CN113166147A

CN113166147A - 用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新的四氢嘧啶二氮杂卓和四氢吡啶二氮杂卓化合物

Info

Publication number: CN113166147A
Application number: CN201980079120.6A
Authority: CN
Inventors: 费利克斯·奎瓦斯-科多韦斯; 卡门·阿曼萨-罗萨勒斯
Original assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2018-11-02
Filing date: 2019-11-04
Publication date: 2021-07-23
Also published as: WO2020089478A1; EP3873902A1; JP2022506378A; US20210395254A1

Abstract

本发明涉及一种具有通式(I)的新的化合物，该化合物对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ，尤其是电压门控钙通道的α2δ‑1亚基，和去甲肾上腺素转运体(NET)显示出双重活性。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法以及包含这些化合物的组合物，并且涉及这些化合物作为药物的用途。

Description

用于治疗疼痛和疼痛相关病症的新的四氢嘧啶二氮杂卓和四氢吡啶二氮杂卓化合物

技术领域

本发明涉及对电压门控钙通道(VGCC)的亚基α2δ，尤其是电压门控钙通道的α2δ-1亚基，和去甲肾上腺素转运体(NET)显示出双重活性的新化合物。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法以及包含这些化合物的组合物，并且涉及这些化合物作为药物的用途。

背景技术

对疼痛的充分控制是一项重大的挑战，因为目前可用的治疗方法在许多情况下仅提供适度的改善，而使许多患者无法缓解(Turk,D.C.,Wilson,H.D.,Cahana,A.；2011；Lancet[柳叶刀]；377；2226-2235)。疼痛影响很大一部分人群，估计患病率为20％，并且其发病率(特别是慢性疼痛的发病率)由于人口老龄化而不断增加。此外，疼痛明显与合并症(例如抑郁、焦虑和失眠)相关，这导致严重的生产力损失和社会经济负担(Goldberg,D.S.,McGee,S.J.；2011；BMC Public Health[BMC公共卫生]；11；770)。现有的疼痛疗法包括非甾体抗炎药(NSAID)、阿片激动剂、钙通道阻滞剂和抗抑郁药，但是鉴于其安全率，还远远不是最适的疗法。它们全都显示出有限的功效和一系列妨碍其使用的继发效应，尤其是在慢性情况下。

电压门控钙通道(VGCC)是身体许多关键功能所必需的。已经描述了电压门控钙通道的不同亚型(Zamponi等人；Pharmacol.Rev.[药理学评论]；2015；67；821-870)。VGCC通过不同亚基即α1(Ca_Vα1)、β(Ca_Vβ)、α2δ(Ca_Vα2δ)和γ(Ca_vγ)的相互作用而组装。α1亚基是通道复合物的关键多孔形成单元，负责Ca²⁺传导和产生Ca²⁺内流。α2δ、β和γ亚基是辅助性的，但是它们对于通道的调节非常重要，因为它们增加质膜中α1亚基的表达并调节这些亚基的功能，从而导致不同细胞类型中的功能多样性。根据它们的生理和药理特性，VGCC可以细分为低电压激活的T型(Ca_v3.1、Ca_v3.2和Ca_v3.3)以及高电压激活的L型(Ca_v1.1至Ca_v1.4)、N型(Ca_v2.2)、P/Q型(Ca_v2.1)和R型(Ca_v2.3)，具体取决于形成通道的Ca_Vα亚基。所有这五个亚类都存在于中枢和外周神经系统中。通过激活这些VGCC来调节细胞内钙在以下方面起着必要的作用：1)神经递质释放，2)膜去极化和超极化，3)酶激活和失活，以及4)基因调节(Perret和Luo；Neurotherapeutics[神经病治疗]；2009；6；679-692；Zamponi等人,2015；Neumaier等人；Prog.Neurobiol.[神经生物学进展]；2015；129；1-36)。大量数据已清楚地表明VGCC涉及介导各种疾病状态，包括疼痛处理。已开发出与不同钙通道亚型和亚基相互作用的药物。目前的治疗剂包括靶向L型Ca_V1.2钙通道的药物，特别是1,4-二氢吡啶类，它们广泛用于治疗高血压。T型(Ca_V3)通道是乙琥胺的靶标，乙琥胺广泛用于失神癫痫。齐考诺肽是一种N型(Ca_V2.2)钙通道的肽阻滞剂，已被批准用于治疗顽固性疼痛。

Ca_v1和Ca_v2亚家族含有辅助性α2δ亚基，该亚基是在某些癫痫和慢性神经性疼痛中有价值的加巴喷丁类似物(gabapentinoid)药物的治疗靶标(Perret和Luo,2009；Vink和Alewood；British J.Pharmacol.[英国药理学杂志]；2012；167；970-989)。迄今为止，有四个已知的α2δ亚基，每个亚基由独特的基因编码并且都具有剪接变体。每个α2δ蛋白由单个信使RNA编码，并在翻译后切割，然后通过二硫键连接。现在已经克隆了编码α2δ亚基的四种基因。α2δ-1最初从骨骼肌中克隆并显示出相当普遍的分布。随后从脑中克隆了α2δ-2和α2δ-3亚基。最近鉴定的亚基α2δ-4主要是非神经元的。人α2δ-4蛋白序列与人α2δ-1、α2δ-2和α2δ-3亚基分别共有30％、32％和61％的同一性。所有α2δ亚基的基因结构均是相似的。所有α2δ亚基均显示出几种剪接变体(Davies等人；Trends Pharmacol.Sci.[药理科学趋势]；2007；28；220-228；Dolphin,A.C.；Nat.Rev.Neurosci.[自然评论：神经科学]；2012；13；542-555；Dolphin,A.C.；Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学报]；2013；1828；1541-1549)。

Ca_vα2δ-1亚基可能在神经性疼痛发展中起重要作用(Perret和Luo,2009；Vink和Alewood,2012)。生化数据已表明，在神经损伤后大量的Ca_vα2δ-1(但不是Ca_vα2δ-2)亚基在脊髓背角和DRG(背根神经节)中上调，这与神经性疼痛发展相关联。此外，对损伤诱导的DRGCa_vα₂δ-1亚基经轴突运输到中枢突触前末梢进行阻断减少了神经损伤动物的触觉异常性疼痛，这表明DRG Ca_vα2δ-1亚基升高会造成神经性异常性疼痛。

Ca_vα2δ-1亚基(和Ca_vα2δ-2亚基，但不是Ca_vα2δ-3和Ca_vα2δ-4亚基)是加巴喷丁的结合位点，加巴喷丁在患者和动物模型中具有抗异常性疼痛/痛觉过敏特性。因为损伤诱导的Ca_vα2δ-1表达与神经性疼痛、发展和维持相关，并且已知各种钙通道有助于脊髓突触神经传递和DRG神经元兴奋性，因此损伤诱导的Ca_vα2δ-1亚基上调可以通过以下方式促进神经性疼痛的发生和维持：改变VGCC在DRG神经元亚群及其中枢末梢中的性质和/或分布，从而调节背角中的兴奋性和/或突触神经可塑性。针对Ca_vα2δ-1亚基的鞘内反义寡核苷酸可阻断神经损伤诱导的Ca_vα2δ-1上调并预防异常性疼痛的发作且逆转已确立的异常性疼痛。

如上所述，VGCC的α2δ亚基形成加巴喷丁和普瑞巴林的结合位点，这些药物是抑制性神经递质GABA的结构衍生物，但它们不与GABAA、GABAB或苯二氮

受体结合或改变动物脑制剂中的GABA调节。加巴喷丁和普瑞巴林与Ca_vα2δ-1亚基的结合导致多种神经递质的钙依赖性释放的减少，从而导致神经性疼痛控制的功效和耐受性。加巴喷丁类似物还可以通过抑制突触发生来降低兴奋性(Perret和Luo,2009；Vink和Alewood,2012，Zamponi等人,2015)。

还已知的是，去甲肾上腺素(NA)(也称为降肾上腺素)在人脑和身体中起着激素和神经递质的作用。去甲肾上腺素发挥许多作用并介导活生物体内的许多功能。去甲肾上腺素的作用由两种不同的受体超家族介导，称为α和β肾上腺素能受体。它们进一步分为在调节动物行为和认知方面表现出特定作用的亚组。在整个哺乳动物脑中释放神经递质去甲肾上腺素对于在许多行为期间调节注意力、唤醒和认知是重要的(Mason,S.T.；Prog.Neurobiol.[神经生物学进展]；1981；16；263-303)。

去甲肾上腺素转运体(NET，SLC6A2)是主要在外周和中枢神经系统中表达的单胺转运体。NET主要将NA、还有血清素和多巴胺从突触间隙循环回突触前神经元。NET是治疗多种情绪和行为障碍例如抑郁症、焦虑症和注意力缺陷/多动障碍(ADHD)的药物的靶标。许多这些药物通过NET抑制将NA摄入突触前细胞。因此，这些药物增加了NA与调节肾上腺素能神经传递的突触后受体结合的可用性。NET抑制剂可以是特异性的。例如，ADHD药物阿托西汀是NA再摄取抑制剂(NRI)，它对NET具有高选择性。瑞波西汀是新的抗抑郁药类别中的第一个NRI(Kasper等人；Expert Opin.Pharmacother.[药物治疗专家评论]；2000；1；771-782)。一些NET抑制剂还结合多个靶标，从而增加其功效并扩大其潜在的患者群体。

内源性的下行去甲肾上腺素能纤维对介导疼痛信号传递的脊髓传入回路施加镇痛控制(Ossipov等人；J.Clin.Invest.[临床研究杂志]；2010；120；3779-3787)。已经报道了去甲肾上腺素能疼痛处理的多个方面的改变，尤其是在神经性疼痛状态中(Ossipov等人,2010；Wang等人；J.Pain[疼痛杂志]；2013；14；845-853)。大量研究已表明脊髓α2-肾上腺素能受体的激活发挥强烈的抗伤害作用。脊髓可乐定阻断健康人志愿者中的热和辣椒素诱导的疼痛(Ossipov等人,2010)。去甲肾上腺素能再摄取抑制剂已被用于治疗慢性疼痛数十年：最值得注意的是三环类抗抑郁药阿米替林和去甲替林。一旦从突触前神经元释放，NA典型地具有短暂的效果，因为其大部分被快速转运回神经末梢。在阻断NA再摄取回突触前神经元时，更多的神经递质保留更长的时间，并因此可用于与突触前和突触后α₂-肾上腺素能受体(AR)相互作用。三环类抗抑郁药和其他NA再摄取抑制剂通过增加脊髓NA的可用性来增强阿片类药物的抗伤害作用。对于动物和人类中的大多数激动剂组合而言，α₂A-AR亚型对于脊髓肾上腺素能镇痛和与阿片类药物的协同作用是必需的(Chabot-Doré等人；Neuropharmacology[神经药理学]；2015；99；285-300)。已显示在神经性疼痛的大鼠模型中脊髓NET选择性上调，同时血清素转运体下调(Fairbanks等人；Pharmacol.Ther.[药理学与治疗学]；2009；123；224-238)。NA再摄取的抑制剂例如尼索西汀、去甲替林和马普替林以及去甲肾上腺素和血清素再摄取的双重抑制剂例如丙咪嗪和米那普仑在僵直性疼痛的福尔马林模型中产生强效的抗伤害作用。双重摄取抑制剂文拉法辛防止了由坐骨神经的慢性压迫性损伤引起的神经性疼痛。在脊神经结扎模型中，非选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取阻滞剂阿米替林、优先的去甲肾上腺素再摄取抑制剂地昔帕明以及选择性血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂米那普仑和度洛西汀使疼痛敏感性降低，而选择性血清素再摄取抑制剂氟西汀无效(Mochizucki,D.；Psychopharmacol.[精神药理学]；2004；增刊1；S15-S19；Hartrick,C.T.；Expert Opin.Investig.Drugs[研究药物专家评论]；2012；21；1827-1834)。许多非选择性研究药物的关注重点是去甲肾上腺素能机制，正在探索多种作用机制之间的相加或甚至协同相互作用的可能(Hartrick，2012)。

多重药理是药物以显著的亲和力结合多个而非单一靶标的现象。多重药理对疗法的影响可以是积极的(有效治疗)和/或负面的(副作用)。积极和/或负面影响可因与相同或不同的靶标子集结合而引起；与一些靶标的结合可能没有影响。多组分药物或多靶标药物可以通过抵抗生物补偿来克服与高剂量单一药物相关的毒性和其他副作用，从而允许降低每种化合物的剂量或获得特定背景的多靶标机制。由于多靶标机制要求它们的靶标可用于协调作用，因此可以预期，考虑到药物靶标的差异表达，与单一药剂的活性相比，协同作用将在较窄范围的细胞表型中发生。实际上，已经通过实验证明，协同性药物组合通常比单一药剂活性更对特定细胞环境具有特异性，这种选择性通过药物靶标在与治疗相关但无毒性作用的细胞类型中的差异表达来实现(Lehar等人；Nat.Biotechnol.[自然生物技术]；2009；27；659-666)。

在慢性疼痛(一种多因素疾病)的情况下，多靶向药物可以产生多个靶标和驱动疼痛的信号传导途径的协同药物干预。因为它们实际上利用了生物复杂性，所以多靶向(或多组分药物)方法是治疗多因素疾病例如疼痛的最有希望的途径之一(Gilron等人；LancetNeurol.[柳叶刀神经病学]；2013；12(11)；1084-1095)。事实上，已经描述了几种化合物(包括镇痛药)的正协同相互作用(

等人；J.Pharmacol.Exp.Ther.[药理学与实验疗法杂志]；2011；337；312-320；Zhang等人；Cell Death Dis.[细胞死亡与疾病]；2014；5；e1138；Gilron等人,2013)。

鉴于药代动力学、代谢和生物利用率的显著差异，药物组合(多组分药物)的重新配制是具有挑战性的。此外，单独给药时通常安全的两种药物不能被认为相组合时也是安全的。除了不良药物-药物相互作用的可能性之外，如果网络药理学理论表明对表型的影响可能源于击中多个靶标，那么组合的表型扰动可能是有效的或有害的。双药物组合策略的主要挑战是法规要求每种单独的药物应被证明以单药和组合应用时是安全的(Hopkins,A.L.；Nat.Chem.Biol.[自然化学生物学]；2008；4；682-690)。

多靶标疗法的替代性策略是设计具有选择性多重药理的单一化合物(多靶向药物)。已经表明许多得到批准的药物作用于多个靶标。在合理的药代动力学和生物分布方面，用单一化合物给药可能优于药物组合。实际上，由于组合疗法的组分之间不相容的药代动力学，药物暴露的低谷可能产生低剂量的机会窗口，在该窗口中，降低的选择压力可能导致耐药性。在药物注册方面，批准作用于多个靶标的单一化合物面临的监管障碍显著低于批准新药物的组合(Hopkins，2008)。

因此，本发明涉及对电压门控钙通道的α2δ亚基、优选对电压门控钙通道的α2δ-1亚基具有亲和力的双重化合物另外对去甲肾上腺素转运体(NET)具有抑制作用并因此对治疗慢性疼痛更有效。

NET和α2δ-1抑制之间存在两种潜在重要的相互作用：

1)镇痛中的协同作用，从而降低特定副作用的风险。临床前研究已表明，加巴喷丁类似物通过下行去甲肾上腺素能系统的脊椎上激活而减弱疼痛相关行为(Tanabe等人；J.Neuroosci.Res.[神经科学研究杂志]；2008；Hayashida,K.；Eur.J.Pharmacol.[欧洲药理学杂志]；2008；598；21-26)。因此，通过抑制NET可以增强NA诱导的脊髓α₂-肾上腺素能受体激活所介导的α2δ-1相关镇痛。存在来自在神经性疼痛的临床前模型中开展的组合研究的一些证据。口服度洛西汀与加巴喷丁对于降低大鼠神经损伤引起的超敏反应具有相加作用(Hayashida；2008)。加巴喷丁和去甲替林药物的组合在受到口面痛和周围神经损伤的小鼠模型中具有协同作用(Miranda,H.F.等人；J.Orofac.Pain[口面痛杂志]；2013；27；361-366；Pharmacology[药理学]；2015；95；59-64)；和

2)抑制与疼痛相关的情感合并症，例如焦虑和/或抑郁样行为(Nicolson等人；Harv.Rev.Psychiatry[哈佛精神病学评论]；2009；17；407-420)。NET和α2δ-1亚基的药物调节已经显示分别产生抗抑郁和抗焦虑作用(Frampton,J.E.；CNS Drugs[神经中枢药]；2014；28；835-854；Hajós,M.等人；CNS Drug Rev.[神经中枢药评论]；2004；10；23-44)。

因此，抑制NET和VGCC的α2δ-1亚基的双重药物可以增强止痛效果，也可以通过直接作用于身体疼痛和可能的情绪改变来稳定疼痛相关的情绪障碍。

发明内容

本发明披露了新的双重化合物，这些化合物对电压门控钙通道的α2δ亚基、更具体地对α2δ-1具有高亲和力，并且还对去甲肾上腺素转运体(NET)具有抑制作用，从而导致治疗疼痛和疼痛相关障碍的双重活性。

本发明的主要目的涉及具有通式(I)的化合物：

其中：

X是-CH-或-N-；

Z是-CRx-、-CH-或-N-；

Rx是支链或非支链C_1-6烷基基团；或卤素原子；

Y是-CH₂-或C＝O；

m是0、1或2；

R₁是氢原子；或支链或非支链C_1-6烷基基团；

R₂是氢原子；支链或非支链C_1-6烷基基团；卤素原子；卤代烷基基团；-SR_2a基团；-NR_2aR_2b基团；羟基基团或支链或非支链C_1-6烷氧基基团；

R_2a和R_2b彼此独立地是氢原子或支链或非支链C_1-6烷基基团；

R₃是氢原子；卤素原子；支链或非支链C_1-6烷基基团；或p为0、1或2的-(CH₂)_p-O-R₄；

R₄是氢原子；支链或非支链C_1-6烷基基团；或-CHR_4aR_4b基团；

R_4a是氢原子；支链或非支链C_1-6烷基基团；6元芳基基团，其任选地被至少一个卤素原子取代；或5或6元杂芳基基团，其具有至少一个选自N、O或S的杂原子，并且任选地被至少一个支链或非支链C_1-6烷基基团取代；

R_4b是j为0、1、2或3的-(CH₂)_j-NR_4b’R_4b”；

R_4b’和R_4b”彼此独立地是氢原子；支链或非支链C_1-6烷基基团；C_1-6卤代烷基基团；苄基基团；苯乙基基团；叔丁氧基羰基基团；或(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基基团；

R₅是支链或非支链C_1-6烷基基团；卤素原子；支链或非支链C_1-6烷氧基基团；或-CN基团；

前提是当Z是-CRx-或-CH-时，R_4a是任选地被至少一个卤素原子取代的6元芳基基团；

或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。

本发明的再一个目的涉及用于制备具有通式(I)的化合物的不同的方法。

本发明的另一个目的涉及此类具有通式(I)的化合物用于治疗和/或预防α2δ-1介导的障碍、更优选地用于治疗和/或预防由电压门控钙通道的α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运体(NET)介导的障碍的用途。本发明的化合物特别适用于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛，以及疼痛相关或疼痛源性病症。

本发明的再一个目的涉及包含一种或多种具有通式(I)的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。根据本发明的药物组合物可以适于通过任何施用途径施用，无论是口服还是经肠胃外施用，例如经肺部、鼻腔、直肠和/或静脉内施用。因此，根据本发明的配制品可以适于局部或全身应用，特别是皮肤、皮下、肌内、关节内、腹膜内、肺、口腔、舌下、鼻、经皮、阴道、口服或肠胃外应用。

具体实施方式

本发明首先涉及具有通式(I)的化合物

其中：

X是-CH-或-N-；

Z是-CRx-、-CH-或-N-；

Rx是支链或非支链C_1-6烷基基团；或卤素原子；

Y是-CH₂-或C＝O；

m是0、1或2；

R₁是氢原子；或支链或非支链C_1-6烷基基团；

R_2a和R_2b彼此独立地是氢原子或支链或非支链C_1-6烷基基团；

R_4b是j为0、1、2或3的-(CH₂)_j-NR_4b’R_4b”；

或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。

除非另有说明，否则本发明的化合物还意在包括同位素标记的形式，即，仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替代至少一个氢原子，或用¹³C-或¹⁴C-富集的碳替代至少一个碳，或用¹⁵N-富集的氮替代至少一个氮之外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。

具有通式(I)的化合物或其盐或溶剂化物优选地呈药学上可接受的形式或基本上纯的形式。药学上可接受的形式尤其意指除了正常药物添加剂例如稀释剂和载体之外具有药学上可接受的纯度水平，并且不包括在正常剂量水平下被认为有毒性的物质。药物物质的纯度水平优选地高于50％，更优选地高于70％，最优选地高于90％。在一个优选的实施例中，具有式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物或前药的纯度水平高于95％。

本发明中提到的“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。当术语“卤代”与其他取代基组合时，例如与“C_1-6卤代烷基”或“C_1-6卤代烷氧基”，这意味着烷基或烷氧基基团可分别含有至少一个卤素原子。

离去基团是在异裂(heterolytic bond cleavage)中保持键的电子对的基团。合适的离去基团是本领域熟知的，并且包括Cl、Br、I和-O-SO₂R¹⁴，其中R¹⁴是F、C_1-4-烷基、C_1-4-卤代烷基或任选地取代的苯基。优选的离去基团是Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、全氟丁磺酸根和氟磺酸根。

“保护基团”是以化学方式引入分子中以避免来自该分子的某些官能基团在随后的反应中发生不期望的反应的基团。保护基团尤其用于化学反应中以获得化学选择性。在本发明的上下文中优选的保护基团是Boc(叔丁氧基羰基)或Teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)。

如本发明中所提及的“C_1-6烷基”是饱和脂肪族基团。它们可以是非支链的(直链的)或支链的并且任选地被取代。如本发明中所表述的C_1-6-烷基是指1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。根据本发明的优选的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基。最优选的烷基基团是C_1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。如本发明中所定义的烷基基团任选地被独立地选自卤素、支链或非支链C_1-6-烷氧基、支链或非支链C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷氧基、C_1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基单取代或多取代。

如本发明中所提及的“C_1-6烷氧基”应理解为是指经由氧键附接至分子其余部分的如上定义的烷基基团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。

如本发明中所提及的“C_3-6环烷基”应理解为是指具有从3至6个碳原子的饱和和不饱和(但不是芳香族的)环状烃，这些碳原子可任选地是未取代的、单取代的或多取代的。环烷基基团的实例优选地包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。如本发明中所定义的环烷基基团任选地被独立地选自卤素原子、支链或非支链C_1-6-烷基、支链或非支链C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、C_1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基单取代或多取代。

如本发明中所定义的环烷基烷基基团(group/radical)C_1-6包含1至6个原子的支链或非支链的、任选地至少单取代的烷基链，该烷基链与如上所定义的环烷基键合。环烷基烷基基团通过烷基链与分子键合。优选的环烷基烷基基团是环丙基甲基基团或环戊基丙基基团，其中烷基链任选地是支链的或取代的。根据本发明，环烷基烷基基团的优选取代基独立地选自卤素原子、支链或非支链C_1-6-烷基、支链或非支链C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、C_1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团。

如本发明中所提及的“杂环烷基”应理解为是指饱和和不饱和的(但不是芳香族的)、通常为5或6元的环状烃，这些环状烃可以任选地是未取代的、单取代的或多取代的并且在其结构中具有至少一个选自N、O或S的杂原子。杂环烷基基团的实例优选地包括但不限于吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、氮丙啶、氮杂环丁烷、四氢吡咯、环氧乙烷、氧杂环丁烷、二氧杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷、二氧戊环、噁唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷或二氮杂环庚烷。如本发明中所定义的杂环烷基基团任选地被独立地选自卤素原子、支链或非支链C_1-6-烷基、支链或非支链C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、C_1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团的取代基单取代或多取代。更优选地，在本发明的上下文中的杂环烷基是任选地被至少单取代的5或6元环系统。

如本发明中所定义的杂环烷基烷基基团C_1-6包含1至6个原子的直链或支链的、任选地至少单取代的烷基链，该烷基链与如上所定义的环烷基键合。杂环烷基烷基基团通过烷基链与分子键合。优选的杂环烷基烷基基团是哌啶乙基基团或哌嗪基甲基基团，其中烷基链任选地是支链的或取代的。根据本发明，环烷基烷基基团的优选取代基独立地选自卤素原子、支链或非支链C_1-6-烷基、支链或非支链C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、C_1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团。

如本发明中所提及的“芳基”应理解为是指具有至少一个芳香族环但甚至在这些环的仅一个中也无杂原子的环系统。这些芳基基团可任选地被独立地选自卤素原子、支链或非支链C_1-6-烷基、支链或非支链C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、C_1-6-卤代烷基或羟基基团的取代基单取代或多取代。芳基基团的优选实例包括但不限于苯基、萘基、荧蒽基(fluoranthenyl)、芴基、四氢萘基(tetralinyl)、茚满基或蒽基，如果无另外限定，则这些基团可任选地被单取代或多取代。更优选地，在本发明的上下文中，芳基是任选地被至少单取代的6元环系统。

如本发明中所定义的芳烷基基团C_1-6包含1至6个碳原子的非支链或支链的、任选地至少单取代的烷基链，该烷基链与如上所定义的芳基键合。芳烷基基团通过烷基链与分子键合。优选的芳烷基基团是苄基基团或苯乙基基团，其中烷基链任选地是支链的或取代的。根据本发明，芳烷基基团的优选取代基独立地选自卤素原子、支链或非支链C_1-6-烷基、支链或非支链C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、C_1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团。

如本发明中所提及的“杂芳基”应理解为是指杂环环系统，其具有至少一个芳香族环并且含有一个或多个选自由N、O或S组成的组的杂原子，且可任选地被独立地选自以下的取代基单取代或多取代：卤素原子、支链或非支链C_1-6-烷基、支链或非支链C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、C_1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团。杂芳基的优选实例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、三唑、吡唑、异噁唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷(benzodioxolane)、苯并二氧杂环己烷(benzodioxane)、苯并咪唑、咔唑和喹唑啉。更优选地，在本发明的上下文中的杂芳基是任选地被至少单取代的5或6元环系统。

如本发明中所定义的杂芳基烷基基团C_1-6包含1至6个碳原子的直链或支链的、任选地至少单取代的烷基链，该烷基链与如上所定义的杂芳基基团键合。杂芳基烷基基团通过烷基链与分子键合。优选的杂芳基烷基基团是吡啶基甲基基团，其中烷基链任选地是支链的或取代的。根据本发明，杂芳基烷基基团的优选取代基独立地选自卤素原子、支链或非支链C_1-6-烷基、支链或非支链C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、C_1-6-卤代烷基、三卤代烷基或羟基基团。

如本发明中所定义的“杂环基环”或“杂环系”包含任何饱和的、不饱和的或芳香族的碳环环系统，这些碳环环系统任选地被至少单取代并且含有至少一个作为环成员的杂原子。这些杂环基基团的优选杂原子是N、S或O。根据本发明，杂环基基团的优选取代基是F、Cl、Br、I、NH₂、SH、OH、SO₂、CF₃、羧基、酰胺基、氰基、氨基甲酰基、硝基、苯基、苄基、-SO₂NH₂、支链或非支链C_1-6烷基和/或支链或非支链C_1-6-烷氧基。

术语“C_1-3亚烷基”应理解为是指二价烷基基团，如-CH₂-或-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-。

根据本发明的术语“稠合的”是指环或环系统附接至另一个环或环系统，由此术语“环状的”或“成环的”也被本领域技术人员用来表示这一种附接。

根据本发明的术语“环系统”是指由所连接的原子的至少一个环组成的有机系统，而且还包括所连接的原子的两个或更多个环接合的系统，其中“接合”意指各自的环共用一个(如螺环结构)、两个或更多个原子，这些原子是两个接合的环的一个或多个成员。因此定义的“环系统”包含饱和的、不饱和的或芳香族碳环，其任选地含有至少一个作为环成员的杂原子并且任选地被至少单取代，并且可以与其他碳环环系统(例如芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团等)接合。

本领域技术人员还使用术语“缩合的(condensed)”、“带环的(annulated)”或“成环的(annelated)”来指定这种接合。

术语“盐”应被理解为是指根据本发明的活性化合物的任何以下形式，其中该物质呈离子形式或带有电荷，并与反离子(阳离子或阴离子)偶联或处于溶液中。这也应当被理解为活性化合物与其他分子和离子的复合物，特别是经由离子相互作用而复合的复合物。该定义特别包括生理学上可接受的盐，该术语必须被理解为等同于“药理学上可接受的盐”。

在本发明的上下文中，术语“药学上可接受的盐”是指当以适当的方式用于治疗时，特别是在人类和/或哺乳动物中应用或使用时，生理上耐受的任何盐(通常意味着它是无毒的，特别是由于反离子)。这些生理上可接受的盐可以由阳离子或碱形成，并且在本发明的上下文中，应理解为由以下物质形成的盐：至少一种根据本发明使用的化合物-通常是酸(脱质子)-例如阴离子；以及至少一种生理上耐受的阳离子，优选地为无机的，特别是当用于人和/或哺乳动物时。碱金属和碱土金属的盐是特别优选的，以及由铵阳离子(NH₄ ⁺)形成的盐。优选的盐是由(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙形成的盐。这些生理上可接受的盐也可以由阴离子或酸形成，并且在本发明的上下文中，应理解为由以下物质形成的盐：至少一种根据本发明使用的化合物-通常是质子化的，例如在氮气中-例如阳离子；以及至少一种生理上耐受的阴离子，特别是当用于人和/或哺乳动物时。该定义在本发明的上下文中具体包括由生理上耐受的酸形成的盐，即，特定活性化合物与生理上耐受的有机或无机酸的盐-特别是用于人和/或哺乳动物时。这种类型的盐的实例是由以下物质形成的那些盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。

术语“溶剂化物”应被理解为是指根据本发明的活性化合物的任何以下形式，其中该化合物已经经由非共价结合附接至另一个分子(最可能是极性溶剂)，特别是包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。

术语“前药”以其最广泛的含义使用，并且涵盖在体内转化为本发明化合物的那些衍生物。此类衍生物容易被本领域技术人员想到，并且根据分子中存在的官能团，此类衍生物包括但不限于本发明的化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。生产给定作用化合物的前药的众所周知的方法的实例是本领域技术人员已知的，并且可以例如在以下文献中找到：Krogsgaard-Larsen等人，“Textbook of Drugdesign and Discovery[药物设计和发现教科书]”，Taylor&Francis[泰勒与弗朗西斯出版社]，(2002年4月)。

作为具有通式(I)的化合物的前药的任何化合物均在本发明的范围内。特别有利的前药是当将此类化合物施用给患者时增加本发明化合物的生物利用度(例如，通过使口服施用的化合物更容易被吸收到血液中)的那些，或者相对于母体物质增强母体化合物向生物隔室(例如，脑或淋巴系统)递送的那些。

在本发明的特定且优选的实施例中，R₁是C_1-6烷基基团，更优选地是C_1-4烷基基团，甚至更优选地是甲基基团。

在本发明的另一个特定且优选的实施例中，R₂是氢原子；支链或非支链C_1-6烷氧基基团，优选地是甲氧基；-NR_2aR_2b，其中R_2a和R_2b独立地选自氢原子；支链或非支链C_1-6烷基基团，优选地是甲基、乙基、异丙基或异丁基。

在本发明的另一个特定实施例中，R₂表示氢原子；甲氧基基团、-NH₂基团；或-NHCH₂CH₃基团。

在本发明的另一个特定且优选的实施例中，Z是-CH-或-N-。

在本发明的另一个特定且优选的实施例中，R₃是p为0、1或2的-(CH₂)_p-O-R₄基团；更优选地，p是0。

在本发明的另一个特定且优选的实施例中，R₄是-CHR_4aR_4b基团。

在本发明的另一个特定且优选的实施例中，R_4a是6元芳基基团，更优选地是苯基，其任选地被至少一个卤素原子，更优选地氟取代。

在本发明的另一个特定且优选的实施例中，R_4b是-(CH₂)_j-NR_4b’R_4b”基团，其中j＝2；并且R_4b’和R_4b”彼此独立地是氢原子或支链或非支链C_1-6烷基基团，更优选地是甲基。

在本发明的另一个特定且优选的实施例中，R₃处于对位。

在本发明的另一个特定且优选的实施例中，R₅是支链或非支链C_1-6-烷基基团，优选的是甲基；或卤素原子，优选的是氟或氯。

在本发明的另一个特定且优选的实施例中，当Z是-CRx-或-CH-时，R_4a是任选地被至少一个卤素原子取代的6元芳基基团。

本发明的一个特别优选的实施例由具有通式(I’a)的化合物表示：

其中R₁、R₂、R₃、R₅、Z和X如前所定义；前提是当Z是-CH-时，R₃是-(CH₂)_p-O-R₄基团，并且R₄是-CHR_4aR_4b基团，R_4a是任选地被至少一个卤素原子取代的6元芳基基团，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。

本发明的一个仍更特别优选的实施例由具有通式(I’a)的化合物表示：

其中

R₁是C_1-6烷基基团，更优选地是C_1-4烷基基团，甚至更优选地是甲基基团；

R₂是氢原子；支链或非支链C_1-6烷氧基基团，优选地是甲氧基；-NR_2aR_2b，其中R_2a和R_2b独立地选自氢原子；支链或非支链C_1-6烷基基团，优选地是甲基、乙基、异丙基或异丁基；更优选的，R₂表示氢原子；甲氧基基团、-NH₂基团；或-NHCH₂CH₃基团；

Z是-CH-或-N-；

R₃是p为0、1或2的-(CH₂)_p-O-R₄基团；更优选的，p是0；

R₄是-CHR_4aR_4b基团；

R_4a是6元芳基基团，更优选地是苯基，其任选地被至少一个卤素原子，更优选地氟取代；

R_4b是-(CH₂)_j-NR_4b’R_4b”基团，其中j＝2；并且R_4b’和R_4b”彼此独立地是氢原子或支链或非支链C_1-6烷基基团，更优选的是甲基；

R₅是支链或非支链C_1-6烷基基团，优选的是甲基；或卤素原子，优选的是氟或氯；

前提是当Z是-CH-时，R_4a是任选地被至少一个卤素原子取代的6元芳基基团。

或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。

本发明的一个特别且更优选的实施例由具有通式(I’b)的化合物表示：

其中R₁、R₂、R₅、Z和X如前所定义，

或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。

本发明的一个仍更特别且更优选的实施例由具有通式(I’b)的化合物表示

其中

Z是-CH-或-N-；

或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。

本发明的一个特别且更优选的实施例由具有通式(I’b2)的化合物表示：

其中R₁、R₂、R₅、Z和X如前所定义，

或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。

本发明的一个仍更特别且更优选的实施例由具有通式(I’b2)的化合物表示

其中

Z是-CH-或-N-；

或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。

在优选的实施例中

R₁是甲基。

在优选的实施例中

R₂是氢、-NH₂、NH-乙基或-O-甲基。

在优选的实施例中

R_2a和R_2b彼此独立地是氢或乙基；更优选地，R_2a是氢，而R_2b是氢或乙基；更优选地，R_2a是氢，而R_2b是乙基；更优选地，R_2a和R_2b均为氢。

在优选的实施例中

p是0。

在优选的实施例中

R_4a是苯基或苯硫基，其任选地被至少一个卤素原子取代。

在优选的实施例中

R_4b是-(CH₂)₂-NHCH₃。

在优选的实施例中

R₅是甲基、氟或氯。

在优选的实施例中

Rx是甲基、氟或氯。

在优选的实施例中

Y是C＝O。

在优选的实施例中

m是1。

由上述式(I)表示的本发明的化合物可以包括对映异构体(取决于手性中心的存在)或异构体(取决于双键的存在)(例如，Z、E)。单一异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物落入本发明的范围内。

在本发明的一个特别优选的实施例中，对电压门控钙通道(VGCC)的α2δ-1亚基，和去甲肾上腺素转运体(NET)显示出双重亲和力的具有通式(I)的化合物选自：

[1](S)-1-甲基-4-(2-甲基-4-(3-(甲氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；

[2](S)-2-甲氧基-9-甲基-6-(2-甲基-4-(3-(甲氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；

[3](S)-9-甲基-6-(2-甲基-4-(3-(甲氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；

[4](S)-2-氨基-6-(2-氯-4-(3-(甲氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；

[5](S)-6-(2-氯-4-(3-(甲氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-2-(乙氨基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；

[6](S)-2-(乙氨基)-6-((3-氟-5-(1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；

[7](S)-2-氨基-6-((3-氟-5-(1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；

[8](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；

[9](S)-6-(2-氟-4-(3-(甲氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-2-甲氧基-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；

[10](S)-6-(2-氟-4-(3-(甲氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；

[11](S)-2-氨基-6-(2-氟-4-(3-(甲氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；

[12](S)-4-(2-氟-4-(3-(甲氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-8-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；

[13](R)-2-(乙氨基)-6-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙氧基)苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮和

[14](S)-2-(乙氨基)-6-(2-氟-4-(1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙氧基)苄基)-9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；

或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。

[15](S)-4-((3-氟-5-(3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮；

或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。

在另一个方面，本发明涉及用于获得具有通式(I)的化合物的方法。已经开发了几种用于获得本发明的所有化合物的程序，下面将在方法A、B、C、D和E中解释这些程序。

如果希望的话，所获得的反应产物可以通过常规方法例如结晶和色谱法进行纯化。在下文针对制备本发明的化合物所述的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术例如制备型色谱法进行分离。如果存在手性中心，则可以将化合物制备成外消旋形式，或单个的对映异构体可以通过对映特异性合成或通过拆分来制备。

方法A

方法A表示用于合成根据具有通式(I)的化合物的第一种方法。方法A允许制备作为具有通式(I)的化合物(其中m是0)的具有通式(IA)的化合物。描述了获得具有通式(IA)的化合物的两种方法，即方法A1和A2。

方法A1

描述了一种制备具有通式(IA)的化合物的方法，其中Y表示-C(O)-：

包括：

具有式(IIa)的化合物：

与具有式(IIIa)的化合物进行反应：

其中R₁、R₂、R₃、R₅、Z和X如前所定义，Y是-C(O)-，且Q是良好的离去基团，例如卤素。

在80℃-130℃温度范围内，在作为催化剂的铜盐(优选CuI)、适当的配体(优选N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺)和无机碱(优选K₃PO₄或K₂CO₃)的存在下，在有机溶剂(优选1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中进行偶联反应。

方法A2

一种制备具有通式(IA)的化合物的另外的替代方法，其中Y表示-CH₂-：

包括具有通式(IIb)的化合物

与具有式(IIIa)的化合物进行反应：

其中R₁、R₂、R₃、R₅、Z和X如前所定义，且Q是良好的离去基团，例如卤素。

在50℃-140℃温度范围内，在Pd催化剂(优选Pd₂(dba)₃)和合适的配体(优选2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)或4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(tBu-Xantphos))的存在下，在碱(优选KOtBu或Cs₂CO₃)的存在下，在有机溶剂(优选甲苯或1,4-二噁烷)中进行偶联反应。

方法B

方法B表示用于合成根据通式(I)的化合物的第二种方法。方法B允许制备作为具有通式(I)的化合物(其中m是1或2)的具有通式(IB)的化合物。描述了获得具有通式(IB)的化合物的两种方法，即方法B1和B2。

方法B1

描述了一种制备具有通式(IB)的化合物的方法，其中Y是-C(O)-：

包括：

具有式(IIa)的化合物：

与具有式(IIIb)的化合物进行反应：

其中R₁、R₂、R₃、R₅、Z和X如前所定义，m是1或2，Y是-C(O)-，且Q是良好的离去基团，例如卤素或磺酸根。

在0℃-100℃温度范围内，在碱(优选NaH)的存在下，在有机溶剂(优选四氢呋喃(THF)或DMF)中进行偶联反应。可替代地，在四丁基碘化铵的存在下。

方法B2

一种制备具有通式(IB)的化合物的另外的替代方法，其中Y表示-CH₂-：

包括具有通式(IIb)的化合物

与具有式(IIIb)的化合物进行反应：

其中R₁、R₂、R₃、R₅、Z和X如前所定义，m是1或2，Y是-CH₂-，且Q是良好的离去基团，例如卤素或磺酸根。

在0℃-100℃温度范围内，在碱(优选NaH或K₂CO₃)的存在下、在有机溶剂(优选地THF、DMF或乙腈(ACN))中进行烷基化反应。

方法C

一种制备具有通式(I)的化合物的另外的替代方法，其中Y是-CH2-：

包括具有通式(IIb)的化合物：

与具有通式(IV)的醛进行反应：

其中R₁、R₂、R₃、R₅、Z和X如前所定义，Y是-CH2-，且n是0或1。

在还原试剂(优选三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在碱(优选二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(TEA))的存在下，在有机溶剂(优选1,2-二氯乙烷(DCE))中进行还原胺化反应。

下面的方案1总结了方法A(包括A1和A2)、方法B(包括B1和B2)和方法C的合成路线。

方法D

方法D表示用于合成根据通式(IC)的化合物的方法:

其中R₁、R₂、R_4a、R₅、X、Y、Z、m和j如前所定义，且G是-NHR_4b’，其中R_4b’如前所定义，

包括：

a)具有通式(Va)的化合物：

与具有通式(Ia)或(Ib)的化合物之间进行反应：

其中R₁、R₂、R_4a、R₅、X、Y、Z、G、m和j如前所定义，且LG表示离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根或三氟甲磺酸根)。

在偶氮化合物(例如1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD))和膦(例如三丁基膦或三苯基膦)存在下，在合适的溶剂(例如甲苯或THF)中，在0℃与回流温度之间的合适温度下(优选在室温下)在光延条件下进行具有通式(Va)的醇与具有通式(Ia)的化合物的反应，或者可替代地，该反应可以在微波反应器中进行。

具有通式(Va)的醇与具有通式(Ib)的化合物的反应在芳香族亲核取代条件下，在强碱(例如NaH或KOtBu)的存在下，在合适的溶剂(例如极性非质子溶剂，优选DMF、二甲基乙酰胺(DMA)或DMSO)中；在室温与回流温度(优选通过加热)之间的合适的温度下进行。可替代地，该反应可以在微波反应器中进行。可替代地，当LG是三氟甲磺酸根、溴或碘时，可以a)在交叉偶联条件下，使用Pd或Cu催化剂和合适的配体；

或

b)通过具有通式(Vb)的化合物

与具有通式(Ia)的化合物之间的烷基化反应，引入具有通式(Ib)的化合物；其中R_4a、j、G和LG如前所定义。

在碱(例如NaH)的存在下，在有机溶剂(例如THF或DMF)中，在0℃与回流温度之间的合适温度下(优选在室温下)下进行烷基化反应。

下面的方案2总结了方法D的合成路线和替代方案。

方法E

方法E表示用于合成根据通式(IC)的化合物的替代方法：

包括具有通式(IIa)或(IIb)的化合物：

与具有通式(VIII)的中间体之间进行反应：

其中R₁、R₂、R₅、R_4a、X、G和Z具有如上所定义的含义，并且A表示待转化为基团-(CH₂)_m-的合适的官能团，其中m如前所定义，该反应使用如上针对方法A(包括A1和A2)和方法B(包括B1和B2)所述的相同反应条件。

具有通式(VIII)的中间体化合物可以由具有通式(Va)或(Vb)的化合物：

与具有通式(VIIa)或(VIIb)的化合物进行反应得到：

其中R_4a、R₅、Z、j、G和LG如前所定义，并且A表示待转化为基团-(CH₂)_m-的合适的官能团，其中m如前所定义，该反应使用如上针对方法D所述的相同条件。

下面的方案3总结了方法E的合成路线和替代方案。

方案3

其中R₁、R₂、R_4a、R_4b、R₅、m、j、X和Z具有如上所定义的含义，LG表示离去基团(例如氟、氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根或三氟甲磺酸根)，并且A表示待转化为基团-(CH₂)_m-的合适的官能团。

可替代地，氨基基团-NHR_4b可通过具有通式(Va)-LG、(Vb)-LG或(IC)-LG的化合物：

(其中LG表示离去基团(例如氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、间硝基苯磺酸根或三氟甲磺酸根))与具有通式(VI)的胺进行反应在合成的任何步骤中并入：

H₂NR_4b′

(VI)

在合适的溶剂(例如乙醇、DMF、DMSO、ACN或有机溶剂和水的混合物，优选乙醇和水的混合物)中，任选地在碱(例如K₂CO₃或TEA)的存在下，在室温与回流温度(优选通过加热)之间的合适的温度下进行烷基化反应。可替代地，该反应可以在微波反应器中进行。此外，可以使用活化剂，例如碘化钠或碘化钾。

另外，具有通式(I)(其包含(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)和(IC)形式))和(II)(其包含(IIa)和(Iib)形式)的化合物的官能团可以使用不同的方法转换为其他官能团。例如，其中R₂是硫醚的化合物可以使用适当的氧化剂，优选有机溶剂中的间氯过苯甲酸，优选二氯甲烷(DCM)氧化为其中R₂为亚砜或砜的化合物。这些氧化中间体的随后的反应可与不同试剂发生：

a)在水性溶剂(例如乙醇和水的混合物)中与具有式HNR_2aR_2b的胺反应，以提供其中R₂为-NR_2aR_2b的化合物。

b)在酒精溶剂(例如HOR_2a)中与醇盐(例如具有式NaOR_2a的醇钠)反应，以提供其中R₂为-OR_2a的化合物。

c)在水性溶剂(例如THF和水的混合物)中与氢氧化钠反应，以提供其中R₂为OH的化合物。

d)在有机溶剂(例如THF和二乙醚的混合物)中与具有式AlkylMgBr的格氏试剂反应，以提供其中R₂为C_1-6烷基的化合物。

e)在有机溶剂(例如THF)中与还原试剂(例如Pd/C和三乙基硅烷)反应，以提供其中R₂为H的化合物。

此外，这些基团还可以在任何步骤从卤素取代的类似物引入，即使用相同的反应条件从具有通式(I)(其包含(Ia)、(Ib)、(IA)、(IB)和(IC)形式)的化合物和(II)(其包含(IIa)和(IIb)形式)的化合物中引入，其中R₂是卤素。

此外，可能需要保护具有任何合适的保护基团(P)的分子中存在的氨基基团-NHR_4b’或其他反应或不稳定基团，例如像Boc(叔丁氧基羰基)或Teoc(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)。引入和除去这些保护基团的程序是本领域熟知的，并且可以在文献中详细描述。例如，在0℃-60℃温度范围内，在有机溶剂(优选DCM)中，使用二碳酸二叔丁酯或4-硝基苯基(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)碳酸酯。可替代地，在碱(优选DIPEA或TEA)的存在下。Boc或Teoc脱保护可以通过任何合适的方法来实现，例如在适当的溶剂(例如1,4-二噁烷、DCM、乙酸乙酯或有机溶剂和水的混合物)中用酸(优选HCl或三氟乙酸)处理；可替代地，用有机溶剂(优选DCM)中的ZnBr₂处理；可替代地，对于Teoc脱保护，在20℃-130℃的温度范围内，可替代地，在微波辐射下，与有机溶剂(优选DMF)中的CsF反应。

上述程序适用的实例为具有通式(Va)-P、(IC)-P、(VIII)-P的化合物，其中G(最初为-NR_4b’P)在-NHR_4b’中转化，从而得到具有通式(Va)、(IC)和(VIII)的化合物。

具有通式(Va)、(Va)-P和(Va)-LG的化合物是可商购的，或者可以通过还原相应的酮获得，优选使用氢化物源。此外，还原可以在文献中所述的不对称条件下进行，以得到对映纯形式的具有通式(Va)的手性化合物。举例来说，手性还原可以使用氢化物源，例如硼烷-四氢呋喃复合物或硼烷-二甲基硫醚复合物，在Corey-Bakshi-Shibata噁唑硼烷催化剂存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃或甲苯)中，在合适的温度(优选在0℃与室温之间)下进行。可替代地，与对映体纯B-氯二异丙苯硼烷，在合适的溶剂(例如THF)中，在合适的温度(优选在-40℃与室温之间)下进行。

具有通式(Vb)-LG的化合物是可商购的或可通过文献中所述的常规方法从具有通式(Va)-LG的化合物获得。例如，在0℃与室温范围内，在碱(优选TEA或DIPEA)的存在下，使用有机溶剂(优选DCM)中的甲磺酰氯。

具有通式(II)(其包含(IIa)和(IIb)形式)，(III)(其包含(IIIa)和(IIIb)形式)，(IV)，(VI)和(VII)(其包含(VIIa)和(VIIb)形式)的化合物是可商购的或可通过文献中所述的常规方法来制备。

此外，还可以在标准实验条件下，使用在有机化学中熟知的反应，在一个或若干个步骤中，通过官能团的合适的转化反应，从其他具有通式(I)的化合物开始来获得本发明的某些化合物。

另外，显示出手性的具有通式(I)的化合物还可以通过用手性制备型HPLC对具有通式(I)的外消旋化合物进行拆分或通过非对映异构体盐的结晶或共结晶而获得。可替代地，拆分步骤可以使用任何合适的中间体在前一个阶段进行。

转向另一方面，本发明还涉及具有通式(I)的化合物的治疗用途。如上所述，具有通式(I)的化合物对电压门控钙通道的亚基α2δ(且更优选地对α2δ-1亚基)，以及对去甲肾上腺素转运体(NET)均显示出强亲和力，并且可以表现为激动剂、拮抗剂、反向激动剂、部分拮抗剂或其部分激动剂。因此，具有通式(I)的化合物可用作药剂。

它们适于治疗和/或预防由电压门控钙通道的亚基α2δ、尤其是α2δ-1亚基和去甲肾上腺素转运体(NET)介导的疾病和/或障碍。在这个意义上，具有通式(I)的化合物适用于治疗和/或预防疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性疼痛、和慢性疼痛或其他涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的疼痛病症，抑郁症，焦虑症和注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。

具有通式(I)的化合物尤其适合于治疗疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性疼痛或其他疼痛病症(包括异常性疼痛和/或痛觉过敏)。疼痛由国际疼痛研究协会(InternationalAssociation for the Study of Pain，IASP)定义为“an unpleasant sensory andemotional experience associated with actual or potential tissue damage[与实际或潜在组织损伤相关的令人不愉快的感觉和情绪体验]”，或根据此类损伤来描述(IASP，Classification of chronic pain[慢性疼痛分类],第2版,IASP出版社(2002),210)。尽管疼痛总是主观的，但其原因或综合征可以分类。

在一个优选的实施例中，本发明的化合物用于治疗和/或预防异常性疼痛，更具体地是机械性或热异常性疼痛。

在另一个优选的实施例中，本发明的化合物用于治疗和/或预防痛觉过敏。

在又一个优选的实施例中，本发明的化合物用于治疗和/或预防神经性疼痛，更具体地讲用于治疗和/或预防痛觉过敏。

本发明的相关方面涉及具有通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防由电压门控钙通道的亚基α2δ、尤其是α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运体(NET)介导的障碍和疾病的药剂中的用途，如前所解释。

本发明的另一个相关方面涉及治疗和/或预防由电压门控钙通道的亚基α2δ、尤其是α2δ-1亚基和/或去甲肾上腺素转运体(NET)介导的障碍和疾病的方法，如前所解释，包括将治疗有效量的具有通式(I)的化合物施用给对此有需要的受试者。

本发明的另一方面是一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、异构体或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体、添加剂、辅助剂或媒介物。

本发明的药物组合物可以配制成不同药物形式的药剂，其包含至少一种与电压门控钙通道的亚基α2δ、尤其是α2δ-1亚基和去甲肾上腺素转运体(NET)结合的化合物以及任选地至少一种另外的活性物质和/或任选地至少一种辅助物质。

辅助物质或添加剂可选自载体、赋形剂、支撑材料、润滑剂、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂例如糖、抗氧化剂和/或凝集剂。在栓剂的情况下，这可能意味着用于肠胃外应用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。这些辅助材料和/或添加剂的选择和用量将取决于药物组合物的应用形式。

根据本发明的药物组合物可以适于任何形式的施用，无论是口服还是经肠胃外施用，例如经肺部、鼻腔、直肠和/或静脉内施用。

优选地，该组合物适于口服或肠胃外施用，更优选地适于口服、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鞘内、直肠、透皮、透粘膜或鼻施用。

本发明的组合物可以配制成任何形式用于口服施用，该形式优选地选自由片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、口香糖、粉剂、滴剂、凝胶、果汁、糖浆、溶液和混悬剂组成的组。用于口服施用的本发明的组合物还可以呈多颗粒形式，优选微粒、微片、小丸或颗粒，任选地压制成片剂、填充到胶囊中或悬浮在合适的液体中。合适的液体是本领域技术人员已知的。

用于肠胃外应用的合适制剂是溶液、混悬剂、可重构的干燥制剂或喷雾剂。

本发明的化合物可以配制成溶解形式或贴片形式的贮库制剂(deposit)，以用于经皮应用。

皮肤应用包括软膏、凝胶、乳霜、乳液、混悬液或乳液。

供直肠应用的优选形式是通过栓剂。

在优选的实施例中，药物组合物呈口服形式，要么是固体要么是液体。用于口服施用的适合的剂型可以是片剂、胶囊剂、糖浆剂或溶液剂，并且可含有本领域已知的常规赋形剂，如粘合剂例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的润湿剂，例如月桂基硫酸钠。

固体口服组合物可以通过共混、填充或压片的常规方法来制备。重复的共混操作可以用于利用大量填充剂将活化剂遍及这些组合物进行分配。此类操作是本领域内常规的。可以例如通过湿法或干法制粒并且任选地根据正常药学实践中熟知的方法特别是用肠溶包衣进行包衣来制备片剂。

药物组合物还可以适于肠胃外施用，例如以适当单位剂型的无菌溶液、混悬剂或冻干产品。可以使用适当的赋形剂，例如膨松剂(bulking agent)、缓冲剂或表面活性剂。

所提到的配制品将使用标准方法(例如在西班牙和美国药典以及类似的参考文献中描述或提及的那些)来制备。

人和动物的日剂量可以根据在相应物种中具有其基础的因素或者其他因素例如年龄、性别、体重或疾病程度等而变化。人的日剂量可以优选地为每天一次或数次摄入期间施用1至2000、优选1至1500、更优选1至1000毫克的活性物质。

以下实例仅用于说明本发明的某些实施例，不能视为以任何方式限制本发明。

实例

在下面的实例中，披露了两种中间体化合物以及根据本发明的化合物的制备。

使用以下缩写：

ACN：乙腈

Aq：水性

CH：环己烷

DCM：二氯甲烷

DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯

DIBAL：氢化二异丁基铝

DIPEA：N,N-二异丙基乙胺

DMA：N,N-二甲基乙酰胺

EtOAc：乙酸乙酯

EtOH：乙醇

Ex：实例

h：小时/s

HPLC：高效液相色谱法

MeOH：甲醇

MS：质谱法

Min：分钟

PPh₃：三苯基膦

Ret：保留时间

rt：室温

Sat：饱和的

TBAF：四丁基氟化铵

TBAI：四丁基碘化铵

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

使用以下方法来产生HPLC-MS数据：

方法A：柱Eclipse XDB-C18 4.6x150 mm，5μm；流速1mL/min；A：H₂O(0.05％TFA)；B：ACN；梯度：在7min内5％至95％B，等度95％B 5min。

方法B：柱Zorbax SB-C18 2.1x50 mm，1.8μm；流速0.5mL/min；A：H₂O(0.1％甲酸)；B：ACN(0.1％甲酸)；梯度：在4min内5％至95％B，等度95％B 4min。

实例1：(S)-1-甲基-4-(2-甲基-4-(3-(甲氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮。

a)甲基(S)-4-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-苯基丙氧基)-2-甲基苯甲酸酯。向叔丁基(S)-(3-羟基-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸酯(1.8g，6.78mmol)和甲基4-氟-2-甲基苯甲酸酯(2.28g，13.57mmol)在DMA(36mL)中的溶液中添加NaH(矿物油中60％悬浮液，407mg，10.18mmol)，并且在rt下将混合物搅拌2.5h。添加水，用EtOAc萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱法(梯度：CH至100％EtOAc)纯化，以得到标题产物(1.8g，65％产率)。

HPLC(方法B)：Ret，7.0min；ESI⁺-MS m/z，436.2(M+Na)。

b)叔丁基(S)-(3-(4-(羟甲基)-3-甲基苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸酯。在Ar气氛下，向步骤a中获得的化合物(2.7g，6.53mmol)在0℃下冷却的甲苯(13mL)中的溶液中添加DIBAL(甲苯中的1M溶液，16.3mL，16.3mmo)，并在rt下将混合物搅拌90min。添加EtOAc和罗谢尔盐饱和溶液，并将混合物剧烈搅拌1h。将水相分离并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱法(梯度：CH至100％EtOAc)纯化，以得到标题产物(1.8g，71％产率)。

HPLC(方法B)：Ret，6.1min；ESI⁺-MS m/z，408.2(M+Na)。

c)叔丁基(S)-(3-(4-(氯甲基)-3-甲基苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸酯。向步骤b中获得的化合物(440mg，1.14mmol)和DIPEA(0.399mL，2.28mmol)在0℃下冷却的DCM(9.5mL)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.116mL，1.48mmol)，并在rt下将反应混合物搅拌16h。添加冷水，用DCM萃取，用冷NaCl饱和溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到用于下一步骤的标题产物(445mg，97％产率)，无需进一步纯化。

d)叔丁基(S)-甲基(3-(3-甲基-4-((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)甲基)苯氧基)-3-苯基丙基)氨基甲酸酯。向1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮(200mg，1.13mmol)在0℃下冷却的DMF(9mL)中的溶液中添加NaH(矿物油中60％悬浮液，68mg，1.69mmol)，并在rt下将混合物搅拌30min。将反应混合物在0℃下再次冷却，添加步骤c中获得的化合物(456mg，1.13mmol)在DMF(9mL)中的溶液和TBAI(42mg，0.11mmol)，并在rt下将反应混合物搅拌1.5h。添加水，将混合物用EtOAc萃取，有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱法(梯度：DCM至40％MeOH)纯化，以得到标题产物(338mg，55％产率)。

HPLC(方法B)：Ret，5.2min；ESI⁺-MS m/z,545.3(M+H)。

e)标题化合物。向步骤d中获得的化合物(330mg，0.60mmol)在0℃下的二噁烷(1.1mL)中的溶液中添加4M HCl在二噁烷中的溶液(2.1mL，8.4mmol)，并将混合物在0℃下搅拌90min。将反应混合物在真空下浓缩至干燥。添加DCM，用10％Na₂CO₃水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱法(梯度：DCM(含有1％Et₃N)至40％MeOH)纯化，以得到标题产物(220mg，82％产率)。HPLC(方法A)：Ret，4.72min；ESI⁺-MS m/z,445.3(M+H)。

使用合适的起始材料，将此方法用于制备Ex 2-7：

实例8：(S)-4-(2-氟-4-(3-(甲氨基)-1-苯基丙氧基)苄基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮。

a)(S)-叔丁基((4-(3-氯-1-苯基丙氧基)-2-氟苄基)氧基)二甲基-硅烷。向(R)-3-氯-1-苯基丙-1-醇(850mg，4.98mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯酚(1.34g，5.23mmol)在THF(12mL)中的溶液和PPh₃(1.57g，5.98mmol)。将反应混合物在0℃下冷却，逐滴添加DIAD(1.25mL，5.98mmol)，并在rt下将该混合物搅拌16h。将反应混合物在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱法(梯度：CH至100％EtOAc)纯化，以得到标题产物(1.30g，64％产率)。

HPLC(方法B)：Ret，8.8min；ESI⁺-MS m/z,409.1(M+H)。

b)(S)-3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯氧基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺。向步骤a中获得的化合物(1.3g，3.18mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中添加甲胺(40％溶液于水中，6.9mL，79mmol)，并将混合物在密封管中在130℃下加热2h。将反应混合物在rt下冷却，添加水，用DCM萃取，并在真空下浓缩，以得到用于下一步骤的标题产物(1.18g，92％产率)，无需进一步纯化。

HPLC(方法B)：Ret，5.4min；ESI⁺-MS m/z,404.3(M+H)。

c)叔丁基(S)-(3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-氟苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸酯。向步骤b中获得的化合物(1.1g，2.73mmol)在0℃下冷却的DCM(24mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(654mg，3.0mmol)，并在rt下将混合物搅拌2h。添加水，用DCM萃取，用NaHCO₃饱和溶液洗涤，并在真空下浓缩有机相。通过快速硅胶色谱法(梯度：CH至100％EtOAc)纯化，以得到标题产物(1.0g，77％产率)。

HPLC(方法B)：Ret，9.2min；ESI⁺-MS m/z，526.3(M+Na)。

d)叔丁基(S)-(3-(3-氟-4-(羟甲基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸酯。向步骤c中获得的化合物(700mg，1.39mmol)在THF(8mL)中的的溶液中添加TBAF(THF中的1M溶液，2mL，2.0mmol)，并在rt下将混合物搅拌3h。添加水，用EtOAc萃取，并将有机相在真空下浓缩。通过快速硅胶色谱法(梯度：CH至100％EtOAc)纯化，以得到标题产物(496mg，92％产率)。

HPLC(方法B)：Ret，6.1min；ESI⁺-MS m/z，412.2(M+Na)。

e)叔丁基(S)-(3-(4-(氯甲基)-3-氟苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸酯。在步骤d中制备的化合物用Ex 1步骤c中使用的条件处理，以得到用于下一步的标题化合物(98％产率)，无需进一步纯化。

HPLC(方法B)：Ret，7.0min；ESI⁺-MS m/z，430.1(M+Na)。

f)叔丁基(S)-(3-(3-氟-4-((1-甲基-5-氧代-1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-4-基)甲基)苯氧基)-3-苯基丙基)(甲基)氨基甲酸酯。在步骤d中制备的化合物用Ex 1步骤d中使用的条件处理，以得到标题化合物(67％产率)。

HPLC(方法B)：Ret，5.3min；ESI⁺-MS m/z,549.3(M+H)。

g)标题化合物。在步骤f中制备的化合物用Ex 1步骤e中使用的条件处理，以得到标题化合物(92％产率)。

HPLC(方法A)：Ret，4.62min；ESI⁺-MS m/z,449.2(M+H)。

使用合适的起始材料，将此方法用于制备Ex 9-14：

实例15：(S)-4-((3-氟-5-(3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮。

a)4-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲基)-8-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮。向8-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-5H-吡啶并[4,3-e][1,4]二氮杂环庚三烯-5-酮(466mg，2.24mmol)在0℃的DMF(9mL)中的溶液中添加NaH(矿物油中60％悬浮液，135mg，3.37mmol)，并在rt下将混合物搅拌30min。将反应混合物在0℃下冷却，添加2-(氯甲基)-3,5-二氟吡啶(478mg，2.92mmol)在DMF(9mL)中的溶液和TBAI(83mg，0.22mmol)，并将混合物温热至rt并搅拌20h。添加水，并用EtOAc萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(梯度：CH至100％EtOAc)纯化，以得到标题产物(720mg，96％产率)。

HPLC(方法B)：Ret，2.57min；ESI⁺-MS m/z,335.1(M+H)。

b)标题化合物。向(S)-3-(甲氨基)-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇(400mg，2.33mmol)和在步骤a中制备的化合物(664mg，1.98mmol)在0℃的DMF(20mL)中的溶液中添加KOtBu(393mg，3.50mmol)，并在rt下将混合物搅拌20h。添加水，并用EtOAc萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以得到标题产物的混合物和通过半制备型HPLC纯化的区域异构体：Chiralpak IC 250x 4.6mm，5μm，MeOH：DEA(100:0.1)，1ml/min，ret 14.38min。

HPLC(方法A)：Ret，4.41min；ESI⁺-MS m/z,486.2(M+H)。

生物学活性实例

与Cav2.2钙通道的人α2δ-1亚基的结合测定。

将富含人α₂δ-1的膜(2.5μg)与15nM放射性标记的[3H]-加巴喷丁一起在含有Hepes-KOH 10mM的测定缓冲液(pH 7.4)中孵育。通过添加10μM普瑞巴林来测量NSB(非特异性结合)。在一种浓度(1或10μM时的抑制％)或五种不同浓度下测量测试化合物的结合，以确定亲和力值(Ki)。在27℃下孵育60min后，通过以下方式终止结合反应：在真空歧管站(Vacuum Manifold Station)中通过预先浸泡在0.5％聚乙烯亚胺中的Multiscreen GF/C(密理博公司(Millipore))过滤，随后用含有50mM Tris-HCl的冰冷过滤缓冲液(pH 7.4)洗涤3次。将滤板在60℃下干燥1小时，向每个孔中添加30μl闪烁混合物，然后进行放射性读数。读数在Trilux 1450Microbeta放射性计数器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))中进行。

与人去甲肾上腺素转运体(NET)的结合测定。

将富含人去甲肾上腺素转运体(NET)的膜(5μg)与5nM放射性标记的[3H]-尼索西汀一起在含有50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mM KCl的测定缓冲液(pH 7.4)中温育。通过添加10μM地昔帕明来测量NSB(非特异性结合)。在一种浓度(1或10μM时的抑制％)或五种不同浓度下测量测试化合物的结合，以确定亲和力值(Ki)。在4℃下温育60min后，通过以下方式终止结合反应：在真空歧管站(Vacuum Manifold Station)中经预先浸泡在0.5％聚乙烯亚胺中的Multiscreen GF/C(密理博公司(Millipore))过滤，随后用含有50mM Tris-HCl、0.9％NaCl的冰冷过滤缓冲液(pH 7.4)洗涤3次。将滤板在60℃下干燥1小时，向每个孔中添加30μl闪烁混合物，然后进行放射性读数。读数在Trilux 1450Microbeta放射性计数器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))中进行。

采用以下标度表示以Ki表示的与电压门控钙通道的α2δ-1亚基的结合：

+ Ki-α2δ-1>＝3000nM

++ 500nM<Ki-α2δ-1<3000nM

+++ 100nM<Ki-α2δ-1<500nM

++++ Ki-α2δ-1<100nM

优选地，当K_i(α₂δ-1)>3000nM时，采用以下标度代表与电压门控钙通道的α₂δ-1亚基的结合：

+K_i(α₂δ-1)>3000nM或抑制范围在1％至50％。

关于NET转运体，采用以下标度表示以Ki表示的结合：

+ Ki-NET>＝1000nM

++ 500nM<Ki-NET<1000nM

+++ 100nM<Ki-NET<500nM

++++ Ki-NET<100nM

优选地，当K_i(NET)>1000nM时，采用以下标度代表与NET受体的结合：

+ K_i(NET)>1000nM或抑制范围在1％至50％。

表1显示了电压门控钙通道的α2δ-1亚基和NET转运体的K_i结果：

表1

Claims

1.一种具有通式(I)的化合物：

其中：

X是-CH-或-N-；

Z是-CRx-、-CH-或-N-；

Rx是支链或非支链C_1-6烷基基团；或卤素原子；

Y是-CH₂-或C＝O；

m是0、1或2；

R₁是氢原子；或支链或非支链C_1-6烷基基团；

R_2a和R_2b彼此独立地是氢原子或支链或非支链C_1-6烷基基团；

R_4b是j为0、1、2或3的-(CH₂)_j-NR_4b’R_4b”；

前提是当Z是-CH-或-CRx-时，R_4a是任选地被至少一个卤素原子取代的6元芳基基团，

或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R₁是C_1-6烷基基团，更优选地是C_1-4烷基基团，甚至更优选地是甲基基团。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中R₂是氢原子；支链或非支链C_1-6烷氧基基团，优选地是甲氧基；-NR_2aR_2b，其中R_2a和R_2b独立地选自氢原子；支链或非支链C_1-6烷基基团，优选地是甲基、乙基、异丙基或异丁基；更优选地，R₂表示氢原子；甲氧基基团、-NH₂基团；或-NHCH₂CH₃基团。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是-CH-或-N-。

5.根据权利要求1所述的化合物，其中R₃是p为0、1或2的-(CH₂)_p-O-R₄基团；更优选地，p是0。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中R₃处于对位。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中R₄是-CHR_4aR_4b基团。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中R_4a是6元芳基基团，更优选地是苯基，其任选地被至少一个卤素原子，更优选地氟取代。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中R_4b是-(CH₂)_j-NR_4b’R_4b”基团，其中j＝2；并且R_4b’和R_4b”彼此独立地是氢原子或支链或非支链C_1-6烷基基团，更优选地是甲基。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中R₅是支链或非支链C_1-6烷基基团，优选地是甲基；或卤素原子，优选的是氟或氯。

11.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有通式(I’a)：