WO1998037042A1 - Procede de production d'isomeres de composes tricycliques a activite optique - Google Patents

Procede de production d'isomeres de composes tricycliques a activite optique Download PDF

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WO1998037042A1
WO1998037042A1 PCT/JP1998/000694 JP9800694W WO9837042A1 WO 1998037042 A1 WO1998037042 A1 WO 1998037042A1 JP 9800694 W JP9800694 W JP 9800694W WO 9837042 A1 WO9837042 A1 WO 9837042A1
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optically active
hexane
reaction
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PCT/JP1998/000694
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Inventor
Hisao Nishiyama
Hiroshi Nagase
Hisanori Wakita
Original Assignee
Toray Industries, Inc.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing cyclopentyl [b] benzofuran derivatives, for example, as a raw material for producing pharmaceuticals, especially 5,6,7-trinol 4,8-in-1m-phenylene PGI derivatives which are useful as antithrombotic agents.
  • the present invention relates to a process for producing an optically active 3a, 8b-cis-dihydro-3H-cyclopentyl [b] benzofuran.
  • optically active isomers of 3a, 8b-cis-dihydro-3H-cyclopentyl [b] benzofuran derivatives which are one of the tricyclic compounds
  • 71 As described in Publication No. 1, [7-promote 3a, 8b-cis dihydro 3H-cyclopentyl [b] benzofuran-5-yl] formic acid was optically resolved using an optically active amine. Or by using an enzymatic reaction as described in J. Chem. Soc., Chem. Commun., 811, 1995. .
  • a method for obtaining an optically active compound by asymmetric synthesis which is the simplest and direct method, has not yet been known.
  • optical resolution method using an optically active amine is complex since a complex is formed and recrystallization is repeated.
  • the substrate concentration is low, the time required for the reaction is long, and the reproducibility of the result is often not obtained due to the enzyme lot.
  • an object of the present invention is to carry out asymmetric synthesis using an optically active alcohol or amine and obtain the following general formula (II)
  • R,, R, Y, and ⁇ are hydrogen, halogen, alkyl, aryl, and w are Oxygen, sulfur, nitrogen, carbon, and n represent 0 to 4].
  • the present inventors have proposed a cyclization reaction for directly synthesizing a 3cyclic compound, 3a, 8b-cis-hydro ⁇ 3H-cyclopentyl [b] benzofuran derivative (Nippon Tokuhei
  • a target product having high optical purity can be obtained, and completed the present invention. That is, the present invention provides the following general formula (I)
  • X represents a halogen
  • R 2 , Y, and ⁇ represent hydrogen, halogen, an alkyl group, an aryl group
  • W represents oxygen, sulfur, nitrogen, carbon
  • ⁇ represents 0 to 4
  • the present invention has the following configuration.
  • X represents chlorine, bromine, or iodine
  • R 2 , Y, and ⁇ independently represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, Iodine, alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkyl having 3 to 8 carbons, cycloalkylalkyl having 4 to 9 carbons, cycloalkenyl alkyl having 5 to 10 carbons, aralkyl having 7 to 12 carbons, Alkenyl with 2 to 7 carbon atoms, aryl with 6 to 11 carbon atoms
  • W is CR a R (R, R is the same as the definition of R t, R, Y, ⁇ ), 0, S, NR (R is the same as the definition of R !, R, ⁇ , Z), and n is a compound of 0-4.
  • X represents chlorine, bromine, or iodine
  • R,, R, Y, and ⁇ are independently hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons
  • W is 0,
  • It is 3,5-bis (aryloxy) cyclopentene where n is 1.
  • This compound can be produced by a condensation reaction between 3,5-dibromocyclopentene and a metal salt of a phenol derivative, as described in JP-B-11-31494.
  • the method for producing 3,5-bis (aryloxy) cyclopentene is not limited to this method.
  • the reaction system when the compound represented by the general formula (I) thus obtained is dissolved in an organic solvent and a cyclization reaction is carried out using an organometallic reagent, the reaction system is provided with an optical system.
  • an optically active tricyclic compound represented by the general formula (II) and intended for the present invention can be obtained.
  • the organic solvent used herein include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxetane and dioxane, and among them, tetrahydrofuran is preferable.
  • the organic solvent is not limited to these.
  • the weight of the organic solvent is usually 1 to 100 times the weight of the compound represented by the general formula (I).
  • the organometallic reagent used for the cyclization reaction includes a Grignard reagent and an organolithium reagent, and an organolithium reagent is preferably used. Among them, methyllithium, n-butyllithium and phenyllithium are particularly used. However, in the present invention, the organometallic reagent is not limited to these.
  • the organometallic reagent is generally used in an amount of 1 to 10 equivalents to the compound represented by the general formula (I).
  • optically active alcohols and amines, or metal salts thereof pinaphthyl derivatives, 2-aminoethanol derivatives and alkyloids are preferably used.
  • preferred optically active alcohols and amines include (R) —binaphthol, (S) —binaphthol, (R) —2-hydroxy—2′—methoxy1,1,1′—binaphthyl, (R ) — 2—Hydroxy 2 ′ — (Methoxymethyl) oxy-1,1, ′-binaphthyl, (R) — 2—Hydroxy 2 ′ —benzyloxy 1,1,1′-binaphthyl, (1S, 2R) —2 —Pyrrolidine—1,2-Diphenylethanol, (1R, 2S) —2-Pyrrolidine-1-1,2-Diphenylene Knol, cinchonine, cinchonidine and the like.
  • alcohols and amines are not limited to these.
  • an alkali metal salt such as lithium, sodium, and potassium is preferably used, and among them, the lithium salt is particularly preferably used.
  • These alcohols, amines, and metal salts thereof are usually used in an amount of 0.0001 to 100 equivalents to the compound represented by the general formula (I).
  • the reaction temperature in the present invention is usually from 120 to 100 ° C, preferably from 178 to 30.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 120 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
  • the reaction temperature and the reaction time are not limited to these.
  • distillation or silica gel column chromatography is generally used, but is not particularly limited thereto. .
  • optical purity of the optically active substance represented by the general formula (II) obtained by the above method is the optical purity of the optically active substance represented by the general formula (II) obtained by the above method.
  • the production method of the present invention for directly obtaining an optically active substance by such a cyclization reaction is very simple because it does not require complicated operations such as optical resolution by salt formation. Further, in the present invention, since an enzymatic reaction which requires a large amount of solvent and a long reaction time and hardly obtains reproducibility is unnecessary, it can be applied to both an experimental production method and an industrial production method.
  • an optically active substance of a tricyclic compound can be produced with high purity by adding an optically active alcohol, amine or a metal salt thereof.
  • the production method according to the present invention does not require a complicated optical resolution operation, an enzymatic reaction that requires a large amount of solvent and a long reaction time, and does not easily provide reproducibility, and can be applied to both an experimental production method and an industrial production method. Very useful.

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Description

明細書
3環性化合物の光学活性体の製造方法
技術分野
本発明は、 .シクロペン夕 [b] ベンゾフラン誘導体、 例えば医薬品、 特に抗血 栓剤として有用である 5、 6、 7— トリ ノルー 4、 8インタ一 m—フエ二レン P G I 誘導体の製造原料として用いられる 3 a， 8 b—シス—ジヒ ドロー 3 H— シクロペン夕 [b ] ベンゾフランの光学活性体の製造方法に関するものである。
従来の技術
従来、 3環性化合物の 1つである 3 a， 8 b—シス—ジヒ ドロ— 3 H—シクロ ペン夕 [ b ] ベンゾフラン誘導体の光学活性体は、 日本特開昭 5 9— 1 6 1 3 7 1号公報に記載のように、 [ 7—プロモー 3 a, 8 b—シスージヒ ドロー 3 H— シクロペン夕 [b] ベンゾフラン一 5—ィル] ギ酸を、 光学活性なアミ ンを用い て光学分割するか、 あるいは、 J . C h e m. S o c . ， C h e m. C o mm u n . , 8 1 1， 1 9 9 5に記載のように、 酵素反応を用いることによって、 合成 されていた。 これに対して、 最も簡便であり、 直接的な方法である不斉合成によ り光学活性体を得る方法はいまだ知られていない。
発明の開示
上記の光学活性なアミンを用いる光学分割法は、 錯体を形成して再結晶を繰り 返すため、 操作が繁雑である。 また、 酵素反応を用いる方法は、 基質濃度が小さ く、 反応に要する時間も長く、 さらに、 酵素のロッ トにより結果の再現性が得ら れないことが多い。
本発明の目的は、 かかる従来技術の欠点に鑑み、 光学活性なアルコール、 アミ ンを用いて不斉合成を行ない、 下記一般式 （ I I )
Figure imgf000003_0001
[式中、 R , 、 R 、 Y、 Ζは水素、 ハロゲン、 アルキル基、 ァリ ール基、 wは 酸素、 硫黄、 窒素、 炭素、 nは 0〜 4を表す] で示される化合物を直接得る有用 な製造方法を提供することにある。
本発明者らは、 前記課題を達成するため、 3環性化合物である 3 a, 8 b -シ スージヒ ドロ ^ 3 H—シクロペン夕 [b ] ベンゾフラン誘導体を直接合成する環 化反応 （日本特公平 0 3— 0 6 9 9 0 8号公報） の不斉誘導について研究した結 果、 高い光学純度の目的物が得られることを見い出してこの発明を完成した。 すなわち、 本発明は下記一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
[式中 Xはハロゲンを表し、 、 R2 、 Y、 Ζは水素、 ハロゲン、 アルキル基 、 ァリ ール基、 Wは酸素、 硫黄、 窒素、 炭素、 ηは 0〜4を表す]
で示される化合物と有機金属試薬を用いて、 環化反応をさせる時に、 添加剤とし て光学活性なアルコ—ル、 アミ ンあるいはそれらの金属塩を加えることを特徴と する前記一般式 （ I I ) で示される 3環性化合物の光学活性体の製造方法を提供 するものである。
発明を実施するための最良の形熊
本発明は以下の構成を有する。
本発明で使用される前記一般式 （ I ) で示される化合物として、 好ましくは X は塩素、 臭素、 よう素を表し、 、 R 2 、 Y、 Ζは独立して水素、 弗素、 塩素 、 臭素、 ヨウ素、 炭素数 1 ~ 5のアルキル、 炭素数 3〜 8のシクロアルキル、 炭 素数 4〜 9のシクロアルキルアルキル、 炭素数 5〜 1 0のシクロアルケニルアル キル、 炭素数 7〜 1 2のァラルキル、 炭素数 2〜 7のァルケニル、 炭素数 6〜 1 1のァリ ール、 Wは C R a R ( R 、 R は R t 、 R 、 Y， Ζの定義と同 じ） ， 0、 S、 N R (R は R ! 、 R 、 Υ, Zの定義と同じ） 、 nは 0〜 4 の化合物が挙げられる。 なかでも好ましい化合物は、 Xが塩素、 臭素、 ヨウ素を 表し、 R , 、 R 、 Y、 Ζが独立して水素、 炭素数 1〜 5のアルキル、 Wが 0、 nが 1で示される 3， 5— ビス （ァリ ールォキシ） シクロペンテンである。 この 化合物は、 日本特公平 1一 3 1 4 9 4号公報に記載のように、 3 , 5—ジブロモ シクロペンテンとフエノール誘導体の金属塩との縮合反応によって製造し得る。 しかしながら、. 本発明において、 3 , 5—ビス （ァリ ールォキシ） シクロペンテ ンの製造方法は、 この方法に限られるものではない。
本発明においては、 このようにして得られた前記一般式 （ I ) で示される化合 物を有機溶媒に溶かし、 有機金属試薬を用いて環化反応をさせるときに、 その反 応系に、 光学活性なアルコール、 ァミ ンまたは Zおよびそれらの金属塩を加える ことによって、 本発明で目的とする一般式 （ I I ) で示される光学活性の 3環性 化合物を得ることができる。 ここで用いられる有機溶媒としては、 ジェチルェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン、 1、 2—ジメ トキシェタンおよびジォキサン等の エーテル系溶媒が挙げられるが、 中でもテトラヒ ドロフランが好ましい。 しかし ながら、 本発明では有機溶媒はこれらに限られるものではない。 有機溶媒は、 一 般式 （ I ) で示される化合物の重量に対して、 通常 1〜 1 0 0 0倍の重量が使用 される。
また、 環化反応に用いられる有機金属試薬としては、 グリニャール試薬、 有機 リチウム試薬があるが、 好ましくは有機リチウム試薬が好ましく用いられる。 そ のなかでも特に、 メチルリチウム、 n—ブチルリチウムおよびフエニルリチウム が用いられる。 しかしながら、 本発明では、 有機金属試薬はこれらに限られるも のではない。 有機金属試薬は、 一般式 （ I ) で示される化合物に対して、 通常 1 ~ 1 0当量使用される。
光学活性なアルコールおよびアミ ン、 あるいはそれらの金属塩としては、 ピナ フチル誘導体、 2—アミノエタノール誘導体およびアル力ロイ ドが好ましく用い られる。 好ましい光学活性なアルコールおよびァミンの具体例として、 （R) — ビナフ トール、 （S) —ビナフ トール、 （R) — 2—ヒ ドロキシ— 2 ' —メ トキ シー 1 , 1 ' —ビナフチル、 （R) — 2—ヒ ドロキシー 2 ' — （メ トキシメチル ) ォキシ一 1， 1 ' ービナフチル、 （R) — 2—ヒ ドロキシー 2 ' —ベンジルォ キシ一 1 , 1 ' ービナフチル、 （ 1 S， 2 R) — 2—ピロリ ジン— 1， 2—ジフ ェニルエタノ ール、 （ 1 R, 2 S ) — 2—ピロリ ジン一 1 , 2—ジフエ二ルェ夕 ノール、 シンコニン、 シンコニジン等が挙げられる。 しかしながら、 本発明では 、 アルコールおよびアミンは、 これらに限られるものではない。 また、 金属塩と しては、 リチウム、 ナ トリ ウム、 カ リ ウム等のアルカリ金属塩が好ましく用いら れるが、 中でもリチウム塩が特に好ましく用いられる。 これらのアルコール、 ァ ミン、 それらの金属塩は、 一般式 （ I ) で示される化合物に対して、 通常 0. 0 0 1〜 1 0 0当量使用される。
本発明における反応温度は、 通常一 1 2 0 ~ 1 0 0 °Cであり、 中でも一 7 8〜 3 0でが好ましい。 また、 反応時間は、 通常 5分〜 1 2 0時間であり、 0. 5〜 5時間が好ましい。 しかしながら、 本発明では、 反応温度と反応時間は、 これら に限られるものではない。
本発明において、 上記反応で得られた一般式 （ I I ) で示される光学活性体の 単離方法としては、 蒸留やシリカゲルカラムクロマ トグラフィ —が通常用いられ るが、 特にこれらに限られるものではない。
上記の方法により得られた一般式 （ I I ) で示される光学活性体の光学純度は
、 下記の実施例に示すように高い。 このような環化反応により直接光学活性体を 得る本発明の製造方法は、 塩形成による光学分割のような繁雑な操作を必要とし ないため、 非常に簡便である。 また、 本発明では、 溶媒量 ' 反応時間を多く必要 とし再現性の得られにくい酵素反応が不要であるため、 実験的製法および工業的 製法いずれにおいても適用できる。
実施例
以下、 本発明をより詳細に説明するために参考例と実施例を示す。
(参考例 1 ) 下記式で示される（1R. 2S)- 2-ピロリジン- 1. 2- ジフエ二ルェタノ
ールの合成
Figure imgf000006_0001
Y 字管、 ジムロー ト、 三方コ ックを付した 50 mL ナスフラスコに、 （ + )-2-ァ ノ- 1, 2- ジフエニルエタノ ール 3. 20 g(15 raraol, m. w. =213. 28)と炭酸ナ トリウム 2. 77 g(26.09 ininol, in. w. = 105. 99) を入れて、 脱気乾燥し、 アルゴン置換した。 次に、 窒素気流下でエタノ ール（50 mL) と 1, 4-ジョー ドブタン 2. 17 mL(16. 52 mm ol, m. w. =309..9, d-2. 35) を入れて、 110 °Cで 10 hr 加熱還流した。 反応の進行 は、 TLC (塩化メチレン/ メタノ ール =5: 1, Rf = 0. 65)で確認した。 その後、 水（40 mL) を加え、 塩化メチレン（40 mLX3) で有機層を抽出し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 そして濾過、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー (Si 02 =90 g, ト リェチルァミ ン 3 cc, へキサン/ エーテル = 10: 1 —1 : 1)により 単離精製し、 白色結晶を 3. 24 g(12. 13 mmol, m. w. =267.0, 収率 8 ）得た。
1 HNMR(270 MHz, CDC la , TMS)： δ 1.83 (m, 4H) , 2.66 (m, 4H) , 3. 29(d, J = 3.4 H z, 1H), 5.23 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.89-7. 13 (m, 10H) ppm.
13CNMR(67.8 MHz, CDCla ) : <5 23.6, 53. 1, 74. 1, 77. 6, 123. 4, 123.9, 126. 2, 126.5, 126.8, 127. 1, 127.3, 127. 5, 127. 7, 129.4, 137. 6, 140.8 ppm.
IR(KBr) 3478, 3069, 2968, 2799, 2400, 2130, 1645, 1454, 1337, 1196, 1127, 703 cm 一1
[ ひ ] D 22 +84. 2 ° (c 0. 98, Et 2 0)
mp. =110
元素分析 C18 H2 1 N ！ Oi (F. W.267.370) としての
計算値 (¾) C:80.86 H:7. 92 N:5. 24
実測値 (¾) C:81.08 H:7. 79 N:5.00
(参考例 2 ) 下記式で示される（IS. 2R) - 2- ピロリジン- 1. 2- ジフエ二ルェタノ
ールの合成
Figure imgf000007_0001
Y 字管、 ジムロー ト、 三方コックを付した 50 mL のナスフラスコに、 （-）-2-ァ ノ - 1, 2-ジフエニルエタノール 2. 13 g(10 匪 ol, m. w. =213. 28)と炭酸ナト リウ ム 1.85 g(17.39 mmol, m. w. = 105.99) を入れて、 脱気乾燥し、 アルゴン置換した 。 次に、 窒素気流下でエタノール（50 mL) と 1, 4-ジョ一 ドブタン 1.45 mL(U.01 mmol, m. w. =309.9, d = 2.35) を入れて、 110 °Cで 10 hr 加熱還流した。 反応の進 行は、 TLC (塩化メチレン/ メタノール = 5:1, Rf = 0.65)で確認した。 その後、 水（2 0 ml) を加え、 塩化メチレン（30 mLX3) で有機層を抽出し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 そして濾過、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ― ( Si 02 =60 g, ト リェチルァミ ン 2 cc, へキサン/ エーテル = 10:1 →1:1)に より単離精製し、 白色結晶を 1.86 g(6.97 mmol, m. w. =267.0, 収率 70%)得た。 1 HNMR(270MHz, CDCla , TMS)： δ 1.83(m, 4Η) , 2.66(m, 4Η) , 3.29(d, J = 3.4 Hz, 1H) , 5.23(d, J = 3.4 Hz, 1H) , 6.89-7.13 (m, 10H) ppni.
(参考例 3) 下記式で示される（R)- 2-ヒ ドロキシ- 2 '-メ トキシ -1.1'-ビナフチ
ルの合成
Figure imgf000008_0001
200 mLナス型フラスコに、 （R)- 1， 1 '- ビナフ トール 5.15 g(18 mmol, m. w. =286 .33)と炭酸カリウム 7.46 g(54 mmol, m. w. =138.21)を入れて、 脱気乾燥しァルゴ ン置換した。 次に、 窒素気流下でアセトン（90 mL) に溶解し、 ジメチル硫酸 1.72 mL (18 mmol, in. . =126.13, d=l.332)を滴下し、 室温で 13.5 hr 撹拌した。 反応 の進行は、 TLC (へキサン， Rf = 0.44)で確認した。 その後、 フロリ ジル / セライ ト 層で濾過、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ Si 02 = 125 g , 展開溶媒： ベンゼン） により単離精製し、 白色粉末を 3.80 g(12.6 mmol, in. w. = 300.4, 収率 70%)得た。
1 HNMR(270MHz, CDC13 , TMS ) : δ 3.81 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 7.04(d, J = 8. 8Hz, 1H), 7.15-7.40 (m, 6H) , 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 3H) , 8.0 6(d, J = 9.3 Hz, 1H ) ppm.
13CNMR(67.9 MHz, CDC la ) ： (556.6, 113.8 , 115.0, 115.3, 117.4, 123.2, 124.2, 124.8, 124.9, 126.4, 127.3, 128.1, 129.1, 129.4, 129.8, 131.0, 13 3.7, 134.0, 140.9, 151.2, 156.0 ppm.
IR(KBr) 3520, 3054, 1604, 1506, 1263, 1079, 816, 749 cm — 1
[ ] D 21 +39.2(c 1.00, Et20)
mp. =113 V
元素分析 C 2 i H, 6 O 2 (F. W.300.356) としての
計算値 (¾)C:83.98 H:5.37
実測値 (¾)C:83.69 H:5.20
(参考例 4) 下記式で示される（R)-2-ヒ ドロキシ- 2' -メ トキシメチルォキシ- 1.1' -ビナフチルの合成
Figure imgf000009_0001
100 mLナス型フラスコに、 （R)- 1, 1' - ビナフ トール 2.864 g(10 mmol, m. . -28 6.33) を入れて、 脱気乾燥しアルゴン置換した。 次に、 窒素気流下で塩化メチレ ン（60 mL) に溶解し、 ジイソプロピルェチルァミン 3.83 mL(22 mmol, m. w. =129. 25, d = 0.742)を加え、 氷冷しながらクロロメチルエーテル 0.84 mL(l 1 mmol, m. w . =80.51, d = 1.068) を滴下し、 室温で 2.5 hr撹拌した。 反応の進行は、 TLC (塩化 メチレン/ へキサン/ エーテル = 9:5:1, Rf = 0.56)で確認した。 その後、 氷冷しな がら 1N塩酸（22 mL) を加え、 塩化メチレン（50 mLX3) で抽出し、 硫酸ナ トリ ウム で乾燥後、 濾過、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー（Si(h =1 00 g, 塩化メチレン/ へキサン/ エーテル =3:5:0.4) により単離精製し、 白色粉 末を 2.475 g(7.49 mmol, m. w. =330.38, 収率 75%)得た。 1 HNMR(270 MHz, CDC13 , TMS)： δ 3. 18(s, 3H) , 4. 79(s, 1H), 5. 08(q, J = 7. 8,
6. 8 Hz, 2H), 7.07(d, J = 8. 3 Hz, 1H), 7. 20-7.41 (m, 6H), 7.60(d, J=9. 3 Hz,
1H), 7.85-7.93 (m, 3H), 8.03(d, J = 9. 3 Hz, 1H) ppm.
13CNMR(67.8 MHz, CDCls ) : 5 56. 1, 95.0, 115. 1, 117. 1, 117. 5, 117.6, 123. 3, 124. 7, 124.8, 125. 1, 126. 5, 127. 2, 128.0, 128. 1, 129. 1, 129. 8, 130. 2,
130.9, 133. 8, 133. 9, 151. 2, 153.7 ppm.
IR(KBr) 3517, 3054, 1619, 1592, 1507, 1468, 1374, 1238, 1204, 1147, 1074,
906, 814, 750 cm 一1
[ ] D 21 +51. 3° (c 0. 99, Et2 0)
mp. =110 。C
元素分析 C22 Hi s (F. W.330.382) としての
計算値 (¾) C:79. 98 H:5.49
実測値 (¾) 80. 30 H:5.47
(参考例 5 ) 下記式で示される（R)- 2-ヒ ド口キシ- 2' - (ten -プチルジメチルシ
リル _ ォキシ -1. 1 ' -ビナフチルの合成
Figure imgf000010_0001
100 mLナス型フラスコに、 （R)- 1, Γ - ビナフ トール 1.432 g(5 mmol, m. w. =286 .33)とイミダゾール 1. 021 (15 mmol, m. w. =68. 08)を入れて、 脱気乾燥しァルゴ ン置換した。 次に、 窒素気流下で N, N-ジメチルホルムアミ ド（30 mL) に溶解し、 N, N-ジメチルホルムァミ ド（30 mL) に溶解した tert- ブチルジメチルクロロシラ ン 904.3 rag(6 mmol, m. w. = 150. 72)を滴下し、 室温で 24 hr 撹拌した。 反応の進 行は、 TLC (塩化メチレン/ へキサン/ ェ—テル = 3:5:0. 1, Rf = 0.43)で確認した。 その後、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （Si02 =75 g, 塩 化メチレン/ へキサン/ エーテル = 5 :5:0. 5) によ り単離精製し、 白色粉末を 1. 79 4 g(4.48 mmol, m. . =400. 19, 収率 90%)得た。
1 H腿（270 MHz, CDC l a ) : δ -Q.21 (s, 3H), 0.00(s, 3H) , 0. 52(s, 3H), 7. 08 (d , J=8. 6 Hz, -1H), 7. 18-7.39(m, 7H), 7.81-7.95 (m, 4H) ppm.
13CNMR(67. 8 MHz, CDC l s ) : (5 -4. 7, -4.4, 17. 6, 25.0, 115. 5, 117. 5, 118.3, 121. 2, 123. 1, 124.2, 125. 2, 126. 2, 127. 0, 127.9, 128. 1, 128.6, 129. 1, 1 29. 5, 129. 7, 130. 5, 133.8, 134.2, 151.4, 152. 3 ppm.
IR(KBr) 3510, 3058, 2494, 1903, 1593, 1508, 1467, 1312, 1254, 1207, 1148,
1074, 998, 781, 748 cm 一 1
[ ] D 22 + 20. 9 ° (c 0. 94, Et2 0)
mp. =53 :
元素分析 C26 H2 7 O 2 Si 1 (F. W. 399. 59)としての
計算値 (%) C:78. 15 H:6.81
実測値 (¾) 78. 52 H:7.07
(参考例 6 ) 下記式で示される （R)- 2- ヒ ドロキシ- 2- ベンジルォキシ- 1. 1' - ビナフチルの合成
Figure imgf000011_0001
50 mL ナス型フラスコに、 （R)-2-ヒ ドロキシ- 2' _( ジメチル -ter t -プチルシリ ル） ォキシ - 1, Γ -ビナフチル 987 mg(2.46 mmol, in. w. =400. 59)を入れて、 脱気乾 燥し、 アルゴン置換した。 次に、 窒素気流下で THF(20 mL)を加え溶解し、 THF(10 in に溶解した水素化ナト リウム Π6. 6 mg(9.86 mmol, ID. w. =24.0)を加え、 ベン ジルブロマイ ド 0.439 raL(3. 69 raraol, m, w. =171.04, d = l.438) を滴下し、 50 °C で 19 hr 撹拌した。 反応の進行は、 TLC (へキサン/ 酢ェチ = 10: 1, Rf = 0. 50)で確 認した。 その後、 濃縮し Brine(20 mL)を加え、 塩化メチレン（20 mLX3) で抽出し 、 Na2 S04 で乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （ Si(h =70 g,へキサン/ 酢ェチ = 100: 1) により単離精製し、 白色粉末を 444 mg(0.90 mmol, m. w. =491.09, . 収率 37«得た。 次に 30 mL ナス型フラスに、 その粉末を 425 mg(0 .87' mmol, m. w. =491.09)入れて、 脱気乾燥し、 アルゴン置換した。 次に、 窒素気 流下で THF(10 mL)を加え溶解し、 テ トラ- n- プチルアンモニゥムフルオリ ド 1.04 mL(l.04 mmol, 1 mol/1 THF溶液） を加え、 室温で 6 hr撹拌した。 反応の進行は、 TLC (ベンゼン， Rf = 0.43)で確認した。 その後、 濃縮し、 NH4 C1水溶液（I O IDL) を 加え、 塩化メチレン （10 mLX2)で抽出し、 Na2 S04 で乾燥、 濾過、 濃縮後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ Si02 =30 g, ベンゼン） により単離 精製し、 白色粉末を 210 mg(0. 56mmol, m. w. =376.45, 収率 56%)得た。
1 HNMRC270 MHz, CDCls , TMS)： δ 4.93 (s, 1H), 5.09 (d, J-3.4 Hz, 2H), 7.01 -7.40 (m, 12H), 7.45(d, J = 8, 8 Hz, 1H), 7. 86-8. 99 (m, 4H) ppm.
13CNMR(67.9 MHz, CDCls ) : (3 71. 1, 115. 1, 116.0, 116. 8, 117.5, 123. 2, 123 .8, 124.4, 124. 9, 125.0, 126.4, 126. 9, 127. 3, 127. 6, 128. 1, 128. 3, 129. 1 , 129. 7, 129.8, 130.8, 133.8, 134. 1, 136.9, 151. 3, 155.0 ppm.
IR(KBr) 3503, 3057, 1619. 1592, 1508, 1463, 1378, 1333, 1267, 1213, 1173 , 1141, 1081, 1020, 970, 812, 744 cm一1
[ a ] D 22 + 79. 7 ° (c 0.35, Et 2 0 )
mp. =56 °C
元素分析 C 1 7 H20 O2 (H2 0) (F. W.394.469)としての
計算値 (¾)C:82.21 H:5. 62
実測値 (¾)C:82. 57 H:5. 71
(実施例 1 ) (R) - 1. 1' - ビナフ トールを用いた不斉環化
三方コックを付した二連シュレンク管を用い、 一方にビス （0-ブロモフエノキ シ） シクロペンテンを 410 mg ( 1 mmol, m. w. =410. 0, 白色固体） を入れ、 他方に (R)-l-l' - ビナフ トール 314. 9 rag (1. 2 mmol, m. . -286. 33 ) を入れて、 脱気乾 燥し、 アルゴン置換した。 窒素気流下で、 それぞれに THF(3 mLX2) を加え室温で 撹拌した。 次に、 - 73 °C ( ドライアイス/ アセ トン浴） 以下にしておき、 n- BuLi をリガン ド側に 1.60 mL(2.42IDID01, 1. 51N -へキサン溶液） をゆっく り加え、 基質 側に 1.46 mL(2.20 mnioし 1. 5 IN- へキサン溶液） をゆっく り加えた。 そして、 低 温を保ちながら、 リガン ド側を基質側に混合して撹拌させた。 その後、 1. 5 hr ( 約 13 minで 10. °C昇温） かけて 0 °Cまで昇温させた。 反応の進行は TLC (へキサン / エーテル = 10: 1, Rf = 0. 58, Merck5715)で確認した。 この溶液に水 10 mL を加え て、 反応を停止した後、 エーテル （10 mLX2 ) で抽出し、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー
( Si02 =10 g,へキサン） で精製し、 環化生成物 118 mg(0. 75 inmol, m. w. =158. 2, 収率 75! を油状物質として得た。 そして、 キラルガスクロマ トグラフィー （ chiraldex G-TA30m, colm. temp. =110 XI, inj. temp. =135 °C, det. temp. =135 °C , He = l. 5 atm) を用いて環化生成物の光学収率を 26%ee と決定した。
(実施例 2 ) (R)- 2-ヒ ドロキシ- 2' -メ トキシ- 1. 1' -ビナフチルを用いた
不斉環化
三方コックを付した二連シュレンク管を用い、 一方にビス （0-ブロモフエノキ シ） シクロペンテンを 410 mg(l mmol, m. w. =410.0, 白色固体） を入れ、 他方に
(R)-2- ヒ ドロキシ - 2' - メ トキシ- 1, 1 '-ビナフチル 360. 5 mg (1. 2 mmol, m. w. = 300.4) を入れて、 脱気乾燥し、 アルゴン置換した。 窒素気流下で、 それぞれに THF(3 mLX2) を加え室温で撹拌した。 次に、 - 73 °C (ドライアイス/ アセ トン浴 ) 以下にしておき、 n- BuLiをリガン ド側に 0. 88 mL(l. 32 mmol, 1. 51N- へキサン 溶液） をゆっ く り加え、 基質側に 1.46 mL(2. 20 mmol, 1, 5 IN- へキサン溶液） を ゆっく り加えた。 そして、 低温を保ちながら、. リガン ド側を基質側に混合して撹 拌させた。 その後、 1. 5 hr( 約 13 minで 10 °C昇温） かけて 0 °Cまで昇温させた 。 反応の進行は TLC (へキサン/ エーテル = 10: 1, Rf = 0. 58, Merck 5715) で確認し た。 この溶液に水 10 mL を加えて、 反応を停止した後、 エーテル （10 mLX2)で抽 出し、 有機層を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （ Si( =10 g, へキサン） で精製し、 環化生成物
115 mg(0. 73 mmol, m. w. =158. 2, 収率 73% ) を油状物質として得た。 また、 リ ガン ドはカラム後留からへキサン/ ェ一テル = 1 : 1の展開溶媒で 336 rag(l. 2 mmol, m. w. =300.4, 回収率 93 回収した。 そして、 キラルガスクロマ トグラフィー （ chiraldex G-TA30m, colra. temp. =110 °C , inj. temp. =135 °C, det. temp. -135 °C , He= l. 5 atm)を用いて環化生成物の光学収率を 87¾ee と決定した。
1 HNMRC270 MHz, CDC la , T S)： δ 2.80 (dd, J = 2.0, 1. 5 Hz, IH), 2. 87(dd, J =6. 1, 1. 5 Hz; 1H), 4. 37(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.43(m, 1H), 5. 76(s, 1H), 6. 73 -7. 21 (m, 4H) ppm.
[ a ] D 2 1 -207. 2 ° (c 0.86, Et2 0)
(実施例 3 ) (R)-2-ヒ ドロキシ -2' -メ トキシメチルォキシ- 1. Γ -ビナフチルを 用いた不斉環化
三方コックを付した二連シュレンク管を用い、 一方にビス （0 -プロモフエノキ シ） シクロペンテンを 410 mg(l mmol, m. w. =410.0, 白色固体） を入れ、 他方に (R)- 2 -ヒ ドロキシ -2' -メ トキシメチルォキシ- 1, Γ -ビナフチル 396. 5 mg(l. 2 mino 1, m. w. =330. 4)を入れて、 脱気乾燥し、 アルゴン置換した。 窒素気流下で、 それ ぞれに THF(3 mLX2) を加え室温で撹拌した。 次に、 -73 °C ( ドライアイス/ ァセ トン浴） 以下にしておき、 n- BuLiをリガンド側に 0.88 mL(l.32 mmol, 1.51N- へ キサン溶液） をゆっく り加え、 基質側に 1.46 mL(2.20 mmol, 1.51N- へキサン溶 液） をゆっく り加えた。 そして、 低温を保ちながら、 リガンド側を基質側に混合 して撹拌させた。 その後、 1. 5 hr( 約 13 minで 10 °C昇温） かけて 0 °Cまで昇温 させた。 反応の進行は TLC (へキサン/ エーテル = 10: 1, Rf = 0.58, Merck 5715) で 確認した。 この溶液に水 10 inL を加えて、 反応を停止した後、 エーテル（10 1DLX2 ) で抽出し、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （ Si02 = 10g, へキサン） で精製し、 環化 生成物 128 mg(0. 81 mmol, m. . =158. 2, 収率 81¾)を油状物質として得た。 また 、 リガンドはカラム後留からへキサン/ エーテル = 1の展開溶媒で 381 mg(l. 15 mmol, m. w. =330.4, 回収率 96%)回収した。 そして、 キラルガスクロマ トグラフィ ― (chiraldex G-TA30m, colm. temp. =110 °C , inj. temp. =135 °C, det. temp. =13 5 , He= 1. 5 atm)を用いて環化生成物の光学収率を 81%ee と決定した。
(実施例 4 ) (R)- 2-ヒ ドロキシ- 2- (tert- プチルジメチルシリル） ォキシ
-1. 1 '-ビナフチルを用いた不斉環化
三方コックを付した二連シュレンク管を用い、 一方にビス （0-ブロモフエノキ シ） シクロペンテンを 410 mg(l fflinol, in. w. =410.0, 白色固体） を入れ、 他方に (R)- 2-ヒ ドロキシ- 2'- (tert -プチルジメチルシリル） ォキシ - 1, 1 '-ビナフチル 48 0.7 mg(l.2 mmol, m. w. =400.6)を入れて、 脱気乾燥し、 アルゴン置換した。 窒素 気流下で、 そ.れぞれに THF(3 mLX2) を加え室温で撹拌した。 次に、 -73 °C ( ドラ ィアイス/ アセ トン浴） 以下にしておき、 n- BuLiをリガン ド側に 0.88 mL(l.32 m mol, 1.51N- へキサン溶液） をゆっ く り加え、 基質側に 1.46 mL(2.20 mmol, 1.5 IN- へキサン溶液） をゆっく り加えた。 そして、 低温を保ちながら、 リガンド側 を基質側に混合して撹拌させた。 その後、 1.5 hr( 約 13 minで 10 °C昇温） かけ て 0 t まで昇温させた。 反応の進行は TLC (へキサン/ エーテル = 10:1, Rf-0.58, Merck 5715) で確認した。 この溶液に水 10 mL を加えて、 反応を停止した後、 ェ 一テル（10 mLX2) で抽出し、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾過、 濃 縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（Si02 =10 g, へキサン） で 精製し、 環化生成物 291 mg(0.591 mmol, m. . =158.2, 収率 59%)を油状物質とし て得た。 また、 リガン ドはカラム後留からへキサン/ エーテル = 1:1の展開溶媒で 470.3 ingd.17 mmol, m. w. =400.6, 回収率 98%)回収した。 そして、 キラルガスク 口マ トグラフィ一 （chiraldex G- TA30m, colm. temp. =110 °C, inj. temp. =135 °C ， det. temp. =135 °C, He= 1.5 a tm)を用いて環化生成物の光学収率を 3%eeと決定 した。
(実施例 5 ) (R)- 2-ヒ ドロキシ- 2' -ベンジルォキシ- 1. 1'-ビナフチルを用いた 不斉環化
三方コックを付した二連シュレンク管を用い、 一方にビス（0- ブロモフエノキ シ） シクロペンテンを 410 rag(l mmol, m. w. =410.0, 白色固体） を入れ、 他方に (R)- 2-ヒ ドロキシ- 2'-ベンジルォキシ- 1， Γ-ビナフチル 451.7 mg(l.2 mmol, in. w . =376.5)を入れて、 脱気乾燥し、 アルゴン置換した。 窒素気流下で、 それぞれに THF(3 mLX2) を加え室温で撹拌した。 次に、 - 73 °C ( ドライアイス/ アセ トン浴 ) 以下にしておき、 n- Bu をリガン ド側に 0.88 mL(l.32 mmol, 1.51N- へキサン 溶液） をゆっ く り加え、 基質側に 1.46 raL (2.20 mmol, 1.5 IN- へキサン溶液） を ゆっ く り加えた。 そして、 低温を保ちながら、 リガン ド側を基質側に混合して撹 拌させた。 その後、 し 5 hr( 約 13 rainで 10 °C昇温） かけて 0 °Cまで昇温させた 。 反応の進行は TLC (へキサン/ エーテル = 10: 1, Rf = 0.58, Merck 5715) で確認し た。 この溶液に水 10 mL を加えて、 反応を停止した後、 エーテル（10 raLX2) で抽 出し、 有機層を無水硫酸ナ トリ ウムで乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ ー（Sif =10 g, へキサン） で精製し、 環化生成物 1 26.8 mg(0.80 mmol, m. w. =158.2, 収率 80«を油状物質として得た。 また、 リガ ンドはカラム後留からへキサン/ エーテル =1 :1の展開溶媒で 440. 1 mg(l.17 mmol , m. w. =376.5, 回収率 97%)回収した。 そして、 キラルガスクロマ トグラフィ ー（c hiraldex G-TA30m, colm. temp. -110 °C, inj. temp. -135 °C, det. temp. =135 °C , He = l.5 atm) を用いて環化生成物の光学収率を 80¾ee と決定した。
(実施例 6 ) (IS.2R)- 2-ピロリジン- 1.2- ジフエ二ルェタノールを用いた不斉
Sit:
三方コックを付した二連シュレンク管を用い、 一方にビス（0- ブロモフエノキ シ） シクロペンテンを 410 mg(l mmol, m. . =410.0, 白色固体） を入れ、 他方に (IS, 2R)-2- ピロリジン- 1, 2 -ジフエニルエタノール 320.4 mg(l. mmol, m. . = 267.0)を入れて、 脱気乾燥し、 アルゴン置換した。 窒素気流下で、 それぞれにば F(3 mLX2) を加え室温で撹拌した。 次に、 - 73 °C ( ドライアイス/ アセ トン浴） 以下にしておき、 n- BuLiをリガンド側に 0, 87 mL(l.32 mmol, 1.52N- へキサン溶 液） をゆっく り加え、 基質側に 1.45 mL(2.20 mmol, 1. 52N-へキサン溶液） をゆ つく り加えた。 そして、 低温を保ちながら、 リガンド側を基質側に混合して撹拌 させた。 その後、 1.5 hr( 約 13 minで 10 °C昇温） かけて 0 °Cまで昇温させた。 反応の進行は TLC (へキサン/ エーテル = 10:1, Rf = 0.58, Merck 5715)で確認した。 この溶液に水 10 mL を加えて、 反応を停止した後、 エーテル（10 mLX2) で抽出し 、 有機層を無水硫酸ナ トリ ウムで乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （ Si02 =10 g, へキサン） で精製し、 環化生成物 109 . 1 mg(0.69 mmol, m. w. -158.2, 収率 69%)を油状物質として得た。 また、 リガン ドはカラム後留からへキサン/ エーテル =1： 1の展開溶媒で 292.4 mg(l. 10 mmol, ra. w. =267.0, 回収率 9Π)回収した。 そして、 キラルガスクロマ トグラフィー （ch iraldex G-TA30ra. colm. temp. =110 °C. inj. temp. =135 °C, det. temp. =135 °C , He=l.5 atm) を用いて環化生成物の光学収率を 7 ee と決定した。 (実施例 7 ) (1 .2S)-2-ピロリ ジン- 1.2- ジフエニルエタノールを用いた不斉 Sit
三方コックを付した二連シュレンク管を用い、 一方にビス（0-ブロモフエノキシ ) シクロペンテンを 410 ing(l mmol, m. w. =410.0, 白色固体） を入れ、 他方に（1 R, 2S)— 2-ピロリジン— 1, 2- ジフエニルエタノール 320.4 mg(l.2 mmol, in. w. -267. 0)を入れて、 脱気乾燥し、 アルゴン置換した。 窒素気流下で、 それぞれに THF(3 mLX2) を加え室温で撹拌した。 次に、 - 73 °C ( ドライアイス/ アセ トン浴） 以下 にしておき、 n- BuLiをリガンド側に 0.87 mL(l.32 mmol, 1.52N- へキサン溶液） をゆっく り加え、 基質側に 1.45 mL (2.20 mmol, 1.52N- へキサン溶液） をゆつく り加えた。 そして、 低温を保ちながら、 リガン ド側を基質側に混合して撹拌させ た。 その後、 1.5 hr ( 約 13 minで 10 °C昇温） かけて 0 °Cまで昇温させた。 反応 の進行は TLC (へキサン/ エーテル = 10:1, Rf = 0.58, Merck 5715) で確認した。 こ の溶液に水 10 mL を加えて、 反応を停止した後、 エーテル（10 mLX2) で抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （ Si( =10 g, へキサン） で精製し、 環化生成物 117 mg (0.74 mmol, m. w. =158.2, 収率 7«)を油状物質として得た。 また、 リガンドはカ ラム後留からへキサン/ エーテル =1 :1の展開溶媒で 300 mg(l. 12 mmol, m. . =267 .0, 回収率 94%)回収した。 そして、 キラルガスクロマ トグラフィー （chiraldex G-TA30m, colm. temp. =110 °C, inj. temp. =135 V, det. temp. =135 °C, He-1.5 a tm) を用いて環化生成物の光学収率を 4 ee と決定した。
(実施例 8 ) シンコニジンを用いた不斉環化
三方コックを付した二連シュレンク管を用い、 一方にビス（0- ブロモフエノキ シ） シクロペンテンを 410 mg(l mmol, m. w. =410.0, 白色固体） を入れ、 他方に シンコニジン 353.3 mg(l.2 mmol, m. w, =294.4)を入れて、 脱気乾燥し、 アルゴン 置換した。 窒素気流下で、 それぞれに THF(3 mLX 2)を加え室温で撹拌した。 次に 、 -73 V ( ドライアイス/ ァセ トン浴） 以下にしておき、 n-BuUをリガン ド側に 0.87 inLCl.32 mmol, 1.52N- へキサン溶液） をゆっく り加え、 基質側に 1.45 mL ( 2.20 mmol, 1.52N- へキサン溶液） をゆっ く り加えた。 そして、 低温を保ちなが ら、 リガンド側を基質側に混合して撹拌させた。 その後、 1.5 hr ( 約 13 rainで 10 で昇温） かけて 0 °Cまで昇温させた。 反応の進行は TLC (へキサン/ エーテル =1 0: 1, Rf = 0.58, Merck 5715) で確認した。 この溶液に水 10 mL を加えて、 反応を 俘止した後、 エーテル （10 IDLX2)で抽出し、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥 した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムク口マ トグラフィー （Si02 = 10 g, へキサン） で精製し、 環化生成物 297. 1 mg(0. 61 mmol, m. w. =158. 2, 収率 61%) を油状物質として得た。 そして、 キラルガスクロマ トグラフィー （chiraldex G- TA30m, colm. temp. =110 °C , inj. temp. =135 °C, det. temp. =135 °C , He-1. 5 atm ) を用いて環化生成物の光学収率を 58¾ee と決定した。
(実施例 9 ) シンコニンを用いた不斉環化
三方コックを付した二連シュレンク管を用い、 一方にビス（0-ブロモフエノキシ ) シクロペンテンを 410 mg(l mmol, m. . =410.0, 白色固体） を入れ、 他方にシ ンコニン 353. 3 mg(l. 2 mmol, in. w. =294.4)を入れて、 脱気乾燥し、 アルゴン置換 した。 窒素気流下で、 それぞれに THF(3 inLX 2)を加え室温で撹拌した。 次に、 -7 3 X： (ドライアイス/ アセ トン浴） 以下にしておき、 n- BuLiをリガンド側に 0.87 niL(l.32 mmol, 1.52N- へキサン溶液） をゆっく り加え、 基質側に 1.45 mL (2.20 mmol, 1.52N- へキサン溶液） をゆっ く り加えた。 そして、 低温を保ちながら、 リガンド側を基質側に混合して撹拌させた。 その後、 1.5 hr( 約 13 minで 10°C昇 温） かけて 0 でまで昇温させた。 反応の進行は TLC (へキサン/ エーテル = 10: 1, R f = 0. 58, Merck 5715) で確認した。 この溶液に水 10 mL を加えて、 反応を停止し た後、 エーテル（10 mLX2) で抽出し、 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （ Si02 =10 g, へ キサン） で精製し、 環化生成物 117.4 mg(0. 74 mmol, m. . -158.2, 収率 74%)を 油状物質として得た。 そして、 キラルガスクロマ トグラフィー （chiraldex G-TA 30m, colm. temp. =110 °C, inj. temp. =135 °C, det. temp. =135 °C, He = l.5 atm) を用いて環化生成物の光学収率を 56%ee と決定した。
(実施例 1 0 ) スパルティンを用いた不斉環化
シュレンク管にスパルティン 0. 28 mL(l.2 mmol, in. w. =234.4, d=l.02) を入れ て、 脱気乾燥し、 アルゴン置換した。 窒素気流下で、 THF(5 mL) を加え室温で撹 拌した。 次に、 -73 V ( ドライアイス/ アセ トン浴） 以下にしておき， n- BuLi 1 .46 mL(2.20 mmol, 1.5 IN- hexane溶液） をゆっく り加え、 低温を保ちながら、 ブ ロモフエノキシクロペンテンを 410 mg(l mmol, in. w. =410.0, 白色固体） を加え て撹拌させた。 その後、 1.5 hr( 約 13 minで 10 °C昇温） かけて 0 でまで昇温さ せた。 反応の進行は TLC (へキサン/ エーテル = 10:1, Rf=0.58, Merck 5715) で確 認した。 上の溶液に水 10 mL を加えて、 反応を停止した後、 エーテル（10 mLX2) で抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 濾過、 濃縮後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （ Si( =10 g, へキサン） で精製し、 環化生 成物 117 mg(0.74 mmol, m. w. -158.2, 収率 74%)を油状物質として得た。 そして 、 キラルガスクロマトグラフィー （chiraldex G-TA30m, colm. temp. =110 t:, in j. temp. =135 , det. temp. -135 で， He = l.5 atm) を用いて環化生成物の光学収 率を 2¾!eeと決定した。
産業上の利用可能性
本発明によれば、 上述したように 3環性化合物の光学活性体を、 光学活性なァ ルコール、 ァミンあるいはそれらの金属塩を加えることによって、 高純度で製造 し得るものである。 本発明による製造方法は、 繁雑な光学分割操作や、 溶媒量 - 反応時間を多く必要とし再現性の得られにくい酵素反応が不要であり、 実験的製 法および工業的製法いずれにおいても適応できるので非常に有用である。

Claims

請求の範囲
下記一般式 （ I )
Figure imgf000020_0001
[式中、 Xはハロゲンを表し、 R > 、 R 2 、 Y、 Ζは水素、 ノヽロゲン、 アルキル 基、 ァリ ール基、 Wは酸素、 硫黄、 窒素、 炭素、 ηは 0〜 4を表す] で示される 化合物と有機金属試薬を用いて環化反応をさせるに際し、 添加剤として光学活性 なアルコール、 アミンまたはノおよびそれらの金属塩を加えることを特徴とする 下記一般式 （ I I )
Figure imgf000020_0002
[式中、 、 R 2 、 Y、 Ζは水素、 ハロゲン、 アルキル基、 ァリ ール基、 Wは 酸素、 硫黄、 窒素、 炭素、 ηは 0〜 4を表す] で示される 3環性化合物の光学活 性体の製造方法。
2 . 前記一般式 （ I ) で示される化合物が、 Wが酸素、 ηが 1である 3， 5— ビス （ァリ一ルォキシ） シクロペンテンであることを特徴とする請求項 1記載の 3環性化合物の光学活性体の製造方法。
3 . 前記有機金属試薬が有機リチウムであることを特徴とする請求項 1 または 2記載の 3環性化合物の光学活性体の製造方法。
4 . 前記添加剤が光学活性なアルコールの金属塩であることを特徴とする請求 項 1 または 2記載の 3環性化合物の光学活性体の製造方法。
5 . 前記有機金属試薬が有機リチウムであり、 該添加剤が光学活性なアルコー ルの金属塩であることを特徴とする請求項 1 または 2記載の 3環性化合物の光学 活性体の製造方法。
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