | Merck & Co., Inc. | Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
AU2005270468A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Schwarz Pharma Ag | Indolizine carboxamides and the aza and diaza derivatives thereof |
JP5276322B2 (ja) | 2004-08-11 | 2013-08-28 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 虚血性心疾患の超音波診断方法及び装置 |
TW200613272A (en) | 2004-08-13 | 2006-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
CA2577648A1 (en) | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation |
DE102004044884A1 (de) | 2004-09-14 | 2006-05-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
JP2008517920A (ja) | 2004-10-25 | 2008-05-29 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 代謝調節型グルタミン酸受容体の複素環式インダノン増強因子 |
JP5184089B2 (ja) | 2004-11-22 | 2013-04-17 | イーライ リリー アンド カンパニー | グルタミン酸受容体の増強剤 |
US7434262B2 (en) | 2004-12-08 | 2008-10-07 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices |
DE102004061288A1 (de) | 2004-12-14 | 2006-06-29 | Schering Ag | 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
MX2007007220A (es) | 2004-12-27 | 2007-08-20 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirazolona como agonistas de receptor de glutamato metabotropico para el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos. |
US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
EP1855670A4 (en) | 2005-02-24 | 2010-05-05 | Merck Sharp & Dohme | BENZAZOLE POTENTIALIZERS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS |
CN101180299B (zh) | 2005-03-23 | 2010-12-15 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为mglur2拮抗剂的乙炔基-吡唑并嘧啶衍生物 |
CA2603959A1 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for dyskinesia |
US7579360B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
WO2006137350A1 (ja) | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
CA2616020A1 (en) | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Astrazeneca Ab | Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators |
EP1912939A1 (en) | 2005-08-12 | 2008-04-23 | AstraZeneca AB | Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones |
WO2007027669A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Cps Biofuels, Inc. | Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants |
EP1764099A3 (en) | 2005-09-17 | 2007-05-09 | Speedel Experimenta AG | Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV |
ATE434617T1 (de) | 2005-09-17 | 2009-07-15 | Novartis Ag | 5-amino-4-hydroxy-7-(imidazo ä1,2-aü pyridin-6- ylmethyl)-8-methylnonamidderivate und verwandte verbindungen als renininhibitoren zur behandlung von bluthochdruck |
WO2008051197A2 (en) | 2005-09-20 | 2008-05-02 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Small-molecule botulinum toxin inhibitors |
ES2340321T3 (es) | 2005-09-27 | 2010-06-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2. |
GB0521373D0 (en) | 2005-10-20 | 2005-11-30 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
US8648087B2 (en) | 2005-11-15 | 2014-02-11 | Array Biopharma, Inc. | N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as ErbB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
TW200732313A (en) | 2005-12-15 | 2007-09-01 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
TW200804281A (en) | 2006-02-16 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones |
WO2007103760A2 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Smithkline Beecham Corporation | Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors |
GB0606774D0 (en) | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0608263D0 (en) | 2006-04-26 | 2006-06-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2007135529A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators |
WO2007135527A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds |
KR101423347B1 (ko) | 2006-06-19 | 2014-07-24 | 도레이 카부시키가이샤 | 다발성 경화증의 치료 또는 예방제 |
US20100035756A1 (en) * | 2006-07-12 | 2010-02-11 | Syngenta Limited | Triazolophyridine derivatives as herbicides |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
WO2008012623A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
WO2008012622A2 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
JP2010503656A (ja) | 2006-09-13 | 2010-02-04 | アストラゼネカ アクチボラグ | スピロ−オキサゾリジノン化合物と代謝共役型グルタミン酸受容体ポテンシエーターとしてのその使用 |
EP2086973B1 (en) | 2006-10-11 | 2012-01-25 | Amgen Inc., | Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof |
WO2008057855A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity |
TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
CA2672213C (en) | 2006-12-22 | 2016-02-16 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
AU2007337886C1 (en) | 2006-12-22 | 2014-10-16 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors |
US20110053953A1 (en) | 2007-02-09 | 2011-03-03 | Abdelmalik Slassi | AZA-Isoindolones and Their Use as Metabotropic Glutamate Receptor Potentiators - 613 |
ES2320955B1 (es) | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
TW200902507A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted phenoxy n-alkylated thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators |
GB0704407D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900391A (en) * | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200902506A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-α modulators |
JP2010520306A (ja) | 2007-03-07 | 2010-06-10 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | エストロゲン関連受容体−αモジュレーターとしての置換フェノキシチアゾリジンジオン |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
EP2137193B1 (en) | 2007-03-09 | 2017-08-09 | Sanofi | Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof |
WO2008124085A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors |
WO2008130853A1 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681 |
WO2008145616A1 (en) | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor) |
TW200911255A (en) | 2007-06-07 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841 |
TWI417100B (zh) | 2007-06-07 | 2013-12-01 | Astrazeneca Ab | 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-842之用途 |
WO2009004430A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Pfizer Inc. | N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors |
ATE496906T1 (de) | 2007-09-14 | 2011-02-15 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituierte 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-ä1,4'übipyri inyl-2'-one |
CA2698929C (en) | 2007-09-14 | 2016-01-19 | Addex Pharma S.A. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1h-pyridin-2-ones |
AU2008297876B2 (en) | 2007-09-14 | 2011-07-07 | Addex Pharma S.A. | 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones |
US20100324049A1 (en) * | 2007-09-27 | 2010-12-23 | Makoto Ando | Diaryl ketimine derivative having antagonism against melanin-concentrating hormone receptor |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
CN101861316B (zh) * | 2007-11-14 | 2013-08-21 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
JP2011510083A (ja) | 2008-01-24 | 2011-03-31 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 3,5−二置換−1,3−オキサゾリジン−2−オン誘導体 |
EP2268645B1 (en) | 2008-03-06 | 2014-11-12 | Sanofi | Substituted dihydro, trihydro and tetrahydro cycloalkyloxazolopyrimidinones, preparation and use thereof as allosteric modulators of mglur |
DE102008001056A1 (de) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Robert Bosch Gmbh | Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle |
US20110065669A1 (en) | 2008-05-15 | 2011-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolobenzimidazole derivatives |
US20110124661A1 (en) | 2008-05-15 | 2011-05-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolobenzimidazole derivatives |
SA109300358B1 (ar) | 2008-06-06 | 2012-11-03 | استرازينيكا ايه بي | مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون |
TW201006801A (en) | 2008-07-18 | 2010-02-16 | Lilly Co Eli | Imidazole carboxamides |
UY32049A (es) | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
US8557809B2 (en) | 2008-08-19 | 2013-10-15 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors |
TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為pim激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
CA2735764C (en) | 2008-09-02 | 2016-06-14 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
AU2009304293B2 (en) | 2008-10-16 | 2012-04-26 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
US8691813B2 (en) | 2008-11-28 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
AT507619B1 (de) | 2008-12-05 | 2011-11-15 | Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H | Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten |
WO2010089303A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 |
WO2010114726A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminobenzotriazole derivatives |
WO2010117926A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Schering Corporation | Substituted triazolopyridines and analogs thereof |
RS53075B (en) | 2009-05-12 | 2014-04-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS |
CA2760259C (en) | 2009-05-12 | 2018-05-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
WO2010141360A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biaryl benzotriazole derivatives |
US8975286B2 (en) | 2009-08-20 | 2015-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ether benzotriazole derivatives |
CN102002040A (zh) | 2009-09-01 | 2011-04-06 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法 |
AR078172A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur |
AR078173A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso |
WO2011034741A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazopyridin-2-one derivatives |
AR078171A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas |
JP5204071B2 (ja) | 2009-09-25 | 2013-06-05 | パナソニック株式会社 | 電気かみそり |
US8507521B2 (en) | 2009-11-02 | 2013-08-13 | Merck Sharp + Dohme B.V. | Heterocyclic derivatives |
EP2542083B1 (en) | 2010-03-04 | 2015-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
WO2011116356A2 (en) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Positive allosteric modulators of group ii mglurs |
US8314120B2 (en) | 2010-03-30 | 2012-11-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors |
US8664214B2 (en) | 2010-03-30 | 2014-03-04 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I |
EP2563143A4 (en) | 2010-04-29 | 2013-09-25 | Merck Sharp & Dohme | SUBSTITUTED 1,3-BENZOTHIAZOL-2 (3H) -ONE AND [1,3-] THIAZOLO- [5,4-B] PYRIDINE-2 (-1H) -ONE AS POSITIVE ALLOSTERE MODULATORS OF MGLUR2 |
RU2012144778A (ru) | 2010-04-30 | 2014-06-10 | Астразенека Аб | Полиморфы положительного аллостерического модулятора метаботропных глутаматных рецепторов |
US8765784B2 (en) | 2010-06-09 | 2014-07-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of MGLUR2 |
CN101893589B (zh) | 2010-06-29 | 2012-10-17 | 中国人民解放军第三0二医院 | 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器 |
EP2603079B1 (en) | 2010-08-12 | 2018-09-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
US8785481B2 (en) | 2010-09-29 | 2014-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ether benzotriazole derivatives |
EP2661435B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
EP2643320B1 (en) * | 2010-11-08 | 2015-03-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
US20130230459A1 (en) | 2010-11-08 | 2013-09-05 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS |
PL2649069T3 (pl) | 2010-11-08 | 2016-01-29 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2 |
WO2012151139A1 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Alkyne benzotriazole derivatives |
US20140088151A1 (en) | 2011-05-03 | 2014-03-27 | Douglas C. Beshore | Alhydroxymethyl biaryl benzotriazole derivatives |
US9139576B2 (en) | 2011-05-03 | 2015-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives |
JP6211797B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-10-11 | パナソニック株式会社 | 除臭剤を備えた除臭装置、および除臭装置を備えた冷蔵庫 |
US9191739B2 (en) | 2013-03-25 | 2015-11-17 | Bose Corporation | Active reduction of harmonic noise from multiple rotating devices |
JP6211798B2 (ja) | 2013-05-17 | 2017-10-11 | 富士機械製造株式会社 | 基板上の異物検査方法および異物検査装置 |
-
2010
- 2010-05-11 RS RS20130558A patent/RS53075B/en unknown
- 2010-05-11 ME MEP-2013-142A patent/ME01573B/me unknown
- 2010-05-11 CN CN201080020838.7A patent/CN102439008B/zh active Active
- 2010-05-11 SG SG2011083219A patent/SG176021A1/en unknown
- 2010-05-11 JO JO2010154A patent/JO2907B1/en active
- 2010-05-11 DK DK10721696.2T patent/DK2430022T3/da active
- 2010-05-11 PT PT107216962T patent/PT2430022E/pt unknown
- 2010-05-11 PL PL10721696T patent/PL2430022T3/pl unknown
- 2010-05-11 ES ES10721696.2T patent/ES2440001T3/es active Active
- 2010-05-11 UA UAA201112559A patent/UA108070C2/uk unknown
- 2010-05-11 AU AU2010246609A patent/AU2010246609B2/en active Active
- 2010-05-11 CA CA2760741A patent/CA2760741C/en active Active
- 2010-05-11 MX MX2011011964A patent/MX2011011964A/es active IP Right Grant
- 2010-05-11 EP EP10721696.2A patent/EP2430022B1/en active Active
- 2010-05-11 WO PCT/EP2010/002910 patent/WO2010130424A1/en active Application Filing
- 2010-05-11 EA EA201190303A patent/EA020672B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-05-11 AR ARP100101613A patent/AR076861A1/es unknown
- 2010-05-11 SG SG10201402250TA patent/SG10201402250TA/en unknown
- 2010-05-11 SI SI201030449T patent/SI2430022T1/sl unknown
- 2010-05-11 NZ NZ596078A patent/NZ596078A/xx unknown
- 2010-05-11 KR KR1020117029383A patent/KR101753826B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-11 BR BRPI1012870A patent/BRPI1012870B8/pt active IP Right Grant
- 2010-05-11 US US13/319,541 patent/US8937060B2/en active Active
- 2010-05-11 MY MYPI2011005415A patent/MY161325A/en unknown
- 2010-05-11 JP JP2012510160A patent/JP5634506B2/ja active Active
- 2010-05-12 TW TW99115155A patent/TWI468406B/zh active
-
2011
- 2011-10-25 IL IL215912A patent/IL215912A/en active IP Right Grant
- 2011-10-26 ZA ZA2011/07834A patent/ZA201107834B/en unknown
- 2011-11-11 CL CL2011002838A patent/CL2011002838A1/es unknown
-
2012
- 2012-10-13 HK HK12110141A patent/HK1169405A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-11-25 HR HRP20131122AT patent/HRP20131122T1/hr unknown
- 2013-12-11 CY CY20131101119T patent/CY1114718T1/el unknown
-
2014
- 2014-01-09 SM SM201400003T patent/SMT201400003B/xx unknown
- 2014-12-01 US US14/556,563 patent/US9226930B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-11-19 US US14/945,863 patent/US9737533B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-10 US US15/673,589 patent/US10071095B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007006540A1 (de) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Arnold & Richter Cine Technik Gmbh & Co. Betriebs Kg | Vorrichtung zur elektrischen kontaktierung von leuchtmitteln in scheinwerfern |
WO2007104783A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,4 -di substituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive mglur2-recept0r modulators |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
European Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 43(9), 1665-1680. |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101753826B1 (ko) | 1,2,4―트리아졸로[4,3―a]피리딘 유도체 및 신경정신 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도 | |
US9085577B2 (en) | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors | |
US8946205B2 (en) | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors | |
AU2008323287B2 (en) | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors | |
EP2643320B1 (en) | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS | |
JP2012526737A5 (ko) | ||
TW202214627A (zh) | Braf降解劑 | |
TW202417435A (zh) | 用於治療之parp14之靶向蛋白質降解 | |
WO2021032323A1 (en) | Fused pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrotic diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AMND | Amendment | ||
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
GRNT | Written decision to grant |