JP2614081B2 - 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性β−ラクタム誘導体の製造法Info
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- JP2614081B2 JP2614081B2 JP63131263A JP13126388A JP2614081B2 JP 2614081 B2 JP2614081 B2 JP 2614081B2 JP 63131263 A JP63131263 A JP 63131263A JP 13126388 A JP13126388 A JP 13126388A JP 2614081 B2 JP2614081 B2 JP 2614081B2
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- lactam derivative
- lower alkoxy
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/12—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、光学活性なβ−ラクタム誘導体の製造法に
関する。
関する。
従来の技術及びその問題点 従来、一般式 〔式中Ａ及びＢは、同一又は異なって、Ｎ、CH又はＣ−
R2（ここでR2は低級アルキル基、フェノキシ基、１〜３
個の低級アルコキシ基で置換されたフェノキシ基又は保
護されたヒドロキシ基を示す）を示す。R1は、水素原
子、低級アルキル基、フェニル基、１〜３個の低級アル
コキシ基で置換されたフェニル基、ベンジル基又はフェ
ニル環上に１〜３個の低級アルコキシ基を有するベンジ
ル基を示す。但しＡ及びＢが共にＮである場合を除く。
R2（ここでR2は低級アルキル基、フェノキシ基、１〜３
個の低級アルコキシ基で置換されたフェノキシ基又は保
護されたヒドロキシ基を示す）を示す。R1は、水素原
子、低級アルキル基、フェニル基、１〜３個の低級アル
コキシ基で置換されたフェニル基、ベンジル基又はフェ
ニル環上に１〜３個の低級アルコキシ基を有するベンジ
ル基を示す。但しＡ及びＢが共にＮである場合を除く。
で表わされる含窒素化合物を光照射して一般式 〔式中Ａ、Ｂ及びR1は前記に同じ。〕 で表わされるβ−ラクタム誘導体を製造する方法は公知
であるが、該方法は上記一般式（II）の化合物をラセミ
体として製造する方法に過ぎないものである。
であるが、該方法は上記一般式（II）の化合物をラセミ
体として製造する方法に過ぎないものである。
一般的（Ｉ）の化合物を原料として光学活性な一般式
（II）の化合物を製造する方法として唯一知られている
方法は、下式で示されるｌ−メントールを化学的に結合
させた化合物（III）を光照射し、生成するβ−ラクタ
ム誘導体のジアステレオマーを分離する方法である〔Te
trahedron Lett.,27,6091（1986）〕。
（II）の化合物を製造する方法として唯一知られている
方法は、下式で示されるｌ−メントールを化学的に結合
させた化合物（III）を光照射し、生成するβ−ラクタ
ム誘導体のジアステレオマーを分離する方法である〔Te
trahedron Lett.,27,6091（1986）〕。
しかしながら、この方法では、仮に反応が100％進行
したとしても、使用した原料の半分しか目的とする光学
活性体が得られるに過ぎず、ラセミ体を光学分割する方
法と基本的に変るところはない。しかも、該方法では、
目的とする分子内反応だけでなく、分子間でも反応が進
行して二量体が生成するを避け得ないことも知られてお
り、それ故目的とする光学活性体の収率は一層低下せざ
るを得ない。
したとしても、使用した原料の半分しか目的とする光学
活性体が得られるに過ぎず、ラセミ体を光学分割する方
法と基本的に変るところはない。しかも、該方法では、
目的とする分子内反応だけでなく、分子間でも反応が進
行して二量体が生成するを避け得ないことも知られてお
り、それ故目的とする光学活性体の収率は一層低下せざ
るを得ない。
問題点を解決するための手段 本発明の目的は、上記従来法の如く二量体が生成する
ことなく、且つ選択的に目的とする光学活性体を収得し
得る、上記一般式（II）の光学活性β−ラクタム誘導体
の製造方法を提供することにある。
ことなく、且つ選択的に目的とする光学活性体を収得し
得る、上記一般式（II）の光学活性β−ラクタム誘導体
の製造方法を提供することにある。
本発明者らの研究によれば、上記一般式（Ｉ）の含窒
素化合物と特定の光学活性なホスト化合物とで包接化合
物とし、溶媒を使用することなく固相で光照射すれば、
目的とする光学活性なβ−ラクタム誘導体（II）が選択
的に不斉合成できることを見い出した。
素化合物と特定の光学活性なホスト化合物とで包接化合
物とし、溶媒を使用することなく固相で光照射すれば、
目的とする光学活性なβ−ラクタム誘導体（II）が選択
的に不斉合成できることを見い出した。
即ち、本発明によれば、一般式（II）の光学活性β−
ラクタム誘導体は、一般式（Ｉ）の含窒素化合物と下記
式に示す群から選ばれた少なくとも１種の光学活性ホス
ト化合物との包接化合物を固相光反応させることによ
り、選択的に製造され得る。
ラクタム誘導体は、一般式（Ｉ）の含窒素化合物と下記
式に示す群から選ばれた少なくとも１種の光学活性ホス
ト化合物との包接化合物を固相光反応させることによ
り、選択的に製造され得る。
［式中、Ｘ及びＹは、同一又は異なって、水素原子、メ
チル基又はハロゲン原子を示す。］ 本明細書において、低級アルキル基の具体例として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert−ブチル等を例示できる。低級アルコキシ基の
具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等を例示でき
る。１〜３個の低級アルコキシ基で置換されたフェノキ
シ基の具体例としては、４−メトキシフェノキシ、2,4
−ジメトキシフェノキシ、2,4,6−トリメトキシフェノ
キシ、3,4−ジメトキシフェノキシ、3,4,5−トリメトキ
シフェノキシ、４−tert−ブトキシフェノキシ基等を例
示できる。１〜３個の低級アルコキシ基で置換されたフ
ェニル基の具体例としては、４−メトキシフェニル、2,
4−ジメトキシフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニ
ル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフ
ェニル、４−tert−ブトキシフェニル基等を例示でき
る。１〜３個の低級アルコキシ基で置換されたベンジル
基の具体例としては、４−メトキシベンジル、2,4−ジ
メトキシベンジル、2,4,6−トリメトキシベンジル、3,4
−ジメトキシベンジル、3,4,5−トリメトキシベンジ
ル、４−tert−ブトキシベンジル基等を例示できる。ま
た保護されたヒドロキシ基における保護基としては、例
えばTheodora W. Greenによる“Protective Groups in
Organic Synthesis"第２章に記載の保護基が挙げられ
る。
チル基又はハロゲン原子を示す。］ 本明細書において、低級アルキル基の具体例として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert−ブチル等を例示できる。低級アルコキシ基の
具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等を例示でき
る。１〜３個の低級アルコキシ基で置換されたフェノキ
シ基の具体例としては、４−メトキシフェノキシ、2,4
−ジメトキシフェノキシ、2,4,6−トリメトキシフェノ
キシ、3,4−ジメトキシフェノキシ、3,4,5−トリメトキ
シフェノキシ、４−tert−ブトキシフェノキシ基等を例
示できる。１〜３個の低級アルコキシ基で置換されたフ
ェニル基の具体例としては、４−メトキシフェニル、2,
4−ジメトキシフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニ
ル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフ
ェニル、４−tert−ブトキシフェニル基等を例示でき
る。１〜３個の低級アルコキシ基で置換されたベンジル
基の具体例としては、４−メトキシベンジル、2,4−ジ
メトキシベンジル、2,4,6−トリメトキシベンジル、3,4
−ジメトキシベンジル、3,4,5−トリメトキシベンジ
ル、４−tert−ブトキシベンジル基等を例示できる。ま
た保護されたヒドロキシ基における保護基としては、例
えばTheodora W. Greenによる“Protective Groups in
Organic Synthesis"第２章に記載の保護基が挙げられ
る。
また、Ｘ及びＹで示されるハロゲン原子としては、例
えば弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を挙げ
ることができる。
えば弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を挙げ
ることができる。
上記一般式（Ｉ）の含窒素化合物と光学活性ホスト化
合物との包接化合物は、通常の方法、例えば上記含窒素
化合物と光学活性ホスト化合物とを適当な溶媒中に溶解
させ、包接化合物の結晶として析出させる方法に従い容
易に製造される。この場合、生成した包接化合物中に使
用した溶媒分子が取り込まれる場合があるが、このよう
な包接化合物を使用しても本発明の光照射処理に何ら支
障はない。
合物との包接化合物は、通常の方法、例えば上記含窒素
化合物と光学活性ホスト化合物とを適当な溶媒中に溶解
させ、包接化合物の結晶として析出させる方法に従い容
易に製造される。この場合、生成した包接化合物中に使
用した溶媒分子が取り込まれる場合があるが、このよう
な包接化合物を使用しても本発明の光照射処理に何ら支
障はない。
本発明では、上記包接化合物を、溶媒を使用すること
なく、固相で光照射する。処理されるべき包接化合物の
形状は、特に限定されるものではないが、光反応を効率
よく進行させるためには粉末状であるのが好ましい。光
照射に使用される光源としては、処理される含窒素化合
物（Ｉ）の吸収波長と同じ波長の光を出すものであれば
特に制限はないが、紫外線領域の光を出すものが好まし
い。光照射は、通常−30〜60℃程度、好ましくは０〜45
℃程度で行なうのがよい。光照射時間は、反応装置の形
状、光源の強さ等により一概には言えないが、通常１〜
100時間程度とするのがよい。
なく、固相で光照射する。処理されるべき包接化合物の
形状は、特に限定されるものではないが、光反応を効率
よく進行させるためには粉末状であるのが好ましい。光
照射に使用される光源としては、処理される含窒素化合
物（Ｉ）の吸収波長と同じ波長の光を出すものであれば
特に制限はないが、紫外線領域の光を出すものが好まし
い。光照射は、通常−30〜60℃程度、好ましくは０〜45
℃程度で行なうのがよい。光照射時間は、反応装置の形
状、光源の強さ等により一概には言えないが、通常１〜
100時間程度とするのがよい。
斯くして生成した光学活性β−ラクタム誘導体（II）
を、使用した光学活性ホスト化合物から単離するに当っ
ては、通常包接化合物からゲスト化合物を単離する公知
の方法に従って行なうことができる。例えば減圧蒸留、
カラムクロマトグラフィー、より包接され易いゲスト化
合物との交換法等が採用できる。而してこのように生成
した光学活性β−ラクタム誘導体（II）を単離すること
により、光学活性ホスト化合物の再使用が可能になる。
を、使用した光学活性ホスト化合物から単離するに当っ
ては、通常包接化合物からゲスト化合物を単離する公知
の方法に従って行なうことができる。例えば減圧蒸留、
カラムクロマトグラフィー、より包接され易いゲスト化
合物との交換法等が採用できる。而してこのように生成
した光学活性β−ラクタム誘導体（II）を単離すること
により、光学活性ホスト化合物の再使用が可能になる。
発明の効果 本発明の利点は、以下の通りである。
（１）アキラルな原料である含有窒素化合物（Ｉ）から
光学活性β−ラクタム誘導体（II）が高い光学純度で且
つ高収率で不斉合成できる。
光学活性β−ラクタム誘導体（II）が高い光学純度で且
つ高収率で不斉合成できる。
（２）光学活性ホスト化合物は再使用できるために、光
学活性β−ラクタム誘導体（II）を経済的に有利に製造
できる。
学活性β−ラクタム誘導体（II）を経済的に有利に製造
できる。
以上のように、本発明の方法は、工業的に極めて有利
な光学活性β−ラクタム誘導体（II）の製造法である。
な光学活性β−ラクタム誘導体（II）の製造法である。
実施例 以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らかにす
る。尚、下記の化学式においてPhとなるのはフェニル基
を意味する。
る。尚、下記の化学式においてPhとなるのはフェニル基
を意味する。
実施例１ 化合物Ａ 1g及び１−メチル−４−メトキシピリドン
（化合物Ｂ）0.3gをベンゼン10mlに加熱溶解し、室温で
６時間放置すると、化合物Ａと化合物Ｂとの包接化合物
が結晶として析出した。
（化合物Ｂ）0.3gをベンゼン10mlに加熱溶解し、室温で
６時間放置すると、化合物Ａと化合物Ｂとの包接化合物
が結晶として析出した。
この包接化合物を単離し、粉末にして400W高圧水銀ラ
ンプで47時間光照射した。光照射後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより未反応の化合物Ｂを除くと、
化合物Ａと化合物Ｃとの包接化合物が得られた。この包
接化合物の結晶を減圧下（1mmHg）約180℃に加熱する
と、化合物Ｃが無色油状物質として得られた。
ンプで47時間光照射した。光照射後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより未反応の化合物Ｂを除くと、
化合物Ａと化合物Ｃとの包接化合物が得られた。この包
接化合物の結晶を減圧下（1mmHg）約180℃に加熱する
と、化合物Ｃが無色油状物質として得られた。
斯して得られた物質の1Rスペクトルは、1730cm-1に吸
収を持ち、β−ラクタム構造とよく一致した。またこの
物質の〔α〕D（ｃ＝0.025、クロロホルム）は−123°
であった。光学活性カラムを用いたHPLC分析の結果、HP
LC分析の測定限界内で光学純度100％であることが判明
した。
収を持ち、β−ラクタム構造とよく一致した。またこの
物質の〔α〕D（ｃ＝0.025、クロロホルム）は−123°
であった。光学活性カラムを用いたHPLC分析の結果、HP
LC分析の測定限界内で光学純度100％であることが判明
した。
実施例２ 化合物Ｄ 1g及び１−メチルピリドン（化合物Ｅ）0.
25gをベンゼン5mlに加熱溶解し、室温で12時間放置する
と、化合物Ｄと化合物Ｅとベンゼンとの包接化合物が結
晶として析出した。
25gをベンゼン5mlに加熱溶解し、室温で12時間放置する
と、化合物Ｄと化合物Ｅとベンゼンとの包接化合物が結
晶として析出した。
この包接化合物を単離し、粉末にして400W高圧水銀ラ
ンプで45時間光照射した。光照射後、上記実施例１と同
様に処理すると、化合物Ｆが無色油状物質として得られ
た。
ンプで45時間光照射した。光照射後、上記実施例１と同
様に処理すると、化合物Ｆが無色油状物質として得られ
た。
斯して得られた物質のIRスペクトルは、1730cm-1に吸
収を持ち、β−ラクタム構造とよく一致した。またこの
物質の〔α〕D（ｃ＝0.032、クロロホルム）は＋359°
であった。光学活性カラムを用いたHPLC分析の結果、HP
LC分析の測定限界内で光学純度100％であることが判明
した。
収を持ち、β−ラクタム構造とよく一致した。またこの
物質の〔α〕D（ｃ＝0.032、クロロホルム）は＋359°
であった。光学活性カラムを用いたHPLC分析の結果、HP
LC分析の測定限界内で光学純度100％であることが判明
した。
実施例３ 下記第１表に示す化合物（Ｉ）と光学活性ホスト化合
物とのの包接化合物を実施例１と同様に固相光反応させ
て、相当する光学活性β−ラクタム誘導体（II）を得
た。
物とのの包接化合物を実施例１と同様に固相光反応させ
て、相当する光学活性β−ラクタム誘導体（II）を得
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭61−65836（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−227562（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−125371（ＪＰ，Ａ) 特公 昭61−14127（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭60−52703（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭62−36011（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭60−59220（ＪＰ，Ｂ２) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，27（50），（1986），Ｐ．6091− 94，Ｍａｓａｙｕｋｉ Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｒａｃｔｉｃａｂｌｅ Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ（１Ｒ，４Ｒ) −５−（１−ｍｅｎｔｈｏｘｙ）−２− ａ２ａｂｉｃｙｃｌｏ〔２．２．０〕− ｈｅｘ−５−ｅｎ−３−ｏｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：Ｎ ｅｗ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋｓ ｆｏｒ ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ ｎｕ ｃｌｅｉ"
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 ［式中Ａ及びＢは、同一又は異なって、Ｎ、CH又はＣ−
R2（ここでR2は低級アルキル基、フェノキシ基、１〜３
個の低級アルコキシ基で置換されたフェノキシ基又は保
護されたヒドロキシ基を示す）を示す。R1は、水素原
子、低級アルキル基、フェニル基、１〜３個の低級アル
コキシ基で置換されたフェニル基、ベンジル基又はフェ
ニル環上に１〜３個の低級アルコキシ基を有するベンジ
ル基を示す。但しＡ及びＢが共にＮである場合を除
く。］ で表わされる含窒素化合物と下記式 に示す群から選ばれた少なくとも１種の光学活性ホスト
化合物との包接化合物を固相で光照射することを特徴と
する一般式 ［式中Ａ、Ｂ及びR1は前記に同じ。］ で表わされる光学活性なβ−ラクタム誘導体の製造法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63131263A JP2614081B2 (ja) | 1988-05-27 | 1988-05-27 | 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 |
| GB8911875A GB2219795B (en) | 1988-05-27 | 1989-05-24 | Method of producing optically active beta-lactam derivatives |
| US07/357,840 US4898654A (en) | 1988-05-27 | 1989-05-26 | Method of producing optically active β-lactam derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63131263A JP2614081B2 (ja) | 1988-05-27 | 1988-05-27 | 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01299267A JPH01299267A (ja) | 1989-12-04 |
| JP2614081B2 true JP2614081B2 (ja) | 1997-05-28 |
Family
ID=15053837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63131263A Expired - Lifetime JP2614081B2 (ja) | 1988-05-27 | 1988-05-27 | 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4898654A (ja) |
| JP (1) | JP2614081B2 (ja) |
| GB (1) | GB2219795B (ja) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4976834A (en) * | 1987-04-03 | 1990-12-11 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Asymmetric photochemical reaction process |
| EP2277551B1 (en) | 2002-09-06 | 2013-05-08 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently bound thereto |
| BR0315198A (pt) * | 2002-10-09 | 2005-08-30 | Insert Therapeutics Inc | Materiais e composições à base de ciclodextrina e usos relacionados aos mesmos |
| PL1928454T3 (pl) | 2005-05-10 | 2015-03-31 | Intermune Inc | Pochodne pirydonu do modulowania układu kinazy białkowej aktywowanego stresem |
| TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途 |
| JP2010516625A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
| TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| ATE496906T1 (de) | 2007-09-14 | 2011-02-15 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1',3'-disubstituierte 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-ä1,4'übipyri inyl-2'-one |
| BRPI0817101A2 (pt) | 2007-09-14 | 2017-05-09 | Addex Pharmaceuticals Sa | 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas |
| CN101801930B (zh) * | 2007-09-14 | 2013-01-30 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮 |
| WO2009062676A2 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| US8304413B2 (en) | 2008-06-03 | 2012-11-06 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
| EP2344470B1 (en) | 2008-09-02 | 2013-11-06 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| RU2517181C2 (ru) | 2008-10-16 | 2014-05-27 | Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов |
| BRPI0921333A2 (pt) | 2008-11-28 | 2015-12-29 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de indol e benzoxazina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
| BRPI1010831A2 (pt) | 2009-05-12 | 2016-04-05 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2 |
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