SK13532000A3 - Bicyklo [2.2.1] heptány a príbuzné zlúčeniny, farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia na ich báze - Google Patents

Bicyklo [2.2.1] heptány a príbuzné zlúčeniny, farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK13532000A3
SK13532000A3 SK1353-2000A SK13532000A SK13532000A3 SK 13532000 A3 SK13532000 A3 SK 13532000A3 SK 13532000 A SK13532000 A SK 13532000A SK 13532000 A3 SK13532000 A3 SK 13532000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
formula
disorder
mammal
treating
Prior art date
Application number
SK1353-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Bertrand Leo Chenard
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK13532000A3 publication Critical patent/SK13532000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka zlúčenín so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický vhodných solí, farmaceutických kompozícií na báze týchto zlúčenín a ich použitia pri liečení neurologických a psychických porúch.
Doterajší stav techniky
Úloha excitačných aminokyselín, ako je kyselina glutámová a kyselina asparágová, ako hlavných mediátorov excitačnej synaptickej transmisie v centrálnom nervovom systéme bola dobre preukázaná (Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165, 1981; Monaghan, Bridges a Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365, 1989; Watkins, Krogsgaard-Larsen a Honore, Trans. Pharm. Sci., 1 1, 25, 1990). Tieto aminokyseliny pri synaptickej transmisii pôsobia predovšetkým prostredníctvom receptorov excitačných aminokyselín. Tieto aminokyseliny sa l
taktiež podieľajú na rôznych iných fyziologických procesoch, ako je ovládanie pohybu, dýchanie, kardiovaskulárna regulácia, zmyslové vnímanie a poznávanie.
Receptory excitačných aminokyselín sa delia na dva všeobecné typy. Réč'éptory, ktoré sú priamo pripojené k štrbinám katiónových kanálov v bunkovej membráne neurónov sa označujú ako „ionotrópne“. Tento typ receptorov sa ďalej delí na najmenej tri podtypy, ktoré sú charakterizované depolarizačnými účinkami selektívnych agonistov N-metyl-D-aspartátu (NMDA), a-amino-3hydroxy-5-metylizoxazol-4-propiónovej kyseliny (AMPA) a kaínovej kyseliny (KA). Druhým všeobecným typom je G-proteín alebo „metabotrópny“ receptor spojený s druhými poslami. Tento druhý typ, ak je aktivovaný agonistami chiskvalátu, ibotenátu alebo trans-l-aminocyklopentán-l,3-dikarboxylovej kyseliny alebo 2-amino-4-fosfonomaslovej kyseliny aktivuje systém druhých poslov. Podskupina týchto receptorov spojených s druhými poslami je negatívne spojená s adenylát cyklázou. Obidva typy receptorov sa nezúčastňujú len sprostredkovania normálnej synaptickej transmisie v rámci excitačných dráh, ale podieľajú sa taktiež na modifikácii synaptického spoja počas rozvoja a pri zmenách výkonnosti synaptickej transmisie v priebehu celého života (Schoepp, Bockaert a Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508, 1990; McDonald a Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41, 1990).
Nadmerná alebo nevhodná stimulácia receptorov excitačných aminokyselín vedie k poškodeniu alebo úbytku neurónov prostredníctvom mechanizmu známeho ako excitotoxicita. Tento proces je považovaný za mediátora neuronálnej degenerácie rôznych stavov. Vzhľadom na zdravotný dosah takejto neuronálnej degenerácie predstavuje obmedzenie degeneratívnych neurologických procesov dôležitý cieľ.
Bolo zistené, že sa excitotoxicita excitačných aminokyselín podieľa na patofyziológii celého radu neurologických porúch. Zistilo sa, že $á táto excitotoxicita podieľa na patofyziológii akútnych a chronických neurodegeneratívnych stavov, ako je mŕtvica, cerebrálna ischémia, poranenie miechy, poranenie hlavy, Alzheimerova choroba, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterálna skleróza, epilepsia, demencia vyvolaná AIDS, perinatálna hypoxia, hypoxia (ako stav vyvolaný škrtením., chirurgickým zákrokom, vdýchnutím dymu, dusením, topením, šokom, úrazmi elektrickým prúdom alebo predávkovaním alkoholom alebo drogami), zástava srdca, hypoglykemické neuronálne poškodenie, poškodenie zraku a retinopatia a idio- patická a liekovo indukovaná Parkinsonova choroba a mozgová nedostatočnosť po srdcových operáciách by-pass a transplan- táciách. Iné neurologické stavy, ktoré sú vyvolané glutamátovou dysfunkciou, vyžadujú neuromoduláciu. Ako príklady týchto iných stavov je možné uviesť svalové kŕče, migrénovú bolesť hlavy, inkonťinenciu moča, psychózu, abstinenciu u závislostí (ako alkoholových alebo drogových závislostí vrátane opiátovej, kokaínovej a nikotínovej závislosti), opiátovú toleranciu, úzkosť, zvracanie, mozgový edém, chronickú bolesť, konvulziu, retinálnu neuropatiu, tinitus a tardívnu dyskinéziu. Použitie neuroprotektívneho činidla, ako antagonisty receptora AMPA, je pri liečbe týchto chorôb a/alebo znižovaní rozsahu neurologických poškodení spojených s týmito chorobami považované za užitočné. Antagonisty receptora, excitačných aminokyselín (EAA) sú rovnako užitočné ako analgetické činidlá.
Metabotrópne glutámátové receptory predstavujú veľmi rôznorodú skupinu glutamátových receptorov, ktoré sú spojené s dráhami väčšieho počtu druhých poslov. Vo všeobecnosti, funkcia týchto receptorov spočíva v modulácii presynaptického uvoľnenia glutamátu a postsynaptickej citlivosti neurónov na glutamátovú excitáciu. Metabotrópne glutámátové receptory (mGluR) sa z farmakologického hľadiska delia na tri podskupiny. Receptory z jednej skupiny (receptory triedy I) sú pozitívne spojené s fosfolipázou C, čo vyvoláva hydrolýzu bunkových fosfoínositidov (PI). Táto prvá skupina je označovaná ako skupina metabotrópnych glutamátových receptorov spojená s PI. Druhú skupinu tvoria receptory (receptory triedy II a III), ktoré sú negatívne spojené s adenylátcyklázou, čo zabraňuje fóŕskolínom stimulovanej akumulácii cyklického adenozín monofosfátu (cAMP) (Shoepp a Conn, Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)). Pre receptory triedy II je príznačná selektívna aktivácia trans-1aminocyklopentán-l,3-dikarboxylovou kyselinou a pre receptory triedy III je príznačná selektívna aktivácia 2-amino-4fosfonomaslovou kyselinou. Receptory z tejto druhej skupiny sú označované ako metabotrópne glutamátové receptory spojené s cAMP. Agonisty metabotrópnych glutamátových receptorov spojených s cAMP by mali byť užitočné pri liečbe akútnych a chronických neurologických stavov a psychiatrických stavov.
Nedávno boli objavené zlúčeniny, ktoré pôsobia na metabotrópne glutamátové receptory, ale nie na ionotrópne glutamátové receptory. (lS,3R)-l-aminocyklopentán-l,3dikarboxylová kyselina (1S,3R-ACPD) je agonistom metabotrópnych glutamátových receptorov spojených s PI a spojených s cAMP (Schoepp, Johnson, True a Monn, Eur. J. Pharmacol., 207, 351 (1991); Shoepp, Johnson a Monn, J. Neurochem., 58, 1184 (1992)). (2S,4S,4S)-2-(karboxycyklopropyl)glycín (L-CCG-1) bol nedávno opísaný ako selektívny agonista metabotrópneho glutamátového receptora spojeného s cAMP, pričom pri vyšších koncentráciách táto zlúčenina, vykazuje účinnosť na metabotrópne receptory spojené s PI (Nakagawa et al., Eur. J. Pharmacol., 184, 205, (1990); Hayashi et al., Br. J. Pharmacol., 197, 539, (1992); Shoep et al., J. Neurochem., 63, 769 až 772 (1994)).
Európska patentová prihláška EP Ú96577A1, ktorá bola uverejnená 14. februára 1996, sa týka určitých syntetických aminokyselín, ktoré sú opisované ako selektívne pré metabotrópne glutamátové receptory negatívne spojené s cAMP (t.z. metabotrópne glutamátové receptory triedy II).
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický vhodné soli sú ligandy metabotrópnych glutamátových receptorov a sú-selektívne pre metabotrópne glutamátové receptory triedy II.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I
HOOC
(I) kde n predstavuje číslo 0 až 6;
X predstavuje skupinu CH2, CH2CH2 alebo kyslík;
predstavuje skupinu CHR2 alebo NR2; a
2
R a R predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu alebo heteroarylskupinu, pričom arylskupina je zvolená z fenylskupiny a naftylskupiny, a heteroarylskupina je zvolená z päť- a šesťčlenných aromatických heteročýklických kruhov, ktoré obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, kyslíka a síry, a uvedené arylové a heteroarylové zvyšky sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami, prednostne jedným alebo dvoma substituentami, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z halogénu (napríklad fluóru, chlóru, brómu a jódu), skupiny -Salkyl s 1 až 6 atómami uhlíku, -S(O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -S(O)2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru, aminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, skupiny -CO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, di[(CiCgjalkyljaminofenoxy, anilinoskupiny a fenyltioskupiny;
pričom však žiadny z vyššie uvedených heteroarylových zvyškov nemôže obsahovať viac ako jeden kruhový atóm kyslíka alebo viac ako jeden kruhový atóm síry;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ako príklady heteroarylových zvyškov uvedenej heteroarylalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti je možné uviesť oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, furyl-, pyrazolyl-, pyrolyl-, tetrazolyl-, triazolyl-, tienyl-, imidazolyl-, pyridyl- a pyrimidinylskupinu. 7 ''
Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny so všeobecným vzorcom II, III a IV
(II) (III)
COOR7 (IV) kde
X a Z majú vyššie uvedený význam a R predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylskupinu.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom II, III a IV sú medziproduktami pri syntéze zlúčenín so všeobecným vzorcom I.
Prednosť sa dáva zlúčeninám so všeobecným vzorcom I, kde R1 predstavuje pyrid-3-yl- alebo pyrid-4-ylskupinu.
Ako iné prednostné zlúčeniny je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R1 predstavuje vodík, nesubstituovanú fenylskupinu alebo fenylskupinu substituovanú jedným alebo dvoma substituentami. Keď R1 predstavuje substituovanú fenylskupinu, prednostné substituenty tejto fenylskupiny sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogénu, CF3, alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka substituovanej skupinou CF3, alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka substituovanej skupinou CF3 a -O-CF3.
Ako iné prednostné zlúčeniny je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde n predstavuje číslo 1 až 6. Väčšia prednosť sa dáva zlúčeninám so všeobecným vzorcom I, kde n predstavuje číslo 1 alebo 2.
Ako iné prednostné zlúčeniny je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde Z predstavuje skupinu CH2.
Ako iné prednostné zlúčeniny je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde X predstavuje skupinu CH2.
Ako iné prednostné zlúčeniny je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde X aj Z predstavuje skupinu CH2, R1 predstavuje vodík a n predstavuje číslo 0.
Ako iné vyhotovenia tohto vynálezu je možné uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde (a) Z predstavuje skupinu NH;
(b) Z predstavuje skupinu NR2 a R2 predstavuje 1 alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
(c) Z predstavuje skupinu NR2 a R2 predstavuje fenylskupinu;
(d) Z predstavuje skupinu NR2, n predstavuje číslo 0 a R1 predstavuje fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu;
(e) jeden z R1 a R2 predstavuje arylskupinu alebo heteroarylskupinu; alebo (f) R1 a R2 sú zvolené zo súboru pozostávajúceho z arylskupiny, substituovanej arylskupiny, heteroarylskupiny a substituovanej heteroarylskupiny.
Ako neobmedzujúce príklady prednostných zlúčenín so všeobecným vzorcom I je možné uviesť
2-(endo)-aminobicyklo[2,2,l]heptán-2-(exo)-6-(exo)dikarboxylovú kyselinu;
(+)-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,l]heptán-2-(exo)-6-(exo)dikarboxylovú kyselinu;
(-)-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,l]heptán-2-(exo)-6-(exo)dikarboxylovú kyselinu;
2-(endo)-benzylaminobicyklo[2,2,l]heptán-2-(exo)-6-(exo)dikarboxylovú kyselinu; a
2-(endo)-fenyletylaminobicyklo[2,2,l]heptán-2-(exo)-6(exo)-dikarboxylát.
Prednosť sa dáva zlúčeninám so všeobecným vzorcom II, III a IV, kde R7 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylskupinu. Podľa jedného vyhotovenia v zlúčeninách so všeobecným vzorcom II, III alebo IV, ktoré obsahujú zvyšok R7, R7 predstavuje terciárnu alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad terc-butylskupinu.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický vhodné soli sú ligandy metabotrópneho glutamátového receptora a sú užitočné pri liečení rôznych neurologických a psychických porúch. Ako príklady neurologických porúch, ktoré je možné liečiť použitím zlúčenín so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický vhodných solí, je možné uviesť cerebrálne deficity po srdcových operáciách by-pass a transplantáciách, cerebrálnu ischémiu (napríklad mŕtvicu a srdcovú zástavu), poranenie miechy, poranenie hlavy,. Alzheimerovu chorobu, Huntingtonovu choreu, amyotrofickú laterálnu sklerózu, demenciu vyvolanú AIDS, svalové kŕče, migrénovú bolesť hlavy, inkontinenciu moča, konvulziu, perinatálnu hypoxiu, hypoglykemické neuronálne poškodenie, závislosť na chemických látkach a návyk na ne (napríklad závislosť na opiátoch, benzodiazepínoch, kokaíne, nikotíne alebo etanole alebo návyk na ne), abstinenčné symptómy u závislostí, poškodenie oka, retinopatiu, kognitívne poruchy, idiopatickú a liekovo indukovanú Parkinsonovu chorobu, eméziu, mozgový edém, chronickú alebo akútnu bolesť, poruchy spánku, Tourettov syndróm, zníženú pozornosť a tardívnu dyskinéziu. Ako psychické poruchy, ktoré je možné liečiť použitím zlúčenín so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický vhodných solí, je možné uviesť schizofréniu, úzkosť a príbuzné poruchy (napríklad generalizovanú úzkostnú poruchu, záchvat paniky a poruchy spojené so stresom, ako je posttraumatický stresový sýňdróm), depresiu, bipolárne poruchy, psychózu a obsesívne-kompulzívne poruchy.
Predmetom vynálezu sú ďalej farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín so všeobecným vzorcom I s kyselinami. Kyseliny, ktoré sä‘ používajú na prípravu farmaceutický vhodných adičných solí vyššie uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu, sú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, t.z. soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takýchto solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogénsulfáty, fosfáty, hydrogénfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogéncitráty, tartráty, hydrogéntartráty, sukcináty, maleáty, íumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoátý,· metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty [t.z. 1,ľ-metylénbis-(2-hydroxy-3-naftoáty)].· ·Predmetom vynálezu sú ďalej adičné soli zlúčenín so všeobecným vzorcom I s bázami. Tieto soli je možné pripravovať s použitím zvyčajných spôsobov. Chemické bázy, ktoré je možné použiť ako reagenty pri príprave farmaceutický vhodných solí zlúčenín so všeobecným vzorcom I, ktoré majú kyslú povahu, s bázami, sú bázami, ktoré s týmito zlúčeninami tvoria netoxické soli. Ako príklady netoxických solí s bázami je možné uviesť soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako sodíka, draslíka, vápnika, horčíka a pod.
Predmetom vynálezu je taktiež farmaceutická kompozícia na liečenie chorôb alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať alebo ich liečenie alebo prevenciu uľahčovať moduláciou (t.z. zvyšovaním alebo 1 znižovaním) glutamátovej neurotransmisie u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický účinnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takejto choroby alebo stavu, a farmaceutický vhodný nosič.
·· ·· Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia ehorôb alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ich liečenie uľahčovať moduláciou glutamátovej neurotransmisie, u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcoci, ktorý takéto liečenie, potrebuje podáva zlúčenina so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický účinná soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takýchto chorôb alebo stavov.
Predmetom vynálezu je taktiež farmaceutická kompozícia na liečenie stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho, z mŕtvice, cerebrálnej ischémie, poranenia miechy, poranenia hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotrofickej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, svalových kŕčov, migrénovej bolesti hlavy, inkontinencie moču, psychózy, konvulzií, perinatálnej hypoxie, hypoxie (ako stavu vyvolaného škrtením, chirurgickým zákrokom, vdýchnutím dymu, dusením, topením, šokom, úrazmi elektrickým prúdom alebo predávkovaním alkoholom alebo drogami), zástavy srdca, hypoglykemického neuronálneho poškodenia, závislosti na chemických látkach alebo návykov na ne (napríklad závislosti na alkohole, opiátoch, benzodiazepínoch, nikotíne, heroíne alebo kokaíne či návykov na ne), poškodenia oka, retinopatie, retinálnej í · , neuropatie, tinitu, idiopatickej a liekovej indukovanej Parkinsonovej choroby, úzkosti (napríklad posttraumatického stresového syndrómu, panickej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy, jednoduchých fóbií a sociálnych fóbií), schizofrénie, depresie, bipolárnej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, Tourettovho syndrómu, emézie, opuchu mozgu, chronickej a akútnej bolesti, tardívnej diskinézy a mozgových deficitov následkom srdcovej operácie by-pass a transplantácie, u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutickú soľ v množstve účinnom pre moduláciu glutamátovej neurotrasmisie, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z mŕtvce, cerebrálnej ischémie, poranenia miechy, poranenia hlavy, Alzhéimeŕovej choroby,' Huntingtonovej chorey, amyotrofickej laterálnej šklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, svalových kŕčov, migrénovej bolesti hlavy, inkontinencie moču, psychózy, konvulzií, perinatálnej hypoxie, hypoxie (ako stavu vyvolaného škrtením, chirurgickým zákrokom, vdýchnutím dymu, dusením, topením, šokom, úrazmi elektrickým prúdom alebo predávkovaním alkoholom alebo drogami), zástavy srdca, hypoglykemického neuronálneho poškodenia, závislosti na chemických látkach alebo návykov na ne (napríklad závislosti na alkohole, opiátoch, benzodiazepínoch, nikotíne, heroíne alebo kokaíne či návykov na ne), poškodenia oka, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, idiopatickej a liekovej indukovanej Parkinsonovej choroby, úzkosti (napríklad posttraumatického stresového syndrómu, panickej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy, jednoduchých fóbií a sociálnych fóbií), schizofrénie, depresie, bipolárnej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, Tourettovho syndrómu, emézie, opuchu mozgu, chronickej a akútnej bolesti, 'ťardívnej diskinézy a mozgových deficitov následkom srdcovej operácie by-pass a transplantácie, u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva zlúčenina so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri modulácii glutamátovej neurotransmisie.
Predmetom vynálezu je taktiež farmaceutická kompozícia na liečenie porúch alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorých liečenie je možné uľahčovať moduláciou glutamátovej neurotransmisie, u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom, I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri modulácii glutamátovej neurotransmisie, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je taktiež spôsob liečenia porúch alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorých liečenie je možné uľahčovať moduláciou glutamátovej neurotransmisie, u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva zlúčenina so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri modulácii glutamátovej neurotransmisie. Predmetom vynálezu je taktiež spôsob liečenia stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z mŕtvce, cerebrálnej ischémie, poranenia miechy, poranenia hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotrofickej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, svalových kŕčov, migrénovej bolesti hlavy, inkontinencie moču, psychózy, konvulzií, perinatálnej hypoxie, hypoxie (ako stavu vyvolaného škrtením, chirurgickým zákrokom, vdýchnutím dymu, dusením, topením, šokom, úrazmi elektrickým prúdom alebo predávkovaním alkoholom alebo drogami), zástavy srdca, hypoglykemického neuronálneho poškodenia, závislosti na chemických látkach alebo návykov na ne (napríklad závislosti na alkohole, opiátoch, benzodiazepínoch, nikotíne, heroíne alebo kokaíne či návykov na ne), poškodenia oka, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, idiopatickej a liekovej indukovanej Parkinsonovej choroby, úzkosti (napríklad posttraumatického stresového syndrómu, panickej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy, jednoduchých fóbií a sociálnych fóbií), schizofrénie, depresie, bipolárnej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, Tourettovho syndrómu, emézie, opuchu mozgu, chronickej a akútnej bolesti, tardívnej diskinézy a mozgových deficitov následkom srdcovej operácie by-pass a transplantácie, u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, ze sá cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva zlúčenina so všeobecným vzorcom I v í
množstve, ktoré je účinné pri liečení takéhoto stavu.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia na liečenie stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z mŕtvce, cerebrálnej ischémie, poranenia miechy, poranenia hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotrofickej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, svalových kŕčov, migrénovej bolesti hlavy, inkontinencie moču, psychózy, konvulzií, perinatálnej hypoxie, hypoxie (ako stavu vyvolaného škrtením, chirurgickým zákrokom, vdýchnutím dymu, dusením, topením, šokom, úrazmi elektrickým prúdom alebo predávkovaním alkoholom alebo drogami), zástavy srdca, hypoglykemického neuronálneho poškodenia, závislosti na chemických látkach alebo návykov ňa ne (napríklad závislosti na alkohole, opiátoch, benzodiazepínoch, nikotíne, heroíne alebo kokaíne či návykov na ne), poškodenia oka, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, idiopatickej a liekovej indukovanej Parkinsonovej choroby, úzkosti (napríklad posttraumatického stresového syndrómu, panickej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy, jednoduchých fóbií a sociálnych fóbií), schizofrénie, depresie, bipolárnej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, Tourettovho syndrómu, emézie, opuchu mozgu, chronickej a akútnej bolesti, tardívnej diskinézy a mozgových deficitov následkom srdcovej operácie by-pass a transplantácie, u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom I v množstve účinnom pri liečení takéhoto stavu, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je taktiež spôsob liečenia porúch alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorých liečenie je možné uľahčovať moduláciou glutamátovej neurotransmisie, u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva (a) zlúčenina so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodná soľ; a (b) inhibítor spätného vychytávania serotonínu (napríklad sertralín, fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín, citaloprám, fenfluramín, femoxetín atď.) alebo ligand receptora serotonínu-1 A (5HT1A) (napríklad buspirón, flesinoxán atď.) alebo farmaceutický vhodná soľ takéhoto inhibítora alebo ligandu;
pričom množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a množstvo inhibítora spätného vychytávania serotonínu alebo ligandu receptora 5HT1A, ktoré sa pri takomto spôsobe používajú, je také, že kombinácia týchto dvoch účinných zložiek je účinná pri liečení vyššie definovaných porúch alebo stavov.
Predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia na liečenie porúch alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorých liečenie je možné uľahčovať moduláciou glutamátovej neurotransmisie u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje (a) zlúčeninu so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ;
(b) inhibítor spätného vychytávania serotonínu (napríklad sertralín, fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín, citaloprám, fenfluramín, femoxetín atď.) alebo ligand receptora serotonínu-1A (5HTjA) (napríklad buspirón, flesinoxán atď.) alebo farmaceutický vhodnú soľ takéhoto inhibítora alebo ligandu; a (c) farmaceutický vhodný nosič;
pričom množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a množstvo inhibítora spätného vychytávania serotonínu alebo ligandu receptora 5HTiA obsiahnutá v kompozícii sú také, že kombinácia týchto dvoch účinných zložiek je účinná pri liečení takejto poruchy alebo stavu.
Predmetom vynálezu je taktiež spôsob liečenia porúch alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorých liečenie je možné uľahčovať moduláciou glutamátovej neurotransmisie, u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva (a) zlúčenina modulujúca glutamátovú neurotransmisiu alebo jej farmaceutický vhodná soľ; a (b) inhibítor spätného vychytávania serotonínu (napríklad sertralín, fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín, citaloprám, fenfluramín, femoxetín atď.) alebo ligand receptora serotonínu-1 A (5ΗΤίΑ) (napríklad buspirón, flesinoxán atď.) alebo farmaceutický vhodná soľ takéhoto inhibítora alebo ligandu;
pričom množstvo zlúčeniny modulujúce glutamátovú neurotransmisiu a množstvo inhibítora spätného vychytávania serotonínu alebo ligandu receptora 5HTiA, ktoré sa pri takomto spôsobe používajú, sú také, že kombinácia týchto dvoch účinných zložiek je účinná pri liečení vyššie definovaných porúch alebo stavov.
Predmetom vynálezu je taktiež farmaceutická kompozícia na liečenie porúch alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorých liečenie je možné uľahčovať moduláciou glutamátovej neurotransmisie, u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje (a) zlúčeninu modulujúcu glutamátovú neurotransmisiu alebo jej farmaceutický vhodnú soľ; a (b) inhibítor spätného vychytávania serotonínu (napríklad sertralín, fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín, citaloprám, fenfluramín, femoxetín atď.) alebo ligand receptora serotonínu-1A (5HTiÄ) (napríklad buspirón, flesinoxán atď.) alebo farmaceutický vhodnú soľ takéhoto inhibítora alebo ligandu; a (c) farmaceutický vhodný nosič;
pričom množstvo zlúčeniny modulujúce glutamátovú neurotrasmisiu a množstvo inhibítora spätného vychytávania serotonínu alebo ligandu receptora 5HT1A obsiahnuté v kompozícii sú také, že kombinácia týchto dvoch účinných zložiek je účinná pri liečení vyššie definovaných porúch alebo stavov.
v
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia porúch a stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z mŕtvice, cerebrálnej ischémie, poranenia miechy, poranenia hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotrofickej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, svalových kŕčov, migrénovej bolesti hlavy, inkontinencie moču, psychózy, konvulzií, perinatálnej hypoxie, hypoxie (ako stavu vyvolaného škrtením, chirurgickým zákrokom, vdýchnutím dymu, dusením, topením, šokom, úrazmi elektrickým prúdom alebo predávkovaním alkoholom alebo drogami), zástavy srdca, hypoglykemického neuronálneho poškodenia, závislosti na chemických látkach alebo návykov na ne (napríklad závislosti na alkohole, opiátoch, benzodiazepínoch, nikotíne, heroíne alebo kokaíne či návykov na ne), poškodenia oka, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, idiopatickej a liekovej indukovanej Parkinsonovej choroby, úzkosti (napríklad posttráumatického stresového syndrómu, panickej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy, jednoduchých fóbií a sociálnych fóbií), schizofrénie, depresie, bipolárnej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, Tourettovho syndrómu, emézie, opuchu mozgu, chronickej a akútnej bolesti, tardívnej diskinézy a mozgových deficitov následkom srdcovej operácie by-pass a transplantácie, u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje podáva (a) zlúčenina so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodná soľ; a (b) inhibítor spätného vychytávania serotonínu (napríklad sertralín, fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín, citaloprám, fenfluramín, femoxetín atď.) alebo ligand receptora serotonínu-1A (5HTiA) (napríklad buspirón, flesinoxán atď.) alebo farmaceutický vhodná soľ takéhoto inhibítora alebo ligandu;
pričom množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a množstvo inhibítora spätného vychytávania serotonínu alebo ligandu receptora 5HTjA, ktoré sa pri takomto spôsobe používajú, sú také, že kombinácia týchto dvoch účinných zložiek je účinná pri liečení vyššie definovaných porúch alebo stavov.
Predmetom vynálezu je taktiež farmaceutická kompozícia na liečenie porúch alebo stavov zvolených zo súboru pozostávajúceho z mŕtvice, cerebrálnej ischémie, poranenia miechy, poranenia hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotrofickej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, svalových kŕčov, migrénovej bolesti hlavy, inkontinencie moču, psychózy, konvulzií, perinatálnej hypoxie, hypoxie (ako stavu vyvolaného škrtením, chirurgickým zákrokom, vdýchnutím dymu, dusením, topením, šokom, úrazmi elektrickým prúdom alebo predávkovaním alkoholom alebo drogami), zástavy srdca, hypoglykemického neuronálneho poškodenia, závislosti na chemických látkach alebo návykov na ne (napríklad závislosti na alkohole, opiátoch, benzodiazepínoch, nikotíne, heroíne alebo kokaíne či návykov na ne), poškodenia oka, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, idiopatickej a liekovej indukovanej Parkinsonovej choroby, úzkosti (napríklad posttraumatického stresového syndrómu, panickej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy, jednoduchých fóbií a sociálnych fóbií), schizofrénie, depresie, bipolárnej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, Tourettovho syndrómu, erúézie, opuchu mozgu, chronickej a akútnej bolesti, tardívhej diskinézy a mozgových deficitov následkom srdcovej operácie by-pass a transplantácie, u cicavcov, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje (a) zlúčeninu so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ; a (b) inhibitor spätného vychytávania serotonínu (napríklad sertralín, fluoxetín, fluvoxamín, paroxetín, citaloprám, fenfluramín, femoxetín atď.) alebo ligand receptora serotonínu-1A (5HTJA) (napríklad buspirón, flesinoxán atď.) alebo farmaceutický vhodná soľ takéhoto inhibítora alebo ligandu;
' (c) farmaceutický vhodný nosič;
pričom množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a množstvo inhibítora spätného vychytávania serotonínu alebo ligandu receptora 5HTJA obsiahnuté v kompozícii sú také, že kombinácia týchto dvoch účinných zložiek je účinná pri liečení vyššie definovaných porúch alebo stavov.
.....Alkylskupiny, ako sú chápané v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, ako aj alkylové zvyšky iných skupín (napríklad alkoxyskupiny), môžu mať reťazec lineárny, rozvetvený (ako je to napríklad u terc-butylskupiny) a taktiež cyklický (napríklad môžu predstavovať cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu) alebo sú lineárne alebo rozvetvené a obsahujú cyklické zvyšky.
Pod pojmom „liečenie“ sa rozumie ústup, zmiernenie,., zastavenie progresie alebo prevencia porúch alebo stavov, ku ktorým sa tento pojem vzťahuje, alebo jedného alebo viacerých symptómov, ktoré ich sprevádzajú.
Pod pojmom „halogén“ sa rozumie, pokiaľ nie je uvedené inak, fluór, bróm, chlór alebo jód.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môžu obsahovať centrá chirality, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych a diastereomérnych formách. Do rozsahu vynálezu spadajú všetky optické izoméry a iné stereoizoméry zlúčenín so všeobecným vzorcom I, ako aj všetky ich racemické a iné zmesi a všetky farmaceutické kompozície, ktoré takéto izoméry alebo zmesi obsahujú a spôsoby liečenia, pri ktorých sa využívajú.
Do rozsahu vynálezu taktiež spadajú zlúčeniny označené izotopy','ktoré sú identické so zlúčeninami so všeobecným' vzorcom I až na to, že v nich je jeden atóm alebo viac atómov nahradených atómom s atómovou hmotnosťou alebo hmotnostným číslom odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla s akým sa zvyčajne nachádzajú v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré je možné začleniť do nových medziproduktov podľa tohto vynálezu je možné' uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru, ako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F a 36C1. Zlúčeniny podľa vynálezu a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín, ktoré obsahujú vyššie uvedené izotopy a/alebo iné izotopy iných atómov rovnako spadajú do tohto vynálezu. Určité izotopovo značené zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad zlúčeniny označené rádioaktívnymi izotopmi, ako 3H alebo 14C, sú užitočné pri skúškach distribúcie liečiva alebo substrátu v tkanivách. Zvláštna prednosť sa dáva tritiovaným izotopom t.z. H, a ' C izotopom·,’ keďže je ich možné ľahko pripravovať a detekovať. Nahradením ťažšími izotopmi^ ako deutériom, t.z. 2H, je možné dosiahnuť určité terapeutické výhody vyplývajúce z vyššej metabolickej stability, napríklad predĺženie polčasu in vivo alebo zníženie potrebných dávok, čomu sa za určitých okolností dáva prednosť. Izotopovo označené zlúčeniny so všeobecným vzorcom I je možné zvyčajne pripravovať uskutočňovaním spôsobov znázornených na schémach a/alebo opísaných v príkladoch vyhotovenia alebo preparatívnych postupoch, pri ktorých sa reakčné činidlo neoznačené izotopom nahradí ľahko dostupným činidlom označeným izotópom.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
1 , .
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I je možné pripravovať postupmi znázornenými na schéme 1. Na tejto schéme a v 12 7 nasledujúcom texte majú všeobecné symboly n, X, Z, R , R a R a všeobecné vzorce I, II, III a IV vyššie uvedený význam.
VI
COOR7 ŕ z
VII
Schéma 1
Vín COOR7 pokiaľ R7 nie je H, hydrolýza
Schéma 1 - pokračovanie
Schéma
-/ redukčná >/ aminácia
IVD (n = O, R1 = heteroaryl)
IB (n nie je 0)
IC (n = 0, R’ = aryl)
ID (n = 0, R’ = heteroaryl)
Na schéme 1 je znázornený spôsob výroby všetkých zlúčenín so všeobecným vzorcom I, kde n predstavuje číslo 0 a R1 predstavuje vodík. Tieto zlúčeniny sú na schéme 1 a ďalej označované ako zlúčeniny so všeobecným vzorcom IA. Pri postupe podľa schémy 1 sa dién so všeobecným vzorcom VI nechá reagovať s dienofilom so všeobecným vzorcom VII s použitím dobre známej Diels-Alderovej reakcie (viď Organic Reactions, 1948, zv. IV, str. 1 až 173). Túto reakciu je možné uskutočňovať v neprítomnosti rozpúšťadla alebo v ktoromkoľvek z rozpúšťadiel, ako je voda, éter, tetrahydrofurán, benzén, toluén a diehlóretán. Reakciu je možné uskutočňovať pri atmosférickom tlaku alebo v uzatvorenej nádobe pri tlaku 0,1 až 1 MPa. Reakčná doba kolíše v závislosti od konkrétnej Diels-Alderovej reakcie. K reakcii môže dôjsť pri zmiešaní reagentov alebo si jej dokončenie môže vyžiadať až niekoľko dní. V prípade, že Z predstavuje skupinu NR2, je východiskovú látku so všeobecným vzorcom VII možné pripravovať in situ zo zodpovedajúceho aldehydu, kde Z predstavuje kyslík a amínu so všeobecným vzorcom NH2R7, pričom túto reakciu je možné uskutočňovať vo vode (Tetrahedron Lett., 1990, 31, 2603, J. Amer. Chem. Soc., 1985, 107, 1768 až 1769; Bull. Chem. Soc. Japan, 1992, 65, 61).
Produkt Diels-Alderovej reakcie so všeobecným vzorcom VIII, kde R7 je odlišný od vodíka, je možné hydrolyzovat’ na voľnú kyselinu s použitím vodnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková (HCI), kyselina bromovodíková (HBr) alebo kyselina sírová (H2SO4) alebo s použitím vodného hydroxidu. Prípadne je možné pridať riedidlo, ako je tetrahydrofurán, metanol, etanol alebo izopropylalkohol. Hydrolýzu je možné uskutočňovať pri teplote od asi 0 do asi 150 °C, prednostne pri teplote od asi izbovej teploty do asi 65 °C.
Výsledná zlúčenina so všeobecným vzorcom IX sa ďalej nechá reagovať s jódom a bázou pri jódlaktonizačnej reakcii (J, Org. Chem., 1976, 41, 1229) za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny so všeobecným vzorcom X. Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v rozpúšťadle, ako voda, metanol, éter alebo tetrahydrofurán alebo zmesi dvoch alebo viacerých uvedených rozpúšťadiel. Bázou je zvyčajne hydrogénuhličitan alkalického kovu. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje pri teplote od asi 0 do asi 50 °C, prednostne pri teplote okolia, počas asi 30 minút až asi 48 hodín, zvyčajne počas asi 8 až 24 hodín.
Jódlaktónový medziprodukt so všeobecným vzorcom X sa potom nechá reagovať s bázou, zvyčajne hydroxidom alkalického kovu vo vode, metanole alebo etanole alebo zmesi dvoch alebo viacerých týchto rozpúšťadiel, s použitím postupu opísaného v Bastiaansen (J. Org. Chem., 1995, 60, 4240) za vzniku zodpovedajúceho medziproduktu so všeobecným vzorcom XI.
Zlúčenina so všeobecným vzorcom XI sa potom esterifikuje pri štandardných podmienkach dobre známych v tomto odbore (napríklad reakciou s diazometánom alebo trimetylsilyldiazometánom, alebo s trimetylsilylchloridom a alkoholom, alebo s kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo kyselinou sírovou a alkoholom, alebo s chlórformiátom, ako metyl-, etyl- alebo benzylchlórformiátom.
Ketón výsledného ketoesteru so všeobecným vzorcom XII je možné chrániť vo forme ketálu reakciou s etylénglykolom alebo ortoformiátom, ako trimetylortoformiátom, pri dehydratačných podmienkach, ako v prítomnosti molekulárneho sita alebo pri azeotropickom odstraňovaní vody, za vzniku chráneného medziproduktu so všeobecným vzorcom XIII. Pre uľahčenie tejto reakcie je možné použiť katalyzátor, ako trimetylsilylchlorid, alebo kyselinu, ako para-toluénsulfónová kyselina, kyselina sírová alebo kyselina benzénsulfónová alebo pyridínium-p-toluénsulfonát. Reakčná teplota môže ležať v rozmedzí od teploty okolia do asi teploty spätného toku rozpúšťadla. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť aprotické rozpúšťadlá, ako toluén, benzén, tetrahydrofurán, dimetoxyetán, metylénchlorid a dichlóretán. Reakcia ketoesteru so všeobecným vzorcom XII alebo ketalesteru so všeobecným vzorcom XIII s bázou, ako metoxidom sodným alebo etoxidom sodným v alkoholickom rozpúšťadle, po dobu asi 6 hodín až asi 5 dní, ekvilibruje ester prevažne do polohy exo. Deketalizáciou kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, šťavelovou alebo octovou vo vode, samotnej alebo v zmesi s metanolom, tetrahydrofuránom alebo éterom sa získa medziprodukt so všeobecným vzorcom XV.
Zlúčenina so všeobecným vzorcom XV sa nechá reagovať ďalej v podmienkach Buchererovej prípravy hydantoínu (viď publikáciu J. Org. Chem., 1982, 47, 4081 a v nej citované odkazy; Vogeľs Textbook of Practical Organic Chemistry, 4. vydanie, 1978, str. 876), čím sa získa hydantoínový medziprodukt so všeobecným vzorcom XI. Takéto podmienky napríklad zahŕňajú reakciu s kyanidom alkalického kovu a uhličitanom amónnym vo vode, metanolu alebo etanolu, pri teplote do asi teploty okolia do asi 150 °C a pri tlaku od asi okolitého tlaku do asi 1030,5 kPa, po dobu asi 30 minút až asi 48 hodín. Hydrolýzou výsledného hydantoínu s použitím minerálnej kyseliny alebo vodného hydroxidu alkalického kovu alebo vodného hydroxidu bárnatého zvyčajne pri teplote od asi 50 do asi 150 °C sa získa požadovaný konečný produkt so všeobecným vzorcom IA.
Alternatívne, je možné za účelom výroby alfaaminonitrilového medziproduktu so všeobecným vzorcom III nechať zlúčeninu so všeobecným vzorcom XV reagovať pri podmienkach Streckerovej syntézy (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie, 1992, str. 965; Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, 4. vydanie, 1978, str. 546). Takéto podmienky napríklad zahŕňajú použitie (a) amoniaku a kyanovodíka, (b) kyanidu amónneho, (c) kyanidu alkalického kovu a chloridu amónneho alebo (d) trimetylsilylkyanidu, v alkoholickom rozpúšťadle, ako metanole alebo etanole, prípadne s prídavkom kyseliny, ako kyselina octová, pri teplote od asi 20 do asi 100 °C po dobu asi 0,5 hodiny až asi 24 hodín, zvyčajne pri teplote od asi 40 do asi 80 °C po dobu asi 1 až 8 hodín. Hydrolýzou tohto medziproduktu s použitím spôsobu opísaného vyššie v súvislosti s hydantoínom sa získa požadovaný konečný produkt so všeobecným vzorcom IA.
Ako je znázornené na schéme 2, je zlúčeninu so všeobecným vzorcom IA možné pri štandardných podmienkach opísaných vyššie esterifikovať za vzniku zodpovedajúcich diesterov so všeobecným vzorcom IVA. Výsledné diestery obsahujúce voľnú aminoskupinu, je možno ďalej funkcionalizovať na aminoskupine postupmi štandardnej redukčnej aminácie za vzniku zodpovedajúcich zlúčenín so všeobecným vzorcom IVB (n nepredstavuje číslo 0), IVC (n predstavuje číslo 0 a R1 predstavuje arylskupinu) a IVD (n predstavuje číslo 0 a R1 predstavuje heteroarylskupinu). V prípade zlúčenín so všeobecným vzorcom I, kde je R1 viazaný k dusíku aminoskupiny cez alkylskupinu, t.z. n nepredstavuje číslo 0, sa zlúčenina so všeobecným vzorcom IVA nechá reagovať s vhodným aldehydom so všeobecným vzorcom R^CHijmCHO, kde m = n - 1 (t.z. m predstavuje číslo o jednu nižšie ako n) za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom IVB. Vyššie opísanú redukčnú amináciu je možné uskutočňovať s použitím štandardných podmienok, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti redukčného činidla, ako kyanobórhydridu sodného, triacetoxybórhydridu sodného, tetrahydroboritánu sodného, vodíka (alebo chemického zdroja vodíka, ako je kyselina mravčia alebo mravčan amónny) a kovového katalyzátora, ako je platina, paládium alebo ródium, zinok a kyselina chlorovodíková, borán-dimetylsulfid alebo kyselina mravčia, pri teplote od a,si -60 do asi 50 °C. Ako príklady vhodných rozpúšťadiel inertných voči reakcii je možné uviesť nižšie alkoholy (napríklad metanol, etanol a izopropylalkohol), dioxán, metylénchlorid, dichlórmetán, kyselinu octovú a tetrahydrofurán, THF). V prednostnom vyhotovení je rozpúšťadlom metylénchlorid alebo dichlóretán, reakcia sa uskutočňuje pri teplote asi 25 °C a redukčným činidlom je triacetoxybórhydrid sodný.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom IVC a IVD sú zlúčeniny, ktoré sú zhodné so zlúčeninami so všeobecným vzorcom VIB s tou výnimkou, že n predstavuje číslo 0 a R1 predstavuje arylskupinu (IVC) alebo heteroarylskupinu (IVD). Takéto zlúčeniny je rovnako možné pripravovať zo zodpovedajúcich zlúčenín so všeobecným vzorcom IVA. Je ich možné získať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny so všeobecným vzorcom IVA so zlúčeninou so všeobecným'vzorcom R!X, kde X predstavuje odstupujúcu skupinu, ako halogén, trifluórmetánsulfonátovú skupinu, metánsulfonátovú skupinu alebo p-toluénsulfonátovú skupinu. Uvedená reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v rozpúšťadle, ako etanol, Ν,Νdimetylformamid (DMF), Ν,Ν-dimetylacetamid, acetonitril, nitrometán, dioxán alebo dichlóretán, prednostne Ν,Νdimetylformamid, pri teplote od asi 0 do asi 160 °C, prednostne od asi 80 do asi 150 °C.
Podobne je zlúčeniny so všeobecným vzorcom IVD možné pripravovať reakciou zodpovedajúcej zlúčeniny IVA s heteroaromatickou zlúčeninou so všeobecným vzorcom AX, kde A predstavuje heterocyklus obsahujúci dusík a X predstavuje odstupujúcu skupinu definovanú vyššie, ktorá je vzhľadom ku kruhovému dusíku v polohe orto. Ako príklady zlúčenín so všeobecným vzorcom AXje.možné uviesť zlúčeniny so vzorcom
Prítomnosť skupín priťahujúcich elektróny, napríklad esterových, nitrilových, sulfónových skupín a nitroskupín, na vyššie uvedených heteroarylskupinách, ich ďalej aktivuje.
Zlúčeniny so všeobecnými vzorcami IVB, IVC a IVD, ktoré vznikajú pri vyššie opísaných reakciách, je možné zmeniť na zodpovedajúce požadované zlúčeniny so všeobecnými vzorcami IB, IC a ID tak, že sa podrobia kyslej alebo bázickej hydrolýze s použitím spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Ako kyseliny vhodné pre kyslú hydrolýzu zlúčenín so všeobecným vzorcom IVB je možné uviesť minerálne kyseliny, ako kyselinu fluorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu chlorovodíkovú a kyselinu bromovodíkovú. Ako vhodné bázy pre bázickú hydrolýzu zlúčenín so všeobecným vzorcom IVB je možné uviesť hydroxidy alkalických kovov a hydroxid bárnatý. Reakčná teplota pre kyslú a bázickú hydrolýzu môže ležať v rozmedzí od asi 0 do asi 100 °C. V prednostnom vyhotovení sa tieto reakcie uskutočňujú pri teplote spätného toku reakčnej zmesi.
v
Ďalšie zlúčeniny so všeobecným vzorcom IC alebo ID, kde R1 predstavuje substituovanú arylskupinu (IC) alebo heteroarylskupinu (ID), je možné získať zo zlúčenín so všeobecným vzorcom IC, kde R1 predstavuje nitroarylskupinu, alebo ID, kde R1 predstavuje nitroheteroarylskupinu, s použitím známych spôsobov chemickej syntézy. Napríklad s použitím spôsobov, ako sú spôsoby opísané v Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie, str. 721 až 725 a 1216 až 1217, je nitroskupinu možné redukovať na aminoskupinu. Novovzniknutý amín je možné nahradiť inými substituentami diazotáciou a ďalšou reakciou, ako je to súhrnne uvedené vo vyššie citovanej publikácii. Týmto spôsobom je napríklad možné pripraviť zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, kde R1 predstavuje arylskupinu alebo heteroarylskupinu substituovanú aminoskupinou, merkaptoskupinou, halogénom, kyanoskupinou alebo fenylskupinou.
Východiskové zlúčeniny so všeobecnými vzorcami'VI a VII, R!X a AX sú dostupné na trhu, známe z literatúry alebo je ich možné pripraviť z obchodne dostupných alebo známych zlúčenín s použitím známych spôsobov.
Pokiaľ nie je uvedené inak, tlak pri žiadnej z vyššie opísaných reakcií nepredstavuje kritickú veličinu. Reakcie sa zvyčajne uskutočňujú pri tlaku 0,1 až 0,3 MPa, prednostne pri tlaku okolia (asi 0,1 MPa).
Iné zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ktorých príprava nie je opísaná v predchádzajúcich odstavcoch, je možné pripravovať s použitím kombinácií vyššie uvedených reakcií, ktoré sú odborníkom y tomto odbore zrejmé.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ktoré majú bázickú povahu sú schopné tvoriť rad rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami; Kyseliny, ktoré sa používajú pri príprave farmaceutický vhodných adičných solí vyššie uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu, sú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, t.z. soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takýchto solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, niíráty, sulfáty, hydrogénsulfáty, fosfáty, hydrogénfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogéncitráty, tartráty, hydrogéntartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty [t.z. l,ľ-metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty]. Napriek tomu, že tieto soli musia byť pri podávaní živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiadúce izolovať zlúčeninu so všeobecným vzorcom I z reakčnej zmesi najprv vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú soľ zmeniť na voľnú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec zmeniť vzniknutú voľnú bázu na adičnú soľ s farmaceutický vhodnou kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa ľahko vyrábajú tak, že sa na bázickú zlúčeninu pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú soľ je potom možné získať po šetrnom odparení rozpúšťadla.
Tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami obsahujúce rôzne farmakologický vhodné katióny. Všetky tieto soli sa vyrábajú konvenčnými postupmi. Ako vhodné bázy, ktoré sa môžu používať ako reagenty pri výrobe farmaceutický vhodných solí s bázami podľa tohto vynálezu, je možné uviesť bázy, ktoré vytvárajú netoxické soli s vyššie opísanými kyslými zlúčeninami so všeobecným vzorcom I. Netoxické soli zlúčenín so všeobecným vzorcom I s bázami zahŕňajú soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako je sodík, draslík, vápnik, horčík atď. Tieto soli je možné ľahko vyrábať tak, že sa na zodpovedajúcu kyslú zlúčeninu pôsobí vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky vhodné katióny a potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha, prednostne pri zníženom tlaku. Alternatívne sa takéto soli môžu vyrábať tak, že sa roztok kyslej zlúčeniny v nízkom alkanole zmieša s požadovaným alkoxidom alkalického kovu a potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha rovnakým spôsobom, aký bol opísaný vyššie. V obidvoch prípadoch sa prednostne používa stechiometrické množstvo reakčných činidiel, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximálne výťažky požadovaných konečných produktov.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický vhodné soli (ktoré sú ďalej taktiež súhrnne označované názvom účinné zlúčeniny podľa vynálezu) sú užitočné pri liečení neurodegeneratívnych chorôb, deficitov vyvolaných psychotropnými látkami, drogami alebo alkoholom a sú účinnými antagonistami ligandov metabotropných receptorov glutamátu. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu sa teda môžu používať pri liečení alebo prevencii mŕtvice, cerebrálnej ischémie, poranenia miechy, poranenia hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotrofickej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, : svalových kŕčov, migrénovej bolesti hlavy, inkóňtinencie moču, psychózy, konvulzií, perinatálnej hypoxie, hypoxie (ako stavu vyvolaného škrtením, chirurgickým zákrokom, vdýchnutím dymu, dusením, topením, šokom, úrazmi elektrickým prúdom alebo predávkovaním alkoholom alebo drogami), zástavy srdca, hypoglykemického neuronálneho poškodenia, závislosti na chemických látkach alebo návykov na ne (napríklad závislosti na alkohole, opiátoch, benzodiazepínoch, nikotíne, heroíne alebo kokaíne či návykov na ne), poškodenia oka, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, idiopatickej a liekovej indukovanej Parkinsonovej choroby, úzkosti (napríklad posttráumatického stresového syndrómu, panickej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy, jednoduchých fóbií a sociálnych fóbií), schizofrénie, depresie, bipolárnej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, Tourettovho syndrómu, emézie, opuchu mozgu, chronickej a akútnej bolesti, tardívnej diskinézy a mozgových deficitov následkom srdcovej operácie by-pass a transplantácie.
Aktivitu terapeutických činidiel podľa tohto vynálezu, ako agonistov a antagonistov metabotrópnych glutamátových receptorov, je možné stanoviť nasledujúcim postupom.
Bunky vaječníkov čínskeho škrečka (CHO) sa transfekujú cDNA (mGluR2 a pcDNA3) s použitím postupu s fosforečnanom vápenatým. S použitím geneticínu (G418, Gibco, 500 až 700 pg/ml) sa vyselektujú pozitívne klony a pomocou RT-PCR analyzujú na prítomnosti mGluR2 mRNA (primery pre mGluR2: 5'-AAG TGC CCG GAG AAC TTC AAC GAA-3' a 5'-AAA GCG ACG ACG TTG TTG AGT CCA-3'). Pozitívne klony sa nechajú rásť do konfluencie a v prítomnosti 10 μΜ forskolínu sa meria cAMPŕodpoveď. Konfluentné klony sa zmrazia neuchovávajú v kvapalnom dusíku. ; ? Y
Bunky vaječníkov čínskeho škrečka (CHO) stabilne transfekované metaboťrópnym glutamátovým receptorom potkana (mGluR2) sa v Dulbeccom modifikovanom Eaglovom médiu (DMEM) (Gibco, katalógové číslo 11960-044) obsahujúcom 10% dialýzované fetálne hovädzie sérum, 1% prolín, 0,11 mg/ml pyrohroznan sodný, 0,5 mg/ml geneticín, 2mM L-glutamín a penicilín/streptomycín. Bunky sa odoberú s použitím 5mM roztoku etyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTA) centrifugujú pri 800 min'1 v centrifúge chlazenej na 4 °C. Výsledná peleta sa resuspenduje vo fosfátom pufrovanom soľnom roztoku obsahujúcom 30mM HEPES (Gibco, katalógové číslo 15630-080), 5mM chlorid horečnatý (MgC12), 300 μΜ 3-izobutyl-l-metylxantín ' 1 · ' ' 1 I (IBMX) a 0,1% dextrózu. Suspenzia obsahujúca bunky sa v 200 μΐ alikvotné pridá do polypropylénových skúmaviek s plochým dnom, ktoré sa na 22 minút umiestni do vodného kúpeľa zahriateho na 37 °C. V prípade, že sa zlúčenina skúša na antagonistickú aktivitu, nechá sa počas prvých 11 minút v tomto kúpeli preinkubovať s bunkami. Po týchto 11 minútach sa pridá 5 μΜ forskolín a skúšaná zlúčenina so známou koncentráciou a v inkubácii sa pokračuje ďalších 11 minút. Pokiaľ sa zlúčenina skúša na agonistickú účinnosť, bunky sa v kúpeli trepú po dobu prvých 11 minút, na to sa k nim pridá 5 μΜ forskolín a agonista so známou koncentráciou a v inkubácii sa pokračuje ďalších 11 minút. V obidvoch prípadoch sa reakcia zastaví 25 μΐ 6M kyseliny chloristej (PCA). Skúmavky sa ihneď umiestnia do kúpeľa z ľadovej vody. Hodnota pH každej vzorky sa prídavkom hydroxidu draselného (KOH) nastaví na asi s 8,0 . a-(stabilizuje sa prídavkom Tris (pH 7,4). 25 μΐ alikvót sa skúšajú s použitím kitu pre kompetitívnu väzbu dostupného na trhu (Amérsham TRK 432). Vzorky sa odoberú na filtroch GF/B potiahnutých 0,5% PEI s použitím zberača Skatron pre 96 jamiek. Vzorky sa kvantifikujú s použitím čítačá pre kvapalinovú scintiláciu 1205 Betaplate.
Počet impulzov za minútu z čítača Betaplate sa prevedie na pmol cAMP/mg proteínu/min inkubácie s forskolínom s použitím tabuľkového procesora Excel. Hodnoty EC50 a IC5o je možné vypočítať z lineárnej regresie závislosti odpovede na koncentrácii.
Nasledujúci postup je možné použiť pri stanovení agonistickej aktivity terapeutických činidiel podľa tohto vynálezu, ako agonistov glutamátového receptora.
Bunky vaječníkov čínskeho škrečka (CHO) stabilne transfekované metabotrópnym glutamátovým receptorom potkana (mGluR2) sa v DMEM (Gibco, katalógové číslo 11960-044) obsahujúcim 10% dialýzované fetálne hovädzie sérum, 1% prolín, 0,11 mg/ml pyrohroznan sodný, 0,5 mg/ml geneticín, 2mM Lglutamín a penicilín/streptomycín. Bunky sa odoberú s použitím 5mM roztoku EDTA a homogenizujú s použitím 10 pracovných cyklov ručného skleneného homogenizéru potiahnutého teflonom. K homogenátu sa pridá 50 objemov fosfátom pufrovaného soľného roztoku (PBS). Výsledný roztok sa odstredí počas 10 minút pri 4 °C a 18 000 min'1. Peleta sa rehomogenizuje a resuspenduje v skúškovom pufri (lOOmM HEPES, lmM EGTA, pH 7,5) pri takej koncentrácii, aby v každej jamke bolo asi 0,009 mg proteínu. Tesne pred zahájením skúšky sa pripraví reakčná zmes obsahujúca 6mM chlorid horečnatý, 0,5mM adenozíntrifosfát (GTP), 0,5mM 3-izobutyl-l-metyl- xantín (IBMX), 0,imM < adenozíntrifosfát ť : (GTP), lOmM fosfokreatín, 0,31 mg/ml : kreatín fosfokinázu (konečná koncentrácia v skúškovom pufri). 20 μΐ skúšanej zlúčeniny, 20 μΐ forskolínu (s konečnou koncentráciou 5 μΜ), 20 μΐ reakčnej zmesi a 40 μΐ tkaniva sa postupne navzorkuje do 96jamkových propalínových doštičiek. Doštičky sa inkubujú pri 37 °C v zahrievanom vodnom kúpeli po dobu 15 minút. Reakcia sa zastaví prídavkom 50 μΐ EDTA. Doštičky sa premiestnia do ľadu, 10 až 15 minút sa trepú, nato s použitím kitu pre kompetitívnu väzbu dostupného na trhu (Amersham TRK.432) sa odoberie 25 μΐ alikvót pre analýzu. Po 2 až 18 hodinách inkubácie v chladničke sa na filtroch GF/B potiahnutých 0,5% polyetyléniminom s použitím zberača Skatron pre 96 jamiek odoberú vzorky. Vzorky sa kvantifikujú s použitím čítača pre kvapalinovú scintiláciu 1205 Betaplate.
Počet impulzov za minútu z čítača Betaplate sa prevedie na pmol cAM.P/mg proteínu/min inkubácie s forskolínom s použitím tabuľkového procesora Excel. Agonistické zlúčeniny sa identifikujú pomocou percentného zníženia signálu forskolínu taktiež v Exceli. Hodnoty EC5o sa vypočítajú z lineárnej regresie závislosti odpovede na koncentrácii.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovávať zvyčajnými postupmi s použitím jedného alebo viacerých farmaceutický vhodných nosičov. Účinné zlúčeniny podľa vynálezu teda je možné spracovávať na formy pre perorálne, bukálne, transdermálne, intranazálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne), transdermálne alebo rektálne podávanie alebo na formy vhodné pre inhalačné alebo insuflačné podávanie. j
Pre perorálne podávanie .je možné použiť farmaceutické kompozície napríklad vo forme tabliet alebo toboliek, ktoré boli pripravené zvyčajnými spôsobmi s použitím farmaceutický vhodných excipientov, ako sú spojivá (napríklad predželatínovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnivá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celóza alebo fosforečnan vápenatý); lubrikačné činidlá (napríklad stearan horečnatý, mastenec alebo silika); rozvoľňovadlá (napríklad zemiakový Škrob alebo sodné soli škrobového glykolátu) alebo zvhlčovacie činidlá (napríklad nátriumlauryl-sulfát). Tablety je možné poťahovať zvyčajnými postupmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore. Kvapalné prípravky pre perorálne podávanie môžu mať napríklad podobu roztokov, sirupov a suspenzií alebo formu suchého produktu, ktorý sa pred použitím rekonštituuje prídavkom vody alebo iného vhodného vehikula. Takéto kvapalné prípravky' je možné pripravovať zvyčajnými postupmi s použitím farmaceutický vhodných prísad, ako sú suspenzné činidlá (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogénované jedlé tuky); emulgačné činidlá (napríklad lecitín alebo živica); nevodné vehikulá (napríklad mandľový olej, olejovité estery alebo etylalkohol); a konzervačné činidlá (napríklad metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová).
Kompozície pre bukálne podávanie môžu mať podobu tabliet alebo pastiliek, ktoré sa pripravujú zvyčajnými postupmi.
Λ
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovávať na formy pre parenterálne injekčné podávanie, ktoré zahŕňajú aj zvyčajné katetrizačné postupy a infúzie. Prostriedky pre injekčné podávanie môžu mať podobu jednotkových dávkovacích foriem, napríklad ampúl alebo zásobníkov obsahujúcich viac dávok, ku ktorým bolo pridané konzervačné činidlo. Takéto kompozície môžu byť vo forme suspenzií, roztokov alebo emulzií v oleji alebo vodnomu vehikule a môžu obsahovať také činidlá, ako suspenzné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alternatívne môže byť účinná prísada vo forme prášku, z ktorého sa pred aplikáciou s použitím vhodného vehikula, napríklad sterilnej apyrogénnej vody rekonštituuje požadovaná kompozícia.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je taktiež možné spracovávať na kompozície pre rektálne podávanie, ako sú čipky alebo retenčné črevné nálevy, ktoré obsahujú zvyčajné základy pre čipky, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Pri intranasálnom alebo inhalačnom podávaní je možné účinné zlúčeniny podľa vynálezu zvyčajne podávať vo forme roztokov alebo suspenzií zo sprejového zásobníka vybaveného čerpacím zariadením, ktoré pacient stlačí alebo stláča opakovane. Ďalej prichádzajú do úvahy aerosólové spreje v tlakových zásobníkoch alebo rozprašovačoch, pre ktoré sa používajú vhodné prepelenty, napríklad dichórdifluórmetán, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxid uhličitý alebo iné vhodné plyny. V prípade tlakovaného aerosólu je jednotková dávka dana použitým ventilom pre dodávku odmeraného množstva. Tlakované zásobníky alebo rozprašovače obsahujú roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Kapsule a patróny (zhotovené napríklad zo želatíny) určené pre použitie v inhalátoroch alebo insuflátoroch môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu a vhodný práškový základ, ako laktóza alebo škrob.
Dávka účinnej zlúčeniny podľa vynálezu pri orálnom, parenterálnom alebo bukálnom podávaní navrhnutá pre priemerného dospelého pacienta pri liečení vyššie uvedených stavov (napríklad mŕtvice) je 0,01 až 50 mg/kg účinnej zložky na jednotkovú dávku, ktorá môže byť podávaná napríklad 1 až 4x denne.
Aerosólové prostriedky pre liečbu vyššie uvedených stavov (napríklad mŕtvice) u priemerného dospelého pacienta budú prednostne upravené tak, aby každá odmeraná dávka alebo dávka aerosólu obsahovala 20 mg až 1000 mg zlúčeniny podľa vynálezu.
Celková denná dávka v prípade aerosólu bude v rozmedzí od 100 mg do 10 mg. Tieto kompozície je možné podávať niekoľkokrát denne, napríklad 2, 3, 4 alebo 8krát denne, pričom sa vždy podajú 1, 2 alebo 3 dávky.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch vyhotovenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Reakčné činidlá získané na trhu boli použité bez ďalšieho prečistenia. Uvádzané teploty topenia sú nekorigované. Údaje NMR boli zaznamenané pri 250, 300 alebo 400 MHz, pokiaľ nie je uvedené inak a sú uvádzané v dieloch na milión dielov (δ) a vzťahujú sa k zakľúčovanému signálu deutéria zo vzorky rozpúšťadla. Všetky reakcie v nevodnom prostredí sa s ohľadom na účelnosť a maximalizáciu výťažkov uskutočňujú v suchom skle s použitím suchých rozpúšťadiel pod inertnou atmosférou. Miešanie všetkých reakčných zmesí sa, pokiaľ nie je uvedené inak, uskutočňuje magnetigkou miešacou týčihkou. Pokiaľ nie je uvedené inak, <
všetky hmotnostné spektrá boli získané s použitím chemickej ionizácie. Pod'izbovou teplotou alebo teplotou okolia sa rozhrnie teplota 20 až 25 °C.
Nasledujúce príklady 1 až 4 sa týkajú zlúčenín so všeobecným vzorcom I.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
2-(endo)-aminobicyklo[2,2,l]heptán-2-(exo),6-(exo)dikarboxylová kyselina
A. Hydantoínový derivát metylbicyklo[2,2,l]heptán-2-ón-6karboxylátu (zmes endo:exo hydantoínového dusíka 85:15)
K zmesi metylbicyklo[2,2,l]heptan-2-ón-6-exo-karbo-xylátu (0,557 g, 3,31 mmólov, J. Org. Chem., 1995, 60, 4240 až 4245) a uhličitanu amónneho (1,6 g, 16,65 mmólov) vo vode (9 ml) a metanole (9 ml) sa pridá kyanid draselný (0,456 g, 7 mmólov). Výsledná zmes sa zahreje na 41,5 °C, cez noc sa mieša a potom sa zriedi vodou. Vodná zmes sa opakovane extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Biely pevný zvyšok sa podrobí
-A:'í Xl'S .
okamžikovej chromatografii na silikagéle (40x80 mm), pričom elúcia prebieha takto: 50% etylacetát v hexáne: 112 ml - nič; 42 ml - neidentifikovaná nečistota; 322 ml - nič; 322 ml - 0,299 g titulného produktu vo forme bielej pevnej látky s !H NMR (CDC13) (hlavný diastereomér s hydantoínovým dusíkom v polohe endo): 10,60 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,81 (q, J = 4,5 Hz, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,26 (s, 1H), 2,04 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,92 (dt, J = 3,5, 12,25 Hz, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 1H), 1,60 - 1,52 (m, 1H), 1,30 )d, J = 10,1 Hz), 1,20 (d, J - 12,7 Hz, 1H)
B. (2-endo)-aminobicyklo[2,2,l]heptán-2,6di(exo)karboxylová kyselina
Zmes hydantoínového derivátu metylbicyklo[2,2,1 ]- heptan2-ón-6-exo-karboxylátu (0,10 g, 0,41 mmol) v 6M kyseline chlorovodíkovej (10 ml) sa 24 hodín zahrieva na spätný tok, ochladí sa, '72 hodín sa nechá stáť pri teplote okolia a potom sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Biely pevný zvyšok sa rozpustí vo vode s použitím 2 kvapiek 6M kyseliny chlorovodíkovej. Výsledný roztok sa uvedie do stĺpca ionexu Dowex 50x8 100 (7 ml živice sa pripraví tak, že sa eluuje vodou, až kým hodnota pH eluátu nie je rovná 4). Stĺpec sa eluuje vodou, až kým sa pH nezvýši nä 4,5. V elúcii sa pokračuje s použitím IM hydroxidu amónneho. Frakcie pozitívne na ninhydrín sa spoja a lyofilizujú sa. Získa sa 0,032 g bieleho pevného produktu s !H NMR (D2O): δ 2,53 (s, IH), 2,30 - 2,22 (m, IH), 2,20 - 2,16 (brs, IH), 2,12 2,04 (m, IH), 1,75 (d, J = 11,8 Hz, IH), 1,72 - 1,64 (m, IH), 1,52 - 1,44 (m, IH), 1,28 - 1,20 (m, IH), 1,08 (dd, J = 2,7, 13,5 Hz, IH). APCI MS m/e = 200,2 (P+l)
Príklad 2
Hydrochlorid (+)-2-(endo)-aminobicyklo[2,2, l]heptán-2(exo),6-(exo)-dikarboxylovej kyseliny a hydrochlorid (-)-2(endo)-aminobicyklo[2,2,l ]heptán-2-(exo),6-(exo)-dikarboxy lovej kyseliny
A. Hydantoínový derivát bicyklo[2,2,l]heptan-2-ón-6-karboxylovej kyseliny
Roztok hydantoínového derivátu metylbicyklo[2,2,l]heptan-2-ón-6-exo-karboxylátu (1,02 g, 4,28 mmólov) v 6M kyseline chlorovodíkovej (20 ml) sa 1 hodinu zahrieva na spätný tok. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu okolia, a v zapätí sa vyzráža biely pevný produkt. Táto pevná látka sa zhromaždí a vysuší sa na vzduchu. Získa sa 0,776 g titulnej zlúčeniny s Ή NMR\D2O): δ 2,65 (brs, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,25 (s,TH), 2,02 - 1,83 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,58 - 1,46 (deformovaný t, 1H), 1,34 - 1,19 (deformovaný t, 2H)
B. Optické štiepenie hydantoínového derivátu bicyklo[2,2,l]-heptan-2-ón-6-exo-karboxylovej kyseliny
Hydantoínový derivát bicyklo[2,2,l]heptan-2-ón-6karboxylovej kyseliny (0,776 g) sa zmieša s metanolom (20 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá (S)-(-)-a-metylbenzylamín (0,470 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia. Počas tejto doby vznikne homogénny roztok a potom biela zrazenina. Zrazenina sa zhromaždí (0,50 g) a dvakrát sa prekryštáluje z metanolu. Prekryštálovaná soľ sa zmieša s IM kyselinou chlorovodíkovou: : a vzniknutá zmes sa opakovane extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Získa sa 0,120 g (-)-enantioméru hydantoínového derivátu bicyklo[2,2,l]heptan-2-ón-6-karboxylovej kyseliny, ktorého NMR spektrum je zhodné so spektrom racemickej zlúčeniny a [a]D = -36,11 (c = 0,925, metanol). Analýzou pomocou chirálnej HPLC (na stĺpci Chiralcel OG s použitím zmesi 95 : 5 hexán : etanol s obsahom 0,1 % trifluóroctovej kyseliny, pri rýchlosti elúcie 1 ml/min a UV detekcii pri 214 nm) sa zistí, že zlúčenina vykazuje 100% enantiomérnu čistotu s retenčnou dobou 14,5 min.
Materské lúhy získané po vyššie opísanom optickom štiepení sa spoja a zmiešajú s IM kyselinou chlorovodíkovou. Opakovanou extrakciou etylacetátom je možné izolovať hydäňtoínový derivát bicyklo[2,2,l]heptan-2-ón-6-karboxylovej kyseliny obohatený (+)-enantiomérom. Táto látka sa zmieša s (R)(+)-a-metylbenzylamínom a spôsobom opísaným vyššie sa získa 0,066 g hydantoínového derivátu (+)-bi- cyklo[2,2,l]heptan-2-ón6-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky s [a]D = +32,77 (c = 0,900, metanol). Vyššie opísaná chirálna HPLC ukáže, že vzorka vykazuje 98,1% enantiomérny nadbytok s retenčnou dobou 17,56 min.
C. Hydrochlorid (+)-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,l]heptán-2(exo),6-(exo)-dikarboxylovej kyseliny
Hydantoínový derivát (+)-bicyklo[2,2,l]heptan-2-ón-6; karboxylovej ; kyseliny (0,098 g, 0,4 mmólu) sa zmiešar-s6M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Výsledná zmes sa 48 hodín - zahrieva na spätný tok a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 0,095 g titulného produktu s [a]D = +20,31 (c = 1,07, metanol).
D. Hydrochlorid (-)-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,l]heptán-2(exo),6-(exo)-dikarboxylovej kyseliny
S použitím vyššie opísaného hydrolytického postupu sa hydantoínový derivát (-)-bicyklo[2,2,1] hep tan-2-ón-6-karboxylovej kyseliny prevedie na (-)-titulný produkt s [a]D = -24,06 (c =
0,575, metanol).
Príklad 3
2-(endo)-benzylaminobicyklo[2,2,l]heptán-2-(exo)-6-(exo)’ dikarboxylová kyselina
A. Dimetyl-2-(endo)-benzylaminobicyklo[2,2,l]heptán-2(exo)-6-(exo)-dikarboxylát
Zmes dimetyl-2-(endo)-aminobicyklo [2,2,1 ]heptán-2-(exo)6-(exo)-dikarboxylátu (0,25 g, 1,1 mmólu) (viď preparatívny postup 1), metylénchloridu (10 ml), benzaldehydu (0,134 ml) a triacetoxybórhydridu sodného (1,2 g, 5,5 mmol) sa 16 hodín mieša. Reakčná zmes sa rozloží 0,5M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a 30 minút sa mieša. Fáza sa oddelí a organická vrstva sa premyje nasýteným vodným hydrogénuhličitanom, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší ,sa síranom horečQát-ý’ňi^ä. skoncentruje sa. Získa sa 0,225 g bezfarebného oleja.,.Tento olej sa chromatografuje na silikagéle.v(s: použitím .patróny Flash 40s od firmy Biotage, Qharlottesville, Virginia, USA; patróna Flash 40s obsahuje KP Sil) s nasledujúcim priebehom elúcie: 10% etylacetát v hexáne, 100 ml nič; 100 ml 0,043 g dimetyl-2-(endo)-benzylaminobicyklo[2,2,l]heptán-2(exo)-6-(exo)-dikarboxylátu vo forme bezfarebného oleja s NMR (CDC13): 7,31 - 7,29 (m, 5H), 3,73 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,51 (ABq, δν,.3= 40 Hz, J = 13 Hz, 2H), 3,32 (dd, J = 5, 9 Hz, IH), 2,95 (s, IH), 2,28 (brs, IH), 2,21 -2,15 (m, IH), 1,97 - 1,90 (m,
1Η), 1,88 (s, 1H), 1,59 - 1,54 (m, 1H), 1,45 (ABq, ôVl.3= 24 Hz, J = 11 Hz, 2H), 1,10 (dd, J = 3, 13 Hz, 1H).
B. Hydrolýza esterových skupín
Zmes dimetyl-2-(endo)-benzylaminobicyklo[2,2,l]- heptán2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylátu (0,04 g, 0,126 mmólu) získaného v stupni A a 6M kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) sa cez noc zahrieva na 80 °C, v zapätí sa k nej pridá ďalšia 6M kyselina chlorovodíková (5 ml). Výsledná zmes sa 24 hodín zahrieva na 103 °C, potom sa ochladí a skoncentruje sa. NMR zvyšku ukáže, že došlo k monohydrolýze. Zvyšok sa zmieša s vodou (5 ml) a etanolom (5 ml) a k vzniknutej zmesi sa pridá hydroxid lítny (0,15 g, 6,2 mmólov). Reakčná zmes sa 16 hodín zahrieva na 65 °C, skoncentruje sa a väčšina pevného zvyšku sa vyberie do etanolu. Zostávajúca pevná látka sa z etanolického roztoku odstráni filtráciou cez celit. Etanolický filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 0,242 g špinavobielej pevnej látky. Táto pevná látka sa vyberie do IM kyseliny chlorovodíkovej (1 ml) a vzniknutý roztok sa uvedie dó/Honexu AG50w-x8 (0,15 g, ktorý bol pred$,éžh’£ premývaný vodóú, až kým sa pH nezvýšilo na 4,5). Takto vzniknutá zmes sa cež víkend mieša. Stĺpec SCX (0;5 g, silný kaťex, od firmy Burdick a Jackson, Muskegon, Michigan, USA, katalógové číslo 9094) sa pripraví tak, že sa premýva vodou, až kým pH eluátu nie r
je 4,5. Ionex a s ním spojený roztok sa uvedú do stĺpca SCX. Elúcia má nasledujúci priebeh: voda, 3 ml - neznáma látka; voda 30 ml - nič; IM hydroxid amónny, 28 ml - 0,02 g zlúčeniny uvedenej v nadpise tohto príkladu vo forme bielej pevnej látky s NMR (D2O): Ô 7,23 - 7,15 (m, 5H), 3,32 (ABq, δνι.3 = 20 Hz, J 12 Hz, 2H), 2,63 (s, 1H), 2,55 (dd, J = 5, 9,5 Hz, 1H), 2,03 (s,
IH), 1,87 - 1,81 (br, d, IH), 1,58 - 1,51 (m, IH), 1,41 (t, J = 10,5 Ηζ,ΙΗ), 1,26 (m, 2H), 0,88 (d, J = 11,5 Hz, IH). APCI MS, p+1 = 290,2
Príklad 4
2-(endo)-fenyletylaminobicyklo[i2;2,1 ]heptán-2-(exo)-6(exo)-dikarboxylová kyselina
S použitím v podstate rovnakého postupu, aký je opísaný v príklade 3, pri ktorom sa však uskutoční priama hydrolýza hydroxidom lítnym (t.z. vypustí sa stupeň čiastočnej hydrolýzy kyselinou) sa z dimetyl-2-(endo)-aminobicyklo- [2,2, l]heptán-2(exo)-6-(exo)-dikarboxylátu (0,015 g, 0,066 mmólu), metylénchloridu (2 ml), fenylacetaldehydu (0,01 ml, 0,08 mmólu) a triacetoxybórhydridu sodného (0,07 g, 0,33 mmólu) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise s NMR (D2O): δ 7,19 - 7,11 (m, 5H), 2,70 - 2,44 (m, 5H), 2,38 (dd, J = 5, 9 Hz, IH), 2,05 - 2,01 (m, IH), 1,82 (ddd, J = 3, 5, 13 Hz, IH), 1,58 - 1,51 (m, IH), 1,41 (t, -J-.= :10,5 Hz, IH), 1,24 - 1,16 (m, 2H), 0,85<(dďý,J = 2, 11,5 Hz, ,1H). APCI MS, p+1 = 304,1 c/-·?
Preparatívny postup 1
Hydrochlorid dimetyl-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,l]-heptán2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylátu
2-(endo)-aminobicyklo[2,2,l]heptán-2-(exo)-6-(exo)dikarboxylová kyselina (0,010 g, 0,05 mmólu) sa rozpustí v metanole (5 ml). Výsledný roztok sa nasýti plynným chlorovodíkom. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva na spätný tok, ochladí sa a skoncentruje sa. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky s NMR (CD3OD): δ 3,84 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,90 (s, IH), 2,74 - 2,62 (m, IH), 2,54 - 2,40 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, IH), 1,88 (d, J = 11 Hz, IH), 1,84 - 1,74 (m, IH), 1,52 (dd, J = 4,5, 11 Hz, IH), 1,34 (dd, J = 1,9, 13,5 Hz, IH)
Preparatívny postup 2
Diéty 1-2-(endo)-aminobicyklo [2,2,1 ]heptán-2-(exo)dikarboxylát
Zlúčenina uvedená v nadpise je užitočná pri výrobe zlúčenín so všeobecným vzorcom I; 2-(endo)-aminobicyklo[2,2,1]heptán-2-(exo)-6-(exo)-dikarboxylová kyselina (0,392 g, 1,96 mmólu) sa rozpustí v etanole (15 ml). Výsledný roztok sa nasýti plynným chlorovodíkom. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva na spätný tok a vzniknutý roztok sa skoncentruje. Zvyšok sa zmieša s nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným. Táto vodná zmes sa ďalej zmieša s uhličitanom sodným, aby sa jej pH zvýšilo na 10. ;Vodná vrstva sa opakovane extrahuje./etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltého oleja s NMR (CDC13): δ 4,20 - 4,05 (m, 4H), 3,30 (dd, J = 5, 8,5 Hz, IH), 2,69 (s, IH), 2,37 (ddd, J = 3, 4,8, 13 Hz, IH), 2,27 (s, IH), 1,94 - 1,86 (m, IH), 1,95 - 1,75 (brs, 2H), 1,55 (t, J = 11 Hz, IH), 1,42 (ABq, ôvj.3 = 23 Hz, J = 11 Hz, 2H), 1,27 - 1,21 (m, 6H), 0,91 (dd, J = 2, 13 Hz, IH).
7>?
/>>

Claims (6)

1 lú-Fármáceutická kompozícia na liečenie stavu zvoleného zo súboru-s pozostávajúceho z mŕtvice, cerebrálnej sisčhémie, poranenia miechy, poranenia hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotrofickej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, svalových kŕčov, migrénovej bolesti hlavy, inkontinencie moču, psychózy, konvulzií, perinatálnej hypoxie, hypoxie, zástavy srdca, hypoglykemického neuronálneho poškodenia, závislosti na chemických látkach alebo návykov na ne, poškodenia oka, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, idiopatickej a liekovej indukovanej Parkinsonovej choroby, úzkosti ako posttraumatického stresového syndrómu, panickej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy, jednoduchých fóbií a sociálnych fóbií, schizofrénie, depresie, bipolárnej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, Tourettovho syndrómu, emézie, opuchu mozgu, chronickej a akútnej bolesti, tardívnej diskinézy a mozgových deficitov následkom srdcovej operácie by-pass a transplantácie u cicavcov vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri modulácii metabotrópnej glutamátovej neurotransmisie a farmaceutický vhodný nosič.
12. Farmaceutická kompozícia na liečenie chorôb alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať alebo ich liečenie alebo prevenciu uľahčovať moduláciou glutamátovej neurotransmisie u cicavcov vyznačujúca sa tým, ž e obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri modulácii metabotrópnej glutamátovej neurotransmisie a farmaceutický vhodný nosič.
1. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I
HOOC (I) kde kde n predstavuje číslo 0 až 6;
X predstavuje skupinu CH2, CH2CH2 alebo kyslík;
Z predstavuje skupinu CHR2 alebo NR2; a
R a R predstavuje každý nezávisle1· vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aťýľskupinu alebo heteroarylskupinu, pričom arylskupina je zvolená z fenylskupiny a naftylskupiny, a heteroarylskupina je zvolená z päť- a šesťčlenných aromatických heterocyklických kruhov, ktoré obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, kyslíka a síry, a uvedené arylové a heteroarylové zvyšky sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami, prednostne jedným alebo dvoma substituentami, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z halogénu (napríklad fluóru, chlóru, brómu a jódu), skupiny -Salkyl s 1 až 6 atómami uhlíku, -S(O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -S(O)2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru, aminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, skupiny -CO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, di[(CiCôjalkyljaminofenoxy, anilinoskupiny a fenyltioskupiny;
pričom však žiadny z vyššie uvedených heteroarylových zvyškov nemôže obsahovať viac ako jeden kruhový atóm kyslíka alebo viac ako jeden kruhový atóm síry;
a ich farmaceutický vhodné soli.
2<''·.
13. Spôsob liečenia choroby alebo stavu·, zvoleného zo súboru pozostávajúceho z mŕtvice, cerebrálnej ischémie, poranenia miechy, poranenia hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotrofickej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, svalových kŕčov, migrénovej bolesti hlavy, inkontinencie moču, psychózy, konvulzií, perinatálnej hypoxie, hypoxie, zástavy srdca, hypoglykemického neuronálneho poškodenia, závislosti na chemických látkach alebo návykov na ne, poškodenia oka, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, idiopatickej a liekovej indukovanej Parkinsonovej choroby, úzkosti ako posttraumatického stresového syndrómu, panickej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy, jednoduchých fóbií a sociálnych fóbií, schizofrénie, depresie, bipolárnej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, Tourettovho syndrómu, emézie, opuchu mozgu, chronickej a akútnej bolesti, tardívnej diskinézy a mozgových deficitov následkom srdcovej operácie by-pass a transplantácie u cicavcov v ý z n a č u j ú c a s a tým, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri modulácii metabotrópnej glutamátovej neurotransmisie.
14. Spôsob liečenia’ chorôb alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať alebo ich liečenie alebo prevenciu uľahčovať moduláciou glutamátovej neurotransmisie u cicavcov vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri modulácii metabotrópnej glutamátovej neurotransmisie. : ’
15. Farmaceutická kompozícia na liečenie chorôb alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ich liečenie uľahčovať moduláciou glutamátovej neurotransmisie u cicavcov vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zlúčeninu podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ;
(b) inhibítor spätného vychytávania serotonínu alebo ligand receptora serotonínu-1 A, 5HTjA alebo farmaceutický vhodnú soľ takéhoto inhibítora alebo ligandu; a (c) farmaceutický vhodný nosič;
pričom množstvá zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a množstvo inhibítora spätného vychytávania serotonínu alebo ligandu receptora 5HT1A obsiahnuté v kompozícii sú také, že kombinácia týchto dvoch účinných zložiek je účinná pri liečení takejto poruchy alebo stavu.
16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 15 vyznačujúca sa tým, že zložka (b), inhibítor spätného vychytávania serotonínu, je zvolená zo sertralínu, fluoxetínu, fluvoxamínu, paroxetínu, citaloprámu, fenfluramínu a femoxetínu.
17. Spôsob liečenia porúch alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorých liečenie je možné uľahčovať moduláciou glutamátovej neurotransmisie u cicavcov vyznačujúci sa tým, ž e sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva (a) zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodná soľ; a (b) inhibítor spätného vychytávania serotonínu alebo ligand receptora serotonínu-1 A, 5HTiA, alebo farmaceutický vhodná soľ takéhoto inhibítora alebo ligandu;
pričom množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a množstvá inhibítora spätného vychytávania serotonínu alebo ligandu receptora 5HTiA, ktoré sa pri takomto spôsobe používajú, sú také, že kombinácia týchto dvoch účinných zložiek je účinná pri liečení vyššie definovaných porúch alebo stavov.
18. Spôsob podľa nároku 17 vyznačujúci sa tým, ž e zložka (b), inhibítor spätného vychytávania serotonínu, je zvolehá zo sertralínu, fluoxetínu, fluvoxamínuf-'paroxetínu, citaloprámu, fenfluramínu a femoxetínu.
19. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z mŕtvice, cerebrálnej ischémie, poranenia miechy, poranenia hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotrofickej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, svalových kŕčov, migrénovej bolesti hlavy, inkontinencie moču, psychózy, konvulzií, perinatálnej hypoxie, hypoxie, zástavy srdca, hypoglykemického neuronálneho poškodenia, závislosti na chemických látkach alebo návykov na ne, poškodenia oka, retinopatie, retinälnej neuropatie, tinitu, idiopatickej a liekovej indukovanej Parkinsonovej choroby, úzkosti akón^p'óšitraumatického stresového syndrómu, pählokéj poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy, jednoduchých fóbii'á sociálnych fóbií, schizofrénie, depresie, bipolárnej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, Tourettovho syndrómu, emézie, opuchu mozgu, chronickej a akútnej bolesti, tardívnej diskinézy a mozgových deficitov následkom srdcovej operácie by-pass a transplantácie u cicavcov vyznačujúca sa tým, že obsahuje (a) zlúčeninu podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ;
(b) inhibítor spätného vychytávania serotonínu alebo ligand receptora 5HT]A alebo farmaceutický vhodnú soľ takéhoto inhibítora alebo ligandu; a (c) farmaceutický vhodný nosič; ' pričom množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I a množstvá inhibítora spätného vychytávania serotonínu alebo ligandu receptora 5HT1A obsiahnuté v kompozícii sú také, že kombinácia týchto dvoch účinných zložiek je účinná pri liečení takéhoto stavu.
20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 19 vyznačujúca sa tým, že zložka (b), inhibítor spätného vychytávania serotonínu, je zvolená zo sertralínu, fluoxetínu, fluvoxamínu, paroxetínu, citaloprámu, fenfluramínu a femoxetínu.
21. Spôsob liečenia choroby alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z mŕtvice, cerebrálnej ischémie, poranenia ipjechy, poranenia hlavy, Alzheimerovej choroby/ Huntingtonovej qhprey* amyotrofickej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, svalových kŕčov, migrénovej bolesti hlavy, inkontinencie moču, psychózy, konvulzií, perinatálnej hypoxie, hypoxie, zástavy srdca, hypoglykemického neuronálneho poškodenia, závislosti na chemických látkach alebo návykov na ne, poškodenia oka, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, idiopatickej a liekovej indukovanej Parkinsonovej choroby, úzkosti ako posttráumatického stresového syndrómu, panickej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy, jednoduchých fóbií a sociálnych fóbií, schizofrénie, depresie, bipolárnej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, Tourettovho syndrómu, emézie, opuchu mozgu, chronickej a akútnej bolesti, tardívnej diskinézy a mozgových deficitov následkom srdcovej operácie by-pass a transplantácie u cicavcov vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva (a) zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhoduä'šoľ;
(b) inhibítor spätného vychytávania serotonínu alebo ligand receptora serotonínu-1 A, 5HTiA, alebo farmaceutický vhodná soľ takéhoto inhibítora alebo ligandu; a pričom množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a množstvá inhibítora spätného vychytávania serotonínu alebo ligandu receptora 5HTiA, ktoré sa pri takomto spôsobe používajú, sú také, že kombinácia týchto dvoch účinných zložiek je účinná pri liečení vyššie definovaných stavov.
22. Spôsob podľa nároku 21 vyznačujúci sa tým, ž e zložka (b), inhibítor spätného rvyqhytávania serotonínu, je zvolená zo sertralínu, fluoxetínuif;,í:;fluyoxaminu, paroxetínu, citaloprámu, fenfluramínu a femoxetínu. '
23. Farmaceutická kompozícia na liečenie chorôb alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ich liečenie uľahčovať moduláciou glutamátovej neurotransmisie u cicavcov vyznačujúca sa tým, že obsahuj e (a) zlúčeninu modulujúcu glutamátovú neurotransmisiu alebo jej farmaceutický vhodnú soľ;
(b) inhibitor spätného vychytávania serotonínu alebo ligand receptora serotonínu-1 A, 5HTiA, alebo farmaceutický vhodnú soľ takéhoto inhibítora alebo ligandu; a (c) farmaceutický vhodný nosič; 1 pričom množstvo zlúčeniny modulujúcej glutamátovú neurotransmisiu a množstvá inhibítora spätného vychytávania serotonínu alebo ligandu receptora 5HT1A obsiahnuté v kompozícii sú také, že kombinácia týchto dvoch účinných zložiek je účinná pri liečení takéhoto stavu alebo poruchy.
24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 23 .. vyznačujúca sa tým, že zložka (b), inhibitor spätného vychytávania serotonínu, je zvolená zo sertralínu, fluoxetínu, fluvoxamínu, paroxetínu, citaloprámu, fenfluramínu a femoxetínu.
25. Spôsob liečenia porúch alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorých liečenie je možné uľahčovať moduláciou glutamátovej neurotransmisie u cicavcov vyznačujúci sa tým, ž e sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva (a) zlúčenina modulujúca glutamátovú neurotransmisiu alebo jej farmaceutický vhodná soľ; a (b) inhibitor spätného vychytávania serotonínu alebo ligand receptora serotonínu-1 A, 5HTiA, alebo farmaceutický vhodná soľ takéhoto inhibítora alebo ligandu;
pričom množstvo zlúčeniny modulujúcej glutamátovú neurotransmisiu a množstvá inhibítora spätného vychytávania serotonínu alebo ligandu receptora 5HT1A, ktoré sa pri takomto spôsobe používajú, sú také, že kombinácia týchto dvoch účinných zložiek je účinná pri liečení vyššie definovaných stavov alebo porúch.
' i .
26. Spôsob podľa nároku 25 vyznačujúci sa tým, že zložka (b), inhibitor spätného vychytávania seťôtônínu, je zvolená zo sertralínu, fluoxetínu, fluvoxamínu, paroxetínu, citaloprámu, fenfluramínu a femoxetínu.
27. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom IV kde n predstavuje číslo 0 až 6;
X predstavuje skupinu CH2, CH2CH2 alebo kyslík';
Z predstavuje skupinu CHR2 alebo NR2; a
R a R predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až
2-(endo)-fenyletylaminobicyklo[2,2, l]heptán-2-(exo)-6(exo)-dikarboxylát.
7. Farmaceutická kompozícia na liečenie stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z mŕtvice, cerebrálnej ischémie, poranenia miechy, poranenia hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotrofickej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, svalových kŕčov, migrénovej bolesti hlavy, inkontinencie moču, psychózy, konvulzií, perinatálnej hypoxie, hypoxie, zástavy srdca, hypoglykemického neuronálneho poškodenia, závislosti na chemických látkach alebo návykov na ne, poškodenia oka, retinopatie, retinálnej neuropatie, tinitu, idiopatickej a liekovej indukovanej Parkinsonovej choroby, úzkosti ako posttraumatického stresového syndrómu, panickej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy, jednoduchých fóbií a sociálnych fóbií, schizofrénie, depresie, bipolárnej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, Tourettovho syndrómu, emézie, opuchu mozgu, chronickej a akútnej bolesti, tardívnej diskinézy a mozgových deficitov následkom srdcovej operácie by-pass a transplantácie u cicavcov vyznačujúca sa t ý m ,ľ ž e obsahuje zlúčeninu podľa nároku lso všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečbe takéhoto stavu, a farmaceutický vhodný nosič.
8. Farmaceutická kompozícia na liečenie chorôb alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať alebo ich liečenie alebo prevenciu uľahčovať moduláciou glutamátovej neurotransmisie u cicavcov vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takejto choroby alebo stavu, a farmaceutický vhodný nosič.
9. Spôsob liečenia choroby alebo stavu zvoleného zo súboru? pozostávajúceho z mŕtvice, cerebrálnej ischémie, poranenia miechy, poranenia hlavy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, amyotrofickej laterálnej sklerózy, epilepsie, demencie vyvolanej AIDS, svalových kŕčov, migrénovej bolesti hlavy, inkontinencie moču, psychózy, konvulzií, perinatálnej hypoxie, hypoxie, zástavy srdca, hypoglykemického neuronálneho poškodenia, závislosti na chemických látkach alebo návykov na ne, poškodenia oka, retinopatie, retinálnej neuropatie,. tinitu, idiopatickej a liekovej indukovanej Parkinsonovej choroby, úzkosti ako posttraumatického stresového syndrómu, panickej poruchy, generalizovanej úzkostnej poruchy, jednoduchých fóbií a sociálnych fóbií, schizofrénie, depresie, bipolárnej poruchy, obsesívne-kompulzívnej poruchy, Tourettovho syndrómu, emézie, opuchu mozgu, chronickej a akútnej bolesti, tardívnej diskinézy a mozgových deficitov následkom srdcovej operácie by-pass a transplantácie u cicavcov vyznačujúci s á t ý m , ž e sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takéhoto stavu.
10. Spôsob liečenia chorôb alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ich liečenie uľahčovať moduláciou glutamátovej neurotransmisie u cicavcov vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie potrebuje, podáva zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve, ktoré je účinné pri liečení takýchto chorôb alebo stavov.
2-(endo)-benzylaminobicyklo[2,2, l]heptán-2-(exo)-6-(exo)dikarboxylovú kyselinu; a
(-)-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,1 ]heptán-2-(exo)-6-(exo)dikarboxylovú kyselinu;
(+)-2-(endo)-aminobicyklo[2,2,l]heptán-2-(exo)-6-(exo)dikarboxylovú kyselinu;
2-(endo)-am-inobicyklo[2,2,l]heptán-2-(exo)-6-(exo)dikarboxylovú kyselinu;
2. Zlúčeniny podľa náro.ku 1 so všeobecným vzorcom I, kde Z predstavuje skupinu CH2; a i,ch_farmaceuticky vhodné soli.
3. Zlúčeniny podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I, kde R1 predstavuje vodík, nesubstituovanú fenylskupinu alebo fenylskupinu substituovanú 1 alebo 2 substituentami; a jich farmaceutický vhodné soli.
4. Zlúčeniny podľa nároku 1 obecného vzorce I, kde n predstavuje číslo 0, 1 nebo 2; a jejich farmaceutický vhodné soli.
5. Zlúčeniny podľa nároku 1 obecného vzorce I, kde X predstavuje skupinu CH2; a ich farmaceutický vhodné soli.
6. Zlúčeniny podľa nároku zvolené zo súboru pozostávajúceho z · . ·
6 atómami uhlíka, arylskupinu alebo heteroarylskupinu, pričom arylskupina je zvolená z fenylskupiny a naftylskupiny, a heteroarylskupina je zvolená z päť- a šesťčlenných aromatických heterocyklických kruhov, ktoré obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, kyslíka a síry, a uvedené arylové a heteroarylové zvyšky sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru'pozostávajúceho z halogénu, skupiny -S-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, S(O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, -S(O)2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej 1 až 7 atómami fluóru, aminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, skupiny CO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, di[(CiCéjalkyljaminofenoxy, anilinoskupiny a fenyltioskupiny;
pričom .však žiadny z vyššie uvedených heteroarylových zvyškov neobsahuje viac ako jeden kruhový atóm kyslíka alebo viac ako jeden kruhový atóm síry;
SK1353-2000A 1998-03-17 1999-03-04 Bicyklo [2.2.1] heptány a príbuzné zlúčeniny, farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia na ich báze SK13532000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7834698P 1998-03-17 1998-03-17
PCT/IB1999/000376 WO1999047490A1 (en) 1998-03-17 1999-03-04 Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13532000A3 true SK13532000A3 (sk) 2002-07-02

Family

ID=22143450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1353-2000A SK13532000A3 (sk) 1998-03-17 1999-03-04 Bicyklo [2.2.1] heptány a príbuzné zlúčeniny, farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia na ich báze

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6136861A (sk)
EP (1) EP1064256B1 (sk)
JP (1) JP3665567B2 (sk)
KR (1) KR100372981B1 (sk)
CN (1) CN1231461C (sk)
AP (1) AP1116A (sk)
AR (1) AR017236A1 (sk)
AT (1) ATE272608T1 (sk)
AU (1) AU753422B2 (sk)
BG (1) BG104837A (sk)
BR (1) BR9908850A (sk)
CA (1) CA2321639C (sk)
CO (1) CO5090835A1 (sk)
CZ (1) CZ20003355A3 (sk)
DE (1) DE69919142T2 (sk)
DZ (1) DZ2745A1 (sk)
EA (1) EA003946B1 (sk)
ES (1) ES2224604T3 (sk)
GT (1) GT199900040A (sk)
HR (1) HRP20000611A2 (sk)
HU (1) HUP0101031A3 (sk)
ID (1) ID25651A (sk)
IL (1) IL138342A0 (sk)
IS (1) IS5592A (sk)
MA (1) MA26614A1 (sk)
MY (1) MY121047A (sk)
NO (1) NO20004626L (sk)
NZ (1) NZ506227A (sk)
OA (1) OA11488A (sk)
PE (1) PE20000339A1 (sk)
PL (1) PL343278A1 (sk)
PT (1) PT1064256E (sk)
SK (1) SK13532000A3 (sk)
TN (1) TNSN99039A1 (sk)
TR (1) TR200002671T2 (sk)
TW (1) TW509667B (sk)
UA (1) UA53781C2 (sk)
WO (1) WO1999047490A1 (sk)
YU (1) YU53700A (sk)
ZA (1) ZA992094B (sk)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6555564B1 (en) * 1999-03-04 2003-04-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Neuropharmacological treatments of sleep-related breathing disorders
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
UA73981C2 (en) * 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
CA2442717A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Saegis Pharmaceuticals, Inc. Methods for restoring cognitive function following systemic stress
US6689905B2 (en) 2001-06-29 2004-02-10 Wyeth Stereoisomers of 3-aminotricyclo[2.2.1.0(2.6)]heptane-1,3-dicarboxylic acid
US6750364B2 (en) * 2001-06-29 2004-06-15 Wyeth Bridged tricyclic analogs of 2-(carboxycyclopropyl)glycine as inhibitors of glutamate transport
US6689904B2 (en) 2001-06-29 2004-02-10 Wyeth Bridged tricyclic analogs of 2-(carboxycyclopropyl)glycine
JP2005504058A (ja) 2001-08-24 2005-02-10 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患の治療のための置換ヘテロアリール−７−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタン
US7232798B2 (en) * 2001-11-13 2007-06-19 Tran Loi H Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine
FR2872045B1 (fr) * 2004-06-28 2006-09-29 Centre Nat Rech Scient Cnrse Medicaments pour le traitement specifique de symptomes de la maladie de parkinson
TWI417095B (zh) * 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EP2727915B1 (en) 2007-09-13 2016-04-13 Concert Pharmaceuticals Inc. Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3]dioxoles and derivatives thereof
UA100126C2 (en) 2007-09-14 2012-11-26 Аддекс Фарма С.А. 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1, 4'] bipyridinyl-2'-ones
PT2200985E (pt) 2007-09-14 2011-07-21 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas
JP5433579B2 (ja) * 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
CN101861316B (zh) * 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RU2517181C2 (ru) 2008-10-16 2014-05-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов
BRPI0921333A2 (pt) 2008-11-28 2015-12-29 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzoxazina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
KR101753826B1 (ko) 2009-05-12 2017-07-04 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 1,２,４―트리아졸로［４,３―ａ］피리딘 유도체 및 신경정신 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
WO2012068041A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Eli Lilly And Company 4-SUBSTITUTED-3-BENZYLOXY-BICYCLO[3.1.0]HEXANE COMPOUNDS AS mGluR 2/3 ANTAGONISTS
AR083845A1 (es) * 2010-11-18 2013-03-27 Lilly Co Eli COMPUESTOS 3-FENILSULFANILMETIL-BICICLO[3.1.0]HEXANO 4-SUSTITUIDOS COMO ANTAGONISTAS DE mGluR2/3
KR102243637B1 (ko) 2013-03-14 2021-04-26 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 바이사이클릭 진통 화합물
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
JP6542794B2 (ja) 2013-12-12 2019-07-10 ゼノ ロイアルティー アンド マイルストーンズ リミテッド ライアビリティー カンパニー 二環式アルキル化合物、および合成
MX2016009471A (es) 2014-01-21 2016-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso.
HUE045610T2 (hu) 2014-01-21 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait vagy ortosztérikus agonistáit tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
US10654812B2 (en) 2014-03-07 2020-05-19 Recurium Ip Holdings Llc Propellane derivates and synthesis
EP3193855B1 (en) 2014-09-17 2021-05-19 Recurium IP Holdings, LLC Bicyclic compounds
WO2017160926A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds
KR20200018440A (ko) 2017-05-15 2020-02-19 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 진통제 화합물
EP3843768A4 (en) 2018-05-15 2022-11-23 Tran, Lloyd Hung Loi THERAPEUTIC AGENT COMPOSITION AND METHOD OF USE, FOR TREATING MILD COGNITIVE DISORDER, DEPRESSION AND PSYCHOLOGICAL DISORDERS
KR102157141B1 (ko) 2018-11-27 2020-09-17 주식회사 파미니티 으아리 추출물을 유효 성분으로 포함하는 인지 기능 개선용 조성물
KR102172916B1 (ko) 2018-12-07 2020-11-02 주식회사 파미니티 실크 펩타이드 및 천연 추출물을 포함하는 인지 기능 개선용 조성물
US10844380B1 (en) 2019-06-17 2020-11-24 Biorchestra Co., Ltd. Uses for prevention or treatment of brain diseases using microrna
US11198908B2 (en) 2019-06-17 2021-12-14 Biorchestra Co., Ltd. Method for diagnosis of Alzheimer's disease using microRNA

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995033455A1 (en) * 1994-06-03 1995-12-14 Elmaleh David R Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof
PL182285B1 (pl) * 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL
GB9605429D0 (en) * 1995-11-16 1996-05-15 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor antagonists
WO1997017950A1 (en) * 1995-11-16 1997-05-22 Eli Lilly And Company Shoulder prosthesis

Also Published As

Publication number Publication date
TW509667B (en) 2002-11-11
UA53781C2 (uk) 2003-02-17
HUP0101031A3 (en) 2003-05-28
EA003946B1 (ru) 2003-10-30
WO1999047490A1 (en) 1999-09-23
ATE272608T1 (de) 2004-08-15
DE69919142D1 (de) 2004-09-09
PE20000339A1 (es) 2000-05-13
AU2540999A (en) 1999-10-11
NO20004626L (no) 2000-11-13
JP2002506847A (ja) 2002-03-05
KR100372981B1 (ko) 2003-02-25
AP1116A (en) 2002-10-21
HRP20000611A2 (en) 2001-04-30
MA26614A1 (fr) 2004-12-20
ES2224604T3 (es) 2005-03-01
AP9901482A0 (en) 1999-03-31
IL138342A0 (en) 2001-10-31
PL343278A1 (en) 2001-08-13
BG104837A (bg) 2001-07-31
NZ506227A (en) 2003-06-30
EA200000842A1 (ru) 2001-04-23
CN1231461C (zh) 2005-12-14
NO20004626D0 (no) 2000-09-15
CO5090835A1 (es) 2001-10-30
ID25651A (id) 2000-10-19
JP3665567B2 (ja) 2005-06-29
CA2321639A1 (en) 1999-09-23
CN1293655A (zh) 2001-05-02
BR9908850A (pt) 2000-11-21
EP1064256B1 (en) 2004-08-04
AR017236A1 (es) 2001-08-22
ZA992094B (en) 2000-11-28
AU753422B2 (en) 2002-10-17
IS5592A (is) 2000-08-18
CZ20003355A3 (cs) 2002-05-15
MY121047A (en) 2005-12-30
YU53700A (sh) 2002-11-15
TNSN99039A1 (fr) 2005-11-10
OA11488A (en) 2004-05-07
CA2321639C (en) 2005-08-02
DE69919142T2 (de) 2005-01-20
DZ2745A1 (fr) 2003-09-08
EP1064256A1 (en) 2001-01-03
US6136861A (en) 2000-10-24
KR20010041951A (ko) 2001-05-25
PT1064256E (pt) 2004-10-29
HUP0101031A2 (hu) 2001-08-28
TR200002671T2 (tr) 2000-12-21
GT199900040A (es) 2000-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13532000A3 (sk) Bicyklo [2.2.1] heptány a príbuzné zlúčeniny, farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia na ich báze
SK13397A3 (en) Synthetic excitatory amino acids, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same
JP2000072731A (ja) ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
AU2003227614B2 (en) Isoquinoline derivatives
US6124361A (en) Bicyclo[3.1.0]hexanes and related compounds
AU2001281740B2 (en) Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors
AU706755B2 (en) Benzisothiazolyl-substituted aminomethylchromans
PL171844B1 (pl) P ochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL PL PL
SK281442B6 (sk) Bicyklické amidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
JP3727791B2 (ja) 二環式［３．１．０］ヘキサン及び関連化合物
EP1396273A1 (en) Bicyclo(2.2.1.)heptanes and related compounds
MXPA00009062A (en) Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds
MXPA99000392A (en) Bicycle [3.1.0] hexants and related compounds
EP1140891A1 (en) 1,4-diazacycloheptane compounds, process for their preparation, and their use as medicaments
WO2007072089A1 (en) Mglur5 antagonistic carbamoyl-oxime derivatives