JPH0912566A - オキサインデン誘導体及びその製法 - Google Patents

オキサインデン誘導体及びその製法

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JPH0912566A
JPH0912566A JP8167196A JP16719696A JPH0912566A JP H0912566 A JPH0912566 A JP H0912566A JP 8167196 A JP8167196 A JP 8167196A JP 16719696 A JP16719696 A JP 16719696A JP H0912566 A JPH0912566 A JP H0912566A
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サーンタイ チャバ
Lajos Novak
ノヴァーク ラヨシュ
Peter Kovacs
コヴァーチュ ペーテル
Klara Gado
ガドー クラーラ
Gabor Gigler
ギグレル ガーボル
Gaborne Takacs
タカーチュ ガーボルネー
Andras Egyed
エヂェド アンドラーシュ
Daniel Bozsing
ボージング ダーニエル
Gyorgy Pirok
ピロク ヂェルヂ
Katalin Szemeredi
セメレーディ カタリン
Margit Csorgo
チェルゲー マルギット
Sandor Drabant
ドラバント シャーンドル
Gabor Blasko
ブラシュコー ガーボル
Gyula Simig
シュイミグ ヂュラ
Gabor Kovacs
コヴァーチュ ガーボル
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なオキサインデン誘導体、その製造方法
及びそれを含有する製薬学的組成物に関する。 【解決手段】一般式（Ｉ） 【化１０】 （但し、Ｒ1は、低級Ｃ1〜4アルキル、低級Ｃ1〜4アル
コキシ或いは低級Ｃ3〜6シクロアルキルであり、Ｒ
2は、水素、低級Ｃ1〜4アルキル或いは低級Ｃ3〜6シク
ロアルキルであり、Ｒ3は、水素、低級Ｃ1〜4アルキ
ル、低級Ｃ1〜4アルコキシ或いはベンジロキシで あ
り、Ｘは、水素、脂肪族Ｃ1〜4−アシル或いは１以上の
ニトロ或いはＣ1〜4アルコシ基或いは式Ｒ5Ｒ6＝Ｎ−Ｒ
7の基で任意に置換されたベンゾイル或いはナフトイル
基である（但し、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々低級Ｃ1〜4ア
ルキレン或いはＲ5とＲ6は一緒に、窒素原子とともに結
合され、ピペリジル或いはモルフォリニル基を形成す
る）、そして、ＡとＢは一緒にエチレン或いはビニレン
基を形成し、また、ｎは、１、２或いは３である）の化
合物であり、そして、それは、強い５−リポキシゲナ−
ゼ（５−ＬＯ）酵素抑制活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なオキサイン
デン誘導体及びその製法、それを含む製薬学的組成物、
病気治療のため及びその病気治療のために適する製薬学
的組成物の製造のための、該オキサインデン誘導体の用
途に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の化合物と似た三環式（トリサイ
クリック）化合物は、ソビエト特許出願第８６９,２７
８号に提供されている。この化合物は、β−アデレノ遮
断活性、低血症状の、鎮痙性及び神経−抑制活性を有す
る。
【０００３】シクロヘキサン及びシクロペンタン環に融
合したベンゾフラン誘導体は、J.Org.Chem. 1978, 43(1
4), 2752〜7及びJ.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1981
(10),2760〜6に各々記載される。これらの化合物には、
何ら効果が見られない。
【０００４】ヨーロッパ特許出願第８４,８５６号に
は、本発明の化合物と同様な三環式化合物が記載され
る。ウルカス抑制性及び低血症の活性は、該化合物に見
られる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の問題
点を解決するためになされたものである。本発明によ
り、新規な化合物、その製法が提供され、それを、製薬
学的に有利に利用できる。即ち、特に、アレルギイの病
気、関節病気、喘息、胃腸管の病気及び皮膚疾患を処置
するために有利な組成物を提供することを目的にする。
本発明の新規な化合物或いはその製薬学的に利用できる
酸付加塩は、患者に投与すると、抗アレルギイ、抗関節
炎、抗潰瘍及び抗喘息処置ができる製薬学的組成物を提
供することを目的にする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記の技術的
な課題の解決のために、成されたもので、一般式(Ｉ)
【化６】 （但し、Ｒ1は、低級Ｃ1〜4アルキル、低級Ｃ1〜4アル
コキシ或いは低級Ｃ3〜6シクロアルキルであり、Ｒ
2は、水素、低級Ｃ1〜4アルキル或いは低級Ｃ3〜6シク
ロアルキルであり、Ｒ3は、水素、低級Ｃ1〜4アルキ
ル、低級Ｃ1〜4アルコキシ或いはベンジロキシで あ
り、Ｘは、水素、脂肪族Ｃ1〜4−アシル或いは１以上の
ニトロ或いはＣ1〜4アルコシ基或いは式Ｒ5Ｒ6＝Ｎ−Ｒ
7の基で任意に置換されたベンゾイル或いはナフ トイル
基である（但し、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々低級Ｃ1〜4ア
ルキレン或いはＲ5 とＲ6は、一緒に、窒素原子ととも
に結合され、ピペリジル或いはモルフォリニ ル基を形
成する）、そして、ＡとＢは、一緒に、エチレン或いは
ビニレン基を形成し、また、ｎは、１、２或いは３であ
る）の化合物、その立体異性体及びその製薬学的利用で
きる酸付加塩が提供される。
【０００７】一般式（Ｉ）の新規な化合物は、５−リポ
キシゲナーゼ（５−ＬＯ）酵素の強い抑制剤である。
【０００８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の好適な置
換基について、Ｒ1は低級アルキルであり、Ｒ2及びＲ3
は、各々、水素、低級アルキルであり、Ｘは、水素であ
り、ＡとＢは一緒にビニレン基であり、ｎは、１或いは
２である。
【０００９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の他の好適
な置換基について、Ｒ1は低級アルキルであり、Ｒ2及び
Ｒ3は、各々、水素、低級アルキルであり、Ｘは、水素
であり、ＡとＢは一緒にエチレン基を形成し、ｎは、１
或いは３である。
【００１０】本発明の化合物の特に好適な例には、次の
分子がある。シス−４,６,７−トリメチル−２,３,３
ａ,８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサシクロペン
タ［ａ］インデン−５−オール、１,２,４−トリメチル
−４ｂ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１０
−オキサベンゾ［ａ］アズレン−３−オール及びシス−
４,６,７−トリメチル−３ａ,８ａ−ジヒドロ−３Ｈ−
８−オキサシクロペンタ［ａ］インデン−５−オール。
【００１１】ここで使用される”低級”なる用語は、１
〜４個の炭素原子を意味し、或いは、シクロアルキル基
の場合には、３〜６個の炭素原子を意味することを意図
している。”低級アルキル”なる用語は、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等のよう
な直鎖或いは分枝のものを意味し、そのうち、好適なも
のは、メチルであろう。”低級シクロアルキル”なる用
語は、３〜６個の炭素原子を含有する環状基（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル或いは
シクロヘキシル）を意味する。適当な”低級アルコキ
シ”なる用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ等を含有でき、その好適なものは、メトキ
シであろう。”アシル”なる用語は、１以上のニトロ或
いはＣ1〜4アルコキシ基が任意に置換された脂肪族Ｃ
1〜4−アシル或いはベンゾイル或いは ナフトイル基を
意味する。
【００１２】本発明の他の面によると、一般式（Ｉ）の
化合物の製造法が、提供され、それは、 （ａ）ＡとＢが一緒にビニレン基を形成し、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｘ及びｎは、上記の通りである一般式（Ｉ）の化
合物の製造のために、一般式（II）
【化７】 （但し、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記の通りであり、Ｒ
4は、水素或いは低級アルコキシである）のハイドロキ
ノン誘導体を、一般式（III）
【化８】 （但し、ｎは、上記の通りである）のシクロアルケン誘
導体と、溶媒中で、強酸の触媒量の存在下で、反応せし
め、そして、必要により、このようにして得られた一般
式（Ｉ）（但し、Ｘは水素である）の化合物を、アシル
化或いはアルキル化にかけ、或いは、 （ｂ）一般式（Ｉ）（但し、ＡとＢは一緒にエチレン基
を形成する。）の化合物の製造のために、 ｂ１）一般式（Ｉ）（但し、ＡとＢは一緒にビニレン基
を形成し、Ｘは、水素であり、そして、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
は、上記の通りであり、ｎは、上記の通りである。）の
化合物を、触媒的な水素添加反応にかけ、或いは、 ｂ２）一般式（II）（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、上記の
通りであり、Ｒ4は、水素である。）のハイドロキノン
誘導体を、一般式（ＩＶ）
【化９】 （但し、ｎは上記の通りである）のシクロアルカジエン
誘導体と、溶媒中で、強酸の触媒量の存在下で、反応せ
しめ、そして、必要により、このようにして得られた一
般式（Ｉ）（但し、Ｘは水素である）の化合物を、アシ
ル化或いはアルキル化にかけ、可能かつ必要であれば、
得られた一般式（Ｉ）の塩基を、酸付加塩に変換する。
【００１３】本発明の製造方法の変更例（ａ）による
と、一般式（II）のハイドロキノン誘導体は、一般式
（III）のシクロアルケン誘導体と溶媒中で、強酸の触
媒量の存在下で、反応せしめる。反応の非水性で非プロ
トン性溶媒の溶媒としては、好適には、芳香族炭化水素
（ベンゼン、トルエン或いはキシレン等）或いはハロゲ
ン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロフォル
ム、１,２-ジクロロエタン等）を用いることができる。
反応は、強酸（例えば、ｐ−トルエンスルフォン酸、カ
ンファスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸等、好適に
は、カンファスルフォン酸）の触媒量の存在下で行なわ
れる。高温で、好適には、６０℃〜１１０℃で行なわれ
る。このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物が、
反応混合物を室温に冷却し、いくらかの水と振盪し、相
を分離し、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）
で水性相を抽出し、洗浄し、組合せた有機相を乾燥し、
そして、溶媒を分留することにより単離できる。このよ
うにして得られた一般式（Ｉ）の化合物は、結晶化或い
はカラムクロマトグラフィにより、任意に精製される。
【００１４】ＡとＢが一緒にエチレン基を形成している
一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の製法の変更例（ｂ）
により製造される。ＡとＢが一緒にビニレン基を形成
し、Ｘが水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びｎが、上記の
通りである一般式（Ｉ）の化合物が、本発明の製法の変
更例ｂ１）により、触媒的な水素添加反応にかけられ
る。触媒としては、好適には、パラジウム（例えば、チ
ャコ−ル上に載置したパラジウム）が使用できる。触媒
的水素添加反応は、極性溶媒中（好適にはメタノールの
ような低級アルコール中）で、０℃〜３０℃の温度で、
大気下或いはすこし高めた気圧下で行なわれる。好適に
は、室温で大気下で行なわれる。このようにして得られ
た一般式（Ｉ）（但し、Ｘは水素である）の化合物は、
触媒を瀘別し、瀘過液を蒸発せしめ、そして、任意に残
渣を、再結晶化或いはカラムクロマトグラフィにより精
製すると、反応混合物から分離する。
【００１５】本発明の製法の変更例ｂ２）によると、一
般式（III）のハイドロキノン誘導体が、一般式（Ｉ
Ｖ）のシクロアルカジエンと反応せしめられる。この反
応は、強酸の触媒量の存在下で、行なわれる。この目的
のために、例えば、ｐ−トルエンスルフォン酸、ベンゼ
ンスルフォン酸、カンファスルフォン酸等が利用でき
る。反応は、溶媒中で、好適には、非水性で非プロトン
性の溶媒中で、行なわれる。好適には、ベンゼン、トル
エン、キシレン或いはその混合物が反応媒体として用い
られる。反応は、高温で、好適には、３０℃〜９０℃の
温度で行なわれるのが好ましい。このようにして得られ
た、Ｘに水素を含む一般式（Ｉ）の化合物が、反応混合
物から、例えば、室温に冷却し、洗浄し、乾燥し、蒸発
せしめることにより、単離される。その残渣は、任意
に、再結晶化或いはカラムクロマトグラフィにより精製
できる。
【００１６】以上の反応により得られた、Ｘに水素原子
を有する一般式（Ｉ）の化合物は、任意に、アシル化或
いはアルキル化される。アシル化は、導入すべきアシル
基を含有する有機カルボン酸と、或いは、その機能性あ
る誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物等）と、行な
うことができる。酸ハライドとしては、好適には、酸ク
ロライドが利用される。
【００１７】アシル化剤として、カルボン酸を用いる場
合、反応は、非プロトン性でダイポ−ルの溶媒（ジメチ
ルフォルムアミドのような）中で、縮合剤の存在下に行
なわれる。縮合剤として、例えば、カルボジイミド タ
イプ（好適には、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の
化合物を用いることができる。
【００１８】酸無水物で行なうアシル化は、非極性で非
プロトン性の溶媒（エーテル、ジオキサン、ベンゼン、
クロロフォルム、ジクロロメタン等のような）中で行な
われる。反応は、酸結合剤（例えば、炭酸アルカリ塩、
ナトリウムハイドライド或いは有機塩基）の存在下で、
行なわれる。ある種の有機塩基（例えば、ピリジン）
は、溶媒としても、酸結合剤としても役立つことができ
る。
【００１９】酸ハライド−好適には、酸クロライド−で
行なうアシル化は、不活性有機溶媒中で行なわれる。反
応媒体として、脂肪族エーテル（例えば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等）或いは任意にハロゲン化
された脂肪族炭化水素（例えば、ジクロロメタン）が使
用できるが、酸結合剤（例えば、ピリジン）は、反応媒
体としても同様に役立つものである。
【００２０】反応温度は、広い範囲で変わることができ
るが、反応を室温で行なうことが好適である。酸結合剤
の存在下で行なわれることが好適である。この目的のた
めに、有機四塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−メチルモルフォリン等）を使用することができ
る。ある場合には、有機塩基は、溶媒としても、結合剤
としても、役立つことができる。
【００２１】Ｘに水素原子を含有する一般式（Ｉ）の化
合物のアルキル化は、Ｒ5Ｒ6-Ｎ-アルキル ハライド
（Ｒ5とＲ6は上記の通りである）で、行なうことができ
る。アルキル化は、塩基（例えば、アルカリハイドロキ
シド、炭酸アルカリ、アルカリアルコキシド、ナトリウ
ムハイドライド或いは有機塩基）の存在下で、好適に行
なわれる。
【００２２】一般式（Ｉ）（但し、ＸはＲ5Ｒ6-Ｎ-Ｒ7
である）の化合物は、製薬学的に利用できる酸と酸付加
塩を形成できる。この目的のために、無機酸（例えば、
塩化水素酸或いは臭化水素酸のようなハイドロハライ
ド、硫酸、燐酸或いはペ−クロリック酸のようなペ−ハ
ロ酸）、有機カルボン酸（例えば、フマ−ル酸、酢酸、
プロピオン酸、グリコ−ル酸、マレイン酸、ハイドロマ
レイン酸、アスコルビン酸、くえん酸、リンゴ酸、サリ
チル酸、乳酸、柱皮酸、安息香酸、フェニル酢酸、ｐ−
アミノ安息香酸、ｐ−ハイドロ安息香酸、ｐ−アミノサ
リチル酸等）、アルキル−スルフォン酸（例えば、メタ
ンスルフォン酸、エタンスルフォン酸）、或いはアリル
スルフォン酸（例えば、ｐ−トルエンスルフォン酸、ｐ
−ブロモフェニルスルフォン酸、ナフチルスルフォン
酸、スルファニル酸）を用いることができる。
【００２３】一般式（Ｉ）の化合物の製造のために用い
られる一般式（II）、（III）及び（IV）の出発化合物
は、既知である。これらは、市販のもので、或いは、次
の刊行物に記載されるように製造できる：W. Baker:Jou
rnal of Chemical Society 1941, 662; L.N.Owen 等:同
1952, 4035,E.Knoevenagel等:Berichte, 34, 3993(190
1), J.E.Backvall等:Journal of Organic Chemistry 4
9, 4619(1984)。
【００２４】一般式（Ｉ）の新規な化合物は、５−リポ
キシゲナ−ゼ（５−ＬＯ）酵素の強い抑止剤である。こ
れらは、５−ＬＯ抑止剤として知られ、選択されたＡＡ
−８６１よりも、１〜２桁多く効果的である。５−リポ
キシゲナ−ゼ抑止剤は、試験管でも生体でも効果的であ
り、アレルギイ病（例えば、アレルギイ性鼻炎）、関節
の病気（類リウマチ関節炎）、胃腸管の病気（例えば潰
瘍性腸炎）、喘息及び皮膚疾患（例えば、乾癬）の処置
に使用できる。
【００２５】この新規な化合物の効能は、次の実験によ
り証明される。
【００２６】１．ヒト白血球から精製した細胞なしのシ
ステム中の５−ＬＯ酵素活性の測定 酵素活性を、オチ等の[オチ、ヨシモト、ヤマモト、タ
ニグチ、ミヤモトのArachidonate 5-lipoxygenase of g
uinea pig peritoneal polymorphonuclear leukocytes,
J. Biol. Chem. 258, 5754〜5758(1983)]の変更法によ
り測定した。測定法の原理は、次の通りである。試験管
中で、５−ＬＯにより活性化された反応の間、５−ヒド
ロペロキシ−６,８,１１,１４−エイコサテトラエノイ
ック酸（５ −ＨＰＥＴＥ）が、アラキドン酸から形成
され、次に、５−ヒドロキシ−６,８,１１,１４−エイ
コサテトラエノイック酸（５−ＨＥＴＥ）に変換され
る。５− ＨＰＥＴＥ及び５−ＨＥＴＥの両方とも、２
３６ｎｍに吸収最大値があるので、２３６ｎｍでの吸収
量の変化を測定することにより、５−ＬＯ酵素の活性を
測定することが可能である。５−ＬＯは、ヒトポリモル
フ(polymorphonuclear leukocytes)から、簡単な精製法
により生成された。細胞は、洗浄され、音波分解器によ
り溶解せしめた。溶解質は、遠心分離処理され、サイト
ソル中の酵素は、硫酸アンモニウム分割液により部分的
に精製される（酵素は、５０％飽和で沈殿する）。反応
混合物（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ＝７．５、２
ｍＭ ＣａＣｌ2、０．１ｍＭ ＡＴＰ、０．０２ｍＭ
アラキドン酸）は、３７℃で５分間培 養された。反
応は、アラキドン酸の添加で開始され、１０ｍＭのクエ
ン酸添加で停止された。このようにして得られた５−Ｈ
ＰＥＴＥ及び５−ＨＥＴＥを、ジエチル エーテルとヘ
キサンの６：４の混合物で抽出し、有機相の吸収量は、
スペクトルホトメトリで、２３８ｎｍで測定された。
【００２７】２．そのロイコトリエンＢ4 生成を測定す
ることによるヒト白血球の５−ＬＯ酵 素活性の測定 ミタ等の方法を適用した［ミタ、ユイ及びシダ:Effect
of AA-861, a 5-lipoxygenase inhibitor on leukotrie
ne synthesis in human polymorphonuclear leukocytes
and on cyclooxygenase and 12-lipoxygenase activit
ies in humanplatelets, Allergy 41, 493〜498,(198
6)]。実験の原理は次の通りである。カルシウム イオ
ン透過担体（イオノフォア）Ａ−２３１８７は、ヒトポ
リモルフ(polymorphonuclear leukocytes)により、ＬＴ
Ｂ4の合成と開放を誘導する。培養 媒体中に開放された
ＬＴＢ4の量は、無傷の細胞の５−ＬＯ酵素活性を反映
する 。培養媒体は、１ｍｌ当り１７ｍＭのトリス−Ｈ
Ｃｌ（ｐＨ７．２）、１．２２ｍＭのＣａＣｌ2、１ｍ
ＭのＭｇＣｌ2、０．００１ｍＭのＡ−２３１８７及び
１０4のＰＭＮの白血球の反応混合物で補助されたHank
の平衡媒体（ＨＢＢＳ）で ある。反応は、イオン透過
担体の添加により開始され、次に、３７℃で１５分間培
養された。反応は、５ｍＭのＥＤＴＡ添加と、氷浴中に
試料を冷却することにより停止された。試料は、遠心分
離され、上澄み液中のＬＴＢ4の量は、放射免 疫アッセ
イ（ＲＩＡ）により測定された。
【００２８】３．マウス中のアラキドン酸により誘導さ
れた耳浮腫 耳の炎症は、ヤング等[Young, J.M., Spires,D.A., Bed
ord,C.J., Wagner,B.,Ballaron,S.J., De Young,L.M.:T
he mouse ear inflammatory response to topical arac
hidonic acid, J.Invest. Dermatol. 82, 367〜371(198
4)]による処理法の変更法を用いて、アラキドン酸によ
り誘導された。実験は、雌マウスで、２５〜３０ｇの体
重のＮＭＲＩ株から行なわれた（８匹／群）。薬剤は、
アセトン或いはエタノール中で、１０μｌの容量の自動
ピペットで局部的に、耳の内部及び外側表面に適用され
た。薬剤或いは賦形剤を投与した後３０分して、左耳の
両側を、２０μｌのアセトン中の３ｍｇのアラキドン酸
でブラシして、右耳の両側を、２０μｌのアセトンのみ
で処理した。マウスをエーテル麻酔で殺した後６０分し
て、７mm直径のデスクを両耳からカットオフした。各デ
スクの重量は、分析スケ−ルにより測定され、左及び右
の耳の差の平均が、各群について、計算された。ＩＤ50
値は、ｌｏｇ−投与量対パ−セント反応性をプロットす
ることにより、測定され、賦形剤−処理のマウスと比較
された。
【００２９】４．マウス中のＰＡＦ誘導アナフィラクテ
ック ショック ヤング等[Young,J.M., Maloney,P.J., Jubb,S.N.,and C
lark,J.S.:Pharmacological investigation of the mec
hanisms of platelet-activating factor induced mort
ality in the mouse, Prostaglandins 30, 545〜551(19
85)]の方法の変更法を用いた。実験は、２０〜２５ｇの
体重の雄ＮＭＲＩマウス（１０匹／群）中で行なった。
試験化合物は、０．４％のメチルセルロース中に懸濁さ
れ、１０ｍｌ／ｋｇの容量で腹腔内に投与した。コント
ロール群のマウスは、賦形剤のみが投与された。３０分
間後、マウスは、１００μｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）の
投与量で、静脈内にＰＡＦ投与された。致死率は、ＰＡ
Ｆ投与後１時間で測定された。各実験を、各々３回（ｎ
＝３０）繰り返した。処理されたマウスの致死率の割合
は、コントロールマウスと比較した。ＩＤ50値は、線形
退縮分析により計算された。
【００３０】その結果は、次の表に示される。参照化合
物として、フェニドン（１−フェニル−３−ピラゾリジ
ノン）、ＡＡ−８６１［２−（１２−ヒドロキシ−５,
１０−ドデカジイニル）−３,５,６−トリメチル−ｐ−
ベンゾキノン）及びＮＤＧＡ（ノルジヒドログアヤレッ
ト酸、１,４−ビス（３,４−ジヒドロキシフェニル）−
２,３−ジメチルブタン）を用いた。
【００３１】
【表１】
【００３２】上の表から分かるように、本発明によるい
くつかの化合物の効果は、これらのテスト中での選択的
な５−リポキシゲナーゼ酵素抑制剤ＡＡ−８６１の効果
よりも、はるかに良好であるが、一方、これらの活性
は、デュアル抑制剤フェニドン及びＮＤＧＡのものと比
較できるものである。
【００３３】本発明の更なる面によると、活性成分とし
て、一般式（Ｉ）の化合物或いはその製薬学的に利用で
きる酸付加塩を、混合物中に、適当な不活性固体或いは
液体の製薬学的な担体とともに、含有する製薬学的組成
物が提供される。
【００３４】本発明の製薬学的組成物は、自体既知の方
法により、活性成分を、適当な不活性で非毒性で、固体
或いは液体の担体と混合し、そして、その混合物を生薬
の形にすることにより、製造できる。
【００３５】一般式（Ｉ）の化合物を、錠剤或いは糖衣
錠に仕上げることが好適であるが、溶液或いは懸濁液の
形状でも投与できる。日当り投与量は、一般的に、１〜
８００ｍｇ、好適には、１０〜５００ｍｇである。
【００３６】本発明の他の面によると、一般式（Ｉ）の
化合物或いはその製薬学的に利用できる酸付加塩を、特
に、アレルギイの病気、関節の病気、喘息、胃腸管の病
気及び皮膚疾患を処置するために適する製薬学的組成物
の製造のための用途がある。
【００３７】本発明の更なる他の面によると、一般式
（Ｉ）の化合物或いはその製薬学的に利用できる酸付加
塩の効果量を、患者に投与することにより、抗アレルギ
イ、抗関節炎、抗潰瘍及び抗喘息処置の方法がある。
【００３８】次に、本発明の詳細を、次の実施例に見出
されるが、本発明の請求範囲はその実施例によって限定
されるものではない。
【００３９】
【実施例１】シス-４,６,７-トリメチル-３ａ,８ａ-ジヒドロ-３Ｈ-
８-オキサシクロペンタ［ａ］インデン-５-オール （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｈ、Ａ＋Ｂ＝ビニレ
ン、ｎ＝１） ３００ｍｌの無水トルエン中の３５．０ｇ（０．２３モ
ル）のトリメチルヒドロキノン（II：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝
Ｍｅ，Ｒ4＝Ｈ）及び２５．０ｇ（０．２５モル）のシ
ス−４−シクロペンテン−１,３−ジオール（III：ｎ＝
１）の懸濁液に、２．０ｇのＤ−カンファ−１０−スル
フォン酸を添加し、その混合物を、７０℃の温度で、４
０時間撹拌する。次に、冷却し、分離した結晶を瀘別
し、エタノールから再結晶化せしめる。
【００４０】すると、２５ｇ（５０．３％）の白色針状
の結晶が得られる。 融点：１４０℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１０（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），２．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．１７（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．５２と２．９２（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2），４．０８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．１６（１
Ｈ，ｓ，ＯＨ），５．７９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），５．９
１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝），６．００（１Ｈ，ｍ，ＣＨ
＝）．
【００４１】
【実施例２】シス-４,６,７-トリメチル-２,３,３ａ,８ａ-テトラヒ
ドロ-１Ｈ-８-オキサシクロペンタ［ａ］インデン-５-
オール （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｈ、Ａ＋Ｂ＝エチレ
ン、ｎ＝１） ａ）実施例１により製造された生成物４．０ｇを、３０
０ｍｌの無水メタノール中に溶解し、触媒として、０．
２ｇの１０％のチャコ−ル上のパラジウムを用いて、水
素添加する。水素の理論的な量が、添加される場合（４
５０ｍｌ、４５分間）、触媒を瀘別し、瀘液を蒸発せし
め、そして、残渣をエタノールから再結晶化せしめる。
このようにして、３．５ｇ（８６％）の白色結晶生成物
が得られる。融点：１４１℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．５〜１．８（５Ｈ，
ｍ，３ＣＨ2基の５Ｈ），１．８〜２．０（１Ｈ，ｍ，
ＣＨ2基のＨ），２．０９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．１
２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．１６（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），３．７６（１Ｈ，ｍ−ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ−
Ｏ）．
【００４２】ｂ）２２５ｍｌの無水トルエンと７５ｍｌ
の無水エーテルの中の１５．２ｇ（０．１モル）のトリ
メチルヒドロキノン（II：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ、Ｒ4＝
Ｈ）及び７．２６ｇ（０．１１モル）の１,３-シクロペ
ンタジエン（IV：ｎ＝１）の溶液に、３．８ｇ（２２ミ
リモル）のｐ−トルエンスルフォン酸を添加し、その混
合物を、７０℃の油浴に、１４時間加熱した。次に、冷
却し、２００ｍｌのエーテルをそれに添加し、水で洗浄
し、乾燥し、溶媒を蒸留除去し、そして、その残渣を、
メタノールから再結晶化する。すると、１３．２ｇ（６
０．５％）の白色結晶生成物が得られる。融点：１４１
℃。
【００４３】
【実施例３】シス-６,７-ジメチル-３ａ,８ａ-ジヒドロ-３Ｈ-８-オ
キサシクロペンタ［ａ］ インデン-５-オール （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｘ＝Ｈ，Ａ＋Ｂ＝ビニレ
ン，ｎ＝１） ９０ｍｌの無水トルエン中の１１．５ｇ（８３ミリモ
ル）の２,３-ジメチルヒドロキノン（II：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍ
ｅ、Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ）と８．３４ｇ（８３ミリモル）のシ
ス-４-シクロペンテン-１,３-ジオール（III：ｎ＝１）
の懸濁液に、０．９ｇのＤ−カンファ−１０−スルフォ
ン酸を添加し、そして、その混合物を、７０℃の温度
で、４０時間撹拌する。次に、冷却し、４００ｍｌの酢
酸エチルで希釈し、２００ｍｌの水で洗浄する。水性相
を、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、その有機相を合
せ、水で洗浄し、塩化ナトリウム溶液で飽和させ、乾燥
し、そして、溶媒を蒸留除去する。
【００４４】その残渣を、カラムクロマトグラフィ（キ
−ゼルゲルＧ、ヘキサン：アセトン１０：１）により、
精製する。そして、５．６５ｇ（３４％）の白色針状結
晶が得られる。 融点：１５９℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１１（６Ｈ，ｓ，２Ｃ
Ｈ3），２．５２と２．８８(２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．
８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），４．０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），
５．７６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−Ｏ），５．８４（１Ｈ，
ｍ，ＣＨ＝），５．９８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝），６．４
８（１Ｈ，ｓ，芳香族）．
【００４５】
【実施例４】シス-６,７-ジメチル-２,３,３ａ,８ａ-テトラヒドロ-
１Ｈ-８−オキサシクロペンタ［ａ］インデン-５-オー
ル （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｘ＝Ｈ、Ａ＋Ｂ＝エチレ
ン、ｎ＝１） ａ）実施例３により製造された生成物３．０ｇ（１５ミ
リモル）を、１５０ｍｌのエタノール中で、触媒とし
て、０．２ｇの５％のチャコ−ル上のパラジウムを用い
て、水素添加する。水素の理論的な量が、添加される場
合（３６０ｍｌ、４５分間）、触媒を瀘別し、溶媒を蒸
留除去せしめ、そして、残渣をエタノールから結晶化せ
しめる。このようにして、１．９ｇ（６３％）の白色結
晶生成物が得られる。 融点：１４２℃:1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2の
１つのＨ），１．６〜１．９（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ2），
２．０５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2の１つのＨ），３．７７
（１Ｈ，ｔ＋ｄ，Ｊ＝７と１Ｈｚ，ＣＨ），４．４（１
Ｈ，ｓ，ＯＨ），５．２０（１Ｈ，ｍ−ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，ＣＨ−Ｏ），６．４６（１Ｈ，ｓ，芳香族）．
【００４６】ｂ）１３．８ｇ（０．１１モル）の２,３-
ジメチルヒドロキノン（II：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ、Ｒ3＝Ｒ4
＝Ｈ）及び７．２６ｇ（０．１１モル）のシス-１,３-
シクロペンタジエン（IV：ｎ＝１）を、７５ｍｌの無水
エーテルと２２５ｍｌの無水トルエンの混合物中に溶解
させ、３．８ｇ（２２ミリモル）のｐ−トルエンスルフ
ォン酸を、溶液に添加し、そして、その反応混合物を、
８０℃の油浴中で、１６時間加熱した。次に、冷却し、
２００ｍｌのエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、
溶媒を蒸留除去する。そして、その残渣を、エタノール
から再結晶化する。すると、１０．３ｇ（５０．５％）
の白色結晶生成物が得られる。 融点：１４２℃。
【００４７】
【実施例５】シス-６-メトキシ-３ａ,８ａ-ジヒドロ-３Ｈ-８-オキサ
シクロペンタ［ａ］インデン-５-オール （Ｉ：Ｒ1＝ＭｅＯ、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｘ＝Ｈ、Ａ＋Ｂ＝ビニ
レン、ｎ＝１） １００ｍｌの無水トルエン中の８．０ｇ（４７．１ミリ
モル）の２,５-ジメトキシヒドロキノン（II：Ｒ1＝Ｒ4
＝ＭｅＯ、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ）と５．０ｇ（５１ミリモル）
の４−シクロペンテン−１,３−ジオール（III：ｎ＝
１）の溶液に、０．５ｇのＤ−カンファ−１０−スルフ
ォン酸を添加し、その反応混合物を、アルゴン雰囲気中
で、７０℃の温度で、６時間撹拌する。次に、冷却し、
分離された副産物（２,５−ジメトキシ-キノン）を瀘別
し、瀘液を蒸発せしめ、その残渣を、カラムクロマトグ
ラフィにより精製し、そして、ヘキサンから再結晶化す
る。
【００４８】次に、１．３ｇ（２８％）の白色結晶性生
成物が、得られる。 融点：１１６〜１１８℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．５２と２．８６（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．８１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），
４．００（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），５．２５（１Ｈ，ｓ，Ｏ
Ｈ），５．７９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−Ｏ），５．８２（１
Ｈ，ｍ，ＣＨ＝），６．００（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝），
６．３８（１Ｈ，ｓ，芳香族）．６．７２（１Ｈ，ｍ，
芳香族）．
【００４９】
【実施例６】シス-６-メトキシ-２,３,３ａ,８ａ-テトラヒドロ-１Ｈ
-８-オキサシクロペンタ［ａ］インデン-５-オール （Ｉ：Ｒ1＝ＭｅＯ、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｘ＝Ｈ、Ａ＋Ｂ＝エチ
レン、ｎ＝１） ａ）実施例５により製造された生成物３．６ｇ（１９ミ
リモル）を、２００ｍｌのメタノール中に溶解した溶液
を、触媒として、１．０ｇの５％のチャコ−ル上のパラ
ジウムを用いて、水素添加する。水素の理論的な量が、
添加される場合（４６０ｍｌ、２０分間）、触媒を瀘別
し、瀘液を蒸発せしめ、そして、残渣をクロマトグラフ
ィに短カラムで（キ−ゼルゲル６０、ヘキサン−アセト
ン１０：０．３）かける。すると、０．７ｇ（１９％）
の白色結晶生成物が得られる。 融点：１００〜１０３℃:1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４９（１Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2），１．６〜１．９（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ2），２．０
３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．７６（１Ｈ，ｍ−ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ，ＣＨ），３．８１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），
５．１６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），５．２２（１Ｈ，ｍ−
ｔ，Ｏ−ＣＨ），６．３２（１Ｈ，ｓ，芳香族），６．
６８（１Ｈ，ｓ，芳香族）．
【００５０】ｂ）５．０ｇ（３６ミリモル）の２-メト
キシヒドロキノン（II：Ｒ1＝ＭｅＯ、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝
Ｈ）及び７．０ｇのシス-１,３-シクロペンタジエン（I
V：ｎ＝１）を、６０ｍｌの無水トルエンと２０ｍｌの
エーテルの混合物中に、溶解させ、５．０ｇのＤ−カン
ファ−１０−スルフォン酸を、溶液に添加し、そして、
その反応混合物を、４０℃の温度で、２４時間撹拌す
る。次に、冷却し、分離された結晶を瀘別し、その溶媒
を蒸留除去する。そして、その残渣を、カラムクロマト
グラフィで精製する。すると、１．０ｇ（１５％）の無
色油状物が得られる。 ＴＬＣ：Ｒf＝０．６（ヘキサン−アセトン １０：
４）
【００５１】
【実施例７】シス-６-エトキシ-３ａ,８ａ-ジヒドロ-３Ｈ-８-オキサ
シクロペンタ［ａ］インデン-５-オール （Ｉ：Ｒ1＝ＥｔＯ、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｘ＝Ｈ、Ａ＋Ｂ＝ビニ
レン、ｎ＝１） １４０ｍｌの無水トルエン中の１４．５ｇ（７３ミリモ
ル）の２,５-ジエトキシヒドロキノン（II：Ｒ1＝Ｒ4＝
ＥｔＯ、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ）と７．９ｇ（８１ミリモル）の
シス−４−シクロペンテン−１,３−ジオール（III：ｎ
＝１）の混合物に、０．７ｇのＤ−カンファ−１０−ス
ルフォン酸を添加し、その混合物を、アルゴン雰囲気中
で、７０℃の温度で、３０時間撹拌する。次に、冷却
し、分離された２,５−ジエトキシ−１,４−ベンゾキノ
ンを瀘別し、母液を蒸発せしめ、その残渣を、カラムク
ロマトグラフィ（キーゼルゲル、ヘキサン：アセトン＝
５：０．２）により精製し、そして、ヘキサンから再結
晶化する。
【００５２】すると、４．１ｇ（５１．５％）の無色結
晶生成物が、得られる。 融点：９４〜９６℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ，ＣＨ3），２．５２と２．８６（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2），４．０２（３Ｈ，ｍ，ＣＨ及びＣＨ2−Ｏ），
５．２８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），５．７９（１Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ−Ｏ），５．８２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝），６．００
（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝），６．３８（１Ｈ，ｓ，芳香
族），６．７２（１Ｈ，ｓ，芳香族）．
【００５３】
【実施例８】シス-６-エトキシ-２,３,３ａ,８ａ-テトラヒドロ-１Ｈ
-８-オキサシクロペンタ［ａ］インデン-５-オール （Ｉ：Ｒ1＝ＥｔＯ，Ｒ2＝Ｒ3＝Ｘ＝Ｈ、Ａ＋Ｂ＝エチ
レン，ｎ＝１） 実施例７により製造された生成物４．０ｇ（１８．３ミ
リモル）を、２００ｍｌの無水メタノール中に溶解した
溶液を、触媒として、１．０ｇの５％のチャコ−ル上の
パラジウムを用いて、水素添加にかける。水素の理論的
な量が、添加されると（４４０ｍｌ、２０分間）、触媒
を瀘別し、溶媒を蒸留除去せしめ、そして、残渣をヘキ
サンから再結晶化せしめる。
【００５４】このようにして、２．０ｇ（５０％）の白
色結晶生成物が得られる。 融点：９４〜９６℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，ＣＨ3），１．４８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2），
１．６〜１．９（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ2），２．０４（１
Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．７７（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝８Ｈｚ及
び２．５Ｈｚ，ＣＨ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ，ＯＣＨ2），５．２２（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ｏ−ＣＨ），５．２６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），６．３
０（１Ｈ，ｓ，芳香族），６．６９（１Ｈ，ｓ，芳香
族）．
【００５５】
【実施例９】シス-１,２,４-トリメチル-４ｂ,６,７,９ａ-テトラヒ
ドロ-５Ｈ-１０-オキサベンゾ［ａ］アズレン-３-オー
ル （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ，Ｘ＝Ｈ，Ａ＋Ｂ＝ビニレ
ン，ｎ＝３） １５０ｍｌの無水トルエン中の１０．０ｇ（６６ミリモ
ル）のトリメチルヒドロキノン（II：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝
Ｍｅ、Ｒ4＝Ｈ）と１４．０ｇ（０．１０９モル）の２-
シクロヘプタン-１,４-ジオール（III：ｎ＝３）の溶液
に、２．０ｇのｐ−トルエンスルフォン酸を添加し、次
いで、その混合物を、７５℃の温度で、６時間撹拌す
る。次に、冷却し、１００ｍｌのエーテルを添加し、水
で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、
溶媒を蒸留除去する。
【００５６】その残渣を，カラムクロマトグラフィ（キ
ーゼルゲル６０，ヘキサン：エーテル＝１：１）により
精製する。そして、４．８ｇ（３０％）の白色固体物質
が得られる。1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．５〜１．９（６Ｈ，
ｍ，３ＣＨ2），２．０２（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ3），２．
０８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．２５（１Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ），４．１８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），５．２２（１Ｈ，
ｍ，ＣＨ−Ｏ），５．４〜６．２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）．
【００５７】
【実施例１０】１,２,４-トリメチル-４ｂ,６,７,８,９,９ａ-ヘキサヒ
ドロ-５Ｈ-１０−オキサベンゾ［ａ］アズレン-３-オー
ル （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｈ、Ａ＋Ｂ＝エチレ
ン、ｎ＝３） ａ）実施例９により製造された化合物３．０ｇ（１２．
３ミリモル）を、１００ｍｌのメタノール中で、触媒と
して、０．１ｇの１０％のチャコ−ル上のパラジウムを
用いて、水素添加する。水素の計算量が添加されると
（３００ｍｌ、１時間）、触媒を瀘別し、溶媒を、真空
中で蒸留除去せしめ、そして、残渣をヘキサンから結晶
化せしめる。このようにして、１．８ｇ（５９％）の白
色結晶生成物が得られる。
【００５８】融点：１１２〜１１４℃:1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２８〜１．９５（９
Ｈ，ｍ，５ＣＨ2の９Ｈ），２．１１（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），２．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．１５（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．２５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2の１つの
Ｈ），３．３３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．１６（１Ｈ，
ｓ，ＯＨ），４．７９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−Ｏ）．
【００５９】ｂ）２５０ｍｌの無水トルエン中の２４．
７３ｇ（０．１６モル）のトリメチルヒドロキノン(II
I：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ、Ｒ4＝Ｈ）及び１７．０ｇ
（０．１８モル）の１,３-シクロヘプタジエン（IV：ｎ
＝３）の懸濁物に、２．０ｇのｐ−トルエンスルフォン
酸を添加し、その混合物を、７０℃の温度で、１６時間
撹拌する。
【００６０】次に、冷却し、２５０ｍｌのエーテルで希
釈し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸留除去する。そし
て、その残渣を、ヘキサンとエーテルの混合物から結晶
化する。すると、９．８ｇ（２４．５％）の白色結晶生
成物が得られる。 融点：１１２〜１１４℃
【００６１】
【実施例１１】シス-（４,６,７-トリメチル-２,３,３ａ,８ａ-テトラ
ヒドロ-１Ｈ-８-オキサシクロペンタ［ａ］インデン-５
-イル）安息香酸塩 （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ，Ｘ＝ベンゾイル，Ａ＋Ｂ
＝エチレン，ｎ＝１） ２５ｍｌの無水ピリジン中の、実施例２で製造された生
成物２．１８ｇ（１０ミリモル）の溶液に、１．６ｇ
（１１．４ミリモル）の塩化ベンゾイルを添加し、その
反応混合物を、室温で、２４時間撹拌する。次に、１５
０ｇの粉砕氷中に注ぎ、エーテルで３回抽出し、エーテ
ル抽出物を合せ、２％塩化水素で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、溶媒を蒸留除去し、残渣をメタノール
から再結晶化させる。
【００６２】すると、２．８ｇ（８７％）の白色結晶生
成物が得られる。 融点：１１９〜１２０℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．５５〜１．９８（５
Ｈ，ｍ，３ＣＨ2），２．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），
２．０７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．１（１Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2），２．１１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．８０（１
Ｈ，ｔ−ｍ，ＣＨ），５．２７（１Ｈ，ｍ，Ｃ−Ｏ），
７．５３（２Ｈ，ｔ−ｍ，芳香族），７．６５（１Ｈ，
ｔ−ｍ，芳香族），８．２５（２Ｈ，ｍ，芳香族）。
【００６３】
【実施例１２】ジイソプロピル−[２-(シス-４,６,７-トリメチル-２,
３,３ａ,８ａ-テトラヒドロ-１Ｈ-８-オキサシクロペン
タ［ａ］インデン-５-イルオキシ)-エチル]−アミン
塩化水素塩 （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ，Ｘ＝ｉ-Ｐｒ2Ｎ-ＣＨ2-Ｃ
Ｈ2-，Ａ＋Ｂ＝エチレン，ｎ＝１） 実施例２により製造された物質２．０ｇ（９．２ミリモ
ル）を、５０ｍｌのジオキサンと２０ｍｌのジエチルエ
ーテルの混合物に溶解せしめ、そして、２．４ｇ（１
２．１ミリモル）の２−ジイソプロピルアミノエチルク
ロライド塩化水素塩と１．２ｇ（３０ミリモル）の粉末
水酸化ナトリウムを、この溶液に添加する。反応混合物
を、４５℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、溶媒を蒸留
除去する。残渣を、クロロフォルム中で溶解し、無水塩
化水素ガスを導入し、溶媒を蒸留除去する。
【００６４】その残渣物質を、アセトンとエーテルの混
合物から再結晶化する。このようにして、１．９ｇ（５
４％）の白色結晶生成物が得られる。 融点：１４８〜１５０℃1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．５２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Ｈｚ，２ＣＨ3），１．５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，２ＣＨ3），１．６〜２．０（６Ｈ，ｍ，３Ｃ
Ｈ2），２．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．１２（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ3）， ２．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），
３．３５（２Ｈ，ｍ，２Ｎ−ＣＨ），３．７５（３Ｈ，
ＣＨ2−ＮとＣＨ），４．２６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2−
Ｏ），５．２２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−Ｏ），１１．６８
（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）．
【００６５】
【実施例１３】シス-１-[２-(４,６,７-トリメチル-２,３,３ａ,８ａ-
テトラヒドロ-１Ｈ-８-オキサシクロペンタ［ａ］イン
デン-５-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン塩化水素塩 （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ，Ｘ＝２-(１-ピペリジル)-
エチル，Ａ＋Ｂ＝エチレン，ｎ＝１） ５０ｍｌの無水ジメチルフォルムアミド中の、実施例２
で製造された化合物２．０ｇ（９．２ミリモル）の溶液
に、０．９６ｇの５０％水素化ナトリウムを添加し、そ
の混合物を、１０分間撹拌し、次に、１．８７ｇ（１０
ミリモル）の１−（２−クロロ−１−エチル）−ピペリ
ジン塩化水素塩を添加する。反応混合物を、室温で３６
時間撹拌し、３００ｍｌの水の中に注入し、エーテルで
５回抽出する。エーテル抽出物を一緒にし、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、溶媒を蒸留除去し、残渣をクロロフ
ォルム中に溶解し、無水塩化水素ガスを導入する。クロ
ロフォルムを蒸留除去し、残渣をアセトンから再結晶化
する。
【００６６】すると、１．８ｇ（５３％）の白色結晶生
成物が得られる。 融点：２０１〜２０３℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４〜１．６（２Ｈ，
ｍ，２’−ＣＨ2），１．６〜１．８（３Ｈ，ｍ，１’
−ＣＨ2と３−ＣＨの３Ｈ），１．８〜２．０（４Ｈ，
ｍ，２ＣＨ2；ピペリジン環の４と５のＣＨ2），２．０
５（３Ｈ，ｓ，Ｃ７−ＣＨ3），２．０８（１Ｈ，ｍ，
３’−ＣＨ2の１つのＨ），２．１３（３Ｈ，ｓ，Ｃ６
−ＣＨ3），２．２１（３Ｈ，ｓ，Ｃ４−ＣＨ3），２．
３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2，ピペリジン環の３−位），
２．９３（２Ｈ，ｍ，Ｎ−ＣＨ2ピペリジン環），３．
４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ2ピペリジン
環），３．７３（３Ｈ，ｍ，エチル基のＣ３−ＨとＮ−
ＣＨ2），４．２３（２Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ2），５．２２
（１Ｈ，ｍ−ｔ，ＣＨ−Ｏ），１２．４６（１Ｈ，ｓ，
ＮＨ+）．
【００６７】
【実施例１４】シス-４-[２-(４,６,７-トリメチル-２,３,３ａ,８ａ-
テトラヒドロ-１Ｈ-８-オキサシクロペンタ[ａ]インデ
ン-５-イルオキシ)-エチル]-モルフォリン塩化水素塩 （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ，Ｘ＝２−（４−モルフォ
リニル）−エチル，Ａ＋Ｂ＝エチレン，ｎ＝１） ５０ｍｌの無水ジメチルフォルムアミド中の、実施例２
で製造された生成物２．０ｇ（９．２ミリモル）の溶液
に、０．９６ｇ（２０ミリモル）の５０％水素化ナトリ
ウムを添加し、その混合物を、１５分間撹拌し、次に、
１．８ｇ（９．７ミリモル）の２−（４−モルフォリニ
ル）−エチルクロライド塩化水素塩を添加する。反応混
合物を、室温で３６時間撹拌し、３００ｍｌの水の中に
注入し、エーテルで抽出する。エーテル溶液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸留除去し、残渣をクロロ
フォルム中に溶解し、無水塩化水素ガスを溶液中に導入
する。クロロフォルムを蒸留除去し、残渣を、６０ｍｌ
の４塩化炭素と２ｍｌのエチルアルコールの混合物中に
加熱しながら、溶解し、そして、２０ｍｌのヘキサンを
添加する。分離された結晶生成物を瀘過し、ヘキサンで
洗浄する。
【００６８】すると、１．６ｇ（４７％）の白色結晶生
成物が得られる。 融点：１７５〜１７６℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．５４（１Ｈ，ｍ，３’
−ＣＨ2の１つのＨ），１．６〜１．８（３Ｈ，ｍ，
１’−と２’−ＣＨ2の３つのＨ），１．８〜２．０
（１Ｈ，ｍ，１’−と２’−ＣＨ2の１つのＨ），２．
０６（３Ｈ，ｓ，Ｃ７−ＣＨ3），２．０８（１Ｈ，
ｍ，３’−ＣＨ2の１つのＨ），２．１３（３Ｈ，ｓ，
Ｃ６−ＣＨ3），２．２１（３Ｈ，ｓ，Ｃ４−ＣＨ3），
３．１８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2−Ｎ），３．４８（２Ｈ，
ｍ−ｔ，ＣＨ2−Ｎ），３．７０（１Ｈ，ｂｓ，Ｃ３−
Ｈ），３．７２（２Ｈ，ｍ−ｔ，ＣＨ2−Ｎ），４．０
２（２Ｈ，ｍ−ｄ，ＣＨ2Ｏ），４．２７（２Ｈ，ｍ，
Ｏ−ＣＨ2），４．３５（２Ｈ，ｍ−ｔ，ＣＨ2−Ｏ），
５．２２（１Ｈ，ｍ−ｔ，ＣＨ−Ｏ），１３．４２（１
Ｈ，ｂｓ，ＮＨ+）．
【００６９】
【実施例１５】シス-１−[２-(６,７-ジメチル-２,３,３ａ,８ａ-テト
ラヒドロ-１Ｈ-８-オキサシクロペンタ［ａ］インデン-
５-イルオキシ)-エチル］−ピペリジン塩化水素塩 （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｘ＝２−（１−ピペ
リジル）−エチル，Ａ＋Ｂ＝エチレン，ｎ＝１） ５０ｍｌの無水ジメチルフォルムアミド中の、実施例４
で製造された化合物２．０４ｇ（１０ミリモル）の溶液
に、１．１ｇ（２２．９ミリモル）の５０％水素化ナト
リウムを添加し、その混合物を、１５分間撹拌する。次
に、２．０５ｇ（１１ミリモル）の１−（２−クロロ−
１−エチル）−ピペリジン塩化水素塩を添加し、混合物
を、室温で２４時間撹拌し、３００ｍｌの水の中に注入
し、エーテルで５回抽出する。エーテル抽出物を一緒に
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸留除去し、
残渣を無水エーテル中に溶解し、塩化水素ガスを溶液中
に導入すると、塩化水素塩が形成する。分離された結晶
を瀘過し、無水エーテルで洗浄する。
【００７０】すると、１．７５ｇ（５０％）の白色結晶
生成物が得られる。 融点：２０２〜２０３℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４６（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2），１．６〜１．９５（８Ｈ，ｍ，４ＣＨ2），２．
０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．０９７（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），２．２８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．８６（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ2−Ｎ），３．４２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2−
Ｎ），３．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2−Ｎ），３．７９
（２Ｈ，ｍ−ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ2−Ｎ），４．４５
（２Ｈ，ｍ−ｑ，ＣＨ2−Ｏ），５．２１５（１Ｈ，
ｍ，ＣＨ−Ｏ），６．５５（１Ｈ，ｓ，芳香族），１
２．４（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．
【００７１】
【実施例１６】シス-（４,６,７-トリメチル-３ａ,８ａ-ジヒドロ-１Ｈ
-８-オキサシクロペンタ［ａ］インデン-５-イル）酢酸
塩 （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ，Ｘ＝Ａｃ，Ａ＋Ｂ＝ビニ
レン，ｎ＝１） ２０ｍｌの無水ピリジン中の、実施例１で製造された生
成物４．０ｇ（１８．５ミリモル）の溶液に、３ｍｌ
（３２ミリモル）の無水酢酸塩を添加し、その混合物
を、室温で６時間撹拌する。次に、それを、氷１００ｇ
と３．５ｍｌの濃塩酸の混合物中に注入し、分離された
結晶を瀘別し、水で洗浄し、メタノールから再結晶化す
る。
【００７２】すると、０．８ｇ（１７％）の白色結晶生
成物が得られる。 融点：９２〜９３℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．９８（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），２．０２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．０８（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．
４５〜３．０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），４．０（１Ｈ，
ｍ，ＣＨ），５．７５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−Ｏ），５．９
５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ）．
【００７３】
【実施例１７】シス-（４,６,７-トリメチル-２,３,３ａ,８ａ-テトラ
ヒドロ-１Ｈ-８-オキサシクロペンタ［ａ］インデン-５
-イル）酢酸塩 （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ，Ｘ＝Ａｃ，Ａ＋Ｂ＝エチ
レン，ｎ＝１） １５０ｍｌの無水メタノール中の、実施例１６で製造さ
れた物質２．９８ｇ（１１．６モル）の溶液を、触媒と
して、０．５ｇの５％のチャコ−ル上のパラジウムを用
いて、水素添加処理する。水素の計算量（２８０ｍｌ、
３０分間）を添加すると、触媒を瀘別し、溶媒を蒸留除
去し、残渣を無水メタノールから再結晶化する。
【００７４】すると、２．４ｇ（８０％）の白色結晶生
成物が得られる。1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．５〜１．９５（５Ｈ，
ｍ，２ＣＨ2とＣＨ2の１つのＨ），１．９９（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3），２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．０８
（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．１０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2の１
つのＨ），２．３２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．７５５
（１Ｈ，ｔ＋ｄ，Ｊ＝６Ｈｚと２Ｈｚ，ＣＨ），５．２
３５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−Ｏ）．
【００７５】
【実施例１８】シス-（６-メトキシ-２,３,３ａ,８ａ-テトラヒドロ-１
Ｈ-８-オキサシクロペンタ［ａ］インデン-５-イル）ベ
ンゾエート （Ｉ：Ｒ1＝ＭｅＯ，Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ，Ｘ＝ベンゾイル，
Ａ＋Ｂ＝エチレン，ｎ＝１） １０ｍｌの無水ピリジン中の、実施例６で製造された生
成物２．１ｇの溶液に、１．７ｇ（１２ミリモル）のベ
ンゾイルクロライドを添加し、その混合物を、室温で、
１０時間撹拌する。次に、それを、３０ｇの粉砕氷と８
ｍｌの塩酸の混合物中に注入し、分離した白色結晶生成
物を瀘別し、水で洗浄し、乾燥し、エタノールから再結
晶化する。
【００７６】このように、２．８ｇ（９０％）の白色結
晶生成物が得られる。 融点：１３８℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．５５（１Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2），１．６５〜１．９（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ2），２．
０７（１Ｈ，ｍ，ｄｄ，ＣＨ2），３．７４（３Ｈ，
ｓ，ＣＨ3Ｏ），３．８２（１Ｈ，ｍ−ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，ＣＨ），５．３（１Ｈ，ｍ−ｔ，Ｏ−ＣＨ），６．
４２（１Ｈ，ｓ，芳香族），６．８８（１Ｈ，ｓ芳香
族），７．４８（２Ｈ，ｍ，芳香族），７．６（１Ｈ，
ｍ，芳香族），８．２（２Ｈ，ｍ，芳香族）．
【００７７】
【実施例１９】シス-（４,６,７-トリメチル-２,３,３ａ,８ａ-テトラ
ヒドロ-１Ｈ-８-オキサシクロペンタ[ａ]インデン-５-
イル)-(３,４,５-トリメトキシベンゾエート) （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ，Ｘ＝３,４,５-トリメトキ
シベンゾイル，Ａ＋Ｂ＝エチレン，ｎ＝１） ３０ｍｌの無水ピリジン中の、実施例２で製造された生
成物１．９ｇ（９ミリモル）の溶液に、２．４５ｇの
３,４,５-トリメトキシベンゾイル塩化物を添加し、そ
の混合物を室温で１５時間撹拌する。次に、それを水中
に注入し、分離された沈殿物を瀘別し、水で洗浄し、メ
タノールから再結晶化する。
【００７８】すると、３．１ｇ（８３．８％）の所望の
生成物が得られる。1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１〜１．９５（５Ｈ，
ｍ，３ＣＨ2），２．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．０
８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．１３（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），２．１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．８（１Ｈ，
ｍ−ｔ，ＣＨ），３．９５（９Ｈ，ｓ，３ＯＣＨ3），
５．２８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−Ｏ），７．５（ｓ，芳香
族）．
【００７９】
【実施例２０】ジエチル−[２-(シス-６,７-ジメチル-２,３,３ａ,８-
テトラヒドロ-１Ｈ-８-オキサシクロペンタ［ａ］イン
デン-５-イルオキシエチル]−アミン塩化水素塩 （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｘ＝Ｅｔ2Ｎ−ＣＨ2
−ＣＨ2，Ａ＋Ｂ＝エチレン，ｎ＝１） ４０ｍｌの無水ジオキサン中の、実施例４で製造された
化合物２．５ｇ（１２モル）の溶液に、１．３ｇ（５０
％油状懸濁物、２７モル）の水素化ナトリウムを、少量
ずつ、添加し、その混合物を、１．５時間撹拌する。次
に、２．３４ｇ（１３．５モル）の２−（ジエチルアミ
ノ）−エチルクロライドの塩化水素塩を添加する。反応
混合物を、室温で４８時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸
留除去し、残渣を、１００ｍｌのエーテル中で抽出し、
水で洗浄し、乾燥し、ガス状の塩化水素をそれに導入す
る。エーテルを、分離した沈殿物からデカントし、残渣
を、エチルメチルケトンから再結晶化する。
【００８０】このようにして、１．５ｇの白色結晶生成
物が得られる。 融点：１２８〜１３０℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ，２ＣＨ3），１．５〜２．０（５Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2），２．０５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．０７（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．
２９（４Ｈ，ｍ，２Ｎ−ＣＨ2），３．８０（１Ｈ，ｍ
−ｔ，Ｊ＝７Ｈｚと１．５Ｈｚ，ＣＨ），４．42(2H,m,
O-CH2），５．２２（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝７Ｈｚと１．５Ｈ
ｚ，ＣＨ），６．５２（１Ｈ，ｓ，芳香族），１２．８
（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ+）．
【００８１】
【実施例２１】シス−４,６-ジメトキシ-３ａ,８ａ-ジヒドロ-３Ｈ-８-
オキサシクロペンタ［ａ］インデン-５-オール （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ3＝ＭｅＯ，Ｒ2＝Ｘ＝Ｈ，Ａ＋Ｂ＝ビニ
レン、ｎ＝１） ３０ｍｌの無水トルエン中の、５．０ｇ（２９ミリモ
ル）の２,６-ジメトキシヒドロキノン（II：Ｒ1＝Ｒ3＝
ＭｅＯ，Ｒ2＝Ｒ4＝Ｈ）と３．５ｇ（２９ミリモル）の
シス-４-シクロペンテン-１,３-ジオール（III：ｎ＝
１）の溶液に、０．５ｇのｐ−トルエンスルフォン酸を
添加し、その反応混合物を、７０℃の温度で、３時間撹
拌する。次に、冷却し、２００ｍｌの酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥し、溶媒を蒸留除去する。残渣を、カラムクロマトグ
ラフィ（キ−ゼルゲルＧ、ヘキサン：アセトン＝１０：
１）により、精製し、ヘキサンから結晶化する。
【００８２】すると、１．２９ｇ（２１％）の淡黄色結
晶生成物が得られる。 融点：１４０℃、1 Ｈ-ＮＭＲ：２．６７と２．８０（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ2），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．９６（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８と
２．５Ｈｚ，ＣＨ），５．１１（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），
５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８と２．５Ｈｚ，ＣＨ−
Ｏ），５．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝），６．００（１
Ｈ，ｍ，ＣＨ＝），６．１６（１Ｈ，ｓ，芳香族）．
【００８３】
【実施例２２】シス-６-プロピロキシ-３ａ,８ａ-ジヒドロ-３Ｈ-８-オ
キサシクロペンタ［ａ］インデン-５-オール （Ｉ：Ｒ1＝ＰｒＯ，Ｒ2＝Ｒ3＝Ｘ＝Ｈ，Ａ＋Ｂ＝ビニ
レン，ｎ＝１） ５０ｍｌの無水トルエン中の、５．０ｇ（２２ミリモ
ル）の２,５-ジプロポキシヒドロキノン（II：Ｒ1＝Ｒ4
＝ＰｒＯ、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ）と２．４ｇ（２４ミリモル）
のシス-４-シクロペンテン-１,３-ジオール（III：ｎ＝
１）の懸濁液に、０．２ｇのＤ-カンファ-１０-スルフ
ォン酸を添加し、その混合物を、窒素雰囲気中で、６５
℃で、３０時間撹拌する。分離された沈殿物を瀘別し、
瀘液を蒸発せしめ、そして、残渣をカラムクロマトグラ
フィで精製する。
【００８４】すると、０．７ｇ（２８％）の白色結晶物
質が得られる。 融点：６９℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，ＣＨ3），１．８（２Ｈ，セックスス
ト．，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ2），２．５４と２．８６
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．９１と３．９４（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ2−Ｏ），４．００（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），５．
２８（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），５．７８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−
Ｏ），５．８２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝），６．００（１
Ｈ，ｍ，ＣＨ＝），６．３７（１Ｈ，ｓ，芳香族），
６．７３（１Ｈ，ｓ，芳香族）．
【００８５】
【実施例２３】シス-１,３,４-トリメチル-５ａ,８,９,９ａ-テトラヒ
ドロジベンゾフラン−２-オール （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ，Ｘ＝Ｈ，Ａ＋Ｂ＝ビニレ
ン、ｎ＝２） １００ｍｌの無水トルエン中の、５．０ｇ（３３ミリモ
ル）のトリメチルヒドロキノン（II：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝
Ｍｅ，Ｒ4＝Ｈ）と５．０ｇ（４４ミリモル）のシス-２
-シクロヘキセン-１,４-ジオール（III：ｎ＝２）の溶
液に、１．０ｇのＤ−カンファ−１０−スルフォン酸を
添加し、その混合物を、７０℃で、４０時間撹拌する。
次に、冷却し、１００ｍｌのエーテルで希釈し、水で２
回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥
し、溶媒を蒸留除去する。その残渣を、カラムクロマト
グラフィ（キーゼルゲルＧ，ヘキサン：エーテル １：
１）により精製し、ヘキサンから再結晶化する。
【００８６】すると、２．０ｇ（２５．７４％）の白色
結晶生成物が得られる。 融点：１２２〜１２３℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2
の１つのＨ），１．８〜２．６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2及び
ＣＨ2の１つのＨ），２．１１（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ3），
２．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．１３（１Ｈ，ｍ，
ＣＨ），４．２６（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），４．７４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７と２．５Ｈｚ，ＣＨ−Ｏ），６．１２
（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝），６．１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ
＝）．
【００８７】
【実施例２４】シス-（４,６,７-トリメチル-３ａ,８ａ-ジヒドロ-１Ｈ
-８-オキサシクロペンタ［ａ］インデン-５-イル）-
（４−ニトロベンゾエ−ト） （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ，Ｘ＝４−ニトロベンゾイ
ル，Ａ＋Ｂ＝ビニレン，ｎ＝１） ５０ｍｌの無水ピリジン中の、実施例１で製造された物
質５．０ｇ（２３ミリモル）の溶液に、４．５ｇ（２４
ミリモル）の４−ニトロベンゾイル クロライドを添加
し、その反応混合物を、室温で、１０時間撹拌する。次
に、２Ｎ塩酸と粉砕氷の混合物に添加し、分離された結
晶を瀘別し、水で洗浄し、エタノールから再結晶化す
る。分離された結晶生成物を、アセトンから４回再結晶
化する。
【００８８】このようにして、１．０ｇ（１１．８％）
の黄色結晶生成物が得られる。 融点：１７０〜１７３℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０２（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），２．０８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．１２（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2の１つの
Ｈ），２．９３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2の１つのＨ），４．
１３（１Ｈ，ｔ−ｍ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＣＨ），５．８６
（１Ｈ，ｄ−ｍ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＣＨ−Ｏ）．
【００８９】
【実施例２５】シス-（６,７-ジメチル-３ａ,８ａ-ジヒドロ-３Ｈ-８-
オキサシクロペンタ[ａ］インデン-５-イル）ベンゾエ
ート (Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ｘ＝ベンゾイル，Ａ＋
Ｂ＝ビニレン，ｎ＝１）１５ｍｌの無水ピリジン中の、
実施例３で製造された物質２．６５ｇ（１３モル）の溶
液に、１．９２ｇ（１．６ｍｌ、１４モル）のベンゾイ
ル クロライドを添加し、その混合物を、室温で、１５
時間撹拌する。次に、それを、５０ｇの氷と５ｍｌの塩
酸の混合物に注入し、分離された固体物質を瀘別し、エ
タノールから再結晶化する。
【００９０】そして、２．２ｇ（５５％）の白色結晶生
成物が得られる。1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．０５（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），２．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．５６（１
Ｈ，ｍ，ＣＨ2の１つのＨ），２．９（１Ｈ，ｍ ｄ
ｄ，ＣＨ2の１つのＨ），４．０８（１Ｈ，ｍ−ｔ，Ｃ
Ｈ），５．８〜５．９（２Ｈ，ｍ，ＣＨとＣＨ＝），
６．８（１Ｈ，ｓ，芳香族），７．５（２Ｈ，ｍ，芳香
族），７．６４（１Ｈ，ｍ，芳香族），８．２２（２
Ｈ，ｍ，芳香族）．
【００９１】
【実施例２６】３-エトキシ-５ａ,８,９,９ａ-テトラヒドロジベンゾフ
ラン-２-オール （Ｉ：Ｒ2＝Ｒ3＝Ｘ＝Ｈ，Ｒ1＝ＥｔＯ，Ａ＋Ｂ＝ビニ
レン、ｎ＝２） ２００ｍｌのトルエン中の、２０．７ｇ（０．１モル）
の２-エトキシヒドロキノンと０．８ｇのｐ−トルエン
スルフォン酸の溶液に、１２．９ｇ（０．１１モル）の
２-シクロヘキセン-１,４−ジオール（III：ｎ＝２）を
添加し、そして、その混合物を、７０℃の温度で、窒素
雰囲気下で、２４時間撹拌する。次に、瀘別し、瀘液を
蒸発せしめ、残渣をカラムクロマトグラフィにより精製
し、ヘキサンから再結晶化する。
【００９２】このようにして、３．３ｇ（１４．１％）
の所望の生成物が得られる。 融点：９２〜９４℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７Ｈｚ，ＣＨ3），１．５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．
９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2），
３．３１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ，ＣＨ2），４．９５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），
５．３（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），５．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ
＝），６．１１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝），６．４（１Ｈ，
ｓ，芳香族Ｈ），６．７７（１Ｈ，ｓ，芳香族Ｈ）．
【００９３】
【実施例２７】シス−１,３,４-トリメチル-５ａ,６,７,８,９,９ａ-ヘ
キサヒドロジベンゾフラン-２-オール （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝Ｍｅ，Ａ＋Ｂ＝エチレン，Ｘ＝
Ｈ，ｎ＝２） ７０ｍｌのトルエン中の、３．０ｇ（１９．７ミリモ
ル）のトリメチルヒドロキノン（II：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｒ3＝
Ｍｅ）と３．１６ｇ（３９．５ミリモル）の１,３-シク
ロヘキサジエン（IV：ｎ＝２）の溶液に、０．６ｇ
（３．４ミリモル）のｐ−トルエンスルフォン酸を添加
し、その混合物を、１００℃に１５分間保持する。次
に、冷却し、１５０ｍｌのエーテルで希釈し、１０％の
水素炭酸ナトリウム溶液と水で抽出し、乾燥し、溶媒を
蒸留除去し、残渣をメタノールとヘキサンの混合物から
結晶化する。
【００９４】すると、３．４ｇ（４３％）の白色結晶生
成物が得られる。 融点：１１５〜１１８℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１と１．２２（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ2），１．６５（４Ｈ，ｍ，２ＣＨ2），１．９
２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１３（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），２．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．１５３（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ3），２．５９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．
９６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），４．２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ），
４．４６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−Ｏ）．
【００９５】
【実施例２８】シス−１,３-ジメトキシ-５ａ,６,７,８,９,９ａ-ヘキ
サヒドロジベンゾフラン-２-オール （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ3＝ＭｅＯ，Ｒ2＝Ｈ，Ａ＋Ｂ＝エチレ
ン，Ｘ＝Ｈ，ｎ＝２） ３０ｍｌのトルエン中の、１．７ｇ（１０ミリモル）の
２,６-ジメトキシヒドロキノン（III：Ｒ1＝Ｒ3＝Ｍｅ
Ｏ，Ｒ2＝Ｈ）と１．５ｇ（１９ミリモル）の１,３-シ
クロヘキサジエン（ＩＶ：ｎ＝２）の溶液に、１．９ｇ
のｐ−トルエンスルフォン酸を添加し、その混合物を、
最初に７０℃で、１５時間撹拌し、次に、１００℃で５
時間撹拌する。次に、反応混合物を、冷却し、３０ｍｌ
のエーテルで希釈し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸留除去する。残渣をカ
ラムクロマトグラフィで精製する。
【００９６】このようにして、０．９ｇ（３６％）の白
色結晶生成物が得られる。 融点：９７〜９８℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２〜２．１（８Ｈ，
ｍ，ＣＨ2），３．１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．７８
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．９５（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ3），４．５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ−Ｏ），５．２（１
Ｈ，ｂｓ，ＯＨ），６．２（１Ｈ，ｓ，芳香族）．
【００９７】
【実施例２９】シス−１,２-ジメチル-４ｂ,６,７,８,９,９ａ-ヘキサ
ヒドロ-５Ｈ-１０-オキサベンゾ［ａ］-アズレン-３-オ
ール （Ｉ：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍｅ，Ｒ3＝Ｈ，Ａ＋Ｂ＝エチレン，
Ｘ＝Ｈ，ｎ＝３） ５０ｍｌの無水トルエン中の、２．０ｇ（１４ミリモ
ル）の２,３-ジメチルヒドロキノン（II：Ｒ1＝Ｒ2＝Ｍ
ｅ、Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ）と１．６３ｇ（１７ミリモル）の
１,３-シクロヘプタジエン（ＩＶ：ｎ＝３）の溶液に、
０．２ｇのｐ−トルエンスルフォン酸を添加し、その混
合物を、７０℃〜８０℃の温度で、１８時間撹拌する。
次に、冷却し、１００ｍｌのエーテルで希釈し、水で洗
浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を蒸留除
去し、残渣を、カラムクロマトグラフィにより精製す
る。
【００９８】すると、１．２ｇ（３７％）の白色結晶生
成物が得られる。 融点：１０５〜１０７℃、1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３〜２．０（８Ｈ，
ｍ，４ＣＨ2），２．１２（６Ｈ，ｓ，２ＣＨ3），２．
４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），２．８５（１Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ），４．２（１Ｈ，ｍ，ＯＨ），４．８（１Ｈ，ｍ，
ＣＨ−Ｏ），６．４（１Ｈ，ｓ，芳香族）．
【００９９】
【発明の効果】以上説明したように、本発明により、前
記のような効果が得られた。即ち、このように、本発明
の新規な化合物、その製法、及びそれによる製薬学的な
組成物は、前記のように有利に利用できる。また、本発
明の、新規な一般式（Ｉ）の化合物或いはその製薬学的
に利用できる酸付加塩は、特に、アレルギイの病気、関
節の病気、喘息、胃腸管の病気及び皮膚疾患を処置する
ための製薬学的組成物の製造のために利用できる。そし
て、本発明の一般式（Ｉ）の化合物或いはその製薬学的
に利用できる酸付加塩は、患者に投与すると、抗アレル
ギイ、抗関節炎、抗潰瘍及び抗喘息処置ができるもので
ある。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＤＡ Ｃ０７Ｄ 307/93 Ｃ０７Ｄ 307/93 (72)発明者 ペーテル コヴァーチュ ハンガリー国 ハー−1165 ブダペスト フサールウート ４／アー (72)発明者 クラーラ ガドー ハンガリー国 ハー−1118 ブダペスト トルバーヂ ウッツァ 13 (72)発明者 ガーボル ギグレル ハンガリー国 ハー−1067 ブダペスト テレーズカーエルテー 41 (72)発明者 ガーボルネー タカーチュ ハンガリー国 ハー−1165 ブダペスト ベケニュフェルディ ウッツァ 51 (72)発明者 アンドラーシュ エヂェド ハンガリー国 ハー−1145 ブダペスト ウイュヴィデーク ウッツァ 58 (72)発明者 ダーニエル ボージング ハンガリー国 ハー−1141 ブダペスト ヴェゼール ウッツァ 116 (72)発明者 ヂェルヂ ピロク ハンガリー国 ハー−1204 ブダペスト ショーシュモチァール ウート ４ (72)発明者 カタリン セメレーディ ハンガリー国 ハー−2011 ブダカラース ヴァシュート ソル 30／アー (72)発明者 マルギット チェルゲー ハンガリー国 ハー−1174 ブダペスト ブヨフスキー ウッツァ ９ (72)発明者 シャーンドル ドラバント ハンガリー国 ハー−1171 ブダペスト ケレムヴィラーグ ウッツァ 27 (72)発明者 ガーボル ブラシュコー ハンガリー国 ハー−1113 ブダペスト バダチョニュイ ウッツァ 21 (72)発明者 ヂュラ シュイミグ ハンガリー国 ハー−1126 ブダペスト ホローシュイ エシュ ウッツァ 25 (72)発明者 ガーボル コヴァーチュ ハンガリー国 ハー−1028 ブダペスト ヂェンヂヴィラーグ ウトツァ １

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｒ1は、低級Ｃ1〜4アルキル、低級Ｃ1〜4アル
    コキシ或いは低級Ｃ3〜6シクロアルキルであり；Ｒ
    2は、水素、低級Ｃ1〜4アルキル或いは低級Ｃ3〜6シク
    ロア ルキルであり、Ｒ3は、水素、低級Ｃ1〜4アルキ
    ル、低級Ｃ1〜4アルコキシ或いは ベンジロキシであ
    り；Ｘは、水素、脂肪族Ｃ1〜4−アシル或いは１以上の
    ニトロ 或いはＣ1〜4−アルコシ基或いは式Ｒ5Ｒ6＝Ｎ
    −Ｒ7の基で任意に置換されたベンゾイル或いはナフト
    イル基である（但し、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々低級Ｃ
    1〜4アルキレン或いはＲ5とＲ6は、一緒に、窒素原子と
    ともに結合され、ピペリジル或いはモルフォリニル基を
    形成する）；そして、ＡとＢは一緒に、エチレン或いは
    ビニレン基を形成し、また、ｎは、１、２或いは３であ
    る）のオキサインデン誘導体、その立体異性体及びその
    製薬学的利用できる酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｒ1は低級Ｃ1〜4アルキルであり、Ｒ2及び
    Ｒ3は、各々水素、低級Ｃ1〜4アルキ ルであり、Ｘは、
    水素であり、ＡとＢは一緒にビニレンを示し、ｎは１或
    いは２であることを特徴とする請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】Ｒ1は低級Ｃ1〜4アルキルであり、Ｒ2及び
    Ｒ3は、各々水素、低級Ｃ1〜4アルキ ルであり、Ｘは、
    水素であり、ＡとＢは、一緒にエチレンであり、ｎは１
    或いは３であることを特徴とする請求項１に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】シス−４,６,７−トリメチル−２,３,３
    ａ,８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−８−オキサシクロペン
    タ［ａ］インデン−５−オール、１,２,４−トリメチル
    −４ｂ,６,７,８,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１０
    −オキサベンゾ［ａ］アズレン−３−オール及びシス−
    ４,６,７−トリメチル−３ａ,８ａ−ジヒドロ−３Ｈ−
    ８−オキサシクロペンタ［ａ］インデン−５−オール。
  5. 【請求項５】（ａ）一般式（Ｉ） 【化２】 （但し、ＡとＢは一緒にビニレン基を形成し、そして、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ及びｎは、上記の通りである。）の
    化合物の製造のために、 一般式（II） 【化３】 （但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、上記の通りであり、Ｒ4は、
    水素或いは低級アルコキシを示す。）のハイドロキノン
    誘導体を、一般式（III） 【化４】 （但し、ｎは、上記の通りである。）のシクロアルケン
    誘導体と、溶媒中で、強酸の触媒的量の存在下で、反応
    せしめ、そして、必要により、Ｘが水素を示すときの一
    般式（Ｉ）の得られた化合物を、アシル化或いはジアル
    キルアミノアルキル化にかけ；或いは、 （ｂ）一般式（Ｉ）（但し、ＡとＢは一緒にエチレン基
    を形成する。）の化合物の製造のために、 ｂ１）一般式（Ｉ）（但し、ＡとＢは一緒にビニレン基
    を形成し、Ｘは、水素であり、そして、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3
    は、上記の通りであり、ｎは、上記である。）の化合物
    を、触媒的な水素添加反応にかけ、或いは、 ｂ２）一般式（II）（但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、上記の
    通りであり、Ｒ4は、水素である。）のハイドロキノン
    誘導体を、一般式（ＩＶ） 【化５】 （但し、ｎは上記の通りである）のシクロアルカジエン
    誘導体と、溶媒中で、強酸の触媒的量の存在下で、反応
    せしめ、そして、必要により、このようにして得られた
    一般式（Ｉ）（但し、Ｘは水素である）の化合物を、ア
    シル化或いはジアルキルアミノアルキル化にかけ、可能
    かつ必要であれば、得られた一般式（Ｉ）の塩基を、酸
    付加塩に変換することを特徴とする請求項１に記載の一
    般式（Ｉ）の化合物の製法。
  6. 【請求項６】該反応を、非プロトン性溶媒中で、好適に
    は、芳香族炭化水素中で、行なわしめることを特徴とす
    る請求項５の変更例（ａ）による製法。
  7. 【請求項７】強酸として、ｐ−トルエンスルフォン酸、
    カンファ−１０−スルフォン酸或いはベンゼンスルフォ
    ン酸を用いることを特徴とする請求項５の変更例（ａ）
    或いは請求項６に記載の製法。
  8. 【請求項８】該反応を、高温で、好適には、６０℃〜１
    １０℃の温度で行なうことを特徴とする請求項５の変更
    例（ａ）或いは請求項６或いは７による製法。
  9. 【請求項９】極性の溶媒中で触媒的な水素添加反応を行
    なうことを特徴とする請求項５の変更例（ｂ１）による
    製法。
  10. 【請求項１０】水素添加反応のための触媒として、パラ
    ジウムを用いることを特徴とする請求項５の変更例（ｂ
    １）或いは請求項９による製法。
  11. 【請求項１１】該反応を室温で行なうことを特徴とする
    請求項５の変更例（ｂ１）或いは請求項９或いは１０に
    よる製法。
  12. 【請求項１２】強酸として、ｐ−トルエンスルフォン
    酸、カンファ−１０−スルフォン酸或いはベンゼンスル
    フォン酸を用いることを特徴とする請求項５の変更例
    （ｂ２）による製法。
  13. 【請求項１３】該反応を、非水性で非プロトン性の溶媒
    中で行なうことを特徴とする請求項５の変更例（ｂ２）
    或いは請求項１２による製法。
  14. 【請求項１４】該反応を、高温、好適には、３０℃〜９
    ０℃の温度で行なうことを特徴とする請求項５の変更例
    （ｂ２）或いは請求項１２或いは１３による製法。
  15. 【請求項１５】活性剤として、一般式（Ｉ）の化合物或
    いはその製薬学的利用できる酸付加塩を有し、適当な不
    活性の、固体或いは液体の製薬学的担体と混合せしめた
    ことを特徴とする製薬学的組成物。
  16. 【請求項１６】特に、アレルギイ病、関節病、喘息、胃
    腸管の病気及び皮膚疾患の処置のために適する製薬学的
    組成物の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物或いはそ
    の製薬学的利用できる酸付加塩の用途。
  17. 【請求項１７】一般式（Ｉ）の化合物或いはその製薬学
    的に利用できる酸付加塩の効果的量を患者に投与するこ
    とによる抗アレルギイ、抗関節炎、抗潰瘍及び抗喘息の
    処置方法。
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