TW509667B - Bicyclo [2.2.1] heptanes and related compounds - Google Patents

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509667 A7 __ B7___ 五、發明說明（1 ) 本申請案係宣稱 U.S. Provisional Application No · 60/078，346，申請日期爲Marchl7，1998之權益 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 發明背景 本發明係關於式I (描述如下）化合物、含彼之藥學 組合物、及彼於治療神經及精神病症上的應用。 目前已確立在中樞神經系統刺激性突觸傳輸過程中刺 激性胺基酸（例如：麩胺酸及天門冬胺酸）主要是扮演中 介物的角色。參見：Watkins & Evans，Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165(1981);Monaghan, Bridges, and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365( 1 989);Watkins,

Krogsgaard-Larsen, and Honore, Trans. Phann. Sci., 11， 25( 1 990)。此類胺基酸在突觸傳輸上的功能主要是透過刺激 性胺基酸受體。此類胺基酸亦參與其他各種生理功能，例 如：運動控制、呼吸、心血管調節、感覺的感知能力、以 及認知。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印寶 刺激性胺基酸受體一般可分成兩種類型。受體直接與 神經元細胞膜陽離子甬道開口耦合者稱爲“親離子性（ ionotropic ) ”受體。此型受體經以具選擇性的促效劑：n 一甲基一D —天門冬胺酸酯（NMDA) 、α —胺基—3 —羥基一 5 —甲基異噚唑—4 —丙酸（A Μ P A )、及紅 藻胺酸（K A )之去極化作用後至少能再分成三種次型。 第二種類型爲與G -蛋白質或第二傳訊者聯結的“親代謝 本纸張/It適用中國國家標準（CNS) A彳規格（210 X 297公釐) " 經濟部智慧財產局員工消費合作社印餐 509667 A7 B7 五、發明說明（2 ) 性（metabotropic ) ”受體。此第二種類型的受體受到促效 劑（昆奎雷（quisqualate )、鵝骨覃胺酸酯、或反—1 — 胺基環戊院一 1，3 -二殘酸或2 -胺基一 4 一亞磷竣基 丁酸）活化後能活化第二傳訊者系統。此類第二傳訊者聯 結受體中有一種次型能與腺嘌呤核苷酸環化酶進行負親合 。此兩型受體不但中介沿著刺激性路徑的正常突觸傳輸過 程，且亦參與修飾發展期內的突觸連接及生命體突觸傳輸 的效率變化。參見 Schoepp，Bockaert，and Sladeczek. Trends in Pharmacof SCI., 1 1, 508(1 990);McDonald and Johnson, Brain Research Reviews， 15， 41(1990) 〇 刺激性胺基酸受體受到過度或不當刺激時會經由一種 刺激性中毒機制而導致神經元細胞受損或喪失。據信此過 程在各種症狀中能中介神經元變性。在醫療上的重要目標 是醫治此種神經元變性以消除此類神經變性進程。 刺激性胺基酸的刺激性中毒牽涉到許多神經性疾病的 疾病生理。此刺激性中毒牽涉到的急性及慢性神經變性症 狀的疾病生理，包括：中風、大腦局部缺血、脊椎神經外 傷、頭部外傷、老年癡呆症、杭丁頓氏舞蹈症、側索硬化 性肌肉萎縮症、癲癇、A I D S -引發的癡呆症、出生前 後的組織缺氧、組織缺氧（例如：絞窄、外科手術、吸入 煙霧、窒息、溺水、噎住、觸電或藥物或酒精過量引起的 症狀）、心跳停止、血糖過低的神經元受損、眼睛受損及 視網膜病變、原發性及藥物引發的帕金森氏病以及心臟繞 道手術及移植後大腦受損。其他因麩胺酸鹽官能障礙引起 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) -5- ^------------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7

五、發明說明（3 ) (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 的神經症狀亦須要神經調控。此類其他的神經症狀，包括 :肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、成癮戒斷（例 如：酒精中毒及藥物成癮，包括：鴉片劑、古柯鹼及尼古 丁成癮）、騰片劑耐藥性、焦慮、嘔吐、腦部水腫、慢性 及急性疼痛、抽搐、視黃醛神經變性病、耳鳴及遲發性運 動困難。據信神經保護藥劑（例如：A Μ P A受體拮抗劑 )可用以治療此類病症及/或降低與此類病症相關的神經 受損程度。據信此刺激性胺基酸受體（E A A )拮抗劑亦 可作爲止痛藥劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印 此親代謝性（metabotropic )麩胺酸鹽受體爲高度異質 化的麩胺酸鹽受體家族，其係聯結至多重第二傳訊者路徑 。一般而言，此類受體的功能是在於調控前突觸神經元細 胞釋放麩胺酸鹽及後突觸神經元細胞對麩胺酸鹽刺激的敏 感性。此親代謝性（metabotropic )麩胺酸鹽受體（ mG 1 uR)在醫藥學上可分成三種次型。第一群受體（ “第一型受體”）可與磷脂酶C耦合，引起細胞磷酸肌醇 (P I )的水解。此類第一群受體稱爲P I —聯結的親代 謝性（metabotropk )麩胺酸鹽受體。第二群受體（“第二 型及第三型受體”）係負耦合至腺嘌呤核苷酸環化酶，可 防止因弗可林（forskolin ) -刺激造成的環腺嘌呤核苷單 磷酸鹽（cAMP)堆積。參見 Schoepp and Conn，Trends Pharmacol. Sci.，l 4，1 3 ( 1 9 9 3 )。第二型及第三型 受體可分別用反一 1 一胺基環戊烷一 1 ，3 -二羧酸及2 -胺基- 4 -亞磷羧基丁酸選擇性地活化而加以區別。此 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6- 經濟部智慧財產局_土消費合作社卬t‘ 509667 A7 B7_ 五、發明說明（4 ) 第二型受體稱爲c A Μ P —聯結的親代謝性（metabotropic )麩胺酸鹽受體。c A Μ P -聯結的親代謝性（ metabotropic )麩胺酸鹽受體促效劑可用於治療急性及慢性 神經症狀以及精神病的症狀。 最近發現一些化合物能作用於親代謝性（ metabotropic )麩胺酸鹽受體，但不能作用於親離子性（ ionotropic )麩胺酸鹽受體。（1 S，3 R ) — 1 —胺基環 戊烷—1，3 —二羧酸（IS，3R — ACPD)是 PI —聯結及c A Μ P -聯結的親代謝性（m e t a b 〇 t r 〇 p i c)鍵胺 酸鹽受體促效劑。參見 Schoepp，Johnson，True, and Monn.， Eur. J. Pharmacol., 207，351(1991) ;Schoepp, Johnson, and Monn，J.Neurochem.，5 8，1 1 8 4 ( 1 9 9 2 )。最近 描述之（2S，3S，4S) — 2 (羧基環丙基）甘胺酸 (L 一 C C G - 1 )是c A Μ P —聯結的親代謝性（ metabotropic )麩胺酸鹽受體的選擇性促效劑；然而在較高 濃度下，此化合物對P I -聯結的親代謝性（metabotropic )受體亦具有活性。參見Nakagawa, et al.，Eur J. Pharmacol·，184，205(1990):Hayashi，et al·，Br· J. Pharmacol·, 197，5 39( 1 992): Schoepp et al·，J. Neurochem., 63·，7 6 9 — 7 7 2 ( 1 9 9 4 )。

European Patent Application E P 6 9 6 5 7 7 A I (公佈於February 14，1996 )中提及某些合成的胺基酸 ，描述其可選擇性地負耦合至c A Μ P聯結的親代謝性（ metabotropic )麩胺酸鹽受體（即第二型親代謝性（ ^張（度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)--- ^ ^----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509667

X H00C

A7 B7 五、發明說明（5 ) metabotropic )麩胺酸鹽受體）。 式I化合物及其醫藥學上可接受的鹽類爲親代謝性（ metabotr〇pic )麩胺酸鹽受體配基，其可選擇性地作用於第 一型親代謝性（metabotropic )_胺酸鹽受體。 發明摘要 本發明係關於下式化合物

^COOH I NH(CH2)nR1 其中η爲〇 — 6 ; X 爲 CH2、CH2CH2 或氧； Z爲CHR2或NR2;而 R 1及R 2係各別選自··氫、（C i 一 C 6 )烷基、芳基及雜 芳基，其中該芳基係由苯基及萘基中選出，且該雜芳基係 由5及6員雜芳環（其係含一至四個各別選自氮、氧及硫 的雜原子）中選出，且其中該芳基及雜芳基部份可選擇性 的經一種或多種取代基取代’較佳者爲一個或兩個取代基 ，係各別選自齒素（例如·裁、氯、漠或職）、一 S ( C ! —C6)院基、—S(〇） （Cl— C6)院基、 —S (〇）2 ( c 1 一 c 6 )院基、可選擇性的經一至七個 氟原子取代的（c1一 c 6 )烷基、可選擇性的經—至七個 氟原子取代的（C 1 一 c 6 )烷氧基、胺基、硝基、氰基、 ----111111 —-III — — — — -------1 — (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -8 - A7 B7 五、發明說明（6 ) 羧基、一COsCCi— c6)烷基、（Ci— c6)烷基胺 基、二一〔 （Ci—Ce).烷基〕胺基苯氧基、苯胺基及苯 基硫； 其限制條件爲前述之雜芳基部份無一含有多於一個環 氧原子或多於一個環硫原子； 及此化合物醫藥學上可接受的鹽類。 該雜芳基一（C ϋ 一 C 6 )烷基之雜芳基部份的實施例 如下··噚唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃甲醯 基、吡唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基 、吡啶基、以及嘧啶基。 ---4--------裝 ------訂 ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於下式之化合物：

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III 太纸張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公f ) -9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印复 509667 A7 ______B7_____ 五、發明說明（7 ) 其中X及Z之定義如上式I ，且R7爲氫、（Ci—Ce) 烷基或苄基。 分子式爲I I 、I I I及I V之化合物係爲式I化合 物合成過程中之中間物。 式I的較佳化合物中包括R 1爲吡啶一 3 —基或吡啶-4 一基者。 其他較佳的式I化合物中包括R 1爲氫、未經取代的苯 基或經一個或兩個取代基取代的苯基。當R 1爲經取代之苯 基時，該苯基上的較佳取代基係各自從下列各基團中選出 :(C ! 一 C 6 )烷基、硝基、氰基、鹵素、C F 3、經 C F 3取代的（C i 一 C 5 )烷基、經C F 3取代的（C i — C5)院氧基、及—0 — CF3。 其他較佳的式I化合物中，Γ1爲1 一 6。式I化合物 中以η爲1或2者更佳。 其他較佳的式I化合物中，Ζ爲C Η 2。 其他較佳的式I化合物中，X爲C Η 2。 其他較佳的式I化合物中，X 及Ζ爲CH2，R1爲 氫且η爲〇 〇 本發明其他具體實施例所包括的式I化合物中： (a ) Ζ 爲 Ν Η ; (b) Ζ 爲 NR2 且 R2 爲（Ci— C6)烷基； (c) Z爲NR2且R2爲苯基； (d) Z爲NR2，η爲〇且R爲苯基或經取代之苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10- —^-------^---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印t 509667 A7 — —_ B7___ 五、發明說明（8 ) (e ) R1及R2其中之一爲芳基或雜芳基；或 (i ) R 1以及R 2係由下列各基團中選出：芳基、經 取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基。 較佳的式I化合物包括，但非限於： 2 —(內）—胺基—雙環〔2 · 2 · 1〕庚烷—2 — (外）一 6 -（外）一二羧酸； β (+ ) — 2 —（內）一胺基雙環〔2 · 2 · 1〕庚烷 一 2 —（外）—6 —(外）—一羧酸； (―)—2 —（內）一胺基雙環〔2 · 2 · 1〕庚烷 —2 -（外）—6 —(外）一二羧酸； 2—(內）—；基胺基—雙環〔2·2·1〕庚院― 2 -（外）一 6 -（外）一二羧酸；及 2—(內）—苯基乙基胺基—雙環〔2 · 2 · 1〕庚 烷—2 -（外）一 6 —（外）一二羧酸酯。 較佳的式I I、I I I、及I V化合物中包括R 7爲氫 、（C 1 一 C6)院基、或卡基者。在其中一個具體實施例 中，式I I 、I I I 、及IV化合物包括R7，其中R7爲 (Ci—Ce)第三烷基，例如：第三丁基。 式I化合物及其醫藥學上可接受的鹽類是親代謝性（ metabotropic )麩胺酸鹽受體配基，並可用於治療各種神經 及精神病症。式I化合物及其醫藥學上可接受的鹽類可治 療的神經性疾病之實施例爲：心臟繞道手術及移植後大腦 受損、大腦局部缺血（例如：中風及心跳停止）、脊椎神 經外傷、頭邰外傷、老年癡呆症、杭丁頓氏舞蹈症、側索 本紙張&度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵Gx 297公爱）ΓΪΤ： '- --------------裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509667 A7 B7 五、發明說明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 硬化性肌肉萎縮症、A I D S -引發的癡呆症、肌肉痙攣 、偏頭痛、小便失禁、抽搐、出生前後的組織缺氧、血糖 過低的神經元受損、化學毒癮及成癮（例如：鴉片劑、苯 并氮雜罩類、古柯鹼、尼古丁或乙醇的毒癮或成癮）、停 止藥物或酒精後的症狀、.眼睛受損及視網膜病變、認知的 病症、原發性及藥物引發的帕金森氏病、嘔吐、腦部水腫 、急丨生或fe性疼痛、發作性睡眠、杜萊德氏（T 〇 u r e 11 e ’ s ) 症候群、注意力受損病症及遲發性運動困難。可用式I化 合物及其醫藥學上可接受的鹽類治療的精神病症的實施例 爲：精神分裂症、焦慮及相關病症（一般的焦慮症、驚怕 及緊迫相關的病症，例如：創傷後的緊迫症候群）、沮喪 、兩極細胞的病症、精神病、以及強迫觀念及強迫行爲的 病症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印f 本發明亦關於一種式I化合物其醫藥學上可接受的酸 性加成鹽類。用以製備本發明上述鹼性化合物之醫藥學上 可接受的酸性加成鹽類之酸類係爲··非毒性的酸性加成鹽 類’即：含醫藥學上可接受的陰離子鹽類，例如··氯化氫 、溴化氫、碘化氫、硝酸鹽、硫酸鹽、二硫酸鹽、磷酸鹽 、酸性磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、擰檬酸鹽、酸性擰檬酸 鹽、酒石酸鹽、二酒石酸鹽、琥珀酸鹽、失水蘋果酸酯、 反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖酸酯、苯甲酸鹽、甲烷 磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、p -甲苯磺酸鹽及甲基 東莫萣酸酯〔即1 ，1’ —亞甲基一二一（2 —羥基一 3 一萘酸鹽）〕鹽類。 -12- 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印.¾ 509667 A7 B7 五、發明說明（ίο) 本發明亦關於一種式I化合物之醫藥學上可接受的鹼 性加成鹽類。此類鹽類可用常見的技藝製備。作爲試劑以 製備本發明醫藥學上可接受的鹼性鹽類之化學鹼係爲不具 毒性的含式I酸性化合物鹼性鹽類。此不具毒性的鹼性鹽 類包括醫藥學上可接受的陽離子：鈉、鉀、鈣及鎂等。 本發明亦關於一種用以治療病症或症狀之醫藥組合物 ，哺乳類之麩胺酸鹽神經傳輸在經過調控（即：增強或降 低）後能影響或增進病症或症狀上的治療或預防成效，其 中包括一定量能有效治療此病症或症狀之式I化合物、或 其醫藥學上有效的鹽，及醫藥學上可接受的載劑。 本發明亦關於一種治療病症或症狀之方法，其係以調 控哺乳類之麩胺酸鹽神經傳輸來影響或增進治療效果，其 中包括對待治療的哺乳類投用能有效治療此病症或症狀之 治療量的式I化合物、或其醫藥學上有效的鹽，。 本發明亦關於一種醫藥組合物，其可治療的症狀包括 :中風、大腦局部缺血、脊椎神經外傷、頭部外傷、老年 癡呆症、杭丁頓氏舞蹈症、側索硬化性肌肉萎縮症、癲癇 、A I D S -引發的癡呆症、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失 禁、精神病、抽搐、出生前後的組織缺氧、組織缺氧（例 如：絞窄、外科手術、吸入煙霧、窒息、溺水、噎住、觸 電或藥物或酒精過量引起的症狀）、心跳停止、血糖過低 的神經元受損、化學毒癮及成癮（例如：酒精、鴉片劑、 苯并氮雜罩類、尼古丁、海洛因或古柯鹼之成癮或毒癮） 、眼睛受損、視網膜病變、視黃醛神經變性病、耳鳴、原 表纸張/1'艾適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -13 - --^---------^--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 禮· 509667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11) 發性及藥物引發的帕金森氏病、焦慮（包括：創傷後的緊 迫症候群、驚怕症、一般的焦慮症、單純的恐懼症及社會 恐懼症）、精神分裂症、沮喪、兩極細胞的病症、強迫觀 念及強迫行爲的病症、杜萊德氏（Toilette’s )症候群、嘔 吐、腦部水腫、慢性及急性疼痛、遲發性運動困難以及哺 乳類心臟繞道手術及移植後大腦受損，其中包括具有調控 麩胺酸鹽神經傳輸之有效量式I化合物或其醫藥學上的鹽 類、及醫藥學上可接受的載劑。 本發明亦關於一種治療症狀之方法，其可治療的症狀 包括：中風、大腦局部缺血、脊椎神經外傷、頭部外傷、 老年癡呆症、杭丁頓氏舞蹈症、側索硬化性肌肉萎縮症、 癲癇、A I D S -引發的癡呆症、肌肉痙攣、偏頭痛、小 便失禁、精神病、抽搐、.出生前後的組織缺氧、組織缺氧 (例如：絞窄、外科手術、吸入煙霧、窒息、溺水、噎住 、觸電或藥物或酒精過量引起的症狀）、心跳停止、血糖 過低的神經元受損、化學毒癮及成癮（例如：酒精、鴉片 劑、苯并氮雜罩類、尼古丁、海洛因或古柯鹼之成癮或毒 癮）、眼睛受損、視網膜病變、視黃醛神經變性病、耳鳴 '原發性及藥物引發的帕金森氏病、焦慮（包括：驚怕症 、創傷後的緊迫緊迫症候群、一般的焦慮症、單純的恐懼 症及社會恐懼症）、精神分裂症、沮喪、兩極細胞的病症 、強迫觀念及強迫行爲的病症、杜萊德氏（Tourette’s )症 候群 '嘔吐、腦部水腫、慢性及急性疼痛、遲發性運動困 難以及哺乳類心臟繞道手術及移植後大腦受損，其中包括 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14 - 丨丨1--------裝--------訂-----I--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509667 A7 ____ B7 五、發明說明（12) 對待治療之哺乳類投用具魅胺酸鹽神經傳輸調控有效量之 式I化合物、或其醫藥學上可接受的鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明亦關於一種能治療病症或症狀之醫藥組合物， 其係以調控哺乳類之麩胺酸鹽神經傳輸來影響或增進治療 效果，其中包括能調控麩胺酸鹽神經傳輸之有效量式I化 合物或其醫藥學上可接受的鹽類、及醫藥學上可接受的載 劑。 本發明亦關於一種治療病症或症狀之方法，其係以調 控哺乳類之麩胺酸鹽神經傳輸來影響或增進治療效果，其 中包括對待治療之哺乳類投用能調控麩胺酸鹽神經傳輸之 有效量式I化合物、或其醫藥學上可接受的鹽類。本發明 亦關於一種治療症狀之方法，其可治療的症狀包括：中風 '大腦局部缺血、脊椎神經外傷、頭部外傷、老年癡呆症 '杭丁頓氏舞蹈症、側索硬化性肌肉萎縮症、癲癇、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A I DS -引發的癡呆症、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁 、精神病、抽搐、出生前後的組織缺氧、組織缺氧（例如 =絞窄、外科手術、吸入煙霧、窒息、溺水、噎住、觸電 或藥物或酒精過量引起的症狀）、心跳停止、血糖過低的 神經元受損、化學毒癮及成癮（例如：酒精、鴉片劑、苯 并氮雜罩類、尼古丁、海洛因或古柯鹼之成癮或毒癮）、 眼睛受損、視網膜病變、視黃醛神經變性病、耳鳴、原發 性及藥物引發的帕金森氏病、焦慮（包括：驚怕症、創傷 後的緊迫症候群、一般的焦慮症、單純的恐懼症及社會恐 懼症）、精神分裂症、沮喪、兩極細胞的病症、強迫觀念 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13) 及強迫行爲的病症、杜萊德氏（Tourette’s )症候群、嘔吐 、腦部水腫、慢性及急性疼痛、遲發性運動困難以及哺乳 類心臟繞道手術及移植後大腦受損，其中包括對待治療之 哺乳類投用具麩胺酸鹽神經傳輸調控有效量之式I化合物 〇 本發明亦關於一種治療症狀之醫藥組合物，其可治療 的症狀包括··中風、大腦局部缺血、脊椎神經外傷、頭部 外傷、老年癡呆症、杭丁頓氏舞蹈症、側索硬化性肌肉萎 縮症、癲癇、A I D S -引發的癡呆症、肌肉痙攣、偏頭 痛、小便失禁、精神病、抽搐、出生前後的組織缺氧、組 織缺氧（例如：絞窄、外科手術、吸入煙霧、窒息、溺水 、噎住、觸電或藥物或酒精過量引起的症狀）、心跳停止 、血糖過低的神經元受損、化學毒癮及成癮（例如：酒精 、騰片劑、苯并氮雜罩類、尼古丁、海洛因或古柯鹼之成 癮或毒癮）、眼睛受損、視網膜病變、視黃醛神經變性病 ’耳鳴、原發性及藥物引發的帕金森氏病、焦慮（包括： 驚怕症、創傷後的緊迫症候群、一般的焦慮症、單純的恐 懼症及社會恐懼症）、精神分裂症、沮喪、兩極細胞的病 症、強迫觀念及強迫行爲的病症、杜萊德氏（Tourette’s ) 症候群、嘔吐、腦部水腫、慢性及急性的疼痛、遲發性運 動困難以及哺乳類心臟繞遒手術及移植後大腦受損，其中 包括有效量之式I化合物及醫藥學上可接受的載劑。 本發明亦關於一種治療病症或症狀的方法，其係以調 控哺乳類之麩胺酸鹽神經傳輸來影響或增進治療效果，其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- --“--I---I I ^ ------ -----I-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 509667 A7 ___B7___ 五、發明說明（14) 中包括對待治療之哺乳類投用： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (a )式I化合物、或其醫藥學上可接受的鹽類；以 及 (b ) 5 -羥色胺再攝入抑制劑（例如：色他林（ sertraline )、弗西丁（ fluoxetine )、弗豪胺（fluvoxamine )、伯若西丁（ paroxetine )、西他羅南（citalopram )、 分弗胺（fenfluramine )、分摩西丁（ femoxetine )等）或 5 —羥色胺一 1 A ( 5 Η T ! a )受體配基（例如：巴斯龍 (buspirone )、弗辛若辛（flesinoxan )等）或此抑制劑 或配基之醫藥學上可接受的鹽類； 在此方法中所採用的式I化合物、5 -羥色胺再攝入 抑制劑或5 Η T i a受體配基之用量係爲能有效治療此病症 或症狀之兩種活性成分的組合。 本發明亦關於一種治療病症或症狀之醫藥組合物，其 係以調控哺乳類之麩胺酸鹽神經傳輸來影響或增進治療效 果，其中包括： (a )式I化合物、或其醫藥學上可接受的鹽類， (b ) 5 -羥色胺再攝入抑制劑（例如：色他林（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 sertraline )、弗西丁（ fluoxetine )、弗豪胺（fluvoxamine )、伯若西丁（ paroxetine )、西他羅南（citalopram )、 分弗胺（fenfluramine )、分摩西丁（ femoxetine )等）或 5 -羥色胺一 1 A ( 5 Η T i A )受體配基（例如：巴斯龍 (buspirone )、弗辛若辛（flesinoxan )等）或此抑制劑 或配基之醫藥學上可接受的鹽類；以及 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -17 - ' " " 509667 A7 B7 五、發明說明（15) (c)醫藥學上可接受的載劑； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此組合物中所含有的式I化合物、5 -羥色胺再攝入 抑制劑或5 Η T i a受體配基之用量係爲能有效治療此病症 或症狀之兩種活性成分的組合。 本發明亦關於一種治療病症或症狀之方法，其係以調 控哺乳類之麩胺酸鹽神經傳輸來影響或增進治療效果，其 中包括對待治療之哺乳類投用： (a )麩胺酸鹽神經傳輸調控化合物，或其醫藥學上 可接受的鹽類；以及 (b ) 5 -羥色胺再攝入抑制劑（例如：色他林（ sertraline )、弗西丁（ fluoxetine )、弗豪胺（fluvoxamine )可、伯若西丁（ paroxetine )、西他羅南（citalopram ) 、分摩西丁（ femoxetine )、分弗胺（fenfluramine )等） 或5 -羥色胺一1八（511丁1〇受體配基（例如：巴斯 龍（buspirone )、弗辛若辛（flesinoxan )等）或此抑制 劑或配基之醫藥學上可接受的鹽類； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此方法中所採用的麩胺酸鹽神經傳輸調控化合物及5 -羥色胺再攝入抑制劑或5 Η T i A受體配基之用量係爲能 有效治療此病症或症狀之兩種活性成分的組合。 本發明亦關於一種治療病症或症狀之醫藥組合物，其 係以調控哺乳類之凝fee酸鹽神經傳輸來影響或增進治療效 果，其中包括： (a )麩胺酸鹽神經傳輸調控化合物或其醫藥學上可 接受的鹽類； -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509667 A7 ___B7_____ 五、發明說明（16) (b ) 5 -經色胺再攝入抑制劑（例如：色他林（ sertraline )、弗西丁（ fluoxetine )、弗蒙胺（fiuvoxainine )、伯若西丁（ paroxetine )、西他羅南（citalopram )、 分弗胺（fenfluramine )、分摩西丁（ femoxetine )等）或 5 -羥色胺一 1 A ( 5 Η T ! a )受體配基（例如：巴斯龍 (buspirone )、弗辛若辛（flesinoxan )等）或此抑制劑 或配基之醫藥學上可接受的鹽類；以及 (c )醫藥學上可接受的載劑； 其中該組合物所含有之麩胺酸鹽神經傳輸調控化合物 及5 -羥色胺再攝入抑制劑或Η T i a受體配基，其係爲能 有效治療此病症或症狀的兩種活性成分之組合。 本發明亦關於一種治療病症或症狀之方法，其可治療 的症狀包括：中風、大腦局部缺血、脊椎神經外傷、頭部 外傷、老年癡呆症、杭丁頓氏舞蹈症、側索硬化性肌肉萎 縮症、癲癇、A I DS -引發的癡呆症、肌肉痙攣、偏頭 痛、小便失禁、精神病、抽搐、出生前後的組織缺氧、組 織缺氧（例如：絞窄、外科手術、吸入煙霧、窒息、溺水 、噎住、觸電或藥物或酒精過量引起的症狀）、心跳停止 、血糖過低的神經元受損、化學毒癮及成癮（例如：酒精 、鴉片劑、苯并氮雜罩類、尼古丁、海洛因或古柯鹼之成 癮或毒癮）、眼睛受損、視網膜病變、視黃醛神經變性病 ，耳鳴、原發性及藥物引發的帕金森氏病、焦慮（包括·· 驚怕症、創傷後的緊迫症候群、一般的焦慮症、單純的恐 懼症及社會恐懼症）、精神分裂症、沮喪、兩極細胞的病 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~^~ I I --------裝--------訂 -------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 509667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（17) 症、強迫觀念及強迫行爲的病症、杜萊德氏（Toilette’s ) 症候群、嘔吐、腦部水腫、慢性及急性疼痛、遲發性運動 困難以及哺乳類心臟繞道手術及移植後大腦受損，其中包 括對待治療之哺乳類投用： (a )式I化合物、或其醫藥學上可接受的鹽類，及 (b ) 5 -羥色胺再攝入抑制劑（例如：色他林（ sertraline )、弗西丁（ fluoxetine )、弗豪胺（fluvoxamine )、伯若西丁（ paroxetine )、西他羅南（citalopram )、 分弗胺（fenfluramine )、分摩西丁（ femoxetine )等）或 5 —羥色胺一 1 A ( 5 Η T i a )受體配基（例如：巴斯龍 (buspirone )、弗辛若辛（flesinoxan )等）或此抑制劑 或配基之醫藥學上可接受的鹽類； 此方法中式I化合物、5 -羥色胺再攝入抑制劑或 5 Η T 1A受體配基之用量係爲能有效治療此病症或症狀之 兩種活性成分的組合。 本發明亦關於一種治療病症或症狀之醫藥組合物，其 可治療的症狀包括：中風、大腦局部缺血、脊椎神經外傷 、頭部外傷、老年癡呆症、杭丁頓氏舞蹈症、側索硬化性 肌肉萎縮症、癲癇、A I DS -引發的癡呆症、肌肉痙攣 、’偏頭痛、小便失禁、精神病、抽搐、出生前後的組織缺 氧、組織缺氧（例如：絞窄、外科手術、吸入煙霧、窒息 、溺水、噎住、觸電或藥物或酒精過量引起的症狀）、心 跳停止、血糖過低的神經元受損、化學毒癮及成癮（例如 :酒精、鴉片劑、苯并氮雜罩類、尼古丁、海洛因或古柯 $紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)— --- 1 —1 1 n mmmmmmm ί ϋ ϋ m n ϋ ϋ n n 一 口 t I n n IKK· n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（18) 鹼之成癮或毒癮）、眼睛受損、視網膜病變、視黃醛神經 變性病，耳鳴、原發性及藥物引發的帕金森氏病、焦慮（ 包括：驚怕症、創傷後的緊迫症候群、一般的焦慮症、單 純的恐懼症及社會恐懼症）、精神分裂症、沮喪、兩極細 胞的病症、強迫觀念及強迫行爲的病症、杜萊德氏（ Tourette’s )症候群、嘔吐、腦部水腫、慢性及急性疼痛、 遲發性運動困難以及哺乳類心臟繞道手術及移植後大腦受 損，其中包括： (a )式I化合物、或其醫藥學上可接受的鹽類，及 (b ) 5 -羥色胺再攝入抑制劑（例如：色他林（ sertraline )、弗西丁（ fluoxetine )、弗豪胺（fluvoxamine )、伯若西丁（ paroxetine )、西他羅南（citalopram )、 分弗胺（fenfluramine )、分摩西丁（ femoxetine )等）或 5 -羥色胺一 1 A ( 5 Η T i a )受體配基（例如：巴斯龍 (buspirone )、弗辛若辛（flesinoxan )等）或此抑制劑 或配基之醫藥學上可接受的鹽類；及 (c )醫藥學上可接受的載劑； 此組合物中所含的式I化合物、5 -羥色胺再攝入抑 制劑或5 Η T i a受體配基之用量係爲能有效治療此病症或 症狀之兩種活性成分的組合。 若無特別說明，本文中之烷基以及其他烷基部份（例 如烷氧基）可爲直鏈式或分支的（例如t -丁基），並亦 可爲環（例如：環丙基、環丁基、環戊基，或環己基）或 直鏈式或分支的及含環的部分。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - —^---------^ --------^-----1— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 509667 A7 B7 五、發明說明（19) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本文中之“治療”係指逆轉、減輕、抑制疾病的進程 ’或預防此名稱所指的病症或症狀，或一種或多種此病症 或疾病之症狀。本文中之“治療”係指治療行爲，“治療 ”之定義如上。 若非特別說明，本文中之“鹵”及“鹵素”爲氟、溴 、氣或硕。 式I化合物可具有不對稱中心，並因此存有不同鏡像 異構物及非鏡像異構形式。本發明係關於所有式I化合物 的光學異構物及所有其他立體異構物，以及所有彼等之外 消旋及其他混合物、及含有或採用此類異構物或混合物的 所有醫藥學組合物及上述定義之治療方法。 本發明亦包括經同位素標記的化合物，其係與式I相 同，但其中一種或多種原子被原子量或質量數不同的天然 原子所取代。倂入本發明化合物之同位素實施例包括：氫 、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如：各爲2H、 3H、13C、14C、15N、18〇、17〇、31p、32p、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 35s、18F、及36C 1。含上述同位素及/或其他原子 之同位素的本發明化合物及該化合物醫藥學上可接受的鹽 類均涵括在本發明範圍內。某些經同位素標記的本發明化 合物（例如并入放射性的同位素，例如：3 Η及1 4 c )) ，可用以測定藥物及/或受質在組織中之分佈。氚（即3 Η )及碳一 1 4 (即1 4 C )同位素易於製備及偵測，是尤佳 的標記化合物。此外用較重的同位素（例如：氘、即2 Η ) ’因其代謝穩定性（例如：增加活體中之半生期或降低劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公餐)-22 - " 509667 A7

五、發明說明（2〇) 量之須求）較佳，所以有某些治療上的優點，因此在某些 狀況下較佳。經同位素標記的本發明式I化合物之一般製 備方法揭不於以下之流程及/或實施例及製備方法，其係 用可輕易製得之經同位素標記試劑替代非經同位素標記試 劑。 發明之詳細說明 式I化合物可依據流程1的方法製備。反應流程及討 論如下，若非特別說明，則η、X、z、R 1、R 2及R 7 以及結構式I、I I、I I I及I V之定義如上。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509667 A7 B7 五、發明說明（21) 流程1 X\ C〇〇R7

ZVII

X

若R7不爲H， 水解 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 h 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

X

XI

X

Z C〇〇H

IX X 0

訂--- 禮· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 24- 509667 A7 B7 五、發明說明（22) 流程1(續)

XII

•0H -0H

TMSCI 鹼

X

鹼 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 v

COOH --^--------裝--------訂-------1^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 509667 A7 B7 五、發明說明（23) 流程2

HOOC

COOR^ IVA 還原胺化反應 X r7ooc

IVB，(n 不爲 〇) 一 IVC (η = 0, R1 =方基） IVD(n = 0，Ri=雜芳基) 水解 — II---------•裝-----------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

X HOOC

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 509667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（24) 流程I說明所有式I化合物的製備方法，其中η爲0 ，且R 1爲氫。此化合物在流程I及下文中稱爲式I Α化合 物。在流程I中，式V I雙烯與式V I I親雙烯劑係進行 知名的狄阿反應。（參見 Organic Reaction, 1 948，Vol IV， ρρ· 1-173 )。此反應可不需使用溶劑、或可在各種溶劑（ 包括：水、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、及二氯乙烷）下 進行。可在一大氣壓下或1 一 1 0大氣壓力下之密閉容器 中進行。反應時間視特定的狄阿反應而定。反應可在將試 劑混合時或於許多天後完成。若Z爲N R 2，其中z爲氧以 及子式爲N Η 2 R 2的胺，則式V I I之起始材料可在原位 形成相應的醛，且反應可在水中進行（Tetrahedroii Left.， 1990, 31, 2603 ;J. Amer. Chem. Soc., 1985, l〇7? 1768- 1 769;Bull. Chem. Soc· Japan，1 992，65，61 )。 狄阿反應之產物式V I I I (其中R7不是h)可用 酸性水溶液（例如：鹽酸（H C 1 )、氫溴酸（Η B r ) 或硫酸（Η 2 S 0 4 )、或氫氧化物水溶液水解成自由酸。 亦可加入稀釋劑，例如：四氫呋喃、甲醇、乙醇或異丙醇 。水解可在溫度約0 °C至約1 5 0 t下進行，較佳者在約 室溫至約6 5 t：之溫度下進行。 產生的化合物式IX進一步的與碘和鹼進行碘內酯化 反應（J· Org· Chem.，1 976, 4 1，1229 )形成相應的化合物式 X。此反應一般在溶劑，例如：水、甲醇、乙醚、或四氫 咲喃、或上述兩種或多種溶劑混合物下進行，鹼一般爲鹼 金屬碳酸氫鹽。典型的反應溫度約在占Q 至約5 〇 〇c下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐)-27 - ~""" - — II--------^---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509667 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（25) 進行，較佳者約在常溫下進行約3 0分鐘至約4 8小時， 一般約8至2 4小時。 然後將式X之碘內酯中間物用鹼處理（一般爲溶於水 、甲醇或乙醇、或兩種或多種此類溶劑混合物之鹼金屬氫 氧化物）’依據 Bastiaansen(J. Org· Chem.，1995，60，4240 )之方法製備式X I相應之中間物。 然後將式X I之化合物依據技藝上已知的標準條件酯 化（例如：與重氮基甲烷或三甲基矽烷基重氮基甲烷，或 與三甲基矽烷基氯化物及乙醇，或與酸，例如：氯化氫或 硫酸及乙醇、或與氯甲酸（例如··甲基、乙基或苄基氯甲 酸）反應。 產生之式X I I酮酯類，其酮基可與乙二醇或鄰甲酸 酯（例如：三甲基鄰甲酸酯，在脫水的條件下（如：分子 篩或共沸去除水）反應形成經保護的縮酮，以產生經保護 的中間物式X I I I 。亦可使用催化劑，例如··三甲基矽 烷基氯化物或酸，例如：對甲苯磺酸、硫酸或苯磺酸或嘧 錠甲苯磺醯鹽，增進此反應。反應溫度約介於常溫至約爲 溶劑的回流溫度。適當的溶劑包括：非質子性溶劑（例如 :)甲苯、苯、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二氯甲烷及二 氯乙烷。將酮基酯類（X I I )或縮酮酯類（X I I I ) 在醇系溶劑下、溫度約常溫至約溶劑回流溫度下用鹼（例 如：甲醇鈉或乙醇鈉）處理約6小時至約5天，使多數酯 基平衡在外位上。單獨用酸（例如：氯化氫、硫酸、草酸 或乙酸水溶液）或與甲醇、四氫呋喃或乙醚混合進行去縮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 28 - — IT*----------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509667 A7 ___— B7 五、發明說明（26) 酮化，以得到中間物式X V。 式X V化合物可進一步的在形成Bucherer乙內醯脲的 條件下進行反應（參見j· 〇rg. Chem·，1 982, 47, 408 1，全文 在此并入爹考文獻；VogeFs Textbook of Practical Organic Chemistry 4th Ed·，1 97 8, ρ· 876 )得到乙內醯脲中間物式 X Ϊ 。此條件包括：例如與鹼金屬氰化物及碳酸銨水溶液 、甲醇或乙醇，在溫度約常溫至約1 5 〇 °C間，壓力約常 壓至約1 5 0 p s i下，反應約3 0分鐘至約4 8小時。 用礦物酸或鹼金屬氫氧化物溶液或氫氧化鋇溶液水解產生 的乙內醯脲，一般在溫度約5 0 °C至約1 5 0 °C下，得到 終產物式I A。 此外式XV化合物可在史垂克（Strecker)合成條件下 反應（Jerry March，Advanced Organic Chemistry，4th Ed， 1 992, p. 965;Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry 4th Ed·，1 978, p· 546 )製備α胺基腈中間物式I I I 。此 條件包括：例如用（a )氨水3及氫氰酸、（b )氰化銨 、（c)鹼金屬氰化物及氯化銨，或（d)三甲基矽烷基 氰化物，在醇系溶劑下（.例如：甲醇或乙醇）可選擇性的 加入酸（例如：乙酸），在溫度約2 0 °C至約1 〇 〇 t：下 反應約0 · 5至約2 4小時，一般溫度約4 0 °C及8 0 °C 間，反應約1 - 8小時。用上述水解乙內醯脲之方法水解 此中間物得到終產物式I A。 流程2中，式I A化合物可用上述之標準狀況加以酯 化形成式I V A的相應二酯類。產生的二酯類含一個自由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509667 Α7 Β7 五、發明說明（27) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 胺基，可進一步的在胺基上用標準的還原胺化反應官能基 化形成式I V B的相應化合物（η不爲0 )、I V C ( η 爲〇且R1爲芳基）及IVD(n爲0且R1爲雜芳基）。 當R 1以烷基聯結到式I胺基上之氮時（即η不爲0 )，貝【J 式I V Α化合物與適當的醛（分子式爲R 1 ( C Η 2 ) m 〇«[〇，其中111爲11—1，即111比11小1)反應形成式 I V B化合物。上述還原胺化反應可用熟悉此技藝的專業 人士熟知的標準方法進行。此反應一般是在還原劑（例如 ;氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫（ 或化學的氫源，例如··甲酸或甲酸銨））及金屬催化劑（ 例如：舶、鈀或鍺、鋅）及鹽酸、硼烷二甲基硫化物或甲 酸存在下，在溫度約一 6 0 °C至約5 0 °C間進行。此反應 的適當反應惰性溶劑包括：較低碳數醇類（例如：甲醇、 乙醇及異丙醇）、二環氧乙基己胺、二氯甲烷、二氯乙烷 、乙酸及四氫呋喃（THF)。較佳之溶劑爲二氯甲烷或 二氯乙烷，溫度約2 5 °C，還原劑爲三乙醯氧基硼氫化鈉 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除了 η爲〇且R1爲芳基或雜芳基之外，式I VC及 I V D化合物與式I V Β化合物相同。此化合物亦可由式 I V Α之相應化合物形成。將式I V Α之相應化合物與式 R 1 X化合物（其中X爲脫離基，例如：鹵素、三氟甲磺酸 鹽、甲磺醯鹽或甲苯磺醯鹽）反應。此反應一般是在溶劑 (例如：乙醇、N，N —二甲基甲醯胺（D M F ) 、N， Ν —二甲基乙醯胺、乙腈、硝基甲烯、二環氧乙基己胺或 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509667 A/ B7 五、發明說明（28 )一*氣乙院）中進仃’較佳者爲D M F，溫度約Q 至約 1 6 0 °C，較佳者約8 0 t：至約1 5 〇。 於類似的方法中’可將式I V A之相應化合物與雜芳 香族的化合物（其分子式爲A X，其中a爲含氮之雜環系 ’且X爲上述定義之脫離基，其係於環上與氮相鄰位）反 應製備戍式I V D化合物。式A X化合物之實施例如下：、ci 、八 、

- N Ό •Ν R4 -Cl

Ν CI 上述雜芳基上若具有吸電子基團，例如：酯類、腈類、節 ---Ί---1-----裝--------訂----1----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、及硝基，則可進一步的將其活化。 上述反應形成的式I V Β、I V 用熟悉此技藝的專業人士熟知的方法 換成芹須要的式I Β、I C及ID之 性水解式I V B化合物之適當的酸包 氟酸、硫酸、鹽酸及氫溴酸。用以鹼 物之適當的鹼粒，包括：鹼金屬氫氧 及鹼水解反應之溫度約0 °C至約1 〇 應約在反應混合物之回流溫度下進行 C及I V D化合物可 用酸或鹼水解將其轉 相應化合物。用以酸 括礦物酸，例如：# 性水解式I V B化合 化物及氫氧化鋇。酸 0 °C。較佳者，此反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 31 509667 A7 B7 五、發明說明（29) 其他之式I C或I D化合物（其中R 1分別爲經取代芳 基或雜芳基）可依已知的化學合成方法由式I C或I D化 合物（其中R 1分別爲爲硝基芳基或硝基雜芳基）製備成。 例如：以下之製備方法，例如描述於Jerry March，Advanced Organic Chemistry，4th edition，pp. 72 1 -725 及 1216-1217 ， 可將硝基還原成胺。新形成的胺可用其他取代基經重氮化 取代，並如上述文獻摘要所述的方式作進一步反應。例如 :式I化合物（其中R1爲芳基或雜芳基）可用此製備方法 經胺基、氫硫基、鹵素、氰基或苯基取代。 式V I及V I I中，RiX及AX之起始材料可經商購 、從文獻得知、或可直接商購或用技藝上已知的方法化合 物合成。 除非另有說明，上述各反應之壓力並不重要。一般而 言，反應進行之壓力約一至約三大氣壓力，較佳者爲常壓 (約一大氣壓力）。 其他未經上述特別描述之式I化合物其製備可組合上 述反應加以完成，對熟悉此技藝的專業人士而言是顯而易 見的。 式I化合物原本爲鹼性，因此能與各種無機及有機酸 形成各種不同之鹽類。用於製備本發明鹼性化合物之醫藥 學上可接受的酸性加成鹽類的酸爲非毒性的酸性加成鹽類 ，即含醫藥學上可接受的陰離子鹽類’例如：氯化氫、溴 化氫、碘化氫、硝酸鹽、硫酸鹽或二硫酸鹽、磷酸鹽或酸 性磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、擰檬酸鹽或酸性擰檬酸鹽、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---Ί--------褒 i (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --—訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製· 32- 509667 A7 ________ B7 五、發明說明（30) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酒石酸鹽或二酒石酸鹽、琥珀酸鹽、失水蘋果酸酯、反丁 烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖酸酯、苯甲酸鹽、甲烷磺酸 鹽及甲基東莨萣酸〔即1 ，1， 一亞甲基一二一（2 —羥 基一 3 —萘酸鹽）〕鹽類。雖然投藥至動物時，此鹽類必 須是醫藥學上可接受者，實際上可先從反應混合物中分離 式I化合物醫藥學上不可接受的鹽類，隨後並簡單的用鹼 性試劑處理而轉換成自由鹼化合物，接著將此自由鹼轉換 成醫藥學上可接受的酸性加成鹽。本發明鹼性化合物之酸 性加成鹽類之製備，是將鹼性的化合物與等量之選定的礦 物或有機酸水溶劑介質或於適合之有機溶劑（例如：甲醇 或乙醇）中反應。小心的揮發溶劑，得到須要的固體鹽類 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本質爲酸性的式I化合物可用各種醫藥學上可接受的 陽離子形成鹼性鹽類。此鹽類可用常見的技藝製備。製備 本發明醫藥學上可接受的鹼性鹽類之試劑爲化學鹼，其係 爲含式I酸性化合物的非毒性鹼性鹽類。此非毒性的鹼性 鹽類包括來自醫藥學上可接受的陽離子：鈉、鉀、鈣及鎂 等。此鹽類可將相應的酸性化合物以含醫藥學上可接受之 陽離子的水溶液處理而輕易製備，並使所形成的溶液蒸乾 (較佳者在減壓下）。此外亦可將酸性化合物的較低碳數 烷酸溶液與須要的鹼金屬烷氧化物混合而製備，並用上述 方法蒸乾所形成的溶液。上述各例子中，較佳者係使用等 當量之試劑以確保反應之完全性以及所須要之終產物的最 大產率。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509667 A7 B7 五、發明說明（31) (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 式I化合物及其醫藥學上可接受的鹽類（下文通稱爲 本發明的活性化合物”）可用於治療：神經變性的、精 神異常的及藥物或酒精引發的受損，並爲強效的親代謝性 (metabotropic )麩胺酸鹽受體配基拮抗劑。本發明的活性 化合物因此可用於治療或預防：中風、大腦局部缺血、脊 椎神經外傷、頭部外傷、老年癡呆症、杭丁頓氏舞蹈症、 側索硬化性肌肉萎縮症、癲癇、A I D S -引發的癡呆症 、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、抽搐、出生前 後的組織缺氧、組織缺氧（例如：絞窄、外科手術、吸入 煙霧、窒息、溺水、噎住、觸電或藥物或酒精過量引起的 症狀）、心跳停止、血糖過低的神經元受損、化學毒癮及 成癮（例如：酒精、鴉片劑、苯并氮雜罩類、尼古丁、海 洛因或古柯鹼之成癮或毒癮）、眼睛受損、視網膜病變、 視黃醛神經變性病、耳鳴、原發性及藥物引發的帕金森氏 病、焦慮、嘔吐、腦部水腫、慢性及急性疼痛、遲發性運 動困難以及哺乳類心臟繞道手術及移植後大腦受損。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以下步驟可用以測定本發明治療劑在作爲親代謝性（ metabotropic )鍵胺酸鹽受體促效劑及拮抗劑之活性。 將中國倉鼠卵巢（C Η 0 )細胞用磷酸鈣方法轉染 cDNA (mG I uR2 及 p CDNA3)。用 geneticin(G418，Gibco,5 0 〇 — 7 0 0 u g /毫升）飾選陽 性的群落，並用R T — P C R分析m G I u R 2 m R N A ( mGluR2 引子：5’ 一 AAG TGC CGG G AG A A C TTC A A C GAA— 3，以及 5， -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509667 A7 B7 ___ 五、發明說明（32) -A A A GCG A C G A C G TTG T T G A G T C C A - 3 ’ ）是否出現。陽性的群落長滿後並 在10//m弗可林（forskolin )存在下測量c AMP反應 。將長滿的群落冷凍儲存於液態氮下。 將穩定轉染的老鼠親代謝性（metabotropic )麩胺酸鹽 受體（m G I u R 2 )的中國倉鼠卵巢（C Η〇）細胞在 Dulbecco’s Modified Eagle Medium ( D Μ E M ) ( Gibco catalog #11960-044)(含 10% 透析的胎牛血 淸、1 %脯胺酸、0 · 1 1毫克/毫升丙酮酸鈉、0 . 5 毫克/毫升Geneticin，2mM 1—麩胺醯胺酸、及青黴 素/鏈黴素）中長滿。用5mM伸乙基二胺四乙酸（ E D T A )溶液收穫細胞，並在8 0 0 r p m、4 °C下冷 凍離心。將沈澱塊懸浮於內含3 0 m Μ Η E P E S ( Giboo, cabno. 15630 — 080) 、5mM 氯化鎂（ MgCl2) 、300//m 3 —異丁基一l —甲基黃嘌呤 (I Β Μ X )及0 · 1 %葡萄糖、以磷酸鹽緩衝的生理食 鹽水溶液中。將每2 0 0 μ 1之細胞懸浮液加入平底的聚 丙二基管中，置於3 7 °C水浴中加熱2 2分鐘。測試化合 物之拮抗劑活性時，先將細胞在水浴中反應1 1分鐘。 1 1分鐘後再加入5 // m弗可林（forskolin )以及已知濃 度之測試化合物，並繼續反應1 1分鐘。若測試化合物之 促效劑活性，則將細胞先在水浴中振盪1 1分鐘，再加入 5 // m弗可林（forskolm )以及已知濃度之促效劑並反應 1 1分鐘。此二例子中，以加入2 5 # 1之6 N過氯酸（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- "" 11 ^ --------- —------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 509667 A7 B7 五、發明說明（33) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) p c A )終止反應，立即將各試管移至冰浴中。在各樣品 中加入氫氧化鉀（Κ Ο Η )將p Η調整至大約8 · 0，並 加入三羥甲基氨基甲烷（ΡΗ7 · 4)以穩定pH値。用 商購之競爭結合組套（Amersham TRK.4 3 2 )測定一份（ 2 5 β 1 )樣品。樣品用9 6孔Skatron收穫器收穫至塗覆 著〇 · 5 % P E I之G F / B濾膜。樣品用1 2 〇 5貝他 液體閃爍計數器定量。 將貝他計讀器之C P M s用Excel試算表轉換成pmoles c AMP /毫克蛋白質/弗可林（forskolin )反應的分鐘 。從濃度反應數據用線性迴歸計算E C 5 〇 ’ s及 I C 5 0 ’ s 〇 以下之步驟可用於測定本發明治療劑在作爲親代謝性 (m e t a b 〇 t r 〇 p i c ) 胺酸鹽受體促效劑之促效劑上之活性。 將穩定轉染的老鼠親代謝性（metabotropic )麩胺酸鹽 受體（m G I u R 2 )的中國倉鼠卵巢（C Η〇）細胞在 Dulbecco^s Modified Eagle Medium ( D Μ E M ) ( Gibco 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 catalog #11960-044)(含 10% 透析的胎牛血 淸、1%脯胺酸、丙酮酸鈉0 · 1 1毫克/毫升、

GeneticinO · 5毫克/¾升、2mM 1—變胺釀胺酸及 青黴素/鏈黴素）中長滿。用5 m Μ E D T A溶液收穫細 胞’並用玻璃鐵氟龍之手動均質器硏磨十次以均質化，然 後加入5 0倍體積之以磷酸鹽緩衝的生理食鹽水溶液（ p B S )，此溶液在1 8，0 〇 〇 R Ρ Μ、4 °C下離心 1 0分鐘。均質化沈澱塊並再懸浮於測定緩衝溶液中（ 本紙張尺度翻中0目家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509667 A7 — ___Β7________ 五、發明說明（34) 1 0 0 m M HEPES，lmM EGTA’pH 7.5)，其濃度約爲〇·009毫克蛋白質/孔。在實 驗開始前製備含6 m Μ M g C 1 2、〇 · 5 m Μ腺嘌呤核 苷三磷酸鹽（ATP) 、〇 . 5mM 3 —異丁基—1 — 甲基黃嘌呤（IBMX) 、〇 . lmM鳥糞嘌呤核苷三磷 酸鹽（GTP) 、l〇mM磷酸肌酸、〇 · 31毫克/毫 升肌酸磷酸磷激酶（測定之最終濃度）之反應混合物。依 序將2 0 // 1測試化合物、2 Ο μ 1之弗可林（f〇rskolin )(5 // m final ) 、20// 1 之反應混合物及 40// 1 之組織加入9 6孔之polypropaline平板。平板在3 7C熱 水浴中反應1 5分鐘。加入50# 1之40mM E D T A以終止反應。將平板移至冰浴中並振盪1 0 - 1 6分鐘，取出一份2 5 μ 1之樣品進行商購競爭結合組 套（Amersham T R K · 4 3 2 )之分析。在冰箱中反應 2 - 1 8小時後，樣品用9 6孔Skatron收穫器收穫至塗覆 著0 · 5 %聚乙烯亞胺（P E I )之G F / B濾膜。樣品 用1 2 0 5貝他液體閃爍計數器定量。 將貝他計讀器之C P M s用Excel試算表轉換成pmoles c A Μ P /孔。用Excel以弗可林（forsk〇lin )信號之降低 百分比確認促效劑化合物。從濃度反應數據用線性迴歸計 算 EC5Q’ S 及 IC5Q’ s。 本發明組合物可與一種或多種醫藥學上可接受的載劑 用常見的方法§周製。因此本發明的活性化合物可調製成口 服的、口頰的、經皮的（例如：貼片）、鼻腔內的、非經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -37- 11 Η--------裝--------訂---I ------^9— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 509667 A7 B7 五、發明說明（35) 腸的（例如、靜脈內的、肌肉內的或皮下的）或直腸的投 藥或適於經吸入或吹藥方式之投藥形式° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 口服投藥時，醫藥學組合物可爲以常用的方法與醫藥 學上可接受的賦形劑製成（例如：）的藥片或朦囊形式’ 例如··黏結劑（例如：預先明膠化的玉米澱粉、聚乙烯基 吡鏈烷酮或羥基丙基甲基纖維素）；塡充劑（例如：乳糖 、微晶粒纖維素或磷酸鈣）·，潤滑劑（例如：硬酯酸鎂、 滑石粉或矽土）；崩解劑（例如：馬鈴薯澱粉或乙醇酸鈉 澱粉）；或溼化劑（例如：月桂基硫酸鈉）製備。藥片可 用技藝上已知的方法塗覆。口服投藥的液體製劑形式可爲 ，例如：溶液、糖槳或懸浮液，或可爲在使用前與水或其 他適合之載劑組合之乾燥產物。此液體製劑可用常見的方 法與醫藥學上可接受的添加劑，例如：懸浮劑（例如：山 梨糖醇糖槳、甲基纖維素或可食用之氫化脂肪）.；乳化劑 (例如：卵磷脂或阿拉伯膠）；非水溶性載劑（例如：杏 仁油、油酯類或乙醇）·，及防腐劑（例如··甲基或丙基p -羥基苯甲酸鹽或山梨酸）製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 口頰投藥的組合物形式可爲用常見的方法調製成的藥 片或錠劑。 本發明的活性化合物可調製成非經腸投藥（包括常見 的插管技藝或灌入）的注射液。注射用的調製物可爲單位 劑量形式，例如··於注射液瓶或於多重劑量容器，並加入 保存劑。組合物之形式可爲：懸浮液、溶液或於油性或水 性載劑之乳狀液，並可含調製藥劑，例如：懸浮、安定及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4^格（210 X 297公釐） 509667 A7 B7 五、發明說明（36) /或分散劑。此外，活性成分可爲在使用前與適合之載劑 (例如：不含熱原之滅菌水）重構之粉末形式。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的活性化合物亦可調製成直腸用的組合物，例 如：栓劑或滯留灌腸劑（例如：含常見的栓劑底質，例如 可可油或其他的甘油酯）。 以鼻腔內投藥或吸入方式投藥時，本發明活性化合物 的形式係爲以泵噴灑容器遞送之溶液或懸浮液，其係經病 人擠壓或抽吸或爲於加壓容器或噴霧器內之氣溶膠噴灑液 ’並使用適合之推噴劑，例如：二氯二氟甲烷、三氯氟甲 烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合之氣體。於加壓 的氣溶膠中，劑量單位可用遞送計量閥加以測定。加壓的 容器或噴霧器可含活性化合物的溶液或懸浮液。用於吸入 器或吹藥器之膠囊及彈射劑（例如：由明膠製作）可調製 成含本發明化合物之混合粉末，適合作粉末之底質爲，例 如：乳糖或澱粉。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明活性化合物以口服的、非經腸的方式或口頰投 藥於治療上述症狀（例如中風）的建議劑量在成年人一般 爲0 · 0 1至5 0毫克/ k g之活性成分/單位劑量，可 每日服用（例如）1至4次。 治療上述症狀（例如：中風）之氣溶膠調配物在成年 人一般較佳者爲各計量劑量或“吹”氣溶膠含2 0毫克至 1 0 0 0毫克之本發明化合物。氣溶膠之每日總劑量介於 100毫克至10毫克。每日可投用多次（例如）2、3 、4或8次，每次用（例如）1、2或3個劑量。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 509667 A7 B7 五、發明說明（37) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以下之實施例是用以說明本發明化合物之製備。可使 用商購之試劑而不須進一步的純化。熔點均未經校正。所 有的數據若非另行說明’均在氘氯仿中於2 5 0、3 0 0 或4 O OMH z下用百萬分含量（δ )記錄表示，並參考樣 品溶劑中之鎖定信號。所有非水溶液之反應均在乾燥玻璃 器皿中、無水溶劑及惰性氣體下進行最適化產率。 所有的反應若非經特別說明，均用磁性的攪拌棒攪拌 。若非經特別說明，所有質譜均在化學衝擊條件之下取得 。常溫或室溫度指2 0 - 2 5 °C。熔點則是未經校正。 以下實施例1 - 4爲式I化合物實施例。此實施例僅 用以說明本發明之特色。而不應用於限制本發明之申請專 利範圍並在此更完整的加以描述。 實施例1 2-（內）一胺基一雙環〔2·2.1〕庚烷 一 2 -（外），6 -（外）—二羧酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A.甲基 雙環〔2.2.1〕庚烷一2—酮一6— 狻酸酯乙內醯脲（8 5 — 1 5內：外乙內醯脲氮混合物） 在甲基雙環〔2·2·1〕庚烷一2—酮一6-外一 羧酸酯（0 · 5 5 7 g ，3 · 3 1 毫莫耳，J·〇rg. Chem.， 1995，60，4240 — 424 5)及碳酸銨（ 1 · 6g，16 · 65毫莫耳）之水（9毫升）及甲醇（ 9 2)混合物中加入氰化鉀（〇 · 4 5 6 g，7毫莫耳） 。混合物加熱至4 1 . 5 °C並攪拌過夜。混合物用水稀釋 並用乙酸乙酯重覆萃取。合并有機相並用水淸洗、以硫酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509667 A7 B7___ 五、發明說明（38 ) 鎂乾燥、濃縮而得到白色固體。將此固體經二氧化矽凝膠 (4 0 X 8 0 m m )快速色層分析，並進行下列溶析： 5 0 %乙酸乙酯/己烷，1 1 2 m£，無溶析物；4 2 ， 不明的雜質；3 2 2 ，無溶析物；3 2 2 ， 0.299g之白色固體標題產物： 1 Η N M R ( C D C 1 3 )(主要是含內乙內醯脲氮的非 鏡像異構物）5 1 〇 · 6 0 ( s ，1 Η )， 8.23(s，1H) ，3.55(s，3H)， 2.81(q，J=4.5Hz，1H)， 2.42(s，lH) ，2.26(s，lH)， 2.04(d，J = l〇.lHz，lH)， 1.92(dt，J = 3.5，12.25Hz，1H) ，1·84— 1.76(m，lH)， 1.60 — 1.52(m，lH) ’ 1.30(d，J = l〇.lHz，lH)， 1.20(d，J = 12.7Hz，lH)。 B · 2 —(內）胺某一雙環〔2 · 2_；_1_]庚院-2 ，6二（外）羧酸 將甲基雙環〔2 · 2 · 1〕庚烷—2 一酮—6 —外一 羧酸酯乙內醯脲（0 · l〇g，〇 · 41毫莫耳）之6N 鹽酸（1 0升）混合物回流2 4小時、冷卻’並在室溢下 靜置7 2小時。在真空下濃縮反應物而產生白色固體。將 固體在2滴6N鹽酸的幫助下溶於水中’並通入D owe 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - 丨丨Γ----li«t--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509667 A7 B7 五、發明說明（39) X 5 Ο X 8 1 0 0離子交換管柱（7m£之樹脂，其製備係 用水溶析直到溶析液之p Η = 4 )。管柱用水溶析直到 Ρ Η爲4 · 5。繼續用1 Ν氫氧化銨溶析。合并水合苯并 戊三酮正反應的分層並經冷凍乾燥得到0 . 0 3 2 g之白 色固體產物： 1 H NMR(D2〇）52.53(s，1H)， 2 . 30~~2 . 22 (m, 1Η)， 2 · 2 Ο — 2 · 1 6 ( b r s，I Η )， 2.12 — 2.〇4(m，lH)， 1.75(d，J = 11.8Hz，lH)， 1.72- 1.64(m，lH)， 1.52 — 1.44(m，lH)， 1·28- 1.20(m，lH)， 1 . 0 8 (dd，J2.7，1 3 . 5 H z，1 H ) ，APC1 MS m/e200.2(P+I)。 賨施例2 ( + ) — 2—(內）一胺基一雙環〔2 · 2 · 1 〕庚烷一 2 -（外），6 —(外)—二羧酸氯化氫及（+ 2 —(內）一胺基一雙環〔2 · · 1〕庚烷一2 — C外 )，6 -（外）一二羧酸氯化氫 A ·雙環〔2 . ? · 1〕庚烷—2 —酮—6 —羧酸乙 內醯脲 將甲基雙環〔2·2·1〕庚烷一2-酮一6—外— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42- .1----------裝---------訂----I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 509667 A7 B7 五、發明說明（40 ) 羧酸酯乙內植脲（1 · 〇.2g ’ 4 · 28毫旲耳）之6N 鹽酸（2 0 2 )溶液回流1小時。冷卻至常溫以沈嚴白色 固體產物。收集固體並風乾後得到〇 . 7 7 6 g之標題產 物 ^HNMRCDsO) 52.65 (br s ’ 1H) ，2.56(s，lH) ，2.25(s’lH) ’ 2.02 — 1·83(πι，2Η) (m，lH) ， 1.58 — 1.4 1 · 8 2 - 1 (扭曲的t ， 7 Η 4 1 9 (扭曲的t ，2 Η Β ·解析雙環〔2 · 2 · 1〕庚烷一 2 —酮 一羧酸乙內醯脲 雙環〔2 · 2 · 1〕庚烷—2 -酮—6 -羧 〇· 776g)與甲醇（20J)合并並加 —α —甲苄基胺（0.4702)。混合物 攪拌2小時。在此期間溶液變成均質液然後形成 澱物。收集沈澱物（0 · 5 0 g )並從甲醇中再; 。再結晶鹽以1 N氯化氫處理，並用乙酸乙醋M 合并有機層，以硫酸鎂乾燥並濃縮得到0 . 脲（ + ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )雙環〔2 • 1〕庚烷一 2 -酮 2 羧 脲鏡像異構物，其N M R光譜與外消旋原料相同， [a ] 36 · llo(c = 0 · 甲醇 性的 Η P L C 分析（chiralcel 〇 G 管柱，g ^ /乙醇含0 · 1 %三氟乙酸溶劑，流速> 1 ^ / 2 1 4 n m U V偵測）顯示滯留時間在；4 ^ 酸乙內醯 入（s ) 在室溫下 白色的沈 結晶兩次 覆萃取。 0 g之（ 酸乙內醯 且 )。對掌 / 5己烷 min， 0 I Ί--------^-------It··-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43T 509667 A7

m i η下之化合物爲純度1 〇 〇 %的鏡像異構物。 合并上述鹽析之母液並用1 Ν鹽酸處理。重覆用7 6酉戔 Γ靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 乙酯萃取以增加（+ )鏡像異構物中雙環〔2 · 2 .丄〕 庚院- 2 -酮- 6 -羧酸乙內醯脲之回收率。此材料用上 述之（R) —（ + ) — α —甲苄基胺處理得到〇 · g之（+ )雙環〔2 · 2 · 1〕庚烷—2 —酮—6〜竣酸 乙內醯脲白色固體：〔a〕D+32.77°(c= 0 · 9 0 0甲醇）。依據上述方法之對掌性的Η P L c顯 示滯留時間1 7 · 5 6 m i η的樣品含純度超過9 8 .丄 %的鏡像異構物。 C · ( + ) — 2 -（內）—胺基—雙環〔2 · 〕庚烷—2 —(外），6 —(外）一二羧酸氯化氤 合并（+ )—雙環〔2 · 2 ·1〕庚烷—2 —酮—6 一羧酸乙內醯脲（0 · 098g，0 · 4毫莫耳）及6Ν 鹽酸（2 0 m£ )並回流4 8小時。混合物在真空下濃縮得 到0.0952之標題產物：〔a〕D=+20.3lQ( c = 1 · 0 7 甲醇）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D . ( + 2 —(內）一胺基一雙環〔2 · 2 . 1 Ί甫 院一 2 -（外），6 -（外）一二羧酸氯化氫 用上述相同之水解製備方法將（一）一雙環〔2 · 2 • 1〕庚烷一 2 -酮一 6 -羧酸乙內醯脲轉變成標題產物 :〔a〕D = — 24.06°(c = 0.575 甲醇）。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 509667 A7 B7__ 五、發明說明（42) i施例3 2 —(內）一苄基胺基—雙環〔2· 2 · 1〕 (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1烷—2 —(外）—6 -（外）一二羧酸 A .二甲基 2 —（內）一苄基胺基一雙環〔2 · 2 —tl〕庚烷一 2 -（外）—6 —(外）二羧酸酯 將二甲基2 —（內）一胺基一雙環〔2 · 2 .1〕庚 烷—2 —(外）一 6 (外）—二羧酸酯（0 · 2 5 g， 1.1毫莫耳）（參見以下之製備1)、二氯甲烷（10 J )、安息香醛（〇 . 1 3 4 2 )、及三乙醯氧基硼氫化 鈉（1 · 2 g，5 · 5毫莫耳）混合物攪拌1 6小時。反 應中加入0 · 5N HC 1 (204)以終止反應，並攪 拌3 0分鐘。分離兩相後有機層用飽和的碳酸氫鹽溶液、 水及濃鹽水淸洗。有機層用硫酸鎂乾燥並濃縮成 〇 · 2 2 5 g之無色油狀物。此油狀物用二氧化矽凝膠色 層分析（用 Flash 4 0 s卡匣，購自 Biotage ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Charlottesville, Virginia, USA );此 Flash 4 0 s 卡匣含 K P s i 1 )，溶析程序如下：1 〇 %乙酸乙酯/己烷 ，100w£，無溶析物；l〇〇m£，〇 · 〇43g 之二甲 基—2 -（內）一苄基胺基—雙環〔2 · 2 · 1〕庚烷一 2 -（外）一 6 -（外）一二羧酸酯無色油狀物： NMR(CDC13) (5 7.31 — 7.29 (m，5h) ，3.73(s，3H) ，3.66(s，3H)， 3 · 51 ( A B q，5 v i - 3 = 4 0 H z，J = 13Hz ，2H) ，3·32， （dd，J = 5，9Hz，lH) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -45 - 509667 A7 B7___ 五、發明說明（43 ) ，2.95(s，ih)，2.28(br s，lH) ’2.21- 2.15(m，lH)， (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1·97- 1·9〇(πι，1Η)，1.88(s，lH )’1·59- 1·54(ιπ，1Η)， 1 · 45 ( A Β q，δ y 1 - 3 = 2 4 Η ζ，J = 1 1 Η ζ ，2 Η )，l.l〇(dd，J = 3，13Hz，lH) ο Β ·水解酯基 將得自描述於前述（Α)之二甲基2 —（內）一苄基 胺基一雙環〔2 · 2 · 1〕庚烷—2 -（外）一 6 —(外 )一二羧酸酯（0 · 04g，0 · 126毫莫耳）與6N HC1 (5m£)混合並加熱至800°C過夜。再加入6N H C 1 ( 5 )，反應在1 〇 3 0 °C下加熱2 4小時。冷 卻混合物並濃縮。殘餘物經N M R分析顯示已發生單水解 。殘餘物與水（5毫升）及乙醇（5毫升）合并，並加入 1^土〇：《(〇.15忌，6.2毫莫耳）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 混合物在6 5 °C下加熱1 6小時。濃縮反應物，並將 殘存的固體溶於乙醇。用寅式鹽過濾以移除乙醇溶液中殘 存的固體。濃縮乙醇濾液得到〇 · 2 4 2 g之白色固體。 將固體溶於IN HC1 (lm£)中，並通入AG50w 一 X 8離子交換樹脂（〇 · 1 5 g，預先用水淸洗至 P Η 4 . 5 )。將混合物攪拌過週0末。以水沖洗，直到 溶析液pH爲4 · 5爲止以製備成SCX管柱（0 · 5g -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509667 A7 B7_ 五、發明說明（44) ，強陽離子交換，購自 Burdick and Jackson, Muskegon, Michigan，USA，catalog #9094 )。將離子交換樹脂及相關溶 液通入S C X管柱中並依序溶析：水，3 ，不明物質； 水，3 0 ，無溶析物；1 N氫氧化銨，2 8 ， 0 · 0 2 g，此實施例之白色固體標題產物： NMR(D2〇）S7.23 — 7.15(m，5H)， 3 · 3 2 ( A B q ，5vi- 3=2〇Hz ， J = 1 2 H z

，2H) ，2.63(s，lH) ，2.55(dd，J = 5，9·5Ηζ，1Η) ，2.03(s，lh)， 1.87- 1.81(brd，lH)， 1.58- 1.51(m，lH)， 1.41(t，J = 10.5Hz，lH)， 1 . 2 6 ( m，2 H )， 0.88(d，J = 11.5Hz，lH)； A P C 1 MS，P + 1 = 290.2。 實施例4 2—（內）一苯基乙基胺基—雙環〔2.2. 1〕庚烷一 2 -（外）一 6 —(外）—二羧酸 除了直接用L i 0 Η水解（不須酸性的部分水解步驟 )之外，用上述實施例3描述的相同方法以二甲基2 —（ 內）—胺基雙環〔2 · 2 · 1〕庚烷一 2 —(外）一 6 — (外）—二羧酸酯（〇 · 〇15g，0 · 066毫莫耳） ’、二氯甲烷（2m£)、苯基乙醛（0.01m£， 0·08毫莫耳）、及三乙醯氧基硼氫化鈉（0·07g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4^格（210 X 297公釐） -47 - —.1.--------ill —--- ^--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 509667 Α7 Β7 五、發明說明（45 ) 物 合 化 題 標 的 例 施 實 本 成 備 製 耳 莫 毫 3 3 ο

Η 5 m χίν ix r—I 7 1 9 IX 7 〇 2 D /f\ R M N 2 2 2 1 1 1 4 ， o d 5 J 1 • TQ . d . ， . 2 d 2 d 1 t 1 -(-(-(-o 8 5 2 8 1 4 7 3 0 8 5 4 2

II ( J ( 1 ( ， X j| co Η Η H 5 Η Η H LO 1—! ， t—I LO DO ， ， . ， · ，m 5 m 一一 mom H IX z z H 3 1 H IX z

H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

d d LO 1 8 c • p o A

s M H IX z o H 1 5 · . 4 1 o 1 3 ， II 2 1—_ II+ J p IX 備 製 2 基 甲 二 2 2 N_/ 環 雙 I 基一 胺 I 內 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 庚院一 2 -（外）一6 -（外）一二羧酸酯氯化氫 將2 -（內）一胺基一雙環〔2 · 2 · 1〕庚烷—2 —(外）—6 -（外）—二羧酸（0 · 010g， 0·05毫莫耳）溶於甲醇（5m£)，並用HC1氣體將 溶液飽和。混合物在回流下加熱過夜。冷卻反應並濃縮而 得到此製備的標題化合物，白色固體： NMR(CD3〇D)53.84(s，3H)， 3.68(s，3H)，2.90(s，1H)， 2·74 — 2·62(πι，1Η)， 2·54 — 2.40 (m，2H)， 2·06 — 1.96(m，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 48- 509667 A7 _B7五、發明說明（46 ) 88(d，J = llHz，lH)， 84—1.74(m，lH)， 52(dd，J=4.5，llHz，i 34 (dd ’ J = 1 . 9 ’ 13 · 5 Η z Η Η 製備2 乙基2 —（內）一胺某一雙擐 庚烷一2 —(外） 二羧酸酯 此方法斧製備之化合物亦可用於製備式I化& _ 2 -（內）—胺基一雙環〔2 · 2 · 1〕庚院. 將 2 —(外 一 6—(外）—二羧酸（0 · 392 g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 耳 〇 酸 理 狀 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )溶 混合 氫鈉 至P 以硫 物： .2 • 3 .6 於乙醇（1 中，並用HC 1氣體 物在回流下加熱過夜。濃縮溶液，殘餘 水溶液處理。此水溶液混合物進一步的 Η爲1 〇。水層用乙酸乙酯重覆萃取。 酸鎂乾燥及濃縮得到此製備標題化合物 7 5 R ( C D c L 3 : ) 5 4 • 0 5 ( m y 4 H ) > d d 5 J = 5 y 8 • 5 Hz， S ， 1 H ) d d d ， J = 3 ，4 . 8， ( s > 1 H ) y 1 • 8 6 ( m y I -H )， 1 • 7 5 ( b r s , 2 H ) t ， J r= 1 1 H z ，1 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -49- • 9 6毫莫 將溶液飽和 物用飽和碳 用ί灰酸納處 合并有機層 之淡黃色油 1 Η ) 509667 附件二(A):第88103874號專利申請案中文說明書修正頁 民國90年4月修正 補 五、發明說明（47) __________ l-42(ABqj5vi-，2Η)，1·27 - 1.2 〇.91(dd，J = 2，l #ΊΖΗΤΡ :2 3 Η ζ (m，6 Η Η ζ ， 1 Η Η ζ 實例編號 ECso/Ki fi 實例1 Ε〇5〇 = 0.59μΜ cAMP 實例2 化合物 2C:EC5〇 = 0.25eM cAMP 化合物 2D:EC5〇>10pM cAMP 實例4 Κί = 4.2μΜ mGluR2/3 親和性結合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例4化合物之親和性試驗（Ki及相關的I C 5 〇値）係 以第II類mGluR受體，使用[3H]LY354740或[3H]DCG-IV爲配 體，根據 Schaffhauser，et al.，Mol. Pharm. 1998，vol. 53，pp 228-233 或 Cartnell，et al·，British Jorunal of Pharmacology 1 998, Vol. 123, pp 497-504所揭示之步驟進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IAW---------^---------面 ---------I ------------- 、張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）

Claims (1)

1. 509667 A8 B8 C8 D8 •、申請專利範圍 附件：2(A) 第88 103874號專利申請_宠〃 Ί I·'——一,；^| 中.文申請專利範圍修正本 民國91年6月修正 種如下式所示化合物 X HOOC-

   其中η爲0 — 4 ; X 爲 C Η 2 ; Ζ 爲 C Η 2 ; R 1係選自氫和苯基； 或該化合物之醫藥學上可接受的鹽類 2 .如申請專利範圍第1項之化合物 其中Ζ爲C Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1係選自 氫和苯基。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中η爲0、 1 或 2。 . 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中又爲（：112 〇 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係由下列各 化合物中選出： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 509667 A8 B8 r C8 ___ D8 六、申請專利範圍 2 -（內）—胺基—雙環〔2 · 2 · 1〕庚院—2 — (外）—6 -（外）一二羧酸； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (+ ) — 2—(內）—胺基雙環〔2 · 2 · 1〕庚烷 —2 —(外）一 6 —(外）—二羧酸； ( + 2—(內）—胺基雙環〔2 · 2 . 1〕庚烷—2 一（外）一 6 —(外）—二羧酸； 2 - （內）—苄基胺基—雙環〔2 · 2 · 1〕庚烷— 2 —(外）—6 -（外）—二羧酸；以及 2 —(內）—苯基乙基胺基一雙環〔2 . 2 · 1〕庚 烷一 2 —(外）—6 -（外）一二羧酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 · —種用於治療可藉由調控哺乳類之麩胺酸鹽神經 傳輸而影饗或增進治療或預防效果之病症或症狀之醫藥組 合物’其包括治療該病症或症狀有效量之如申請專利範圍 第1項化合物及醫藥學上可接受的載劑，其中係該病症或 症狀係選自中風、大腦局部缺血、脊椎神經外傷、頭部外 傷、老年癡呆症、杭丁頓氏舞蹈症、側索硬化性肌肉萎縮 症、A I D S —引發的癡呆症、肌肉痙攣、偏頭痛、小f更 失禁、精神病、抽搐、出生前後的組織缺氧、組織缺氧、 心跳停止、血糖過低的神經元受損、化學毒癮及成癮、眼 睛受損及視網膜病變、原發性及藥物引發的帕金森氏病、 焦慮（包括：驚怕症、一般的焦慮症、創傷後的緊迫症候 群、單純的恐懼症及社會恐懼症）、精神分裂症、沮喪、 兩極細胞的病症、強迫觀念及強迫行爲的病症、·杜萊德氏 (Tourette’s )症候群、嘔吐、腦部水腫、慢性及急性疼痛 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） :2 - : 509667 A8 B8 ^ C8 D8 六、申請專利範圍 、遲發性運動困難以及哺乳類心臟繞道手術及移植後大腦 受損。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 · —種用於治療可藉由調控哺乳類之麩胺酸鹽神經 傳輸而影響或增進治療或預防效果之病症或症狀之醫藥組 成物，其包括調控親代謝性（metabotropic)麩胺酸鹽神經 傳輸有效量之如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥學上 可接受的載劑，其中該病症或症狀係選自中風、大腦局部 缺血、脊椎神經外傷、頭部外傷、老年癡呆症、杭丁頓氏 舞蹈症、側索硬化性肌肉萎縮’症、A I D S —引發的癡呆 症、肌肉痙攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、抽搐、出生 前後的組織缺氧、組織缺氧、心跳停止、血糖過低的神經 元受損、鴉片劑耐藥性及停止吸毒、眼睛受損及視網膜病 變、原發性及藥物引發的帕金森氏病、焦慮（包括：驚怕 症、一般的焦慮症、創傷後的緊迫症候群、單純的恐懼症 及社會恐懼症）、精神分裂症、沮喪、兩極細胞的病症、 強迫觀念及強迫行爲的病症、杜萊德氏（Tourette’s)症候 群、嘔吐、腦部水腫、慢性及急性疼痛、遲發性運動困難 以及哺乳類心臟繞道手術及移植後大腦受損。 9 . 一種用於治療可藉由調控哺乳類之麩胺酸鹽神經 傳輸而影響或增進治療效果之病症或症狀之醫藥組合物， 其包括： (a )式I化合物或其醫藥學上可接受的鹽類； (b ) 5 -羥色胺再攝入抑制劑或5 -羥色胺一 1 A (5 Η T i a )受體配基，或該抑制劑或配基之醫藥學上可 ί紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210\297公^) ： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 509667 A8 B8 . C8 D8 六、申請專利範圍 接受的鹽類；以及 (C )醫藥學上可接受的載劑； 其中該組合物中所含之如申請專利範圍第1項化合物 以及5 Η T i a受體配基或5 -羥色胺再攝入抑制劑之用量 係爲能有效治療此病症或症狀之兩種活性成分的組合。 1 〇 .如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中（ b )爲5 -羥色胺再攝入抑制劑，其係由色他林（ sertraline )、弗西丁（ fluoxetine )、弗豪胺（fluvoxamine )、伯若西丁（paroxetine)、西他羅南（citaloprani)、分 弗胺（fenfluramine)、及分摩西丁（ femoxetine )中選出。 1 1 · 一種用於治療選自中風、大腦局部缺血、脊椎 神經外傷、頭部外傷、老年癡呆症、杭丁頓氏舞蹈症、側 索硬化性肌肉萎縮症、A I D S -引發的癡呆症、肌肉痙 攣、偏頭痛、小便失禁、精神病、抽搐、出生前後的組織 缺氧、組織缺氧、心跳停止、血糖過低的神經元受損、化 學毒癮及成癮、眼睛受損、視網膜病變、原發性及藥物引 發的帕金森氏病、焦慮（包括：驚怕症、一般的焦慮症、 創傷後的緊迫症候群、單純的恐懼症及社會恐懼症）、精 神分裂症、沮喪、兩極細胞的病症、強迫觀念及強迫行爲 的病症、杜萊德氏（Tourette’s )症候群、B區吐、腦部水腫 、慢性及急性疼痛、遲發性運動困難以及哺乳類心臟繞道 手術及移植後大腦受損之症狀之醫藥組合物，其包括： (a )如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上 可接受的鹽類， 本&張尺度中國國家標準（CNS ) Α4規格「210X297公釐) 一 一 --------------IT------ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 509667 A8 B8 f C8 D8 六、申請專利範圍 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (b ) 5 -羥色胺再攝入抑制劑或5 Η T i a受體配基 ，或該抑制劑或配基之醫藥學上可接受的鹽類；以及 (c )醫藥學上可接受的載劑； 其中該組合物中所含有之如申請專利範圍第1項之 化合物以及5 Η T : a受體配基或5 -羥色胺再攝入抑制劑 之用量係爲能有效治療此症狀之兩種活性成分的組合。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中 (b )爲5 -羥色胺再攝入抑制劑，其係由色他林（ sertraline )、弗西丁（ fluoxetine )、弗豪胺（fluvoxamine )、伯若西丁（ paroxetine )、西他羅南（citalopram )、分 弗胺（fenfluramine )、以及分摩西丁（ femoxetine )中選出 〇 1 3 . —種用於治療可藉由調控哺乳類之麩胺酸鹽神 經傳輸而影響或增進治療效果之病症或症狀之醫藥組合物 ，其包括： (a )麩胺酸鹽神經傳輸調控性化合物或其醫藥學上 可接受的鹽類； · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b ) 5 -羥色胺再攝入抑制劑或5 -羥色胺一 1 A (5 Η T i a )受體配基，或該抑制劑或配基醫藥學上可接 受的鹽類；以及 . (c )醫藥學上可接受的載劑； 其中該組合物中所含之如申請專利範圍第1項之化合 物以及5 Η T : a受體配基或5 -羥色胺再攝入抑制劑之用 量係爲能有效治療此病症或症狀之兩種活性成分的組合。 ^氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 509667 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物，其中 (b ) 5 -羥色胺再攝入抑制劑係選自色他林（sertraline) 、弗西丁（fluoxetine)、弗豪胺（fiuvoxamine)、伯若西丁 (paroxetine)、西他羅南（citalopram)、分弗胺（fenfluramine) 、及分摩西丁（femoxetine) 〇 1 5 · —種如下述所示之化合物： X

   COOR IV (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中η爲0 — 4 ; X 爲 C Η 2 ; Ζ 爲 C Η 2 ; R 1係選自氫和苯基 R 7爲氫、（C 及 C 6 )烷基或苄基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 6