EA000025B1

EA000025B1 - Производные оксаиндена, способ их получения (варианты), фармацевтический состав на их основе, их применение и способ лечения с их использованием

Info

Publication number: EA000025B1
Application number: EA199600034A
Authority: EA
Inventors: Чаба Сантаи; Лайош Новак; Петер Ковач; Клара Гадо; Габор Гиглер; Габорне Такач; Андраш Эдьед; Даниэль Божинг; Дьордь Пирок; Каталин Семереди; Маргит Чёргё; Шандор Драбант; Габор Блашко; Дьюла Шимиг; Габор Ковач
Original assignee: Эгиш Дьодьсердьяр Рт.
Priority date: 1995-06-27
Filing date: 1996-06-26
Publication date: 1998-02-26
Also published as: HRP960285A2; EA199600034A2; GB9613370D0; ITMI961314A0; FR2736052A1; PL314947A1; EP0751137A1; EA199600034A3; CA2180029A1; JPH0912566A; IT1284080B1; GB2302691B; SK79396A3; US5716986A; GB2302691A; ITMI961314A1; CZ168896A3; KR970001340A

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным оксаиндена, способу их получения, фармацевтическим составам, включающим эти новые производные, применению указанных производных оксаиндена для лечения заболеваний и приготовления фармацевтических составов, пригодных при лечении заболеваний.

Трициклические соединения, аналогичные соединениям, предложенным в настоящем изобретении, приведены в авт.св. СССР № 869278. Соединения характеризуются β-адреноблокирующим, гипотензивным, спазмолитическим и нейро-депрессивным действием.

Описание производных бензофурана, сопряженных с цикло-гексеновым и циклопентановым кольцами, приведено, соответственно, в статьях [J. Org. Chem. 1978, 43 (14), 2752-7, и J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981 (10) 2760-6]. В литературе отсутствуют указания на какую-либо активность этих соединений.

В заявке на Европейский патент № 84856 описаны соединения, аналогичные соединениям, предложенным в изобретении. В заявке отмечено ингибирующее действие в отношении язвы, а также гипотензивная активность.

В соответствии с настоящим изобретением, предложены соединения общей формулы (I),

где R¹ представляет собой низший g ₄ алкил, низшуюС₁₄ алкоксигруппу или низший C_{Q 6} циклоалкил,

R^P представляет собой водород, низший C₁₄ алкил или низший С_{3 6} циклоалкил,

R³ представляет собой водород, низший C1 4 алкил, низшую C1 4 алкоксигруппу или бензилоксигрупX представляет собой водород, алифатический C1 4 ацил или бензоиловую или нафтоиловую группу, возможно замещенные одной или более нитро или C1 4 алкоксигруппой(-ами) или группой формулы R⁵R⁶=N-R⁷, где R⁵, R⁶ и R⁷ каждый представляет собой C1 4 низший алкилен или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидил или морфолиновую группу,

А и В вместе образуют этиленовую или виниленовую группу и n равно 1,2 или 3, их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением кислот.

Новые соединения общей формулы (1) проявляют сильное ингибирующее действие по отношению к энзиму 5-липоксигеназы (5-LO).

В соответствии с изобретением в предпочтительной группе соединений общей формулы (I) R¹ представляет низший алкил, R^P и R^Q представляют собой независимо водород, низший алкил. X представляет собой водород, А и В вместе представляют виниленовую группу, а n равно 1 или 2.

В другой предпочтительной группе соединений общей формулы (I) в соответствии с изобретением R¹представляет собой низший алкил, R^P и R³представляют собой независимо водород, низший алкил, X - водород, А и В вместе образуют этиленовую группу, а n равно 1 или 3.

Особенно предпочтительными примерами соединений в соответствии с изобретением являются следующие: цис-4,6,7-триметил-2,3,3а,8а-тетрагидро-1Н-8оксациклопента[а]инден-5-ол, 1,2,4-триметил4Ь,6,7,8,9,9а-гексагидро-5Н-10- оксабензо[а]азулен-3ол и цис-4,6,7,-триметил-3а,8а-дигидро-3Н-8-оксациклопента [а] инден-5-ол.

Употребляемый везде в описании и формуле изобретения термин “низшие” относится к группам или соединениям с числом атомов углерода от 1 до 4 или, в случае циклоалкильных групп, с числом атомов углерода от 3 до 6. Термин “низший алкил” относится к линейным или разветвленным группам, например, таким, как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил и т.п., из которых предпочтительной группой является метил. Термин “низший циклоалкил” относится к циклическим группам с числом атомов углерода от 3 до 6 (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил). Подходящими “низшими алкоксигруппами” являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.п., из которых предпочтительной группой является метоксигруппа. Термин “ацил” относится к алифатическим С_{1 4} ацил или бензоил или нафтоил группам, возможно замещенным одной или более нитро или C_{1 4} алкоксигруппами.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложен способ получения соединений общей формулы (I), включающий:

а) для получения соединения общей формулы (I), где А и В вместе образуют виниленовую группу, R¹, R^P ,R^Q, X и n - как указано выше, осуществляют взаимодействие производного гидрохинона общей формулы (II),

где R¹, R² и R³ такие же, как указано выше, и R⁴представляет собой водород или низший алкокси, с производным циклоалкена общей формулы (III)

где η как указано выше, в растворителе, в присутствии каталитического количества сильной кислоты, и, при необходимости, ацилирование или алкилирование полученного таким образом соединения общей формулы (I), где X представляет собой водород, или

б) для получения соединений общей формулы (I), где А и В вместе образуют этиленовую группу, осуществляют

61) каталитическую гидрогенизацию соединения общей формулы (I), где А и В вместе образуют виниленовую группу, X - водород a R¹,R²,R³ и η как указано выше, или

62) взаимодействие производного гидрохинона общей формулы (II), где R¹,R²,R³ - как указано выше, a R⁴ - водород, с производным цикло-алкадиена общей формулы (IV),

(IV) где η - как указано выше, в растворителе, в присутствии каталитического количества сильной кислоты, и, при необходимости, ацилирование или диалкиламиноалкилирование полученного соединения общей формулы (I), где X представляет собой водород, а также, при возможности и желании, превращение полученного таким образом основания общей формулы (I) в соль, полученную присоединением кислоты.

В соответствии с вариантом (а) способа, предложенного в изобретении, реакцию производного гидрохинона общей формулы (II) с производным циклоалкена общей формулы (III) проводят в растворителе, в присутствии каталитического количества сильной кислоты. В качестве растворителя используют безводные апротонные растворители, предпочтительно ароматические углеводороды, такие как бензол, толулол и ксилол, или галогенированные углеводороды ( например, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и др.). Реакцию проводят в присутствии каталитического количества сильной кислоты (например, п-толуолсульфокислоты, камфорсульфокислоты или бензолсульфокислоты, предпочтительно, камфорсульфокислоты).

Взаимодействие проводят при повышенной температуре, предпочтительно от 60 до II0°C. Полученное таким образом соединение общей формулы (I) может быть выделено, например, путем охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, встряхивания смеси с некоторым количеством воды, разделения фаз, экстракции водной фазы подходящим органическим растворителем (например, дихлорметаном), промывки и сушки комбинированных органических фаз и выпаривания растворителя. Полученное таким образом соединение общей формулы (I) может быть, при необходимости, очищено путем перекристаллизации или колонной хроматографией.

В соответствии с вариантом (б) способа, предложенного в изобретении, получают соединение общей формулы (I), в котором А и Б вместе образуют этиленовую группу. В соответствии с вариантом (б1) способа, соединение общей формулы (I), в котором А и Б вместе образуют виниленовую группу, X представляет собой водород, a R¹, R², R³ и η - как указано выше, подвергают каталитической гидрогенизации. В качестве катализатора предпочтительно используют палладий (например, палладий, нанесенный на уголь). Каталитическую гидрогенизацию можно проводить в полярном растворителе (предпочтительно в низшем спирте, например, метаноле) при температуре от 0 до 30°C, при атмосферном или несколько повышенном давлении. Взаимодействие проводят предпочтительно при комнатной температуре и атмосферном давлении. Полученное таким образом соединение общей формулы (I), где X - водород, выделяют из реакционной смеси путем отделения на фильтре катализатора, выпаривания фильтрата и, при необходимости, очищают путем перекристаллизации или колонной хроматографии.

В соответствии с вариантом (б2) способа, предложенного в изобретении, проводят взаимодействие производного гидрохинона общей формулы (II) с циклоалкадиеном общей формулы (IV). Реакцию проводят в присутствии каталитического количества сильной кислоты. В качестве кислоты используют, например, п-толуолсульфокислоту, камфорсульфокислоту или бензолсульфокислоту. Реакцию проводят в растворителе, предпочтительно безводном апротонном растворителе. В качестве реакционной среды предпочтительно используют бензол, толуол, ксилол или их смеси. Взаимодействие проводят предпочтительно при повышенной температуре, преимущественно при температуре от 30 до 90°C. Полученное таким образом соединение общей формулы (I), содержащее водород на месте X, выделяют от реакционной смеси, например, путем охлаждения последней до комнатной температуры, промывки, сушки и выпаривания. Остаток при необходимости очищают путем перекристаллизации или колонной хроматографии.

Соединение общей формулы (I), содержащее в качестве X атом водорода и полученное по любой из указанных выше реакций, можно ацилировать или алкилировать. Ацилирование может быть проведено с использованием органичеких карбоновых кислот, содержащих ацильную группу, которую требуется ввести, или их функциональных производных (например, галогенидов кислот, ангидридов кислот и т.п.). В качестве галогенидов кислот предпочтительно используют хлориды кислот.

Если в качестве ацилирующего агента используют карбоновую кислоту, реакцию предпочтительно проводят в апротонном биполярном растворителе (таком, как диметилформамид), в присутствии конденсирующего агента. В качестве конденсирующего агента можно использовать, например, соединения карбодиимидного типа (предпочтительно дициклогексилкарбодиимид).

Ацилирование с использованием ангидридов кислот можно проводить в неполярных апротонных растворителях ( например, эфире, диоксане, бензоле, хлороформе, дихлорметане и т.п.). Реакцию проводят в присутствии агента, связывающего кислоту (например, карбонатов щелочных металлов, гидрида натрия или органических оснований). Некоторые органические основания ( например, пиридин) могут служить одновременно растворителями и агентами, связывающими кислоту.

Ацилирование галогенидами кислот, предпочтительно хлоридами кислот, можно проводить в инертном органическом растворителе. В качестве реакционной среды можно использовать алифатические эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.) или алифатические углеводороды, возможно галогенированные (например, дихлорметан), однако роль реакционной среды может выполнять также агент, связывающий кислоту (например, пиридин).

Температуру реакции можно варьировать в широких пределах, однако предпочтительно проводить реакцию при комнатной температуре. Предпочтительно также проводить реакцию в присутствии агента, связывающего кислоту. Для этой цели можно использовать органические четвертичные основания (например триэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и др.). В некоторых случаях органические основания могут служить растворителями и агентами, связывающими кислоту.

Алкилирование соединений общей формулы (I), содержащих в качестве X атом водорода, можно проводить с использованием R⁵ R⁶-N-алкилгалогенидов, где R⁵ и R⁶- как указано выше. Алкилирование предпочтительно проводят в присутствии оснований (например, гидроксидов щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов, алкоксидов щелочных металлов, гидрида натрия или органических оснований).

Соединения общей формулы (I), где X обозначает группу формулы R⁵R⁶-N-R⁷, могут образовывать соли кислотного присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами. Для этой цели могут быть использованы неорганические кислоты (например, галогенводороды, такие как гидрохлористая или гидробромистая кислоты, серная, фосфорная или пергалоидные кислоты, такие как перхлорная кислота), органические карбоновые кислоты (например, фумаровая, уксусная, пропионовая, гликолевая, малеиновая, гидроксималеиновая, аскорбиновая, лимонная, яблочная, салициловая, молочная, коричная, бензойная, фенилуксусная, пара-аминобензойная, пара-гидроксибензойная, пара-аминосалициловая кислота и др.), алкилсульфоновые кислоты (например, метансульфокислота, этансульфокислота) или арил-сульфоновые кислоты (например, пара-толуолсульфоновая, парабромфенилсульфоновая, нафтилсульфоновая, сульфанильная кислоты).

Исходные соединения общих формул (II), (III) и (IV), используемые для получения соединений общей формулы (I), известны. Эти соединения доступны на рынке или могут быть получены в соответствии с описаниями, приведенными в литературе [W.Baker: Journal of Chemical Society 1941., 662; L.N.Owen et al.: там же, 1952,4035; E. Knoevenagel et al.:Berichte,34, 3993 (1901);

J. E.Backvall et al.: Journal of Organic Chemistry, 49,4619 (1984)].

Новые соединения общей формулы (I) являются сильными ингибиторами энзима 5-липоксигеназы (5LO). Эти соединения на один -два порядка более эффективны, чем АА-861, хорошо известный селективный ингибитор энзима 5-липоксигеназы (5-LO). Ингибиторы 5-липоксигеназы (5-LO), проявляющие активность как in vitro, так и in vivo, могут быть использованы для лечения аллергических заболеваний (например, аллергических ринитов), заболеваний суставов (например, ревматоидного артрита), заболеваний желудочно-кишечного тракта (например, язвенного колита), астмы и некоторых кожных заболеваний (например, псориаза).

Эффективность новых соединений продемонстрирована следующими экспериментами.

1. Измерение активности энзима 5-LO, приготовленного из лейкоцитов человека в бесклеточной системе.

Активность энзима измеряли в соответствии с модифицированным методом K.Ochi и др., описанным в литературе [K.Ochi,.T.Yoshimoto, S.Yamamoto,

K. Taniguchi, T.Miyamoto: Arachidonate 5-lipoxygenase of guinea pig peritoneal polymorphonuclear leukocytes, J.Biol.Chem. 258,5754-5758, (1983)]. В основу метода положен следующий принцип: в системе in vitro, в результате реакции, катализируемой 5-LO, из арахидоновой кислоты образуется 5-гидроперокси-6,8,11,14эйкозатетраеновая кислота (5-ГПЭТЕ), которая затем превращается в 5-гидрокси-6, 8, 11, 14-эйкозатетраеновую кислоту (5-ГЭТЕ). Обе кислоты, 5-ГПЭТЕ и 5ГЭТЕ), имеют максимум поглощения при 236 нм, поэтому активность 5-LO энзима можно определить по изменению поглощения при 236 нм. Энзим 5-LO был получен из полиморфонуклеарных лейкоцитов человека путем обычной процедуры очистки. Клетки были очищены и лизованы в ультразвуковом дезинтеграторе. Лизат был отделен в центрифуге и энзим в цитозоле частично очищен фракционированием сульфатом аммония (осаждение энзима происходило при 50%ном насыщении). Реакционную смесь (50 мМ трис-HCl, рН = 7,5; 2 мМ СаС1₂, 0,1 мМ АТФ, 0,02 мМ арахидоновой кислоты) инкубировали при 37°С в течение 5 мин. Реакция начиналась при добавлении арахидоновой кислоты и заканчивалась при добавлении 10 мМ лимонной кислоты. Полученные таким образом 5-ГПЭТЕ и 5-ГЭТЕ экстрагировали смесью диэтилового эфира и гексана, взятых в соотношении 6:4, и измеряли поглощение органической фазой при 236 нм с помощью спектрофотометрии.

2. Определение активности энзима 5-LO лейкоцитов человека путем измерения их продуктивности при синтезе и выделении лейкотриенов В₄

Определение проводили в соответствии с методикой H.Mita и др.[Н.Мйа, Y.Yui and T.Shida: Effect of AA-861, a 5-lipoxygenase inhibitor on leukotriene synthesis in human polymorphonuclear leukocytes and on cyclooxyhenase and 12-lipoxygenase activities in human platelets. Allergy 41, 493-498, (1986)]. В основу метода положен следующий принцип: ионо-фор кальция А-23187 индуцирует реакцию синтеза и выделения LTB_r полиморфоядерными лейкоцитами человека. Количество выделенного в инкубационную среду LTB_r характеризует активность энзима 5-LO неповрежденных клеток. В качестве инкубационной среды использовали сбалансированную среду Hank’a (HBBS), в которую добавили 17 мМ Трис-HCl (pH 7,2), 1,22 мМ CaCl₂, 1 мМ MgCl₂, 0,001 мМ A-23187 и 10⁴PMN лейкоцитов на 1 мл реакционной смеси. Реакцию начинали при добавлении ионофора, а затем инкубировали при 37°С в течение 15 мин. Реакцию прекращали путем добавления 5 мМ EDTA и охлаждения образцов на ледяной бане. Образцы затем центрифугировали и определяли количество LTB_r в центрифугате радиоиммунологическим методом (RIA).

3. Отек уха у мышей, индуцированный арахидоновой кислотой.

Воспаление уха у мышей было индуцировано арахидоновой кислотой по модифицированной методике, описанной Young’ом и др. [Young, J.M. ,Spires,D. A. ,Bedord,C. J., Wagner,B. ,Ballaron,S .J., De Young, L.M.: The mouse ear inflammatory response to topical arachidonic acid, J.Invest.Dermatol., 82 ., 367371(1984)]. Эксперименты проводили на женских особях мышей рода NMRI весом от 25 до 30 мг (8 особей/ группу). Препарат наносили местно в ацетоне или этаноле автоматической пипеткой по 10 мкл на внутреннюю и внешнюю поверхности уха. Через 30 мин после применения препарата или носителя на обе стороны левого уха кистью наносили 3 мг арахидоновой кислоты в 20 мкл ацетона, а обе стороны правого уха обрабатывали только 20 мкл ацетона. Через 60 мин животных убивали эфиром, а затем из обоих ушей вырезали по диску диаметром 7 мм. Массу каждого диска определяли на аналитических весах и рассчитывали разность массы левого и правого уха в каждой группе. Величину ID₅₀ определяли путем построения графика зависимости логарифма дозы от отклика в процентах в сравнении с животными, обработанными только носителем.

4. Тест на анафилактический шок у мышей, индуцированный PAF.

Использовали модифицированную методику Young и др. [Young,J.M., Maloney, P.J.,Jubb,S.N.,Clark,J.S.,: Pharmacological investigation of the mechanisms of platelet activating factor induced mortality in the mouse, Prosaglandins, 30., 545-551(1985)]. Эксперименты проводили на мужских особях мышей рода NMRI весом от 20 до 25 мг (10 особей/группу). Испытываемые соединения суспендировали в 0,4% метилцеллюлозе и наносили внутрибрюшинно в количестве 10 мл/кг. Мыши в контрольной группе получали только носитель. Через 30 мин после этого животные получали PAF внутривенно дозой 100 мкг/кг (5 мл/кг). Смертность определяли через 1 ч после применения PAF. Каждый опыт повторяли три раза (n = 30). Было проведено сравнение смертности обработанных животных и контрольной группы. Величины ID_S0 рассчитывали методом линейного регрессионного анализа.

Результаты представлены в таблице. В качестве сравнительных веществ использовали фенидон (1-фенил-3-пира-золидинон), АА-861 (2-12-гидрокси-5,10додекадиинил)-3,5,6-триметил-п-бензохинон) и NDGA (нордигидрогуаиаретовая кислота, 1,4-бис(3,4-дигидроксифенил)-2,3 -диметилбутан).

Как видно из приведенной таблицы, в этих испытаниях действие некоторых соединений в соответствии с изобретением превосходит действие селективного ингибитора энзима 5-липоксигеназы АА-861, в то время как их активность сравнима с активностью двойных ингибиторов фенидона и NDGA.

В соответствии с еще одним аспектом изобретения, предложены фармацевтические составы, содержащие в качестве активного компонента соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, полученную присоединением кислоты, в смеси с подходящим инертным твердым или жидким фармацевтическим носителем.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены известными методами путем смешения активного ингредиента с подходящим инертным нетоксичным твердым или жидким носителем и перевода смеси в галеновую форму.

Предпочтительной конечной формой соединений общей формулы (I) являются таблетки или драже, однако эти соединения могут быть применены в виде

Арахидоновая

Летальность

Ингибирование энзима

Соединение № примера	кислота Отек уха мыши ю₅₀ мг/ухо	PAF мыши ш₅₀ мг/кг	5-липоксигеназы
прямое IQo M/I	на целой клетке 1С₅₀ M/I
4		65,2	1,2x10’⁶	3,0x10’⁷
2	0,18	16,2	3,9x10’⁷	5,0x10’⁸
6	0,23	100	1,2x10’⁶
8		45,0	4,9x10’⁷
10	0,16	22,5	9,9x10’⁸	7,0x10’⁸
'У	-	-	5,5x10’⁶	5,0x10’⁷
1		51,7	7,4x10-⁸	6,8x10’⁷
5	0,18	-	2,7x10’⁶	3,0x10’⁷
7	0,11	27,3	1,7x10’⁶	3,0x10’⁷
23		23,2	5.4x10⁷	1,4x10'⁷
АА-861	0,13	58,9	4,1x10 5’⁶	Ι,ΙχΙΟ’⁶
Фенидон	0,18	14,2	3,3x10’⁶	6,3x10’⁷
NDGA	1,0	29,2	2.1 х 10⁷	1,4x10’⁷

раствора или суспензии. Дневная доза обычно составляет от 1 до 800 мг, предпочтительно от 10 до 500 мг.

Еще одним аспектом изобретения является применение соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, полученных присоединением кислот, для получения фармацевтического состава, пригодного, в частности, для лечения аллергических заболеваний, заболеваний суставов, астмы, заболеваний желудочно-кишечного тракта и кожи.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения аллергических, суставных, язвенных и астматических заболеваний, включающий назначение пациенту эффективного количества соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, полученной присоединением кислоты.

Остальные детали изобретения изложены в последующих примерах, которые не следует рассматривать как ограничивающие область настоящего изобретения.

Пример 1. Цис-4,6,7-триметил-За,8а-дигидро-ЗН8-оксациклопента[а]-инден-5-ол (I: R 51 0 = R 52 0 =R 53 0 = Me, X = Н, А+В= винилен, η = 1).

К суспензии 35,0 г (0,23 моля) триметилгидрохинона (II: R¹ = R²= R^Q= Me, R⁴=H) и 25,0 г (0,25 моля) цис4-цикло-пентен-1,3-диола (III: η=1) в 300 мл безводного толуола добавили 2,0 г D-камфор-10-сульфокислоты и смесь перемешивали при температуре 70° С в течение 40 ч. Затем смесь охладили, выделившиеся кристаллы отделили на фильтре и подвергли перекристаллизации из этанола. При этом получили 25 мг (50,3%) белых игольчатых кристаллов.

Т 140°С.

ПЛ.

¹Н -ЯМР (ODd,): 2,10 (3Н, s, СНД 2,12 (ЗН, s, СНД 2,17 (ЗН, s, Н), 2,52 и 2,92 (2Н, т, СН₂), 4,08 (1Н, т, Сн), 4,16 (1Н s, ОН), 5,79 1Н, т, СН), 5,91 (1Н, т, СН=), 6,00 (1Н, т, СН=).

Пример 2. Цис-4,6,7-триметил-2,3,3а,8а-тетрагидро-1Н-8-оксацикло-пента[а]-инден-5-ол (1: R¹ =R² =R^Q= Me, X = Н, А +В = этилен, η= 1).

а) 4,0 г продукта, полученного в примере 1, растворили в 300 мл безводного метанола и провели гидрогенизацию с использованием в качестве катализа11 тора 0,2 г 10%-ного палладия на угле. Когда теоретическое количество водорода было израсходовано (450 мл, 45 мин), катализатор отделили на фильтре, фильтрат выпарили, остаток подвергли перекристаллизации из этанола. При этом получили 3,5 г (86%) белого кристаллического продукта.

Т 141°С.

ПЛ.

Ή -ЯМР (CDC1₃): 1,5-1,8 (5Н, т, 5Н из 3СН₂ группы), 1,8-2,0 (1Н, т, Н изСН₂ группы), 2,09 (3Н, s, СН₃), 2,12 (ЗН, s, СН₃), 2,16 (ЗН, s, СН₃), 3,76 (1Н, т-t, >7 Гц, СН-О).

б) к раствору 15,2 г (0,1 моля) триметилгидрохинона (И: R¹ = R²=R³=Me, R⁴=Н) и 7,26 г (0,11 моля) 1,3цикло-пентадиена (IV: п=1) в 225 мл безводного толуола и 75 мл безводного эфира добавили 3,8 г (22 моля) п-толуолсульфокислоты и смесь нагревали на масляной бане при температуре 70°С в течение 14 ч. Затем смесь охладили, добавили 200 мл эфира, промыли водой, высушили, выпарили растворитель и остаток подвергли перекристаллизации из метанола. При этом получили 13,2 г (60,5%) белого кристаллического продукта. Т_пл 141°С.

Пример 3. Цис-6,7- 2диметил-За,8а-дигидро-ЗН8-оксациклопента[а]-инден-5-ол (1: R¹ = R2 = Me, R³ = X = Н, А +В = винилен, η = 1).

К суспензии 11,5 г (283 ммоля) 22,3-диметилгидрохинона (II: R¹ = R²= Me, R³= R⁴= Н) и 8,34 г ( 283 ммоля) цис-4-циклопентен-1,3-диола (III: η=1) в 90 мл безводного толуола добавили 0,9 г D-камфор-10-сульфокислоты и смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 40 ч. Затем смесь охладили, разбавили 400 мл этилацетата и промыли 200 мл воды. Водную фазу экстрагировали 100 мл этилацетата, органические фазы соединили и промыли водой, а затем насыщали раствором хлорида натрия, высушили и выпарили растворитель. Остаток очищали в хроматографической колонке (Кизельгель G., гексан:ацетон=10:1). При этом получили 5,65 г (34%) белых игольчатых кристаллов.

Т 159°С.

ПЛ.

¹Н -ЯМР (CDC1₃): 2,11 (6Н, s, 2СН3), 2,52 и 2,88 (2Н, m, СН₂), 3,8 (1Н, s, ОН), 4,0 (1Н, т, СН), 5,76 (Н из СН₂ 5,84 (1Н, т, СН=), 5,98 (1Н, т, СН=), 6,48 (1Н^,ароматич.пр.).

Пример 4. Цис-6,7-диметил-2,3,3а,8а-тетрагидро1Н-8-оксациклопента[а]-инден-5-ол (I: R¹= R² =Me, R³= X = Н, А+В = этилен, η= 1).

3,0 г (15 ммоль) продукта, полученного в примере 3, гидрогенизировали в 150 мл этанола с использованием в качестве катализатора 0,2 г 5%-ного палладия на угле. Когда теоретическое количество водорода было израсходовано (360 мл, 45 мин), катализатор отделили на фильтре, фильтрат выпарили, остаток подвергли перекристаллизации из этанола. При этом было получено 1,9 г (63%) белого кристаллического продукта.

Т 142°С.

ПЛ.

¹Н -ЯМР (CDC1₃): 1,5 (1Н, т, один Н из СН₂), 1,61,9 (4Н, т, 2СН₂), 2,05 (1Н, т, один Н из СН₂), 3,77 (1Н, t+d, J=7 и 1Гц, СН), 4,4 (1Н, s, ОН), 5,20 (1Н, т-t, J=6 Гц, СН-О), 6,46 (1Н, s, ароматич.пр.).

13,8 г (0,11 моля) 2,3-диметилгидрохинона (II: R¹= R² = Me, R³=R⁴ = Н) и 7,26 г (0,11 моля) цис-1,3-циклопентадиена (IV: η=1) растворили в смеси 225 мл безводного толуола и 75 мл безводного эфира, к раствору добавили 3,8 г (22 ммоля) п-толуолсульфокислоты и смесь нагревали на масляной бане при температуре 80°С в течение 16 ч. Затем смесь охладили, добавили 200 мл эфира, промыли водой, высушили, выпарили растворитель и остаток подвергли перекристаллизации из этанола. При этом получили 10,3 г (50,5%) белого кристаллического продукта. Т_пл 142°С.

Пример 5. Цис-6-метокси-3а,8а-дигидро-3Н-8оксациклопента[а]-инден-5-ол (I: R¹ = Ме0, R² = R³ = X = Н, А +В = винилен, η = 1).

К раствору 8,0 г (47,1 ммоля) 2,5-диметоксигидрохинона (II: R¹ = R⁴=Me, R² = R³ = Н) и 5,0 г (51 ммоль) 4-циклопентен-1,3-диола (III: η=1) в 100 мл безводного толуола добавили 0,5 г D-камфор-10-сульфокислоты и смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре 70°С в течение 6 ч. Затем смесь охладили, отделили на фильтре сопутствующий продукт (2,5-диметоксихинон), выпарили фильтрат, остаток очистили в хроматографической колонке и подвергли перекристаллизации из гексана. При этом получили 1,3 г (28%) белого кристаллического продукта.

Т 116-118°С.

ПЛ.

¹Н -ЯМР (CDC1₃): 2,52 и 2,86 (2Н, т, СН₂), 3,81 (3Н, s, ОСН₃), 4,00 (1Н, т, СН), 5,25 (1Н, s, ОН), 5,79 (1Н, т, СН-О), 5,82 (1Н, т, СН=), 6,00 (1Н, т, СН=), 6,38 (1Н, s, ароматич.пр.), 6,72 (1Н, т, ароматич. пр.).

Пример 6. Цис-6-метокси-2,3,3а,8а-тетрагидро1Н-8-осациклопента-[а]-инден-5-ол (I :R¹=Mе0, R² = R³= X = Н, А +В = этилен, η = 1).

а) Приготовили раствор 3,6г (19 ммоль) продукта, полученного как указано в примере 5, в 200 мл метанола и провели гидрогенизацию с использованием в качестве катализатора 1,0 г 5%-ного палладия на угле. Когда теоретическое количество водорода было израсходовано (460 мл, 20 мин), катализатор отделили на фильтре, фильтрат выпарили, остаток подвергли хроматографии в короткой колонке (Кизельгель 60, гексан: ацетон = 10:0,3). При этом получили 0,7 г (19%) белого кристаллического продукта.

Т 100-103°С.

ПЛ.

¹Н -ЯМР ^С1₃): 1,49 (1Н, т, СН₂), 1,6-1,9 (4Н, т, 2СН₂), 2,3 (1Н, т, СН₂), 3,76 (1Н, т-t, J=8 Гц, СН), 3,81 (3Н, s, ОСН₃), 5,16 (1Н, s, ОН), 5,22 (1Н, т-t, О-СН), 6,32 (1Н, s, ароматич. пр.), 6,38 (1Н, s, ароматич. пр.).

б) 5,0 г (36 ммоль) 2-метоксигидрохинона (II: R¹ =

Me, R² =R³= R⁴= H) и 7,0 г цис-1,3-циклопентадиена (IV: n=1) растворили в смеси 60 мл безводного толуола и 20 мл безводного эфира, к раствору добавили 5,0г Dкамфор-10-сульфоновой кислоты и перемешивали при температуре 40°С в течение 24 ч. Затем смесь охладили, выделившиеся кристаллы отфильтровали, выпарили растворитель и остаток очистили колонной хроматографией. При этом получили 1,0 г (15%) бесцветного масла. TLC: R=0,6 (гексан:ацетон = 10:4).

Пример 7. Цис-6-этокси-За,8а-дигидро-ЗН-8-оксациклопента[а]-инден-5-ол (I: R¹=EtO, R² = R³=X = Н, А +В = винилен, n = 1).

К смеси 14,5 г (73 ммоля) 2,5-диэтоксигидрохинона (II:R¹ = R⁴ = Et0, R² = R³ = H) и 7,9 г (81 ммоль) цис4-цикло-пентен-1,3-диола (III: n=1) в 140 мл безводного толуола добавили 0,7 г D-камфор-10-сульфокислоты и смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре 70°С в течение 30 ч. Затем смесь охладили, отделили на фильтре 2,5-диэтокси-1,4-бензохинон, выпарили маточный раствор, остаток очистили в хроматографической колонке (Кизельгель, гексан:ацетон 5:0,2) и подвергли перекристаллизации из гексана. При этом получили 4,1 г (51,5%) бесцветного кристаллического продукта.

Т 94-96°С.

ПЛ.

¹Н -ЯМР (CDC1₃): 1,40 (ЗН, t, J=6 Гц, СН₃), 2,52 и 2,86 (2Н, т, СН₂), 4,02 (ЗН, т, СН и СН₂-0), 5,28 (1Н, s, OH), 5,79 (1Н, т, СН-0), 5,82 (1Н, т, СН=), 6,00 (1Н, т, СН=), 6,38 (1Н, s, ароматич. пр.), 6,78 (1Н, s, ароматич. ^пр.⁾.

Пример 8. Цис-6-этокси-2,3,За,8а-тетрагидро-1Н8-оксациклопента[а]-инден-5-ол (I: R¹ = EtO, R² = R³ = X = Н, А +В = этилен, n = 1).

Приготовили раствор 4,0 г (18,3 ммоль) продукта, полученного аналогично примеру 7, в 200 мл безводного метанола и провели гидрогенизацию с использованием в качестве катализатора 1,0 г 5%-ного палладия на угле. Когда теоретическое количество водорода было израсходовано (440 мл, 20 мин), катализатор отделили на фильтре, растворитель выпарили, остаток подвергли перекристаллизации из гексана. При этом получили 2,0 г (50%) белого кристаллического продукта.

Т 94-96°С.

ПЛ.

¹Н -ЯМР (С^С!^): 1,42 (ЗН, t, J=6,5 Гц, СН₃), 1,48( 1Н, т, СН₂), 1,6-1,9 (4Н, т, 2СН₂), 2,04 (1Н, т, СН₂), 3,77 (1Н, т, J=8 Гц и 2,5 Гц, СН), 4,03 (2Н, q, J=6,5 Гц, ОСИ). 5,22 (1Н, т, J=8 Гц, О-СН), 5,26 (1Н, s, ОН), 6,30 (1Н, s, ароматич. пр.), 6,69 (1Н, s, ароматич. пр.).

Пример 9. 1,2,4-Триметил-4Ь,6,7,8,9,9а-гексагидро-5Н-10-оксабензо-[а]-азулен-З-ол (I: R¹ = R² = R³ = Me, X = Н, А +В = этилен, n = 3).

К раствору 10,0 г (66 ммоль) триметилгидрохинона (II:R¹ = R² = R³=Me, Х=Н, R⁴ 11) и 14,0 г (0,109 моль) 2-циклогептен-1,4-диола (III: n=3) в 150 мл безводного толуола добавили 2,0 г п-толуолсульфокислоты и смесь перемешивали при температуре 75°С в течение 6 ч. Затем смесь охладили, добавили 100 мл эфира, промыли водой и насыщенным раствором NaC1, высушили и выпарили растворитель. Остаток очистили в хроматографической колонке (Кизельгель 60, гексан:эфир 1:1). При этом получили 4,8 г (30%) белого твердого вещества.

¹Н -ЯМР ^С1₃): 1,5-1,9 (6Н, т, 3СН₂), 2,02 (6Н, s, 2СН₃), 2,08 (3Н, s, Н₃), 3,25 (1Н, т, СН), 4,18 (1Н, ₈,ОН), 5,22 (1Н, т, СН-О), 5,4-6,2 (2Н, т, СН-СН).

Пример 10. 1,2,4-Триметил-4Ь,6,7,8,9,9а-гексагидро-5Н-10-оксабензо-[а]-азулен-З-ол (I: R¹ = R² = R³ = Me, X = Н, А +В = этилен, n = 3).

а) 3,0 г (12,3 ммоль) соединения, полученного аналогично примеру 9, гидрогенизировали в 100 мл метанола с использованием в качестве катализатора 0,1 г 10%-ного палладия на угле. Когда расчетное количество водорода было израсходовано (300 мл, 1 ч), катализатор отделили на фильтре, растворитель выпарили под вакуумом, остаток подвергли перекристаллизации из гексана. При этом было получено 1,8 г (59%) белого кристаллического продукта.

Т 112-114°С.

ПЛ.

¹Н -ЯМР ^С1₃): 1,28-1,95 (9Н, т, 9Н из 5СН₂), 2,11 (ЗН, s, СН₃), 2,11 (ЗН, s, СН₃), 2,15 (3Нд СН₃), 2,25 (1Н, т, один Н из СН₂), 3,33 (1Н, т, СН), 4,16 (1Н, s, СН), 4,79 (1Н, т, СН-О).

б) к суспензии 24,73 г (0,16 моля) триметилгидрохинона (III: R¹ = R²=R³=Me, R⁴= Н) и 17,0 г (0,18 моля) 1,3-циклопентадиена(ГУ n=3) в 250 мл безводного толуола добавили 2,0 г п-толуолсульфокислоты и смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 16 ч. Затем смесь охладили, добавили 250 мл эфира, промыли водой, высушили, выпарили растворитель и остаток подвергли перекристаллизации из смеси гексана и эфира. При этом получили 9,8 г (24,5%) белого кристаллического продукта.Т_пл 112-114°С.

Пример 11. Цис-(4,6,7-триметил-2,3,3а,8а-тетрагидро-1Н-8-оксациклопента-[а]-инден-5-ил)бензоат (I: R¹= R²=R³ 0= Me, X = бензоил, А+В = этилен, n=1).

К раствору 2,18 г (10 ммоль) продукта, полученного аналогично примеру 2, в 25 мл безводного пиридина добавили 1,6 (11,4 ммоль) бензоилхлорида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем смесь вылили на 150 г колотого льда, экстрагировали трижды эфиром, собрали эфирную фазу, промыли 2% раствором НС1, высушили над сульфатом магния, выпарили растворитель и остаток подвергли перекристаллизации из метанола. При этом получили 2,8 г (87%) белого кристаллического продукта.

Т 119-120°С.

Ή -ЯМР (CDC1₃): 1,55-1,98 (5H, m,3CH₂), 2,03 (3H,s,CH₃), 2,07 (3H, s, CH₃), 2,1 (1H, m, CH₂), 2,11 (3H, s, CH₃), 3,80 (1H, t-m, CH), 5,27 (1H, m, C-O), 7,53 (2H, t-m, ароматич. пр.), 7,65 (1H, t-m, ароматич. пр.), 8,25 (2H, m, ароматич. пр.).

Пример 12. Диизопропил-[2-(цис-4,6,7-триметил2,3,3а,8а-тетрагидро-Ш-8-оксациклопента-[а]-инден-5илокси)-этил]-амин гидрохлорид (I: R¹ = R²=R³ =Me, X - (изо-Pr^N-CHj-CHj, А +В = этилен, п=1).

2,0 г (9,2 ммоль) вещества, полученного аналогично примеру 2, растворили в смеси 50 мл диоксана и 20 мл диэтилового эфира и к полученному раствору добавили 2,4 г (12,1 ммоль) 2-диизопропиламиноэтилхлорида и 1,2 г (30 ммоль) порошкообразного гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 6 ч, охладили до комнатной температуры, промыли водой, высушили над сульфатом магния, выпарили растворитель. Остаток растворили в хлороформе, ввели безводный газообразный хлорид водорода и выпарили растворитель. Остаток подвергли перекристаллизации из смеси ацетона и эфира. При этом получили 1,9 г (54%) белого кристаллического продукта.

Т 148-150°C.

ПЛ.

Ή -ЯМР (CDC1₃): 1,52 (6H, d,J=6 Гц, 2CH₃), 1,58 (6H,d=6 Гц, ZCH), 1,6-2,0 (6H, m, 3CH₃), 2,03 (3H, s, CH₃), 2,12(3H, s, CH₃), 2,19 (3H, s,CH_Q), 3,35 (2H, m, 2N-CH), 3,75 (3H, CH₂-N и CH), 4,26 (2H, m, CH₂-O), 5,22 (1H, m, CH-O), 11,68 (1H, s, NH).

Пример 13. Цис-1-[2-(4,6,7-триметил-2,3,3а,8а-тетрагидро-Ш-8-оксациклопента-[а]-инден-5-илокси)этил]пиперидин гидрохлорид ((I: R¹ = R²=R³ = Me, X = 2-(1-пиперидил)этил, А+В - этилен, п=1).

К раствору 2,0 г (9,2 ммоль) соединения, полученного аналогично примеру 2, в 50 мл безводного диметилформамида добавили 0,96 г 50%-ного гидроксида натрия, смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавили 1,87 г (10 ммоль) 1-(2-хлоро-1-этил)пиперидин гидрохлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч, вылили в 300 мл воды, экстрагировали пять раз эфиром. Убрали эфирную фазу, высушили над сульфатом магния, выпарили растворитель, остаток растворили в хлороформе и ввели в раствор газообразный хлорид водорода. Хлороформ выпарили и остаток подвергли перекристаллизации из ацетона. При этом получили 1,8 г (53%) белого кристаллического продукта.

Т 201-203°C.

ПЛ.

Ή -ЯМР (CDC1₃): 1,4-1,6 (2H, m,2'-CH₂), 1,6-1,8 (3H, m, 1 ’-CH₂ и 3H из 3-CH), 1,8-2,0 (4H, m, 2Ch2; 4 и 5 CH₂ из пиперидинового кольца), 2,05 (3H, s, C7-CH₃), 2,08 (1H, m, один H из 3’-CH₂), 2,13 (3H, s, C6-CH,). 2,21 (3H, s,C4CH_Q), 2,35 (2H, m, CH₂, позиция 3 пиперидинового кольца ), 2,93 (2H, m, пиперидиновое кольцо N-CH₂), 3,40 (2H, t, J=5 Гц, пиперидиновое кольцо N-CH₂), 3,73 (3H, m, C3-H и N-CH₂ в этиловой группе), 4,23 (2H, m, ОCH₂), 5,22 (1H, m-t, CH-O), 12,46 (1H, s, NH+).

Пример 14. Цис-4-[2-(4,6,7-триметил-2,3,3а,8а-тетрагидро-1Н-8-оксациклопента-[а]-инден-5-илокси)этил]-морфолин (I: R¹ = R²=R³ = Me, X= 2-(4-морфолинил)-этил, А+В = этилен, п=1).

К раствору 2,0 г (9,2 ммоль) соединения, полученного аналогично примеру 2, в 50 мл безводного диметилформамида добавили 0,96 г (20 ммоль) 50%ного гидроксида натрия, смесь перемешивали в течение 15 мин и затем добавили 1,8 г (9,7 ммоль) 2-(4морфолинил)-этилхлорид гидрохлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч, вылили в 300 мл воды, экстрагировали эфиром. Эфирную фазу высушили над сульфатом магния, выпарили растворитель, остаток растворили в хлороформе и ввели в раствор газообразный хлорид водорода. Хлороформ выпарили, остаток растворили в смеси 60 мл четыреххлористого углерода и 2 мл этилового спирта при нагревании и добавили 20 мл гексана. Выделившийся кристаллический продукт отфильтровали и промыли гексаном. При этом получили 1,6г (47%) белого кристаллического продукта.

Т 175-176°C.

ПЛ.

¹Н -ЯМР (CDC1₃): 1,54 (1Н, ш,один Н из 3'-CH₂), 1,6-1,8 (3H, m, три H из 1’- и 2'-CH₂ ), 1,8-2,0 (1H, m, один H из 1’- и 2'-CH₂), 2,06 (3H, s, C7-H₃), 2,08 (1H, m, один H из 3'-CH₂), 2,13 (3H, s, C6-CH₃), 2,21 (3H, s, C4- CH₃), 3,18 (2H, s, CH₂-N), 3,48 (2H, m-t, CH₂-N), 3,70 (1H, bs, C3-H), 3,72 (2H, m-t, CH₂-N), 4,02 (2H, m-d, CH₂0), 4,27 (2H, m, 0CH₂), 4,35 (2H, m-t, CH₂-0), 5,22 (1H, m-t, CH-0), 13,42 (1H, bs, NH+).

Пример 15. Цис-1-[2-(6,7-диметил-2,3,3а,8а-тетрагидро-Ш-8-окса-циклопента-[а]-инден-5-илокси)этил]-пиперидин гидрохлорид (I: R¹ = R²= Me, R³ = H, X = 2-(1-пиперидил)-этил, А+В = этилен, n=1).

К раствору 2,04 г (10 ммоль) соединения, полученного аналогично примеру 4, в 50 мл безводного диметилформамида добавили 1,1 г (22,9 ммоль) 50%ного гидроксида натрия, смесь перемешивали в течение 15 мин и затем добавили 2,05 г (11 ммоль) 1-(2хлоро-1 -этил) пиперидин гидрохлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, вылили в 300 мл воды, экстрагировали пять раз эфиром. Эфирную фазу собрали, высушили над сульфатом магния, выпарили растворитель, остаток растворили в безводном эфире и получили соль хлористоводородной кислоты путем введения в раствор газообразного хлорида водорода. Выделившиеся кристаллы отфильтровали и промыли безводным эфиром. При этом получили 1,75 г (50%) белого кристаллического продукта.

Т 202-203°C.

ПЛ.

Ή -ЯМР (CDC1₃): 1,46 (2H, m, CH₂) , 1,6-1,95 (8H, m,

4-СН₂ ), 2,06 (3Н, s, СН₃), 2,097 (3Н, s, СН₃), 2,28 (2Н, т, СН₂), 2,86 (2Н, т, СН₂ -N), З,42 (2Н, т, СН₂-Ц), З,67 (2Н, т, СН₂-Х), 3,79 (2Н, т-t, J=7 Гц, СН₂-Х), 4,45 (2Н, т-q, СН₂-О), 5,215 (1Н, т, СН-О), 6,55 (1Н, s, ароматический пр.), 12,4 (1Н, bs, ΝΉ).

Пример 16. Цис-(4,6,7-триметил-3а,8а-дигидро1Н-8-оксациклопента-[а]-инден-5-ил) ацетат (I:R¹ = R²=R³= Me, Х=ацетил, А+В= винилен, п=1).

К раствору 4,0 г (18,5 ммоль) соединения, полученного аналогично примеру 1, в 20 мл безводного пиридина добавили З мл (З2 ммоля) уксусного ангидрида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем ее вылили в смесь 100 г льда и 3,5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Выделившиеся кристаллы отфильтровали, промыли водой и подвергли перекристаллизации из метанола. При этом получили 0,8 г (17%) белого кристаллического продукта.

Т 92-93°С.

ПЛ.

Ή -ЯМР (CDd₃): 1,98 (ЗН, ^СН₃), 2,02 (ЗН, s, СН₃), 2,08 (ЗН, s, СН₃), 2,10 (ЗН, s, СН₃), 2,45-3,0 (2Н, т, СН₂), 4,0 (1Н, т, СН), 5,75 (1Н, т, СН-0), 5,95 (2Н, т, СН СН).

Пример 17. Цис-(4,6,7-триметил-2,3,3а,8а-тетрагидро-1Н-8-оксациклопента-[а]-инден-5-ил) ацетат (I: ri = R²aR³ a Me, Х=ацетил, А+В= этилен, п=1).

Раствор 2,98 г (11,6 моль) соединения, полученного аналогично примеру 16, гидрогенизировали в 150 мл безводного метанола с использованием в качестве катализатора 0,5 г 5%-ного палладия на угле. Когда расчетное количество водорода было израсходовано (280 мл, 30 мин), катализатор отделили на фильтре, растворитель выпарили, остаток подвергли перекристаллизации из безводного метанола. При этом было получено 2,4 г (80%) белого кристаллического продукта.

Ή -ЯМР (CDС1₃): 1,5-1,95 (5Н, т, 2С II. и один Н из С Н₂), 1,99 (ЗНдС Н₃), 2,04 (ЗН, s, СН₃), 2,08 (ЗН, s, СН₃), 2,10 (1Н, т, один Н из С Н₂), 2,32 (ЗН, s, СН₃), 3,755 (1Н, t+d, J=6 Гц и 2 Гц, СН), 5,235 (1Н, т, СН-0).

Пример 18. Цис-(6-метокси-2,3,3а,8а-тетрагидро1Н-8-оксациклопента-[а]-инден-5-ил) бензоат (I: R¹⁼Ме0, R²= R³= Н, Х=бензоил, А+В = этилен, п=1) .

К раствору 2,1 г продукта, полученного аналогично примеру 6, в 10 мл безводного пиридина добавили 1,7 г (12 ммоль) бензоил хлорида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Затем ее вылили в смесь 30 г колотого льда и 8 мл хлористоводородной кислоты. Выделившиеся кристаллы отфильтровали, промыли водой и подвергли перекристаллизации из этанола. При этом получили 2,8 г (90%) белого кристаллического продукта.

Т 138°С.

ПЛ.

¹Н -ЯМР (С®С1₃): 1,55 (1Н, т, СН₂), 1,65-1,9 (4Н, т, 2С Н₂, 2,07 (1Н, т, dd, СН₂), 3,74 (ЗН, s, СН .О). 3,82 (1Н, т-t, J=8 Гц, СН), 5,3 (1Н, т-t, 0-СН), 6,42 (1Н, s, ароматический пр.), 6,88 (1Н, s, ароматический пр.), 7,48 (2Н, т, ароматический пр.), 7,6 (1Н, т, ароматический пр.),

8,2 (2Н, т, ароматический пр.).

Пример 19. Цис-(4,6,7-триметил-2,3,3а,8а-тетрагидро-1 Н-8-оксациклопента- [а] -инден-5-ил)-(3,4,5 -триметоксибензоат) (1: R¹ = R²=R³=Me, Х=3,4,5-триметоксибензоил, А+В = этилен, п=1).

К раствору 1,9 г (9 ммоль) продукта, полученного аналогично примеру 2, в 30 мл безводного пиридина добавили 2,45 г 3,4,5-триметоксибензоил хлорида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем ее вылили в воду, выделившийся осадок отфильтровали, промыли водой и подвергли перекристаллизации из метанола. При этом получили 3,1 г (83,8%) требуемого продукта.

¹Н -ЯМР (СЩС^)): 1,1-1,95 (5Н, т, 3СН₂), 2,03 (ЗН, s, СН₃), 2,08 (ЗН, s, СН₃), 2,13 (ЗН, s, СН₃), 2,14 (1Н, т, СН₂), 3,8 (1Н, т-t, СН), 3,95 (9Н, s, 30С Н₃), 5,28 (1Н, т, СН-0), 7,5 (s, ароматический пр.).

Пример 20. Диэтил-[2-(цис-6,7-диметил-2,3,3 а, 8атетрагидро-1Н-8-оксацикло-пента-[а]-инден-5-илоксиэтил)]-амин гидрохлорид (I: R¹=R²=Me, R³= Н, Х=Et₂NСН₂-СН₂, А+В = этилен, п=1).

К раствору 2,5 г (12 моль) продукта, полученного аналогично примеру 4, в 40 мл безводного диоксана, добавили небольшими порциями 1,3 г гидрида натрия (50%-ная масляная суспензия, 27 моль) и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Затем в нее добавили 2,34 г (13,5 моль) хлористоводородной соли 2-(диэтиламино)-этилхлорида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч.

Растворитель выпарили под вакуумом, остаток собрали в 100 мл эфира, промыли водой, высушили и пропустили газообразный хлорид водорода. Эфир декантировали с отделившегося осадка и остаток подвергли перекристаллизации из этилметилкетона. При этом получили 1,5 г белого кристаллического продукта.

Т 128-130°С.

ПЛ.

¹Н -ЯМР (CDС1₃): 1,48 (6Н, t, J=7 Гц, 2СН₃), 1,5-2,0 (5Н, т, СН₂), 2,05 (1Н, т, СН₂), 2,07 (ЗН, s, С Н₃), 2,10 (3Н, s, С Н₃), 3,29 (4Н, т, 2 N-СНД, 3,8 (1Н, т-t, J=7 Гц и 1,5 Гц, СН), 4,42 (2Н, т, О-СН₂), 5,22 (1Н, т-t, J=7 Гц и 1,5 Гц, СН), 6,52 (1Н, s, ароматический пр.), 12,8 (1Н, br s, ХН+).

Пример 21. Цис-4,6-диметокси-3а,8а-дигидро-3Н8-оксациклопента-[а]-инден-5-ол) (I: R¹ =R³ = MeO, R²= Х = Н, А+В = винилен, п=1).

К раствору 5,0 г (29,2 ммоль) 2,6-диметоксигидрохинона (II: R¹ =R³= МеО, R²= R⁴ = Н) и 3,5 г (29 ммоль) цис-4-циклопентен-1,3-диола (III: п=1) в 30 мл безводного толуола добавили 0,5 г п-толуолсульфокислоты и смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 3 ч. Затем смесь охладили, разбавили 200 мл этилацетата, промыли водой и насыщенным раствором Nad, высушили и выпарили растворитель. Остаток очистили в хроматографической колонке (Кизельгель G, гексан : ацетон 10:1). При этом получили 1,29 г (21%) легкого желтого кристаллического продукта.

Т 140°С.

ПЛ.

Ή -ЯМР (CDC10: 2,67 и 2,80 (2Н, т, СН₂) , 3,80 (ЗН, s, ОСН₃), 3,96 (ЗН, s, ОСН₃), 4,16 (1Н, dd, >8 Гц и >2,5 Гц, Сн), 5,11 (1Н, s, ОН), 5,78 (1Н, dd, J=8 Гц и J=2,5 Гц, СН-О), 5,80 (1Н, т, СН=), 6,00 (1Н, т, СН=), 6,16 (1Н, s, ароматический пр.).

Пример 22. Цис-6-пропилокси-3а,8а-дигидро-3Н8-оксациклопента[а]-инден-5-ол (I: R¹= Pr0, R² = R³ = X = Н, А +В = винилен, η = 1).

К суспензии 5,0 г (22 ммоля) 2,5-дипропоксигидрохинона (II: R'=R⁴=PrO, R² = R³ = Н) и 2,4 г (24 ммоль) цис-4-циклопентен-1,3-диола (III: η=1) в 50 мл безводного толуола добавили 0,2 г D-камфор- 10-сульфокислоты и смесь перемешивали в атмосфере аргона при температуре 65°С в течение 30 ч. Затем выделившийся осадок отделили на фильтре, выпарили фильтрат, остаток очистили в хроматографической колонке. При этом получили 0,7 г (28%) белого кристаллического продукта.

Т 69°С.

ПЛ.

Ή -ЯМР (CDC1₃)): 1,02 (3Н, t, J=6,5 Гц, СН₃) , 1,8 (2Н, sexst, J=6,5 Гц, СН₂), 2,54 и 2,86 (2Н, т, СН₂), 3,91 и 3,94 (2Н, т, СН₂-0), 4,00 (1Н, т, СН), 5,28 (1Н, s, ОН), 5,78 (1Н, т, СН-О), 5,82 (1Н, т, СН=), 6,00 (1Н, т, СН=), 6,37 (1Н, s, ароматический пр.), 6,73 (1Н, s, ароматический ^пр.⁾.

Пример 23. Цис-1,3,4-триметил-5 а, 8,9,9а-тетрагидродибензофуран-2-ол (I: R¹= R² = R³ = Me, X = Н, А+В = винилен, η = 2).

К раствору 5,0 г (33 ммоля) триметилгидрохинона (II: R¹⁼ R²=R³ = Me, R⁴ = Н) и 5,0 г (44 ммоль) цис-2циклогексен-1,4-диола (III: η=2) в 100 мл безводного толуола добавили 1,0 г D-камфор-10-сульфокислоты и смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 40 ч. Затем охладили, разбавили 100 мл эфира, промыли дважды водой и один раз насыщенным раствором хлорида натрия, высушили и выпарили растворитель. Остаток очистили в хроматографической колонке (Кизельгель G, гексан:эфир 1:1) и подвергли перекристаллизации из гексана. При этом получили 2,0 г (25,74%) белого кристаллического продукта.

Т 122-123°С.

ПЛ.

¹Н -ЯМР (С^С^): 1,34 (1Н, т, один Н из СН₂) , 1,82,6 (3Н, т, СН₂ и один Н из СН₂), 2,11 (6Н, s, 2С Н₃), 2,18 (3Н, s, С Н₃), 3,13 (1Н, т, СН), 4,26 (1Н, s, ОН), 4,74 (1Н, dd, J=7 и 2,5 Гц, СН-О), 6,12 (1Н, т, СН=), 6,14 (1Н, т, СН=).

Пример 24. Цис-(4,6,7-триметил-3а,8а-дигидро-1Н8-оксациклопента-[а]-ицден-5-ил)-(4-нитробензоат) (I: R¹= R² = R³ = Me, Х=4-нитробензоил, А+В = винилен, η=1).

К раствору 5,0 г (23 ммоль) продукта, полученного аналогично примеру 1, в 50 мл безводного пиридина добавили 4,5 г (24 ммоль) 4-нитробензоил хлорида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Затем ее вылили в смесь 2Ν хлористоводородной кислоты и колотого льда, выделившиеся кристаллы отфильтровали, промыли водой и подвергли перекристаллизации из этанола. Выделившийся кристаллический продукт подвергли четырехкратной перекристаллизации из ацетона. При этом получили 1,0 г (11,8%) желтого кристаллического продукта.

Т 170-173°С.

ПЛ.

¹Н -ЯМР ^DCy: 2,02 (3Н, s, СН₃), 2,08( 3Н, s, СН₃), 2,12(3Н, s, СН₃), 2,55 (1Н, т, один Н из С Н₂), 2,93 (1Н, т, один Н из СН₂), 4,13 (1Н, t-т, J=4 Гц, СН), 5,86 (1Н, d-т, J=4 Гц, СН-О).

Пример 25. Цис-(6,7-диметил-3а,8а-дигидро-3Н8-оксациклопента-[а]-инден-5-ил)-бензоат (I : R¹ = R²= Me, R³= Н, Х=бензоил, А+В = винилен, η=1).

К раствору 2,65 г (13 моль) продукта, полученного аналогично примеру 3, в 15 мл безводного пиридина добавили 1,92 г (1,6 мл, 14 моль) бензоилхлорида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем ее вылили в смесь 5 мл хлористоводородной кислоты и 50 г льда, выделившееся твердое вещество отфильтровали и подвергли перекристаллизации из этанола. При этом получили 2,2 г (55%) белого кристаллического продукта.

¹Н -ЯМР (СЮОЦ): 2,05 (3Н, s, СН₃), 2,15 (3Н, s, СН₃), 2,56 (1Н, т, один Н из СН₂), 2,9 (1Н, т dd, один Н из СН₂), 4,08 (1Н, т-t, СН), 5,8-5,9 (2Н, т, СН и СН=), 6,8 (1Н, s, ароматический пр.), 7,5 (2Н, т, ароматический пр.), 7,64 (1Н, т, ароматический пр.), 8,22 (2Н, т, ароматический пр.).

Пример 26. 3-этокси-5а,8,9,9а-тетрагидродибензофуран-2-ол (I: R¹ = EtO, R²0= R³ = X = Н, А+В = винилен, η=2).

К раствору 20,7 г (0,1 моль) 2-этоксигидрохинона и 0,8г п-толуолсульфокислоты в 200 мл толуола добавили 12,9 г (0,11 моль) 2-циклогексен-1,4-диола (III: η=2) и смесь перемешивали при температуре 70°С в атмосфере азота в течение 24 ч. Затем ее отфильтровали, фильтрат выпарили, остаток очистили в хроматографической колонке и подвергли перекристаллизации из гексана. При этом получили 3,3 г (14,1%) требуемого продукта.

Т 92-94°С.

ПЛ.

¹Н -ЯМР ^С1₃)): 1,41 (3Н, t, J=7 Гц, СН₃), 1,55 (1Н, т, СН₂), 1,9 (2Н, т, СН₂), 2,1 (1Н, т, СН₂), 3,31 (1Н, т, СН), 4,04 (2Н, q, J=7 Гц, СН₂), 4,95 (1Н, т, СН), 5,3 (1Н, s, ОН), 5,92 (1Н, т, СН), 6,11 (1Н, т, СН=), 6,4 (1Н, s, аром.Н), 6,77 (1Н, s, аром.Н).

Пример 27. Цис-1,3,4-триметил-5а,6,7,8,9,9а-гексагидродибензофуран-2-ол) (I: R¹ = R²=R³= Me, X = Н, А+В = этилен, η=2).

К раствору 3,0 г (19,7 ммоль) триметилгидрохинона (II: R^{1 =} R²=R³= Me) и 3,16 г (39,5 ммоль) 1,3-циклогексадиена (IV: п=2) в 70 мл толуола добавили 0,6 г (3,4 ммоль) п-толуолсульфокислоты и смесь выдержали при температуре 100°С в течение 15 мин. Затем смесь охладили, разбавили 150 мл эфира, экстрагировали 10%-ным раствором гидрокарбоната натрия и водой, высушили и выпарили растворитель. Остаток подвергли кристаллизации из смеси метанола и гексана. При этом получили 3,4 г (43%) белого кристаллического продукта.

Т 115-118°С.

пл.

Ή -ЯМР (CDC1₃): 1,1 и 1,22 (2Н, т, СН₂), 1,65 (4Н, т, 2СН_р), 1,92 (1Н, т, СН), 2,13 (3Н, s, СН₃), 2,14 (3Н, s, СН₃), 2,153 (3Н, s, СН₃), 2,59 (1Н, т, СН), 2,96 (1Н, т, СН),

4.2 (1Н, s, ОН), 4,46 (1Н, т, СН-О).

Пример 28. Цис-1,3-диметокси-5а,6,7,8,9,9а-гексагидродибензофуран-2-ол) (I: R¹ = R³= МеО, R^P=Н, А+В - этилен, Х=Н, п=2).

К раствору 1,7 г (10 ммоль) 2,6-диметоксигидрохинона (II: R¹ = R³= МеО, R^P = Н) и 1, 5 г (19 ммоль) 1,3циклогексадиена (IV: п=2) в 30 мл толуола добавили 1,9 г п-толуолсульфокислоты и смесь перемешивали сначала при температуре 70°С в течение 15 ч, а затем при температуре 100°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охладили, разбавили 30 мл эфира, промыли дважды водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушили и выпарили растворитель. Остаток очистили в хроматографической колонке. При этом получили 0,9 г (36%) белого кристаллического продукта.

Т 97-98°С.

пл.

¹Н -ЯМР (CDC1₃): 1,2-2,1 (8Н, т, CH₂), 3,1(1Н, т, СН), 3,78 (3Н, s, ОСН₃), 3,95 (3Н, s, ОСН₃), 4,55 (1Н, т, СН-О), 5,2 (1Н, bs, ОН), 6,2 (1Н, s, ароматический пр.).

Пример 29. Цис-1,2-диметил-4Ь,6,7,8,9,9а-гексагидро-5Н-10-оксабензо[а]азулен-З-ол (I: R¹= R^P= Me, R³ - Н, X - Н, А+В - этилен, п=3).

К раствору 2,0 г (14 ммоль) 2,3-диметилгидрохинона (II: R¹ = R^P= Me,R³ = R⁴ = Н) и 1,063 г (17 ммоль) 1,3-циклогептадиена (IV: п=3) в 50 мл безводного толуола добавили 0,2 г п-толуолсульфокислоты и смесь перемешивали при температуре от 70 до 80°С в течение 18 ч. Затем смесь охладили, разбавили 100 мл эфира, промыли водой и насыщенным раствором хлорида натрия, растворитель выпарили. Остаток очистили в хроматографической колонке. При этом получили

1.2 г (37%) белого кристаллического продукта.

Т 105-107°С.

пл.

¹Н -ЯМР ^С1₃): 1,3-2,0 (8Н, т, 4СН_р), 2,12(6Н,б, 2СН₃), 2,4(2Н, т, СН_р), 2,85 (1Н, т, СН), 4,2 (1Н, т, ОН), 4,8 (1Н, т, СН-О), 6,4 (1Н, s, ароматический пр.).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производные оксаиндена общей формулы (I), где R¹ представляет собой низший С₁₄ алкил, низшую С₁₄ алкоксигруппу или низший С_{3 6} циклоалкил,

R^P представляет собой водород, низший С₁₄ алкил или низший С_{3 6} циклоалкил,

R³ представляет собой водород, низший С₁₄ алкил, низшую С₁₄ алкоксигруппу или бензилоксигруппу,

Х представляет собой водород, алифатический С_{1 4} ацил или бензоиловую или нафтоиловую группу, возможно замещенные одной или более нитро или С_{1 4} алкоксигруппой(-ами) или группой формулы R⁵R⁶=N-R⁷ где R^S, R⁶ и R^U каждый представляет собой С_{1 4} низший алкилен или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидил или морфолиновую группу,

А и В вместе образуют этиленовую или виниленовую группу и п равно 1, 2 или 3, их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением кислот.
2. Соединения по п.1, где R¹ представляет собой низший алкил, R^P и R³ независимо представляют собой водород, низший алкил, Х представляет собой водород, А и В вместе образуют виниленовую группу, а п равно 1 или 2.
3. Соединения по п. 1, где R¹ представляет собой низший алкил, R^P и R³ представляют собой независимо водород, низший алкил, Х представляет собой водород, А и В вместе образуют этилен, а п равно 1 или 3.
4. Соединения общей формулы (I): цис-4,6,7-триметил-2,3,3а,8а-тетрагидро-1Н-8-оксациклопента[а]инден-5-ол, 1,2,4-триметил-4Ь,6,7,8,9,9а-гексагидро-5Н-10оксабензо[а]азулен-3-ол и цис-4,6,7,-триметил-3а, 8адигидро-ЗН-8-оксациклопента[а] инден- 5-ол.
5. Способ получения соединений общей формулы (I), где Х представляет собой водород, а А и В образуют виниленовую группу, характеризующийся тем, что включает взаимодействие гидрохинона формулы (II) где R¹, R² и R³ как указано в п.1 и R⁴ представляет собой водород или низший алкокси, с производными циклоалкена формулы (III), где η как указано в п. 1, в присутствии растворителя и каталитического количества сильной кислоты.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что дополнительно осуществляют каталитическую гидрогенизацию конечного продукта с получением соединений общей формулы (I), где А и В образуют этиленовую группу.
7. Способ получения соединений общей формулы (I) (вариант), где X представляет собой водород, а А и В образуют этиленовую группу, отличающийся тем, что включает взаимодействие гидрохинона формулы (II), где R¹, R² и R³ как указано в п.1 и R⁴ - водород, с производными циклоалкадиена формулы (IV), в присутствии каталитического количества сильной кислоты.

16. Способ по п.7 или п.15, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в безводном апротонном растворителе.

17. Способ по п.7 или по пп. 15 -16, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при повышенной температуре, предпочтительно в интервале от 30 до 90^оС.

18. Фармацевтический состав, содержащий в качестве активного компонента соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, полученную присоединением кислоты, в смеси с подходящим инертным твердым или жидким фармацевтическим носителем.

19. Применение соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, полученных присоединением кислоты, для получения фармацевтического состава, пригодного, в частности, для лечения аллергических заболеваний, заболеваний суставов, астмы, заболеваний гастротракта и кожи.

20. Способ лечения аллергических, суставных, язвенных, и астматических заболеваний, включающий назначение пациенту эффективного количества соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, полученной присоединением кислоты.
8. Способ по пп.5 и 7, отличающийся тем, что конечный продукт ацилируют или диалкиламиноалкилируют.
9. Способ по п.5, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в апротонном растворителе, предпочтительно ароматическом углеводороде.
10. Способ по пп. 5 или 9, отличающийся тем, что в качестве сильной кислоты используют п-толуолсульфокислоту, камфор-10-сульфокислоту или бензолсульфокислоту.
11. Способ по пп.5, 9 или 10, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при повышенной температуре, предпочтительно от 60 до 110ОС.
12. Способ по п.6, отличающийся тем, что каталитическую гидрогенизацию проводят в полярном растворителе.
13. Способ по пп.6 или 12, отличающийся тем, что в качестве катализатора гидрогенизации используют палладий.
14. Способ по п.6 или по пп. 12 или 13, отличающийся тем, что взаимодействие проводят при комнатной температуре.
15. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в качестве сильной кислоты используют п-толуолсульфокислоту, камфор-10-сульфокислоту или бензолсульфокислоту.