DE69817120T2

DE69817120T2 - Verfahren zur herstellung optisch aktiver isomere von trizyklischen verbindungen

Info

Publication number: DE69817120T2
Application number: DE69817120T
Authority: DE
Inventors: Hisao Toyohashi-shi NISHIYAMA; Hiroshi Kamakura-shi NAGASE; Hisanori Chigasaki-shi WAKITA
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1997-02-21
Filing date: 1998-02-19
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2018-02-20
Also published as: EP0915073A1; EP0915073B1; US6103914A; WO1998037042A1; DE69817120D1; EP0915073A4; CA2252378A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Materialien aus Cyclopenta[b]benzofuran-Derivaten, z. B. 3a,8b-cis-Dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran, das als Rohmaterial zur Herstellung von 5,6,7-Trinor-4,8-inter-m-phenylen-PGI₂-Derivaten verwendet wird, die als Medikamente, vor allem als antithrombogene Wirkstoffe Anwendung finden.
Ein Verfahren zur Herstellung von 3a,8b-cis-Dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran durch Ringschluss von Bis(2-bromphenoxy)cyclopenten in Gegenwart von n-BuLi ist in J. Org. Chem. 57, S. 407–410 (1992) offenbart.
Optisch aktive Materialien aus Derivaten von 3a,8b-cis-Dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran, das eine trizyklische Verbindung ist, werden herkömmlicherweise durch Antipodentrennung von [7-Brom-3a,8b-cis-dihydro-3H-cylcopenta[b]benzofuran-5-yl]ameisensäure mit einem optisch aktiven Amin, wie in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 59-161371 offenbart ist, oder durch eine Enzymreaktion damit, wie in J. Chem. Soc., Chem. Commun. 811 (1995) offenbart ist, synthetisiert. Bisher war jedoch noch kein einfaches direktes Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Materialien durch asymmetrische Synthese bekannt.
Das Antipodentrennungsverfahren, das auf der Verwendung eines optisch aktiven Amins basiert, erfordert einen komplizierten Vorgang, der die Bildung eines Komplexes und wiederholtes Umkristallisieren umfasst, und das Enzymreaktionsverfahren erfordert aufgrund geringer Substratkonzentrationen lange Reaktionszeiten und führt aufgrund des Enzymanteils häufig zu Ergebnissen mit schlechter Reproduzierbarkeit.
In Anbetracht der oben genannten Nachteile herkömmlicher Verfahren besteht ein Ziel der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung eines nützlichen Verfahrens, mithilfe dessen unter Verwendung eines optisch aktiven Alkohols oder Amins direkt Verbindungen erhalten werden können, die durch die folgende Formel (II) dargestellt sind:
[worin R₁, R₂, Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe stehen; W für Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kohlenstoff steht; und n = 0 bis 4 ist].
Um das Ziel der Erfindung zu erreichen, untersuchten die Erfinder asymmetrische Induktion durch Ringschlussreaktionen zur direkten Synthese von 3a,8b-cis-Dihydro-3H-cyclopenta[b]benzofuran-Derivaten als trizyklische Verbindungen. Als Ergebnis wurden die gewünschten Verbindungen mit hoher optischer Reinheit erhalten, was zur Entwicklung der vorliegenden Erfindung führte.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Materialien aus durch die oben angeführte Formel (II) dargestellten, trizyklischen Verbindungen bereit, wobei das Verfahren eine Ringschlussreaktion unter Einsatz eines organometallischen Reagens, dass aus einem Grignard-Reagens und einem Organolithium-Reagens ausgewählt ist, und von Verbindungen, die durch die folgende Formel (I) dargestellt sind, umfasst:
[worin, wie in den beiliegenden Ansprüchen definiert, X Halogen darstellt; R₁, R₂, Y und Z unabhängig Wasserstoff, Halogen, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellen; W Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kohlenstoff darstellt; und n = 0 bis 4 ist]. Die vorliegende Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass bei der Ringschlussreaktion ein Additiv, das ein optisch aktiver Alkohol oder ein optisch aktives Amin, ausgewählt aus Binaphthylderivaten, 2-Aminoethanolderivaten, Alkaloiden und Metallsalzen davon, zugesetzt wird.
Verbindungen der oben angeführten Formel (I) sind Verbindungen, in denen X ein Halogen, wie z. B. Chlor, Brom oder lod, darstellt; R₁, R₂, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylalkyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkenylalkyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Alkenyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Aryl mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellen; W CR₃R₄ (wobei R₃ und R₄ wie R₁, R₂, Y und Z definiert sind), O, S oder NR₅ (wobei R₅ wie R₁, R₂, Y und Z definiert ist) darstellt; und n = 0 bis 4 ist. Vor allem 3,5-Bis(aryloxy)cyclopenten ist zu bevorzugen, worin X Chlor, Brom oder lod darstellt; R₁, R₂, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen; W = 0 ist; und n = 1 ist. Diese Verbindung kann durch eine Kondensationsreaktion von 3,5-Dibromcyclopenten und einem Metallsalz eines Phenolderivats hergestellt werden, wie in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 1-31494 offenbart ist. In der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von 3,5-Bis(aryloxy)cyclopenten jedoch nicht auf dieses Verfahren beschränkt.
In der vorliegenden Erfindung wird die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in einem organischen Lösungsmittel gelöst und einer Ringschlussreaktion mit einem organometallischen Reagens unterzogen, Dabei wird ein Alkohol, ein Amin und/oder ein Metallsalz davon dem Reaktionssystem zugesetzt, um die gewünschte optisch aktive trizyklische Verbindung der Formel (II) zu erhalten. Beispiele für das organische Lösungsmittel um fassen Etherlösungsmittel, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan und dergleichen. Tetrahydrofuran ist jedoch besonders zu bevorzugen. Das organische Lösungsmittel ist jedoch nicht auf diese Lösungsmittel beschränkt und wird im Allgemeinen in einer gewichtsbezogenen Menge vom 1- bis 1000fachen des Gewichts der Verbindung der Formel (I) eingesetzt.
Beispiele für das organometallische Reagens, das bei der Ringschlussreaktion eingesetzt wird, umfassen Grignard-Reagenzien und Organolithium-Reagenzien, doch ein Organolithium-Reagentien ist besonders zu bevorzugen. Vor allem Methyllithium, n-Butyllithium und Phenyllithium werden bevorzugt verwendet. Bei der vorliegenden Erfindung ist das organometallische Reagens jedoch nicht auf diese Reagenzien beschränkt. Das organometallische Reagens wird im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (I), eingesetzt.
Als optisch aktiver Alkohol oder als optisch aktives Amin oder Metallsalz davon werden Binaphthylderivate, 2-Aminoethanolderivate und Alkaloide verwendet. Bevorzugte Beispiele für optisch aktive Alkohole und Amine umfassen (R)-Binaphthol, (S)-Binaphthol, (R)-2-Hydroxy-2'-methoxy-1,1'-binaphthyl, (R)-2-Hydroxy-2'-(methoxymethyl)oxy-1,1'binaphthyl und (R)-2-Hydroxy-2'-benzyloxy-1,1'-binaphthyl, (1S,2R)-2-Pyrrolidin-1,2-diphenylethanol, (1R,2S)-2-Pyrrolidin-1,2-diphenylethanol, Cinchonidin, Cinchonin und dergleichen. Bei der vorliegenden Erfindung sind jedoch Alkohole und Amine nicht auf diese Verbindungen beschränkt. Als Metallsalz werden vorzugsweise Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze und dergleichen eingesetzt, aber Lithiumsalze sind besonders zu bevorzugen. Der Alkohol, das Amin oder das Metallsalz davon wird im Allgemeinen in einer Menge von 0,001 to 100 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (I) eingesetzt.
Bei der vorliegenden Erfindung beträgt die Reaktionstemperatur im Allgemeinen –120 bis 100°C, vorzugsweise –78 bis 30°C. Die Reaktionszeit beträgt im Allgemeinen 5 Minuten bis 120 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 5 Stunden. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind jedoch bei der vorliegenden Erfindung nicht auf diese Werte beschränkt.
Bei der vorliegenden Erfindung wird das optisch aktive Material der Formel (II), das mithilfe der oben angeführten Reaktion erhalten wurde, im Allgemeinen durch Destillation oder Kieselgel-Säulenchromatographie isoliert, das Isolationsverfahren ist jedoch nicht auf diese Verfahren beschränkt.
Das optisch aktive Material der Formel (II), das durch die oben angeführte Reaktion erhalten wurde, weist hohe optische Reinheit auf, wie durch die weiter unten angeführten Beispiele gezeigt wird. Anders als Antipodentrennung durch Salzbildung erfordert das Verfahren zur direkten Herstellung optisch aktiver Materialien durch eine Ringschlussreaktion gemäß vorliegender Erfindung keine komplizierten Vorgänge und ist daher sehr einfach. Bei der vorliegenden Erfindung besteht keine Notwendigkeit einer Enzymreaktion, die große Mengen an Lösungsmittel und lange Reaktionszeiten erfordert und geringe Reproduzierbarkeit aufweist, und somit kann das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung in experimentellen und industriellen Herstellungsverfahren eingesetzt werden.
Beispiele
Zur detaillierteren Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden nachstehend Referenzbeispiele und Beispiele beschrieben.
Referenzbeispiel 1: Synthese von (1R,2S)-1-Pyrrolidin-1,2-diphenylethanol der folgenden Formel:
In einen 50 ml fassenden Rundkolben mit einem Y-Stück, einem Dimroth-Kühler und einem Dreiweghahn wurden 3,20 g (15 mMol, Molekulargewicht: 213,28) (+)-2-Amino-1,2-diphenylethanol und 2,77 g (26,09 mMol, Molekulargewicht: 105,99) Natriumcarbonat gefüllt, wonach das Ganze zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet wurde. Als Nächstes wurden Ethanol (50 ml) und 2,17 ml (16,52 mMol, Molekulargewicht: 309,9, d = 2,35) 1,4-Diiodbutan im Stickstoffstrom zugesetzt, und das Ganze wurde unter Rückfluss 10 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mithilfe von DC (Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1, Rf = 0,65) überwacht. Dann wurde Wasser (40 ml) zugesetzt, und die organische Phase wurde mit Methylenchlorid (40 ml × 3) extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand isoliert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (SiO₂ = 90 g, Triethylamin: 3 cm³, Hexan/Ether = 10 : 1 → 1 : 1) gereinigt, um 3,24 g (12,13 mMol, Molekulargewicht: 267,0, Ausbeute: 81%) weiße Kristalle zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, TMS): δ 1,83 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 3,29 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,89–7,13 (m, 10H) ppm.
¹³C-NMR (67,8 MHz, CDCl₃): δ 23,6, 53,1, 74,1, 77,6 123,4, 123,9, 126,2, 126,5, 126,8, 127,1, 127,3, 127,5, 127,7, 129,4, 137,6, 140,8 ppm.
IR (KBr) 3478, 3069, 2968, 2799, 2400, 2130, i 645, 1454, 1337, 1196, i 127, 703 cm^–1
[α]_D ²² +84,2° (c 0,98, Et₂O)
Fp. = 110°C
Elementaranalyse für C₁₈H₂₁N₁O₁ (MG 267,370)
berechneter Wert (%) C: 80,86 H: 7,92 N: 5,24
gemessener Wert (%) C: 81,08 H: 7,79 N: 5,00
Referenzbeispiel 2: Synthese von (1S,2R)-2-Pyrrolidin-1,2-diphenylethanol der folgenden Formel:
In einen 50 ml fassenden Rundkolben mit einem Y-Stück, einem Dimroth-Kühler und einem Dreiweghahn wurden 2,13 g (10 mMol, Molekulargewicht: 213,28) (-)-2-Amino-1,2-diphenylethanol und 1,85 g (17,39 mMol, Molekulargewicht: 105,99) Natriumcarbonat gefüllt, wonach das Ganze zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet wurde. Als Nächstes wurden Ethanol (50 ml) und 1,45 ml (11,01 mMol, Molekulargewicht: 309,9, d = 2,35) 1,4-Diiodbutan im Stickstoffstrom zugesetzt, und das Ganze wurde unter Rückfluss 10 Stunden lang auf 110°C erhitzt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mithilfe von DC (Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1, Rf = 0,65) überwacht. Dann wurde Wasser (20 ml) zugesetzt, und die organische Phase wurde mit Methylenchlorid (30 ml × 3) extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand isoliert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (SiO₂ = 60 g, Triethylamin: 2 cm³, Hexan/Ether = 10 : 1 → 1 : 1) gereinigt, um 1,86 g (6,97 mMol, Molekulargewicht: 267,0, Ausbeute: 70%) weiße Kristalle zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, TMS): δ 1,83 (m, 4H), 2,66 (m, 4H), 3,29 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,89–7,13 (m, 10H) ppm.
Referenzbeispiel 3: Synthese von (R)-2-Hydroxy-2'-methoxy-1,1'-binaphthyl der folgenden Formel:
In einen 200 ml fassenden Rundkolben wurden 5,15 g (18 mMol, Molekulargewicht: 286,33) (R)-1,1'-Binaphthol und 7,46 g (54 mMol, Molekulargewicht: 138,21) Kaliumcarbonat gefüllt, wonach das Ganze zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet wurde. Als Nächstes wurde das Gemisch in Aceton (90 ml) im Stickstoffstrom gelöst, und zur erhaltenen Lösung wurden 1,72 ml (18 mMol, Molekulargewicht: 126,13, d = 1,332) Dimethylschwefelsäure zugetropft, wonach das Ganze bei Raumtemperatur 13,5 Stunden lang gerührt wurde. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mithilfe von DC (Hexan, Rf = 0,44) überwacht. Nach Filtration mit einer Florisil/Celite-Phase und Einengen wurde der Rückstand isoliert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (SiO₂ 125 g, Entwicklerlösungsmittel: Benzol) gereinigt, um 3,80 g (12,6 mMol, Molekulargewicht: 300,4, Ausbeute: 70%) weiße Kristalle zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, TMS): δ 3,81 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15–7,40 (m, 6H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,86–7,92 (m, 3H), 8,06 (d, J = 9,3 Hz, 1H) ppm.
¹³C-NMR (67,9 MHz, CDCl₃): δ 56,6, 113,8, 115,0, 115,3, 117,4, 123,2, 124,2, 124,8, 124,9, 126,4, 127,3, 128,1, 129,1, 129,4, 129,8, 131,0, 133,7, 134,0, 140,9, 151,2, 156,0 ppm.
IR (KBr) –3520, 3054, 1604, 1506, 1263, 1079, 816, 749 cm^–1
[α]_D ²² +39,2° (c 1,00, Et₂O)
Fp. = 113°C
Elementaranalyse für C₂₁H₁₆O₂ (MG 300,356)
berechneter Wert (%) C: 83,98 H: 5,37
gemessener Wert (%) C: 83,69 H: 5,20
Referenzbeispiel 4: Synthese von (R)-2-Hydroxy-2'-methoxymethyloxy-1,1'-binaphthyl der folgenden Formel:
In einen 100 ml fassenden Rundkolben wurden 2,864 g (10 mMol, Molekulargewicht: 286,33) (R)-1,1'-Binaphthol gefüllt, und das Ganze wurde zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet. Als Nächstes wurde das Gemisch in Methylchlorid (60 ml) im Stickstoffstrom gelöst, und zur erhaltenen Lösung wurden 3,83 ml (22 mMol, Molekulargewicht: 129,25, d = 0,742) Diisopropylethylamin zugetropft. Dann wurden 0,84 ml (11 mMol, Molekulargewicht: 80,51, d = 1,068) Chlormethylether unter Eiskühlung zur Lösung zugesetzt, wonach das Ganze bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt wurde. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mithilfe von DC (Methylenchlorid/Hexan/ Ether = 9 : 5 : 1, Rf = 0,56) überwacht. Dann wurde unter Eiskühlung 1 n Salzsäure (22 ml) zur Lösung zugesetzt, wonach das Ganze mit Methylenchlorid (50 ml × 3) extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet wurde. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand isoliert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (SiO₂ = 100 g, Methylenchlorid/Hexan/Ether = 3 : 5 : 0,4) gereinigt, um 2,475 g (7,49 mMol, Molekulargewicht: 330,38, Ausbeute: 75%) weißes Pulver zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, TMS): δ 3,18 (s, 3H), 4,79 (s, 1H), 5,08 (q, J = 7,8, 6,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,20–7,41 (m, 6H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,85–7,93 (m, 3H), 8,03 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) ppm.
¹³C-NMR (67,8 MHz, CDCl₃): δ 56,1, 95,0, 115,1, 117,1, 117,5, 117,6, 123,3, 124,7, 124,8, 125,1, 126,5, 127,2, 128,0, 128,1, 129,1, 129,8, 130,2, 130,9, 133,8, 133,9, 151,2, 153,7 ppm.
IR (KBr) 3517, 3054, 1619, 1592, 1507, 1468, 1374, 1238, 1204, 1147, 1074, 906, 814, 750 cm^–1
[α]_D ²² +51,3° (c 0,99, Et₂O)
Fp. = 110°C
Elementaranalyse für C₂₂H₁₈O3 (MG 330,382)
berechneter Wert (%) C: 79,98 H: 5,49
gemessener Wert (%) C: 80,30 H: 5,47
Referenzbeispiel 5: Synthese von (R)-2-Hydroxy-2'-(tert-butyldimethylsilyl)oxy-1,1'-binaphthyl der folgenden Formel:
In einen 100 ml fassenden Rundkolben wurden 1,432 g (5 mMol, Molekulargewicht: 286,33) (R)-1,1'-Binaphthol und 1,021 g (15 mMol, Molekulargewicht: 68,08) Imidazol gefüllt, und das Ganze wurde zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet. Als Nächstes wurde das Gemisch in N,N,Dimethylformamid (30 ml) im Stickstoffstrom gelöst, und zur erhaltenen Lösung wurden 904,3 mg (6 mMol, Molekulargewicht: 150,72) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) gelöstes tert-Butyldimethylchlorsilan zugetropft, wonach das Ganze 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mithilfe von DC (Chlorid/Hexan/Ether = 3 : 5 : 0,1, Rf = 0,43) überwacht. Dann wurde der Rückstand nach Einengen isoliert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (SiO₂ = 75 g, Methylenchlorid/Hexan/Ether = 5 : 5 : 0,5) gereinigt, um 1,794 g (4,48 mMol, Molekulargewicht: 400,19, Ausbeute: 90%) weißes Pulver zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): δ –0,21 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,52 (s, 3H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18–7,39 (m, 7H), 7,81–7,95 (m, 4H) ppm.
¹³C-NMR (67,8 MHz, CDCl₃): δ –4,7, –4,4, 17,6, 25,0, 115,5, 117,5, 118,3, 121,2, 123,1, 124,2, 125,2, 126,2, 127,0, 127,9, 128,1, 128,6, 129,1, 129,5, 129,7, 130,5, 133,8, 134,2, 151,4, 152,3 ppm.
IR (KBr) 3510, 3058, 2494, 1903, 1508, 1467, 1312, 1254, 1207, 1148, 1074, 998, 781, 748 cm^–1
[α]_D ²² +20,9° (c 0,94, Et₂O)
Fp. = 53°C
Elementaranalyse für C₂₆H₂₇O₂Si₁ (MG 399,59)
berechneter Wert (%) C: 78,15 H: 6,81
gemessener Wert (%) C: 78,52 H: 7,07
Referenzbeispiel 6: Synthese von (R)-2-Hydroxy-2-benzyloxy-1,1'-binaphthyl der folgenden Formel:
In einen 50 ml fassenden Rundkolben wurden 987 mg (2,46 mMol, Molekulargewicht: 400,59) (R)-2-Hydroxy-2'-(dimethyl-tert-butylsilyl)oxy-1,1'-binaphthyl gefüllt, und das Ganze wurde zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet. Als Nächstes wurde das Gemisch in THF (20 ml) im Stickstoffstrom gelöst, und zur erhaltenen Lösung wurden zuerst 236,6 mg (9,86 mMol, Molekulargewicht: 24,0) in THF (10 ml) gelöstes Natriumhydrid zugetropft, und danach 0,439 ml (3,69 mMol, Molekulargewicht 171,04, d = 1,438) Benzylbromid zur Lösung zugetropft, wonach das Ganze 19 Stunden lang bei 50 °C gerührt wurde. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mithilfe von DC (Hexan/Ethylacetat = 10 : 1, Rf = 0,50) überwacht. Dann wurde der Rückstand nach Einengen isoliert, eine Salzlösung (20 ml) wurde zum Rückstand zugesetzt, wonach das Ganze mit Methylenchlorid extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet wurde. Nach Einengen wurde der Rückstand isoliert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (SiO₂ = 70 g, Hexan/Ethylacetat = 100 : 1) gereinigt, um 444 mg (0,90 mMol, Molekulargewicht: 491,09, Ausbeute: 37%) weißes Pulver zu erhalten. In einen 30 ml fassenden Rundkolben wurden 425 mg (0,87 mMol, Molekulargewicht: 491,09) des Pulvers gefüllt, wonach das Ganze zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet wurde. Als Nächstes wurde das Gemisch in THF (10 ml) unter einen Stickstoffstrom gelöst, und 1,04 ml (1,04 mMol, 1 Mol/I THF-Lösung) Tetra-n-butylammoniumfluorid wurden zur erhaltenen Lösung zugesetzt, wonach das Ganze 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch DC (Benzol, Rf = 0,43) überwacht. Dann wurde nach Einengen eine wässrige NH₄Cl-Lösung (10 ml) zum Rückstand zugesetzt, und das Ganze wurde mit Methylenchlorid (10 ml × 2) extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand isoliert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (SiO₂ = 30 g, Benzol) gereinigt, um 210 mg (0,56 mMol, Molekulargewicht: 376,45, Ausbeute: 56%) weißes Pulver zu erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 4,93 (s, 1H), 5,09 (d, ] = 3,4 Hz, 2H), 7,01–7,40 (m, 12H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,86–8,99 (m, 4H) ppm.
¹³C-NMR (67,9 MHz, CDCl₃): δ 71,1, 115,1, 116,0, 116,8, 117,5, 123,2, 123,8, 124,4, 124,9, 125,0, 126,4, 126,9, 127,3, 127,6, 128,1, 128,3, 129,1, 129,7, 129,8, 130,8, 133,8, 134,1, 136,9, 151,3, 155,0 ppm.
IR (KBr) 3503, 3057, 1619, 1592, 1508, 1463, 1378, 1333, 1267, 1213, 1173, 1141, 1081, 1020, 970, 812, 744 cm^–1
[α]_D ²² +79,7° (c 0,35, Et₂O)
Fp. = 56°C
Elementaranalyse für C₁₇N₂₀O₂ (H₂O) (MG 394,469)
berechneter Wert (%) C: 82,21 H: 5,62
gemessener Wert (%) C: 82,57 H: 5,71
Beispiel 1:
Asymmetrischer Ringschluss unter Verwendung von (R)-1,1'-Binaphthol
In Schlenk-Doppel-Röhrchen mit einem Dreiweghahn wurden in ein Röhrchen 410 mg (1 mMol, Molekulargewicht: 410,0, weißer Feststoff) Bis(o-bromphenoxy)cyclopenten und in das andere Röhrchen 314,9 mg (1,2 mMol, Molekulargewicht: 286,33) (R)-1,1'-Binaphthol gefüllt, wonach das Ganze zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet wurde. Jedem Röhrchen wurde THF (3 ml × 2) im Stickstoffstrom zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde die Temperatur bei –73°C (Trockeneis/Aceton-Bad) oder weniger gehalten, und 1,60 ml (2,42 mMol, 1,51 N-Hexanlösung) und 1,46 ml (2,20 mMol, 1,51N-Hexanlösung) nBuLi wurden langsam zur Ligandenseite bzw. Substratseite zugesetzt. Die Ligandenseite und die Substratseite wurden vermischt und bei niedrig gehaltener Temperatur gerührt. Dann wurde die Temperatur über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf 0°C erhöht (10°C Temperaturerhöhung in etwa 13 Minuten). Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch DC (Hexan/Ether = 10 : 1, Rf = 0,58, Merck 5715) überwacht. Dann wurden 10 ml Wasser zur Reaktionslösung zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen, und Extraktion mit Ether (10 ml × 2) wurde durchgeführt. Danach wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂ = 10 g, Hexan) um 118 mg (0,75 mMol, Molekulargewicht: 158,2, Ausbeute 75%) eines zyklisierten Produkts als ölige Substanz zu erhalten. Die optische Ausbeute des zyklisierten Produkts wurde durch chirale Gaschromatographie (Chiraldex G-TA 30 m, Säulentemperatur: 110°C, Einspritztemperatur: 135°C, Bestimmungstemperatur: 135°C, He = 1,5 atm) mit 26% bestimmt.
Beispiel 2:
Asymmetrischer Ringschluss unter Verwendung von (R)-2-Hydroxy-2'-methoxy-1,1'-binaphthyl
In Schlenk-Doppel-Röhrchen mit einem Dreiweghahn wurden in ein Röhrchen 410 mg (1 mMol, Molekulargewicht: 410,0, weißer Feststoff) Bis(o-bromphenoxy)cyclopenten und in das andere Röhrchen 360,5 mg (1,2 mMol, Molekulargewicht: 300,4) (R)-2-Hydroxy-2'-methoxy-1,1'-binaphthyl gefüllt, wonach das Ganze zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet wurde. Jedem Röhrchen wurde THF (3 ml × 2) im Stickstoffstrom zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde die Temperatur bei –73 °C (Trockeneis/Aceton-Bad) oder weniger gehalten, und 0,88 ml (1,32 mMol, 1,51N-Hexanlösung) und 1,46 ml (2,20 mMol, 1,51N-Hexanlösung) nBuLi wurden langsam zur Ligandenseite bzw. Substratseite zugesetzt. Die Ligandenseite und die Substratseite wurde vermischt und bei niedrig gehaltener Temperatur gerührt. Dann wurde die Tem peratur über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf 0°C erhöht (10°C Temperaturerhöhung in etwa 13 Minuten). Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch DC (Hexan/ Ether = 10 : 1, Rf = 0,58, Merck 5715) überwacht. Dann wurden 10 ml Wasser zur Reaktionslösung zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen, und Extraktion mit Ether (10 ml × 2) wurde durchgeführt. Danach wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂ = 10 g, Hexan) um 115 mg (0,73 mMol, Molekulargewicht: 158,2, Ausbeute 73%) eines zyklisierten Produkts als ölige Substanz zu erhalten. Nach Fraktionierung der Säule wurden mithilfe eines Entwicklerlösungsmittels aus Hexan/Ether = 1 : 1 336 mg (1,2 mMol, Molekulargewicht: 300,4, gewonnene Ausbeute: 93%) eines Liganden gewonnen. Die optische Ausbeute des zyklisierten Produkts wurde durch chirale Gaschromatographie (Chiraldex G-TA 30 m, Säulentemperatur: 110°C, Einspritztemperatur: 135°C, Bestimmungstemperatur: 135°C, He = 1,5 atm) mit 87% bestimmt.
¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, TMS): δ 2,80 (dd, J= 2,0, 1,5 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 6,1, 1,5 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,76 (s, 1 H), 6,73–7,21 (m, 4H) ppm.
[α]_D ²¹ –207,2° (c 0,86, Et₂O)
Beispiel 3:
Asymmetrischer Ringschluss unter Verwendung von (R)-2-Hydroxy-2'-methoxymethyloxy-1,1'-binaphthyl
In Schlenk-Doppel-Röhrchen mit einem Dreiweghahn wurden in ein Röhrchen 410 mg (1 mMol, Molekulargewicht: 410,0, weißer Feststoff) Bis(o-bromphenoxy)cyclopenten und in das andere Röhrchen 396,5 mg (1,2 mMol, Molekulargewicht: 330,4) (R)-2-Hydroxy-2'-methoxymeethyloxy-1,1'-binaphthyl gefüllt, wonach das Ganze zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet wurde. Jedem Röhrchen wurde THF (3 ml × 2) im Stickstoffstrom zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde die Tempe ratur bei –73°C (Trockeneis/Acetonbad) oder weniger gehalten, und 0,88 ml (1,32 mMol, 1,51N-Hexanlösung) und 1,46 ml (2,20 mMol, 1,51N-Hexanlösung) nBuLi wurden langsam zur Ligandenseite bzw. Substratseite zugesetzt. Die Ligandenseite und die Substratseite wurde vermischt und bei niedrig gehaltener Temperatur gerührt. Dann wurde die Temperatur über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf 0°C erhöht (10°C Temperaturerhöhung in etwa 13 Minuten). Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch DC (Hexan/Ether = 10 : 1, Rf = 0,58, Merck 5715) überwacht. Dann wurden 10 ml Wasser zur Reaktionslösung zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen, und Extraktion mit Ether (10 ml × 2) wurde durchgeführt. Danach wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂ = 10 g, Hexan) um 128 mg (0,81 mMol, Molekulargewicht: 158,2, Ausbeute 81%) eines zyklisierten Produkts als ölige Substanz zu erhalten. Nach Fraktionierung der Säule wurden mithilfe eines Entwicklerlösungsmittels aus Hexan/Ether = 1 : 1 381 mg (1,15 mMol, Molekulargewicht: 330,4, gewonnene Ausbeute: 96%) eines Liganden gewonnen. Die optische Ausbeute des zyklisierten Produkts wurde durch chirale Gaschromatographie (Chiraldex G-TA 30 m, Säulentemperatur: 110°C, Einspritztemperatur: 135°C, Bestimmungstemperatur: 135°C, He = 1,5 atm) mit 81% bestimmt.
Beispiel 4:
Asymmetrischer Ringschluss unter Verwendung von (R)-2-Hydroxy-2-(tert-butyldimethylsilyl)oxy-1,1'-binaphthyl
In Schlenk-Doppel-Röhrchen mit einem Dreiweghahn wurden in ein Röhrchen 410 mg (1 mMol, Molekulargewicht: 410,0, weißer Feststoff) Bis(o-bromphenoxy)cyclopenten und in das andere Röhrchen 480,7 mg (1,2 mMol, Molekulargewicht: 400,6) (R)-2-Hydroxy-2'-(tert-butyldimethylsilyl)oxy-1,1'-binaphthyl gefüllt, wonach das Ganze zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet wurde. Jedem Röhrchen wurde THF (3 ml × 2) im Stickstoffstrom zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde die Temperatur bei –73°C (Trockeneis/Acetonbad) oder weniger gehalten, und 0,88 ml (1,32 mMol, 1,51N-Hexanlösung) und 1,46 ml (2,20 mMol, 1,51N-Hexanlösung) nBuLi wurden langsam zur Ligandenseite bzw. Substratseite zugesetzt. Die Ligandenseite und die Substratseite wurde vermischt und bei niedrig gehaltener Temperatur gerührt. Dann wurde die Temperatur über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf 0°C erhöht (10°C Temperaturerhöhung in etwa 13 Minuten). Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch DC (Hexan/Ether = 10 : 1, Rf = 0,58, Merck 5715) überwacht. Dann wurden 10 ml Wasser zur Reaktionslösung zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen, und Extraktion mit Ether (10 ml × 2) wurde durchgeführt. Danach wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂ = 10 g, Hexan) um 291 mg (0,591 mMol, Molekulargewicht: 158,2, Ausbeute 59%) eines zyklisierten Produkts als ölige Substanz zu erhalten. Nach Fraktionierung der Säule wurden mithilfe eines Entwicklerlösungsmittels aus Hexan/Ether = 1 : 1 470,3 mg (1,17 mMol, Molekulargewicht: 400,6, gewonnene Ausbeute: 98%) eines Liganden gewonnen. Die optische Ausbeute des zyklisierten Produkts wurde durch chirale Gaschromatographie (Chiraldex G-TA 30 m, Säulentemperatur: 110°C, Einspritztemperatur: 135°C, Bestimmungstemperatur: 135°C, He = 1,5 atm) mit 3% bestimmt.
Beispiel 5:
Asymmetrischer Ringschluss unter Verwendung von (R)-2-Hydroxy-2'-benzyloxy-1,1'-binaphthyl
In Schlenk-Doppel-Röhrchen mit einem Dreiweghahn wurden in ein Röhrchen 410 mg (1 mMol, Molekulargewicht: 410,0, weißer Feststoff) Bis(o-bromphenoxy)cyclopenten und in das andere Röhrchen 451,7 mg (1,2 mMol, Molekulargewicht: 376,5) (R)-2-Hydroxy-2'-benzyloxy-1,1'-binaphthyl gefüllt, wonach das Ganze zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet wurde. Jedem Röhrchen wurde THF (3 ml × 2) im Stickstoffstrom zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde die Temperatur bei –73 °C (Trockeneis/Acetonbad) oder weniger gehalten, und 0,88 ml (1,32 mMol, 1,51N-Hexanlösung) und 1,46 ml (2,20 mMol, 1,51N-Hexanlösung) nBuLi wurden langsam zur Ligandenseite bzw. Substratseite zugesetzt. Die Ligandenseite und die Substratseite wurde vermischt und bei niedrig gehaltener Temperatur gerührt. Dann wurde die Temperatur über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf 0°C erhöht (10°C Temperaturerhöhung in etwa 13 Minuten). Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch DC (Hexan/Ether = 10 : 1, Rf = 0,58, Merck 5715) überwacht. Dann wurden 10 ml Wasser zur Reaktionslösung zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen, und Extraktion mit Ether (10 ml × 2) wurde durchgeführt. Danach wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂ = 10 g, Hexan) um 126,8 mg (0,80 mMol, Molekulargewicht: 158,2, Ausbeute 80%) eines zyklisierten Produkts als ölige Substanz zu erhalten. Nach Fraktionierung der Säule wurden mithilfe eines Entwicklerlösungsmittels aus Hexan/Ether = 1 : 1 440,1 mg (1,17 mMol, Molekulargewicht: 376,5, gewonnene Ausbeute: 97%) eines Liganden gewonnen. Die optische Ausbeute des zyklisierten Produkts wurde durch chirale Gaschromatographie (Chiraldex G-TA 30 m, Säulentemperatur: 110°C, Einspritztemperatur: 135°C, Bestimmungstemperatur: 135°C, He = 1,5 atm) mit 80% bestimmt.
Beispiel 6:
Asymmetrischer Ringschluss unter Verwendung von (1S,2R)-2-Pyrrolidin-1,2-diphenylethanol
In Schlenk-Doppel-Röhrchen mit einem Dreiweghahn wurden in ein Röhrchen 410 mg (1 mMol, Molekulargewicht: 410,0, weißer Feststoff) Bis(o-bromphenoxy)cyclopenten und in das andere Röhrchen 320,4 mg (1,2 mMol, Molekulargewicht: 267,0) (1S,2R)-2-Pyrrolidin-1,2-dimphenylethanol gefüllt, wonach das Ganze zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet wurde. Jedem Röhrchen wurde THF (3 ml × 2) im Stickstoffstrom zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde die Temperatur bei –73 °C (Trockeneis/Acetonbad) oder weniger gehalten, und 0,87 ml (1,32 mMol, 1,51N-Hexanlösung) und 1,45 ml (2,20 mMol, 1,51N-Hexanlösung) nBuLi wurden langsam zur Ligandenseite bzw. Substratseite zugesetzt. Die Ligandenseite und die Substratseite wur de vermischt und bei niedrig gehaltener Temperatur gerührt. Dann wurde die Temperatur über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf 0°C erhöht (10°C Temperaturerhöhung in etwa 13 Minuten). Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch DC (Hexan/Ether = 10 : 1, Rf = 0,58, Merck 5715) überwacht. Dann wurden 10 ml Wasser zur Reaktionslösung zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen, und eine Extraktion mit Ether (10 ml × 2) wurde durchgeführt. Danach wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂ = 10 g, Hexan) um 109,1 mg (0,69 mMol, Molekulargewicht: 158,2, Ausbeute 69%) eines zyklisierten Produkts als ölige Substanz zu erhalten. Nach Fraktionierung der Säule wurden mithilfe eines Entwicklerlösungsmittels aus Hexan/Ether = 1 : 1 292,4 mg (1,10 mMol, Molekulargewicht: 267,0, gewonnene Ausbeute: 92%) eines Liganden gewonnen. Die optische Ausbeute des zyklisierten Produkts wurde durch chirale Gaschromatographie (Chiraldex G-TA 30 m, Säulentemperatur: 110°C, Einspritztemperatur: 135°C, Bestimmungstemperatur: 135°C, He = 1,5 atm) mit 71% bestimmt.
Beispiel 7:
Asymmetrischer Ringschluss unter Verwendung von (1R,2S)-2-Pyrrolidin-1,2-diphenylethanol
In Schlenk-Doppel-Röhrchen mit einem Dreiweghahn wurden in ein Röhrchen 410 mg (1 mMol, Molekulargewicht: 410,0, weißer Feststoff) Bis(o-bromphenoxy)cyclopenten und in das andere Röhrchen 320,4 mg (1,2 mMol, Molekulargewicht: 267,0) (1R,2S)-2-Pyrrolidin-1,2-dimphenylethanol gefüllt, wonach das Ganze zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet wurde. Jedem Röhrchen wurde THF (3 ml × 2) im Stickstoffstrom zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde die Temperatur bei –73 °C (Trockeneis/Acetonbad) oder weniger gehalten, und 0,87 ml (1,32 mMol, 1,51N-Hexanlösung) und 1,45 ml (2,20 mMol, 1,51N-Hexanlösung) nBuLi wurden langsam zur Ligandenseite bzw. Substratseite zugesetzt. Die Ligandenseite und die Substratseite wurde vermischt und bei niedrig gehaltener Temperatur gerührt. Dann wurde die Tempera tur über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf 0°C erhöht (10°C Temperaturerhöhung in etwa 13 Minuten). Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch DC (Hexan/Ether = 10 : 1, Rf = 0,58, Merck 5715) überwacht. Dann wurden 10 ml Wasser zur Reaktionslösung zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen, und eine Extraktion mit Ether (10 ml × 2) wurde durchgeführt. Danach wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂ = 10 g, Hexan) um 117 mg (0,74 mMol, Molekulargewicht: 158,2, Ausbeute 74%) eines zyklisierten Produkts als ölige Substanz zu erhalten. Nach Fraktionierung der Säule wurden mithilfe eines Entwicklerlösungsmittels aus Hexan/Ether = 1 : 1 300 mg (1,12 mMol, Molekulargewicht: 267,0, gewonnene Ausbeute: 94%) eines Liganden gewonnen. Die optische Ausbeute des zyklisierten Produkts wurde durch chirale Gaschromatographie (Chiraldex G-TA 30 m, Säulentemperatur: 110°C, Einspritztemperatur: 135°C, Bestimmungstemperatur: 135°C, He = 1,5 atm) mit 42% bestimmt.
Beispiel 8:
Asymmetrischer Ringschluss unter Verwendung von Cinchonidin
In Schlenk-Doppel-Röhrchen mit einem Dreiweghahn wurden in ein Röhrchen 410 mg (1 mMol, Molekulargewicht: 410,0, weißer Feststoff) Bis(o-bromphenoxy)cyclopenten und in das andere Röhrchen 353,3 mg (1,2 mMol, Molekulargewicht 294,4) Cinchonidin gefüllt, wonach das Ganze zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet wurde. Jedem Röhrchen wurde THF (3 ml × 2) im Stickstoffstrom zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde die Temperatur bei –73°C (Trockeneis/Acetonbad) oder weniger gehalten, und 0,87 ml (1,32 mMol, 1,51N-Hexanlösung) und 1,45 ml (2,20 mMol, 1,51N-Hexanlösung) nBuLi wurden langsam zur Ligandenseite bzw. Substratseite zugesetzt. Die Ligandenseite und die Substratseite wurde vermischt und bei niedrig gehaltener Temperatur gerührt. Dann wurde die Temperatur über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf 0°C erhöht (10°C Temperaturerhöhung in etwa 13 Minuten). Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch DC (Hexan/Ether = 10 : 1, Rf = 0,58, Merck 5715) überwacht. Dann wurden 10 ml Wasser zur Reaktionslösung zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen, und Extraktion mit Ether (10 ml × 2) wurde durchgeführt. Danach wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂ = 10 g, Hexan) um 297,1 mg (0,61 mMol, Molekulargewicht: 158,2, Ausbeute 61%) eines zyklisierten Produkts als ölige Substanz zu erhalten. Die optische Ausbeute des zyklisierten Produkts wurde durch chirale Gaschromatographie (Chiraldex G-TA 30 m, Säulentemperatur: 110°C, Einspritztemperatur: 135°C, Bestimmungstemperatur: 135°C, He = 1,5 atm) mit 58% bestimmt.
Beispiel 9:
Asymmetrischer Ringschluss unter Verwendung von Cinchonin
In Schlenk-Doppel-Röhrchen mit einem Dreiweghahn wurden in ein Röhrchen 410 mg (1 mMol, Molekulargewicht: 410,0, weißer Feststoff) Bis(o-bromphenoxy)cyclopenten und in das andere Röhrchen 353,3 mg (1,2 mMol, Molekulargewicht 294,4) Cinchonin gefüllt, wonach das Ganze zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet wurde. Jedem Röhrchen wurde THF (3 ml × 2) im Stickstoffstrom zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde die Temperatur bei –73°C (Trockeneis/Acetonbad) oder weniger gehalten, und 0,87 ml (1,32 mMol, 1,51N-Hexanlösung) und 1,45 ml (2,20 mMol, 1,51N-Hexanlösung) nBuLi wurden langsam zur Ligandenseite bzw. Substratseite zugesetzt. Die Ligandenseite und die Substratseite wurde vermischt und bei niedrig gehaltener Temperatur gerührt. Dann wurde die Temperatur über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf 0°C erhöht (10°C Temperaturerhöhung in etwa 13 Minuten). Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch DC (Hexan/Ether = 10 : 1, Rf = 0,58, Merck 5715) überwacht. Dann wurden 10 ml Wasser zur Reaktionslösung zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen, und eine Extraktion mit Ether (10 ml × 2) wurde durchgeführt. Danach wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂ = 10 g, Hexan) um 117,4 mg (0,74 mMol, Molekulargewicht: 158,2, Ausbeute 74%) eines zyklisierten Produkts als ölige Substanz zu erhalten. Die optische Ausbeute des zyklisierten Produkts wurde durch chirale Gaschromatographie (Chiraldex G-TA 30 m, Säulentemperatur: 110°C, Einspritztemperatur: 135°C, Bestimmungstemperatur: 135°C, He = 1,5 atm) mit 56% bestimmt.
Beispiel 10:
Asymmetrischer Ringschluss unter Verwendung von Spartein
In ein Schlenk-Röhrchen wurden 0,28 ml (1,2 mMol, Molekulargewicht: 234,4, d = 1,02) Spartein gefüllt, wonach das Ganze zur Trocknung entlüftet und mit Argon belüftet wurde. Dem Röhrchen wurde THF (5 ml) im Stickstoffstrom zugesetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur. Dann wurde die Temperatur bei –73°C (Trockeneis/Aceton-Bad) oder weniger gehalten, und 1,46 ml (2,20 mMol, 1,51N-Hexanlösung) nBuLi wurden langsam dem Röhrchen zugesetzt. Zu dem Gemisch wurden dann bei niedrig gehaltener Temperatur 410 mg (1 mMol, Molekulargewicht 410,0, weißer Feststoff) Bromphenoxycyclopenten zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde gerührt. Dann wurde die Temperatur über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf 0°C erhöht (10°C Temperaturerhöhung in etwa 13 Minuten). Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch DC (Hexan/Ether = 10 : 1, Rf = 0,58, Merck 5715) überwacht. Dann wurden 10 ml Wasser zur Reaktionslösung zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen, und Extraktion mit Ether (10 ml × 2) wurde durchgeführt. Danach wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂ = 10 g, Hexan) um 117 mg (0,74 mMol, Molekulargewicht: 158,2, Ausbeute 74%) eines zyklisierten Produkts als ölige Substanz zu erhalten. Die optische Ausbeute des zyklisierten Produkts wurde durch chirale Gaschromatographie (Chiraldex G-TA 30 m, Säulentemperatur: 110°C, Einspritztemperatur: 135°C, Bestimmungstemperatur: 135°C, He = 1,5 atm) mit 2 bestimmt.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Wie oben beschrieben können mithilfe der vorliegenden Erfindung optisch aktive Materialien aus trizyklischen Verbindungen mit hoher Reinheit hergestellt werden, indem ein optisch aktiver Alkohol, ein optisch aktives Amin oder ein Metallsalz davon zugesetzt wird. Das Herstellungsverfahren gemäß vorliegender Erfindung, das weder komplizierte Antipodentrennungsverfahren noch Enzymreaktionen, die eine große Menge Lösungsmittel und eine lange Reaktionszeit benötigen und geringe Reproduzierbarkeit aufweisen, erfordert, kann in experimentellen und industriellen Herstellungsverfahren eingesetzt werden und ist daher sehr vorteilhaft.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Materials aus einer durch die folgende Formel (II) dargestellten trizyklischen Verbindung:
[worin W aus Sauerstoff, Schwefel, NR₅ und CR₃R₄ ausgewählt ist; R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, Y und Z jeweils unabhängig voneinander aus Wasserstoff, Halogen, einer C_1-5-Alkylgruppe, einer C_3-8-Cycloalkylgruppe, einer C_4-9-Cycloalkylalkylgruppe, einer C_3-8-Cycloalkenylalkylgruppe, einer C_7-12-Aralkylgruppe, einer C_2-7-Alkenylgruppe und einer C_6-11-Arylgruppe ausgewählt sind; und n = 0 bis 4 ist], durch eine Ringschlussreaktion unter Einsatz eines organometallischen Reagens, das aus einem Grignard-Reagens und einem Organolithium-Reagens ausgewählt ist, und einer durch die folgende Formel (I) dargestellten Verbindung:
[worin X Halogen darstellt und R₁, R₂, W, Y, Z und n wie oben definiert sind]; dadurch gekennzeichnet, dass ein Additiv, das ein optisch aktiver Alkohol oder ein optisch aktives Amin, ausgewählt aus Binaphthylderivaten, 2-Aminoethanolderivaten, Alkaloiden und Metallsalzen davon, ist, zur Ringschlussreaktion zugesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Additiv ein optisch aktives Amin oder optisch aktiver Alkohol ist, das/der ein Binaphthylderivat oder ein Metallsalz davon ist.
Verfahren nach Anspruch 2, worin das Binaphthylderivat ausgewählt ist aus: (R)-1,1'-Binaphthol, (R)-2-Hydroxy-2'-methoxy-1,1'-binaphthyl, (R)-2-Hydroxy-2'-methoxymethyloxy-1,1'-binaphthyl und (R)-2-Hydroxy-2'-benzyloxy-1,1'-binaphthyl.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Additiv ein aus Cinchonidin, Cinchonin und einem Metallsalz davon ausgewähltes Alkaloid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Additiv ein 2-Aminoethanolderivat oder ein Metallsalz davon ist.
Verfahren nach Anspruch 5, worin das 2-Aminoethanolderivat ausgewählt ist aus: (1S,2R)-2-Pyrrolidin-1,2-diphenylethanol und (1R,2S)-2-Pyrrolidin-1,2-diphenylethanol.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung 3,5-Bis(aryloxy)cyclopenten ist, worin W Sauerstoff ist und n = 1 ist.
Verfahren nach Anspruch 7, worin die Verbindung der Formel (I) 3,5-Bis(O-bromphenoxy)cyclopenten ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das organometallische Reagens Organolithium ist.
Verfahren nach Anspruch 9, worin das organometallische Reagens n-Butyllithium i st.