BE862201R

BE862201R - Derives de la 3,4-dihydro-quinazoline a activite anti-allergique et procede pour leur preparation

Info

Publication number: BE862201R
Application number: BE183757A
Authority: BE
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1977-04-19
Filing date: 1977-12-22
Publication date: 1978-04-14
Also published as: IT1113561B; ZA777410B

Description


  Dérivés de la 3,4-dihydro-quinazoline à activité anti-allergique et procédé pour leur préparation Le brevet principal concerne des dérivés de la 3,4-dihydro-quinazoline à activité anti-allergique.

  
Le présent perfectionnement concerne une classe particulière de ces dérivés, à savoir les dérivés de la 3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline substituée en position 2 par un noyau phényle portant deux substituants, qui possèdent une activité anti-allergique prononcée, en particulier à l'administration par voie buccale.

  
Ces dérivés de 2-phényl(disubstitué)-3,4dihydro-4-oxo-quinazoline répondent à la formule générale

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle:

  
le symbole R désigne un groupe carboxyle estérifié ou libre;

  
 <EMI ID=2.1> 

  
 <EMI ID=3.1>  

  
le symbole R2 peut représenter un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou alcoxyle en C.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
toirement un atome d'hydrogène, tandis que l'autre

  
est choisi parmi les autres radicaux énumérés et, lorsque

  
 <EMI ID=6.1> 

  
non substitué; entrent également dans le cadre de l'invention les sels physiologiquement acceptables des dérivés de la formule I, les isomères et stéréo-isomères de ces dérivés et leurs mélanges.

  
Les radicaux alcoyle, alcoxyle, alcényle et alcényloxy peuvent être à chaîne droite ou ramifiée.

  
Le groupe carboxyle estérifié R est de préfé-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  

 <EMI ID=9.1> 


  
et R5, qui peuvent être identiques ou différents, désignent

  
 <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
d'azote adjacent un groupe pyrralidinyle , pipéridinyle ou morpholinyle. 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
Le groupe carboxyle R est de préférence un groupe carboxyle libre ou choisi parmi les groupes

  
 <EMI ID=15.1> 

  
amino)-éthoxy-carbonyle et 2-(l-pyrrolidinyl)-éthoxycarbonyle,ou carboxyle salifié.

  
Parmi les composés répondant à la formule générale I, sont particulièrement préférés ceux pour lesquels le symbole R désigne un groupe carboxyle libre ou salifié ou un des groupes 2-(N,N-diéthylamino)éthoxy-carbonyle, 2-(N,N-diméthylamino)-éthoxy-carbonyle

  
 <EMI ID=16.1> 

  
radical méthyle ou éthyle, R2 est un radical éthoxyle

  
 <EMI ID=17.1> 

  
Comme sels physiologiquement acceptables

  
des composés de la formule générale I, on peut citer entre autres les sels d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium, d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique, d'une base organique telle que la lysine, la triéthanolamine, la triéthylamine, la dibenzylamine, la procaïne,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
la pipéridine, la N,N-diéthylaminoéthylamine, la  <EMI ID=19.1> 

  
appropriée, et d'un acide crganique tel que l'acide citrique, tartrique, maléique, fumarique, malique, méthane-sulfonique ou éthane-sulfonique, parmi lesquels on préfère les sels de sodium et de potassium des composés de la formule I, pour lesquels R représente un groupe carboxyle libre, et les chlorhydrates des esters basiques comme l'ester 2-(N,N-diéthylamino)-éthylique ou l'ester 2-(N,N-diméthylamino)-éthylique.

  
En tant que composés de la formule I particulièrement intéressants, on peut mentionner:

  
- la 6-carboxy-2-(2',3'-diméthoxy-phényl)-3,4-dihydro4-oxo-quinazoline <EMI ID=20.1>  dihydro-4-oxo-quinazoline
- la 6-carboxy-2-(2'-butoxy-3'-méthoxy-phényl)-3,4dihydro-4-oxo-quinazoline <EMI ID=21.1>  dihydro-4-oxo-quinazoline .
- la 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-5'-méthoxy-phényl)-3,4- <EMI ID=22.1>  <EMI ID=23.1>  dihydro-4-oxo-quinazoline  <EMI ID=24.1> 
- la 6-carboxy-2-(2'-méthoxy-5'-allyloxy-phényl)-3,4dihydro-4-oxo-quinazoline
- la 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-5'-isopropoxy-phényl)-3,4dihydro-4-oxo-quinazoline
- la 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-5'-éthyl-phényl)-3,4dihydro-4-oxo-quinazoline <EMI ID=25.1>  ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, surtout les sels de sodium, les chlorhydrates des esters basiques cités ci-dessus et leurs esters éthyliques,

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
être préparés par l'une des réactions ci-après:
a) la cyclisation d'un composé de la formule
 <EMI ID=28.1> 
  <EMI ID=29.1> 

  
les significations définies, ou d'un sel d'un tel composé; b) l'oxydation d'un composé de la formule
 <EMI ID=30.1> 
 <EMI ID=31.1> 

  
significations définies, ou d'un sel d'un tel composé, le composé de la formule I obtenu pouvant le cas échéant être transformé de manière connue en un autre dérivé de cette formule et(ou) en un sel physiologiquement acceptable ou vice-versa, ou, dans le cas de l'obtention d'un mélange d'isomères, ceux-ci peuvent être séparés par une technique usuelle.

  
La cyclisation d'un composé de la formule II peut être réalisée, soit par l'action d'une base telle qu'un hydroxyde d'ammonium, de sodium ou de potassium, éventuellement dans un solvant choisi entre autres parmile tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide

  
 <EMI ID=32.1> 

  
200[deg.]C environ, soit à l'aide d'un agent déshydratant tel que l'anhydride acétique, le chlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, un acide polyphosphorique

  
ou le dicyclohexyl-carbodiimide, éventuellement dans

  
un solvant choisi, par exemple, parmi le benzène, le toluène, un xylène, la pyridine, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acide acétique et le diméthylformamide, entre 0 et 200[deg.]C environ. L'oxydation d'un composé de

  
la formule III peut être réalisée entre autres par le permanganate de potassium dans l'acétone ou le trioxyde de chrome dans l'acide acétique à une température comprise entre 0 et 30[deg.]C environ.

  
Un composé de la formule I peut être transformé, si on le-désire, en un autre dérivé de cette formule. C'est ainsi qu'un composé de la formule I, pour lequel le symbole R représente un groupe carboxyle estérifié, peut être transformé en composé avec un groupe carboxyle libre par hydrolyse basique, entre autres à l'aide d'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant tel que l'eau ou un alcool aliphatique inférieur, entre la température ordinaire et 150[deg.]C environ, ou à l'aide

  
du bromure de lithium dans le diméthylformamide à une température supérieure à 50[deg.]C.

  
La transformation d'un composé de la formule I, pour lequel le symbole R représente un groupe carboxyle libre, en dérivé à groupe carboxyle estérifié, par exemple un dérivé, pour lequel R représente un groupe carbalcoxyle, peut être réalisée par estérification, par exemple sous l'action d'un sel de métal alcalin de l'acide choisi avec un halogénure d'alcoyle approprié dans un solvant inerte tel que l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide, entre 0 et 100[deg.]C environ.

  
La salification éventuelle d'un composé de la formule I, de même que la transformation d'un sel en dérivé libre et la séparation des isomères de leur mélange, peuvent être réalisées par des techniques classiques connues.

  
Les composés intermédiaires de la formule II peuvent être préparés en faisant réagir:

  
(a') un composé de la formule

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
significations définies, avec l'hydroxyde d'ammonium, de préférence entre la température ordinaire et environ
200[deg.]C, le cas échéant dans un solvant organique inerte dans les conditions réactionnelles comme un alcool aliphatique inférieur, le dioxanne ou le diméthylformamide, ou  <EMI ID=35.1> 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
dans laquelle le symbole R possède l'une des significations définies, avec un composé de la formule

  

 <EMI ID=37.1> 


  
 <EMI ID=38.1> 

  
significations définies et le symbole Z désigne un atome de chlore ou de brome, de préférence entre la température ordinaire et 150[deg.]C environ en présence d'une base telle que l'hydrogénocarbonate de.sodium, le carbonate de sodium, la pyridine ou la triéthyl-amine, agissant comme fixateur d'acide, le cas échéant dans un solvant tel que le benzène, le toluène, un xylène, la pyridine, le dioxanne ou le diméthylformamide.

  
Les composés intermédiaires de la formule III peuvent entre autres être préparés en faisant réagir un composé de la formule V avec un aldéhyde de la formule
 <EMI ID=39.1> 
  <EMI ID=40.1> 

  
significations définies, entre la température ordinaire et environ 150[deg.]C en présence d'un catalyseur alcalin

  
ou acide tel que la pipéridine, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide paratoluène-sulfonique, dans un solvant inerte dans les conditions réactionnelles comme le benzène, le toluène, un xylène, le dioxanne, l'éthanol, le diméthoxy-éthane, l'éther bis- 2-méthoxyéthylique ou le diméthylformamide.

  
Les composés de la formule IV peuvent entre autres être obtenus en chauffant un composé de la formule

  

 <EMI ID=41.1> 


  
 <EMI ID=42.1> 

  
significations définies, dans l'anhydride acétique à

  
une température entre la température ordinaire et la température de reflux du mélange réactionnel.

  
Les composés intermédiaires de la formule VIII peuvent être préparés entre autres en faisant réagir un composé de la formule
 <EMI ID=43.1> 
 dans laquelle le symbole R possède l'une des signi-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
température ordinaire et 150[deg.]C environ en présence d'un fixateur d'acide alcalin tel que l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de sodium, la pyridine ou la triéthyl-amine, le cas échéant dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le dioxanne ou la pyridine, cette réaction étant suivie d'une hydrolyse alcaline

  
 <EMI ID=45.1> 

  
sente un radical alcoyle, par l'hydroxyde de sodium ou de potassium entre 10 et 100[deg.]C dans -m solvant tel que l'eau, un alcool aliphatique inférieur, en particulier l'éthanol, le dioxanne et leurs mélanges.

  
Les composés de la formule V peuvent être obtenus par des réactions connues, telle qu'une réduction d'un dérivé nitré correspondant ou la réaction d'un composé de la formule

  

 <EMI ID=46.1> 


  
dans laquelle le symbole R possède l'une des significa-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
200[deg.]C environ, le cas échéant en présence d'un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, le dioxanne,

  
 <EMI ID=48.1>  

  
Les composés de la formule VI sont des composés connus, dont la préparation est décrite dans la littérature.

  
Les composés de la formule X peuvent être obte-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
soit par l'action du phosgène à la température ordinaire dans un milieu aqueux acide, soit par la réaction avec le chloroformiate d'éthyle entre 50 et 120[deg.]C, le cas échéant dans un solvant tel que le dioxanne, le benzène, le toluène ou un xylène, suivie de la cyclisation du dérivé N-carbéthoxyle obtenu entre 50 et 150[deg.]C sous l'action d'un excès de chloroformiate d'éthyle, à l'aide de chlorure d'acétyle ou de tribromure de phosphore.

  
Les composés des formules VII et IX sont connus et leur préparation est décrite dans la littérature; les derniers peuvent entre autres être obtenus par réduction classique du dérivé nitré correspondant.

  
Les composés suivant l'invention possèdent une activité anti-allergique prononcée, qui a pu être démontrée par des essais d'anaphylaxie cutanée passive, réalisés sur des rats d'après les indications de Goose Y. et Blair A.M.Y.N. (immunology, 16 (1969), 749).

  
Ils conviennent par conséquent pour le traitement prophylactique ou thérapeutique de l'asthme essentiel, de la rhinite allergique, du rhume des foins, des urticaires et des dermatoses. 

  
Les dérivés de l'invention se distinguent en particulier par une activité anti-allergique prononcée à l'administration par voie buccale, qui ressort des degrés d'efficacité (rapports de puissance), indiqués dans le tableau ci-après par rapport à deux dérivés actifs de la quinazoline, décrits dans le brevet allemand

  
 <EMI ID=50.1> 

  
du composé K 11 695 étant considérée égale à 1.

  
Dans ce tableau, les divers composés sont identifiés par leur numéro de code:

  
 <EMI ID=51.1> 

  
dihydro-4-oxo-quinazoline;

  
K 11944 = 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-5'-méthoxy-phényl)-3,4-

  
dihydro-4-oxo-quinazoline;

  
 <EMI ID=52.1> 

  
4-oxo-quinazoline;

  
K 13251 = 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-5'-isopropoxy-phényl)-3,4-

  
dihydro-4-oxo-quinazoline;

  
 <EMI ID=53.1>  

  
 <EMI ID=54.1> 

  
4-oxo-quinazoline.

TABLEAU

  

 <EMI ID=55.1> 


  
Cette activité anti-allergique est déterminée par la mesure du taux d'inhibition de l'anaphylaxie

  
 <EMI ID=56.1> 

  
loc, cit.) en employant des anticorps homocytotropiques formés chez le Rat d'après la méthode de I. Nota

  
 <EMI ID=57.1>  

  
Pour chaque essai et chaque dosage, on emploie un groupe d'au moins 6 rats, le composé à examiner étant administré par voie orale 15 minutes avant l'administration de l'antigène.

  
Les degrés d'efficacité sont calculés d'après la méthode de Finney, D. J. "Statistical Method in

  
 <EMI ID=58.1> 

  
118.

  
Par une administration par voie orale pendant 7 jours, on détermine en outre la toxicité des composés

  
 <EMI ID=59.1> 

  
pour certains des dérivés suivant l'invention sont reprises ci-après:

  
K 13261 : DL50 > 400 mg/kg chez le Rat

  
K 11944 : DL50 > 800 mg/kg chez le Rat

  
K 13300 : DL50 > 800 mg/kg chez la Souris

  
K 11966 : DL50 >800 mg/kg chez la Souris.

  
L'administration des composés suivant l'invention peut être réalisée par voie buccale ou parentérale, la posologie journalière se situant de préférence entre 0,5 et 15 mg/kg, par inhalation avec une posologie de 0,5 à 100 et de préférence de 0,5 à 25 mg, ou par application topique.

  
Les composés actifs suivant l'invention peuvent être mélangés à des véhicules ou excipients pharmaceuti-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
ministration prévu. 

  
Les compositions pharmaceutiques, contenant comme principe actif un composé suivant l'invention, peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions aqueuses ou dans une huile, d'aérosol, de poudre, de comprimés, de pilules, d'un mélange contenu dans des capsules de gélatine, de sirops, de crèmes ou lotions.

  
Pour l'administration par voie orale, on préfère les compositions pharmaceutiques en comprimés ou pilules ou contenues dans des capsules de gélatine, comprenant, outre la substance active, un véhicule ou diluant tel que du lactose, du dextrose, du saccharose,. du mannitol, du sorbitol ou une cellulose, un lubrifiant comme

  
la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium et (ou) un polyéthylène glycol;

  
un liant éventuel tel qu'un amidon, de la gélatine, de

  
la méthyl- ou carboxyméthyl-cellulose, de la gomme arabique, de la gomme adrag ante ou de la polyvinyl-pyrrolidone; un agent facilitant la désagrégation comme un amidon, l'acide alginique ou un alginate ou du glycolate d'amidon sodique; un colorant et(ou) un édulcorant; des substances effervescentes, un mouillant tel que la lécithine, un polysorbate ou un lauryl-sulfate, et d'autres substances généralement employées dans ces compositions pharmaceutiques; celles-ci peuvent être préparées de façon usuelle.

  
Pour le traitement de l'asthme essentiel, la forme d'administration préférée est celle par inhalation d'une solution ou suspension aqueuse de la substance active, de préférence sous forme de sel, surtout sodique, à l'aide d'un atomiseur, ou d'une solution ou suspension dans un gaz de propulsion liquéfié tel que le dichlorodifluoro-méthane ou le dichloro-tétrafluor-éthane sous pression dans un contenant muni d'un dispositif atomiseur.

  
Lorsque le composé à administrer n'est pas soluble dans la substance de propulsion, on peut ajouter un co-solvant tel que l'éthanol, le dipropylène glycol

  
ou le myristate d'isopropyle et(ou) un .^_gent tensioactif usuel, en particulier non ionique, comme la lécithine Cette application peut également être réalisée à l'aide d'une poudre en fines particules de la substance active

  
et d'un diluant tel que le lactose, contenue dans un dispositif insufflateur.

  
Les composés suivant l'invention peuvent également être administrés par injection intradermique ou intraveineuse.

  
Les composés suivant l'invention conviennent également pour une application externe sous forme de crème, d'onguent ou de lotion, préparé par mélange d'un composé et d'un excipient oléagineux ou émulsionnant habituel.

  
La préparation des composés suivant l'invention est décrite ci-après plus en détail à l'aide de quelques exemples non limitatifs de modes opératoires. 

  
-EXEMPLE 1

  
On fait réagir . la température ordinaire pendant plusieurs heures le mélange de 5 g de 4-aminoisophtalate de diméthyle dans 50 ml de dioxanne et 10 ml de pyridine anhydre et de 7,5 g de chlorure de 2-éthoxy3-méthoxy-benzoyle. L'addition d'eau provoque la f ormation d'un précipité, qui est recueilli, redissous dans l'acétate

  
 <EMI ID=61.1> 

  
carbonate de sodium, puis à l'eau. Le résidu obtenu par évaporation sous vide à siccité est recristallisé dans l'éther isopropylique et on obtient 9 g de 4-(2'-éthoxy-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
point de fusion de 113-115[deg.]C.

  
A la solution de ce composé dans 80 ml de dioxanne, on ajoute 70 ml d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium et on laisse réagir pendant 4 heures à la température ordinaire. L'acidification du mélange réactionnel par l'acide chlorhydrique dilué provoque la formation d'un précipité, qui est séparé par filtration

  
sous vide, puis lavé à l'eau jusqu'à neutralité. On obtien

  
 <EMI ID=63.1> 

  
A cet acide, on ajoute 10 ml d'anhydride acétique et on fait bouillir à reflux pendant 10 mn; après refroidissement, on ajoute 60 ml d'éther isopropylique et par filtration, on obtient 5 g de 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
de fusion de 175-177[deg.]C. 

  
A ce composé, on ajoute 70 ml d'une solution aqueuse à 32 % d'hydroxyde d'ammonium, et après quatre heures à la température ordinaire, on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium et laisse au repos jusqu'au lendemain. Le précipité formé après acidification à l'aide d'acide chlorhydrique 4N est séparé par filtration et recristallisé dans l'éthanol. On obtient 3 g de 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-3'-méthoxyphényl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline, d'un point de fusion de 228-229[deg.]C.

  
En répétant ce mode opératoire, on obtient de manière analogue :
- la 6-carboxy-2-(2',3'-diméthoxy-phényl)-3,4-dihydro-4oxc-quinazoline (point de fusion : 269-271[deg.]C) ; <EMI ID=65.1> 

  
EXEMPLE 2

  
En répétant le mode opératoire de l'exemple 1 avec le chlorure de 2-alcoxy-3-éthoxy-benzoyle approprié, on obtient : <EMI ID=66.1>  oxo-quinasoline, d'un point de fusion de 233-234[deg.]C. EXEMPLE 3

  
En répétant le mode opératoire de l'exemple 1 avec le chlorure de 2-alcoxy-5-méthoxy-benzoyle approprié, on obtient : <EMI ID=67.1>  dihydro-4-oxo-quinazoline, d'un point de fusion de
269-271[deg.]C ; <EMI ID=68.1> 
280-282[deg.]C,et
- la 6-carboxy-2-(2'-butoxy-5'-méthoxy-phényl)-3,4dihydro-4-oxo-quinazoline, d'un point de fusion de 
244-245[deg.]C.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
Le mélange de 17 g d'acide 4-amino-isophtalique dans 200 ml de méthanol'et 39 ml d'éthérate de trifluorure de bore est chauffé à reflux pendant 18 heures. Après évaporation sous vide, on ajoute de l'eau et filtre. Le précipité séparé est dissous dans 500 ml d'un mélange
50:50 d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée et acidifiée et le précipité formé est séparé par filtration et lavé à l'eau jusqu' à neutralités On obtient

  
 <EMI ID=70.1> 

  
chauffe pendant 20 heures à reflux avec 60 ml de chlorocarbonate d'éthyle dans 80 ml de dioxanne. Après addition

  
 <EMI ID=71.1> 

  
à reflux pendant 72 heures. La suspension formée est ensuite évaporée sous vide, le résidu repris dans l'éther éthylique et filtrée On obtient 10 g d'anhydride 5-carbométhoxy-isatoique, d'un point de'fusion de 275-278[deg.]C,

  
que l'on fait réagir pendant 30 mn à la température ordinaire avec 25 ml d'hydroxyde d'ammonium à 32 % dans

  
25 ml de diméthylformamide. Le précipité formé par addition d'eau est séparé par filtration et lavé jusqu'à neutralité. On obtient 8,1 g de 2-amino-5-carbométhoxy-benzamide, qui sont dissous dans 80 ml de dioxanne et 10 ml de pyridine et, aprè&#65533; addition de 14 g de chlorure de 2-éthoxy-3méthyl-benzoyle, on laisse réagir pendant 16 heures à la température ordinaire. Après addition d'eau, le précipité formé est séparé et lavé jusqu'à neutralité. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 9,4 g de 2-(2'éthoxy-3'-méthyl-benzoylamino)-5-carbométhoxy-benzamide, que l'on fait réagir pendant 8 heures à la température ordinaire après addition de 45 ml d'hydroxyde de sodium

  
2N dans 45 ml de dioxanne. Le précipité formé par addition d'eau et acidification est séparé par filtration et lavé

  
à l'éthanol chaud. On obtient 7,4 g de 6-carboxy-2-(2'-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
d'un point de fusion de 240-241[deg.]C.

  
D'une manière analogue, on prépare la 6-carboxy-

  
 <EMI ID=73.1> 

  
quinazoline, d'un point de fusion de 252-253[deg.]C. EXEMPLE 5 

  
En répétant le mode opératoire de l'exemple 1  avec les chlorures de 2,5-dialcoxy-benzoyle appropriés, on obtient de manière analogue  <EMI ID=74.1>  dihydro-4-oxo-quinazoline (point de fusion : 274-275[deg.]C) ;
- la 6-carboxy-2-(2'-méthoxy-5'-isopropoxy-phényl)-3,4dihydro-4-oxo-quinazoline (point de fusion : 279-280[deg.] C) ;
- la 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-5'-isopropoxy-phényl)-3,4dihydro-4-oxo-quinazoline (point de fusion : 225-227[deg.]C) ; <EMI ID=75.1>  3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline (point de fusion : 239-240[deg.]C):
EXEMPLE 6

  
En répétant le mode opératoire de l'exemple.1 

  
avec le chlorure de 2-éthoxy-5-alcoyl-benzoyle approprié, on obtient de manière analogue : <EMI ID=76.1>  4-oxo-quinazoline, d'un point de fusion de 280-282[deg.]C, et  <EMI ID=77.1>  4-oxo-quinazoline, d'un point de fusion de 249-251[deg.]C. EXEMPLE 7

  
4 g du 2-amino-5-carbométhoxy-benzamide, préparé par le mode opératoire de l'exemple 4, sont chauffés à reflux pendant 4 heures dans 150 ml de xylène, contenant 4,5 g de 2-éthoxy-3-méthoxy-benzaldéhyde et 0,2 ml de pipéridine. Après refroidissement, le précipité formé est séparé par filtration et lavé au benzène. On obtient 3,9 g de 6-carbométhoxy-2-(2'-éthoxy-3'-méthoxyphényl)-1,2,3,4tétrahydro-4-oxo-quinazoline, qui est dissoute dans 250 ml d'acétone et soumise pendant 3 heures à une oxydation entre 0 et 5[deg.]C par addition progressive d'un total de 2,3 g de permanganate de potassium en fine poudre. On ajoute ensuite du bisulfite de sodium en excès et après 60 mn, on sépare le précipité inorganique formé par filtration, puis on évapore la solution acétonique à siccité. Par recristallisation du résidu dans le dioxanne, on obtient 2,6 g de

  
 <EMI ID=78.1> 

  
4-oxo-quinazoline, d'un point de fusion de 165-167[deg.]C, que l'on fait réagir pendant 16 heures à la température ordinaire avec 12 ml d'une solution 1N d'hydroxyde de sodium dans 25 ml de dioxanne. Par addition d'eau et acidification, on obtient 2,1 g de 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-3'-méthoxyphényl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline, d'un point de fusion de 228-229[deg.]C.

  
En répétant le mode opératoire ci-dessus, on obtient de manière analogue : - la 6-carboxy-2-(2',3'-diméthoxy-phényl)-3,4-dihydro4-oxo-quinazoline, d'un point de fusion de 269-271[deg.]C ;
- la 6-carboxy-2-(2',3'-diéthoxy-phényl)-3,4-dihydro4-oxo-quinazoline, d'un point de fusion de 233-234[deg.]C ;
- la 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-3'-méthyl-phényl)-3,4-dihydro4-oxo-quinazoline, d'un point de fusion de 24C-241[deg.]C ; <EMI ID=79.1> 
- la 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-5'-éthyl-phényl)-3,4-dihydro4-oxo-quinazoline, d'un point de fusion de 272-274[deg.]C. EXEMPLE 8 5,8 g de 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-3'-méthoxy-phényl)3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline, préparée par le mode opératoire de l'exemple 1, sont chauffés pendant 4 heures à la température de reflux avec un excès (2 moles par mole) de chlorure de thionyle dans le dioxanne.

   Après refroidissement et concentration sous vide à siccité, le résidu obtenu est chauffé pendant 2 heures à 50[deg.]C dans un excès d'éthanol absolu. On refroidit à nouveau, sépare le précipité formé par filtration et le lave successivement à l'alcool éthylique et à l'eau. On obtient 5,1 g de 6-carbéthoxy-2-(2'-

  
 <EMI ID=80.1> 

  
d'un point de fusion de 168-169[deg.]C.

  
D'une manière analogue, on prépare : <EMI ID=81.1>  dihydro-4-oxo-quinazoline . EXEMPLE 9

  
3,6 g de 6-carboxy-2-(2',3'-diméthoxy-phényl)3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline sont traités avec une solution aqueuse chaude de 800 mg d'hydrogénocarbonate de sodium. Après refroidissement et filtration, la solution limpide est réduite à un petit volume, auquel on ajoute quatre fois son volume d'acétone. Le précipité formé est séparé par filtration et lavé à l'acétone. On obtient 3,4 g du sel de sodium de la 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-3'-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
de fusion supérieur à 320[deg.]C.

  
D'une manière analogue, on obtient les sels de sodium de :
- la 6-carboxy-2-(2',3'-diméthoxy-phényl)-3,4-dihydro4-oxo-quinazoline,
- la 6-carboxy-2-(2',3'-diéthoxy-phényl)-3,4-dihydro4-oxo-quinazoline,
- la 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-5'-méthoxy-phényl)-3,4- <EMI ID=83.1> 

  
à 320[deg.]C,
- la 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-5'-éthyl-phényl)-3,4-dihydro4-oxo-quinazoline, la 6-carboxy-2-(2'-méthoxy-5'-allyloxy-phényl)-3,4dihydro-4-oxo-quinazoline, d'un point de fusion supérieur à 310[deg.]C et de <EMI ID=84.1>  4-oxo-quinazoline. 

  
EXEMPLE 10

  
En répétant le mode opératoire de l'exemple 8 avec l'alcool aliphatique approprié, on obtient respectivement l'ester isopropylique, l'ester tertiobutylique, l'ester octylique, l'ester hexylique ou l'ester undécylique de :
- la 6-carboxy-2-(2',3'-diméthcxy-phényl)-3,4-dihydro4-oxo-quinazoline, <EMI ID=85.1>  dihydro-4-oxo-quinazoline,
- la 6-carboxy-2-(2'-isopropoxy-3'-méthoxy-phényl)-3,4dihydro-4-oxo-quinazoline, <EMI ID=86.1>  dihydro-4-oxo-quinazoline,
- la 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-5'-éthyl-phényl)-3,4dihydro-4-oxo-quinazoline ou de <EMI ID=87.1>  dihydro-4-oxo-quinazoline.

  
EXEMPLE <1>1 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
préparée par le mode opératoire de l'exemple 8, dans 60 ml de dioxanne, on ajoute 4,2 ml de 2-(N,N-diéthylamino)éthanol et 1 ml de triéthyl-amine et fait réagir pendant
18 heures à" la -température ordinaire. Le précipité formé par addition d'eau et aicalinisation au carbonate de potassium est séparé par filtration et lavé jusqu'à neutralité. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 5,5 g de l'ester 2-(N,N-diéthylamino)-éthylique de la 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-3'-méthoxy-phényl)-3,4dihydro-4-oxo-quinazoline, d'un point de fusion de
93-94[deg.]C.

  
D'une manière analogue, on prépare les esters de 2-(N,N-diéthylamino)-éthyle de :
- la 6-carboxy-2-(2',3'-diméthoxy-phényl)-3,4-dihydro4-oxo-quinazoline, <EMI ID=90.1> 
- la 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-5'-éthyl-phényl)-3,4- <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
'En répétant le mode opératoire de l'exemple 11,  soit avec le 2-(N,N-diméthylamino)-éthanol, soit avec' '

  
 <EMI ID=93.1> 

  
es   <EMI ID=94.1>  éthoxy-3'-méthoxy-phényl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline, d'un point de fusion de 137-138[deg.]C, <EMI ID=95.1> 

  
Pour préparer 10.000 comprimés, d'un poids unitaire de 150 mg et d'une teneur en substance active de 50 mg, on mélange les ingrédients ci-après :

  
6-carboxy-2-(2'-éthoxy-3'-méthoxy-phényl)-

  

 <EMI ID=96.1> 


  
Le mélange de la substance active, du lactose et de la moitié de l'amidon de mais est homogénéisé, puis forcé à travers un tamis aux mailles de 0,5 mm. Cette poudre est transformée en pâte par l'addition de
180 ml d'eau tiède, dans laquelle on a mis en suspension

Claims

18 g d'amidon de maïs. La pâte est granulée, les granules

sont séchés et réduits par passage forcé à travers un

tamis aux mailles de 1,4 mm, puis on homogénéise leur

mélange avec le restant de l'amidon, le talc et le

stéarate de magnésium, que l'on façonne ensuite en comprimés avec des poinçons d'un diamètre de 8 mm. EXEMPLE 14 <EMI ID=97.1>

mélange 70:30 de dichlorodifluoro-méthane et de dichloro tétrafluor-éthane pour faire 100 .

REVENDICATIONS

1.- Dérivés de la 3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline substituée en position 2 par un noyau phényle portant deux substituants, de la formule générale: <EMI ID=98.1> dans laquelle:

le symbole R désigne un groupe carboxyle estérifié ou libre; <EMI ID=99.1>

C4'

d'hydrogène, un radical méthyle ou alcoxyle en C.. ou C2;

le symbole R3 désigne un atome d'hydrogène,

C3 ou C4,

toirement un atome d'hydrogène, tandis que l'autre

est choisi parmi les autres radicaux énumérés et, lorsque R1 = CH3 et R2 = H, R3 ne peut être un radical méthoxy non substitué, ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces dérivés.

dication 1, caractérisé en ce que le symbole R représente un groupe carboxyle libre ou salifié ou un des groupes

i 3.- Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le symbole R.. représente un radical

4.- Composé suivant l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que le symbole R2 désigne un radical méthoxy.

5.- La 6-carboxy-2-(2',3'-diméthoxy-phényl)3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline et ses esters et sels physiologiquement acceptables.

siologiquement acceptables.

7.- La 6-carboxy-2-(2'-isopropoxy-3'-méthoxy-

3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline et ses esters et sels physiologiquement-acceptables.

3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline et ses esters et sels physiologiquement acceptables.

11.- La 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-5'-méthoxyphényl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline et ses esters et sels physiologiquement acceptables. 12.- la 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-5'-propoxyphényl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline et ses esters et sels physiologiquement acceptables.

phényl)-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline et ses esters et sels physiologiquement acceptables.

16.- La 6-carboxy-2-(2'-éthoxy-5'-6thyl-phényl)3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline et ses esters et sels physiologiquement acceptables.

4-oxo-quinazoline et ses esters et sels physiologiquement acceptables.

acceptables.

quinazoline et ses esters et sels physiologiquement acceptables. 20.- Procédé pour la préparation d'un compose suivant l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé en ce que l'on procède à :

a) la cyclisation d'un composé de la formule <EMI ID=118.1> <EMI ID=119.1>

les significations définies, ou d'un sel d'un tel composé;

b) l'oxydation d'un composé de la formule <EMI ID=120.1> <EMI ID=121.1>

les significations définies, ou d'un sel d'un tel com- posé,

le composé de la formule I obtenu pouvant, si on le désire, être transformé de manière connue en un autre dérivé de cette formule et(ou) en un sel physiologiquement acceptable, ou vice-versa ou, dans le cas de l'obtention d'un mélange d'isomères, ceux-ci peuvent être séparés par une technique usuelle.

21.- Composition pharmaceutique, contenant un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 19 dans un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. <EMI ID=122.1>