CZ20003355A3 - Bicyklo[2,2,1]heptany a příbuzné sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi - Google Patents

Bicyklo[2,2,1]heptany a příbuzné sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ20003355A3
CZ20003355A3 CZ20003355A CZ20003355A CZ20003355A3 CZ 20003355 A3 CZ20003355 A3 CZ 20003355A3 CZ 20003355 A CZ20003355 A CZ 20003355A CZ 20003355 A CZ20003355 A CZ 20003355A CZ 20003355 A3 CZ20003355 A3 CZ 20003355A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
disorder
mammal
alkyl
acceptable salt
Prior art date
Application number
CZ20003355A
Other languages
English (en)
Inventor
Bertrand Leo Chenard
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20003355A3 publication Critical patent/CZ20003355A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Bicyklo[2,2,l]heptany a příbuzné sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí, farmaceutických kompozic na bázi těchto sloučenin a jejich použití při léčení neurologických a psychických poruch.
Dosavadní stav techniky
Role excitačních aminokyselin, jako je kyselina glutamová a kyselina asparagová, jako hlavních mediátorů excitační synaptické transmise v centrálním nervovém systému byla dobře prokázána (Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165, 1981; Monaghan, Bridges a Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365, 1989; Watkins, Krogsgaard-Larsen a Honoře, Trans. Pharm. Sci., 11, 25, 1990). Tyto aminokyseliny při synaptické transmisi působí zejména prostřednictvím receptorů excitačních aminokyselin. Tyto aminokyseliny se také podílejí na různých jiných fyziologických procesech, jako je ovládání pohybu, dýchání, kardiovaskulární regulace, smyslové vnímání a poznávání.
Receptory excitačních aminokyselin se dělí na dva obecné typy. Receptory, které jsou přímo připojeny ke štěrbinám kationtových kanálů v buněčné membráně neuronů se označují jako ionotropní. Tento typ receptorů se dále dělí na nejméně tři podtypy, které jsou charakterizovány depolarizačními účinky selektivních agonistů N-methyl-D-aspartátu (NMDA), a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionové kyseliny (AMPA) a kainové kyseliny (KA). Druhým obecným
typem je G-protein, neboli metabotropní receptor spojený s druhými posly. Tento druhý typ, je-li aktivován agonisty chiskvalátu, ibotenátu nebo trans-l-aminocyklopentan-1,3-dikarboxylové kyseliny nebo 2-amino-4-fosfonomáselné kyseliny aktivuje systém druhých poslů. Podskupina těchto receptorů spojených s druhými posly je negativně spřažena s adenylát cyklasou. Oba typy receptorů se nezúčastňují pouze zprostředkování normální synaptické tramise v rámci excitačních drah, ale podílejí se také na modifikaci synaptického spoje během rozvoje a při změnách výkonnosti synaptické transmise v průběhu celého života (Schoepp, Bockaert a Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508, 1990; McDonald a Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41, 1990).
Nadměrná nebo nevhodná stimulace receptorů excitačních aminokyselin vede k poškození nebo úbytku neuronů,prostřednictvím mechanismu známého jako excitotoxita.
tomto procesu se má za to, že je mediátorem neuronální degenerace u různých stavů. Vzhledem ke zdravotnímu dosahu takové neuronální degenerace, představuje omezení degenerativních neurologických procesů důležitý cíl.
Bylo zjištěno, že se excitotoxicita excitačních aminokyselin podílí na patofyzilogii řady neurologických poruch. Zjistilo se, že se tato excitotoxicita podílí na patofyziologii akutních a chronických neurodegenerativních stavů, jako je mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální sklerosa, epilepsie, demence vyvolaná AIDS, perinatální hypoxie, hypoxie (jako stav vyvolaný škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením, tonutím, šokem, úrazy elektrickým proudem nebo předávkováním alkoholem nebo drogami), zástava srdce, hypoglykemické neuronální poškození, poškození zraku a retinopathie a idiopathická a lékově indukovaná Parkinsonova choroba a mozková nedostatečnost po srdečních operacích by-pass a transplantacích. Jiné neurologické stavy, které jsou vyvolány glutamátovou dysfunkcí, vyžadují neuromodulaci. Jako příklady těchto jiných stavů je možno uvést svalové křeče, migrénovou bolest hlavy, inkontinenci moči, psychosu, abstinenci u závislostí (jako alkoholových nebo drogových závislostí včetně opiátové, kokainové a nikotinové závislosti), opiátovou toleranci, úzkost, zvracení, mozkový edém, chronickou bolest, konvulse, retinální neuropathii, tinnitus a tardivní dyskinesi. Použití neuroprotektivního činidla, jako antagonisty receptorů AMPA, je při léčbě těchto chorob a/nebo snižování rozsahu neurologických poškození spojených s těmito chorobami považováno za užitečné. Antagonisty receptorů excitačních aminokyselin (EAA) jsou rovněž užitečné jako analgetická činidla.
Metabotropní glutamátové receptory představuj i velmi různorodou skupinu glutamátových receptorů, které jsou spojeny s drahami většího počtu druhých poslů. Obecně funkce těchto receptorů spočívá v modulaci presynaptického uvolnění glutamátu a postsynaptické citlivosti neuronů na glutamátovou excitaci. Metabotropní glutamátové receptory (mGluR) se z farmakologického hlediska dělí do tří podskupin. Receptory z jedné skupiny (receptory třídy I) jsou pozitivně spřaženy s fosfolipasou C, což vyvolává hydrolýzu buněčných fosfoinositidů (PI). Tato první skupina je označována jako skupina metabotropních glutamátových receptorů spojená s PI. Druhou skupinu tvoří receptory (receptory třídy II a III), které jsou negativně spřaženy s adenylát cyklasou, což zabraňuje forskolinem stimulované akumulaci cyklického adenosin monofosfátu (cAMP) (Shoepp a Conn, Trends Pharmacol. Sci., 14, (1993). Pro receptory třídy II je příznačná selektivní aktivace trans-l-aminocyklopentan-1,3-dikarboxylovou kyselinou a pro receptory třídy III je příznačná selektivní aktivace 2-amino-4-fosfonomáselnou kyselinou. Receptory z této druhé skupiny jsou označovány jako metabotropní glutamátové receptory spojené s cAMP. Agonisty metabotropcních glutamátových receptorů spojených s cAMP by měly být užitečné při léčení akutních a chronických neurologických stavů a psychiatrických stavů.
Nedávno byly objeveny sloučeniny, které působí na metabotropní glutamátové receptory, ale na ionotropní glutamátové receptory nikoliv. (IS,3R)-l-aminocyklopentan-1,3-dikarboxylová kyselina (1S,3R-ACPD) je agonistou metabotropních glutamátových receptorů spojených s PI a spojených s cAMP (Schoepp, Johnson, True a Monn, Eur. J. Pharmacol., 207, 351 (1991); Shoepp, Johnson a Monn, J. Neurochem., 58, 1184 (1992)). (2S,4S,4S)-2-(Karboxycyklopropyl)glycin (L-CCG-1) byl nedávno popsán jako selektivní agonista metabotropního glutamátového receptorů spojeného s.: cAMP, přičemž při vyšších koncentracích tato sloučenina vykazuje účinnost na metabotropní receptory spojené s PI (Nakagawa et al., Eur. J. Pharmacol., 184, 205, (1990); Hayashi et al., Br. J. Pharmacol., 197, 539, (1992); Shoep et al., J. Neurochem., 63, 769 až 772 (1994)).
Evropská patentová přihláška EP 696577A1, která byla zveřejněna 14. února 1996, se týká určitých syntetických aminokyselin, které jsou popisovány jako selektivní pro metabotropní glutamátové receptorů negativně spřažené z cAMP (tj. metabotropní glutamátové receptory třídy II).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou ligandy metabotropních glutamátových receptorů a jsou selektivní pro metabotropní glutamátové receptory třídy II.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
HOOC
(I) kde fe n představuje číslo 0 až 6;
X představuje skupinu CH2, CH2CH2 nebo kyslík;
Z představuje skupinu CHR2 nebo NR2; a
R a R představuje kazdy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo heteroarylskupinu, přičemž arylskupina je zvolena z fenylskupiny a naf tylskupiny, a heteroarylskupina je zvolena z: pěti- a šestičlenných aromatických heterocyklických kruhů, které obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, kyslíku a síry, a uvedené arylové a heteroarylové zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, přednostně jedním nebo dvěma substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu (například fluoru, chloru, bromu a jodu), skupiny -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -S(0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -S(O)2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, aminoskupiny, nitroskupiny, kyano-
skupiny, karboxyskupiny, skupiny -CO2-alkyl s 1 až atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, di[ (C-^-Cg)alkyl]amino fenoxy, anilinoskupiny a fenylthioskupiny;
přičemž však žádný z výše uvedených heteroarylových zbytků nemůže obsahovat více než jeden kruhový atom kyslíku nebo více než jeden kruhový atom síry;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jako příklady heteroarylových zbytků uvedené heteroarylalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části je možno uvést oxazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, isothiazolyl-, furyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, tetrazolyl-, triazolyl-, thienyl-, imidazolyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupinu.
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce II, III a IV
• ·
kde X a Z mají výše uvedený význam a R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce II, III a IV jsou meziprodukty při syntéze sloučenin obecného vzorce I.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1 představuje pyrid-3-yl- nebo pyrid-4-ylskupinu.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje vodík, nesubstituovanou fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty. Když R1 představuje substituovanou fenylskupinu, přednostní substituenty této fenylskupiny jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenu, CF3, alkylskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku substituované skupinou CF3, alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou skupinou CF3 a -O-CF3.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 až 6. Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 nebo 2.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CH2.
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje skupinu CH2·
Jako jiné přednostní sloučeniny je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde jak X, tak Z představuje skupinu CH2, R1 představuje vodík a n představuje číslo 0.
Jako jiná provedení tohoto vynálezu lze uvést sloučeniny obecného vzorce I, kde
S>
(a) Z představuje skupinu NH;
(b) Z představuje skupinu NR2 a R2 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
(c) Z představuje skupinu NR2 a R2 představuje fenylskupinu;
(d) Z představuje skupinu NR2, n představuje číslo 0 a R1 představuje fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu;
(e) jeden z R a R^ představuje arylskupinu nebo heteroarylskupinu; nebo (f) jak R1, tak R2 jsou zvoleny ze souboru sestávajícího z arylskupiny, substituované arylskupiny, heteroarylskupiny a substituované heteroarylskupiny.
Jako neomezující příklady přednostních sloučenin' obecného vzorce I je možno uvést
2-(endo)-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylovou kyselinu;
(+)-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylovou kyselinu;
(-)-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylovou kyselinu?
2-(endo)-benzylaminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylovou kyselinu; a
2-(endo)-fenylethylaminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylát.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce II, III a IV, kde R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu. Podle jednoho provedení ve sloučeninách obecného vzorce II, III nebo IV, které obsahují zbytek R7, R7 představuje terciární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například terc-butylskupinu.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce II,
III a IV, kde R7 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylskupinu. Podle jednoho provedení ve sloučeninách obecného vzorce II, III nebo IV, které obsahují zbytek R , R představuje terciární alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, například terc-butylskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou ligandy metabotropního glutamátového receptoru, a jsou užitečné při léčení různých neurologických a psychických poruch. Jako příklady neurologických poruch, které je možno léčit za použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceutických vhodných solí, lze uvést cerebrální deficity po srdečních operacích by-pass a transplantacích, cerebrální ischemii (například mrtvici a srdeční zástavu), poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerovu chorobu, Huntingtonovu choreu, amyotrofickou laterální sklerosu, demenci vyvolanou AIDS, svalové křeče, migrénovou bolest hlavy, inkontinenci moči, konvulse, perinatální hypoxii, hypoglykemické neuronální poškození, závislost na chemických látkách a návyk na ně (například závislost na opiátech, benzodiazepinech, kokainu, nikotinu nebo ethanolu nebo návyk na ně), abstinenční symptomy u závislostí, poškození oka, retinopathii, kognitivní poruchy, idiopathickou a lékově indukovanou Parkinsonovu chorobu, emesi, mozkový edém, chronickou nebo akutní bolest, poruchy spánku, Tourettův syndrom, sníženou pozornost a tardivní dyskinesi. Jako psychické poruchy, které lze léčit za použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí, je možno uvést schizofrenii, úzkost a příbuzné poruchy (napři• · · • · · ·· ··« ·9·· • to' klad generalizovanou úzkostnou poruchu, záchvat paniky a poruchy spojené se stresem, jako je posttraumatický stresový syndrom), depresi, bipolární poruchy, psychózu a obsesivně-kompulsivní pruchy.
Předmětem vynálezu jsou dále farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Kyseliny, jichž se používá pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bázických sloučenin podle vynálezu, jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, které obsahují farmakologicky vhodné anionty. Tako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty [tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy- -3-naftoáty)].
Předmětem vynálezu jsou dále adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi. Tyto soli je možno připravovat za použití obvyklých způsobů. Chemické báze, jichž lze použít jako reagentů při přípravě farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, s bázemi, jsou bázemi, které s těmito sloučeninami tvoří netoxické soli. Jako příklady netoxických solí s bázemi je možno uvést soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku apod.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení chorob nebo stavů, které je možno léčit nebo jimž lze předcházet nebo jejich léčení či prevenci usnadňovat modulací (tj. zvyšováním nebo snižováním) glutamátové neurotransmise, u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky
účinnou sůl v množství, které je účinné při léčení takové choroby nebo stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení chorob nebo stavů, které je možno léčit nebo jejich léčení usnadňovat modulací glutamátové neurotransmise, u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení, potřebuje podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky účinná sůl v množství, které je účinné pro léčení takových chorob nebo stavů.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotrofické laterální sklerosy, epilepsie, demence vyvolaná AIDS, svalových křečí, migrénové bolesti hlavy, inkontinence moči, psychosy, konvulsí, perinatální hypoxie, hypoxie (jako stavu vyvolaného škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením, tonutím, šokem, úrazy elektrickým proudem nebo předávkováním alkoholem nebo drogami) , zástavy srdce·, hypoglykemického neuronálního poškození, závislosti na chemických látkách nebo návyku na ně (například závislosti na alkoholu, opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu či návyku na ně), poškození oka, retinopathie, retinální neuropathie, tinnitu, idiopathické a lékově indukované Parkinsonovy choroby, úzkosti (například posttraumatického stresového syndromu, panické poruchy, generalizované úzkostné poruchy, jednoduchých fóbií a sociálních fóbií), schizofrenie, deprese, bipolární poruchy, obsesivně-kompulsivní poruchy, Tourettova syndromu, emese, otoku mozku, chronické a akutní bolesti, tardivní diskinese a mozkových deficitů následkem srdeční operace bypass a transplantace, u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceutickou sůl
v množství účinném pro modulaci glutamátové neurotrasmise, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotrofické laterální sklerosy, epilepsie, demence vyvolaná AIDS, svalových křečí, migrénové bolesti hlavy, inkontinence moči, psychosy, konvulsí, perinatální hypoxie, hypoxie (jako stavu vyvolaného škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením, tonutím, šokem, úrazy elektrickým proudem nebo předávkováním alkoholem nebo drogami), zástavy srdce, hypoglykemického neuronálního poškození, závislosti na chemických látkách nebo návyku na ně (například závislosti na alkoholu, opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu či návyku na ně), poškození oka, retinopathie, retinální neuropathie, tinnitu, idiopathické a lékově indukované Parkinsonovy choroby, úzkosti (například posttraumatického stresového syndromu, panické poruchy, generalizované úzkostné poruchy, jednoduchých fóbií a sociálních fóbií), schizofrenie, deprese, bipolární poruchy, obsesivně-kompulsivní poruchy, Tourettova syndromu, emese, otoku mozku, chronické a akutní bolesti, tardivní diskinese a mozkových deficitů následkem srdeční operace bypass a transplantace, u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné pro modulaci glutamátové neurotransmise.
Předmětem vynálezu jé také farmaceutická kompozice pro léčení poruch nebo stavů, které je možno léčit nebo jejichž léčení lze usnadňovat modulací glutamátové neurotransmise, u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceu-
·· ··»· ticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při modulaci glutamátové neurotransmise, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení poruch nebo stavů, které je možno léčit nebo jejichž léčení lze usnadňovat modulací glutamátové neurotransmise, u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné pro modulaci glutamátové neurotransmise. Předmětem vynálezu je také způsob léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotrofické laterální sklerosy, epilepsie, demence vyvolaná AIDS, svalových křečí, migrénové bolesti hlavy, inkontinence moči, psychosy, konvulsí, perinatální hypoxie, hypoxie (jako stavu vyvolaného škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením, tonutím, šokem, úrazy elektrickým proudem nebo předávkováním alkoholem nebo drogami), zástavy srdce, hypoglykemického neuronálního poškození, závislosti na chemických látkách nebo návyku na ně (například závislosti na alkoholu, opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu či návyku na ně), poškození oka, retinopathie, retinální neuropathie, tinnitu, idiopathické a lékově indukované Parkinsonovy choroby, úzkosti (například posttraumatického stresového syndromu, panické poruchy, generalizované úzkostné poruchy, jednoduchých fóbií a sociálních fóbií), schizofrenie, deprese, bipolární poruchy, obsesivně-kompulsivní poruchy, Tourettova syndromu, emese, otoku mozku, chronické a akutní bolesti, tardivní diskinese a mozkových deficitů následkem srdeční operace bypass a transplantace, u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I v množství, které je účinné při léčení takového stavu.
• i* «« fc fcfc » • « · « · · · ·
• fc fcfc • « · · • · · • fcfc • · · •fc ···· fcfcfcfc fcfc
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotrofické laterální sklerosy, epilepsie, demence vyvolaná AIDS, svalových křečí, migrénové bolesti hlavy, inkontinence moči, psychosy, konvulsí, perinatální hypoxie, hypoxie (jako stavu vyvolaného škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením, tonutím, šokem, úrazy elektrickým proudem nebo předávkováním alkoholem nebo drogami), zástavy srdce, hypoglykemického neuronálního poškození, závislosti na chemických látkách nebo návyku na ně (například závislosti na alkoholu, opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu či návyku na ně), poškození oka, retinopathie, retinální neuropathie, tinnitu, idiopathické a lékově indukované Parkinsonovy choroby, úzkosti (například posttraumatického stresového syndromu, panické poruchy, generalizované úzkostné poruchy, jednoduchých fóbií a sociálních fóbií), schizofrenie, deprese, bipolární poruchy, obsesivně-kompulsivní poruchy, Tourettova syndromu, emese, otoku mozku, chronické a akutní bolesti, tardivní diskinese a moz?kových deficitů následkem srdeční operace bypass a transplantace, u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v množství, které je účinné při léčení takového stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení poruch nebo stavů, které je možno léčit nebo jejichž léčení lze usnadňovat modulací glutamátové neurotransmise, u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává (a) sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl; a » 0« • · 0 ·· » ··
* •
• •0 ·· 00 » * · · • 0 0 •00 •00 *· 0000 (b) inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (například sertralin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, citalopram, fenfluramin, femoxetin atd.) nebo ligand receptoru serotoninu-ΙΑ (5HT1A) (například buspiron, flesinoxan atd.) nebo farmaceuticky vhodná sůl takového inhibitoru nebo ligandu;
přičemž množství sloučeniny obecného vzorce I a množství inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu nebo ligandu receptoru 5HT1A, kterých se při takovém způsobu používá, je takové, že kombinace těchto dvou účinných složek je účinná při léčení výše definovaných poruch nebo stavů.
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice pro léčení poruch nebo stavů, které je možno léčit nebo jejichž léčení lze usnadňovat modulací glutamátové neurotransmise, u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje (a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl;
(b) inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (například sertralin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, citalopram, fenfluramin, femoxetin atd.) nebo ligand receptoru serotoninu-IA (5HT1A) (například buspiron, flesinoxan atd.) nebo farmaceuticky vhodnou sůl takového inhibitoru nebo ligandu; a (c) farmaceuticky vhodný nosič;
přičemž množství sloučeniny obecného vzorce I a množství inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu nebo ligandu receptoru 5HT1A obsažená v kompozici jsou taková, že kombinace těchto dvou účinných složek je účinná při léčení takové poruchy nebo stavu.
··
Předmětem vynálezu je také způsob léčení poruch nebo stavů, které je možno léčit nebo jejichž léčení lze usnadňovat modulací glutamátové neurotransmise, u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává (a) sloučenina modulující glutamátovou neurotransmisi nebo její farmaceuticky vhodná sůl; a (b) inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (například sertralin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, citalopram, fenfluramin, femoxetin atd.) nebo ligand receptorů serotoninu-ΙΑ (5HT1A) (například buspiron, flesinoxan atd.) nebo farmaceuticky vhodná sůl takového inhibitoru nebo ligandů;
přičemž množství sloučeniny modulující glutamátovou neurotransmisi a množství inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu nebo ligandů receptorů 5HT1A, kterých se při takovém způsobu používá, jsou taková, že kombinace těchto dvou účinných složek je účinná při léčení výše definovaných poruch nebo stavů.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení poruch nebo stavů, které je možno léčit nebo jejichž léčení lze usnadňovat modulací glutamátové neurotransmise, u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje (a) sloučeninu modulující glutamátovou neurotransmisi nebo její farmaceuticky vhodná sůl; a (b) inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (například sertralin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, citalopram, fenfluramin, femoxetin atd.) nebo ligand
receptorů serotoninu-1A (5HT1A) (například buspiron, flesinoxan atd.) nebo farmaceuticky vhodnou sůl takového inhibitoru nebo ligandů; a (c) farmaceuticky vhodný nosič;
přičemž množství sloučeniny modulující glutamátovou neurotrasmisi a množství inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu nebo ligandů receptorů 5HT1A obsažená v kompozici jsou taková, že kombinace těchto dvou účinných složek je účinná při léčení výše definovaných poruch nebo stavů.
Dále je předmětem vynálezu způsob léčení poruch a stavů zvolených ze souboru sestávajícího z mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotrofické laterální sklerosy, epilepsie, demence vyvolaná AIDS, svalových křečí, migrénové bolesti hlavy, inkontinence moči, psychosy, konvulsí, perinatální hypoxie, hypoxie (jako stavu vyvolaného škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením, tonutím, šokem, úrazy elektrickým proudem nebo předávkováním alkoholem nebo drogami), zástavy srdce, hypoglykemického neuronálního poškození, závislosti na chemických látkách nebo návyku na ně (například závislosti na alkoholu, opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu či návyku na ně), poškození oka, retinopathie, retinální neuropathie, tinnitu, idiopathické a lékově indukované Parkinsonovy choroby, úzkosti (například posttraumatického stresového syndromu, panické poruchy, generálizované úzkostné poruchy, jednoduchých fóbií a sociálních fóbií), schizofrenie, deprese, bipolární poruchy, obsesivně-kompulsivní poruchy, Tourettova syndromu, emese, otoku mozku, chronické a akutní bolesti, tardivní diskinese a mozkových deficitů následkem srdeční operace
bypass a transplantace, u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení potřebuje podává (a) sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl; a (b) inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (například sertralin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, citalopram, fenfluramin, femoxetin atd.) nebo ligand receptoru serotoninu-ΙΑ (5HT1A) (například buspiron, flesinoxan atd.) nebo farmaceuticky vhodná sůl takového inhibitoru nebo ligandu;
přičemž množství sloučeniny obecného vzorce I a množství inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu nebo ligandu receptoru 5HT1A, kterých se při takovém způsobu používá, jsou taková, že kombinace těchto dvou účinných složek je účinná při léčení výše definovaných poruch nebo stavů.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení poruch nebo stavů zvolených ze souboru sestávajícího z mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotrofické laterální sklerosy, epilepsie, demence vyvolaná AIDS, svalových křečí, migrénové bolesti hlavy, inkontinence moči, psychosy, konvulsí, perinatální hypoxie, hypoxie (jako stavu vyvolaného škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením, tonutím, šokem, úrazy elektrickým proudem nebo předávkováním alkoholem nebo drogami), zástavy srdce, hypoglykemického neuronálního poškození, závislosti na chemických látkách nebo návyku na ně (například závislosti na alkoholu, opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu či návyku na ně), poškození oka, retinopathie, retinální neuropathie, tinnitu, idiopathické a lékově indukované Parkinsonovy choroby, úzkosti (například posttrauma19 tického stresového syndromu, panické poruchy, generalizované úzkostné poruchy, jednoduchých fóbií a sociálních fóbií), schizofrenie, deprese, bipolární poruchy, obsesivně-kompulsivní poruchy, Tourettova syndromu, emese, otoku mozku, chronické a akutní bolesti, tardivní diskinese a mozkových deficitů následkem srdeční operace bypass a transplantace, u savců, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje (a) sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl;
(b) inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (například sertralin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, citalopram, fenfluramin, femoxetin atd.) nebo ligand receptorů serotoninu-1A (5HT1A) (například buspiron, flesinoxan atd.) nebo farmaceuticky vhodnou sůl takového inhibitoru nebo ligandů; a (c) farmaceuticky vhodný nosič;
přičemž množství sloučeniny obecného vzorce I a množství inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu nebo ligandů receptorů 5HT1A obsažená v kompozici jsou taková, že kombinace těchto dvou účinných složek je účinná při léčení výše definovaných poruch nebo stavů.
Alkylskupiny, jak jsou chápány v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, jakož i alkylové zbytky jiných skupin (například alkoxyskupiny), mohou mít řetězec lineární, rozvětvený (jak je tomu například u terc-butylskupiny) a také cyklický (například mohou představovat cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- nebo cyklohexylskupinu) nebo jsou lineární nebo rozvětvené a obsahují cyklické zbytky.
Pod pojmem léčení se rozumí ústup, zmírnění, zastavení progrese nebo prevence poruch nebo stavů, k nimž se tento pojem vztahuje, nebo jednoho nebo více symptomů, které je doprovázejí.
Pod pojmem halogen se rozumí, pokud není uvedeno jinak, fluor, brom, chlor nebo jod.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat centra chirality, a mohou se tedy vyskytovat v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické isomery a jiné stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, jakož i všechny jejich racemické a jiné směsi a všechny farmaceutické kompozice, které takové isomery nebo směsi obsahují a způsoby léčení, při nichž se jich využívá.
Do rozsahu vynálezu také spadají sloučeniny značené isotopy, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce I až na to, že v nich je jeden atom nebo více atomů nahrazeno atomem s atomovou hmotností nebo hmotnostním číslem odlišným od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla s jakým se obvykle nacházejí v přírodě. Jako příklady isotopů, které je možno začlenit do nových meziproduktů podle tohoto vynálezu je možno uvést isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 170, 31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo jiné isotopy jiných atomů rovněž spadají do tohoto vynálezu. Určité isotopově značené sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny značené radioaktivními isotopy, jako 3H nebo 14C, jsou užitečné při zkouškách distribuce léčiva nebo substrátu v tkáních. Zvláštní přednost se dává tritiovaným isotopům tj. 3H, a 14C isotopům, jelikož je lze snadno připravovat a detekovat. Nahrazením • · · • ·· · ·· těžšími isotopy, jako deuteriem, tj. 2H, je možno dosáhnout určitých terapeutických výhod vyplývajících z vyšší metabolické stability, například prodloužení poločasu in vivo nebo snížení potřebných dávek, čemuž se za určitých okolností dává přednost. Isotopově značené sloučeniny obecného vzorce I lze obvykle připravovat prováděním způsobů znázorněných ve schématech a/nebo popsaných v příkladech provedení nebo preparativních postupech, při nichž se reakční činidlo neznačené isotopem nahradí snadno dostupným činidlem značeným isotopem.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat postupy znázorněnými ve schématu 1. V tomto schématu a následující diskusi mají obecné symboly η, X, Z, R^, R2 a R7 a obecné vzorce I, II, III a IV výše uvedený význam.
Schéma 1
pokud R není H, hydrolýza
XII i,
Schéma 1 pokračování
IA
Schéma 2
HOOC
IVC (n = 0, R1 = aryl)
IVD (n = 0, R1 = heteroaryl)
COOR7 hydrolýza
HOOC
ID (n = 0, R1 = heteroaryl) *4
444 · φ
Ve schématu 1 je znázorněn způsob výroby všech sloučenin obecného vzorce I, kde n představuje číslo 0 a R1 představuje vodík. Tyto sloučeniny jsou ve schématu 1 a dále označovány jako sloučeniny obecného vzorce IA. Při postupu podle schématu 1 se dien obecného vzorce VI nechá reagovat s dienofilem obecného vzorce VII za použití dobře známé Diels-Alderovy reakce (viz Organic Reactions, 1948, sv. IV, str.
až 173). Tuto reakci je možno provádět za nepřítomnosti rozpouštědla nebo ve kterémkoliv z řady rozpouštědel, jako je voda, ether, tetrahydrofuran, benzen, toluen a dichlorethan. Reakci lze provádět za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě za tlaku 0,1 až 1 MPa. Reakční doba kolísá v závislosti na konkrétní Diels-Alderově reakci. K reakci může dojít při smísení reagentů nebo si její dokončení může vyžádat až několik dnů. V případě, že Z představuje skupinu NR2, je výchozí látku obecného vzorce VII možno připravovat in šitu z odpovídajícího aldehydu, kde Z představuje kyslík a aminu obecného vzorce NH2R', pricemz tuto reakci je možno provádět ve vodě (Tetrahedron Lett., 1990, 31, 2603, J.
Amer. Chem. Soc., 1985, 107, 1768 až 1769; Bull. Chem. Soc. Japan, 1992, 65, 61).
Produkt Diels-Alderovy reakce obecného vzorce VIII, kde R? je odlišný od vodíku, je možno hydrolyzovat na volnou kyselinu za použití vodné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové (HCl), kyseliny bromovodíkové (HBr) nebo kyseliny sírové (H2SO4) nebo za použití vodného hydroxidu. Popřípadě lze přidat ředidlo, jako tetrahydrofuran, methanol, ethanol nebo isopropylalkohol. Hydrolýzu je možno provádět při teplotě od asi 0 do asi 150°C, přednostně při teplotě od asi teploty místnosti do asi 65°C.
Výsledná sloučenina obecného vzorce IX se dále nechá reagovat s jodem a bází při jodlaktonizační reakci (J. Org. Chem., 1976, 41, 1229) za vzniku odpovídající slouče26
niny obecného vzorce X. Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jako vodě, methanolu, etheru nebo tetrahydrofuranu, nebo směsi dvou nebo více uvedených rozpouštědel. Bází je obvykle hydrogenuhličitan alkalického kovu. Reakce se obvykle provádí při teplotě od asi 0 do asi 50°C, přednostně při asi teplotě okolí, po dobu asi 30 minut až asi 48 hodin, obvykle po dobu asi 8 až 24 hodin.
Jodlaktonový meziprodukt obecného vzorce X se poté nechá reagovat s bází, obvykle hydroxidem alkalického kovu ve vodě, methanolu nebo ethanolu, nebo směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel, za použití postupu popsaného v Bastiaansen (J. Org. Chem., 1995, 60, 4240) za vzniku odpovídajícího meziproduktu obecného vzorce XI.
Sloučenina obecného vzorce XI se poté esterifikuje za standardních podmínek dobře známých v tomto oboru (například reakcí s diazomethanem nebo trimethylsilyldiazomethanem, nebo s trimethylsilylchloridem a alkoholem, nebo s kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou a alkoholem, nebo s chlorformiátem, jako methyl-, ethyl- nebo benzylchlorformiátem.
Keton výsledného ketoesteru obecného vzorce XII je možno chránit ve formě ketalu reakcí s ethylenglykolem nebo orthoformiátem, jako trimethylorthoformiátem, za dehydratačních podmínek, jako za přítomnosti molekulárního síta nebo za azeotropického odstraňování vody, za vzniku chráněného meziproduktu obecného vzorce XIII. Pro usnadnění této reakce lze použít katalyzátoru, jako trimethylsilylchloridu, nebo kyseliny, jako para-toluensulfonové kyseliny, kyseliny sírové nebo kyseliny benzensulfonové nebo pyridinium-p-toluensulfonátu. Reakční teplota může ležet v rozmezí od asi teploty okolí do asi teploty zpětného toku rozpouštědla.
Jako vhodná rozpouštědla lze uvést aprotická rozpouštědla, jako toluen, benzen, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, methylenchlorid a dichlorethan. Reakce ketoesteru obecného vzorce XII nebo ketalesteru obecného vzorce XIII s bází, jako methoxidem sodným nebo ethoxidem sodným, v alkoholickém rozpouštědle, po dobu asi 6 hodin až asi 5 dní, ekvilibruje ester převážně do polohy exo. Deketalizací kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkvou, sírovou, šisavelovou nebo octovou ve vodě, samotné nebo ve směsi s methanolem, tetrahydrofuranem nebo etherem se získá meziprodukt obecného vzorce XV.
Sloučenina obecného vzorce XV se nechá reagovat dále za podmínek Buchererovy přípravy hydantoinu (viz publikaci J. Org. Chem., 1982, 47, 4081 a v ní citované odkazy; Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 4. vydání, 1978, str. 876), čímž se získá hydantoinový meziprodukt obecného vzorce XI. Takové podmínky například zahrnují reakci s kyanidem alkalického kovu a uhličitanem amonným ve vodě, methanolu nebo ethanolu, při teplotě do asi teploty okolí do asi 150 °C a za tlaku od asi okolního tlaku do asi 1030,5 kPa, po dobu asi 30 minut až asi 48 hodin. Hydrolýzou výsledného hydantoinu za použití minerální kyseliny nebo vodného hydroxidu alkalického kovu nebo vodného hydroxidu barnatého obvykle při teplotě od asi 50 do asi 150°C se získá požadovaný konečný produkt obecného vzorce IA.
Alternativně je za účelem výroby alfa-aminonitrilového meziproduktu obecného vzorce III sloučeninu obecného vzorce XV možno nechat reagovat za podmínek Streckerovy syntézy (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, 1992, str. 965; Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, 4. vydání, 1978, str. 546). Takové podmínky například zahrnují použití bud (a) amoniaku a kyanovodíku, (b) kyanidu amonného, (c) kyanidu alkalického kovu a chloridu amonného, nebo (d) trimethylsilylkyanidu, v alkoholickém ·· »· ’ · · 4 • · · · · · • ··· » 0 · 4 * • · · « · • ·ββ ·· ΤΟ 0*· rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu, popřípadě za přídavku kyseliny, jako kyseliny octové, při teplotě od asi 20 do asi 100°C po dobu asi 0,5 hodiny až asi 24 hodin, obvykle při teplotě od asi 40 do asi 80 °C po dobu asi 1 až 8 hodin. Hydrolýzou tohoto meziproduktu za použití způsobu popsaného výše v souvislosti s hydantoinem se získá požadovaný konečný produkt obecného vzorce IA.
Jak je znázorněno ve schématu 2, je sloučeniny obecného vzorce IA možno za standardních podmínek popsaných výše esterifikovat za vzniku odpovídajících diesterů obecného vzorce IVA. Výsledné diestery obsahující volnou aminoskupinu, je možno dále funkcionalizovat na aminoskupině postupy standardní redukční aminace za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce IVB (n nepředstavuje číslo 0), IVC (n představuje číslo 0 a R představuje arylskupinu) a IVD (n představuej číslo 0 a R1 představuje heteroarylskupinu).
V případě sloučenin obecného vzorce I, kde je R1 vázán k dusíku aminoskupiny přes alkylskupinu, tj . n nepředstavuje číslo 0, se sloučenina obecného vzorce IVA nechá reagovat s vhodným aldehydem obecného vzorce R1(CH2)mCHO, kde m = η - 1 (tj. m představuje číslo o jednu nižší než' n) za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVB. Výše popsanou redukční aminaci lze provádět za použití standardních podmínek, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Tato reakce se obvykle provádí za přítomnosti redukčního činidla, jako kyanoborhydridu sodného, triacetoxyborhydridu sodného, tetrahydroborutanu sodného, vodíku (nebo chemického zdroje vodíku, jako je kyselina mravenčí nebo mravenčan amonný) a kovového katalyzátoru, jako je platina, palladium nebo rhodium, zinek a kyselina chlorovodíková, boran-dimethylsulfid nebo kyselina mravenčí, při teplotě od asi -60 do asi 50°C. Jako příklady vhodných rozpouštědel inertních vůči reakci je možno uvést nižší alkoholy (například methanol, ethanol a isopropylalkohol), dioxan, methylenchlorid,
dichlormethan, kyselinu octovou a tetrahydrofuran, THF).
V přednostním provedení je rozpouštědlem methylenchlorid nebo dichlorethan, reakce se provádí při teplotě asi 25°C a redukčním činidlem je triacetoxyborhydrid sodný.
Sloučeniny obecného vzorce IVC a IVD jsou sloučeniny, které jsou shodné se sloučeninami obecného vzorce VIB s tou výjimkou, že n představuje číslo 0 a R1 představuje arylskupinu (IVC) nebo heteroarylskupinu (IVD). Takové sloučeniny je rovněž možno připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IVA. Lze je získat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IVA se sloučeninou obecného vzorce R X, kde X představuje odstupující skupinu, jako halogen, trifluormethansulfonátovou skupinu, methansulfonátovou skupinu nebo p-toluensulfonátovou skupinu. Uvedená reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jako ethanolu, Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamidu, acetonitrilu, nitromethanu, dioxanu nebo dichlorethanu, přednostně Ν,Ν-dimethylformamidu, při teplotě od asi 0 do asi 160°C, přednostně od asi 80 do asi 150°C.
Podobně je sloučeniny obecného vzorce IVD možno připravovat reakcí odpovídající sloučeniny IVA s heteroaromatickou sloučeninou obecného vzorce AX, kde A představuje heterocyklus obsahující dusík a X představuje odstupující skupinu definovanou výše, která je vzhledem ke kruhovému dusíku v poloze ortho. Jako příklady sloučenin obecného vzorce AX je možno uvést sloučeniny vzorce
Cl rf ci
N Cl
Cl
Cl
Přítomnost skupin přitahujících elektrony, například esterových, nitrilových, sulfonových skupin a nitroskupin, na výše uvedených heteroarylskupinách, je dále aktivuje.
Sloučeniny obecných vzorců IVB, IVC a IVD, které vznikají při výše popsaných reakcích, je možno převést na odpovídající požadované sloučeniny obecných vzorců IB, IC a ID tak, že se podrobí kyselé nebo bázické hydrolýze za použití způsobů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Jako kyseliny vhodné pro kyselou hydrolýzu sloučenin obecného vzorce IVB je možno uvést minerální kyseliny, jako kyselinu fluorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu bromovodíkovou. Jako vhodné báze pro bázickou hydrolýzu sloučenin obecného vzorce IVB lze uvést hydroxidy alkalických kovů a hydroxid barnatý. Reakční teplota pro kyselou a bázickou hydrolýzu může ležet v rozmezí od asi 0 do asi 100°C. V přednostním provedení se tyto reakce provádějí při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Další sloučeniny obecného vzorce IC nebo ID, kde *1
R-1- představuje substituovanou arylskupinu (IC) nebo heteroarylskupinu (ID), je možno získat ze sloučenin obecného vzorce IC, kde R1 představuje nitroarylskupinu, nebo ID, kde R1 představuje nitroheteroarylskupinu, za použití o sobě známých způsobů chemické syntézy. Například za použití způsobu, jako jsou způsoby popsané v Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, str. 721 až 725 a 12316 až 1217, je nitroskupinu možno redukovat na aminoskupinu. Nově vzniklý amin lze nahradit jinými substituety diazotací
a další reakcí, jak je souhrnně uvedeno ve výše citované publikaci. Tímto způsobem je například možno připravit η
sloučeniny obecného vzorce I, kde R-1- představuje arylskupinu nebo heteroarylskupinu substituováno aminoskupinou, merkaptoskupinou, halogenem, kyanoskupinou nebo fenylskupinou.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců VI a VII, R^-X a AX jsou dostupné na trhu, známé z literatury nebo je lze připravit z obchodně dostupných nebo známých sloučenin za použití o sobě známých způsobů.
Pokud není uvedeno jinak, tlak při žádné z výše popsaných reakcí nepředstavuje kritickou veličinu. Reakce se obvykle provádějí za tlaku 0,1 až 0,3 MPa, přednostně za tlaku okolí (asi 0,1 MPa).
Jiné sloučeniny obecného vzorce I, jejichž příprava není popsána v předchozích odstavcích, lze připravovat za použití kombinací shora uvedených reakcí, které jsou odborníkům v tomto oboru zřejmé.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bázickou povahu jsou schopny tvořit řadu různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Kyseliny, jichž se používá pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bázických sloučenin podle vynálezu, jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, které obsahují farmakologicky vhodné anionty. Tako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty [tj.
1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty]. Přestože tyto soli • · · · musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bázickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reagentů při výrobě farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce I. Netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se fc· fcfc zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (které jsou dále také sohrnně označovány názvem účinné sloučeniny podle vynálezu) jsou užitečné při léčení neurodegenerativních chorob, deficitů vyvolaných psychotropními látkami, drogami nebo alkoholem a jsou účinnými antagonisty ligandů metabotropních receptorů glutamátu. Účinných sloučenin podle vynálezu je tedy možno používat při léčení nebo prevenci mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotrofické laterální sklerosy, epilepsie, demence vyvolané AIDS, svalových křečí, migrénové bolesti hlavy, inkontinence moči, psychosy, konvulsí, perinatální hypoxie, hypoxie (jako stavu vyvolaného škrcením, chirurgickým zákrokem, vdechnutím kouře, dušením, tonutím, šokem, úrazy elektrickým proudem nebo předávkováním alkoholem nebo drogami), zástavy srdce, hypoglykemického neuronálního poškození, závislosti na chemických látkách nebo návyku na ně (například závislosti na alkoholu, opiátech, benzodiazepinech, nikotinu, heroinu nebo kokainu či návyku na ně), poškození oka, retinopathie, retinální neuropathie, tinnitu, idiopathické a lékově indukované Parkinsonovy choroby, úzkosti, emese, otoku mozku, chronické a akutní bolesti, tardivní diskinese a mozkových deficitů následkem srdeční operace bypass a transplantace.
Aktivitu terapeutických činidel podle tohoto vynálezu, jako agonistů a antagonistů metabotropních glutamátových receptorů je možno stanovit následujícím postupem.
Buňky vaječníků čínského křečka (CHO) se transfekují cDNA (mGluR2 a pcDNA3) za použití postupu s fosforečnanem vápenatým. Za použití geneticinu (G418, Gibco, 500 až
700 μ9/ιη1) se vyselektují pozitivní klony a pomocí RT-PCR analyzují na přítomnosti mGluR2 mRNA (primery pro mGluR2:
5'-AAG TGC CCG GAG AAC TTC AAC GAA-3 ' a 5'-AAA GCG ACG ACG TTG TTG AGT CCA-3 ' ) . Pozitivní klony se nechají růst do konfluence a za přítomnosti ΙΟμΜ forskolinu se měří cAMP odpověď. Konfluentní klony se zmrazí a uchovávají v kapalném dusíku.
Buňky vaječníků čínského křečka (CHO) stabilně transfekované metabotropním glutamátovým receptorem potkana (mGluR2) se v Dulbeccem modifikovaném Eaglově médiu (DMEM) (Gibco, katalogové číslo 11960-044) obsahujícím 10% dialyzované fetální hovězí sérum, 1% prolin, 0,11 mg/ml pyrohroznan sodný, 0,5 mg/ml geneticin, 2mM L-glutamin a penicilin/streptomycin. Buňky se sklidí za použití 5mM roztoku ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA) centrifugují při 800 min-1 v centrifuze chlazené na 4°C. Výsledná peleta se resuspenduje ve fosfátem pufrovaném solném roztoku obsahujícím 30mM HEPES (Gibco, katalogové číslo 15630-080), 5mM chlorid hořečnatý (MgCl2), 300μΜ 3-isobutyl-l-methylxanthin (IBMX) a 0,1% dextrosu. Suspenze obsahující buňky se ve 200μ1 alikvotech přidá do polypropylenových zkumavek s plochým dnem, které se na 22 minut umístí do vodní lázně zahřáté na 37°C. V případě, že se sloučenina zkouší na antagonistickou aktivitu, nechá se během prvních 11 minut v této lázni preinkubovat s buňkami. Po těchto 11 minutách se přidá 5μΜ forskolin a zkoušená sloučenina o známé koncentraci a v inkubaci se pokračuje dalších 11 minut.
Pokud se sloučenina zkouší na agonistickou účinnost, buňky se v lázni třepou po dobu prvních 11 minut, načež se k nim přidá 5μΜ forskolin a agonista o známé koncentraci a v inkubaci se pokračuje dalších 11 minut. V obou případech se reakce zastaví 25 μΐ 6M kyseliny chloristé (PCA). Zkumavky se ihned umístí do lázně z ledové vody. Hodnota pH každého vzorku se přídavkem hydroxidu draselného (KOH) nastaví na asi 8,0 a stabilizuje přídavkem Tris (pH 7,4). 25μ1 alikvoty se zkoušejí za použití kitu pro kompetitivní vazbu dostupného na trhu (Amersham TRK 432). Vzorky se sklidí na filtrech GF/B potažených 0,5% PEI za použití sklízeče Skatron pro 96 jamek. Vzorky se kvantifikují za použití čítače pro kapalinovou scintilaci 1205 Betaplate.
Počet impulzů za minutu z čítače Betaplate se převede na pmol cAMP/mg proteinu/min inkubace s forskolinem za použití tabulkového procesoru Excel. Hodnoty EC50 a IC50 lze vypočítat z lineární regrese závislosti odpovědi na koncentraci.
Následujícího postupu je možno použít pro stanovení agonistické aktivity terapeutických činidel podle tohoto vynálezu, jako agonistů glutamátového receptorů.
Buňky vaječníků čínského křečka (CHO) stabilně transfekované metabotropním glutamátovým receptorem potkana (mGluR2) se v DMEM (Gibco, katalogové číslo 11960-044) obsahujícím 10% dialyzované fetální hovězí sérum, 1% prolin-, 0,11 mg/ml pyrohroznan sodný, 0,5 mg/ml geneticin, 2mM L-glutamin a penicilin/streptomycin. Buňky se sklidí za použití 5mM roztoku EDTA a homogenizují za použití 10 pracovních cyklů ručního skleněného homogenizéru potaženého teflonem. K homogenátu se přidá 50 objemů fosfátem pufrovaného solného roztoku (PBS). Výsledný roztok se odstředí během 10 minut při 4’C a 18 000 min-1. Peleta se rehomogenizuje a resuspenduje ve zkouškovém pufru (100mM HEPES, lmM EGTA, pH 7,5) při takové koncentraci, aby v každé jamce bylo asi 0,009 mg proteinu. Těsně před zahájením zkoušky se připraví reakční směs obsahující 6mM chlorid hořečnatý,
0,5mM adenosintrifosfát (GTP), 0,5mM 3-isobutyl-l-methylxanthin (IBMX), 0,lmM adenosintrifosfát (GTP), lOmM fosfokreatin, 0,31 mg/ml kreatin fosfokinasu (konečná koncentrace
ve zkouškovém pufru). 20 μΐ zkoušené sloučeniny, 20 μΐ forskolinu (o konečné koncentraci 5μΜ), 20 μΐ reakční směsi a 40 μΐ tkáně se postupně navzorkuje do 96-jamkových propalinových destiček. Destičky se inkubují při 37°C v zahřívané vodní lázni po dobu 15 minut. Reakce se zastaví přídavkem 50 μΐ EDTA. Destičky se přemístí do ledu, 10 až 15 minut třepou, načež za použití kitu pro kompetitivní vazbu dostupného na trhu (Amersham TRK.432) odebere 25μ1 alikvot pro analýzu. Po 2 až 18 hodinách inkubace v chladničce se na filtrech GF/B potažených 0,5% polyethyleniminem za použití sklízeče Skatron pro 96 jamek sklidí vzorky. Vzorky se kvantifikují za použití čítače pro kapalinovou scintilaci 1205 Betaplate.
Počet impulzů za minutu z čítače Betaplate se převede na pmol cAMP/mg proteinu/min inkubace s forskolinem za použití tabulkového procesoru Excel. Agonistické sloučeniny se identifikují pomocí procentního snížení signálu forskolinu také v Excelu. Hodnoty EC50 se vypočtou z lineární regrese závislosti odpovědi na koncentraci.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat obvyklými postupy za použití jednoho nebo více farmaceuticky vhodných nosičů. Účinné sloučeniny podle vynálezu tedy lze zpracovávat na formy pro perorální, bukální, transdermální, intranasální, parenterální (například intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní), transdermální nebo rektální podávání nebo na formy vhodné pro inhalační nebo insuflační podávání.
Pro perorální podávání lze použít farmaceutických kompozic například ve formě tablet nebo tobolek, které byly připraveny obvyklými způsoby za použití farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypro37 ·* ·* · ·· ·· • · * · · '· ·· · « · • · · · · ♦ · · ·· · · • · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·«·· pylmethylcelulosa); plniv (například laktosy, mikrokrystalické celosy nebo fosforečnanu vápenatého); lubrikačních činidel (například stearanu hořečnatého, mastku nebo siliky); rozvolňovadel (například bramborového škrobu nebo sodné soli škrobového glykolátu) nebo zvhlčovacích činidel (například natriumlaurylsulfátu). Tablety lze potahovat obvyklými postupy, dobře známými odborníkům v tomto oboru. Kapalné přípravky pro perorální podávání mohou mít například podobu roztoků, sirupů a suspenzí, nebo formu suchého produktu, který se před použitím rekonstituuje přídavkem vody nebo jiného vhodného vehikula. Takové kapalné přípravky je možno připravovat obvyklými postupy za použití farmaceuticky vhodných přísad, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgačních činidel (například lecithinu nebo klovatiny); nevodných vehikul (například mandlového oleje, olejovitých esterů nebo ethylalkoholu); a konzervačních činidel (například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoátu nebo kyseliny sorbové).
Kompozice pro bukální podávání mohou mít podobu tablet nebo pastilek, které se připravují obvyklými postupy.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na formy pro parenterální injekční podávání, které zahrnují i obvyklé katetrizační postupy a infuse. Prostředky pro injekční podávání mohou mít podobu jednotkových dávkovačích forem, například ampulí nebo zásobníků obsahujících více dávek, k nimž bylo přidáno konzervační činidlo. Takové kompozice mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí v oleji nebo vodnému vehikulu a mohou obsahovat taková činidla, jako suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být účinná přísada ve formě prášku, z něhož se před aplikací za použití vhodného
vehikula, například sterilní apyrogenní vody rekonstituuje požadovaná kompozice.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na kompozice pro rektální podávání, jako jsou čípky nebo retenčních střevní nálevy, které obsahují obvyklé základy pro čípky, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Při intranasálním nebo inhalačním podávání je účinné sloučeniny podle vynálezu obvykle možno podávat ve formě roztoků nebo suspenzí ze sprejového zásobníku vybaveného čerpacím zařízením, které pacient stlačí nebo stlačuje opakovaně. Dále přicházejí v úvahu aerosolové spreje v tlakovaných zásobnících nebo rozmlžovačích, pro něž se používá vhodných propelentů, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakovaného aerosolu je jednotková dávka dána použitým ventilem pro dodávku odměřeného množství. Tlakované zásobníky nebo rozmlžovače obsahují roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a patrony (zhotovené například z želatiny) určené pro použití v inhalátorech nebo insuflátorech mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu a vhodného práškového základu, jako laktosy nebo škrobu.
Dávka účinné sloučeniny podle vynálezu při orálním, parenterálním nebo bukálním podávání navržená pro průměrného dospělého pacienta při léčení výše uvedených stavů (například mrtvice) činí 0,01 až 50 mg/kg účinné složky na jednotkovou dávku, která může být podávána například 1 až 4 x za den.
*· «to ·· · »· ·· ·' · · · · · ·· to'«y to · · • ••toto· toi · * • ····« · to · toc * « • · to· to ··* ···· ·· ·· ··· ·· ····
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených stavů (například mrtvice) u průměrného dospělého pacienta budou přednostně upraveny tak, aby každá odměřená dávka nebo obláček aerosolu obsahoval 20 mg až 1000 mg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka v případě aerosolu bude v rozmezí od 100 mg do 10 mg. Tyto kompozice je možno podávat několikrát denně, například 2, 3, 4 nebo 8 krát denně, přičemž se vždy podají 1, 2 nebo 3 dávky.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Reakčních činidel získaných na trhu bylo použito bez dalšího přečištění. Uváděné teploty tání jsou nekorigovány. Údaje NMR byly zaznamenány při 250, 300 nebo 400 MHz, pokud není uvedeno jinak a jsou uváděny v dílech na milion dílů (δ) a jsou vztaženy k zaklíčovanému signálu deuteria ze vzorku rozpouštědla. Všechny reakce v nevodném prostředí se s ohledem na účelnost a maximalizaci výtěžků provádějí v suchém skle za použití suchých rozpouštědel pod inertní atmosférou. Míchání všech reakčních směsí se, pokud není uvedeno jinak, provádí magnetigkou míchací tyčinkou. Pokud' není uvedeno jinak, všechna hmotnostní spektra byla získána za použití chemické ionizace. Pod teplotou místnosti či teplotou okolí se rozumí teplota 20 až 25°C.
Následující příklady 1 až 4 se týkají sloučenin obecného vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
Přikladl
2- (endo) -Aminobicyklo[ 2,2,1 ]heptan-2- (exo ),6-( exo) -dikarboxylová kyselina *» * ♦ · t ·' · · · · · · • · · 4» · • ····.« · • · · · ···· · »' ·· »·
A. Hydantoinový derivát methylbicyklo[2,2,1]heptan-2-on-6karboxylátu (směs endo:exo hydantoinového dusíku 85 : 15)
Ke směsi methylbicyklo[2,2,1]heptan-2-on-6-exo-karboxylátu (0,557 g, 3,31 mmol, J. Org. Chem., 1995, 60, 4240 až 4245) a uhličitanu amonného (1,6 g, 16,65 mmol) ve vodě (9 ml) a methanolu (9 ml) se přidá kyanid draselný (0,456 g, 7 mmol). Výsledná směs se zahřeje na 41,5°C, přes noc míchá a poté zředí vodou. Vodná směs se opakovaně extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Bílý pevný zbytek se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu (40 x 80 mm), přičemž eluce probíhá takto: 50% ethylacetát v hexanu: 112 ml - nic; 42 ml - neidentifikovaná nečistota; 322 ml - nic; 322 ml - 0,299 g titulního produktu ve formě bílé pevné látky s H NMR (CDC13) (hlavní diastereomer s hydantoinovým dusíkem v poloze endo): 10,60 (s, 1H), 8,23 (s,
1H), 3,55 (s, 3h), 2,81 (q, J = 4,5 Hz, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,04 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,92 (dt, J = 3,5, 12,25 Hz, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 1H), 1,60 - 1,52 (m, 1H),
1,30 )d, J = 10,1 Hz), 1,20 (d, J = 12,7 Hz, 1H)
B. (2-endo)-Aminobicyklo[2,2,1]heptan-2,6-di(exo)karboxylová kyselina
Směs hydantoinového derivátu methylbicyklof2,2,1]heptan-2-on-6-exo-karboxylátu (0,10 g, 0,41 mmol) v 6M kyselině chlorovodíkové (10 ml) se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí, 72 hodin nechá stát při teplotě okolí a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Bílý pevný zbytek se rozpustí ve vodě za použití 2 kepek 6M kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se uvede do sloupce ionexu Dowex 50x8 100 (7 ml pryskyřice se připraví tak, že se eluuje vodou, dokud hodnota pH eluátu není rovna 4). Sloupec se eluuje vodou, dokud se pH nezvýší na 4,5. V eluci se
• · · · • · • • · • ·· ·· • •
«
• «·· • · · • • · • •
• · • · • • • •
··· · ·· • · · • Φ ··* •
pokračuje za použití 1M hydroxidu amonného. Frakce pozitivní na ninhydrin se spojí a lyofilizují. Získá se 0,032 g bílého pevného produktu s 1H NMR (D20): δ 2,53 (s, 1H), 2,30
- 2,22 (m, 1H), 2,20 - 2,16 (brs, 1H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 1,75 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,72 - 1,64 (m, 1H), 1,52 - 1,44 (m, 1H), 1,28 - 1,20 (m, 1H), 1,08 (dd, J = 2,7, 13,5 Hz, 1H). APCI MS m/e = 200,2 (P+l)
Příklad 2
Hydrochlorid (+)-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,l]heptan-2-(exo),6-(exo)-dikarboxylové kyseliny a hydrochlorid (-)-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo),6-(exo)-dikarboxylové kyseliny
A. Hydantoinový derivát bicyklo[2,2,1]heptan-2-on-6-karboxylové kyseliny
Roztok hydantoinového derivátu methylbicyklo[2,2,1]heptan-2-on-6-exo- -karboxylátu (1,02 g, 4,28 mmol) v 6M kyselině chlorovodíkové (20 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se ochladí na teplotu okolí, načež se vysráží bílý pevný produkt. Tato pevná látka se shromáždí vysuší na vzduchu. Získá se 0,776 g titulní sloučeniny s 1H NMR (D20): δ 2,65 (brs, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,25 (s, 1H), 2,02 - 1,83 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,58
- 1,46 (deformovaný t, 1H), 1,34 - 1,19 (deformovaný t, 2H)
B. Optické štěpení hydantoinového derivátu bicyklo[2,2,l]heptan-2-on-6-exo-karboxylově kyseliny
Hydantoinový derivát bicyklo[2,2,1]heptan-2-on-6-karboxylové kyseliny (0,776 g) se smísí s methanolem (20 ml). Ke vzniklé směsi se přidá (S)-(-)-a-methylbenzylamin (0,470 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě
• 4 94 • f • 94 • 4
• 4 · v • 4 • 4 9 • 4 4
4 4·4 · 4 4 • 4 4 4 4
• ···· • • 4 • 4 4» 4 • 4 4 4 44 • • 44 44
okolí. Během této doby vznikne homogenní roztok a poté bílá sraženina. Sraženina se shromáždí (0,50 g) a dvakrát překrystaluje z methanolu. Překrystalovaná sůl se smísí s 1M kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá směs se opakovaně extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým a zkoncentruji. Získá se 0,120 g (-)-enantiomeru hydantoinového derivátu bicyklo [2,2,1]heptan-2-on-6-karboxylové kyseliny, jehož NMR spektrum je shodné se spektrem racemické sloučeniny a [α]θ = -36,11° (c =
0,925, methanol). Analýzou pomocí chirální HPLC (na sloupci Chiralcel OG za použití směsi 95 : 5 hexan : ethanol s obsahem 0,1 % trifluoroctové kyseliny, při rychlosti eluce 1 ml/min a UV detekci při 214 nm) se zjistí, že sloučenina vykazuje 100% enantiomerní čistotu s retenční dobou 14,50 min.
Matečné louhy získané po výše popsaném optickém štěpení se spojí a smísí s 1M kyselinou chlorovodíkovou. Opakovanou extrakcí ethylacetátem je možno izolovat hydantoinový derivát bicyklo[2,2,l]heptan-2-on-6-karboxylové kyseliny obohacený (+)-enantiomerem. Tato látka se smísí s (R)-(+)-a-methylbenzylaminem a způsobem popsaným výše se získá 0,066 g hydantoinového derivátu (+)—bi— cyklo[2,2,1jheptan-2-on-6-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky o [α]θ = +32,77° (c = 0,900, methanol). Výše popsaná chirální HPLC ukáže, že vzorek vykazuje 98,1% enantiomerní nadbytek s retenční dobou 17,56 min.
C. Hydrochlorid (+)-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2- (exo ),6-(exo)-dikarboxylové kyseliny
Hydantoinový derivát (+)-bicyklo[2,2,1Jheptan-2-on-6-karboxylové kyseliny (0,098 g, 0,4 mmol) se smísí s 6M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Výsledná směs se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku a zkoncentruje za sníženého tlaku.
»· • · · «
·· «* *· • · * · » · • · · · · « >·· · · · • · · · ·«·· ·« ·· *·· «· ··«·
Získá se 0,095 g titulního produktu o [a]D = +20,31° (c = 1,07, methanol).
D. Hydrochlorid (-)-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,l]heptan-2-(exo), 6-(exo)-dikarboxylové kyseliny
Za použití výše popsaného hydrolytického postupu se hydantoinový derivát (-)-bicyklo[2,2,1]heptan-2-on-6-karboxylové kyseliny převede na (-)-titulní produkt o [a]D =
-24,06° (c = 0,575, methanol).
Příklad 3
2-(endo)-Benzylaminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo) -dikarboxylová kyselina
A. Dimethyl-2-(endo)-benzylaminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylát
Směs dimethyl-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylátu (0,25 g, 1,1 mmol) (viz preparativní postup 1), methylenchloridu (10 ml), benzaldehydu (0,134 ml) a triacetoxyborhydridu sodného (1,2 g, 5,5 mmol) se 16 hodin míchá. Reakční směs se rozloží 0,5M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a 30 minut míchá. Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitaném, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se 0,225 g bezbarvého oleje. Tento olej se chromátografuje na silikagelu (za použití patrony Flash 40s od firmy Biotage, Charlottesville, Virginia, USA; patrona Flash 40s obsahuje KP Sil) s následujícím průběhem eluce: 10% ethylacetát v hexanu, 100 ml - nic; 100 ml - 0,043 g dimethyl-2-(endo)-benzylaminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylátu ve formě bezbarvého oleje o NMR (CDC13): 7,31 - 7,29
(m, 5H), 3,73 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,51 (ABq, δν1-3= 40 Hz, J = 13 Hz, 2H), 3,32 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 2,95 (s,
1H), 2,28 (brs, 1H), 2,21 -2,15 (m, 1H), 1,97 - 1,90 (m,
1H), 1,88 (s, 1H), 1,59 - 1,54 (m, 1H), 1,45 (ABq, δνχ_3=
Hz, J = 11 Hz, 2H), 1,10 (dd, J = 3, 13 Hz, 1H).
B. Hydrolýza esterových skupin
Směs dimethyl-2-(endo)-benzylaminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exó)-6-(exo)-dikarboxylátu (0,04 g, 0,126 mmol), získaného ve stupni A, a 6M kyseliny chlorovodíkové (5 ml) se přes noc zahřívá na 80°C, načež se k ní přidá další 6M kyselina chlorovodíková (5 ml). Výsledná směs se 24 hodin zahřívá na 103°C, poté ochladí a zkoncentruje. NMR zbytku ukáže, že došlo k monohydrolýze. Zbytek se smísí s vodou (5 ml) a ethanolem (5 ml) a ke vzniklé směsi se přidá hydroxid lithný (0,15 g, 6,2 mmol). Reakční směs se 16 hodin zahřívá na 65°C, zkoncentruje a většina pevného zbytku se vyjme do ethanolu. Zbývající pevná látka se z ethanolického roztoku odstraní filtrací přes celit. Ethanolický filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 0,242 g špinavě bílé pevné látky. Tato pevná látka se vyjme do 1M kyseliny chlorovodíkové (1 ml) a vzniklý roztok se uvede do ionexu AG50w-x8 (0,15 g, který byl předběžně promýván vodou, dokud se pH nezvýšilo na 4,5). Takto vzniklá směs se přes víkend míchá. Sloupec SCX (0,5 g, silný katex, od firmy Burdick a Jackson, Muskegon, Michigan, USA, katalogové číslo 9094) se připraví tak, že se promývá vodou, dokud pH eluántu není 4,5. Ionex a s ním spojený roztok se uvedou do sloupce SCX. Eluce má následující průběh: voda, 3 ml - neznámá látka; voda 30 ml - nic; 1M hydroxid amonný, 28 ml - 0,02 g sloučeniny uvedené v nadpisu tohoto příkladu ve formě bílé pevné látky o NMR (D2O): δ 7,23 - 7,15 (m, 5H), 3,32 (ABg, δν1-3 = 20 Hz, J = 12 Hz, 2H), 2,63 (s, 1H), 2,55 (dd, J = 5, 9,5 Hz, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,87 - 1,81 (br, d, 1H), 1,58 - 1,51 (m, 1H), 1,41 (t,
J = 10,5 Ηζ,ΙΗ), 1,26 (m, 2H), 0,88 (d, J = 11,5 Hz, 1H).
APCI MS, p+1 = 290,2
Příklad 4
2-(endo)-Fenylethylaminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylová kyselina
Za použití v podstatě stejného postupu, jaký je popsán v příkladu 3, při němž se však provede přímá hydrolýza hydroxidem lithným (tj. vypustí se stupeň částečné hydrolýzy kyselinou) se z dimethyl-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylátu (0,015 g, 0,066 mmol), methylenchloridu (2 ml), fenylacetaldehydu (0,01 ml, 0,08 mmol) a triacetoxyborhydridu sodného (0,07 g, 0,33 mmol) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu o NMR (D2Ó): δ 7,19 - 7,11 (m, 5H), 2,70 - 2,44 (m, 5H), 2,38 (dd, J = 5,
Hz, 1H), 2,05 - 2,01 (m, 1H), 1,82 (ddd, J = 3, 5, 13 Hz, 1H), 1,58 - 1,51 (m, 1H), 1,41 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 1,24 - 1,16 (m, 2H), 0,85 (dd, J = 2, 11,5 Hz, 1H). APCI MS, p+1 = 304,1
Preparativní postup 1
Hydrochlorid dimethyl-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylátu
2-(endo)-Aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylová kyselina (0,010 g, 0,05 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml). Výsledný roztok se nasytí plynným chlorovodíkem. Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o NMR (CD^OD): δ 3,84 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,90 (s, 1H), 2,74 - 2,62 (m, 1H), 2,54 2,40 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 1H), 1,88 (d, J = 11 Hz, 1H), • ·
1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,52 (dd, J = 4,5, 11 Hz, 1H), 1,34
S (dd, J = 1,9, 13,5 HZ, 1H) ‘
Preparativní postup 2
Diethyl-2- (endo) -aminobicyklo [2,2,1] heptan-2- (exo) -dikarboxylát
Sloučenina uvedená v nadpisu je užitečná při výrobě sloučenin obecného vzorce I. 2-(endo)-Aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylové kyselina (0,392 g, 1,96 mmol) se rozpustí v ethanolu (15 ml). Výsledný roztok se nasytí plynným chlorovodíkem. Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a vzniklý roztok se zkoncentruje.
Zbytek se smísí s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Tato vodná směs se dále smísí s uhličitanem sodným, aby se její pH zvýšilo na 10. Vodná vrstva se opakovaně extrahuje ethylácetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje o NMR (CDC13): δ 4,20 - 4,05 (m, 4H), 3,30 (dd, J = 5, 8,5 Hz,
1H), 2,69 (s, 1H), 2,37 (ddd, J = 3, 4,8, 13 Hz, 1H), 2,27 (s, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,95 - 1,75 (brs, 2H), 1,55 (t, J = 11 Hz, 1H), 1,42 (ABq, δνχ_3 = 23 Hz, J = 11 Hz,
2H), 1,27 - 1,21 (m, 6H), 0,91 (dd, J = 2, 13 Hz, 1H) .

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I kde n
    X
    Z
    X, z—Ί
    HOOC-představuje číslo 0 až 6;
    představuje skupinu CH2, CH2CH2 nebo kyslík;
    představuje skupinu CHR2 nebo NR2; a ? (I) —COOH
    NH(CH2)R1
    1 2
    R a R představuje kazdy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo heteroarylskupinu, přičemž arylskupina je zvolena z fenylskupiny a naftylskupiny, a heteroarylskupina je zvolena z pěti- a šestičlenných aromatických heterocyklických kruhů, které obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, kyslíku a síry, a uvedené arylové a heteroarylové zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, skupiny -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -S(O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -S(O)2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, aminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, skupiny -CO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, diUCj-Cg)alkyl]amino fenoxy, anilinoskupiny a fenylthioskupiny;
    přičemž však žádný z výše uvedených heteroarylových zbytků neobsahuje více než jeden kruhový atom kyslíku nebo více než jeden kruhový atom síry;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CH2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 představuje vodík, nesubstituovanou fenylskupinu nebo fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 substituenty; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje skupinu CH2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku zvolené ze souboru sestávajícího z
    2-(endo)-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylové kyseliny;
    (+)-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylové kyseliny;
    (-)-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylové kyseliny;
    2-(endo)-benzylaminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylové kyseliny; a
    2-(endo)-fenylethylaminobicyklo[2,2,1]heptan-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylové kyseliny.
  7. 7. Farmaceutická kompozice pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotrofické laterální sklerosy, demence vyvolaná AIDS, svalových křečí, migrénové bolesti hlavy, inkontinence moči, psychosy, konvulsí, perinatální hypoxie, hypoxie, zástavy srdce, hypoglykemického neuronálního poškození, závislosti na chemických látkách nebo návyku na ně, poškození oka a retinopathie, idiopathické a lékově indukované Parkinsonovy choroby, úzkosti, jako panické poruchy, generalizované úzkostné poruchy, posttraumatického stresového syndromu, jednoduchých fóbií a sociálních fóbií; schizofrenie, deprese, bipolární poruchy, obsesivně-kompulsivní poruchy, Tourettova syndromu, emese, otoku mozku, chronické a akutní bolesti, tardivní diskinese a mozkových deficitů následkem srdeční operace bypass a transplantace, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při léčení takového stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
  8. 8. Farmaceutická kompozice pro léčení chorob nebo stavů, které je možno léčit nebo jimž lze předcházet nebo jejich léčení či prevenci usnadňovat modulací glutamátové neurotransmise, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce
    0 · • ···
    I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při léčení takové choroby nebo stavu, a farmaceuticky vhodný nosič.
  9. 9. Způsob léčení choroby nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotrofické laterální sklerosy, demence vyvolaná AIDS, svalových křečí, migrénové bolesti hlavy, inkontinence moči, psychosy, konvulsí, perinatální hypoxie, hypoxie, zástavy srdce, hypoglykemického neuronálního poškození, závislosti na chemických látkách nebo návyku na ně, poškození oka a retinopathie, idiopathické a lékově indukované Parkinsonovy choroby, úzkosti, jako panické poruchy, generalizované úzkostné poruchy, posttraumatického stresového syndromu, jednoduchých fóbií a sociálních fóbií; schizofrenie, deprese, bipolární poruchy, obsesivně-kompulsivní poruchy, Tourettova syndromu, emese, otoku mozku, chronické a akutní bolesti, tardivní diskinese a mozkových deficitů následkem srdeční operace bypass a transplantace u savce, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při léčení takového stavu.
  10. 10. Způsob léčení chorob nebo stavů, které je možno léčit nebo jejich léčení usnadňovat modulací glutamátové neurotransmise, u savců, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné pro léčení takových chorob nebo stavů.
    ί. · fc
  11. 11. Farmaceutická kompozice pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotrofické laterální sklerosy, demence vyvolaná AIDS, svalových křečí, migrénové bolesti hlavy, inkontinence moči, psychosy, konvulsí, perinatální hypoxie, hypoxie, zástavy srdce, hypoglykemického neuronálního poškození, závislosti na chemických látkách nebo návyku na ně, poškození oka a retinopathie, idiopathické a lékově indukované Parkinsonovy choroby, úzkosti, jako panické poruchy, generalizované úzkostné poruchy, posttraumatického stresového syndromu, jednoduchých fóbií a sociálních fóbií; schizofrenie, deprese, bipolární poruchy, obsesivně-kompulsivní poruchy, Tourettova syndromu, emese, otoku mozku, chronické a akutní bolesti, tardivní diskinese a mozkových deficitů následkem srdeční operace bypass a transplantace, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při modulaci metabotropní glutamátové neurotransmise, a farmaceuticky vhodný nosič.
  12. 12. Farmaceutická kompozice pro léčení chorob nebo stavů, které je možno léčit nebo jimž lze předcházet nebo jejich léčení či prevenci usnadňovat modulací glutamátové neurotransmise, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné při modulaci metabotropní glutamátové neurotransmise, a farmaceuticky vhodný nosič.
  13. 13. Způsob léčení choroby nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotrofické laterální sklerosy, demence vyvolaná AIDS, svalových křečí, migrénové bolesti hlavy, inkontinence moči, psychosy, konvulsí, perinatální hypoxie, hypoxie, zástavy srdce, hypoglykemického neuronálního poškození, závislosti na chemických látkách nebo návyku na ně, poškození oka a retinopathie, idiopathické a lékově indukované Parkinsonovy choroby, úzkosti, jako panické poruchy, generalizované úzkostné poruchy, posttraumatického stresového syndromu, jednoduchých fóbií a sociálních fóbií; schizofrenie, deprese, bipolární poruchy, obsesivně-kompulsivní poruchy, Tourettova syndromu, emese, otoku mozku, chronické a akutní bolesti, tardivní diskinese a mozkových deficitů následkem srdeční operace bypass a transplantace u savce, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při modulaci metabotropní glutamátové neurotransmise.
  14. 14. Způsob léčení chorob nebo stavů, které je možno léčit nebo jimž lze předcházet nebo jejich léčení či prevenci usnadňovat modulací glutamátové neurotransmise, u savců, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství, které je účinné při modulaci metabotropní glutamátové neurotransmise.
  15. 15. Farmaceutická kompozice léčení chorob nebo stavů, které je možno léčit nebo jejich léčení usnadňovat modulací glutamátové neurotransmise, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje (a) sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl;
    • ·· · (b) inhibitor zpětného vychytávání serotoninu nebo ligand receptoru serotoninu-1A, 5HT1A, nebo farmaceuticky vhodnou sůl takového inhibitoru nebo ligandu; a (c) farmaceuticky vhodný nosič;
    přičemž množství sloučeniny obecného vzorce I a množství inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu nebo ligandu receptoru 5HT1A obsažená v kompozici jsou taková, že kombinace těchto dvou účinných složek je účinná při léčení takové poruchy nebo stavu.
  16. 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že složka (b), inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, je zvolena ze sertralinu, fluoxetinu, fluvoxaminu, paroxetinu, citalopramu, fenfluraminu a femoxetinu.
  17. 17. Způsob léčení poruch nebo stavů, které je možno léčit nebo jejichž léčení lze usnadňovat modulací glutamátové neurotransmise, u savců, vyznačující se. tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává (a) sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl; a (b) inhibitor zpětného vychytávání serotoninu nebo ligand receptoru serotoninu-ΙΑ, 5HT1A, nebo farmaceuticky vhodná sůl takového inhibitoru nebo ligandu;
    přičemž množství sloučeniny obecného vzorce I a množství inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu nebo ligandu receptoru 5HT1A, kterých se při takovém způsobu používá, jsou taková, že kombinace těchto dvou účinných složek je účinná při léčení výše definovaných poruch nebo stavů.
    to to.
    to to to to to toto · to to ·
  18. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, složka (b), inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, je zvolena ze sertralinu, fluoxetinu, fluvoxaminu, paroxetinu, citalopramu, fenfluraminu a femoxetinu.
  19. 19. Farmaceutická kompozice pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotrofické laterální sklerosy, demence vyvolaná AIDS, svalových křečí, migrénové bolesti hlavy, inkontinence moči, psychosy, konvulsí, perinatální hypoxie, hypoxie, zástavy srdce, hypoglykemického neuronálního poškození, závislosti na chemických látkách nebo návyku na ně, poškození oka a retinopathie, idiopathické a lékově indukované Parkinsonovy choroby, úzkosti, jako panické poruchy, generalizované úzkostné poruchy, posttraumatického stresového syndromu, jednoduchých fóbií a sociálních fóbií; schizofrenie, deprese, bipolární poruchy, obsesivně-kompulsivní poruchy, Tourettova syndromu, emese, otoku mozku, chronické a akutní bolesti, tardivní diskinese a mozkových deficitů následkem srdeční operace bypass a transplantace, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje (a) sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl;
    (b) inhibitor zpětného vychytávání serotoninu nebo ligand receptoru 5HT1A, nebo farmaceuticky vhodnou sůl takového inhibitoru nebo ligandů; a (c) farmaceuticky vhodný nosič;
    přičemž množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I a množství inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu nebo to toto ·· • to '» ·· · to toto to to «to to · to tototo to· · ·· toto·· ligandů receptorů 5HT1A obsažená v kompozici jsou taková, že kombinace těchto dvou účinných složek je účinná při léčení takového stavu.
  20. 20. Farmaceutická kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že složka (b), inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, je zvolena ze sertralinu, fluoxetinu, fluvoxaminu, paroxetinu, citalopramu, fenfluraminu a femoxetinu.
  21. 21. Způsob léčení choroby nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z mrtvice, cerebrální ischemie, poranění míchy, poranění hlavy, Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, amyotrofické laterální sklerosy, demence vyvolaná AIDS, svalových křečí, migrénové bolesti hlavy, inkontinence moči, psychosy, konvulsí, perinatální hypoxie, hypoxie, zástavy srdce, hypoglykemického neuronálního poškození, závislosti na chemických látkách nebo návyku na ně, poškození oka a retinopathie, idiopathické a lékově indukované Parkinsonovy choroby, úzkosti, jako panické poruchy, generalizované úzkostné poruchy, posttraumatického stresového syndromu, jednoduchých fóbií a sociálních fóbií; schizofrenie, deprese, bipolární poruchy, obsesivně-kompulsivní poruchy, Tourettova syndromu, emese, otoku mozku, chronické a akutní bolesti, tardivní diskinese a mozkových deficitů následkem srdeční operace bypass a transplantace u savce, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává (a) sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl; a (b) inhibitor zpětného vychytávání serotoninu nebo ligand receptorů serotoninu-1A, 5HT1A, nebo farmaceuticky vhodná sůl takového inhibitoru nebo ligandů;
    přičemž množství sloučeniny obecného vzorce I a množství inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu nebo ligandu receptoru 5HT1A, kterých se při takovém způsobu používá, jsou taková, že kombinace těchto dvou účinných složek je účinná při léčení výše definovaných stavů.
  22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, složka (b), inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, je zvolena ze sertralinu, fluoxetinu, fluvoxaminu, paroxetinu, citalopramu, fenfluraminu a femoxetinu.
  23. 23. Farmaceutická kompozice léčení chorob nebo stavů, které je možno léčit nebo jejich léčení usnadňovat modulací glutamátové neurotransmise, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje (a) sloučeninu modulující glutamátovou neurotransmisi nebo její farmaceuticky vhodnou sůl;
    (b) inhibitor zpětného vychytávání serotoninu nebo ligand receptoru serotoninu-ΙΑ, 5HT1A, nebo farmaceuticky vhodnou sůl takového inhibitoru nebo ligandu; a (c) farmaceuticky vhodný nosič;
    přičemž množství sloučeniny modulující glutamátovou neurotransmisi a množství inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu nebo ligandu receptoru 5HT1A obsažená v kompozici jsou taková, že kombinace těchto dvou účinných složek je účinná při léčení takové poruchy nebo stavu.
  24. 24. Farmaceutická kompozice podle nároku 23, vyznačující se tím, že složka (b), inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, je zvolena ze • · sertralinu, fluoxetinu, fluvoxaminu, paroxetinu, citalopramu, fenfluraminu a femoxetinu.
  25. 25. Způsob léčení poruch nebo stavů, které je možno léčit nebo jejichž léčení lze usnadňovat modulací glutamátové neurotransmise, u savců, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení potřebuje, podává (a) sloučenina modulující glutamátovou neurotransmisi nebo její farmaceuticky vhodná sůl; a (b) inhibitor zpětného vychytávání serotoninu nebo ligand receptorů serotoninu-IA, 5HT1A, nebo farmaceuticky vhodná sůl takového inhibitoru nebo ligandu;
    přičemž množství sloučeniny modulující glutamátovou neurotransmisi a množství inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu nebo ligandu receptorů 5HT1A, kterých se při takovém způsobu používá, jsou taková, že kombinace těchto dvou účinných složek je účinná při léčení výše definovaných poruch nebo stavů.
  26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, složka (b), inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, je zvolena ze sertralinu, fluoxetinu, fluvoxaminu, paroxetinu, citalopramu, fenfluraminu a femoxetinu.
  27. 27. Sloučeniny obecného vzorce IV
    X
    7 (IV)
    R OOC Γ z —-COOR7
    NH(CH2)„R' kde n představuje číslo 0 až 6;
    X představuje skupinu CH2, CH2CH2 nebo kyslík;
    Z představuje skupinu CHR2 nebo NR2; a
    R1 a R2 představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu nebo heteroarylskupinu, přičemž arylskupina je zvolena z fenylskupiny a naftylskupiny, a heteroarylskupina je zvolena z pěti- a šestičlenných aromatických heterocyklických kruhů, které obsahují 1 až 4 heteroatomy nezávisle zvolené z dusíku, kyslíku a síry, a uvedené arylové a heteroarylové zbytky jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z halogenu, skupiny -S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -S(O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, -S(O)2~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované 1 až 7 atomy fluoru, aminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, skupiny -CO2-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, di[ (C^Cg )alkyl lamino fenoxy, anilinoskupiny a fenylthioskupiny;
    přičemž však žádný z výše uvedených heteroarylových zbytků neobsahuje více než jeden kruhový atom kyslíku nebo více než jeden kruhový atom síry.
CZ20003355A 1998-03-17 1999-03-04 Bicyklo[2,2,1]heptany a příbuzné sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi CZ20003355A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7834698P 1998-03-17 1998-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20003355A3 true CZ20003355A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=22143450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003355A CZ20003355A3 (cs) 1998-03-17 1999-03-04 Bicyklo[2,2,1]heptany a příbuzné sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6136861A (cs)
EP (1) EP1064256B1 (cs)
JP (1) JP3665567B2 (cs)
KR (1) KR100372981B1 (cs)
CN (1) CN1231461C (cs)
AP (1) AP1116A (cs)
AR (1) AR017236A1 (cs)
AT (1) ATE272608T1 (cs)
AU (1) AU753422B2 (cs)
BG (1) BG104837A (cs)
BR (1) BR9908850A (cs)
CA (1) CA2321639C (cs)
CO (1) CO5090835A1 (cs)
CZ (1) CZ20003355A3 (cs)
DE (1) DE69919142T2 (cs)
DZ (1) DZ2745A1 (cs)
EA (1) EA003946B1 (cs)
ES (1) ES2224604T3 (cs)
GT (1) GT199900040A (cs)
HR (1) HRP20000611A2 (cs)
HU (1) HUP0101031A3 (cs)
ID (1) ID25651A (cs)
IL (1) IL138342A0 (cs)
IS (1) IS5592A (cs)
MA (1) MA26614A1 (cs)
MY (1) MY121047A (cs)
NO (1) NO20004626L (cs)
NZ (1) NZ506227A (cs)
OA (1) OA11488A (cs)
PE (1) PE20000339A1 (cs)
PL (1) PL343278A1 (cs)
PT (1) PT1064256E (cs)
SK (1) SK13532000A3 (cs)
TN (1) TNSN99039A1 (cs)
TR (1) TR200002671T2 (cs)
TW (1) TW509667B (cs)
UA (1) UA53781C2 (cs)
WO (1) WO1999047490A1 (cs)
YU (1) YU53700A (cs)
ZA (1) ZA992094B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6555564B1 (en) * 1999-03-04 2003-04-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Neuropharmacological treatments of sleep-related breathing disorders
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
UA73981C2 (en) * 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
JP2004532200A (ja) * 2001-03-15 2004-10-21 サエジス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 全身性ストレスの後に認識機能を回復するための方法
US6750364B2 (en) 2001-06-29 2004-06-15 Wyeth Bridged tricyclic analogs of 2-(carboxycyclopropyl)glycine as inhibitors of glutamate transport
US6689905B2 (en) 2001-06-29 2004-02-10 Wyeth Stereoisomers of 3-aminotricyclo[2.2.1.0(2.6)]heptane-1,3-dicarboxylic acid
US6689904B2 (en) 2001-06-29 2004-02-10 Wyeth Bridged tricyclic analogs of 2-(carboxycyclopropyl)glycine
CA2458375A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-heteroaryl-7-aza¬2.2.1|bicycloheptanes for the treatment of disease
US7232798B2 (en) * 2001-11-13 2007-06-19 Tran Loi H Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine
FR2872045B1 (fr) * 2004-06-28 2006-09-29 Centre Nat Rech Scient Cnrse Medicaments pour le traitement specifique de symptomes de la maladie de parkinson
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CA2698808A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3] dioxoles and derivatives thereof
AU2008297876B2 (en) 2007-09-14 2011-07-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
CN101801930B (zh) * 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
ES2637794T3 (es) * 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
TWI520935B (zh) * 2010-11-18 2016-02-11 美國禮來大藥廠 作為ｍＧｌｕＲ２／３拮抗劑之４－經取代－３－苯基磺醯基甲基－雙環［３.１.０］己烷化合物
MX2013005623A (es) 2010-11-18 2013-07-05 Lilly Co Eli Compuestos de 3-benciloxi-biciclico [3.1.0] hexano 4-sustituidos como antagonistas de mglur 2/3.
US9447026B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic analgesic compounds
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN108947867A (zh) 2013-12-12 2018-12-07 卡利拉制药公司 双环烷基化合物及合成
KR102461134B1 (ko) 2014-01-21 2022-10-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2020-08-25 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
CN106232567B (zh) 2014-03-07 2021-11-02 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 螺桨烷衍生物及合成
EP3193855B1 (en) 2014-09-17 2021-05-19 Recurium IP Holdings, LLC Bicyclic compounds
US20190060257A1 (en) * 2016-03-16 2019-02-28 Zeno Royalties & Milestones, LLC Analgesic compounds
AU2018269755B2 (en) 2017-05-15 2022-06-16 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds
CN112423774A (zh) 2018-05-15 2021-02-26 L·H·L·特兰 用于治疗轻度认知障碍、抑郁和心理障碍的治疗剂组成及使用方法
KR102157141B1 (ko) 2018-11-27 2020-09-17 주식회사 파미니티 으아리 추출물을 유효 성분으로 포함하는 인지 기능 개선용 조성물
KR102172916B1 (ko) 2018-12-07 2020-11-02 주식회사 파미니티 실크 펩타이드 및 천연 추출물을 포함하는 인지 기능 개선용 조성물
US11198908B2 (en) 2019-06-17 2021-12-14 Biorchestra Co., Ltd. Method for diagnosis of Alzheimer's disease using microRNA
US10844380B1 (en) 2019-06-17 2020-11-24 Biorchestra Co., Ltd. Uses for prevention or treatment of brain diseases using microrna

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0762877B1 (en) * 1994-06-03 2001-03-21 THEJMDE Trust Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof
PL182285B1 (pl) * 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL
GB9605429D0 (en) * 1995-11-16 1996-05-15 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor antagonists
WO1997017950A1 (en) * 1995-11-16 1997-05-22 Eli Lilly And Company Shoulder prosthesis

Also Published As

Publication number Publication date
JP3665567B2 (ja) 2005-06-29
PL343278A1 (en) 2001-08-13
CN1231461C (zh) 2005-12-14
MY121047A (en) 2005-12-30
OA11488A (en) 2004-05-07
KR100372981B1 (ko) 2003-02-25
CA2321639A1 (en) 1999-09-23
CN1293655A (zh) 2001-05-02
DE69919142D1 (de) 2004-09-09
HRP20000611A2 (en) 2001-04-30
EA200000842A1 (ru) 2001-04-23
AP9901482A0 (en) 1999-03-31
JP2002506847A (ja) 2002-03-05
ID25651A (id) 2000-10-19
TW509667B (en) 2002-11-11
US6136861A (en) 2000-10-24
NO20004626L (no) 2000-11-13
KR20010041951A (ko) 2001-05-25
PT1064256E (pt) 2004-10-29
NO20004626D0 (no) 2000-09-15
YU53700A (sh) 2002-11-15
AU753422B2 (en) 2002-10-17
NZ506227A (en) 2003-06-30
BG104837A (bg) 2001-07-31
BR9908850A (pt) 2000-11-21
SK13532000A3 (sk) 2002-07-02
IS5592A (is) 2000-08-18
AR017236A1 (es) 2001-08-22
GT199900040A (es) 2000-09-06
ATE272608T1 (de) 2004-08-15
CA2321639C (en) 2005-08-02
EP1064256B1 (en) 2004-08-04
UA53781C2 (uk) 2003-02-17
IL138342A0 (en) 2001-10-31
AU2540999A (en) 1999-10-11
TR200002671T2 (tr) 2000-12-21
DZ2745A1 (fr) 2003-09-08
EP1064256A1 (en) 2001-01-03
WO1999047490A1 (en) 1999-09-23
TNSN99039A1 (fr) 2005-11-10
MA26614A1 (fr) 2004-12-20
CO5090835A1 (es) 2001-10-30
AP1116A (en) 2002-10-21
ES2224604T3 (es) 2005-03-01
HUP0101031A3 (en) 2003-05-28
HUP0101031A2 (hu) 2001-08-28
DE69919142T2 (de) 2005-01-20
EA003946B1 (ru) 2003-10-30
PE20000339A1 (es) 2000-05-13
ZA992094B (en) 2000-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20003355A3 (cs) Bicyklo[2,2,1]heptany a příbuzné sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby léčení na jejich bázi
SK13397A3 (en) Synthetic excitatory amino acids, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same
PL171921B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych podstawionej 3-aminochinuklidyny PL PL PL PL PL
US5225596A (en) Halo substituted aminotetralins
US6124361A (en) Bicyclo[3.1.0]hexanes and related compounds
NO309036B1 (no) Bicykliske isotioureaderivater som er nyttige for terapi, farmasøøytisk preparat inneholdede slike derivater, anvendelse derav samt fremgangsmÕte for deres fremstilling
SK2022003A3 (en) Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors
PL171844B1 (pl) P ochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL PL PL
WO1990007490A1 (en) Halo substituted aminotetralins
EA026941B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ РЕЦЕПТОРА mGluR5
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
JP3727791B2 (ja) 二環式［３．１．０］ヘキサン及び関連化合物
MXPA00009062A (en) Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds
EP1396273A1 (en) Bicyclo(2.2.1.)heptanes and related compounds
AU9751798A (en) Aminomethyl-benzo{a}quinolizidine derivatives, preparation and therapeutic applications for neurodegenrative diseases
EP1140891A1 (en) 1,4-diazacycloheptane compounds, process for their preparation, and their use as medicaments
MXPA99000392A (en) Bicycle [3.1.0] hexants and related compounds
WO2007072089A1 (en) Mglur5 antagonistic carbamoyl-oxime derivatives