FR2482966A1 - 1, 2, 3, 4, 4a, 9b, -hexahydro 4-amino dibenzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
COMPOSES REPONDANT A LA FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R, R, R, ET R SONT IDENTIQUES OU DIFFERENTS ET REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE, UN ATOME D'HALOGENE, UN RADICAL ALKYLE OU ALCOXY INFERIEUR, OU LE RADICAL TRIFLUOROMETHYLE; R ET R REPRESENTENT INDEPENDAMMENT L'UN DE L'AUTRE UN ATOME D'HYDROGENE, UN RADICAL ALKYLE OU CYCLOALKYLE, OU, ENSEMBLE AVEC L'ATOME D'AZOTE, UN RADICAL AMINE CYCLIQUE POUVANT CONTENIR UN AUTRE HETEROATOME, ET LEURS SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. CES COMPOSES SONT OBTENUS A PARTIR DES COMPOSES 4-HYDROXY CORRESPONDANTS. APPLICATION EN ANALGESIE.
Description
La présente invention a pour objet des 1, 2, 3, 4, 4a, 9b-hexahydro 4-hydroxy dibenzofurannes substitués, qui sont des composés chimiques nouveaux permettant notamment de synthétiser des composés utilisables en thérapeutique humaine, tels que par exemple les dérivés -amino à.activité analg6- sique.
L'invention concerne également le procédé particulier qui permet de synthétiser les composés précités.
On connaît déjà de nombreux dérivés aminés du dibenzofuranne, synthétisés et étudiés en thérapeutique en raison de leur parenté structurale avec la morphine. WINTERNITZ et
Coll. [Bull. Soc. Chim. France 1817(1956)] ont décrit le composé de structure
Coll. [Bull. Soc. Chim. France 1817(1956)] ont décrit le composé de structure
GODEFROI et SIMANYL [J. Org.Chem. 28, 1112 (1963)] ont décrit des composés de structure générale
Plus récemment d'autres dérivés de dibenzofuranne ont été décrits dans des brevets; c'est le cas par exemple, des dérivés suivants
(brevet US 3.496.181)
(brevet US 3.496.181)
Dans tous les cas, ces composés résultent de synthèses très spécifiques, qui ne permettent d obtenir sur le squelette tricyclique que les substitutions précisément décrites
On a maintenant découvert que de nouvelles substitutions sur le dibenzofuranne sont possibles si l'on utilise comme produit de départ des 1, 2, 3, 4, 4a, 9b-hexahydro 4-hydroxy dibenzofurannes répondant a la formule générale suivante
dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy inférieur, ou le radical trifluorométhyle.
On a maintenant découvert que de nouvelles substitutions sur le dibenzofuranne sont possibles si l'on utilise comme produit de départ des 1, 2, 3, 4, 4a, 9b-hexahydro 4-hydroxy dibenzofurannes répondant a la formule générale suivante
dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy inférieur, ou le radical trifluorométhyle.
L'invention concerne donc a titre de composés chimiques nouveaux les composés de formule (I); elle concerne aussi leur procédé de préparation, qui sera décrit plus loin.
L'invention concerne également l'application des composés (I) pour la synthèse de dérivés 4-amino de formule générale
dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4 ont les significations indiquées pour la forrnule (I) et les substituants
R5 et R6 du groupement aminé
keprésentent,indé- pendamment l'un de l'autre, un atome d'nydrogene, un radical alkyle ou cycloalkyle, un radical aralkyle ou un radical alcoxyalkyle, ou, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés1 un reste aminé cyclique pouvant'contenir un autre hétéro-atome d'oxygène ou d'azote.
dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4 ont les significations indiquées pour la forrnule (I) et les substituants
R5 et R6 du groupement aminé
keprésentent,indé- pendamment l'un de l'autre, un atome d'nydrogene, un radical alkyle ou cycloalkyle, un radical aralkyle ou un radical alcoxyalkyle, ou, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés1 un reste aminé cyclique pouvant'contenir un autre hétéro-atome d'oxygène ou d'azote.
L'invention concerne en dernier lieu les composés aminés (II) et leur application en thérapeutique, notamment en raison de leur activité analgésique.
Les 1, 2, 3, 4, 4a, 9b-hexahydro 4-hydroxy dibenzofurannes (composés de formule I) sont préparés en un stade å partir de 2- (cyclohexényl-2) -phénols substitués par des groupes R1' R2 > R3 > R4 appropriés conformément au schéma réactionnel suivant
Pour effectuer cette réaction, on introduit par petites fractions le peracide organique dans un ballon tricol pourvu d'un agitateur et contenant un 2-(cyclohexényl-2) phénol préalablement dissous dans un solvant organique, tel que l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène ou l'éther éthylique; le milieu réactionnel est maintenu à O C pendant l'addition de peracide.Lorsque l'addition est terminée, on poursuit l'agitation à température ambiante pendant environ 4 heures, puis on amène le milieu réactionnel à pH 7, on sépare et sèche la phase organique, on évapore le solvant et on purifie le produit par distillation sous pression réduite.
Selon une variante du procédé,il peut etre nécessaire, selon la nature des substituants R1', R2', R3, R4 t de protéger la fonction -OH avant de faire agir le peracide organique. La réaction se déroule alors en trois étapes, conformément au schéma suivant
La première étape consiste à traiter un 2 (cyclohexényl-2)phénol, par exemple par le chlorure d'acétyle, dans un solvant anhydre (pyridine; mélange de triéthylamine et de chloroforme ou chlorure de méthylène), ou par tout autre mode approprié de protection de la fonction -OH.
Dans la deuxième étape, on effectue l'époxyda- tion du composé précédemment obtenu au moyen d'un peracide organique; on utilise, pour ce faire, par exemple l'acide métachloro peroxybenzolque, en prenant le chlorure de méthylène comme solvant.
Dans une dernière étape, on effectue la cyclisation du composé obtenu à l'étape précédente en faisant agir un alcoolate de sodium sur le produit préalablement dissous dans un alcool; on utilise à cet effet par exemple le méthylate de sodium, en prenant comme solvant méthanol absolu.
Les 2-(cyclohexényl-2)phénols utilisés comme matière première dans le procécé selon l'invention peuvent etre préparés par des moyens connus à partir de phénols substitués, par exemple en faisant agir sur eux dans un premier stade le 1,2 dibromocyclohexane - GOGEK & Coll. plan.
J. Chem. 29, 938 (1951) - puis en soumettant dans un deu xieme stade le (cyclohexényl-2)-phényl éther obtenu à une transposition de Claisen - GRIPENBERG & Coll. jacta Chem.
Scand. 20 (6) 1561 (1966)~7
Pour obtenir les 1, 2, 3, 4, 4a, 9b-hexahydro 4-amino dibenzofurannes correspondants (composés de formule II), on met en jeu, selon des moyens connus, les étapes réactionnelles suivantes
Pour obtenir les 1, 2, 3, 4, 4a, 9b-hexahydro 4-amino dibenzofurannes correspondants (composés de formule II), on met en jeu, selon des moyens connus, les étapes réactionnelles suivantes
Dans une première étape, on effectue l'oxydation de l'alcool de formule I au moyen d'un agent d'oxydation à pH faiblement acide; cette oxydation s'effectue par exemple au moyen de chlorochromate de pyridinium en présence d'acétate de sodium, ou au moyen de N,N'-dicyclohexylcarbodi- imide (DCC) en présence d'acide orthophosphorique anhydre et de DMSO (diméthylsulfoxyde).
Dans une deuxième étape, on traite la cétone précédemment obtenue par une amine
en présence d'un réducteur; la réaction peut s'effecture, par exemple, en présence d'un borohydrure de scdium, ou d'un cyanobo rohydrure de sodium.
en présence d'un réducteur; la réaction peut s'effecture, par exemple, en présence d'un borohydrure de scdium, ou d'un cyanobo rohydrure de sodium.
Selon une variante du procéd6, il est possible d'obtenir les composés de l'invention de formule TE pour les quels R5 = 6 = = H en traitant la cétone obtenue dans la pre- mière étape par le chlorhydrate d'hydroxylamine, puis en ré- duisant l'oxime obtenue par l'hydrure d'aluminium et de lithium, ce qui correspond au schéma réactionnel suivant
Les composés ainsi obtenus permettent également de préparer par des moyens classiques, les autres composés de l'invention pour lesquels R5 ou R6 = H; par exemple, on peut traiter un composé portant un groupe -NH2 tel que ci-dessus par un chlorure d'acide organique approprié et ensuite réduire1 par l'hydrure d'aluminium et de lithium, la fonction carbonyle ainsi introduite.
Selon une deuxième variante, on peut également obtenir les composés de l'invention de formule II en traitant la cétone synthétisée dans la première étape par un mélange constitué par l'acide formique et le formamide ou un N-alkylformamide.
La méthode de préparation des composés I et II est exposée plus en détails par référence aux exemples ciaprès, qui illustrent plus concrètementl'invention, sans la limiter.
EXEMPLE 1 8-fluoro 1, 2,3,4a, 9b-hexahydro 4-hydroxy dibenzofuranne
Dans un ballon contenant 6 litres de chlorure de méthylène, on a introduit 368 g (1,92 M) de 4-fluoro-2 (cyclohexényl-2) phénol,puis on a ajouté lentement sous agitation 513g (2,97 M) d'acide métachloroperoxybenzoique.On a laissé ensuite l'agitation se poursuivre à température ambiante pendant environ 1 heure. On a éliminé l'acide méta- chlorobenzolque formé, par filtration.
Dans un ballon contenant 6 litres de chlorure de méthylène, on a introduit 368 g (1,92 M) de 4-fluoro-2 (cyclohexényl-2) phénol,puis on a ajouté lentement sous agitation 513g (2,97 M) d'acide métachloroperoxybenzoique.On a laissé ensuite l'agitation se poursuivre à température ambiante pendant environ 1 heure. On a éliminé l'acide méta- chlorobenzolque formé, par filtration.
Le filtrat a été lavé à l'eau carbonatée, puis à l'eau. Après séparation, la phase organique a été séchée sur sulfate de sodium et le solvant a été chassé sous vide.
On a ensuite distillé le résidu huileux sous pression réduite : on a obtenu 218 g de produit du titre ayant pour point d'ébullition E1 = 13500.
EXEMPLE 2 1,2,3,4a, 9b-hexahydro 4-hydroxy dibenzofuranne
Dans un ballon de 2 litres, on a dissous 87,12 g (0,5 M) de 2-(cyclohexényl-2) phénol dans 250 g de pyridine anhydre, puis on a ajouté goutte à goutte 47,lg (0,6 M) de chlorure d'acétyle en maintenant la température à 6000. Lorsque la réaction était terminée, on a ajouté 750 ml d'eau glacée, acidifié par HC1, puis extrait l'ester formé par le chlorure de méthylène.
Dans un ballon de 2 litres, on a dissous 87,12 g (0,5 M) de 2-(cyclohexényl-2) phénol dans 250 g de pyridine anhydre, puis on a ajouté goutte à goutte 47,lg (0,6 M) de chlorure d'acétyle en maintenant la température à 6000. Lorsque la réaction était terminée, on a ajouté 750 ml d'eau glacée, acidifié par HC1, puis extrait l'ester formé par le chlorure de méthylène.
Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation du solvant, on a distillé le produit sous pression réduite.
On a obtenu 99,4g de l-(cyclohexényl-2) -2- (a- cétyloxy)benzène ayant pour point d'ébullition E0,5 - 125 C.
Dans une deuxième étape, on a dissous 90,8g (0,42M) d'ester précédemment obtenu dans 1 litre de chloroforme à températureambiante, puis on a ajouté progressivement 86,8g (0,50 M) d'acide métachloroperoxybenzoïque; on a lais- sé la réaction se poursuivre sous agitation pendant 8 à 10 heures.
Après élimination de l'acide métachlorobenzoï- que par filtration, lavage et séchage sur sulfate de sodium, on a évaporé le solvant et on a obtenu quantitativement 97,5 g de 2-(2-acétyloxy phényl) 7-oxabicyclo [4, 1, 0] heptane.
Dans une dernière étape, on a ajouté lentement 97,5 g (0,42 M) de l'époxyde précédent, en solution dans 100 ml d'méthanol absolu, à une solution de 34 g (0,63M) de méthylate de sodium dans 500 ml d'éthanol absolu; on a effectué l'addition sous courant d'azote, en maintenant la température à 600C, et on a laissé la réaction se poursuivre pendant 4 heures.
Lorsque la réaction était terminée, le solvant a été éliminé par évaporation et le produit formé repris à l'eau. Le milieu réactionnel a ensuite été traité par
HC1, puis ramené à pH légèrement basique.
HC1, puis ramené à pH légèrement basique.
Le produit du titre a alors été extrait au chloroforme, puis séché sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le produit a été distillé sous pression réduite.
On a obtenu 80g de 1,2,3,4, 4a,9b-hexahydro 4 hydroxy dibenzofuranne ayant pour point d'ébullition E1 = 1330C.
En appliquant le même procédé à des matières premières obtenues à partir de phénols substitués,on a également préparé les composés suivants 8-chloro 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy dibenzofuranne (E0 > 5 = 1650C) 6-chloro 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy dibenzofuranne 8-méthyl 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy dibenzofuranne 8-méthoxy 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro 4-hydroxy dibenzofuranne (Eo 1= 1800C) 8-isopropyl 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-4-hydroxy-dibenzofuranne 7-trifluorométhyl 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro 47,9-dichloro 1,2,3,4,4a-9b-hexahydro 4- hydroxy-dibenzofuranne 6,8-dichloro 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro 4-hydroxy dibenzofuranne
(F = 690C) 6-méthoxy 1,2,3,4,4a, 9b hexahydro 4- hydroxy dibenzofuranne 8-f luoro 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro 4- hydroxy dibenzofuranne
EXEMPLE 3 : (F = 65 C) 1,2,3,4 ,4a. 9b-hexahydro 4-méthyl-amino dibenzofuranne
Dans un réacteur de 2 litres contenant 1,3 litre de chlorure de méthylène, on a introduit sous agitation 100g (0,53 M) de 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro 4 hydroxydibenzofuranne, préparé conformément à l'exemple 2, 13,12 g (0,16 M) d'acétate de sodium et 170 g (0,79 M) de chlorochromate de pyridinium. Après avoir laissé la réaction se poursuivre pendant 6 heures, on a concentré le milieu ré- actionnes et extrait la cétone formée à ther, éliminé le solvant et distillé sous pression réduite.
(F = 690C) 6-méthoxy 1,2,3,4,4a, 9b hexahydro 4- hydroxy dibenzofuranne 8-f luoro 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro 4- hydroxy dibenzofuranne
EXEMPLE 3 : (F = 65 C) 1,2,3,4 ,4a. 9b-hexahydro 4-méthyl-amino dibenzofuranne
Dans un réacteur de 2 litres contenant 1,3 litre de chlorure de méthylène, on a introduit sous agitation 100g (0,53 M) de 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro 4 hydroxydibenzofuranne, préparé conformément à l'exemple 2, 13,12 g (0,16 M) d'acétate de sodium et 170 g (0,79 M) de chlorochromate de pyridinium. Après avoir laissé la réaction se poursuivre pendant 6 heures, on a concentré le milieu ré- actionnes et extrait la cétone formée à ther, éliminé le solvant et distillé sous pression réduite.
On a obtenu ainsi 45 g de 1,2,3,4,4a, 9bMhexa- hydro 4-oxo dibenzofuranne ayant pour point d'ébullition
E0.5 = 150 C.
E0.5 = 150 C.
Dans une deuxième étape, on a mis en solution 4g (0,021 M) de la cétone précédemment obtenue dans 40 ml de méthanol; on a introduit ensuite 4 ml de méthylamine en solution à 33% dans l'éthanol absolu. On a laissé le mélan- ge en contact pendant 5 minutes, puis on a introduit par petites portions 1,6g de borohydrure de sodium et on a maintenu l'agitation pendant 1 heure 30. Lorsque la réaction était terminée, on a éliminé les solvants, repris à l'eau, extrait au chloroforme et séché sur sulfate de sodium.
Après filtration et évaporation de l'éther, le produit a été repris par de l'acétate d'éthyle anhydre, et cristallisé sous forme de chlorhydrate par barbotage d'un courant de gaz chlorhydrique sec. Le précipité obtenu a été filtré, lavé à l'acétate d'éthyle et séché.
On a obtenu 3,1g de produit du titre, ayant pour point de fusion F- 235 + 2 C.
EXEMPLE 4 8-méthoxy-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro 4-pyrrolidino dibenzofuranne
Dans un réacteur contenant 350 ml de DMSO, on a dissous 32g (0,145 M) de 3-méthoxy 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro 4-hydroxy benzufuranne préparés selon la méthode explicitée dans les exemples 1 ou 2, puis on a ajouté 7,2g (0,0725 M) d'acide orthophosphorique anhydre. On a introduit ensuite 20g (0,143 M) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, et on a laissé le mélange sous agitation à température ambiante pen dant environ 3 heures. Le précipité a été éliminé par filtration et la cétone formée a été extraite à l'acétone, reprise au chlorure de sodium, puis recristallisée dans l'oxy- de d'isopropyle.
Dans un réacteur contenant 350 ml de DMSO, on a dissous 32g (0,145 M) de 3-méthoxy 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro 4-hydroxy benzufuranne préparés selon la méthode explicitée dans les exemples 1 ou 2, puis on a ajouté 7,2g (0,0725 M) d'acide orthophosphorique anhydre. On a introduit ensuite 20g (0,143 M) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, et on a laissé le mélange sous agitation à température ambiante pen dant environ 3 heures. Le précipité a été éliminé par filtration et la cétone formée a été extraite à l'acétone, reprise au chlorure de sodium, puis recristallisée dans l'oxy- de d'isopropyle.
.On a obtenu 21 g de 8-méthoxy 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro 4-oxo dibenzofuranne ayant pour point de fusion F = 103,50C.
Dans un ballon pourvu d'un système d'agitation, on a introduit 6,9g (0,0316 M) de la cétoneeprécédem- ment obtenue et 6,7g(0,094 M) de pyrrolidine; on a laissé le mélange en contact quelques minutes à 400C jusqu'à dissolution de la cétone, puis on a ajouté 70 ml de méthanol. Le milieu réactionnel se colorait en rouge.On a introduit ensuite par petites fractions 1,2g (0,032 M) de borohydrure de sodium; lorsque la réaction était terminée, on a éliminé le méthanol, repris par l'eau et extrait au chloroforme.
La phase organique a été lavée à liteau, séchée sur sulfate de sodium, ensuite, après élimination du chloroforme, le résidu a été repris par l'acétone.
On a extrait le produit du titre sous forme de chlorhydrate en faisant passer dans la solution un courant de gaz chlorhydrique sec.
On a obtenu ainsi 7,lg de produit ayant pour point de fusion F = 2190C.
EXEMPLE 5 8-fluoro 1s2,3,4,4a, 9b-hexahydro 4-N morpholino dibenzofuranne
En partant de la matière première dont la synthèse est décrite dans I'exemple 1, on a préparé d'abord le 8-fluoro 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro 4-oxo dibenzofuranne en appliquant la méthode indiquée dans la première étape de l'exemple 4. On a ainsi obtenu un produit cristallisé ayant pour point de fusion F 830C.
En partant de la matière première dont la synthèse est décrite dans I'exemple 1, on a préparé d'abord le 8-fluoro 1,2,3,4,4a, 9b-hexahydro 4-oxo dibenzofuranne en appliquant la méthode indiquée dans la première étape de l'exemple 4. On a ainsi obtenu un produit cristallisé ayant pour point de fusion F 830C.
Dans la dernière étape, on a fait d'abord dissoudre à température ambiante 8,7g (0,1 M) de morpholine base et 12,3g (0,1 M) de morpholine chlorhydrate dans 250 ml de méthanol. On a ajouté ensuite 20,6g (0,lM) de la cétone précédemment préparée. Après avoir laissé le mélange en contact environ 1/4 d'heure, on a ajouté 6,3g (0,1 M) de cyanoborohydrure de sodium. On a laissé la réaction se peur- suivre sous agitation pendant 3 heures, puis on a évaporé le solvant, repris par 150 ml de soude à 20%, extrait à l'é- ther, séché sur sulfate de sodium anhydre et filtré. Après avoir éliminé les dernières traces d'humidité par passage d'un courant de xylène, on a évaporé l'éther, et redissous le résidu dans l'acétone. Le produit du titre a été alors extrait sous forme de chlorhydrate par passage d'un courant d'HCl gazeux.
Après filtration, rinçage et séchage, on a obtenu 2Q,5g de produit ayant pour point de fusion F = 201 C.
EXEMPLE 6 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro 4-amino dibenzofuranne
Dans un ballon de 500 ml, on a dissous 21,8g (0,1158 M) de 1,2,3 ,4,4a,9b-hexahydro 4-oxo dibenzofuranne (préparé comme indiqué dans la première étape de l'exemple 3) dans le minimum d'éthanol à 95 , puis on a ajouté sous agitation 12,6g (0,181M) de chlorhydrate d'hydroxylamine dissous dans 30 ml d'eau.On a ensuite introduit par petites portions 23,2g (0,6 M) d'hydroxyde de sodium pulvérisé, puis on a porté le mélange à reflux pendant 15 minutes. Après avoir concentré le milieu réactionnel de moitié, on a verse dans 1,5 1 d'eau additionnée de 50 mi d'acide chlorhydrique concentré.Le précipité de 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro 4-hydroxy-amino dibenzofuranne formé a été filtré, lavé à eau, séché à l'étuve à vide à 50 C, puis utilisé au stade suivant.
Dans un ballon de 500 ml, on a dissous 21,8g (0,1158 M) de 1,2,3 ,4,4a,9b-hexahydro 4-oxo dibenzofuranne (préparé comme indiqué dans la première étape de l'exemple 3) dans le minimum d'éthanol à 95 , puis on a ajouté sous agitation 12,6g (0,181M) de chlorhydrate d'hydroxylamine dissous dans 30 ml d'eau.On a ensuite introduit par petites portions 23,2g (0,6 M) d'hydroxyde de sodium pulvérisé, puis on a porté le mélange à reflux pendant 15 minutes. Après avoir concentré le milieu réactionnel de moitié, on a verse dans 1,5 1 d'eau additionnée de 50 mi d'acide chlorhydrique concentré.Le précipité de 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro 4-hydroxy-amino dibenzofuranne formé a été filtré, lavé à eau, séché à l'étuve à vide à 50 C, puis utilisé au stade suivant.
Dans un ballon de 1 litre pourvu d'un agsta- teur, parcouru par un courant d'azote, et protégé par une garde à chlorure de calcium, on a introduit 19g du composé préparé au stade précédent, dissous dans environ 700 ml d'é- ther éthylique anhydre. On a ensuite ajouté 7,7g (0,203 M) d'hydrure de lithium et porté à léger reflux jusqu à dispa- rition de l'oxime.
Après élimination de l'excès d'hydrure par hydrolyse, le produit du titre a été extrait à l'éther, puis séché et on a éliminé l'éther sous vide. On a repris le résidu par de l'acétate d'éthyle et le produit a été isolé sous forme de chlorhydrate par barbotage de gaz chlorhydrique sec.
On a obtenu 8 g de produit ayant pour point de fusion F = 249 OC.
EXEMPLE 7 1,2 3,4 ,4a , 9b-hexahydro 4-diméthylamino dibenzofuranne
Dans une première étape, on a préparé le 8fluoro 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro 4-oxo dibenzofuranne selon la meme méthode que celle décrite pour la première étape de l'exemple 3.
Dans une première étape, on a préparé le 8fluoro 1,2,3,4,4a,9b-hexahydro 4-oxo dibenzofuranne selon la meme méthode que celle décrite pour la première étape de l'exemple 3.
Dans une deuxième étape, on a dissous 10 g (0,048 M) de la cétone précédemment obtenue dans 30 ml de diméthylformamide, puis on a ajouté 5 ml d'acide formique et porté le mélange à reflux pendant 4 heures. Après avoir évaporé le diméthylformamide,on a repris le résidu par de la lessive de soude, puis extrait à l'éther. La phase éthérée a été lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis concentrée à sec. L'huile résiduelle a été reprise par l'acétone, et le produit du titre a été précipité sous forme de chlorhydrate par barbotage de gaz chlorhydrique sec. Après filtration, rinçage à l'acétone et séchage à 800C sous vide, on a obtenu 5g de produit du titre ayant pour point de fusion F = 2160C.
En utilisant d'autres amines dans la deuxième étape, on a également préparé les composés dont les caractéristiques sont résumées dans le tableau I ci-après.
TABLEAU I
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Les composés de formule générale II se sont révélés intéressants en tant qu'analgésiques, en raison de leur activité vis-à-vis du stimulus thermique et du stimulus chimique, ainsi qu'on l'a déterminé chez la souris conformément aux tests suivants
Stimulus thermique
/ Selon EDDY N.B., LEIMBACH D. - J.Pharmacol. Exp.
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Les composés de formule générale II se sont révélés intéressants en tant qu'analgésiques, en raison de leur activité vis-à-vis du stimulus thermique et du stimulus chimique, ainsi qu'on l'a déterminé chez la souris conformément aux tests suivants
Stimulus thermique
/ Selon EDDY N.B., LEIMBACH D. - J.Pharmacol. Exp.
Ther., 107 385-393, (1953) 7 La DE 50 est la dose de pro- duit administrée par voie orale, exprimée en mg/kg, qui augmente de 50 le temps de réaction des animaux traités par rapport à celui du groupe des animaux de contrôle.
Stimulus chimique
[SIEGMUND E., CADMUS R., GO LU - Proc. Soc. exp.
[SIEGMUND E., CADMUS R., GO LU - Proc. Soc. exp.
Biol. Med. 95, 729-731, (1957) /. La DE 50 est la dose de produit administrée par voie orale, exprimée en mg/kg, qui inhibe de 50% le nombre de crampes abdominales par rapport à celui du groupe des animaux de contrôle.
La toxicité DL 50 de ces composés a été évaluée chez la souris par voie orale, selon la méthode de BEHRENS et
KARBER [Arch. Exp. Path. Pharm. 177, 379- (1935)].
KARBER [Arch. Exp. Path. Pharm. 177, 379- (1935)].
Ces résultats sont résumés dans le tableau II ciaprès :
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Les composés qui présentent les activités les plus intéressantes sont les composés 1, 9, 17, 16, 14, 15. Ils peuvent etre préconisés pour leur application en thérapeutique humaine, associés aux excipients pharmaceutiques habituels, pour le traitement des syndromes douloureux, à des doses journalières comprises entre 100 et 500 mg.
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Les composés qui présentent les activités les plus intéressantes sont les composés 1, 9, 17, 16, 14, 15. Ils peuvent etre préconisés pour leur application en thérapeutique humaine, associés aux excipients pharmaceutiques habituels, pour le traitement des syndromes douloureux, à des doses journalières comprises entre 100 et 500 mg.
Claims (6)
1. Dérivés du dioenzofuranne, caractérises en ce qu'ils répondet à la formule
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxv inférieur, ou le radical trifluorométhyle;
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou cycloalkyle, un radical aralkyle, un radical alcoxyalkyle, ou,ensemble avec l'atome d'azote, un radical aminé cyclique pouvant contenir un autre hétéroatome, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé pour l'obtention d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre l'alcool de formule (I)
dans laquelle R1, R29 R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy inférieur, ou le radical trifluorométhyle, à une oxydation par un agent d'oxydation à pH faSblementn acide et à traiter la cétone obtenue par une amine
où R5 et R6 sont tels que précédemment définis, en présence d'un réducteur.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, en vue de l'obtention d'un composé selon la revendication 1 dans lequel R5 et/ou R6 = H, on soumet en outre l'alcool de formule (I) susdite à une oxydation par un agent d'oxydation à pH faiblement acide, on traite la cétone obtenue par du chlorhydrate d'hydroxylamine et on réduit l'oxime obtenue, et éventuellement on introduit un groupe R ou R6 au moyen d'un halogénure d'acide organdi 5 que approprié et on réduit le carbonyle apporté par cet acide.
4. Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on soumet en outre l'alcool de formule (I) à une oxydation par un agent d'oxydation à pH faiblement acide, et on traite la cétone obtenue avec un mélange d'acide formique et de formamide ou de N-alkylformamide.
5. Composition pharmaceutique notamment utile pour le traitement des syndromes douloureux,caracté risée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins un composé selon la revendication 1, en association avec des excipients appropriés.
6. Application des composés selon la revendication 1 en thérapeutique pour le traitement des syndrome s douloureux, caractérisée en ce qu'on administre ces composés, associés aux excipients pharmaceutiques habituels, à des doses journalières comprises entre 100 et 500 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8011579A FR2482966A1 (fr) | 1980-05-23 | 1980-05-23 | 1, 2, 3, 4, 4a, 9b, -hexahydro 4-amino dibenzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8011579A FR2482966A1 (fr) | 1980-05-23 | 1980-05-23 | 1, 2, 3, 4, 4a, 9b, -hexahydro 4-amino dibenzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2482966A1 true FR2482966A1 (fr) | 1981-11-27 |
| FR2482966B1 FR2482966B1 (fr) | 1982-11-12 |
Family
ID=9242304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8011579A Granted FR2482966A1 (fr) | 1980-05-23 | 1980-05-23 | 1, 2, 3, 4, 4a, 9b, -hexahydro 4-amino dibenzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2482966A1 (fr) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA000025B1 (ru) * | 1995-06-27 | 1998-02-26 | Эгиш Дьодьсердьяр Рт. | Производные оксаиндена, способ их получения (варианты), фармацевтический состав на их основе, их применение и способ лечения с их использованием |
| WO2006129318A2 (fr) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Pharmos Corporation | Derives de benzofuranne presentant des activites therapeutiques |
-
1980
- 1980-05-23 FR FR8011579A patent/FR2482966A1/fr active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EXBK/56 * |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA000025B1 (ru) * | 1995-06-27 | 1998-02-26 | Эгиш Дьодьсердьяр Рт. | Производные оксаиндена, способ их получения (варианты), фармацевтический состав на их основе, их применение и способ лечения с их использованием |
| WO2006129318A2 (fr) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Pharmos Corporation | Derives de benzofuranne presentant des activites therapeutiques |
| WO2006129318A3 (fr) * | 2005-05-31 | 2007-02-08 | Pharmos Corp | Derives de benzofuranne presentant des activites therapeutiques |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2482966B1 (fr) | 1982-11-12 |
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