JP2969387B2

JP2969387B2 - 置換アセトキシアゼチジノン類及び４−アシルオキシアゼチジノン類の製造方法

Info

Publication number: JP2969387B2
Application number: JP3086588A
Authority: JP
Inventors: 隆夫斉藤; 秀徳雲林; 俊一村橋
Original assignee: Takasago International Corp
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1991-04-18
Filing date: 1991-04-18
Publication date: 1999-11-02
Anticipated expiration: 2014-11-02
Also published as: EP0509821B1; DE69207051T2; DE69207051D1; EP0509821A1; US5629420A; US5288862A; US5606052A; US5440030A; JPH04321665A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はチエナマイシンに代表さ
れるペネム系抗生物質の合成中間体の製造方法、より詳
細には次の一般式（４）

【０００２】

【化６】

【０００３】〔式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基
又は保護されていてもよいヒドロキシエチル基を示し、
Ｒ³はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキルオキシ基
もしくはフェニル基で置換されていてもよい炭素数１〜
10のアルキル基（ただし、α−位の炭素原子に置換する
ハロゲン原子は２個までである）又は置換基を有してい
てもよいフェニル基を示し、Ｒ⁴は水素原子、低級アル
キル基又は低級アルキルオキシカルボニル基を示す〕で
表わされる４−アシルオキシアゼチジノン類の製造方法
に関する。

【０００４】

【従来の技術】チエナマイシンに代表されるペネム系抗
生物質は広範囲の抗菌スペクトルを有することから、医
薬品として注目をあびている。ペネム系抗生物質の製造
方法としては、亀谷〔Heterocycles，17，463〜506(198
2) 〕、渋谷〔「有機合成化学」41，62(1983)〕らによ
って種々の方法が報告されているが、その中でも前記一
般式（４）で表わされ、４−アセトキシアゼチジノンに
代表される４−アシルオキシアゼチジノン類を中間に経
由する方法は、化合物（４）が各種求核剤と置換反応が
可能なことから、種々のペネム系抗生物質を製造できる
有利な方法である。

【０００５】従来、４−アセトキシアゼチジノン類を製
造する方法としては、４−カルボキシアゼチジノン類を
四酢酸鉛で酸化する方法〔Tetrahedron Letters, 23，2
293(1982)〕、４−カルボキシアゼチジノン類を電極酸
化する方法〔同，29，1409(1988)〕、４−アセチルアゼ
チジノン類をメタクロロ過安息香酸により酸化する方法
（特開昭61-50964号）、４−シリルオキシアゼチジノン
誘導体を無水酢酸で処理する方法（ヨーロッパ特許第24
7,378号）等が知られている。

【０００６】しかし、上記方法によりアゼチジノン類の
４位にアセトキシ基を導入するには、４位に特定の置換
基をもつアゼチジノン類を合成し、この置換基を手掛り
としてアセトキシ基を導入しなければならない。しかし
ながら、この方法は、４位に特定の置換基をもつアゼチ
ジノン類を製造するのが厄介であると共に、４位置換基
をアセトキシ基に変換するのが困難であるという欠点が
あり、工業的方法として不利なるを免れなかった。

【０００７】また、上記方法以外にも４−アシルオキシ
アゼチジノン類の合成法は、特開平3-48681号公報及び
特開平3-56481号公報において報告されているが、上述
のような問題点のほか収率が低い等工業的に難点があっ
た。

【０００８】また、最近では特開平2-231471号公報で示
されるように、アゼチジノン類に、触媒としてルテニウ
ム化合物を用いて酢酸及び酸化剤としての過酸化物を反
応させてアセトキシ基を導入できるようになった。

【０００９】しかし、酸化剤として用いられる過酸化物
は一般に危険なものが多く、その貯蔵、運搬等に厳重な
注意を要し、実際の反応に際しても同様に注意を要し、
また高価である等実際の工業的な実施にあたっては難点
があった。

【００１０】また、４−アセトキシアゼチジノン類は、
４−位のアセトキシル基の脱離基としての能力という点
では不十分であり、より活性な脱離基を有する中間体の
開発が望まれる。脱離基の活性については、その酸性度
が高いものほど活性も高く、４−位の置換反応において
有利であることが知られている（W. N. Speckamp, H.Hi
emstra, Tetrahedron, 1985_,41, 4367) 。この点か
ら、アセトキシル基に比べ、クロロアセトキシル基、シ
アノアセトキシル基、ブロモアセトキシル基、ジクロロ
アセトキシル基、ジブロモアセトキシル基等はより活性
であることが予想される。

【００１１】特に、ルイス酸等を用いる炭素−炭素結合
生成反応に用いられる炭素求核剤、例えばケテンシリル
アセタール、シリルエノールエーテル等は、反応条件下
において比較的不安定であるが、上記のような活性な脱
離基を有する中間体を用いて反応速度を高めることによ
り、その問題点を解決することができる。

【００１２】しかしながら、これらの中間体は４−アセ
トキシ体からのエステル交換反応等による従来の方法で
は合成が困難であった。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は簡便な操作で、安全かつ収率よくアゼチジノン類の４
位にアシルオキシ基を導入して、４−アシルオキシアゼ
チジノン類を製造する方法を提供することにある。

【００１４】

【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者らは鋭意研究を行った結果、ルテニウム化
合物、オスミウム化合物及びコバルト化合物から選ばれ
る遷移金属化合物、アルデヒド類並びに酸素の３種の物
質の存在下に、アゼチジノン類とカルボン酸類とを反応
させることにより、上記課題が解決できることを見出
し、本発明を完成した。

【００１５】本発明は次の反応式で示される。

【００１６】

【化７】

【００１７】〔式中、Ｒ²は水素原子、低級アルキル
基、低級アルキルオキシカルボニル基又はカルボキシル
基を示し、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴は前記と同じものを示
す〕

【００１８】すなわち、アゼチジノン類（２）とカルボ
ン酸類（３）を、１）ルテニウム化合物、オスミウム化
合物及びコバルト化合物から選ばれる遷移金属化合物、
２）炭素数２以上のアルデヒド類（ただし、α−位の炭
素原子に置換するハロゲン原子は２個までである）並び
に３）酸素の存在下に反応させることを特徴とする４−
アシルオキシアゼチジノン類（４）の製造方法を提供す
るものである。

【００１９】本発明において低級アルキル、低級アルキ
ルオキシとして示す基は、通常炭素数１〜５のものを示
し、低級アルカノイル基は炭素数２〜６のものを示す。

【００２０】本発明のアゼチジノン類（２）としては、
アゼチジン−２−オン、３−メチルアゼチジン−２−オ
ン、３−エチルアゼチジン−２−オン、３−（保護）ヒ
ドロキシエチルアゼチジン−２−オン、３−メチル−４
−カルボキシアゼチジン−２オン、３−エチル−４−カ
ルボキシアゼチジン−２−オン、３−（保護）ヒドロキ
シエチル−４−カルボキシアゼチジン−２−オン、４−
メチルアゼチジン−２−オン、４−カルボキシアゼチジ
ン−２−オン、４−メトキシカルボニルアゼチジン−２
−オン等が挙げられる。ここにおいて、水酸基の保護基
としては、ラクタム系化合物において水酸基の保護に一
般に使用されているもの、例えばトリメチルシリル、ト
リエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、ジフェ
ニル・tert−ブチルシリル等のシリル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が挙げら
れる。

【００２１】これらアゼチジノン類（２）のうち、Ｒ¹
が（保護）ヒドロキシエチル基で、Ｒ²が水素原子の化
合物は、Ber.，92，1599(1959)又は特開平2-231471号公
報で示される方法で合成することができる。

【００２２】本発明のもう一方の原料であるカルボン酸
類（３）のうち、Ｒ³が炭素数１〜10のアルキル基であ
るものとしては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン
酸、ヘプタン酸、オクタン酸、デカン酸、イソ酪酸等が
挙げられる。これらのカルボン酸への置換基の数は、通
常特に限定されないが、α位の炭素原子にハロゲン原子
が置換する場合は、２個以内であることが必要である。
これは、トリクロロ酢酸等のα位に３個のハロゲン原子
が置換したカルボン酸を使用すると、基質に影響を与え
て目的物が得られないためである。ハロゲン原子置換カ
ルボン酸としては、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、ブロモ
酢酸、ジブロモ酢酸、３−クロロプロピオン酸、２−ブ
ロモヘキサン酸、２−ブロモオクタン酸等が挙げられ
る。低級アルキルオキシ基置換カルボン酸としては、メ
トキシ酢酸、３−エトキシプロピオン酸等が挙げられ
る。シアノ基置換カルボン酸としては、シアノ酢酸等が
挙げられる。フェニル基置換カルボン酸としては、フェ
ニル酢酸、２−フェニル酪酸、６−フェニルヘキサン酸
等が挙げられる。また、Ｒ³が置換基を有していてもよ
いフェニル基であるカルボン酸としては、安息香酸、ｐ
−クロロ安息香酸、ｐ−エトキシ安息香酸、２，４−ジ
ニトロ安息香酸等が挙げられる。

【００２３】本発明において用いられる遷移金属化合物
は、触媒として作用するものであり、そのうち、ルテニ
ウム化合物としては、次の（ａ）〜（ｊ）で示されるも
のが挙げられる。

【００２４】（ａ）次の一般式（５） RuA₃ （５）〔式中、Ａはハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基
又はアセチルアセトナートを示す〕で表わされる化合
物。具体例としては、例えば三塩化ルテニウム、三臭化
ルテニウム、三ヨウ化ルテニウム及びこれらの水和物、
ルテニウムアセチルアセトナート、酢酸ルテニウム等が
挙げられる。

【００２５】（ｂ）ルテニウム金属又はルテニウム−担
体。ルテニウム金属としては粉末状ルテニウム金属が挙げら
れ、ルテニウム一担体としては、ルテニウム−カーボ
ン、ルテニウム−グラファイト、ルテニウム−アルミ
ナ、ルテニウム−シリカ、ルテニウム−シリカ−アルミ
ナ、ルテニウム−ゼオライト、ルテニウム−酸化鉄、ル
テニウム−酸化ジルコニウム、ルテニウム−ケイソウ土
等が挙げられる。

【００２６】（ｃ）次の一般式（６） [Ru_rCl_mH_n(N₂)_jB_p]_q （６）〔式中、ＢはPR⁵ ₃（ここでＲ⁵は低級アルキル基もし
くは低級アルキルオキシ基で置換されていてもよいフェ
ニル基又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ⁵が低級
アルキル基又は低級アルキルオキシ基で置換されていて
もよいフェニル基のとき、m 、n 、j 、p 、q 及びr は１）m=0,n=2,j=0,p=4,q=1,r=1 ２）m=0,n=2,j=1,p=3,q=1,r=1 ３）m=1,n=1,j=0,p=3,q=1,r=1 又は４）m=2,n=0,j=0,p=3,q=1,r=1 を示し、Ｒ⁵が低級アルキル基のときm 、n 、j 、p 、
q 及びr は、１）m=3,n=0,j=0,p=2,q=2,r=1 又は２）m=5,n=0,j=0,p=3,q=1,r=2 を示す〕で表わされる化合物。具体例としては、例えば
RuHCl(PPh₃)₃、RuCl₂(PPh₃)₃、RuH₂(PPh₃)₃、RuH₂(N
₂)(PPh₃)₃、[RuCl₃(PBu₃)₂]₂、Ru₂Cl₅(PBu₃)₃（式
中、Phはフェニル基を示し、Buはブチル基を示す）等が
挙げられる。

【００２７】（ｄ）次の一般式（７） [RuY₂L]_m （７）〔式中、Ｙは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示
し、ｍは正の整数を示し、Ｌは１，５−シクロオクタジ
エン、ノルボルナジエン、シクロオクタテトラエン、シ
クロヘプタトリエン又は低級アルキル基が置換していて
もよいベンゼンを示す〕で表わされる化合物。具体例と
しては、例えばRuCl₂(COD) 、RuCl₂(NBD) 、RuCl₂(COT)
、RuBr₂(COD)、RuBr₂(NBD) 、RuBr₂(COT) 、RuI₂(COD)
、RuI₂(NBD) 、RuI₂(COT) 、RuCl₂(CHPT)、RuBr₂(CHP
T)、RuCl₂(C₆H₆) 、RuBr₂(C₆H₆) 、RuI₂(C₆H₆) 、RuCl₂
(C₆H₅CH ₃) 、RuCl₂[p-C₆H₄(CH₃)₂] 、RuCl₂[1,3,5-C₆H
₃(CH₃)₃] 、RuCl₂[p-シメン] （式中、COD は１，５−
シクロオクタジエンを示し、NBD はノルボルナジエンを
示し、COT はシクロオクタテトラエンを示し、CHPTはシ
クロヘプタトリエンを示す）等が挙げられる。

【００２８】（ｅ）次の一般式（８） Ru_xH_yCl_z(R-BINAP)₂(S)_p （８）〔式中、R-BINAP は次の一般式（９）

【００２９】

【化８】

【００３０】（ここでＲは水素原子、メチル基又はtert
−ブチル基を示す）で示される三級ホスフィンを示し、
Ｓは三級アミンを示し、ｙが０のときｘは２、ｚは４、
ｐは１を示し、ｙが１のときｘは１、ｚは１、ｐは０を
示す〕で表わされる化合物。

【００３１】（ｆ）次の一般式（10）

【００３２】

【化９】

【００３３】〔式中、Ｘは水素原子、アミノ基、アセチ
ルアミノ基又はスルホン基を示し、Ｒ ⁶は水素原子又は
低級アルキル基を示し、Ｒ⁷及びＲ⁸は低級アルキル
基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルキル基で置換
されていてもよいフェニル基、α−アミノアルキル基又
はα−アミノフェニルアルキル基を示すか、あるいはＲ
⁷とＲ⁸が一緒になってアルキレン基を形成し、ｎは１
又は２を示す〕で表わされる化合物。

【００３４】（ｇ）次の一般式(11) [RuH_l(R-BINAP)_m]Z_n （11) 〔式中、R-BINAP は前記と同様の意味を示し、ＺはClO
₄、BF₄又はPF₆を示し、ｌが０のときｍは１、ｎは２
を示し、ｌが１のときｍは２、ｎは１を示す〕で表わさ
れる化合物。

【００３５】（ｈ）次の一般式（12） [RuT_lM_m(R-BINAP)]K_n （12）〔式中、R-BINAP は前記と同様の意味を示し、Ｔはハロ
ゲン原子を示し、Ｍは置換されていてもよいベンゼン又
はアセトニトリルを示し、Ｋはハロゲン原子、ClO₄、PF
₆、BPh₄（式中、Phはフェニル基を示す) 又はBF₄を
示し、Ｍが置換基を有していてもよいベンゼンの場合、
ｌは１、ｍは１、ｎは１を示し、Ｍがアセトニトリルの
場合、ｌが１のときはｍは２、ｎは１を示し、ｌが０の
ときはｍは４、ｎは２を示す〕で表わされる化合物。

【００３６】（ｉ）Ｒｕ_３（ＣＯ）_１２、ＲｕＩ_２（Ｃ
Ｏ）_２、Ｒｕ_２Ｃｌ_４（ＣＯ）_６、Ｒｕ（ＣＯ）_５又は
Ｒｕ（ＴＰＰ）（ＣＯ）−ＴＨＦ。〔式中、ＴＰＰはテトラフェニルポルフィンを示し、Ｔ
ＨＦはテトラヒドロフランを示す〕

【００３７】（ｊ）Ru(NO)Cl₃・H₂O 、Ru(NO)Br₃・H₂O
、K(RuO₄) 又はBa(RuO₃(OH)₂)。

【００３８】また、オスミウム化合物としては、次の一
般式(13) OsY₃ （13）〔式中、Ｙは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示
す〕で表わされる化合物が挙げられる。具体例として
は、三塩化オスミウム、三臭化オスミウム、三ヨウ化オ
スミウム及びこれらの水和物がある。

【００３９】さらに、コバルト化合物としては、次の一
般式（14） CoW₂ （14）〔式中、Ｗは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はアセ
トキシ基を示す〕で表わされる化合物が挙げられる。具
体例としては、塩化コバルト、臭化コバルト、ヨウ化コ
バルト、酢酸コバルト及びこれらの水和物がある。

【００４０】ここで上記化合物のうち、一般式（６）で
表わされる化合物は日本化学会編「新実験化学講座（第
12巻）有機金属化学」（昭和51-3-20,丸善）P.163 、J.
C.S., Dalton Trans,(1980) P.2480に記載の方法で得
ることができる。また、一般式（７）で表わされる化合
物は CHEMISTRY AND IND.,(1959) P.1516 、J. C. S.,
(1959) P.3178、J. Organometal.,７(1967) P.487、J.
C. S., Dalton Trans,(1974)P.233に記載の方法で合成
されるが、得られた化合物は一般式（６）のｍが１のも
ののみが存在する場合もあり、ｍが１のものだけでなく
そのポリマーと共に混在する場合もある（以下、省略し
てｍが１の形で表記する）。また一般式（８）で表わさ
れる化合物は特開昭61-63690号公報に記載の方法で、一
般式（10）で表わされる化合物は特開昭62-265293号公
報に記載の方法で、一般式（11）で表わささる化合物は
特開昭63-41487号公報に記載の方法で、一般式（12）で
表わされる化合物は特開平2-191289号公報に記載の方法
でそれぞれ得ることができる。

【００４１】本発明において用いられる炭素数２以上の
アルデヒド類としては、特に限定されるものではない
が、置換基を有していてもよいアルキルアルデヒド、ア
ルケニルアルデビド及びアリールアルデヒド等が挙げら
れる。置換基を有していてもよいアルキルアルデヒドと
しては、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブ
チルアルデヒド、ヘキサナール、ヘプタナール、オクタ
ナール、デカナール、ドデカナール、イソプロピオンア
ルデヒド、イソブチルアルデヒド、クロロアセトアルデ
ヒド、ジクロロアセトアルデヒド、フルオロアセトアル
デヒド、ブロモアセトアルデヒド、α−クロロプロピオ
ンアルデヒド、α−ブロモプロピオンアルデヒド、１−
クロロオクタナール、フェニルアセトアルデヒド、ｐ−
メトキシフェニルアセトアルデヒド、ｐ−クロロフェニ
ルアセトアルデヒド、ｍ−クロロフェニルアセトアルデ
ヒド、シクロヘキサンカルバルデヒド、シクロペンタン
カルバルデヒド等が挙げられる。置換基を有していても
よいアルケニルアルデヒドとしては、クロトンアルデヒ
ド、２−ペンテナール、２−ヘキセナール等が挙げられ
る。置換基を有していてもよいアリールアルデヒドとし
てはベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、
ｍ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−メトキシベンズアル
デヒド、ｏ−メトキシベンズアルデヒド、３，４−ジメ
トキシベンズアルデヒド、ｐ−メチルベンズアルデヒ
ド、ピペロナール、１−ホルミルナフタレン、２−ホル
ミルナフタレン等が挙げられる。また、これらのアルデ
ヒド類の場合も、α位の炭素原子へのハロゲン原子の置
換は２個以内であることが必要である。さらに本発明に
おいて用いるアルデヒド類は、使用するカルボン酸に対
応するアルデヒドを用いると、収率が向上するので好ま
しい。

【００４２】本発明に用いる酸素は、酸素ガスでもよい
が、酸素含有ガス、例えば空気を用いてもよい。

【００４３】本発明の反応を行なうに際し、カルボン酸
塩を共存させると収率が向上するので好ましい。かかる
カルボン酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、酢酸リチウム等が挙げられ特に限定されないが、用
いるカルボン酸に対応するカルボン酸塩を用いるとより
好ましい。

【００４４】本発明を実施するには、化合物（２）、ア
ルデヒド類、カルボン酸（３）及び遷移金属化合物を適
当な溶媒に溶解または懸濁せしめ、酸素又は酸素含有ガ
ス、例えば空気を通じて、−10℃〜80℃、好ましくは０
℃〜40℃の温度で、撹拌下に0.5〜15時間、好ましくは
１〜５時間反応させることにより行われる。原料化合
物、触媒等の添加順序・方法は特に限定されないが、最
後にアルデヒドを加えるのが好ましい。

【００４５】溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブ
チルケトン、ジクロロメタン、アセトニトリル、クロロ
ホルム等が使用され、またこれらの混合溶液を使用する
こともできる。アルデヒド類は化合物（２）に対し１〜
５倍モル、特に1.1 〜３倍モル使用するのが好ましく、
カルボン酸（３）は化合物（２）に対し１〜15倍モル、
特に２〜10倍モル使用するのが好ましい。また、遷移金
属化合物は化合物（２）に対し0.001〜0.1倍モル、特に
0.01〜0.05倍モル使用するのが好ましい。

【００４６】反応混合物からの目的物の単離は、特に限
定されないが、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー等により行うことができる。

【００４７】本発明の方法により得られる４−アシルオ
キシアゼチジノン類（４）のうち、下記一般式（１）

【化１０】〔式中、t-Buはtert−ブチル基を示し、Meはメチル基を
示し、Ｄは塩素原子、臭素原子又はシアノ基を示し、ａ
が１のときはｂは２を、ａが２のときはｂは１を示す〕
で表わされる置換アセトキシアセチジノン類は新規化合
物である。

【００４８】

【発明の効果】叙上の如く、本発明方法は、簡単な操作
で安全に、ペネム系抗生物質の製造中間体として有用な
４−アシルオキシアゼチジノン類（４）を製造すること
のできる工業的に有利な方法である。

【００４９】更に、本発明により得られる化合物（１）
は、４−アセトキシアゼチジノン類に比べ、４−位の脱
離基の活性が高いため、カルバペネム系抗生物質の合成
中間体としてより優れているものである。

【００５０】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。

【００５１】実施例１４−アセトキシアゼチジン−２−オンの合成；アゼチジ
ン−２−オン710mg(10mmol) 、無水酢酸ナトリウム205m
g(2.5mmol)、塩化ルテニウム・三水和物130mg（0.5mmo
l, 5mol％）をシュレンク管に計り取り、酸素で充分に
置換し、酸素を満たした風船を付した。これに、酢酸エ
チル100ml 、酢酸５mlを加えて、40℃に加熱し、30分間
撹拌した。その後、40℃にて撹拌しながら、アセトアル
デヒド1.1ml(20mmol) を一度に加え、さらに３時間撹拌
を続けた。反応混合液を10％亜硫酸ナトリウム水溶液40
0ml に注ぎ、酢酸エチル500ml で２回抽出し、次いで飽
和食塩水200ml で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧にて留去した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１
（容量比））にて分離することにより、油状の４−アセ
トキシアゼチジン−２−オン1.14g（8.8mmol 、収率88
％）を得た。

【００５２】実施例２〜５基質であるアゼチジノン類を表１に示すように変えた他
は実施例１と同様の処理を行った。その結果表１に示す
４−アセトキシアゼチジノン類をそれぞれ同表に示す収
率で得た。

【００５３】

【表１】

【００５４】実施例６〜14 （１′Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−[
（１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル]
アゼチジン−２−オンの合成：基質であるアゼチジノン
類として（１′Ｒ，３Ｓ）−３− [（１′−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル] アゼチジン−２−オ
ン458mg(2mmol)を使用し、遷移金属化合物（触媒）を表
２に示すように変え、無水酢酸ナトリウム41mg(0.5mmo
l) 、酢酸を１ml、酢酸エチル20ml、アセトアルデヒド
を0.22ml(4mmol)、10％亜硫酸ナトリウム水溶液を40m
l、飽和食塩水を50ml用い、抽出をｎ−ヘキサン100ml
で２回行った他は実施例１と同様の処理を行った。その
結果（１′Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−[
（１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル]
アゼチジン−２−オンをそれぞれ表２に示す収率で得
た。

【００５５】

【表２】

【００５６】また、同様にして、触媒としてRu(TPP)(C
O)-THF、RuCl₂(PPh₃)₃、Ru(acac)（式中、acacはアセ
チルアセトナートを示す）をそれぞれ用いて、それぞれ
目的化合物である（１′Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセト
キシ−３−[ （１′−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル] アゼチジン−２−オンを得た。

【００５７】実施例15〜20 （１′Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−[
（１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル]
アゼチジン−２−オンの合成：基質であるアゼチジノン
類として（１′Ｒ，３Ｓ）−３−[ （１′−tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル] アゼチジン−２−オ
ン458mg(2mmol)を使用し、アルデヒドを表３に示すよう
に変え、無水酢酸ナトリウム41mg(0.5mmol) 、塩化ルテ
ニウム・三水和物を26mg（0.1mmol、基質に対して５mol
％）、酢酸を１ml、酢酸エチルを20ml、10％亜硫酸ナ
トリウム水溶液を40ml、飽和食塩水を50ml用い、抽出を
ｎ−ヘキサン100ml で２回行った他は実施例１と同様の
処理を行った。その結果（１′Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−
アセトキシ−３−[ （１′−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）エチル] アゼチジン−２−オンをそれぞれ表
３に示す収率で得た。

【００５８】

【表３】

【００５９】実施例21 （１′Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−[
（１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル]
アゼチジン−２−オンの合成：（１′Ｒ，３Ｓ）−３−
[ （１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル] アゼチジン−２−オン458mg(2mmol)、無水酢酸ナト
リウム41mg(0.5mmol) 、塩化ルテニウム・三水和物26mg
(0.1mmol) 、酢酸１ml、酢酸エチル20mlを加えて溶か
し、40℃に加熱した。これにベンズアルデヒド6.0g(57m
mol)を加え、撹拌しながら酸素を５時間ふき込んだ。反
応混合液を10％亜硫酸ナトリウム水溶液40mlに注ぎ、ｎ
−ヘキサン（100ml×２回）で抽出し、次いで飽和食塩
水50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧にて留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（容量比））
にて分離することにより、（１′Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４
−アセトキシ−３−[ （１′−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシ）エチル] アゼチジン−２−オン178mg（0.6
9mmol、収率30％）を得た。

【００６０】実施例22 （１′Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−[ （１′−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル] −４−エチルカルボニ
ルオキシアゼチジン−２−オンの合成：基質であるアゼ
チジノン類として（１′Ｒ，３Ｓ）−３−[ （１′−te
rt−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル] アゼチジン
−２−オン458mg(2mmol)を使用し、アルデヒドとしてプ
ロピオンアルデヒド0.36ml(5mmol) を、カルボン酸とし
てプロピオン酸0.75ml(10mmol)を、無水酢酸ナトリウム
41mg(0.5mmol) 、塩化ルテニウム・三水和物26mg(0.1mm
ol) 、酢酸エチルを20ml、10％亜硫酸ナトリウム水溶液
を40ml、飽和食塩水50ml用い、抽出をｎ−ヘキサン100m
l で２回行った他は実施例１と同様の処理を行った。そ
の結果（１′Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−[ （１′−tert−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル] −４−エチルカ
ルボニルオキシアゼチジン−２−オン500mg（1.95mmo
l、収率85％）を得た。

【００６１】mp 84.5 ℃¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃) δppm;0.06(s,3H), 0.08(s,3H),
0.87(s,9H,t-Bu),1.16(t,J=7.6,3H), 1.26(d,J=6.4,3
H),2.37(q,J=7.6,2H), 3.18(dd,J=3.7,1.2,1H),4.22(d
q,J=6.4,3.7,1H), 5.84(d,J=1.2,1H),6.44(bs,1H,NH)

【００６２】実施例23〜31 基質であるアゼチジノン類として（１′Ｒ，３Ｓ）−３
−[ （１′−tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル] アゼチジン−２−オン458mg(2mmol)を使用し、表４
〜表６に示すようなカルボン酸を10mmol、無水酢酸ナト
リウムを41mg(0.5mmol) 、塩化ルテニウム・三水和物を
26mg(0.1mmol) 、酢酸エチルを20ml、アセトアルデヒド
を0.28ml(5mmol) 、10％亜硫酸ナトリウムを40ml、飽和
食塩水を50ml用い、抽出をｎ−ヘキサン100ml で２回行
った他は実施例１と同様の処理を行った。その結果表４
〜表６に示す４−アシルオキシアゼチジノン類をそれぞ
れ同表に示す収率で得た。

【００６３】

【表４】

【００６４】

【表５】

【００６５】

【表６】

【００６６】以下に、各実施例の合成４−アシルオキシ
アゼチジノン類のデータを示す。

【００６７】実施例23 mp 109℃¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃) δppm;0.07(s,3H), 0.08(s,3
H), 0.87(s,9H),1.27(d,J=6.3,3H), 3.24(dd,J=3.3,1.
2,1H),4.10(s,2H), 4.24(dq,J=3.3,6.3,1H),5.94(d,J=
1.2,1H), 6.44(b,1H,NH)

【００６８】実施例24 mp 118℃¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃) δppm;0.07(s,3H), 0.08(s,3
H), 0.87(s,9H),1.28(d,J=6.4,3H), 3.32(dd,J=3.3,1.
2,1H),4.25(dq,J=3.3,6.3,1H), 5.96(s,1H),6.00(d,J=
1.2,1H), 6.50(b,1H,NH)

【００６９】実施例25 mp 107℃¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃) δppm;0.06(s,3H), 0.08(s,3
H), 0.87(s,9H),1.26(d,J=6.3,3H), 3.24(dd,J=3.4,1.
2,1H),3.86(s,2H), 4.23(dq,J=3.4,6.3,1H),5.92(d,J=
1.2,1H), 6.49(b,1H,NH)

【００７０】実施例26 mp 105.5℃¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃) δppm;0.07(s,3H), 0.09(s,3
H), 0.87(s,9H),1.28(d,J=6.4,3H), 3.28(dd,J=3.4,1.
2,1H),4.25(dq,J=3.4,6.4,1H), 5.82(s,1H),5.99(d,J=
1.2,1H), 6.49(b,1H,NH)

【００７１】実施例27 mp 80 ℃¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃) δppm;0.07(s,3H), 0.09(s,3
H), 0.87(s,9H),1.26(d,J=6.4,3H), 3.22(dd,J=3.4,1.
2,1H),4.07(s,2H), 4.22(dq,J=6.4,3.4,1H),5.94(d,J=
1.2,1H), 6.47(b,1H,NH)

【００７２】実施例28 mp 61 ℃¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃) δppm;0.04(s,3H), 0.06(s,3
H), 0.85(s,9H),1.23(d,J=6.4,3H), 3.18(dd,J=3.6,1.
2,1H),3.66(s,2H), 4.20(dq,J=3.6,6.4,1H), 5.86(d,J=
1.2,1H),6.48(b,1H,NH), 7.24〜7.36(m,5H,アロマテッ
ィク）

【００７３】実施例29 mp 148℃¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃) δppm;0.09(s,3H), 0.10(s,3
H), 0.90(s,9H),1.30(d,J=6.3,3H),3.29(dd,J=2.9,1.2,
1H), 4.28(dq,J=2.9,6.3,1H),6.20(d,J=1.2,1H), 6.53
(b,1H,NH),7.94(d,J=8.6,1H), 8.57(dd,J=8.6,2.2,1H),
8.84(d,J=2.2,1H)

【００７４】実施例30 mp 117℃¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃) δppm;0.06(s,3H), 0.08(s,3
H), 0.87(s,9H),1.27(d,J=6.4,3H), 3.27(dd,J=3.2,1.
2,1H),3.52(s,2H), 4.24(dq,J=3.2,6.4,1H),5.96(d,J=
1.2,1H), 6.53(b,1H,NH)

【００７５】実施例31 mp 60 ℃¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃) δppm;0.06(s,3H), 0.08(s,3
H), 0.88(s,9H), 0.90(t,J=6.8,3H),1.25(d,J=6.1,3H),
1.32(m,4H),1.64(tt,J=7.6,7.3,2H), 2.34(t,J=7.3,2
H),3.17(dd,J=3.7,1.2,1H), 4.22(dq,J=3.7,6.1,1H),5.
84(d,J=1.2,1H), 6.49(b,1H,NH)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 ＴＣ０７Ｄ 205/08 Ｚ (56)参考文献特開平４−208261（ＪＰ，Ａ) 特開平２−231471（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 205/08 C07F 7/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（１）【化１】〔式中、t-Buはtert−ブチル基を示し、Meはメチル基を
示し、Ｄは塩素原子、臭素原子又はシアノ基を示し、ａ
が１のときはｂは２を、ａが２のときはｂは１を示す〕
で表わされる置換アセトキシアゼチジノン類。
【請求項２】次の一般式（２）【化２】〔式中、Ｒ¹は水素原子、低級アルキル基又は保護され
ていてもよいヒドロキシエチル基を示し、Ｒ²は水素原
子、低級アルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基
又はカルボキシル基を示す〕で表わされるアゼチジノン
類と次の一般式（３） R³COOH （３）〔式中、Ｒ³はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル
オキシ基もしくはフェニル基で置換されていてもよい炭
素数１〜10のアルキル基（ただし、α−位の炭素原子に
置換するハロゲン原子は２個までである）又は置換基を
有していてもよいフェニル基を示す〕で表わされるカル
ボン酸類を、ルテニウム化合物、オスミウム化合物及び
コバルト化合物から選ばれる遷移金属化合物、炭素数２
以上のアルデヒド類（ただし、α−位の炭素原子に置換
するハロゲン原子は２個までである）並びに酸素の存在
下に反応させることを特徴とする、次の一般式（４）【化３】〔式中、Ｒ¹及びＲ³は前記と同じものを示し、Ｒ⁴は
水素原子、低級アルキル基又は低級アルキルオキシカル
ボニル基を示す〕で表わされる４−アシルオキシアゼチ
ジノン類の製造方法。
【請求項３】ルテニウム化合物が、次の（ａ）〜
（ｊ）（ａ）次の一般式（５）ＲｕＡ_３（５）〔式中、Ａはハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基
又はアセチルアセトナートを示す〕で表わされる化合物（ｂ）ルテニウム金属又はルテニウム−担体（ｃ）次の一般式（６）［Ｒｕ_ｒＣｌ_ｍＨ_ｎ（Ｎ_２）_ｊＢ_ｐ］_ｑ（６）〔式中、ＢはＰＲ^５ _３（ここでＲ^５は低級アルキル基も
しくは低級アルキルオキシ基で置換されていてもよいフ
ェニル基又は低級アルキル基を示す）を示し、Ｒ^５が低
級アルキル基又は低級アルキルオキシ基で置換されてい
てもよいフェニル基のとき、ｍ、ｎ、ｊ、ｐ、ｑ及びｒ
は１）ｍ＝０，ｎ＝２，ｊ＝０，ｐ＝４，ｑ＝１，ｒ＝１２）ｍ＝０，ｎ＝２，ｊ＝１，ｐ＝３，ｑ＝１，ｒ＝１３）ｍ＝１，ｎ＝１，ｊ＝０，ｐ＝３，ｑ＝１，ｒ＝１又は４）ｍ＝２，ｎ＝０，ｊ＝０，ｐ＝３，ｑ＝１，ｒ＝１を示し、Ｒ^５が低級アルキル基のときｍ、ｎ、ｊ、ｐ、
ｑ及びｒは、１）ｍ＝３，ｎ＝０，ｊ＝０，ｐ＝２，ｑ＝２，ｒ＝１又は２）ｍ＝５，ｎ＝０，ｊ＝０，ｐ＝３，ｑ＝１，ｒ＝２を示す〕で表わされる化合物（ｄ）次の一般式（７）［ＲｕＹ_２Ｌ］_ｍ（７）〔式中、Ｙは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示
し、ｍは正の整数を示し、Ｌは１，５−シクロオクタジ
エン、ノルボルナジエン、シクロオクタテトラエン、シ
クロヘプタトリエン又は低級アルキル基が置換していて
もよいベンゼンを示す〕で表わされる化合物（ｅ）次の一般式（８）Ｒｕ_ｘＨ_ｙＣｌ_２（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）_２（Ｓ）_ｐ（８）〔式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは次の一般式（９）【化４】（ここでＲは水素原子、メチル基又はｔｅｒｔ−ブチル
基を示す）で示される三級ホスフィンを示し、Ｓは三級
アミンを示し、ｙが０のときｘは２、ｚは４、ｐは１を
示し、ｙが１のときｘは１、ｚは１、ｐは０を示す〕で
表わされる化合物（ｆ）次の一般式（１０）【化５】〔式中、Ｘは水素原子、アミノ基、アセチルアミノ基又
はスルホン基を示し、Ｒ^６は水素原子又は低級アルキル
基を示し、Ｒ^７及びＲ^８は低級アルキル基、ハロゲン化
低級アルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよ
いフェニル基、α−アミノアルキル基又はα−アミノフ
ェニルアルキル基を示すか、あるいはＲ^７とＲ^８が一緒
になってアルキレン基を形成し、ｎは１又は２を示す〕
で表わされる化合物（ｇ）次の一般式（１１）［ＲｕＨ_１（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）_ｍ］Ｚ_ｎ（１１）〔式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは前記と同様の意味を示し、Ｚ
はＣｌＯ_４、ＢＦ_４又はＰＦ_６を示し、ｌが０のときｍ
は１、ｎは２を示し、ｌが１のときｍは２、ｎは１を示
す〕で表わされる化合物（ｈ）次の一般式（１２）［ＲｕＴ_１Ｍ_ｍ（Ｒ−ＢＩＮＡＰ）］Ｋ_ｎ（１２）〔式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは前記と同様の意味を示し、Ｔ
はハロゲン原子を示し、Ｍは置換されていてもよいベン
ゼン又はアセトニトリルを示し、Ｋはハロゲン原子、Ｃ
ｌＯ_４、ＰＦ_６、ＢＰｈ_４（式中、Ｐｈはフェニル基を
示す）又はＢＦ_４を示し、Ｍが置換基を有していてもよ
いベンゼンの場合、ｌは１、ｍは１、ｎは１を示し、Ｍ
がアセトニトリルの場合、ｌが１のときはｍは２、ｎは
１を示し、１が０のときはｍは４、ｎは２を示す〕で表
わされる化合物（ｉ）Ｒｕ_３（ＣＯ）_１２、ＲｕＩ_２（ＣＯ）_２、Ｒｕ
_２Ｃｌ_４（ＣＯ）_６、Ｒｕ（ＣＯ）_５又はＲｕ（ＴＰ
Ｐ）（ＣＯ）−ＴＨＦ〔式中、ＴＰＰはテトラフェニル
ポルフィンを示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示
す〕（ｊ）Ｒｕ（ＮＯ）Ｃｌ_３・Ｈ_２Ｏ、Ｒｕ（ＮＯ）Ｂｒ
_３・Ｈ_２Ｏ、Ｋ（ＲｕＯ_４）又はＢａ（ＲｕＯ_３（Ｏ
Ｈ）_２）の中から選ばれる化合物である請求項２記載の製造方
法。
【請求項４】オスミウム化合物が、次の一般式（13） OsY₃ （13）〔式中、Ｙは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示
す〕で表わされる化合物である請求項２記載の製造方
法。
【請求項５】コバルト化合物が、次の一般式（14） CoW₂ （14）〔式中、Ｗは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はアセ
トキシ基を示す〕で表わされる化合物である請求項２記
載の製造方法。