JPH0356481A - 一重項酸素酸化による４―アシルオキシアゼチジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−アシル才キシアゼチジン−２一オンの製
造に関する．更に詳細には、本発明は４ーフラン−２−
イルアゼチジン−２−オン中間体による上記化合物の製
造に関する． カルバベネム類及びペネム類は広範囲のダラム陰性菌及
びグラム陽性菌感染症を治療するためのよく知られた抗
生物質である． ＣＯ２− ＣＯ２− カルバベネム　　　　　　　　ペネム 従ってカルバペネム類及びペネム類の製造方法及び中間
体は，科学的且つ商業的に重要な物質である． カルバペネム類の１製造方法はカイネリ（Ｃａｉｎｅｌ
ｌｉ）等の英国特許第２，１６２，８４０号に記載され
ている．これに記載されている通り、ある種のカルバベ
ネムは４−アセトキシアゼチジンー２一オン中間体から
製造される。

これらの中間体は式 で表わされる４−アルケニルアゼチジン−２一オン中間
体から多工程合成で順次製造される．４−アルケニルア
ゼチジンー２一オン中間体を製造する出発物質は 従ってカルバペネム類は容易に製造されるかあるいは入
手し得る出発物質から２種の主要中間体により製造する
ことができる．しかしながら中間体を得るための反応工
程がより少ない方法及び改良された収率が望ましい． カルバペネム類の別の製造方法はカン（Ｋａｎ）等の欧
州特許第０１６７１５５号に記載されている．ここでも
ある種のカルバペネムは４−アセトキシアゼチジンー２
一オン中間体から製造されている．しかしながらこの場
合、これらの中間体は式 で表わされる４−トリオルガノシル才キシアゼチジン−
２−オン中間体から順次製造される．４一トリオルガノ
シルオキシアゼチジン−２一オンを製造する出発物質は Ｒ１１１ 従ってこれもまた力ルバベネムは容易に製造されるかあ
るいは入手し得る出発物質から２種の主要な中間体によ
り製造するものである．しかしながら中間体を得るため
の反応工程がより少ない方法並びにＣＩＳＯ．ＮＣＯよ
り危険の少ない出発物質を用いる方法が望まれる． ペネム類の製造方法は、４−アセトキシアゼチジン−２
−オン中間体からクリステンセン（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓ
ｅｎ）等の米国特許第４，２６０．６１８号に開示され
ている．ここではこれらの中間体は発酵によって生産さ
れるペニシリンを分解して製造することが勧められてい
る 本発明の目的はカルバペネム類の製造に有用な４−アシ
ル才キシアゼチジンー２一オン中間体を製造することで
ある． また本発明の目的は毒性が低水準のため簡単に処理され
る出発物質から４−アシルオキシアゼチジン−２一オン
中間体を製造することである．本発明の別の目的は４−
アシル才キシアゼチジンー２一オン中間体の製造に於で
必要とする反応を簡易化し、反応収率を改良することで
ある．また本発明の別の目的は、アゼチジン−２−オン
の４位の炭素を保護するために有機基を使用し、次いで
置換せずに４−アシル才キシ置換基に変換することがで
きる４−アシルオキシアゼチジンー２一オンの製造方法
を開発することである．要するに本発明により （ａ）　　一重項酸素と接触させて有機溶媒中約０℃以
下の温度で式（Ｉ） （式中，Ｒ１及びＲ８は独立して水素、Ｃ　＋−＋ｏア
ルキル、ＣＩ−Ｉｏフル才ロアルキル、ａ一炭素置換Ｃ
　＋　−　ｒ。アルキル、α一炭素置換Ｃ　Ｉ−１。フ
ル才ロアルキルからなる群から選択され，ａ一炭素置換
基はヒドロキシル及び保護ヒドロキシルからなる群から
選択され、Ｒ３は水素及びＣ　Ｉ−１０アルキルからな
る群から選択され、Ｒ４は水素及び窒素の保護基からな
る群から選択され．Ｘ．Ｙ及びＺは独立して水素、ハロ
ゲン、Ｃ，−１。アルキル、Ｃ６又はＣ，。アリール、
置換Ｃ６又はＣＩＯアリール、Ｃ　＋　−　＋。アルコ
キシ及びＣ６又はＣ，。アリール才キシからなる群から
選択される）で表わされる化合物を反応させ、 （ｂｌ　　この溶液を十分に温めて工程（ａ）の反応生
成物を所望の４−アシルオキシアゼチジン−２一オンに
転位させる 工程を包含している４−アシル才キシアゼチジン−２−
オンの製造方法が提供される．本明細書に於てＲ’及び
Ｒ２は水素，アルキル及びカルバペネムの６位置換基又
はカルバペネムとして有用な置換アルキル置換基を表わ
す　Ｒｌ及びＲ２には例えば水素、メチル、エチル、プ
ロビル、イソブロビル、ブチル、イソブチル，１１０−
ＣＩ．−　．　ＣＩ．ＣＨ（ＯＩＬ、＋ＣＩＩ３１　ｘ
ｃ　（ＯＨ）　−．（ＣＨａ）　２ｃ　［ＯＨｌ−、Ｃ
Ｈ３ＣＨ！Ｃｌｌ　（ＯＨ）　−、ＣＨｓＣＨ＊ＣＨｚ
ＣＨ　（ＯＨ）　一、ＣＩＩａＣＨ＊ＣＨ　（ＣＨ３）
　（ＯＨ）　−、ＣＩ．ＣＩ｛（ＣＨ３）Ｃ旧ＯＨ）一
、ＣＦ３ＣＨ　（ＯＨ）−、ＣＩＩＦ２ＣＨ　（ＯＨＩ
　−、ＦＣＨ．Ｃ旧ＯＨ）一、ＣＨｎＣＩＩＦ−．　Ｆ
．ＣＨ−、Ｆ．Ｃ−、ＣＨ．ＣＦ．−、等がある． 好ましい実施態様ではＲ１あるいはＲ２は水素であり，
更に好ましい実施態様ではＲ″はβ一水素であり、Ｒ１
は水素を除くα配向の上記のいずれかである．最も好適
にはＲ’はａ方向性ｌ−ヒドロキシエチルであり、Ｒ２
はβ方向性水素である． 保護ヒドロキシは抗生物質業界で既知であり、化学反応
中不活性にする適当な保護ラジカルによって保護された
ヒドロキシル基を表わす．勿論この保護ラジカルとして
はヒドロキシル基を保護する個々の化学反応によるであ
ろう．所望の４−アシルオキシーアゼチジン−２−オン
の製造に於で本明細書で有用な好適保護ラジカルはジメ
チル−１−プチルシリル（ＴＢＤＮＳ）である．この保
護ラジカルは所望化合物の以後の反応に適当であるか又
はペネム又はカルバペネムを製造するために選択される
図式により置換を必要としてもよい．また使用すること
ができる保護基にはトリメチルシリル，ベンジル，ｐ−
ニトロベンジル，ｐ−ニトロベンジル才キシ力ルボニル
、ジフエニル−１　−プチルシリル、イソブロビルジメ
チルシリル、フエニル、メチル等がある．ヒドロキシル
基に対する他の保護基は当業界で既知である（Ｔ　．　
Ｗ．グリーネ（Ｇｒｅｅｎｅ）　．有機合成に於ける保
護基、・ジョンウィリーアンドサンズ社、１９８１年参
照）．　　Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロビル等か
ら選択することができる．好適にはＲ３は水素であり、
β配向を有する． 上述した通り，Ｒ４は水素又は窒素の保護ラジカルであ
ることができる．適当な窒素の保護ラジカルにはジメチ
ルーｔ−プチルシリル、トリメチルシリル，ジフエニル
ーｔ−プチルシリル，トリフエニルシリル，ｐ−ニトロ
ペンジル力ルボニル，ベンジル置換ベンジル、ｆ−メト
キシフェニル等がある．ヒドロキシル基の保護基につい
て上述した通り，いかなる保護基であるかもまた保護ラ
ジカルが必要かどうかも窒素基が保護される化学反応に
よるであろう．例えば本明細書では４一フラニルアゼチ
ジン−２一オンは，フラニル置換イミンとカルボキシ化
合物の誘導体との提示された反応によって製造される．
この反応ではイミンの窒素はベンジルのような保護ラジ
カルを必要とする．このベンジルはよく知られた反応に
よって窒素に付加され、次に所望により別の保護基ある
いは水素に置換することができる．保護ラジカルが窒素
に必要でないことは４−フラニルアゼチジン−２一オン
から本明細書で教示した４−アシルオキシアゼチジンー
２一オンの特定の製造方法のユニークな利点である．従
って式（１）の４−フラニルアゼチジン−２−オンは保
護基がないことが好ましい．窒素基の保護ラジカルは当
業界でよく知られている（Ｔ．Ｗ．グリーネ，有機合成
に於ける保護基、ジョンウィリーアンドサンズ社、１９
８１年参照）． 適当なＸ．Ｙ及びＺは独立して水素、メチル、エチル、
プロビル、ｔ−ブチル、ｒ１−ブチル，フエニル、ｐ−
クロロフェニル、ヒドロキシ、メトキシ，エトキシ、フ
ェノキシ等のいずれかから選択される．少なくともＺが
水素であることが好ましい．更に好ましくはＸ，Ｙ及び
Ｚが水素である。ｘ，Ｙ及び２の選択は主に本明細書で
教示した方法を妨害しないことが考慮される．フローシ
一トＡ及−びＢは式（Ｉ）で記載した出発物質の提示さ
れた合成を示す．フローシ一トＡはイミンの製造を示す
．このフローシートＡのイミンをフローシ一トＢのカル
ボキシル誘導体と反応させて４−フラニル−２−イルー
アゼチジンー２−オン出発物質を製造する． フローシ一トＡに関しては入手し得るあるいは容易に製
造されるフルフラール上をアミン化合物ｌと縮合させる
．好適には勿論Ｒ４は窒素の保護ラジカルであり，更に
好適には有機芳香族保護ラジカルである．化合物２とし
てペンジルアミンが適当である． フローシ一トＢに関しては、化合物４は容易に入手し得
る又は簡単に製造されるＲ’及びＲ２置換基を有するエ
ステル出発物質又はその前駆体である。化合物まとして
適当゛なエステル出発物質にはメチル３−ヒドロキシプ
ロパノエート、メチル３−ヒドロキシベンタノエート，
メチル３−ヒドロキシ−４．４．４−トリフル才ロブタ
ノエート，メチル３−フル才ロブタノエート、メチル２
−メチル−３−ヒドロキシプタノエート等がある．メチ
ル３−ヒドロキシブタノエートが好ましい．メチルとし
て記載したエステル基の種類は決定的なちのではなく、
エチル、プロビル等であることができる． フローシ一トＢの最初の反応工程として化合物４はｎ−
ブチルリチウムとジイソブロビルアミンから製造したよ
うな塩基とテトラヒドロフラン中約−７１’Ｃで反応さ
せて二ノール化する．次に反応生成物を分離せずにテト
ラヒドロフラン中約−７８℃でトリメチルクロロシラン
（ＴＭＳ　−１　）を加えてこのエノレートを急冷して
ケテンシリルアセタール，化合物旦を生成させる．化合
物旦を生成するこの反応ではＲｌあるいはＲｔの保護さ
れないいずれのヒドロキシ基もトリメチルシリルで置換
される．これは保護基がＲ’又はＲ２の保護されないい
ずれのヒドロキシにも後で必要となるので望ましい結果
である．もし別の種類の保護基が望まれる場合には、エ
ノール化の前に化合物４のヒドロキシに加えるべきであ
る．もし他のシリル保護基が望まれる場合にはエノレー
トの急冷反応に於で適当な置換はトリメチルクロロシラ
ンにするべきである． フローシートＢの第２反応工程として、イミン化合物旦
をケテンシリルアセタール、化合物旦にトリメチルシリ
ルトリフル才ロメタンスルホネート（ＴｌｌＯＴｆ）の
存在下ジクロロメタン中約−２０℃で加える．生成した
化合物旦はＲ’−Ｒ”官能基、窒素の保護ラジカルに限
定されたＲ４官能基及びアゼチジン−２一オン環を閉環
するために必要な官能基を含む．フローシ一トのこの時
点で又は後に窒素の保護基Ｒ４は水素又は他のいくつか
の保護ラジカルに変換して完全な範囲のＲ４置換基を生
成することができる．例えば窒素のベンジル保護ラジカ
ルは、ＭＣＩの存在下水素化（Ｈ．／Ｐｄ／Ｃ）　Ｌ次
に水酸化ナトリウムと反応させて塩化水素により水素で
置換することができる．ベンジルの他の保護ラジカルと
の置換は、当業者に既知の種々の方法によって達成する
ことができる． フローシ一トＢの第３反応としてＲ４が水素あるいは上
記による窒素の保護基である化合物旦は，けん化してメ
チルエステルを除去し，化合物７を生成させる．けん化
は水中で行なわれ、水酸化ナトリウムでｐＨを高水準ま
で高くする．最後に出発物質旦は化合物ヱを脱水してア
ゼチジン−２−オン環を閉環することにより生成される
。脱水は２−プロパノール中ＮａＨＣＯ−とメタンスル
ホニルクロリドＭｅｓ−Ｃｌで行なわれる．好ましい出
発物質はヒドロキシ置換基を有するＲ’を含む．このヒ
ドロキシ置換基は出発物質旦が使用するはずである反応
条件と適するように保護すべきである．最も好適な出発
物質旦は化合物旦旦として実施例６に示される． フローシ一トＣ及びＤは本発明の方法を示す．要するに
フローシ一トＣは４−フラニルアゼチジン−２−オンの
所望の４−アシル才キシアゼヂジンー２−オンへの一重
項酸素酸化を示す．フローシ一トＤは過酸化物Ｒｏｏｔ
（が一重項酸素と共に存在するフローシ一トＣの変法を
示す． フローシ一トＣに関して、フローシートＢからの出発物
質旦は基底状態酸素を可視光線で照射して励起した光増
感剤と約Ｏ℃以下の温度で接触させることにより発生さ
せることができる一重項酸素にさらす．このようにさら
した出発物質旦の生成物は４位フラニルにパーオキシ縮
合環を有する付加物旦及び上旦であると思われる．付加
物旦及び上旦を分離せずにほぼ室温即ち約Ｏ〜５０℃に
単に温めることによってこれから所望の４−アシル才キ
シーアゼチジンー２一才ン１１を生成させることができ
る．所望の４−アシルオキシアゼチジン−２一才ン１１
は水中酢酸カリウムを用いてエステル転換により最も望
ましい４−アセトキシーアゼチジン−２−オンｌ２に簡
単に変換することができる． 一重項酸素を発生させるために多くの方法が利用できる
．例えば ｌ）　光増感剤例えばクロロフィル、ヘマトポルフィン
，ローズベンガル、二才シン等の存在下基底状態分子酸
素の可視光線露光．Ａ．ニッコン（Ｎｉｃｋｏｎ）及び
Ｗ．Ｌ．メンデルソン（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ）　　Ｊ．
　Ａａ＋．Ｃｈｅｓ．Ｓｏｃ．第８７巻、３９２１頁（
１９６５年）及びＫ．ゴールニックｌＧｏｌｌｎｉｃｋ
）及びＧ．Ｏ−　シェンク（ＳｃｈｅｎｋＬ　ピュアア
ンドアブライドＣｈｅｗ．第９巻、５０７頁（１　９６
４年）又は米国特許第３，２８１，４１５号に記載され
る．２）気体酸素の無電極放電．Ｅ．Ｊ．コレイ（Ｃｏ
ｒｅｙｌ及びＷ．Ｃ．テーラー（７Ｂｙｌｏｒ）、Ｊ　
．　Ａ＋ｓ．Ｃｈｅ＋ｓ．Ｓｏｃ．第８６巻、３８８ｌ
頁（１　９６４年）． ３）次亜塩素酸塩及び過酸化水素の使用．この方法はＣ
．Ｓ．フート（Ｆｏｏｔｅ）及びＳ．ウエクスラー（Ｗ
ｅｘｌｅｒ）　，　Ｊ　．　Ａ　ｍ．　Ｃｈｅ一．　Ｓ
ｏｃ．第８６巻．３８７９頁及び３８８ｌ頁（１９６４
年）及び米国特許第３，２７４，１８１号に記載される
． シアン化ベンジル、過酸化水素、塩基系の使用．Ｅ．マ
クケオウン（Ｍｃｋｅｏｎｌ及びＷ．Ａ．ウォーターズ
（Ｗａｔｅｒｓ）　，ネイチュア第２０３巻．１０６３
頁（１９６４年）．５）過酸化水素及び塩化才キサリル
の使用．Ｅ．Ａ．チャンドロス（Ｃｈａｎｄｒｏｓｓ）
テトラヘドロンレターズ、第１２巻、７６１頁（１９６
３年）及び上で引用したコレイに記載される． オゾン及びホスフィン、ホスファイト等の使用．Ｑ．Ｅ
．｝ンブソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）　．Ｊ　．　Ａ　ｔ
ａ．　Ｃｈｅａｐ．　Ｓａｃ．　．第８３巻、８４５頁
（１９６１年）及び上で引用したコレイに記載される． Ｆｅ（ＩＩ）、（■■）又はＣｅ（ＩＶ）イオンを含む
水溶液中過酸化水素の反応による．スタウフｌｓｔａｕ
ｆｆ）及びローマン（Ｌｏｈｍａｎ）．　Ｚ．４） ６） ７） ｐｈｙｓｉｋａｌ　Ｃｈｅｍ．Ｎ．　Ｆ．　．第４０巻
、１２３頁（１　９６４年）及び ８）芳香族エンドパーオキシド例えばアントラセン又は
トリブチセンエンドパーオキシドの熱分解による．９．
１０−ジアリールアントラセンエンドバー才キシドが特
に有用である． 勿論選択される方法は副生成物を生成すべきでなく又は
アゼチジノン中間体若しくは最終生成物と反応させるこ
とが好ましくない試薬を有すべきではない．好適な方法
は光増感剤の存在下基底状態分子酸素の可視光線露光に
より一重項酸素を発生させるものである． 好適な方法では一重項酸素は基底状態分子酸素を可視光
線で照射して活性化した適当な光増感剤と適当な有機溶
媒中で接触させることによって発生させる．一重項酸素
の発生及び出発物質旦の一重項酸素との反応は酸素を光
増感剤、出発物質旦、光源を含む溶液に通気して行なわ
れ、−７０℃〜０℃に冷却される．適当な増感剤は有機
化合物であり電磁スペクトルの可視部に大きなモル吸光
度、三重項生成の高量子収率、長い三重項寿命、水素抽
出及び自己酸化への低傾向及び酸素に十分エネルギー転
移させる一重項酸素のエネルギーよりはるかに低い三重
項エネルギーを持つものである．多くの一般染料がこれ
らの要件に十分かなっている．本発明の才レフィン酸化
方法に有利に使用することができる染料の代表的な種類
はキサンテン（ローズベンガル、エリスロシン，工才シ
ン，フルオレスセイン）、チアジン（メチレンブルー）
、ボルフィリン（クロロフィルａ及びｂ、ヘマトブロフ
ィリン）、ボルフィン及びフタロシアニン及びその混合
物である．これらの及び他の染料はジョンウィリーアン
ドサンズ社によって出版されたデニー（Ｄｅｎｎｙ）等
の“有機反応”第２０巻（チーフ編集者Ｗ．Ｇ．　　ド
ウバン（Ｄａｕｂｅｎ）．　　１　３　３　〜１　３　
６頁に開示され、この文献を本明細書に引用する．好適
な染料増感剤はメチレンブルーである． Ｒ適効率に対して光増感剤の量はあまり低くもなくあま
り高くもなくすべきである．あまり低い濃度では増感剤
は利用し得る有効な光線全てを吸収することができない
．あまり高い濃度では入口から溶液までの短い距離内で
有効な光線全てを吸収し、反応容器の範囲内で酸素を消
耗する．増感剤の好ましい量は約０．０１〜２．５％の
範囲であり、更に好ましい量は約０．０５〜１．３％の
範囲である．適当な有機溶媒は，アルコール、特に低級
アルコール例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ｉ−プロパノール、ブタノール等が好ましい． いかなる可視光線源も増感剤の活性化に適当である．し
かしながら最大効率に対して光源は増感剤の吸光度最大
と対応する波長の光線を強く放射すべきである．従って
ハロゲンランプが適当であり蒸気放電管が本明細書での
使用に特に適当である． フローシ一トＤに関しては出発物質８はフローシ一トＣ
に記載したのと同じ方法で一重項酸素にさらして付加物
９及びｌＯを生成させる．ここでのフローシ一トＡの一
重項酸素との反応の相違は溶液中に弐Ｒ’００１１のパ
ー才キシドも存在させて付加物旦及び上互を反応させて
その場でパーオキシド１３を生成させることである．適
当なＲ゛は水素又は１〜６個の炭素原子を有するアシル
例えばアセチル，プロビオニル，ｎ−ブチリル、イソブ
チリル等である．好適なＲ′は水素及びアセチルである
． バーオキシド１３から所望の４−アシルオキシアゼチジ
ン−２一オンへの反応式はＲ′の種類により異なる．Ｒ
ｔがアシルである場合，バーオキシド上旦を一重項酸素
との反応のＯ以下の温度から単に温めると転位し４−フ
ラニル置換基を４一アシルオキシに分解する．Ｒ　が水
素である場合バーオキシド上旦を有機酸無水物と有機溶
媒中約０℃で処理してアシル化合物−１４．を生成させ
る．適当な有機酸無水物には酢酸無水物，プロビ才ン酸
無水物、ｎ一酪酸無水物等がある．アシル化合物は転位
し、アシル化の０℃温度から温めたときに４−フラニル
置換基を４−アシル才キシに分解する． 立 フローシート Ｃ 辺 フローシ一ト Ｄ 旦 凶 化合物上ユ、上ｌ又は上旦のいずれもがよく知られた方
法によってカルバペネム類又はペネム頚を生成するため
に使用することができる。例えば６−　（１’−ヒドロ
キシエチル）−２一置換一ペン−２−エムー３−カルポ
ン酸は米国特許第４，２６０，６１８号に記載される通
り上記化合物から生成することができ、この引例を引用
する．ここでは４−アシル才キシアゼチジン−２一オン
を置換１−チエノアセテート誘導体と反応させてセコー
ラクタムを生成させている．セコーラクタムをハロゲン
化すると強塩基で処理してベネムに環化することができ
る化合物を生成する．また力ルバペネム類を生成するた
め化合物１１．１２及びｌ５の使用はサルツマン（Ｓａ
ｌｚ＋ｎａｎｌ等、Ｊ　．　Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
　　１　９　８　０年第１０２巻、６１６１頁及びレイ
グー（Ｒｅｉｄｅｒ）等テトラヘドロンレターズ１９８
２年、第２３巻、３７９頁に教示されている。

次の実施例は、我々に予想される本発明を実施する最良
の方法を例示するものであり本発明の精神又は範囲を限
定するように解釈すべきではない． 実１０』１ （３Ｒ）−Ｚ−１−メトキシー１．３−ビスートＥ２ １　．　５４Ｍ　ｎＢｕＬｉ　（２　３　７　ｉｎ　１
２、０．３６５モル）をジイソブロビルアミン（４１．
１５ｇ、０．４０７モル）にＮ２下乾燥ＴＨＦ　（７４
０＋＋ｌ）中−７８℃で加えた．ＴＨＦ　（３４０ｎｕ
）中（Ｒ）メチル３−ヒドロキシブタノエート、Ｅｌ　
　（２０．ＯＯｇ．０．１６９モル）を温度が約−７１
℃以上に上がらないように滴下した．３０分熟成した後
ＴＨＦ　（１００＋ａＩ２）中クロロトリメチルシラン
（４０．５ｇ，０．３７３モル）を温度が−７１”Ｃ以
下に維持するように加えた．この溶液を−７８℃で２時
間撹拌し、Ｏ℃に温め、真空中で濃縮した．ヘキサン（
５００ｍβ）を加え、この混合液を再び濃縮した．更に
ヘキサン（５００ＩＩＩ１２）を加え、混合液を濾過し
，薄黄色の油秋物質に濃縮した．蒸留するとシリルケテ
ンＥ２を澄明な無色の油状物質として得た．ｂ．ｐ．７
５〜８０℃／　０　．　２　５ｍｍ　（３０．３２ｇ、
７９％）． 裏思旦ｌ （２Ｓ，３Ｒ，１−　Ｒ）一メチル−２−　（１’Ｎ−
ペンジルアミノ−１′−（フラン−２″−イル　　ー３
−ヒドロキシブチレート フルフラールＥ３ （４． ９８ｇ、 ５１． ８ミリ ？ル）をＣＨ＊Ｃ１ｇ　（　２　５　ｍｌ２）中ペンジ
ルアミンＥ４　（５．５５ｇ、５１．８ミリモル）に加
えた。＆ｌｇＳＯ４（　５　ｇ　）を加え，この混合液
を２時間撹拌し、濾過し、濃縮した．粗油状物質を乾燥
ＣＩ■Ｃｌｇ　（６　０　ｍ　１２　）に再び溶解しこ
の溶液が乾燥（＜　ｌ　Ｏｍｇ　Ｈ．０／Ｌｌ　するま
で繰り返し（２回）濃縮した。トリメチルシリルトリフ
ル才口メタンスルボネート（１．１５ｇ．５．１８ミリ
モル）を上記イミンにＣｌ｛ａｃｌｇ　（　６　０　ａ
ｔβ）中−２０℃で加え５分後にケテンシリルアセクー
ル、Ｅ２（１６．３ｇ、５１．８ミリモル）を加え、こ
の溶液を１８時間熟成した．更にケテンシリルアセター
ルＥ２（３．６ｇ．１３．７ミリモル）を加え，この溶
液を１６時間熟成した．室温に温めた後、この溶液を濃
縮し、酢酸エチル（Ｌｏｏｍβ）に再溶解した．この酢
酸エチル溶液を２ＮＨＣｌ（５０Ｉｌフ）で抽出し、次
に水溶液を５ＮＮＨ．ＯＨで処理してｐｌｌ＞９を得、
ＣＨｇＣｌ−　（　５　０　ｒｍＱ　）で抽出した，　
ＣＩ．Ｃｌｍ溶液を乾燥（ＭｇＳＯ．）　Ｌ，、濃縮し
てアミノエステル、Ｅ５を黄色油状物質として得た、１
３．７８ｇ、　８７．　７％． 実１む乳旦 （２Ｓ．３Ｒ，１″Ｒ）一メチル−２−（１′アミノー
１′一（フラン−２−−イル））−３−ヒドロキシブチ
レート塩　塩 １　２Ｎ　ＨＣＩ　（０．　４８　ｒａβ、５．７６ミ
リモル）及びｌＯ％Ｐｄ／Ｃ　（　１　７　０　ｍｇ）
をアミノエステル，旦互（１．７５ｇ、５．７６ミリモ
ル）にメタノール（１７ａ＋ｎ）中で加えた．この混合
液を９８％の出発物質が消費されるまで（ＨＰＬＣ　Ｃ
Ｈ．ＣＮ：１１．０　　（１　：　ｌ）　　（０．　　
ｌ％ｔｔａＰＯ４）．　ｃｓ力ラム，３＋＊ｆｆ／分）
、約０　．　０　７　ｋｇ／ｃ＋＋＋”　（　１　ｐｓ
ｉｇ）Ｈｘ／２５℃で水素化した．この溶液を濾過し、
白色固形物質に濃縮し、これを２−プロパノール（７■
４）に溶解した．次にエチルエーテルを撹拌しながら滴
下して塩酸塩、旦亙を白色針状品として得、これをフィ
ルターに集めエーテル：２−プロバノール（４　：　１
）　　（５　ｔａｉｌずつ２回）で洗浄し、真空で乾燥
した（１．２１ｇ．７９．５％）．裏五旦１ （２Ｓ，３Ｒ，１″Ｒ）−２−　（１’　−アミノー１
′一（フラン−２″−イル））−３−ヒドロキシ　　酸 アミノエステル塩酸塩、旦６　（５５．６９ｇ、０．２
２３モル）をＨＪ　　（２　２　Ｓ　ＩＩＩ℃）に溶解
した，　５Ｎ　ＮａＯＨをｐＨ＝１２．５に加え、ｐｌ
ｌをｐＨコントローラーで１８時間ｐＨ１２．５に維持
した．次にこの溶液をｐＨ２に酸性にしダウエックス５
０ＷＸ２樹脂（７００ｍβ）のカラムに充填した．この
カラムをＨｚＯ　　（　１　４　０　０　ｔａ　Ｉ２）
で洗浄し、次に１　．　５　Ｎ　ＮＩＩ４’ＯＨで溶離
した．アミノ酸を含む両分を真空中で白色固形分に濃縮
した．２−プロパノール（４００ｍＩ２）を加え、混合
液を濃縮乾固した．得られた固形物質を２−プロバノー
ル（４００　　ｍＩ２）中で１６時間撹拌し、フィルタ
ーに集め，次に真空中で乾燥してアミノ酸、旦ユをオフ
ホワイトの固形物質（４０．９９ｇ、９２．２％）を得
た． Ｘ思■１ （ｌ″Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−　（１″−ヒドロキシエ
チル）−４−　（フラン−２゛−イル）アゼチＮａＨＣ
Ｏ−　（　２　０　？　． ７ｇ、 ２。４７モル）次、に塩 化メタンスルホニル （５９， ０５ｇ、　０． ５ｌモ ル）を乾燥２−プロパノール（１０．３１に加えた．ア
ミノ酸旦ユ（４０．９９ｇ，０．２０６モル）を加え、
この混合液をＮ２下２５℃で３９時間撹拌した．この混
合液を濃縮し、得られた固形物質を酢酸エチル（２．　
　５４１！）で摩砕した．この混合液を濾過し，黄色油
状物質（６０ｇ）に濃縮した．この油状物質を酢酸エチ
ルＨｏｏ一β）に溶解し、木炭（３．５ｇ）と撹拌し、
濾過し，ｌ２０ＩＩＩ２に濃縮した．ヘキサンを曇り点
まで加え、この溶液に結晶種を入れ、ヘキサン（全量４
５ＩＩＩβ）を滴下した．この混合液を室温で１時間撹
拌し、濾過し、固形物質をヘキサン：酢酸エチル（１　
：　１）　　（１５　ｍβずつで２回）で洗浄し、乾燥
した（１３．１７ｇ、３５％）．母液を最初にヘキサン
：酢酸エチル（１　：　１）（５００＋ｓｎ）次にヘキ
サン：酢酸エチル（１　：　２）　（５００ｍｇ）で溶
離するシリカゲルのショート力ラムにより濾過し、アゼ
チジノンを含む画分を油状物質に濃縮した．このものは
放置時に固化した．固形物質を分解し、ヘキサン：酢酸
エチル（１　：　ｌ）（３　０　ｍ　ｌ）でスラリーに
し、濾過し、同じ溶媒（１０ａ＋β）で洗浄し，乾燥し
て所望のアゼチジノン，旦旦を得た（ｌｌ．３１ｇ、３
１％）、全量６６％． Ｘ息盟亙 （１″Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）　−２−Ｓ−（１″一ｔ一ブチ
ルジメチルシリル才キシエチル）−４−　（フラン−２
゛−イル　ーアゼチジン−２−オンイミダゾール（５．
６３ｇ．８２．７ミリモル）を４−（フラン−２−イル
）−３−　（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−２一
オン、Ｅ８（１０．００ｇ．５５．１６ミリモル）に乾
燥Ｄ＆ＩＦ（２５ＩＩＩ２）中で加えた．０℃に冷却し
た後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９．１４ｇ
、６０．６７ミリモル）を加え，冷却浴を取り除き，溶
液を室温で１８時間撹拌した．ヘキサン：酢酸エチル（
１　：　１．７５ｍＩ２）と水（５０ｍβ）を加え、有
機層を水洗（５　０　ｍ　ｌ２ずつで２回）し、乾燥（
ＭｇＳ０４）　Ｌ、濃縮してシリルオキシアゼチジノン
、Ｅ９を黄色油状物質として得た（１６．０８ｇ、９８
．６％）． ！思勿ユ （ｌ″Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（１″一ｔ−ブチルジメ
チルシリル才キシ）−４−　（３′−ホルミルーブロブ
−２′一エンーｌ′−イル）一アゼチＥ１０ 酸素をアセトン（１０ｍＩ２）中フラニルアゼチジノン
，Ｅ９　（５９１ｍｇｌ　とメチレンブルークロノド（
　５　ｍｇｌの溶液に−３０℃に於で４００Ｗのハロゲ
ンランプで２時間照射しながら通気した．この溶液を室
温（２２〜２４℃）に温め２０分間熟成した．真空中で
濃縮し，シリカゲルによりクロマトグラフィー処置して
所望のアゼチジノン、ＥＩＯを油状物質として得た（６
２ｍｇ、１０％）． ！亘盟旦 （ｌ″Ｒ，３Ｒ．４Ｒ）−３−　（１″一ｔ−ブチルジ
メチルシリル才キシエチル）−４−アセトキ酸素をアセ
トン（ｌｏｗβ）中フラニルアゼチジノン、Ｅ９（５９
１ｍｇ）とメチレンプルークロリド（　５　ｍｇｌの溶
液に−３０℃に於で４００Ｗのハロゲンランプで照射し
ながら２時間通気した．この溶液を室温に温め２０分熟
成した後酢酸カリウム（無水，１ｇ）を加えた．この混
合液を５時間撹拌し、エーテル（２０ｍβ）と水（１０
ｍＩ２）を加えた．得られたエマルジョンを塩化ナトリ
ウム飽和溶液を加えて分解し有機層を濃縮し、シリカゲ
ル［ヘキサン：酢酸エチル（２：１）］によりクロマト
グラフィー処理してアセトキシアゼチジノン、Ｅｌｌを
白色固形物質として得た（１３４ｍｇ、２３％）。

実施例９ （ｉ″Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−　（１″一ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−アセトキシアゼチジ
ン−２一才ンＥｌｌ 及び（ｌ″Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−　（１“−ｔーブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−４−アセトキシアゼ
チジン−２一才ンＥ１２ ？素をアセトン（３ｍｆｆ）中フラニルアゼチジノン、
Ｅ９　（２９５．６ｍｇ，１，００ミリモル）とメチレ
ンブルー（　５　ｍｇ）の溶液及び３０％８．０■　（
ｌｍＪ２）に−２０℃に於で４００Ｗのハロゲンランプ
で２時間照射しながら通気した．この溶液を０℃に温め
、エーテル（２０＋ｙｌ）で希釈し、水洗（１０ｍＪ２
ずつで３回）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ、５ＩＩＩβに
濃縮した．塩化メチレン（３０ｍＪＩＪを加え、この溶
液を５１ＩＩｉ！．に濃縮した．この溶液をＯ℃に冷却
し、無水酢酸（０．３１ＩＩβ）とビリジン（０．２８
ｍ氾）を加え、この溶液をＯ℃で１６時間放置した。ヘ
キサン（７ｍＩ２）を加え、この溶液を２ＮＨＣＩ（２
ｍｊ２）次に３％ＮａＨＣＯ−　（　５　ｍ　１２　）
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０．１し、褐色発泡体に濃縮し
た（３６８．５ｍｇ）．アセトニトリル（３ＩＩＩ１２
）を加えこの溶液を５０℃で４時間加熱し、濃縮し、シ
リカゲル［ヘキサン：酢酸エチル（２：１）］によりク
ロマトグラフィー処理してアセトキシアゼチジノン、Ｅ
ｌｌを得た（６４ｍｇ、２２％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）一重用酸素と有機溶媒中０℃以下の温度で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は独立して水素、Ｃ＿１−＿
   １＿０アルキル、Ｃ＿１−＿１＿０フルオロアルキル、
   α−炭素置換Ｃ＿１−＿１＿０アルキル、α−炭素置換
   Ｃ＿１−＿１＿０フルオロアルキルからなる群から選択
   され、α−炭素置換基はヒ ドロキシル及び保護ヒドロキシルからな る群から選択され、Ｒ＾３は水素及び Ｃ＿１−＿１＿０アルキルからなる群から選択され、Ｒ
   ＾４は水素及び窒素の保護基からな る群から選択され、Ｘ、Ｙ及びＺは独立 して水素、ハロゲン、Ｃ＿１−＿１＿０アルキル、Ｃ＿
   ６又はＣ＿１＿０アリール、Ｃ＿１−＿１＿０アルコキ
   シ、Ｃ＿６又はＣ＿１＿０アリールオキシからなる群か
   ら選択される） で表わされる化合物を反応する様に接触 させ、 （ｂ）この溶液を十分に温めて工程（ａ）の反応生成物
   を所望の４−アシルオキシアゼ チジン−２−オンに転位させる、 工程を包含している４−アシルオキシア ゼチジン−２−オンの製造方法。 ２、該接触工程が更に過酸化水素を含み、該接触工程（
   ａ）に続いて（ｉ）工程（ａ）の反応生成物をアシル化
   剤と接触させる、 工程を行う請求項１記載の方法。 ３、該接触工程が更にＲ′ＯＯＨ（Ｒ′は１乃至６個の
   炭素原子を有するアシルである）を含む請求項１記載の
   方法。 ４、Ｒ′がアセチルである請求項３記載の方法。 ５、基底状態酸素を可視光線による照射で励起した光増
   感剤と接触させることにより該一重項酸素を発生させる
   請求項１記載の方法。 ６、該温度が約０乃至約−７０℃である請求項１記載の
   方法。 ７、工程（ｂ）の該溶液を約０乃至約５０℃に温める請
   求項１記載の方法。 ８、工程（ｂ）に続いてエステル転移反応を行う請求項
   １記載の方法。 ９、該光増感剤がメチレンブルーである請求項５記載の
   方法。 １０、該アシル化剤が有機酸無水物である請求項２記載
   の方法。 １１、該有機酸無水物が無水酢酸である請求項１０記載
   の方法。 １２、Ｒ＾１あるいはＲ＾２が水素である請求項１記載
   の方法。 １３、Ｒ＾２がβ−水素であり、Ｒ＾１が水素以外であ
   る請求項１記載の方法。 １４、Ｒ＾２がβ−水素でありＲ＾１がα方向性１−ヒ
   ドロキシエチルである請求項１記載の方 法。 １５、Ｒ＾４が水素である請求項１記載の方法。 １６、Ｘ、Ｙ及びＺが水素である請求項１記載の方法。