BG104837A - Бицикло /2.2.1/ хептани и сродни съединения - Google Patents

Бицикло /2.2.1/ хептани и сродни съединения Download PDF

Info

Publication number
BG104837A
BG104837A BG104837A BG10483700A BG104837A BG 104837 A BG104837 A BG 104837A BG 104837 A BG104837 A BG 104837A BG 10483700 A BG10483700 A BG 10483700A BG 104837 A BG104837 A BG 104837A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
disorder
treatment
compound
pharmaceutically acceptable
mammal
Prior art date
Application number
BG104837A
Other languages
English (en)
Inventor
Bertrand Chenard
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG104837A publication Critical patent/BG104837A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Съединенията имат формула@@в която n има стойностот 0 до 6; Х е СН2, СН2СН2 или кислород; Z e CHR2или NR2; R1 и R2 са избрани поотделно от водород,(С1-С6)алкил, арил и хетероарил, като арилът е избран от фенил и нафтил, а хетероарилът е избран от5- и 6-членни ароматни хетероциклени пръстени, които съдържат от един до четири хетероатома, избрани поотделно от азотен, кислороден и серен и къдетоариловият и хетероариловият остатък могат да бъдат заместени в даден случай с един или повече заместители, избрани поотделно от хало, -S(C1-C6)алкил,-S(O)(C1-C6)алкил, -S(O)2(C1-C6)алкил, (С1-С6)алкил, по желание заместен с от 1 до 7 флуорни атома,(С1-С6)алкокси, по желание заместен с от 1 до 7 флуорни атома, амино, нитро, циано, карбокси, -СО2(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкиламино, ди-[(С1-С6)алкил]аминофенокси, анилино и фенилтио. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи посочените съединения, и до използването им за лечение на неврологични и психични смущения.

Description

Изобретението се отнася до съединения с формула I, както е дадена по-долу, до техни фармацевтично приемливи соли, до фармацевтични състави, които ги съдържат и както и до използването им за лечение на неврологични и психиатрични смущения.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Установена е ролята на стимулиращи аминокиселини, такива като глутаминова и аспарагинова киселина, като преоб ладаващи медиатори на стимулираща синаптична трансмисия в централната нервна система (Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen и
Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990)). Тези аминокиселини действат в синаптичната трансмисия главно посредством ре-
цептори на стимулираща аминокиселина. Тези аминокиселини участват също в различни други физиологични процеси, като моторен (двигателен) контрол, дишане, сърдечносъдова регу лация, сетивно възприятие и познавателна способност.
Рецепторите на стимулираща аминокиселина се класифицират в два основни типа. Рецепторите, които се свързват директно с отвора на катионни канали в клетъчната мембрана на неврони, се определят като “йонотропични”. Този тип рецептори се подразделя на най-малко три субтипа, които се дефинират в зависимост от деполяризиращите въздействия на селективните агонисти N-метил-О-аспартат (NMDA), а-амино-3 хидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионова киселина (АМРА) и дигенова киселина (КА). Вторият основен тип е G-протеинът или вторично информационно-свързан “метаботропичен” ре-
цептор. Този втори тип, когато се активира от агонистите хискуалат, иботенат или транс-1-аминоциклопентат-1,3-дикарбоксилна киселина, или 2-амино-4-фосфономаслена киселина, активира вторични информационни системи. Подразделение на тези вторични информационно-свързани рецептори се свързва отрицателно с аденилатциклаза. И двата типа рецеп-
тори се оказва, че не само участват в нормалната синаптична трансмисия заедно със стимулиращите пътища, но също участ ват в модифицирането на синаптична връзка по време на развитие и изменения в ефективността на синаптична трансмисия приживе. (Schoepp, Bockaert и Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald и Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41, (1990)).
Наднормената или неподходящата стимулация на рецептори на стимулираща аминокиселина води до увреждане на нервна клетка (неврон) или участва в невронна дегенерация
при много от състоянията. Медицинските последици от такава невронна дегенерация правят отслабването на тези дегенера тивни неврологични процеси важна терапевтична цел.
Патофизиологита на редица неврологични смущения е свързана с повишената токсичност на стимулираща аминокиселина. Тази повишена токсичност се намесва в патофизиологията на остри и хронични невродегенеративни състоятия, включително: удар, церебрална исхемия, травма на гръбначния мозък, болест на Алцхаймер, хорея на Хънтингтън, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, деменция, индуцирана от СПИН, перинатална хипоксия, хипоксия (такива състояния, които са причинени от странгулация, хирургична на-
меса, вдишване на дим, асфиксия, удавяне, задушаване, смърт, причинена от електрически ток, лекарствено или алкохолно предозиране), спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, очно увреждане и ретинопатия, идиопатична и индуцирана от лекарство болест на Паркинсон, както и мозъчна недостатъчност след сърдечен байпас и трансплантация. Други неврологични състояния, причинени от глутаматна дисфункция, изискват невромодулация. Тези други неврологични състояния включват: мускулни спазми, мигренно главоболие, инконтиненция на урината, психоза, отказване от пристрастяване (като алкохолизъм и лекарствено пристрастяване, включително към опиат, кокаин и никотин), поносимост към опиати, безпокойство, повръщане, мозъчен оток, хронична и остра болка, конвулсии, ретинална невропатия, звънтене (бучене) и късна дискинезия. Предполага се, че използването на неврозащитно средство, такова като антагонист на АМРА-рецептор, е приложимо при лечение на тези смущения и/или при ограничаване на неврологичното увреждане, свързано с тези смущения. Приема се, че антагонистите на рецептор на стимулираща аминокиселина са полезни и като аналгетици.
Метаботропичните глутаматни рецептори са много разнородно семейство глутаматни рецептори, които са свързани с много вторични информационни пътища. По принцип, тези рецептори действат като модулират (изменят) пресинаптичното освобождаване на глутамат и постсинаптичната чувствителност на нервната клетка към глутаматна стимулация. Метаботропичните глутаматни рецептори (mGluR) са разделени от фармакологична гледна точка на три подтипа (субтипа). Една група рецептори (“Клас I рецептори”) се свързва положително
• · · ι
!
ί
I j-j
c фосфолипаза C, което води до хидролиза на клетъчни фосфоинозитиди (PI). Тази първа група представлява определени Pl-свързани метаботропични глутаматни рецептори. Втората група рецептори (“Клас II и Клас III рецептори”) се свързва отрицателно с аденилатциклаза, което пречи на форсколин-стимулираното отлагане на цикличен аденозин монофосфат (cAMP) (Schoepp и Conn, Trends Pharmacol Sei., 14, 13 (1993)). Рецепторите от Клас II и Клас III се различават по селективната си активност по отношение на транс-1 -аминоциклопентан-
1.3- дикарбоксилна киселина и 2-амино-4-фосфономаслена киселина, съответно. Рецептори от тази втора група се определят като cAMP-свързани метаботропични глутаматни рецептори. Агонисти на cAMP-свързаните метаботропични глутаматни рецептори би трябвало да могат да се използват за лечение на остри и хронични неврологични и психиатрични състояния.
Напоследък са намерени съединения, които влияят върху метаботропични глутаматни рецептори, но не влияят на йонотропични глутаматни рецептори. (1 S,3R)-1-аминоциклопентан-
1.3- дикарбоксилната киселина (1 S,3R)-ACPD) е агонист на Plсвързани и cAMP-свързани метаботропични глутаматни рецептори (Schoepp, Johnson, True и Monn., Eur. J. Pharmacol., 207, 351 (1991); Schoepp, Johnson, и Monn., J, Neurochem., 58, 1184 (1992)). В последно време, (23,38,43)-2-(карбоксициклопропил) глицинът (I-CCG-1) се описва като селективен агонист на cAMP-свързан метаботропичен глутаматен рецептор: въпреки че, при високи концентрации, това съединение влияе върху Plсвързани метаботропични рецептори (Nakagawa, et al., J. Neurochem., 63, 769-772 (1994)).
, · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· · * · · · ί . . ······· • — · · ·· ··· ·· · •-S·- ··· ···· ··· %·· ··· ·· ·♦ ··
Заявка за европейски патент EP 696577А1, публикувана на 14.02.1996 г., се отнася до някои синтетични аминокиселини, които са описани като селективни по отношение на отрицателно свързани сАМР-свързани метаботропични глутаматни рецептори (т.е., Клас II метаботропични глутаматни рецептори).
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до съединения с формула
в която η е 0-6;
X е СН2, СН2СН2 или кислород;
Ζ е CHR2 или NR2; и
R1 и R2 са избрани поотделно от водород, (С!-С6)алкил, арил и хетероарил, като арилът е избран от фенил и нафтил, а хетероарилът е избран от 5- и 6-членни ароматни хетероциклени пръстени, които съдържат от един до четири хетероатома, избрани поотделно, от азотен, кислороден и серен и където ариловият и хетероариловият остатъци могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, за предпочитане с един или два заместителя, които са избрани, поотделно, от хало (например, флуоро, хлоро, бромо или йодо), -в^-Сб^лкил, ^(ОИСтС^алкил, -в(О)2(С1-С6)алкил, (С^С^алкил, по желание заместен с от един до седем флуорни атома,
·· ·· • ·· • ·· • ·· • 9 99
999 (С1-С6)алкокси, по желание заместен с от един до седем флуорни атома, амино, нитро, циано, карбокси, -СО2(С1-С6)алкил, (Ст-С^алкиламино, ди-[(С1-С6)алкил]аминофенокси, анилино и фенилтио;
при условие, че никой от горните хетероарилови остатъци не съдържа повече от един пръстенен кислороден атом или по
вече от един пръстенен серен атом;
и до фармацевтично приемливите соли на такива съединения.
Примери за хетероариловите остатъци в споменатия хетероарил-(С0-С6)алкил са: оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуранил, пиразолил, тетразолил, триазолил, тиенил, имидазолил, пиридинил и пиримидинил.
Изобретението се отнася и до съединенията с формули:
и • 4 4 4 4 4444
44 44 · · · · ·· • · 4 4 4 4 4 44 • 7 · · ·· ♦ · · ···
-W / -· 4444444
444 444 444 44 · 444
X
NH(CH2)nR1
в които X и Z имат значенията, дадени за формула I по-горе и R7 е водород, (С^-С^алкил или бензил.
Съединенията с формули II, III и IV са междинни в синтеза на съединенията с формула I.
Предпочитани съединения с формула I са тези, в които R1 е пирид-3-ил или пирид-4-ил група.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които R1 е водород, незаместен фенил или фенил, заместен с един или повече заместители. Когато R1 е заместен фенил, предпочитаните заместители във фенила са избрани поотделно от (С^Сб^лкил, нитро, циано, хало, CF3, (С!-С5)алкил, заместен с CF3, (СтСб^лкокси, заместен с CF3 и -O-CF3.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които η е 1-6. Съединенията с формула I, в които η е 1 или 2, се предпочитат в по-голяма степен.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които Ζ е СН2.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които X е СН2.
Други предпочитани съединения с формула I са такива, в които X и Ζ са СН2, R1 е водород и η е 0.
Други изпълнения съгласно изобретението включват съединения с формула I, в които:
(a) Ζ е ΝΗ;
• 4 • · ·· ·· ·· · · · · · · • · ······· 8·· ········ 4 · · · ···· ··· ··· ·· ·· ·· (b) Z e NR2 и R2 е (С1-С6)алкил;
(с) Z е NR2 и R2 е фенил;
(d) Z е NR2, η е 0 и R1 е фенил или заместен фенил;
(е) един от R1 и R2 е арил или хетероарил; или (f) и R1 и R2 са избрани от арил, заместен арил, хетеро арил и заместен хетероарил.
Към предпочитаните съединения с формула I спадат, без да се ограничават до тях, следните:
2-(ендо)-аминобицикло[2.2.1 ]хептан-2-(е кзо)-6-(е кзо)-дикарбоксилна киселина;
( + )-2-(ендо)-аминобицикло[2.2.1 ]хептан-2-(екзо)-6-(екзо)дикарбоксилна киселина;
(-)-2-(ендо)-аминобицикло[2.2.1 ]хептан-2-(екзо)-6-(екзо)дикарбоксилна киселина;
2-(ендо)-бензиламино-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-(екзо)-6(екзо)-дикарбоксилна киселина; и
2-(ендо)-фенилетиламино-бицикло[2.2.1]хептан-2-(екзо)-6(екзо)-дикарбоксилат.
Предпочитани съединения с формули II, III и IV са такива, в които R7 е водород, (С!-С6)алкил или бензил. Съгласно един вариант, съединение с формула II, III или IV включва R7, като R7 е (С!-С6) трет.-алкил, като например трет.-бутил.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи соли са лиганди на метаботропичен глутаматен рецептор и могат да се използват за лечение на различни неврологични и психиатрични смущения. Примери за неврологични смущения, които могат да бъдат лекувани със съединенията с формула I и техни фармацевтично приемливи соли са: мозъчна недостатъчност след сърдечен байпас и трансплантация, церебрална исхемия (например, удар и спиране на сърце·· • · 4 44 44 ·· ·· 44 · · · · ·· • · 4444444 • 4 4 44 444 444
444^444 4·4 44 4444 то), травма на гръбначния мозък, травма на главата, болест на Алцхаймер, болест на Хънтингтън, амиотрофична латерална склероза, деменция, индуцирана от СПИН, мускулни спазми, мигренно главоболие, инконтиненция на урината, конвулсии, перинатална хипоксия, хипогликемично невронно увреждане, лекарствени зависимости и пристрастявания (например, зависимост от или пристрастяване към опиати, бензодиазепини, кокаин, никотин или етанол), симптоми на отказване от лекарство или алкохол, очно увреждане и ретинопатия, смущения в познавателната способност, идиопатична и индуцирана от лекарство болест на Паркинсон, повръщане, мозъчен оток, остра и хронична болка, смущения в съня, синдром на Tourette, нарушение на вниманието и късна дискинезия. Примери на психиатрични смущения, които могат да бъдат лекувани със съединенията с формула I и с техни фармацевтично приемливи соли са: шизофрения, безпокойство и сродни смущения (като например, общо безпокойство, пристъп на паника и свързани със стрес смущения, такива като синдром на пост-
травматичен стрес), депресия, двуполюсно смущение, психоза и натрапчиви компулсивни смущения.
Изобретението се отнася и до фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли на съединения с формула I. Киселините, които се използват за получаване на фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли на гореаниони такива като хидрохлорид, хидробромид хидройодид, нитрат, сулфат бисулфат, фосфат, кисел фосфат ацетат, лактат, цитрат, кисел цитрат, тартарат, битартарат, сукцинат, маспоменатите основни съединения съгласно изобретението, са такива, които образуват нетоксични присъединителни с киселина соли, т.е., соли, съдържащи фармакологично приемливи
-:ю:ф |ф φф φф •ф φф φ ф леат, фумарат, ф
ф φ ф глюконат, захарат, бензоат, φ ф φ ф φ ф φ ф фф метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и памоат [т.е., 1,1 ’-мети лен-бис (2-хидрокси-3-нафтоат)]сол и.
Изобретението се отнася и до фармацевтично присъединителни с основа соли на съединения с приемливи формула I.
Всички тези соли се получават по стандартните известни ме тоди. Химическите основи, които се използват като реагенти за получаване на фармацевтично приемливите телни с основа соли съгласно изобретението, са присъединитакива, които образуват нетоксични основни соли с киселите съединения с формула I.
Такива нетоксични основни соли са тези, получени от такива фармакологично приемливи катиони като натриев, калиев, калциев и магнезиев, и др.
Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав за лечение на смущение или състояние, лечението или превенцията на които може да се повлияе или да се улесни чрез изменение (т.е., повишаване или понижаване) на глутаматна невротрансмисия у бозайник, който състав съдържа такова количество от съединение с формула I или негова фармацевтично ефективна сол, което е ефективно при лечението на такова смущение или състояние заедно с фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на смущение или състояние, третирането на които може да се повлияе или да се улесни чрез изменение на глутаматна невротрансмисия у бозайник, който метод включва прилагане към бозайника, нуждаещ се от такова лечение, на такова количество от съединение с формула I или негова фармацевтично ефективна сол, което е ефективно при лечението на такова смущение или състояние.
Изобретението се
-•11 • · 4 отнася
999 · ♦·99
9 9 9 99
9 9 9 99
9 9 9 9 99
9 9 9 99
9999 до фармацевтичен състав за лечение на състояние, избрано от: удар, церебрална исхемия, травма на гръбначния мозък, травма на главата, болест на
Алцхаймер, хорея на
Хънтингтън, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, деменция, индуцирана от СПИН, ни спазми, мигренно главоболие, инконтиненция на психоза, конвулсии, перинатална хипоксия, хипоксия мускулурина, (такива състояния, които са причинени от странгулация, хирургична намеса, вдишване на дим, асфиксия, удавяне, задушаване, смърт, причинена от електрически ток, лекарствено или алкохолно предозиране), спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, лекарствени зависимости и пристрастявания (например, зависимост от или пристрастяване към алкохол, опиати, бензодиазепини, никотин, хероин или кокаин), очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, звънтене (бучене), идиопатична и индуцирана от лекарство болест на Паркинсон, безпокойство (като например, синдром на посттравматичен стрес, общо безпокойство, пристъп на паника, обикновена и социална фобия), шизофрения, депресия, двуполюсно смущение, натрапчиви компулсивни смущения, синдром на Tourett, повръщане, мозъчен оток, хронична и остра болка, късна дискинезия и мозъчна недостатъчност след сърдечен байпас и трансплантация, у бозайник, съдържащ такова количество от съединение с формула I или негова фармацевтична сол, което е ефективно за изменение на глутаматна невротрансмисия, заедно с фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на състояние, избрано от: удар, церебрална исхемия, травма на гръбначния мозък, травма на главата, болест на Алцхаймер,
99
999 999
9999
9 9 9 9 99
9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 99
999 99 9999 хорея на Хънтингтън, амиотрофична латерална склероза, епи лепсия, деменция, индуцирана от СПИН, мускулни спазми, мигренни главоболия, инконтиненция на урина, психоза, конвулсии, перинатална хипоксия, хипоксия (такива състояния, които са причинени от странгулация, хирургична намеса, вдишване на дим, асфиксия, удавяне, задушаване, смърт, причинена от електрически ток, лекарствено или алкохолно пре дозиране), спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, лекарствени зависимости и пристрастявания (например, зависимост от или пристрастяване към алкохол, опиати, бензодиазепини, никотин, хероин или кокаин), очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, звънтене (бучене), идиопатична и индуцирана от лекарство болест на Паркинсон, безпокойство (като например, синдром на посттравматичен стрес, общо безпокойство, пристъп на паника, обикновена и социална фобия), шизофрения, депресия, двуполюсно
смущение, натрапчиви компулсивни смущения, синдром на Tourett, повръщане, мозъчен оток, хронична и остра болка, късна дискинезия и мозъчна недостатъчност след сърдечен байпас и трансплантация, у бозайник, включващ прилагане към бозайника, нуждаещ се от такова лечение, на такова коли тично приемлива сол, което е ефективно за изменение на глучество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно за изменение на глутаматна невротрансмисия.
Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав за лечение на смущение или състояние, чието лечение може да се повлияе или улусни чрез изменение на глутаматна невротрансмисия у бозайник, който състав съдържа такова количество от съединение с формула I или негова фармацев·· • · ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · ······· • IQ· · ·· ··· ··· • I O 9 · 9 ····· ··· ··· ··· 99 9999 таматна невротрансмисия, заедно c фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на смущение или състояние, чието лечение може да се повлияе или улесни чрез изменение на глутаматна невротрансмисия у бозайник, който метод включва прилагане към бозайника, нуждаещ се от такова лечение, на такова количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно за изменение на глутаматна невротрансмисия. Изобретението се отнася и до метод за лечение на състояние, избрано от: удар, церебрална исхемия, травма на гръбначния мозък, травма на главата, болест на Алцхаймер, хорея на Хънтингтън, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, деменция, индуцирана от СПИН, мускулни спазми, мигренни главоболия, инконтиненция на урина, психоза, конвулсии, перинатална хипоксия, хипоксия (такива състояния, които са причинени от странгулация, хирургична намеса, вдишване на дим, асфиксия, удавяне, задушаване, смърт, причинена от електрически ток, лекарствено или алкохолно предозиране), спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, лекарствени зависимости и пристрастявания (например, зависимост от или пристрастяване към алкохол, опиати, бензодиазепини, никотин, хероин или кокаин), очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, звънтене (бучене), идиопатична и индуцирана от лекарство болест на Паркинсон, безпокойство (като например, синдром на посттравматичен стрес, общо безпокойство, пристъп на паника, обикновена и социална фобия), шизофрения, депресия, двуполюсно смущение, натрапчиви компулсивни смущения, синдром на Tourett, повръщане, мозъчен оток, хронична и остра болка, • · · ·· ·· ·· • · ·· ··· · · ·· · • · ·······
- · 1 A ·- · ·· ··· ·· · • ί“ · ·· · · ·· · ··· ··· ··· ·· ·· ·· късна дискинезия и мозъчна недостатъчност след сърдечен байпас и трансплантация, у бозайник, включващ прилагане към бозайника, нуждаещ се от такова лечение на ефективно количество от съединение с формула за лечение на такова състояние.
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав за лечение на състояние, избрано от: удар, церебрална исхемия, травма на гръбначния мозък, травма на главата, болест на Алцхаймер, хорея на Хънтингтън, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, деменция, индуцирана от СПИН, мускулни спазми, мигренни главоболия, инконтиненция на урина, психоза, конвулсии, перинатална хипоксия, хипоксия (такива състояния, които са причинени от странгулация, хирургична намеса, вдишване на дим, асфиксия, удавяне, задушаване, смърт, причинена от електрически ток, лекарствено или алкохолно предозиране) , спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане , лекарствени зависимости и пристрастявания (например, зависимост от или пристрастяване към алкохол, опиати, бензодиазепини, никотин, хероин или кокаин), очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, звънтене (бучене), идиопатична и индуцирана от лекарство болест на
Паркинсон, безпокойство (като например, синдром на посттравматичен стрес, общо безпокойство, пристъп на паника, обикновена и социална фобия), шизофрения, депресия , двуполюсно смущение, натрапчиви компулсивни смущения, синдром на Tourett, повръщане, мозъчен оток, хронична и остра болка, късна дискинезия и мозъчна недостатъчност след сърдечен байпас и трансплантация, при бозайник, включващ ефективно количество от съединение с формула I за лечение · 99
9 9 на такова състояние, заедно
9 j · • · · · 9 фармацевтично
9
9.9 • · приемлив носител.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на смущение или състояние, лечението на които може да се повлияе или улесни чрез изменение на глутаматна невротрансмисия у бозайник, който метод включва прилагане към бозайника, нуждаещ се от такова лечение, на:
(а) съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и (б) инхибитор на повторно включване на серотонин (например, сетралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам, фенфлурамин, фемоксетин и др.) или лиганд на рецептор на серотонин-1А (5НТ1А) (например, буспирон, флесиноксан и др.) или фармацевтично приемлива сол на такъв инхибитор или лиганд;
като използваните в такъв метод количества от съединението с формула I и от инхибитора на повторно включване на серотонин или от 5НТ1А рецепторния лиганд са такива, че
комбинацията от двата активни ингредиента е ефективна при лечение на това смущение или състояние.
Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав за лечение на смущение или състояние, лечението на които може да се повлияе или улесни чрез изменение на глутаматна невротрансмисия у бозайник, който включва:
(а) съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и (б) инхибитор на повторно включване на серотонин (например, сетралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам, фенфлурамин, фемоксетин и др.) или лиганд на рецептор на серотонин-1А (5НТ1А) (например, буспирон, флеси-
ноксан и др.) или фармацевтично приемлива сол на такъв инхибитор или лиганд; и (с) фармацевтично приемлив носител;
като количествата от съединението с формула I и от инхибитора на повторно включване на серотонин или от 5НТ1А рецепторния лиганд, които се съдържат в този състав, са такива, че комбинацията от двата активни ингредиента ефективна при лечение на това смущение или състояние.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на смущение или състояние, лечението на които може да се повлияе или улесни чрез изменение на глутаматна невротрансмисия у бозайник, който метод включва прилагане към бозайника, нуждаещ се от такова лечение, на:
(а) съединение, изменящо глутаматна невротрансмисия или негова фармацевтично приемлива сол и (б) инхибитор на повторно включване на серотонин (на пример, сетралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, ци талопрам, фенфлурамин, фемоксетин и др.) или лиганд на ре-
цептор на серотонин-1А (5НТ1А) (например, буспирон, флеси ноксан и др.) или фармацевтично приемлива сол на такъв инхибитор или лиганд;
като използваните в такъв метод количества от съединението, изменящо глутаматна невротрансмисия и от инхибитора на повторно включване на серотонин или от 5НТ1А рецепторния лиганд са такива, че комбинацията от двата активни ингредиента е ефективна при лечение на това смущение или състояние.
Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав за лечение на смущение или състояние, лечението на които може • · да се повлияе или улесни чрез изменение на глутаматна невротрансмисия у бозайник, който съдържа:
(а) съединение, изменящо глутаматна невротрансмисия или негова фармацевтично приемлива сол;
(б) инхибитор на повторно включване на серотонин (например, сетралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам, фенфлурамин, фемоксетин и др.) или лиганд на рецептор на серотонин-1А (5НТ1А) (например, буспирон, флесиноксан и др.) или фармацевтично приемлива сол на такъв инхибитор или лиганд; и (с) фармацевтично приемлив носител;
като количествата от съединението, изменящо глутаматна невротрансмисия и от инхибитора на повторно включване на серотонин или от 5НТ1А рецепторния лиганд, съдържащи се в този състав, са такива, че комбинацията от двата активни ингредиента е ефективна при лечение на това смущение или състояние.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на смущение или състояние, избрано от: удар, церебрална исхемия, травма на гръбначния мозък, травма на главата, болест на Алцхаймер, хорея на Хънтингтън, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, деменция, индуцирана от СПИН, мускулни спазми, мигренни главоболия, инконтиненция на урина, психоза, конвулсии, перинатална хипоксия, хипоксия (такива състояния, които са причинени от странгулация, хирургична намеса, вдишване на дим, асфиксия, удавяне, задушаване, смърт, причинена от електрически ток, лекарствено или алкохолно предозиране), спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, лекарствени зависимости и пристрастявания (например, зависимост от или пристрастяване към ал• 4 44 ·· ·· ·44 4 4 4 4 4 • · *»·····
4· - 4 · ·· · · · ·· · . Л Я 4 · 4 4 4 4 · 4 • ΐ'·υ··· 444 44 44 44 кохол, опиати, бензодиазепини, никотин, хероин или кокаин), очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, звънтене (бучене), идиопатична и индуцирана от лекарство болест на Паркинсон, безпокойство (като например, синдром на посттравматичен стрес, общо безпокойство, пристъп на паника, обикновена и социална фобия), шизофрения, депресия, дву полюсно смущение, натрапчиви компулсивни смущения, синдром на Tourett, повръщане, мозъчен оток, хронична и остра болка, късна дискинезия и мозъчна недостатъчност след сърдечен байпас и трансплантация, у бозайник, включващ прилагане към бозайника, нуждаещ се от такова лечение, на:
(а) съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и (б) инхибитор на повторно включване на серотонин (например, сетралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам, фенфлурамин, фемоксетин и др.) или лиганд на рецептор на серотонин-1А (5НТ1Д) (например, буспирон, флесиноксан и др.) или фармацевтично приемлива сол на такъв инхибитор или лиганд;
като използваните в такъв метод количества от съединението с формула I и от инхибитора на повторно включване на серотонин или от 5НТ1А рецепторния лиганд са такива, че комбинацията от двата активни ингредиента е ефективна при лечение на това смущение или състояние.
Изобретението се отнася до фармацевтичен състав за лечение на смущение или състояние, избрано от: удар, церебрална исхемия, травма на гръбначния мозък, травма на главата, болест на Алцхаймер, хорея на Хънтингтън, амиотрофич на латерална склероза, епилепсия, деменция, индуцирана от
СПИН, мускулни спазми, мигренни главоболия, инконтиненция
на урина, психоза, конвулсии, перинатална хипоксия, хипоксия (такива състояния, които са причинени от странгулация, хирургична намеса, вдишване на дим, асфиксия, удавяне, задушаване, смърт, причинена от електрически ток, лекарствено или алкохолно предозиране), спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, лекарствени зависимости и пристрастявания (например, зависимост от или пристрастяване към алкохол, опиати, бензодиазепини, никотин, хероин или кокаин), очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, звънтене (бучене), идиопатична и индуцирана от лекарство болест на Паркинсон, безпокойство (като например, синдром на посттравматичен стрес, общо безпокойство, пристъп на паника, обикновена и социална фобия), шизофрения, депресия, двуполюсно смущение, натрапчиви компулсивни смущения, синдром на Tourett, повръщане, мозъчен оток, хронична и остра болка, късна дискинезия и мозъчна недостатъчност след сърдечен байпас и трансплантация, при бозайник, включващ:
(а) съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол;
(б) инхибитор на повторно включване на серотонин (например, сетралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам, фенфлурамин, фемоксетин и др.) или лиганд на рецептор на серотонин-1А (5НТ1А) (например, буспирон, флесиноксан и др.) или фармацевтично приемлива сол на такъв инхибитор или лиганд; и (с) фармацевтично приемлив носител;
като количествата от съединението с формула I и от инхибитора на повторно включване на серотонин или от 5НТ1А рецепторния лиганд, съдържащи се в този състав, са такива, • ·
че комбинацията от двата активни ингредиента е ефективна при лечение на това смущение или състояние.
тук,
Ако не както и е посочено друго, алкиловите групи споменавани алкиловите остатъци от други групи, споменавани тук (например, алкокси) могат да бъдат прави или разклонени (например, трет.-бутил), а могат да бъдат и циклични (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или могат да бъдат прави или разклонени и или циклохексил), да съдържат циклични остатъци.
Терминът “лечение”, както е използван тук, се отнася до възстановяване, облекчаване, инхибиране на развитието или предотвратяване на смущение или състояние, за които се прилага този термин, или на един или повече симптоми за такова смущение или състояние. Терминът “лечение”, както се използва тук, се отнася до самото действие на “лечение”, както е дефинирано то непосредствено по-горе.
Ако не е посочено друго, “хало” и “халоген”, както са използвани тук, се отнасят до флуор, хлор, бром или йод.
Съединенията с формула I могат да имат хирални центрове, поради което могат да съществуват в различни енантиомерни и диастереомерни форми. Изобретението се отнася до всички оптични изомери и всички други стереоизомери на съединенията с формула I, както и до всички рацемични и други техни смеси и до всички фармацевтични състави и методи за лечение, определени по-горе, които съдържат или използват такива изомери или смеси.
Изобретението включва и изотопно-белязани съединения, които са идентични на тези, представени с формула I, но при тях един или повече атома са заместени с атом, имащ атомна маса или масово число, различни от атомната маса
или масовото число, обичайно срещащи се в природата. При мери на изотопи, които могат да се включат в съединенията съгласно изобретението са изотопите на водород, въглерод, азот, кислород, фосфор, флуор и хлор, такива като 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 35S, 18F и 36CI, съответно. В обхвата на изобретението се включват съединения, съгласно изобретението и техни фармацевтично приемливи соли, които съдържат по-горе споменатите изотопи и/или други изотопи на други атоми. Някои изотопно-белязани съединения съгласно изоб ретението, като например такива, в които са включени радиоактивни изотопи, такива като 3Н и 14С, могат да се използват в анализи за тъканно разпределение на лекарство и/или субстрат. Белязани с тритий, т.е., 3Н, и 14С, изотопи са особено подходящи поради това, че се получават лесно и са лесно откриваеми. Освен това, заместването с тежки изотопи, такива като деутерий, т.е., 2Н, може да осигури някои терапевтични предимства, дължащи се на по-голяма метаболична стабилност, като например удължаване на времето на полуразпадане in vivo или намаляване на необходимата доза и оттук може да се предпочита при дадени обстоятелства. Изотопно белязани съединения с формула I съгласно изобретението могат, по принцип, да се получат чрез провеждане на процедурите, описани в схемите и/или в примерите и получаванията, дадени по-долу, чрез заместване на небелязан изотопно реагент с лесно достъпен изотопно белязан реагент.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съединенията с формула I могат да се получат съгласно методите, дадени на схема 1. В реакционната схема и дискусията, която следва, ако не е казано друго, η, X, Z, R1, R2 и R7, ·· ♦·
··· ··· ·· ·· • · · • · · ♦ ·· • · · · · ·· • · · · ·· • ·· ·· ·· както и структурните формули I, II, III и IV, са определени както по-горе.
ft ft ft ft
• ft ·· ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft • ft ··
СХЕМА 1
XII
COOR7
XI
• · ··
- ?4 · ··· ··· • · · ···· ·· · · · · ·· • · · · · ·· • * · · · ··· • · · · · ·· ··· ·· ····
СХЕМА 1 продължение
TMSCI
XII основа υ
COOR7
COOR7
IA • *
• ΦΦ ·ΦΦ
• · · ФФ ··
·· ф · • · • ф
• · · • · • ф
• ф · • · ф • ф
φ · ф • ф • ф
• ФФ ф » ФФ
СХЕМА 2
COOR7
IV В (n не е 0)
IVC (η = 0, R1 = арил)
IV D (η = 0, R1 = хетероарил) хидролиза и
COOR7
I В (п не е 0)
I С (п = 0, R1 = арил)
I D (п = 0, R1 = хетероарил) ♦ ft
- 26 -: · ft ft ft ft·· ··· ft· ft ft ··
Ha Схема 1 е показано получаването на всички съединения с формула I, в които η е нула и R1 е водород. Такива съединения се споменават в Схема 1 и оттук нататък като съединения с формула ΙΑ. Като се има пред вид Схема 1, диен с формула VI реагира с диенофил с формула VII, като се използва добре известната реакция на Дийлс Алдер (виж Organic Reactions, 1948, t.IV, стр.1-173). Тази реакция може да се осъществи в отсъствието на разтворител или в различни разтворители, включително вода, етер, тетрахидрофуран, бензен, толуен и дихлороетан. Тя може да протече при атмосферно налягане или в затворен съд под налягане от 1-10 атмосфери. Реакционното време ще варира в зависимост от конкретната реакция на Дийлс Алдер. Реакцията може да протече след смесване на реагентите или може да изисква до седем дни, за да завърши. Когато Z е NR2, изходният продукт с формула VII може да се получи in situ от съответния алдехид, като Z е кислород и амин с формула NH2R2 и реакцията може да се осъществи във вода (Tetrahedron Lett., 1990, 31, 2603; J. Amer. Chem. Soc., 1985, 107, 1768-1769; Bull. Chem. Soc. Japan, 1992, 65, 61).
Продуктът от реакция на Дийлс Алдер с формула VII, в който R7 е различен от Н, може да се хидролизира до свободната киселина като се използва водна киселина, такава като хлороводородна киселина (HCI), бромоводородна киселина (НВг) или сярна киселина (H2SO4), или като се използва воден хидроксид. Може да се добави и разредител, такъв като тетрахидрофуран, метанол, етанол или изопропанол. Хидролизата може да протече при температура от около 0°С до около 150°С, като се предпочита температурата от около стайната до около 65°С.
Полученото съединение с йод и основа в реакция на
1976, 41_, 1229), като се формула X. Тази реакция такъв като вода, смеси от два или • ·
99 9
9
- 27 4 * ··· ··· · с формула IX по-нататък реагира ·
·*99
99
9·
99
9 99
9999 йодолактонизация (J. Qrq. Chem., получава съответното съединение с по принцип протича в разтворител, метанол, етер или тетрахидрофуран, или в повече от горните разтворители и основата е обикновено алкалнометален бикарбонат.
Реакцията обикновено се осъществява при температура от около
0°С до около
50°С, като за предпочитане протича при около стайна температура за време от около 30 минути до около 48 часа, обикновено за около от до 24 часа.
Междинният йодолактон с формула X след това се обработва с основа, обикновено алкалнометален хидроксид във вода, метанол или етанол, или в смес от два или повече от тези разтворители, съгласно метода на Bastiaansen (J. Qrq.
Chem., 1995, 60, 4240), за да се получи съединение с формула XI.
Съединението с формула XI след съответното междинно това се естерифицира съгласно добре известни стандартни условия (като например, реакция с диазометан или триметилсилилдиазометан, или с триметилсилилхлорид и алкохол, или с киселина, такава като хлороводородна или сярна киселина и алкохол, или с хлороформиат, такъв като метилов, етилов или бензилов хлороформиат.
Кетонът на получения кетоестер с формула XII може да бъде защитен като кетал чрез обработване с етиленгликол или с ортоформиат, такъв като триметилортоформиат при условия на дехидратиране, като например молекулни сита или азео тропно отстраняване на вода, за да се получи защитеното междинно съединение с формула XIII. За по-лесното протичане
·· ·· 99
9
• · • « 9 9
9
• · • · 9 9
• 99 99 99
на реакцията може да се използва катализатор, като триме тилсилилхлорид или киселина, такава като паратолуенсулфонова киселина, сярна киселина или бензенсулфонова киселина, или пиридиниев тозилат. Реакционната температура е в границите от около стайна до около температурата на кипене на разтворителя. Подходящи разтворители са апротонни разтворители, такива като толуен, бензен, тетрахидрофуран, диметоксиетан, метиленхлорид и дихлороетан. Обработване на кетоестера (XII) или на кеталестера (XIII) с основа, такава като натриев метоксид или натриев етоксид, в алкохолен разтворител, при температура от около стайната до около тем пературата на кипене на разтворителя, в продължение на от около 6 часа до около 5 дни, уравновесява естера предимно на екзо-позицията. Декетализация с киселина, като хлороводородна, сярна, оксалова или оцетна киселина във вода, самостоятелно или в смес с метанол, тетрахидрофуран или етер, дава междинното съединение с формула XV.
Съединението с формула XV по-нататък реагира ловия на получаване на хидантоин на Bucherer (виж при ус(J. Orq.
Chem., 1982, 47, 4081 и източниците, цитирани тук; Vogel’s
Textbook of Practical Organic Chemistry, 4-то и з д.,
1978, стр.876), за да се получи хидантоиново междинно съединение с формула XI. Такива условия включват например, реакция с алкалнометален цианид и амониев карбонат във вода, метанол или етанол, при температура от около стайна до около 150°С и при налягане от нормално до около 150 psi (1 psi = 6.9 kN/m2), в продължение на около от 30 минути до около 48 часа. След хидролиза на получения хидантоин с използване на минерална киселина или воден алкалнометален хидроксид, или воден бариев хидроксид, обикновено при температури от около 50°С
• ·
·· ·· • · t · • · · · • · · · • · · · ·· ·· до около 150°С, се получава желаният краен продукт с фор
мула IA.
Алтернативно, съединението с формула XV може да реагира при условията на синтез на Strecker (Jerry March, Advanced Organic Chemistry. 4-то издание, 1992, стр.965; Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, 4-то изд. 1978, стр.546), за да се получи алфа аминонитрилно междинно съединение с формула
III. Такива условия включват, например, използване на (а) амоняк и циановодород, (Ь) амониев цианид, (с) алкалнометален цианид и амониев хлорид или (d) триметилсилилцианид, в алкохолен разтворител, такъв като метанол или етанол, по желание добавяне на киселина, такава като оцетна, при температура от около 20°С до около 100°С, в продължение на около 0.5 до около 24 часа, обикновено при температура между около 40°С и 80°С в продължение на около 1-8 часа. След хи дролиза на това междинно съединение, както е описано по
горе за хидролиза на хидантоина, се получава желаният краен продукт с формула IA.
Както е показано на Схема 2, съединения с формула IA могат да се естерифицират като образуват съответните диес тери с формула IVA с използване на стандартните условия, описани по-горе. В получените диестери, съдържащи свободна аминогрупа, може по-нататък да бъде вкарана и друга функци онална група при аминогрупата чрез методи на стандартно редукционно аминиране, при което се получават съответните съединения с формули IVB (п е различно от 0), IVC (п е 0 и R1 е арил) и IVD (п е 0 и R1 е хетероарил). Когато има алкилова връзка на R1 с аминния азот във формула I, т.е., η е различно от 0, съединение с формула IVA реагира с подходящ алдехид с формулата R1(CH2)mCHO, в която m е равно на п-1 (т.е., m е по-
малко от η), като се получава съединение с формула IVB. Гор
ната реакция на редукционно аминиране може да се осъществи като се използват добре известни на специалиста стандартни методи. Обикновено, реакцията протича в присъствието на редуктор, такъв като натриев цианоборохидрид, натриев триацетоксиборохидрид, натриев борохидрид, водород (или химически източник на водород, като мравчена киселина или амониев формиат) и метален катализатор, такъв като платина, паладий или родий, цинк и солна киселина, боран диметилсулфид или мравчена киселина, при температура от около -60°С до около 50°С. Подходящи инертни за реакцията разтворители за тази реакция са нисши алкохоли (например, метанол, етанол и изопропанол), диоксан, метиленхлорид, дихлороетан, оцетна киселина и тетрахидрофуран. За предпочитане, разтворителят е метиленхлорид или дихлорометан, температурата е около 25 °C, а редукторът е натриев триацетоксиборохидрид.
Съединения с формули IVC и IVD са съединения, които са идентични на тези с формула IVB, с тази разлика, че η е 0 и R1 е арил или хетероарил, съответно. Такива съединения могат да се получат и от съответните съединения с формула IVA. Това се осъществява чрез взаимодействие на съответните съединения с формула IVA със съединение с формула R1X, в която X е отцепваща се група, такава като хало, трифлуорометансулфонат, мезилат или тозилат. Тази реакция по принцип протича в разтворител, такъв като етанол, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, ацетонитрил, нитрометан, диоксан или дихлороетан, като се предпочита диметилформамид, при температура от около 0 °C до около 160 °C, за предпочитане от около 80 °C до около 150 °C.
• · ·· · ·
По аналогичен начин, могат да се получат съединения с формула IVD чрез взаимодействие на съответните съединения с формула IVA с хетероароматно съединение с формула АХ, в която А е азотсъдържащ хетероцикъл и X е отцепваща се група, както е определена по-горе, която е в орто позиция по отношение на пръстенния азот. Примери за съединения с формула АХ са следните:
N 'CI
Присъствието в горните хетероарилови групи на електрон-притеглящи групи, като например естери, нитрили, сулфони и нитрогрупи, ги активира допълнително.
Съединенията с формули IVB, IVC и IVD, получени в горната реакция, могат да се превърнат в съответните желани съединения с формули IB, IC и ID, като бъдат подложени на киселинна или алкална хидролиза с използване на известни за целта методи. Подходящи киселини за киселинната хидролиза на съединенията с формула IVB са минерални киселини, като флуороводородна, сярна, хлороводородна и бромоводородна киселина. Подходящи основи за алкалната хидролиза на съединенията с формула IVB са метални хидроксиди и бариев хидроксид. Реакционната температура за реакциите на киселинна и алкална хидролиза може да бъде в границите от около
- 82 ί
0°С до около 100°С. За предпочитане при температура около тази на кипене тези реакции протичат на реакционната смес.
Други съединения с формула IC или ID, в които R1 е за местен арил или хетероарил, могат да бъдат получени съответно от съединения с формула IC или ID, в които R1 е нитроарилова или нитрохетероарилова група, съответно, чрез използване на известни методи за синтез в химията. Така например, като се следват процедури, такива като тези, описани от Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4-то издание, стр. 721-725 и 1216-1217, нитрогрупата може да се редуцира до ам ин. Новополученият амин може да се замести с други заместители чрез диазотиране и допълнителна реакция, както е обобщено в горния източник. Така например, съединения с формула I, в които R1 е арилова или хетероарилова група, заместена с амино, меркапто, хало, циано или фенил, могат да се получат по този начин.
Изходните продукти с формули VI и VII и тези с формули R1X и АХ, са или достъпни на пазара, или известни от литературата, или могат да се получат лесно от предлагани на пазара или известни съединения, като се използват известни за целта методи.
Ако не е посочено друго, налягането във всяка от горните реакции не е критично. По принцип, реакциите се осъществяват при налягане от около една до около три атмосфери, за предпочитане при атмосферно налягане (около 1 атмосфера).
Получаването на други съединения с формула I, което не е описано конкретно в горния раздел, може да бъде осъществено като се използват комбинации от описаните по-горе реакции, които са очевидни за специалиста в тази област.
• · · ·· · · «·· · · · · · • · · · · · · • · · · · ♦ · · • · · · · · · ··· · · ·· ··
Съединенията с формула I, които имат основен характер, са способни да образуват много и различни соли с различни неорганични и органични киселини. Киселините, които могат да се използват за получаване на фармацевтично приемливите присъединителни с киселина соли на основните съединения съгласно изобретението, са такива, които образуват нетоксич ни присъединителни с киселина соли, т.е., соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, такива като хидрохлоридни, хидробромидни, хидройодидни, нитратни, сулфатни или бисулфатни, фосфатни или кисели фосфатни, ацетатни, лактатни, цитратни или кисели цитратни, тартаратни или битартаратни, сукцинатни, малеатни, фумаратни, глюконатни, захаратни, бензоатни, метансулфонатни и памоатни [т.е., 1,1’-метилен-бис-(2хидрокси-3-нафтоатни)] соли. Независимо от това, че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за прилагане към животни, често на практика е се изолира съединение с формула фармацевтично неприемлива сол желателно първоначално да
I от реакционната смес като и след това просто да се превърне последната отново в свободното основно съединение чрез обработване с алкален реагент и следващо превръщане на свободната основа във фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол. Присъединителните с кисе лина соли на основните съединения съгласно изобретението се получават лесно чрез взаимодействие на основното съеди нение с по същество еквивалентно количество от избраната минерална или органична киселина в среда от воден разтворител или в подходящ органичен разтворител, такъв като метанол или етанол. След внимателно изпаряване на разтворителя, се получава желаната твърда сол.
Съединенията с формула I, които имат кисел характер, са способни да образуват основни соли с различни фармакологично приемливи катиони. Тези соли се получават с помощта на обичайни методи. Химичните основи, които се използват като реагенти за получаване на фармацевтично приемливи присъединителни с основа соли съгласно изобретението са такива, които образуват нетоксични основни соли с киселинни съединения с формула I. Такива нетоксични основни соли включват соли получени от такива фармакологично приемливи катиони като натриев, калиев, калциев и магнезиев или др. Тези соли могат да се получат лесно чрез взаимодействие на съответните киселинни съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармакологично приемливи катиони, и следващо изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане при понижено налягане. Алтернативно, те могат да се получат чрез смесване на ниско алканолни разтвори на киселинните съединения и желаният алкалнометален алкоксид заедно и след
ващо изпаряване на получения чин, както по-горе. Във всеки ползването на стехиометрични се осигури пълно протичане на ви от желания краен продукт.
разтвор до
ОТ случаите количества сухо по същия се предпочита от реагенти, реакцията и за наИЗда максимални добиСъединенията с формула техните фармацевтично приемливи соли (оттук нататък ще се споменават общо като “активните съединения съгласно изобретението”) са полезни за лечение на невродегенеративни, психотропни и индуцирани от лекарство или алкохол нарушения и са силни антагонисти на лиганди на метаботропичен глутаматен рецептор. Ето защо, активните съединения съгласно изобретението могат да се из ползват за лечение или предотвратяване на удар, церебрална .· Q R ·„ · ·· ··· ·· · • W W · ·· · · ·· · '·'·· ··· ··· · · ·♦ ·· исхемия, травма на гръбначния мозък, травма на главата, болест на Алцхаймер, хорея на Хънтингтън, амиотрофична латерална склероза, епилепсия, деменция, индуцирана от СПИН, мускулни спазми, мигренни главоболия, инконтиненция на урина, психоза, конвулсии, перинатална хипоксия, хипоксия (такива състояния, които са причинени от странгулация, хирургична намеса, вдишване на дим, асфиксия, удавяне, задушаване, смърт, причинена от електрически ток, лекарствено или алкохолно предозиране), спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, лекарствени зависимости и пристрастявания (например, зависимост от или пристрастяване към алкохол, опиати, бензодиазепини, никотин, хероин или кокаин), очно увреждане, ретинопатия, ретинална невропатия, звънтене (бучене), идиопатична и индуцирана от лекарство болест на Паркинсон, безпокойство, повръщане, мозъчен оток, хронична и остра болка, късна дискинезия и мозъчна недостатъчност след сърдечен байпас и трансплантация.
Може да се използва следващият метод, за да се определели активността на терапевтичните средства съгласно изобретението като агонисти и като антагонисти на метаботропични глутаматни рецептори.
Яйчникови клетки от китайски хамстер (СНО) се трансфектират с сДНК (mGluR2 и pcDNA3), като се използва калциево-фосфатният метод. Подбират се положителни клони за прилагане на генетицин (G418, GGibco, 500-700 цд/т!) и се анализират с RT-PCR за присъствие на mGluR2 mPHK (праймери за mGluR2: 5’-AAG TGC CCG GAG AAC TTC AAC GAA-3’ AND 5’-AAA GCG ACG TTG TTG AGT CCA-3’). Положителни клони се развиват до сливане и се определят отговори на сАМР в при V г · · · ···· ··· ··· ··· ·· ·· ·· съствието на 10 μΜ форсколин. Слети клони се замразяват и се съхраняват в течен азот.
Яйчникови клетки от китайски хамстер (СНО) устойчиво трансфектирани с метаботропичният глутаматен рецептор на плъх, mGluR2, се развиват до сливане в модифицирана среда на Dullbeco Eagle (DMEM) (каталог на Gibco # 11960-044), съдържаща 10% диализиран волски ембрионален серум, 1% пролин, 0.11 mg/ml натриев пируват, 0.5 mg/ml Geneticin, 2 mM Iглутамин и пеницилин/стрептомицин. Клетките се събират с помощта на 5 тМ разтвор на етилендиаминтетраоцетна киселина (ЕДТА), след което се ценрофугират при 800 об/мин в центрофуга, охлаждана до 4°С. Оставащата плътна утайка се ресуспендира в буфериран с фосфат физиологичен разтвор, съдържащ 30 mM HEPES (Gibco, кат. номер 15630-080), 5 тМ магнезиев хлорид (MgCI2) , 300 μΜ З-изобутил-1-метилксантин (ΙΒΜΧ) и 0.1% декстроза. 200 μΙ аликвотни части от клетъчната суспензия се добавят в плоскодънни полипропиленови епруветки, които се поставят на водна баня с температура 37°С за 22 минути. Ако съединението се изследва за антагонистично действие, то се прединкубира с клетките в банята през първите 11 минути. След тези 11 минути, се добавят 5 μΜ форс колин плюс известна концентрация от опитното съединение и инкубацията продължава още 11 минути. Ако съединението се изследва за агонистично действие, клетките се разклащат в банята първите 11 минути и след това се добавят 5 μΜ форсколин плюс известна концентрация от агониста в продължение на останалите 11 минути инкубация. И в двата случая, реакцията се прекъсва с 25 μΙ 6Ν перхлорна киселина (РСА) и всяка епруветка се прехвърля веднага в ледено-студена водна баня.
pH на всяка проба се довежда до приблизително 8.0 като се
• · · · · ····
- »7 : · • · · · t · ·· · ·· · · ·· добавя калиев хидроксид (КОН) и се стабилизира чрез добавяне на Tris, pH 7.4. Аликвотни проби (25 μΙ) се изследват с предлаган на пазара кит за конкурентно свързване (Amersham TRK.432). Пробите се събират върху GF/В филтри, покрити с 0.5% PEI, като се използва 96-гнездов Skatron уред за събиране на клетки. Пробите се оценяват количествено с помощта на 1205 Betaplate сцинтилационен течен брояч.
CPMs от четящо устройство Betaplate се превръщат в пикомола (pmola) cAMP/mg протеин/минута инкубация с форсколин, като се използва Excel. Стойностите за ЕС50 и 1С50 могат да се изчислят от линейна регресия на резултатите от концентрационния отговор.
Следващият подход може да се използва за определяне на агонистичното действие на терапевтичните средства съгласно изобретението по отношение на метаботропични глутаматни рецептори.
Яйчникови клетки от китайски хамстер (СНО) устойчиво трансфектирани с метаботропичният глутаматен рецептор на плъх, mGluR2, се развиват до сливане в модифицирана среда на Dullbeco Eagle (DMEM) (каталог на Gibco # 11960-044), съдържаща 10% диализиран волски ембрионален серум, 1% пролин, 0.11 mg/ml натриев пируват, 0.5 mg/ml Geneticin, 2 mM Iглутамин и пеницилин/стрептомицин. Клетките се събират с помощта на 5 тМ разтвор на етилендиаминтетраоцетна киселина (ЕДТА) и се хомогенизират при 10 хода на ръчно-задвижван стъклено-тефлонов хомогенизатор, след което се, добавят 50 обема буфериран с фосфат физиологичен разтвор (PBS) и разтворът се ценрофугира при 18,000 об/мин в продължение на 10 минути при 4°С. Плътната утайка се рехомогенизира и ресуспендира в опитния буфер (100 mM HEPES, 1 тМ EGTA, pH
7.5) с концентрация, която дава приблизително 0.009 mg протеин/гнездо. Реакционната смес, съдържаща 6 mM МдС12, 0.5 тМ аденозинтрифосфат (АТР), 0.5 тМ З-изобутил-1-метилксантин (IBMX), 0.1 тМ гуанозинтрифосфат (GTP), 10 тМ фосфокреатин, 0.31 mg/ml креатинфосфокиназа (крайни опитни концентрации), се приготвя непосредствено преди започването на опита. 20 μΙ опитно съединение, 20 μΙ форсколин (5 μΜ крайна концентрация), 20 μΙ реакционна смес и 40 μΙ тъкан се добавят последователно към 96-гнездова полипропиленова паничка. Паничката се инкубира във водна баня с температура 37°С в продължение на 15 минути. Реакцията се прекъсва с добавяне на 50 μΙ 40 mM ЕДТА. След това, паничката се поставя върху лед и се разклаща 10-15 минути преди да се отдели 25 μΙ-ова проба за анализ с предлаган на пазара кит за конкурентно свързване (Amersham TRK.432). След инкубация в продължение на 2-18 часа в хладилник, пробите се събират върху GF/В филтри, покрити с 0.5% полиетиленимин (PEI), като се използва 96-гнездов Skatron уред за събиране на клетки. Пробите се оценяват количествено с помощта на 1205 Betaplate сцинтилационен течен брояч.
CPMs от Betaplate брояча се превръщат в pmola сАМР/гнездо, като се използва Excel. Съединенията-агонисти се идентифицират чрез процентно намаляване на форсколиновия сигнал, също в Excel. Стойностите за ЕС50 се изчисляват от линейна регресия на резултатите от концентрационния отговор.
Съставите съгласно изобретението могат да се формулират по общоприетия начин, като се използват един или повече фармацевтично приемливи носители. И така, активните съединения съгласно изобретението могат да се формулират във форми за перорално, трансбукално, трансдермално (например, пластир), интраназално, парентерално (например, интравенозно, интрамускулно или субкутанно) или ректално прило жение или във форма, подходяща за прилагане чрез инфузия или инхалация.
За перорално приложение, фармацевтичните състави могат да бъдат под формата на, например, таблетки или капсули, получени по стандартни методи, заедно с фармацевтично приемливи ексципиенти, такива като свързващи вещества (например, преклайстеризирано царевично нишесте, поливинилпиролидон или хидроксипропилметилцелулоза); пълнители (например, лактоза, микрокристална целулоза или калциев фосфат); смазващи вещества (например, магнезиев стеарат, талк или силициев диоксид); дезинтегратори (например, царевичен нишестен или натриев нишестен гликолат); или овлажняващи средства (например, натриев лаурилсулфат). Таблетките могат да бъдат покрити (филмтаблетки) по известни методи. Течните препарати за перорално приложение могат да бъдат под формата на, например, разтвори, сиропи или суспензии, или те могат да бъдат във вид на сух продукт, който се разтваря във вода или друг подходящ разтворител преди употреба. Такива течни препарати могат да се получат по конвенционалните методи с фрмацевтично приемливи добавки, такива като суспендиращи средства (например, сорбитолов сироп, метилцелулоза или хидрогенирани ядивни мазнини; емулгатори (например, лецитин или акация); неводни разтворители (като например, бадемено масло, мастни естери или етилов алкохол); и консерванти (например, метилови или пропилови р-хидроксибензоати или сорбинова киселина).
-J40
За трансбукално (през устата) приложение съставът може да бъде под формата на таблетки или хапчета за смукане, фор
мулирани по конвенционален начин.
Акитивните съединения съгласно изобретението могат да бъдат формулирани за парентерално приложение чрез инжектиране, включително като се използват техники на катетеризация или инфузия. Инжекционните форми могат да бъдат във вид на стандартна дозирана форма, като например, ампули или в опаковки с много дози, заедно с добавен консервант. Съставите могат да бъдат под формата на суспензии, разтвори или емулсии в маслени или водни разтворители (вехикулуми) и могат да съдържат формулиращи средства, такива като суспендиращо средство, стабилизатор и/или диспергатор. Алтернативно, активният ингредиент може да бъде във вид на прах, който се разтваря отново с подходящ разтворител, като например, стерилна свободна от пироген вода, преди употреба.
С активните съединения съгласно изобретението могат да се приготвят и ректални състави, такива като супозитории или задържащи клизми, като например, съдържащи обичайните супозиторийни основи, като какаово масло или други глицериди.
За интраназално приложение или прилагане чрез инхалация, активните съединения съгласно изобретението, обикновено, се осбобождават под формата на разтвор или суспензия от флакон с аерозолна помпа, който се стиска или напомпва от пациента или като аерозол от флакон под налягане или инхалатор, с помощта на подходящ пропелент, като например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случая на аерозол под налягане, дозираната единица може да се определи чрез дюза, която освобождава отмерено количество. Контейнерът (флаконът)
·· ·· под налягане или инхалаторът могат да съдържат разтвор или суспензия на активното съединение. Капсулите и гилзите (приготвени, например от желатин), които се използват в инхалатори и инсуфлатори, могат да се формулират с прахообразна смес на съединението съгласно изобретението и подходяща основа на прах, като лактоза или нишесте.
Предлаганата доза, с активните съединения съгласно изобретението, за перорално, парентерално или трансбукално приложение към човек на средна възраст за лечение на по-горе изброените състояния (например, удар) е 0.01 до 50 mg/kg активен ингредиент за стандартна (единична) доза, която може да се прилага , например, 1 до 4 пъти дневно.
Аерозолните форми за лечение на по-горе изброените състояния (например, удар) при човек на средна възраст, за предпочитане, са приспособени така, че отмерената доза или “едно впръскване” на аерозол съдържа от 20 до 1000 mg от съединението съгласно изобретението. Общата дневна доза от аерозола е в границите от 100 до 10 mg. Прилагането може да става няколко пъти дневно, като например 2, 3, 4 или 8 пъти, като всеки път се подават, например 1, 2 или 3 дози.
Следващите примери илюстрират получаването на съединенията съгласно изобретението. Използват се готови реагенти без допълнително пречистване. Точките на топене не са корегирани. Всички резултати от ЯМР са записани при 250, 300 или 400 MHz в деутерохлороформ, ако не е казано друго и се дават в части на милион (δ), като се сравняват с деутериев затворен сигнал от разтворителя в опита. Всички неводни реакции се провеждат в сухи стъкленици със сухи разтворители под инертна атмосфера за удобство и за да се получат максимални добиви. При всички реакции разбъркването е с магнит-
• · · на бъркалка, ако не е казано друго. Ако не е посочено друго, всички масови спектри се получават като се използват ус ловия на химическо въздействие. Когато се споменава темпе ратура на околната среда или стайна температура, тя е 2025°С.
Следващите примери от 1 до 4 се отнасят до съединения
с формула I. Тези примери просто илюстрират аспекти на изобретението. Но, те не са предназначени и не трябва да се тълкуват като ограничаващи изобретението, както е определено в претенциите и което е по-подробно описано тук.
ПРИМЕР 1
2-(ЕНДО)-АМИНО(БИЦИКЛОГ2.2.11ХЕПТАН-2-(ЕКЗО),6(ЕКЗО)-ДИКАРБОКСИЛ НА КИСЕЛИНА
А. Метил бициклоГ2.2.11хептан-2-он-6-карбоксилат хидантоин (85-15 смес на ендо:екзо хидантоинов азот)
Към смес от метил бицикло[2.2.1 ]хептан-2-он-6-екзо-кар боксилат (0.557д, 3.31 mmol, J. Org. Chem., 1995, 60, 4240-4245), амониев карбонат (1.6 д, 16.65 mmol) във вода (9 mL) и метанол (9 mL) се добавя калиев цианид (0.456 g, 7 mmol). Сместа се затопля до 41.5°С и се разбърква една нощ. Сместа се разрежда с вода и многократно се екстрахира с етилацетат. Събраните органични фази се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират до получаване на бяло твърдо вещество. Това твърдо вещество се подлага на флашхроматография върху силикагел (40 х 80 mm) и с елуиране както следва: 50% етилацетат/хексан, 112 mL, нула; 42 mL, неопределено онечистване; 322 mL, нула; 0.299 g от съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, което има:
1Н ЯМР (CDCI3) (главно диастереомер с ендо хидантоинов азот) δ 10.60 (s, 1 Η), 8.23 (s, 1H), 3.55 (s, ЗН), 2.81 (q, J = 4.5 ··
43, • ♦ · · · ·
99 ··
Hz, 1 Η), 2.42 (s, 1 Η), 2.26 (s, 1 Η), 2.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 3.5, 12.25 Hz, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H),
1.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 12.7 Hz, 1H).
B. 2-(ендо)амино-бицикло[2.2. Пхептан-2,6-ди-(екзо) кар- боксилна киселина
Смес от метил бицикло[2.2.1 ]хептан-2-он-6-екзо-карбоксилат хидантоин (0.10 д, 0.41 mmol) в 6 N солна киселина (10mL) се нагрява при температурата на кипене в продължение на 24 часа, охлажда се и се оставя при стайна температура 72 часа. Реакционната смес се концентрира вакуумно до бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря във вода с помощта на 2 капки 6 N солна киселина и се нанася върху йонообменна колона Dowex 50x8 100 (7 mL смола се получават чрез елуиране с вода до pH на елуента 4). Колоната се елуира с вода докато pH достигне 4.5. Елуирането продължава с 1 N амониев хидроксид. Положителни нинхидринови фракции се събират и се лиофилизират до получаване на 0.032 g бяло твърдо вещество, което има:
1Н ЯМР (D2O) δ 2.53 (s, 1Н), 2.30-2.22 (m, 1 Η), 2.20-2.16 (br s, 1 Η), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.75 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.08 (dd, J = 2.7, 13.5 Hz, 1H), APCI MS m/e = 200.2 (P + 1).
ПРИМЕР 2 ( + )-2-(ЕНДО)-АМИНО-(БИЦИКЛОГ2.2.11ХЕПТАН-2-(ЕКЗО),6(ЕКЗО) - ДИКАРБОКСИЛHА КИСЕЛИНА ХИДРОХЛОРИД И (-)-2-(ЕНДО)-АМИНО-(БИЦИКЛОГ2.2.11ХЕПТАН-2-(ЕКЗО),6(ЕКЗО)-ДИКАРБОКСИЛНА КИСЕЛИНА ХИДРОХЛОРИД киселина • · ······ .^4 : · ··· ··· ··· ·· ·· ·
A. Би цикл оГ2.2 .Пхептан-2-он-6-карбоксилна хидантоин
Смес от метил бицикло[2.2.1 ]хептан-2-он-6-екзо-карбоксилат хидантоин (1.02 д, 4.28 mmol) в 6 N солна киселина (20mL) се нагрява при температурата на кипене в продължение на 1 час. След охлаждане до стайна температура се утаява бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се събира и се суши въздушно, като се получават 0.776 g от веществото, посочено в заглавието, което има:
© 1Н ЯМР (D2O) δ 2.65 (br s, 1 Η), 2.56 (s, 1 Η), 2.25 (s, 1 Η), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.58-1.46 (изместен t, 1Н), 1.34-1.19 (изместен t, 2Н).
B. Разделяне на бициклоГ2.2.11хептан-2-он-6-екзо-карбоксилна киселина хидантоин
Бицикло[2.2.1 ]хептан-2-он-6-карбоксилна киселина хидантоин (0.776 д) се смесва с метанол (20 mL) и се добавя (s)-(-)сх-метилбензиламин (0.470 mL). Сместа се разбърква при стайф на температура в продължение на два часа. Междувременно разтворът се хомогенизира, след което се образува бяла утайка. Утайката се събира (0.50 д) и се прекристализира двукратно от метанол. Прекристализиралата сол се обработва с 1 N солна киселина и се екстрахира многократно с етилацетат. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират, като се получават 0.120 g от (-) енантиомер на бицикло[2.2.1 ]хептан-2-он-6-карбоксилна киселина хидантоин, който има ЯМР спектър, идентичен с този на рацемичния продукт и [се]о = -36.11° (с = 0.925 метанол). Анализ с хирална ВЕТХ (високоефективна течна хроматография) (chiralcel OG колона, 95/5 хексан/етанол с разтворител трифлуороцетна ки-
• · • ·· ··
J45.L * • · · · · · • · · · · · «·· ·· ·«
селина, скорост на потока = 1 mL/-min, 214 пМ откриване с УВ) показва, че съединението е 100% енантиомерно чисто и има време на задържане 14.50 минути.
Матерните разтвори от горното разделяне на солта се събират и се обработват с 1 N солна киселина. Многократно екстрахиране с етилацетат позволява отделянето на бицикло[2.2.1 ]хептан-2-он-6-карбоксилна киселина хидантоин, обогатена с ( + )-енантиомера. Този продукт се обработва с (R)-( + )α-метилбензиламин, както е дадено по-горе и се получават 0.066 g ( + )-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-он-6-карбоксилна киселина хидантоин във вид на бяло твърдо вещество, което има: [a]D = + 32.77° (с = 0.900 метанол). Хирална ВЕТХ съгласно метода, описан по-горе, показва, че пробата има енантиомерен излишък 98.1% и време на задържане 17.56 минути.
С. ( + )-2-(ендо)-амино-бициклоГ2.2.11хептан-2-(екзо), 6(екзо)-дикарбоксил на киселина хидрохлорид ( + )-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-он-6-карбоксилна киселина хидантоин (0.098 д, 0.4 mmol) се смесват с 6 N солна киселина (20 ml_| и се нагряват при температурата на кипене в продължение на 48 часа. Сместа се концентрира вакуумно, като се получават 0.095 g от продукта, посочен в заглавието, който има: [a]D = +20.31° (с = 1.07 метанол).
D. (-)-2-(ендо)-амино-бициклоГ2.2.11хептан-2-(екзо). 6(екзо)-дикарбоксил на киселина хидрохлорид
Като се приложи горната процедура на хидролиза, (-)-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-он-6-карбоксилна киселина хидантоин се превръща в (-) продукта, посочен в заглавието, който има: [<<]□ = -24.06° (с = 0.575 метанол).
-.•2LR ·- · · ·*· · · ί • •FMi·· ·«· ·· «· «·
ПРИМЕР 3
2-(ЕНДО)-БЕНЗИЛАМИНО-БИЦИКЛОГ2.2.11ΧΕΠΤΑΗ-2(ЕКЗО)-6-(ЕКЗО)-ДИКАРБОКСИЛНА КИСЕЛИНА
A. Д и метил 2-(ендо)-бензиламино-бициклоГ2.2.Цхептан2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилат
Смес от диметил 2-(ендо)-амино-бицикло[2.2.1 ]хептан-2(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилат (0.25 д, 1.1 mmol) (виж Получаване 1, по-долу), метиленхлорид (10 mL), бензалдехид (0.134 mL) и натриев триацетоксиборохидрид (1.1 д, 5.5 mmol) се разбърква 16 часа. Реакцията се прекъсва с 0.5 N HCI (20 mL) и реакционната смес се разбърква 30 минути, фазите се разделят и органичният слой се промива с наситен воден разтвор на бикарбонат, вода и със солна луга. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира, като остават 0.225 g безцветно масло. Това масло се хроматографира върху силикагел (като се използва патрон Flash 40s на Biotage (Charlottesville, Virginia, USA); патронът Flash 40s съдържа KP sil) като елуирането протича по следния начин: 10% етилацетат/хексан, 100 mL, нула; 100 mL, 0.043 g диметил-2-(ендо)-бензиламино-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилат във вид на безцветно масло, което има:
ЯМР (CDCI3) δ 7.31-7.29 (m, 5Н), 3.73 (s, ЗН), 3.66 (s, ЗН),3.51 (ABq, δν!_3 = 40 Hz, J = 13 Hz, 2H), 3.32 (dd, J = 5, 9 Hz,1H),
2.95 (s, 1H), 2.28 (br s, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.97-1.90 (m,1H),
1.88 (s, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.45 (ABq, δν,-з = 24 Hz, J= 11
Hz, 2H), 1.10 (dd, J = 3, 13 Hz, 1H).
B. Хидролиза на естерни групи
Смес от диметил 2-(ендо)-амино-бицикло[2.2.1 ]хептан-2(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилат, получен както е описано в • ·
-U7 ί• ·7 ··· предходния параграф (А) и 6 N HCI ·· ·· ·· • · · · ·· • · · * ·· • · · · · ·· • · · · ·· • ·· »··· (5 mL) се загрява до 80°С в продължение на една нощ. Добавя се допълнително количество 6Ν HCI (5 mL) и реакционната смес се нагрява при 103°С в продължение на 24 часа. Сместа се охлажда и се концентрира.
ЯМР на остатъка показва, че е протекла монохидролиза. Остатъкът се смесва с вода (5 mL) и етанол (5 mL) и се добавя литиев хидроксид (0.15 д, 6.2 mmol). Сместа се нагрява при 65°С в продължение на 16 часа. Реакционната смес се кон-
центрира и по-голямата част от твърдия остатък се разтваря в етанол. Останалите твърди вещества се отстраняват от етанолния разтвор чрез филтруване през целит. Етанолният филтрат се концентрира и се получават 0.242 g белезникаво твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря в 1N HCI (1 mL) и се нанася върху AG50w-x8 йонообменна смола (0.15 д, която предварително е промита с вода до повишаване на pH до 4.5).
Тази смес се разбърква в продължение на 2 дни. SCX колона (0.5 д, с висок катионообменен капацитет, на Burdick и
Jackson (Muskegon, Michigan, USA) (каталожен № 9094)) се приготвя чрез промиване с вода докато pH на елуента стане 4.5. Йонообменната смола и разтворът, свързан с нея, се прилагат към SCX колоната и се елуират както следва: вода, 3 mL, неизвестно вещество; вода, 30 mL, нула; 1N амониев хидроксид, 28 mL, 0.02 g от продукта, посочен в заглавието на примера, във вид на бяло твърдо вещество, което има:
ЯМР (D2O) δ 7.23-7.15 (m, 5Н), 3.32 (ABq, δν^ = 20 Hz, J = 12 Hz, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.55 (dd, J = 5, 9.5 Hz, 1H), 2.03 (s, 1H),
1.87-1.81 (br d, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.41 (t, J = 10.5 Hz, 1H),
1.26 (m, 2H), 0.88 (d, J = 11.5 Hz, 1H);
APCI MS, p + 1 = 290.2.
·· ·· ·· • 9 9 9 • 9 9 9
ПРИМЕР 4
2-(ЕНДО)-фЕНИЛЕТИЛАМИНО-БИЦИКЛОГ2.2.11ХЕПТАН-2(ЕКЗО)-6-(ЕКЗО)-ДИКАРБОКСИЛНА КИСЕЛИНА
Като се следва по същество процедурата, описана в пример 3, по-горе, но се приложи директна хидролиза с литиев хидроксид (без етап на частична киселинна хидролиза), се получава съединението, посочено в заглавието, от диметил 2(ендо)-аминобицикло[2.2.1 ]хептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилат (0.015 д, 0.066 mmol), метиленхлорид (виж Получаване 1, по-долу), метиленхлорид (2 mL), фенилацеталдехид (0.01 mL, 0.08 mmol) и натриев триацетоксиборохидрид (0.07 д, 0.33 mmol). Съединението, посочено в заглавието на примера има: ЯМР (D2O) δ 7.19-7.11 (m, 5Н), 2.70-2.44 (m, 5Н), 2.38 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 3, 5,13 Hz, 1H), 1.58-
1.51 (m, 1 H), 1.41 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.85 (dd, J = 2, 11.5 Hz, 1 H);
APCI MS, p + 1 = 304.1.
ПОЛУЧАВАНЕ 1
Диметил 2-(ендо)-амино-бициклоГ2.2.1 ]хептан-2-(екзо)-6 (екзо)-дикарбоксилат хидрохлорид
2-(ендо)-аминобицикло[2.2.1 ]хептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилна киселина (0.010 д, 0.05 mmol) се разтваря в метанол (5 mL) и разтворът се насища с HCI газ. Сместа се нагрява под обратен хладник една нощ. Реакционната смес се охлажда и се концентрира, като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество, което има:
ЯМР (CD3OD) δ 3.84 (s, ЗН), 3.68 (S, ЗН), 2.90 (s, 1Н), 2.74-2.62 (m, 1Н), 2.54-2.40 (m, 2Н), 2.06-1.96 (т, 1Н), 1.88 (d, J = 11 Hz,
9 9 • ·· 99
9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9
:4 a:-. 9 9 9 999 99 9 9 9 99
Η), 1.84-1.74 (m, 14),1.52 (dd, J = 4.5, 11 Hz, 1H), 1.34 (dd, J =
1.9, 13.5 Hz, 1H).
ПОЛУЧАВАНЕ 2
Диметил 2-(ендо)-амино-бициклоГ2.2.11хептан-2-(екзо)дикарбоксилат
Съединението, получено съгласно това Получаване, е подходящо и за получаване на съединения с формула I. 2-(ендо)-амино-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилна киселина (0.392 д, 1.96 mmol) се разтваря в етанол (15 mL) и разтворът се насища с HCI газ. Сместа се нагрява под обратен хладник една нощ. Разтворът се концентрира и остатъкът се обработва с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Водната смес по-нататък се обработва с натриев карбонат до достигане на pH 10. Водният слой се екстрахира многократно с етилацетат. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират, като се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бледожълто масло, което има:
ЯМР (CDCI3) δ 4.20-4.05 (m, 4Н), 3.30 (dd, J = 5, 8.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.37 (ddd, J = 3, 4.8, 13 Hz, 1H), 2.27 (s, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.95-1.75 (br s, 2H), 1.55 (t, J = 11 Hz, 1H), 1.42 (ABq, bVi-з = 23 Hz, J = 11 Hz, 2H), 1.27-1.21 (m, 6H), 0.91 (dd, J = 2, 13 Hz, 1H).

Claims (27)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединениес формула ноос соон
    NH(CH2)nR1 в която η е 0-6;
    X е СН2, СН2СН2 или кислород;
    Ζ е CHR2 или NR2; и
    R1 и R2 са избрани поотделно от водород, (С1-С6)алкил, арил и хетероарил, като арилът е избран от фенил и нафтил, а хетероарилът е избран от 5- и 6-членни ароматни хетероциклени пръстени, които съдържат от един до четири хетероатома, избрани поотделно, от азотен, кислороден и серен и където ариловият и хетероариловият остатъци могат да бъдат заместени, по желание, с един или повече заместители, които са избрани, поотделно, от хало, ^(СкС^алкил, -врДС^Сб^лкил, -в(О)2(С1-С6)алкил, (Ст-С^алкил, по желание заместен с от един до седем флуорни атома, (Ст-С^алкокси, по желание заместен с от един до седем флуорни атома, амино, нитро, циано, карбокси, -СО2(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкиламино, ди-^СуС^алкил]аминофенокси, анилино и фенилтио;
    при условие, че никой от горните хетероарилови остатъци не съдържа повече от един пръстенен кислороден атом или повече от един пръстенен серен атом;
    ·♦· · или фармацевтично приемлива сол на такова съединение.
  2. 2.
    Съединение съгласно претенция 1,
  3. 3.
    Съединение съгласно претенция 1, в което Ζ е СН2.
    в което R1 е избран от групата, състояща се от водород, незаместен фенил или фенил, заместен с един или два заместителя.
  4. 4.
    Съединение съгласно претенция 1 което
    0, 1 или
    2.
  5. 5.
    Съединение съгласно претенция 1 което
    СН2.
  6. 6.
    Съединение съгласно претенция
    1, избрано от групата, състояща се от:
    2-(ен до)-ам и нобицикло [2.2.1 ]хептан-2-(екзо)-6-(екзо)-дикарбоксилна киселина;
    ( + )-2-(ендо)-аминобицикло[2.2.1 ]хептан-2-(екзо)-6-(екзо)дикарбоксилна киселина;
    (-)-2-(ен до)-ами нобицикло [2.2.1 ]хептан-2-(екзо)-6-(екзо) дикарбоксилна киселина;
    2-(ендо)-бензиламино-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-(екзо)-6(екзо)-дикарбоксилна киселина; и
    2-(ендо)-фенилетиламино-бицикло[2.2.1 ]хептан-2-(екзо)-6(екзо)-дикарбоксилна киселина.
  7. 7. фармацевтичен състав за лечение на смущение или състояние, избрано от удар, церебрална исхемия, травма на гръбначния мозък, травма на главата, болест на Алцхаймер, хорея на Хънтингтън, амиотрофична латерална склероза, деменция, индуцирана от СПИН, мускулни спазми, мигренни главоболия, инконтиненция на урина, психоза, конвулсии, перинатална хипоксия, хипоксия, спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, лекарствени зависимости и пристрастява ния, очно увреждане и ретинопатия, идиопатична и индуцирана от лекарство болест на Паркинсон, безпокойство, включително пристъп на паника, общо безпокойство, синдром на • ·· · ♦ • · · · · · · • ·· · : -* · · · ···· • ••'-'rt· ··· ·· ···· посттравматичен стрес, обикновена и социална фобия, шизофрения, депресия, двуполюсно смущение, натрапчиви компулсивни смущения, синдром на Tourett, повръщане, мозъчен оток, хронична и остра болка, късна дискинезия и мозъчна недостатъчност след сърдечен байпас и трансплантация, при бозайник, характеризиращ се с това, че включва ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 за лечение на такова смущение или състояние и фармацевтично приемлив носител.
  8. 8. фармацевтичен състав за лечение на смущение или със тояние, лечението или предотвратяването на които може да се повлияе или улесни чрез изменение на глутаматна невротрансмисия у бозайник, характеризиращ се с това, че включва такова количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за лечение на такова смущение или състояние и фармацевтично приемлив носител.
  9. 9. Метод за лечение на смущение или състояние, избрано от удар, церебрална исхемия, травма на гръбначния мозък, травма на главата, болест на Алцхаймер, хорея на Хънтингтън, амиотрофична латерална склероза, деменция, индуцирана от СПИН, мускулни спазми, мигренни главоболия, инконтиненция на урина, психоза, конвулсии, перинатална хипоксия, хипоксия, спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, поносимост към наркотици и отказване, очно увреждане и ретинопатия, идиопатична и индуцирана от лекарство болест на Паркинсон, безпокойство, включително пристъп на паника, общо безпокойство, синдром на посттравматичен стрес, обикновена и социална фобия, шизофрения, депресия, двуполюсно смущение, натрапчиви компулсивни смущения, синдром на Tourett, повръщане, мозъчен оток, хронична и остра болка, • · късна дискинезия и мозъчна недостатъчност след сърдечен байпас и трансплантация, при бозайник, характеризиращ се с това, че включва прилагане към бозайника, нуждаещ се от то ва лечение на такова количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за лечение на такова състояние.
  10. 10. Метод за лечение на смущение или състояние, лечението на които може да се повлияе или улесни чрез изменение на глутаматна невротрансмисия у бозайник, характеризиращ се с това, че включва прилагане към бозайника, нуждаещ се от това лечение на такова количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за лечение на такова смуще ние или състояние.
  11. 11. фармацевтичен състав за лечение на смущение или състояние, избрано от удар, церебрална исхемия, травма на гръб начния мозък, травма на главата, болест на Алцхаймер, хорея на Хънтингтън, амиотрофична латерална склероза, деменция, индуцирана от СПИН, мускулни спазми, мигренни главоболия, инконтиненция на урина, психоза, конвулсии, перинатална хи- поксия, спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, поносимост към наркотици и отказване, очно увреждане и ретинопатия, идиопатична и индуцирана от лекарство болест на Паркинсон, безпокойство, включително пристъп на паника, общо безпокойство, синдром на посттравматичен стрес, обикновена и социална фобия, шизофрения, депресия, двуполюсно смущение, натрапчиви компулсивни смущения, синдром на Tourett, повръщане, мозъчен оток, хронична и остра болка, късна дискинезия и мозъчна байпас и трансплантация, при недостатъчност след сърдечен бозайник, характеризиращ се с това, че съдържа такова количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за изменение на метаботро·· ·· ···· ···· • · ······· • СА· * ·· ··· ·· · ν 04» - ··· ···· ··· ··· ··· ·· ·· ·· пична глутаматна невротрансмисия и фармацевтично приемлив носител.
  12. 12. фармацевтичен състав за лечение на смущение или състояние, лечението на които може да се повлияе или улесни чрез изменение на глутаматна невротрансмисия у бозайник, характеризиращ се с това, че съдържа такова количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за изменение на метаботропична глутаматна невротрансмисия и фар мацевтично приемлив носител.
  13. 13. Метод за лечение на смущение или състояние, избрано от удар, церебрална исхемия, травма на гръбначния мозък, травма на главата, болест на Алцхаймер, хорея на Хънтингтън, амиотрофична латерална склероза, деменция, индуцирана от СПИН, мускулни спазми, мигренни главоболия, инконтиненция на урина, психоза, конвулсии, перинатална хипоксия, спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, поносимост към наркотици и отказване, очно увреждане и ретинопатия, идиопатична и индуцирана от лекарство болест на Паркинсон, безпокойство, включително пристъп на паника, общо безпокойство, синдром на посттравматичен стрес, обикновена и социална фобия, шизофрения, депресия, двуполюсно смущение, натрапчиви компулсивни смущения, синдром на Tourett, повръщане, мозъчен оток, хронична и остра болка, късна дискинезия и мозъчна недостатъчност след сърдечен байпас и трансплантация, при бозайник, характеризиращ се с това, че включва прилагане към бозайника, нуждаещ се от това лечение, на такова количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно за изменение на метаботропична глута матна невротрансмисия.
  14. 14. Метод за лечение на смущение или състояние, лечението на които може да се повлияе или улесни чрез редуциране или инхибиране на глутаматна невротрансмисия у бозайник, характеризиращ се с това, че включва прилагане към бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 за изменение на метаботропична глутаматна невротрансмисия.
  15. 15. фармацевтичен състав за лечение на смущение или състояние, лечението на които може да се повлияе или улесни чрез изменение на глутаматна невротрансмисия у бозайник, характеризиращ се с това, че съдържа:
    (а) съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол;
    (б) инхибитор на повторно включване на серотонин или лиганд на рецептор на серотонин-1А (5НТ1А), или фармацевтично приемлива сол на такъв инхибитор или лиганд; и (с) фармацевтично приемлив носител;
    като количествата от съединението с формула I и от инхибитора на повторно включване на серотонин или от 5НТ1А рецепторния лиганд са такива, че комбинацията от двата активни ингредиента е ефективна при лечение на това смущение или състояние.
  16. 16. Фармацевтичен състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че (Ь) е инхибитор на повторно включване на серотонин, избран от сетралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам, фенфлурамин и фемоксетин.
  17. 17. Метод за лечение на смущение или състояние, лечението на които може да се повлияе или улесни чрез изменение на глутаматна невротрансмисия у бозайник, характеризиращ се с • · · това, че включва прилагане към бозайника, нуждаещ се от такова лечение, на:
    (а) съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол; и (б) инхибитор на повторно включване на серотонин или лиганд на рецептор на серотонин-1А (5НТ1А) или фармацевтично приемлива сол на такъв инхибитор или лиганд;
    като използваните в такъв метод количества от съединението с формула I и от инхибитора на повторно включване на серотонин или от 5НТ1А рецепторния лиганд са такива, че комбинацията от двата активни ингредиента е ефективна при лечение на това смущение или състояние.
  18. 18.
    Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че (Ь) е инхибитор на повторно включване на серотонин, избран от сетралин флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам, фенфлурамин и фемоксетин.
  19. 19. фармацевтичен състав за лечение на състояние, избрано от удар, церебрална исхемия, травма на гръбначния мозък, травма на главата, болест на Алцхаймер, хорея на Хънтингтън, амиотрофична латерална склероза, деменция, индуцирана от
    СПИН, мускулни спазми, мигренни главоболия, инконтиненция на урина, психоза, конвулсии, перинатална хипоксия, хипок сия, спиране на сърцето, хипогликемично невронно уврежда не, лекарствени зависимости и пристрастявания, очно увреж дане и ретинопатия, идиопатична и индуцирана от лекарство болест на Паркинсон, безпокойство, включително пристъп на паника, общо безпокойство, синдром на посттравматичен стрес, обикновена и социална фобия, шизофрения, депресия, двуполюсно смущение, натрапчиви компулсивни смущения, синдром на Tourett, повръщане, мозъчен оток, хронична и ост• · ·· · · • · · · ·· • · · · ·· • ·· • ·· • · · · ра болка , късна дискинезия и мозъчна недостатъчност след сърдечен байпас и трансплантация, при бозайник, характерииащ се с това, че съдържа:
    (а) съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол;
    (б) инхибитор на повторно включване на серотонин или (5НТ1Д), рецепторен лиганд, или фармацевтично приемлива сол на такъв инхибитор или лиганд; и (с) фармацевтично приемлив носител;
    като количествата от съединението съгласно претенция 1
    5НТ1А, рецепторния лиганд или инхибитора на повторно включване на серотонин, които се съдържат в състава са такива, че комбинацията от двата активни ингредиента е ефективна за лечение на това състояние.
  20. 20. фармацевтичен състав съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че (Ь) е инхибитор на повторно включване на серотонин, избран от сетралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам, фенфлурамин и фемоксетин.
  21. 21. Метод за лечение на състояние, избрано от удар, церебрална исхемия, травма на гръбначния мозък, травма на главата, болест на Алцхаймер, хорея на Хънтингтън, амиотрофична латерална склероза, деменция, индуцирана от СПИН, мускулни спазми, мигренни главоболия, инконтиненция на урина, психоза, конвулсии, перинатална хипоксия, хипоксия, спиране на сърцето, хипогликемично невронно увреждане, поносимост към наркотици и отказване, очно увреждане и ретинопатия, идиопатична и индуцирана от лекарство болест на Паркинсон, безпокойство, включително пристъп на паника, общо безпокойство, синдром на посттравматичен стрес, обикновена и социална фобия, шизофрения, депресия, двуполюсно смущение, натрапчиви компулсивни смущения, синдром на Tourett, повръщане, мозъчен оток, хронична и остра болка, късна дискинезия и мозъчна недостатъчност след сърдечен байпас и трансплантация, при бозайник, характеризиращ се с това, че включва прилагане към бозайника, нуждаещ се от това лечение, на:
    (а) съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол; и (б) инхибитор на повторно включване на серотонин или 5НТ1Д, рецепторен лиганд, или фармацевтично приемлива сол на такъв инхибитор или лиганд;
    като количествата от съединението съгласно претенция 1 и 5НТ1А, рецепторния лиганд или инхибитора на повторно включване на серотонин, които се използват в метода, са такива, че комбинацията от двата активни ингредиента е ефективна за лечение на това състояние.
  22. 22. Метод съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че (Ь) е инхибитор на повторно включване на серотонин, избран от сетралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам, фенфлурамин и фемоксетин.
  23. 23. фармацевтичен състав за лечение на смущение или състояние, лечението на които може да се повлияе или улесни чрез изменение на глутаматна невротрансмисия у бозайник, характеризиращ се с това, че съдържа:
    (а) съединение, изменящо глутаматна невротрансмисия или негова фармацевтично приемлива сол;
    (б) инхибитор на повторно включване на серотонин или лиганд на рецептор на серотонин-1А (5НТ1А), или фармацевтич но приемлива сол на такъв инхибитор или лиганд; и (с) фармацевтично приемлив носител;
    ·· ♦ ··· • · · ·· • · · ·· • · · · ·· • · · ·· • · · ·· · като количествата от съединението,изменящо глутаматна невротрансмисия и 5НТ1А, рецепторния лиганд или инхибитора на повторно включване на серотонин , които се съдържат в състава са такива, че комбинацията от двата активни ингредиента е ефективна за лечение на такова смущение или състояние.
  24. 24. фармацевтичен състав съгласно претенция 23, характеризиращ се с това, че (Ь) е инхибитор на повторно включване на серотонин, избран от сетралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам, фенфлурамин и фемоксетин.
  25. 25.
    Метод за лечение на смущение или състояние, лечението на които може да се повлияе или улесни чрез изменение на глутаматна невротрансмисия у бозайник, характеризиращ се с това, че към бозайника, нуждаещ се от такова лечение, се прилага:
    (а) съединение, изменящо глутаматна невротрансмисия или негова фармацевтично приемлива сол; и (б) инхибитор на повторно включване лиганд на рецептор на серотонин-1А (5НТ1А), на серотонин или или фармацевтично приемлива сол на такъв инхибитор или лиганд;
    като количествата от съединението,изменящо глутаматна невротрансмисия и 5НТ1А, рецепторния лиганд или инхибитора на повторно включване на серотонин, които се използват в метода са такива, че комбинацията от двата активни ингредиента е ефективна за лечение на такова смущение или състояние.
  26. 26. Метод съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че (Ь) е инхибитор на повторно включване на серотонин, избран от сетралин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, циталопрам, фенфлурамин и фемоксетин.
  27. 27. Съединение с формула ··
    COOR7
    IV в която η е 0-6;
    X е СН2, СН2СН2 или кислород;
    Ζ е CHR2 или NR2;
    R1 и R2 са избрани поотделно от водород, (С!-С6)алкил, арил и хетероарил, като арилът е избран от фенил и нафтил, а хетероарилът е избран от 5- и 6-членни ароматни хетероцик лени пръстени, които съдържат от един до четири хетероатома, избрани поотделно, от азотен, кислороден и серен и където ариловият и хетероариловият остатъци могат да бъдат за местени, по желание, с един или повече заместители, които са избрани, поотделно, от хало, -в^-Сб^лкил, -в(О)(С1-С6)алкил, -в(О)2(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, по желание заместен с от един до седем флуорни атома, (С!-С6)алкокси, по желание заместен с от един до седем флуорни атома, амино, нитро, циано, карбокси, -СО2(С1-С6)алкил, (С^С^алкиламино, ди-[(С1-С6)алкил]аминофенокси, анилино и фенилтио; и
    R7 е водород, (СтС^алкил или бензил, при условие, че никой от горните хетероарилови остатъци не съдържа повече от един пръстенен кислороден атом или повече от един пръстенен серен атом.
BG104837A 1998-03-17 2000-10-11 Бицикло /2.2.1/ хептани и сродни съединения BG104837A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7834698P 1998-03-17 1998-03-17
PCT/IB1999/000376 WO1999047490A1 (en) 1998-03-17 1999-03-04 Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104837A true BG104837A (bg) 2001-07-31

Family

ID=22143450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104837A BG104837A (bg) 1998-03-17 2000-10-11 Бицикло /2.2.1/ хептани и сродни съединения

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6136861A (bg)
EP (1) EP1064256B1 (bg)
JP (1) JP3665567B2 (bg)
KR (1) KR100372981B1 (bg)
CN (1) CN1231461C (bg)
AP (1) AP1116A (bg)
AR (1) AR017236A1 (bg)
AT (1) ATE272608T1 (bg)
AU (1) AU753422B2 (bg)
BG (1) BG104837A (bg)
BR (1) BR9908850A (bg)
CA (1) CA2321639C (bg)
CO (1) CO5090835A1 (bg)
CZ (1) CZ20003355A3 (bg)
DE (1) DE69919142T2 (bg)
DZ (1) DZ2745A1 (bg)
EA (1) EA003946B1 (bg)
ES (1) ES2224604T3 (bg)
GT (1) GT199900040A (bg)
HR (1) HRP20000611A2 (bg)
HU (1) HUP0101031A3 (bg)
ID (1) ID25651A (bg)
IL (1) IL138342A0 (bg)
IS (1) IS5592A (bg)
MA (1) MA26614A1 (bg)
MY (1) MY121047A (bg)
NO (1) NO20004626L (bg)
NZ (1) NZ506227A (bg)
OA (1) OA11488A (bg)
PE (1) PE20000339A1 (bg)
PL (1) PL343278A1 (bg)
PT (1) PT1064256E (bg)
SK (1) SK13532000A3 (bg)
TN (1) TNSN99039A1 (bg)
TR (1) TR200002671T2 (bg)
TW (1) TW509667B (bg)
UA (1) UA53781C2 (bg)
WO (1) WO1999047490A1 (bg)
YU (1) YU53700A (bg)
ZA (1) ZA992094B (bg)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000051590A2 (en) * 1999-03-04 2000-09-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Neuropharmacological treatment of sleep-related breathing disorders
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
UA73981C2 (en) * 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
EP1372620A2 (en) * 2001-03-15 2004-01-02 Saegis Pharmaceuticals Methods for restoring cognitive function following systemic stress
US6750364B2 (en) 2001-06-29 2004-06-15 Wyeth Bridged tricyclic analogs of 2-(carboxycyclopropyl)glycine as inhibitors of glutamate transport
US6689904B2 (en) 2001-06-29 2004-02-10 Wyeth Bridged tricyclic analogs of 2-(carboxycyclopropyl)glycine
US6689905B2 (en) 2001-06-29 2004-02-10 Wyeth Stereoisomers of 3-aminotricyclo[2.2.1.0(2.6)]heptane-1,3-dicarboxylic acid
US6562816B2 (en) 2001-08-24 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Substituted-heteroaryl-7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
US7232798B2 (en) * 2001-11-13 2007-06-19 Tran Loi H Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine
FR2872045B1 (fr) * 2004-06-28 2006-09-29 Centre Nat Rech Scient Cnrse Medicaments pour le traitement specifique de symptomes de la maladie de parkinson
TWI417095B (zh) * 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101855218A (zh) 2007-09-13 2010-10-06 康塞特医药品有限公司 氘化的儿茶酚和苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯及其衍生物的合成
TW200927731A (en) * 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
JP5433582B2 (ja) * 2007-11-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009304293B2 (en) 2008-10-16 2012-04-26 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5634506B2 (ja) 2009-05-12 2014-12-03 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，３−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
EP2640687B1 (en) 2010-11-18 2018-06-27 Eli Lilly and Company 4-SUBSTITUTED-3-BENZYLOXY-BICYCLO[3.1.0]HEXANE COMPOUNDS AS mGluR 2/3 ANTAGONISTS
TWI520935B (zh) * 2010-11-18 2016-02-11 美國禮來大藥廠 作為ｍＧｌｕＲ２／３拮抗劑之４－經取代－３－苯基磺醯基甲基－雙環［３.１.０］己烷化合物
WO2014149819A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic analgesic compounds
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015089170A1 (en) 2013-12-12 2015-06-18 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic alkyl compounds and synthesis
LT3096790T (lt) 2014-01-21 2019-10-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN106232567B (zh) 2014-03-07 2021-11-02 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 螺桨烷衍生物及合成
US10308609B2 (en) 2014-09-17 2019-06-04 Zeno Royalties & Milestones, LLC Bicyclic compounds
US20190060257A1 (en) * 2016-03-16 2019-02-28 Zeno Royalties & Milestones, LLC Analgesic compounds
JP7157769B2 (ja) 2017-05-15 2022-10-20 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー 鎮痛剤化合物
AU2019271189A1 (en) 2018-05-15 2021-01-07 Lloyd Hung Loi TRAN Therapeutic agent composition and method of use, for treatment of mild cognitive impairment, depression, and psychological disorders
KR102157141B1 (ko) 2018-11-27 2020-09-17 주식회사 파미니티 으아리 추출물을 유효 성분으로 포함하는 인지 기능 개선용 조성물
KR102172916B1 (ko) 2018-12-07 2020-11-02 주식회사 파미니티 실크 펩타이드 및 천연 추출물을 포함하는 인지 기능 개선용 조성물
US11198908B2 (en) 2019-06-17 2021-12-14 Biorchestra Co., Ltd. Method for diagnosis of Alzheimer's disease using microRNA
US10844380B1 (en) 2019-06-17 2020-11-24 Biorchestra Co., Ltd. Uses for prevention or treatment of brain diseases using microrna

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0762877T3 (da) * 1994-06-03 2001-07-16 Thejmde Trust Meta-substituerede arylalkylaminer og terapeutiske og diagnostiske anvendelser deraf
PL182285B1 (pl) * 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL
BR9611521A (pt) * 1995-11-16 1999-06-29 Lilly Co Eli Antagonistas de receptor de aminoácido excitador
GB9605429D0 (en) * 1995-11-16 1996-05-15 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CO5090835A1 (es) 2001-10-30
HUP0101031A2 (hu) 2001-08-28
PL343278A1 (en) 2001-08-13
KR20010041951A (ko) 2001-05-25
HRP20000611A2 (en) 2001-04-30
WO1999047490A1 (en) 1999-09-23
AP1116A (en) 2002-10-21
DE69919142T2 (de) 2005-01-20
CZ20003355A3 (cs) 2002-05-15
CN1293655A (zh) 2001-05-02
PT1064256E (pt) 2004-10-29
UA53781C2 (uk) 2003-02-17
AU2540999A (en) 1999-10-11
HUP0101031A3 (en) 2003-05-28
PE20000339A1 (es) 2000-05-13
SK13532000A3 (sk) 2002-07-02
IS5592A (is) 2000-08-18
OA11488A (en) 2004-05-07
IL138342A0 (en) 2001-10-31
BR9908850A (pt) 2000-11-21
JP2002506847A (ja) 2002-03-05
JP3665567B2 (ja) 2005-06-29
AU753422B2 (en) 2002-10-17
NO20004626L (no) 2000-11-13
AR017236A1 (es) 2001-08-22
TNSN99039A1 (fr) 2005-11-10
ZA992094B (en) 2000-11-28
EP1064256B1 (en) 2004-08-04
NZ506227A (en) 2003-06-30
EA200000842A1 (ru) 2001-04-23
ES2224604T3 (es) 2005-03-01
US6136861A (en) 2000-10-24
AP9901482A0 (en) 1999-03-31
DE69919142D1 (de) 2004-09-09
CN1231461C (zh) 2005-12-14
TW509667B (en) 2002-11-11
CA2321639A1 (en) 1999-09-23
ID25651A (id) 2000-10-19
YU53700A (sh) 2002-11-15
DZ2745A1 (fr) 2003-09-08
EP1064256A1 (en) 2001-01-03
EA003946B1 (ru) 2003-10-30
KR100372981B1 (ko) 2003-02-25
CA2321639C (en) 2005-08-02
ATE272608T1 (de) 2004-08-15
NO20004626D0 (no) 2000-09-15
TR200002671T2 (tr) 2000-12-21
GT199900040A (es) 2000-09-06
MA26614A1 (fr) 2004-12-20
MY121047A (en) 2005-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG104837A (bg) Бицикло /2.2.1/ хептани и сродни съединения
US5521220A (en) Acyclic ethylenediamine derivatives
SK13397A3 (en) Synthetic excitatory amino acids, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same
US6124361A (en) Bicyclo[3.1.0]hexanes and related compounds
JP2004501136A (ja) Ｎｍｄａ受容体の選択的拮抗薬としてのアミジン誘導体
BR112015001546B1 (pt) compostos de ureia e sua utilização como inibidores enzimáticos
JP3266624B2 (ja) スピロ橋かけ型および非橋かけ型複素環式化合物
TW201620876A (zh) 新的醫藥化合物
JP2002069046A (ja) 新規な１，１−及び１，２−ジ置換シクロプロパン化合物、それらの製造方法ならびにそれらを含有する医薬組成物
WO1990007490A1 (en) Halo substituted aminotetralins
US8637551B2 (en) 2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)benzylamine derivatives
JP3727791B2 (ja) 二環式［３．１．０］ヘキサン及び関連化合物
MXPA00009062A (en) Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds
CN113166147A (zh) 用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新的四氢嘧啶二氮杂卓和四氢吡啶二氮杂卓化合物
EP1396273A1 (en) Bicyclo(2.2.1.)heptanes and related compounds
MXPA99000392A (en) Bicycle [3.1.0] hexants and related compounds
RU2465273C2 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EP3369736A1 (en) Morphinan derivative and medical usage thereof
US20030119871A1 (en) Amidine derivatives as selective antagonists of ndma receptors