JPS59161371A - （−）−〔７−ブロモ−３ａ，８ｂ−シス−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン−５−イル〕ギ酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、（→−〔７−ブロモ−３ａ、３ｂ−シス−ジ
ヒドロ〜３　Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン−５
−イルクギ酸（式■）の製造法に関するものである。

ｂ さらに詳しくは、（±）−〔７−ブロモ−ろａ　、　８
１）−ノスージヒト口−３７（−シクロペンタ〔ｂ〕ベ
ンゾンラン−５−イルクギ酸に光学活性アミンテアルト
ころの（−）−シンコニジン、Ｈ−ブルシン、（」→−
（シス−２−ベンジルアミノシクロヘキシル）メタノー
ル、（−）　−（シス−２−ベンジルアミノシクロヘキ
シル）メタノール、　（＋−）−エフェドリン、（−）
−エフェドリン、（−＋）−エリトロ−２−アミノ−１
，２−ジフェニルエタノール、（−）−工リトロ−２−
アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、’　（十）　
−１−（１−ナフチル）エチルアミンまだは（−）　−
１−（１−ナフチル）エチルアミンヲ作用させることを
特徴とする（−）　−Ｃ７−ブロモ−３ａ、８ｂ−シス
−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔１）〕〕ベンゾフラ
ンー５−イル〕ギの製造法である。

本発明で取り扱うところの式■の化合物は、本発明者ら
による新規プロスフグランジン、誘導体、すなわち５，
６．７−１−ソノルー４，８−インター１η−フエニレ
ンＰＧ■２およびその誘導体（特開昭５７−３２２７７
　、特開昭５６−６６４７７、特開昭５７−１４４２７
６、および特願昭５７−６１５０）を、天然のＰＧＩ１
と同配置を有する光学活性体として得るだめの合成中間
体として商用である。式■の化合物はＸ線回折法により
、式■で表示された絶対配置を准することが確められて
いる。すなわち、絶対表示法で表わすと３ａＳ、８　ｂ
　Ｒとなる。

従来、光学活性な５，６．７−ドリノルー４，８−イア
’；’−ｍ−フェニレンＰＧＩ２およびその誘導体の製
造法としては、（±）−［３ａ、ｓｂ−シス−ジヒドロ
−ろＨ−シクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン−５−イル〕
ギ酸をメンチルエステルに変換して、ジアステレオマー
としてカラムクロマトグラフィーによって分離し、光学
活性を得、ついでこれを用いて、さらに目的物に変換す
る方法が、本発明者らによって見い出されている。

（特開昭５．７−３２２７７、特開昭５７−１４４２７
６）しかしながら、この方法は、分離度が悪く効率が悪
い失点を有していた。本発明はこの点を、さらに改良し
た光学分割法に関するものである。

光学分割の一手法として、　ｄｉ体である有機カルボン
酸を光学活性アミンと反応させ、二種のジアステレオマ
ーである塩に変換することにより、それぞれのジアステ
レオマーである塩に分離する方法が知られている。この
方法は、ジアステレオマーの物性上の差が大きい場合に
のみ有用である。ジアステレオマーの物性上の差は有機
カルボン酸およびアミンの構造に依存するか、これを理
論的に予測することはできない。

これらの点を鑑み鋭意検討した結果、（±）−Ｃ７−シ ブロモーろ；＋　、　８　ｂ−’ｙスーシヒドロー６Ｈ
−キクロベンクＣｂ　〕〕ペンツフランー５−１ル〕キ
酸カ（−）−シンコニジン、（−）−ブルシン、（＋）
−（ジス−２−ペンヅルアミノ／りロヘキシル）ツクノ
ール、（−）−（−７スー２−ペンノルアミノンクロへ
ギフル）ツクノール、（−＋−）−エフェドリン、丑だ
ｉｔ、　Ｈ−エンニドリン、（＋）−エリトロ−２−ア
ミン−１，２−ジフェニルエタノール、（−）−エリト
ロ−２−７ミ／−１，２−ジフェニルエタノール、（＋
）　−１−（１−ナフチル）エチルアミンまだは（−）
−Ｉ−（１−ナフチル）エチルアミンと形成する２種の
ジアステレオマーである塩の溶解度が著しく異なること
、さらに再結晶によシ容易に両者を分離できることを発
見し、本発明を完成したものである。すなわち、式■の
化合物とそれぞれのアミンの塩が、アミンとして（−）
−シンコニジン、（＋）　−（シス−２−ベンジルアミ
ノシクロヘキシル）メタノール、（−）−エフェドリン
、←ｉ　−工’）　ドロー　２−７　ミ／　−１，２−
ジフェニルエタノールｉ　タハ（−）−１−（１−ナフ
チル）エチルアミンを用いた場合には析出結晶として、
アミンとして（−）−ブルシン、（−１（シス−２−ベ
ンジルアミノシクロヘキシル）メタノール、（−１−）
−エフェドリン、（＋）−エリトロ−２−アミノ−１゜
２−ジフェニルエタノールまたは（＋）　−１−（１−
ナフチル）エチルアミンを用いた場合には再結晶母液と
して得られる。

これらの塩から酸またはアルカリと処理することによっ
て容易に、弐Ｉの化合物を得ることが可能である。不方
法は、操作が容易な再結晶によシ、高純度、高収率で式
Ｉの化合物を得ることが可能であり、かつ、分割剤とし
てのアミンは工業的に入手が可能で回収も非常に容易で
、その回収率もきわめてよいという特徴を有している。

ジアステレオマー塩の製造はきわめて容易で、（±）−
〔７−ブロモ−３ａ、３ｂ、−７スージヒドロー６Ｈ−
シクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン−５−イル〕ギ酸に対
して等モルの光学活性アミンからなる均一な溶液系を調
整ずれは達成される。この際、酸オ・よびアミンは、ど
の様に加えても特に問題はない。使用される溶媒系とし
ては、塩−〇形成を妨ける溶媒、たとえば酢酸等の酸性
溶媒、−まだは種々のアミン等の塩基性溶媒を除いた中
性溶媒が選はれるか、操作の簡単なこと、オヨヒ安価な
ことなとからメタノール、エタノール、インフロパノー
ル、ベンゼン、トルエン、アセト二ｌ−１）ル、酢酸エ
チル、水またはこれらの混合溶媒かのぞましい。均一な
溶液系を得るためには、溶媒の沸点まで加熱してもよい
。

一方のジアステレオマー塩を得るためには再結晶法が好
ましく用いられる。このためには２種のジアステレオマ
ー塩の混合物を単離した後、上記溶媒から再結晶しても
よいか通常は、適当な量の上記溶媒系に式■の化合物と
光学活性アミンとを直接加熱溶解することにより、ジア
ステレオマー塩を生成させ、ついで冷却することにより
、一方のジアステレオマー塩を析出させる直接法が好ま
しく用いられる。純度の高い塩の生成のためには、徐冷
することかのそましいが、特に必須の条件ではない。冷
却温度には特に下限はないが、操作上は一２０℃以上が
実際条件であり可能ならば、室温付近で十分結晶が析出
するように条件を選ぶことかのそ捷しい。

析出結晶、捷たは再結晶母液からの式■の化合物、捷た
は光学活性アミンの回収は容易で、塩酸もしくは硫酸等
水溶液、捷だけ水酸化ナトリウムもしくはアンモニア等
のアルカリ水溶液で分解し、式■の化合物、または光学
活性アミンを有機溶媒で抽出することにより、達成でき
る。さらにこの際の水層を、アルカｌ）　ｔたは酸で中
和処理し、ついで有機溶媒で抽出することにより、光学
活性アミンまだは式■の化合物が得られる。かくして、
（±）−〔７−ブロモ−ろａ。

３１）−シス−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ベ
ンゾフラン−５−イルクギ酸よシ光学純度の高い式Ｉの
化合物が高収率で簡単に得られ、使用した光学活性アミ
ンも回収率よく回収される。

次に実施例によシ本発明を説明する。

実施例１ （±）−〔７−フロモー３　ａ　、　８１）−シス−ジ
ヒドロ−３Ｊ−（−７クロベンタ〔！〕〕ベンツフラン
ー５−イル〕キ酸２．００　ｊｉ　（７，１２ｍｍｏｌ
　）と（−）−シンコニン７２．０９９　（７，１２ｍ
ｍｏｌ　）をメタノール−水混合溶媒（メタノール：水
工２：１）１００ｍｌに加熱溶解させた。室温まで冷却
した後、（−）−〔７−ブロモ−３ａ、８ｂ−シス−ジ
ヒドロ−６１（−シクロペンタ［ｂｌベンゾフラン−５
−イルクギ酸の（−）−シンコニジン塩の種を接種し一
昼夜室温に放置した。析出した結晶を濾過し、さらにメ
タノール−水混合溶媒（メタノール：水工２：１）３０
ｍ６で再結晶すると、（−）−［７−ブロモ−３ａ　、
　８１）　−シスージヒドｏ　−３１−１−シクロペン
タ［１）　：ｌｌｌ　ベンゾンラン−５−イル〕キ酸の
シンコニジン塩が得られた。収量１．０１　ｇ、収率４
９％、１ηｐ１９４〜１９５℃、〔α：］２ｎ　　１１
−８°（Ｃ＝　１．０％　）　夕／−ル）　ｏ　Ｃ３５
Ｈ３５Ｎ２Ｂｒ０７−Ｉ−１，、○としての 計算値　　　分析値 Ｃ６２，，７３６３，０８ Ｈ５，６０５，５１ Ｎ　　　　４．．７２　　　　４．７５Ｂｒ　　　　　
　ｉ３．４６　　　　　　　　　１３．４にの塩をエタ
ノール２０罰に溶解し、　　１ＮＨ，ＣＩろ、　５　ｙ
ｔｔｌ！を加えた後、エタノールを留去した。残渣に酢
酸エチル２０ｙ１ｇ及び１／１０　Ｎ　Ｉ（ＣＩ　２０
　ｎｔｌを加えて激しく振シ、ついで分液し、酢酸エチ
ル層を分離し、水洗、乾燥後、ａ縮すると（−）−〔７
−ブｏ　モー　３ａ　、　８ｂ−シスージヒドｏ−３０
−シクロペンク〔ｂ〕ベンゾフラン−５−イル〕キ酸が
得られた。収量０．４８　ｇ、収率４８％、Ｉｎ１）　
２’０７〜２０９℃（昇華性）１．：：α〕２２−１７
４（Ｃ＝　０．４、メタノール）。一方、水層に１ＮＮ
　ａ　０Ｉ−４３ｍｌ！　、塩化ノｆ　Ｌ’　７２０　
ｍ１４を加えて、激しく振り、ついで分液し、塩化メチ
レン層を分離し、水洗、乾燥後、濃縮するとシンコニジ
ン２．００，１９が回収された。

実施例２ （±）−〔７−ブロモ−３ａ、８ｂ−シス−ジヒドロ−
３１−１−シクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン−５−イル
〕ギＩ’ｌＺ　１．００　ｇ（３，５６ｍｍｏｌ　）と
（−）−ブルシンニ水和物１．５３９　（３，５６ｍｍ
ｏｌ　）をメタノール６０ｍｇに加熱溶解させた。室温
−まで冷却した後、（」→−〔７−ブロモ−３ａ、８ｂ
−７スージヒドロー６１１−シクロペンタ［１）　）ベ
ンゾフラン−５−イル〕ギ酸の（−）〜ブルシン塩の種
ｍｌ接種し、−昼夜室温に放置した。析出した結晶を濾
過すると（＋）−［７−）゛コモ−３ａ　、　８１）−
シス−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラ
ン−５−イルクギ酸のブルシン塩１．１３８．９が得ら
れた。〔α〕よ、＋９．５（Ｃ＝１．０、酢酸エチル）
。次に再結晶母液を濃縮すると（−）　−Ｃ７−ブロモ
−３ａ、３１＞−シス−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ
［ｂ］ベンゾフラン−５−イルクギ酸のブルシン塩が得
られた。この塩に酢酸エチル１００ｄ１　Ｎ　ＨＣＩ　
５０　ｍ１３を加えて激しく振った後、分液し酢酸エチ
ル層を分離し、水洗、乾燥後、濃縮すると、（−）　−
Ｃ７−ブロモ−３ａ、８ｂ−シス−ジヒドロ−３１４−
シクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン−５−イルクギ酸５４
０　Ｔｎ９が得られた。〔α〕２ｊ−７３．５（Ｃ＝０
．４、メタノール）。

実施例６ （±）−［７−’ブロモー３　ａ　、　８１）−シス−
ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタＣＬＵ〕ベンゾフラン−
５−イルクギ酸ｉ、　００．９　（６，５６ｍｍｏｌ　
）と（＋）−（シス−２−ペンシルアミノシクロヘキシ
ル）メタノール０．７８ｔｌ（ろ、’　５６　ｍｍｏｌ
　）をメタノール−水混合溶媒（メタノール：水工１：
１）３０ｍｌに、加熱溶解させた。室温まで冷却した後
、（−）−〔７−ブロモ−３ａ、３ｂ−７スージヒドロ
ー６Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン−５−イル〕
キ酸ノ（−１−）−（ジス−２−ベンジルアミノンクロ
ヘキシル）メタノール塩の種を接種し、−昼夜室温に放
置した。析出した結晶を濾過し、さ８らにメクノールー
水混合溶媒（メタノール：水−１：１）３０ｍｌを再結
晶すると、←）−〔７−ブロモ−３ａ　、８ｂ−シス−
ジヒドロ−６・Ｈ−シクロペンタ［１）　〕〕ベンン゛
フランー５−イル〕ギの（＋）　−（シス−２−ペンシ
ルアミンシクロヘキシル）メタノール塩が得られた。収
量０．６７６　Ｇ　、収量７６％、ｍｐ１８４〜１８５
℃、〔α）％２−９３．０（Ｃ＝　ｉ、　５、メタノー
ル）　。Ｃ２６Ｈ２ＯＮ　Ｂｒ　０４としての 計算値　　　分析値 Ｃ６２，４０６２，１９ Ｈ６，０４６，ｏ９ Ｎ　　、　　２，８０　　　２．８７ Ｂｒ１５．９７　　　１５．８７ この塩の中から１５０１１’ｌＬｉ／をとり、酢酸エチ
ル１０　ｙｒｔｌＩＮＨ，ＣＩ　１０　ｗｔｌｊを加え
テｉ　Ｌ　＜　振ツ？４、分液し酢酸エチル眉を分離し
、水洗、乾燥後、濃縮すると（−）−（７−ブロモ−ろ
ａ、８ｂ−シス−ジヒドロ−５ｌ−１−シクロペンタ〔
ｂ〕ベンゾフラン−５−イルクギ酸Ｂ　２　ｎｒｇが得
られた。ｍｐ２０７〜２０９℃（昇華性）、〔α〕Ｌ２
−１８１（Ｃ＝　ｃ、ろ、メタノール）。

実施例４ （±）−〔７−ブロモ−３ａ、３ｂ−シス−ジヒドロ−
３ｌ−１−シクロペンタ［ｂ）ベンゾフラン−５−イル
クギ酸１．００．９　（６，５６ｍｍｏｌ　）と（−）
　−（シス−２−ベンジルアミノシクロヘキシル）メタ
ノール０．７８０．９（３，５６ｍｍｏｌ　）をメタノ
ール−水混合溶媒（メタノール：水＝１：１）５０ｍ／
？に加熱溶解させた。室温まで冷却した後、（＋１〔７
−ブｏモーろａ、８ｂ−シス−ジヒドロ−３Ｈ−シクロ
ペンタ（ｔ））ベンゾフラン−５−イルクキ酸の（−ｉ
（シス−２−ベンジルアミノシクロヘキシル）メタノー
ル塩の種を接種し、−昼夜室温に放置した。析出した結
晶を濾過すると（＋）−〔７−ブロモ−３ａ　、　３１
）−シス−ジヒドロ−ろＨ−シクロペンタ［ｂ）ベンゾ
フラン−５−イルクキ酸の（−）−（シス−２−ペンシ
ルアミノシクロヘキシル）メタノール塩０．７５６　ｊ
ｉが得られた。

〔α〕２Ｄ′＋７２．０（Ｃ−１，５、メタノール）。

次に再結晶母液を濃縮すると（−）−［７−ブロモ−３
ａ。

８ｂ−ジス−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ（ｈ＋）ベ
ンゾフラン−５−イル）ギＳの（−）　−（シス−２−
／＜ンジルアミノシクロヘキシル）メタノール塩が宿ら
れる。この塩の一部を実施例６と同様に処理すると（−
）−〔７−ブロモ−６３，８ｂ−シス−ジヒドロ−３Ｈ
−シクロペンタＣＩ）　：ｌ］ベンゾフラン−５−イル
クギ酸が得られた。〔α〕％２−’１２１（Ｃ二０．４
、メタノール）。

実施例５ （±）−〔７−ブロモ−３ａ、３ｂ−シス−ジヒドロ−
３ｌ−１−シクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン−５−イル
クギ酸１−００　＆　（３，５６ｍｍｏｌ　）とＬ　−
（−）　−エフェドリン０．５８８　ｇをアセトニトリ
ル１００７ｎ、ｌに加熱溶解させた。室温まで放置後（
−）　−Ｃ７−ブロモ−３ａ、８ｂ−シス−ジヒドロ−
３１４−シクロペンタ［ｆ））ベンゾフラン−５−イル
クギ酸のＬ　−Ｈ−エフェドリン塩の種を接種し、−昼
夜室温に放置した。析出した結晶を濾過し、Ｈ−Ｃ７−
ブロモ−３ａ、８ｂ−７スージヒトロー　３　Ｎ−７ク
ロペンタ［ｂ）ベンゾフラン−５−イルクギ酸のＬ　−
（−）−エフェドリン塩０．７１２．９が得られた。〔
α〕ｔ２−１００　（Ｃ＝　２．０、メタノール）。こ
の塩の一部を実施例ろと同様に処理すると（−）−［７
−ブロモ−３ａ、３ｂ−ジス−ジヒドロ−３Ｈ−フクロ
ペンタ［ｂｌベンゾフラン−５−イルクギ酸が得られた
。〔α〕％２−１４６（ｃ＝０，５　　メタノール）。

実施例６ （±）−〔７−ブロモ−３ａ、８ｂ−シス−ジヒドロ−
３Ｈ−シクロペンタ［ｂｌベンゾフラン−５−イルクギ
酸１．００　ｊ９　（’３．５６ｍｍｏｌ　）と（−）
−エリトロ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノー
ル０．７５９　ｇ（３，５６ｍｍｏｌ　）をメタノール
３０　ｍｌに加熱溶解し、熱水１５ｙｎ（４を加えた。

ついで、Ｈ−Ｃ７−ブロモ−３ａ、３ｂ−シス−ジヒド
ロ−３１−１−７クロペンク〔ｂ〕ベンゾフラン−５−
イル〕ギ酸の（＝）−エリトロ−２−アミノ−１，２−
７フエニルエタノール塩の種を接種し、−昼夜室温に放
置した。析出した結晶を濾過し、さらにメタノール−水
混合溶媒（メタノール：水−２：１）４５ｍｌで再結晶
すると、（−）　−Ｃ７−ブロモ−３ａ、８ｂ−シス−
ジヒドロ−ろｌ−１−７クロペンクＣＩ）　］　］ベン
ゾフランー５−イル〕ギの（−）−エリトロ−２−アミ
ノ−１，２−ジフェニルエタノール塩が得られた。収量
ｏ、６ｉｏ、５．収率６９４％、ｍｐ　１６４〜１６５
℃、〔α）％２−１５３＜　Ｃ＝　ｔ　Ｏ、ツタ／　−
／１／　）　。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ　ｆ３ｒ０４　ｍ計算値
　　　分析値 Ｃ６２，０３６２，６４ Ｊ−Ｊ　　　　５．０１　　　４．８６Ｎ　　　　２．
７８　　　２．８３ ’ｆ３ｒ　　　ｉ５．８７　　１６．０１この塩の一部
を実施例６と同様に処理すると（−）　−Ｃ７−ブＣｌ
モー３ａ、８ｂ−７スーシヒドロー３　Ｎ−シクロペン
クＣｂ］ベンゾフラン−５−イルクギ酸が得られた。ｍ
ｐ　２０７〜２０９℃（昇華性）、〔α〕’、、’−１
７２　（Ｃ＝０．３、メタノール）。

実施例７ （±）−〔７−ブロモ−３ａ、３ｂ−シス−ジヒドロ−
、’、　１１−シクロペンタ〔ｂ〕ベンシフ７　ン−５
−イル〕ギ酸１．００　ｇ（３，５６ｍｍｏｌ　）と（
＋）　−ｉ　−（１−ナフチル）エチルアミンｏ、６ｏ
９ｇ（３５６ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍ１に加熱溶
解させ、熱水１２ｙｒｔｅを加えた。室温まで放置後、
（−）−［，７−ブロモ−３ａ　、８ｂ　−シスージヒ
ドｏ　−３Ｈ−シクロペンタ［ｂ〕ベンゾフラン−５−
イルクギ酸の（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミ
ン塩の種を接種し、−昼夜室温に放置した。析出した結
晶を濾過しく−）−４７−ブロモ−３ａ、８ｂ−シス−
ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン−５
−イルクギ酸の（−）−１−（１−ナフチル）エチルア
ミン塩０．５６２９が得られた。

〔α：］”、”　−９１，０，（Ｃ＝　０．５、メタノ
ール）。この塩の一部を実施例ろと同様に処理すると（
−）−〔７−ブｏモー３ａ、８ｂ−シスージヒド０−３
　Ｈ−７クロペンタ［Ｉｂ〕ベンゾフラン−５−１ル〕
ギ酸が得られた。〔α〕Ｄ−１５７（Ｃ＝０．４、メタ
ノール）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （］）（±）−〔７−ブロモ−３ａ、８ｂ−シス−ジヒ
   ドロ−３１−１−シクロペンタ［ｂｌベンゾフラン−５
   −イルクギ酸に（−）−シンコニジン、（−）−ブルシ
   ン、（＋）ｔシス−２−ベンジルアミノシクロヘキシル
   ）メタノール、（−１（シス−２−ベンジルアミノシク
   ロヘキシル）メタノール、（・→−エフニド１ノン、（
   −）−エンニドリン、（＋）−ｘ　ＩＪ　ｌ−ロー２−
   ７ミ／−１，２−ジフェニルエチル）エチルアミンまた
   は（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを作用さ
   せることを特徴とす、る（−）　−Ｃ７−ブロモ−３ａ
   、３ｂ−シス−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ベ
   ンゾフラン−５−イルクギ酸の製造法。