JP2002348257A - ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学分割法 - Google Patents
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学分割法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学活性医薬品や光学活性農薬などの有効な
中間体原料である光学活性３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の工業的に有
利な製造方法を提供する。 【解決手段】 ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピオン酸をジアステレオマー塩形
成溶媒に溶解した溶液に任意の量の光学活性アミンを添
加し、ジアステレオマー塩を形成させ、析出するジアス
テレオマー塩を回収分離することにより、３，３，３−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン
酸を光学分割する方法、およびジアステレオマー塩とエ
ーテル系溶媒またはこれを主成分とする混合溶媒を接触
させることにより効率よくジアステレオマー塩を精製す
る方法。
中間体原料である光学活性３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の工業的に有
利な製造方法を提供する。 【解決手段】 ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピオン酸をジアステレオマー塩形
成溶媒に溶解した溶液に任意の量の光学活性アミンを添
加し、ジアステレオマー塩を形成させ、析出するジアス
テレオマー塩を回収分離することにより、３，３，３−
トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン
酸を光学分割する方法、およびジアステレオマー塩とエ
ーテル系溶媒またはこれを主成分とする混合溶媒を接触
させることにより効率よくジアステレオマー塩を精製す
る方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬、農薬等の原料
あるいは中間体として非常に有用な化合物である３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピオン酸の光学分割法に関するものである。
あるいは中間体として非常に有用な化合物である３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピオン酸の光学分割法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ラセミ体３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸誘導体はZh.Or
g.Khim.,23, 1441-7(1987)、J.Chem.Soc.,2329-32(195
1)等に広く合成法が知られている。
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸誘導体はZh.Or
g.Khim.,23, 1441-7(1987)、J.Chem.Soc.,2329-32(195
1)等に広く合成法が知られている。
【０００３】一方、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオン酸のジステレオマー塩
生成による光学分割方法としては、同じくJ.Chem.Soc.,
2329-32(1951)およびJ. Med. Chem., 39,4592-601(199
6)が知られている。
ドロキシ−２−メチルプロピオン酸のジステレオマー塩
生成による光学分割方法としては、同じくJ.Chem.Soc.,
2329-32(1951)およびJ. Med. Chem., 39,4592-601(199
6)が知られている。
【０００４】J.Chem.Soc.,2329-32(1951)に記載の方法
は、分割剤にブルシンを使用し、その収率は５％程度と
低く、収率、分割効率の点で実用上満足されるものでは
ない。また、J.Med.Chem.,39,4592-601(1996)に記載の
方法はα−メチルベンジルアミンを用いている。さら
に、WO9714672には同手法により６回再結晶を繰り返
し、光学分割を実施している。これらの方法は収率15％
程度で光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピオン酸を得ているが、高価な分
割剤を当量以上使用する上に、完全なラセミ体３，３，
３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
オン酸をエタノール溶媒中で全量ジアステレオマー塩に
変換させた後、濃縮回収し、さらに再結晶を繰り返すと
いう煩雑な方法である。再結晶に用いられている溶媒も
n-ブタノール/トルエン混合系で、回収、臭気等の問題
が考えられる。また、アルコール系溶媒の場合、条件に
よっては３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸と反応し、エステルが生成する
可能性も示唆される。
は、分割剤にブルシンを使用し、その収率は５％程度と
低く、収率、分割効率の点で実用上満足されるものでは
ない。また、J.Med.Chem.,39,4592-601(1996)に記載の
方法はα−メチルベンジルアミンを用いている。さら
に、WO9714672には同手法により６回再結晶を繰り返
し、光学分割を実施している。これらの方法は収率15％
程度で光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピオン酸を得ているが、高価な分
割剤を当量以上使用する上に、完全なラセミ体３，３，
３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
オン酸をエタノール溶媒中で全量ジアステレオマー塩に
変換させた後、濃縮回収し、さらに再結晶を繰り返すと
いう煩雑な方法である。再結晶に用いられている溶媒も
n-ブタノール/トルエン混合系で、回収、臭気等の問題
が考えられる。また、アルコール系溶媒の場合、条件に
よっては３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸と反応し、エステルが生成する
可能性も示唆される。
【０００５】以上のようにこれら公知の方法では、効率
および操作の面で実用上満足されるものではなく、光学
活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオン酸の工業的に有用な製造方法が望まれ
ていた。
および操作の面で実用上満足されるものではなく、光学
活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオン酸の工業的に有用な製造方法が望まれ
ていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、光学
活性医薬品や光学活性農薬などの有効な中間体原料であ
る光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロピオン酸の工業的に有利な製造方法を
提供することにある。
活性医薬品や光学活性農薬などの有効な中間体原料であ
る光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ
−２−メチルプロピオン酸の工業的に有利な製造方法を
提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは光学活性
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピオン酸の工業的な製造法について鋭意研究を重
ねた結果、驚くべきことに、３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸溶液に任意
の量の光学活性アミンを添加し、ジアステレオマー塩を
形成させ、析出する塩を回収分離することにより、効率
よく３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオン酸を光学分割できること、およびジア
ステレオマー塩とエーテル系溶媒を接触させることでジ
アステレオマー塩を効率よく精製できることを見出し、
本発明を完成した。
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピオン酸の工業的な製造法について鋭意研究を重
ねた結果、驚くべきことに、３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸溶液に任意
の量の光学活性アミンを添加し、ジアステレオマー塩を
形成させ、析出する塩を回収分離することにより、効率
よく３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオン酸を光学分割できること、およびジア
ステレオマー塩とエーテル系溶媒を接触させることでジ
アステレオマー塩を効率よく精製できることを見出し、
本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、３，３，３−トリフ
ルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸をジ
アステレオマー塩形成溶媒に溶解した溶液に、下記式
（I）
ルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸をジ
アステレオマー塩形成溶媒に溶解した溶液に、下記式
（I）
【０００９】
【化２】 （Ｒは水素原子または置換基を表し、＊は不斉炭素を表
す。）で示される光学活性なアミンを添加し、ジアステ
レオマー塩を形成させ、析出するジアステレオマー塩を
回収分離することを特徴とする３，３，３−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学分
割法である。
す。）で示される光学活性なアミンを添加し、ジアステ
レオマー塩を形成させ、析出するジアステレオマー塩を
回収分離することを特徴とする３，３，３−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学分
割法である。
【００１０】本発明の第２の発明は、３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を
ジアステレオマー塩形成溶媒に溶解した溶液に、前記式
（I）で示される光学活性なアミンを添加し、ジアステ
レオマー塩を形成させ、析出するジアステレオマー塩を
分離後、母液から光学活性３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸またはジアス
テレオマー塩を得ることを特徴とする３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の
光学分割法である。
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を
ジアステレオマー塩形成溶媒に溶解した溶液に、前記式
（I）で示される光学活性なアミンを添加し、ジアステ
レオマー塩を形成させ、析出するジアステレオマー塩を
分離後、母液から光学活性３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸またはジアス
テレオマー塩を得ることを特徴とする３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の
光学分割法である。
【００１１】本発明の第３の発明は、３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸と
式（I）で示される光学活性なアミンとのジアステレオ
マー塩をエーテル系溶媒と接触させることを特徴とする
ジアステレオマー塩の精製方法である。
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸と
式（I）で示される光学活性なアミンとのジアステレオ
マー塩をエーテル系溶媒と接触させることを特徴とする
ジアステレオマー塩の精製方法である。
【００１２】
【発明の実施形態】以下、本発明を詳細に説明する。本
発明の原料となる３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピオン酸は基本的にはラセミ体
を使用するが、Ｒ体またはＳ体のいずれかに偏りがあっ
ても構わない。前記式（I）で示される光学活性なアミ
ンは光学純度が高いことが望ましいが、特に制限はな
く、Ｒ体またはＳ体のいずれであっても構わない。その
光学純度は80％ee以上のものが好ましく、90％ee以上の
ものがさらに好ましい。
発明の原料となる３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピオン酸は基本的にはラセミ体
を使用するが、Ｒ体またはＳ体のいずれかに偏りがあっ
ても構わない。前記式（I）で示される光学活性なアミ
ンは光学純度が高いことが望ましいが、特に制限はな
く、Ｒ体またはＳ体のいずれであっても構わない。その
光学純度は80％ee以上のものが好ましく、90％ee以上の
ものがさらに好ましい。
【００１３】前記式（I）で示される光学活性なアミン
のＲは水素原子または置換基を表し、３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸と
ジアステレオマー塩を形成し、本発明の目的に適うもの
であれば特に限定されるものではないが、例えば、炭素
数1〜3の置換または非置換のアルキル基、ハロゲン原
子、カルバモイル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜3のアル
コキシ基、カルボキシル基、シアノ基、チオール基また
はニトロ基等が例示される。また、その結合位置はo-
位、m-位またはp-位のいずれであっても構わない。好ま
しくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エ
チル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基である。前
記式（I）で示される光学活性なアミンの具体例として
は、α-メチルベンジルアミン、2-メトキシ-α-メチル
ベンジルアミン、3-メトキシ-α-メチルベンジルアミ
ン、4-メトキシ-α-メチルベンジルアミン、2-クロロ-
α-メチルベンジルアミン、3-クロロ-α-メチルベンジ
ルアミン、4-クロロ-α-メチルベンジルアミンが挙げら
れる。
のＲは水素原子または置換基を表し、３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸と
ジアステレオマー塩を形成し、本発明の目的に適うもの
であれば特に限定されるものではないが、例えば、炭素
数1〜3の置換または非置換のアルキル基、ハロゲン原
子、カルバモイル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜3のアル
コキシ基、カルボキシル基、シアノ基、チオール基また
はニトロ基等が例示される。また、その結合位置はo-
位、m-位またはp-位のいずれであっても構わない。好ま
しくは、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エ
チル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基である。前
記式（I）で示される光学活性なアミンの具体例として
は、α-メチルベンジルアミン、2-メトキシ-α-メチル
ベンジルアミン、3-メトキシ-α-メチルベンジルアミ
ン、4-メトキシ-α-メチルベンジルアミン、2-クロロ-
α-メチルベンジルアミン、3-クロロ-α-メチルベンジ
ルアミン、4-クロロ-α-メチルベンジルアミンが挙げら
れる。
【００１４】本発明において、３，３，３−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸と前記式
（I）で示される光学活性なアミンとのジアステレオマ
ー塩形成は後述する溶媒に３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を溶解させた
後、光学活性なアミンを適宜加えることで達成される。
その溶媒、条件等に特に制限はなく、目的とする光学純
度により、その条件で析出（不溶化）してくるジアステ
レオマー塩の回収率等を勘案して適宜決定すれば良い。
用いられるジアステレオマー塩形成溶媒としては３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピオン酸あるいは前記式（I）で示される光学活性な
アミンと反応するもの以外であれば特に制限はなく、例
えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂
肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、
酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の
ケトン系溶媒、その他、水、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド等を適宜使用できる。また、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、t-ブチルアルコー
ル、t-アミルアルコール等のアルコール系溶媒も３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピオン酸と反応しない条件下では使用可能である。こ
れら溶媒は単独で用いても、また複数を混合して用いて
もよい。これらの溶媒は３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸、前記式（I）
で示される光学活性なアミンおよび両者から形成された
ジアステレオマー塩のそれぞれあるいは混合系での溶解
度によって適宜選択すれば良い。その中でもジイソプロ
ピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル等の
エーテル系溶媒およびこれらエーテル系溶媒に前記溶媒
を加えた混合溶媒、即ちエーテル系溶媒を主成分とする
混合溶媒が特に好ましい。これらエーテル系溶媒は３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピオン酸および前記式（I）で示される光学活性なア
ミンの良溶媒（可溶化溶媒）となるが、両者混合後、即
ちジアステレオマー塩形成後は溶解度が低下し、取り扱
い上の利点のみならず、効率良くジアステレオマー塩の
回収が可能である。
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸と前記式
（I）で示される光学活性なアミンとのジアステレオマ
ー塩形成は後述する溶媒に３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を溶解させた
後、光学活性なアミンを適宜加えることで達成される。
その溶媒、条件等に特に制限はなく、目的とする光学純
度により、その条件で析出（不溶化）してくるジアステ
レオマー塩の回収率等を勘案して適宜決定すれば良い。
用いられるジアステレオマー塩形成溶媒としては３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピオン酸あるいは前記式（I）で示される光学活性な
アミンと反応するもの以外であれば特に制限はなく、例
えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂
肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、
酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の
ケトン系溶媒、その他、水、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド等を適宜使用できる。また、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、t-ブチルアルコー
ル、t-アミルアルコール等のアルコール系溶媒も３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピオン酸と反応しない条件下では使用可能である。こ
れら溶媒は単独で用いても、また複数を混合して用いて
もよい。これらの溶媒は３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸、前記式（I）
で示される光学活性なアミンおよび両者から形成された
ジアステレオマー塩のそれぞれあるいは混合系での溶解
度によって適宜選択すれば良い。その中でもジイソプロ
ピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル等の
エーテル系溶媒およびこれらエーテル系溶媒に前記溶媒
を加えた混合溶媒、即ちエーテル系溶媒を主成分とする
混合溶媒が特に好ましい。これらエーテル系溶媒は３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピオン酸および前記式（I）で示される光学活性なア
ミンの良溶媒（可溶化溶媒）となるが、両者混合後、即
ちジアステレオマー塩形成後は溶解度が低下し、取り扱
い上の利点のみならず、効率良くジアステレオマー塩の
回収が可能である。
【００１５】これら溶媒への３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の溶解は採
用する温度における３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオン酸またはその後形成さ
れるジアステレオマー塩の溶解度および光学活性アミン
添加後の状態等を総合的に考慮し、適宜決定すれば良
く、特に制限はないが、通常、使用する溶媒の凝固点〜
沸点温度範囲で、その濃度としては0.1〜70質量％の範
囲が好ましい。溶解度を越え、スラリー状態でも構わな
いが、本発明の主旨から言えば、ジステレオマー塩形成
後には３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２
−メチルプロピオン酸単独の形ではすべて溶解している
状態であることが好ましい。
−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の溶解は採
用する温度における３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオン酸またはその後形成さ
れるジアステレオマー塩の溶解度および光学活性アミン
添加後の状態等を総合的に考慮し、適宜決定すれば良
く、特に制限はないが、通常、使用する溶媒の凝固点〜
沸点温度範囲で、その濃度としては0.1〜70質量％の範
囲が好ましい。溶解度を越え、スラリー状態でも構わな
いが、本発明の主旨から言えば、ジステレオマー塩形成
後には３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２
−メチルプロピオン酸単独の形ではすべて溶解している
状態であることが好ましい。
【００１６】３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピオン酸溶液への光学活性なアミン
の添加は一度に所定量加えても、徐々に滴下する形をと
っても構わない。また、前記のような適当な溶媒に溶解
させたものを添加しても良い。一般に数時間かけて徐々
に滴下した場合の方が効率的に光学分割できる傾向にあ
る。滴下時間はアミンの添加量により左右されるが、通
常0.5〜20時間、好ましくは1〜15時間である。また、ア
ミン添加終了後はしばらく撹拌を継続することで効率的
に光学分割できる傾向にある。アミンの添加に伴い塩が
析出（不溶化）してくるが、連続的に塩を除去しながら
実施することも可能である。アミンの添加により中和に
よる発熱があるが、必要に応じて適宜除熱を実施すれば
よい。
シ−２−メチルプロピオン酸溶液への光学活性なアミン
の添加は一度に所定量加えても、徐々に滴下する形をと
っても構わない。また、前記のような適当な溶媒に溶解
させたものを添加しても良い。一般に数時間かけて徐々
に滴下した場合の方が効率的に光学分割できる傾向にあ
る。滴下時間はアミンの添加量により左右されるが、通
常0.5〜20時間、好ましくは1〜15時間である。また、ア
ミン添加終了後はしばらく撹拌を継続することで効率的
に光学分割できる傾向にある。アミンの添加に伴い塩が
析出（不溶化）してくるが、連続的に塩を除去しながら
実施することも可能である。アミンの添加により中和に
よる発熱があるが、必要に応じて適宜除熱を実施すれば
よい。
【００１７】さらに、アミンの添加量は、使用する溶媒
等の条件およびその条件でのジアステレオマー塩の溶解
度等を考慮し決定すれば良く、特に制限はないが、効率
的に本発明の目的を達する上で、好ましくは３，３，３
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオ
ン酸に対して１当量未満である。１当量未満の使用で、
経済的に有利に作用するとともに、当量以上の効率で光
学分割が達成される。また、アミンの添加量の下限につ
いても本発明の目的が達成されれば、特に制限はない
が、効率的に目的を達する上で、好ましくは３，３，３
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオ
ン酸に対して0.2当量以上である。さらに好ましくは、
0.4当量以上である。
等の条件およびその条件でのジアステレオマー塩の溶解
度等を考慮し決定すれば良く、特に制限はないが、効率
的に本発明の目的を達する上で、好ましくは３，３，３
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオ
ン酸に対して１当量未満である。１当量未満の使用で、
経済的に有利に作用するとともに、当量以上の効率で光
学分割が達成される。また、アミンの添加量の下限につ
いても本発明の目的が達成されれば、特に制限はない
が、効率的に目的を達する上で、好ましくは３，３，３
−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオ
ン酸に対して0.2当量以上である。さらに好ましくは、
0.4当量以上である。
【００１８】以上のようにしてジアステレオマー塩を形
成した後は、通常の再結晶操作に準ずる操作でジアステ
レオマー塩またはジアステレオマー塩形成母液を回収す
ることが可能である。即ち、濾過等により、固液分離す
ればよい。
成した後は、通常の再結晶操作に準ずる操作でジアステ
レオマー塩またはジアステレオマー塩形成母液を回収す
ることが可能である。即ち、濾過等により、固液分離す
ればよい。
【００１９】さらに、通常の再結晶操作のように濃縮お
よび／または冷却させることで析出（不溶化）してくる
ジアステレオマー塩の回収率を向上させることできる。
ジアステレオマー塩に対して貧溶媒を加えることも有効
である。さらに、ジアステレオマー塩の析出を円滑且つ
効率的に行うために結晶種を播種することも有効であ
る。
よび／または冷却させることで析出（不溶化）してくる
ジアステレオマー塩の回収率を向上させることできる。
ジアステレオマー塩に対して貧溶媒を加えることも有効
である。さらに、ジアステレオマー塩の析出を円滑且つ
効率的に行うために結晶種を播種することも有効であ
る。
【００２０】固液分離により得られたジアステレオマー
塩およびジアステレオマー塩形成母液はそれぞれ絶対配
置の異なる光学活性な３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を含む画分として
光学分割が達成される。
塩およびジアステレオマー塩形成母液はそれぞれ絶対配
置の異なる光学活性な３，３，３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を含む画分として
光学分割が達成される。
【００２１】続いて、ジアステレオマー塩の効率的な精
製方法について詳述する。本発明によって精製できるジ
アステレオマー塩は３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオン酸と前記式（I）で示
される光学活性なアミンとで形成されたものであれば特
に制限はなく、前述の方法により得られたものであって
も、別途公知な方法により得られたものであっても構わ
ない。
製方法について詳述する。本発明によって精製できるジ
アステレオマー塩は３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオン酸と前記式（I）で示
される光学活性なアミンとで形成されたものであれば特
に制限はなく、前述の方法により得られたものであって
も、別途公知な方法により得られたものであっても構わ
ない。
【００２２】本発明のジアステレオマー塩の精製法はこ
のようなジアステレオマー塩にエーテル系溶媒またはこ
れを主成分とする混合溶媒を接触させることで達成され
る。
のようなジアステレオマー塩にエーテル系溶媒またはこ
れを主成分とする混合溶媒を接触させることで達成され
る。
【００２３】本発明においてジアステレオマー塩とエー
テル系溶媒またはこれを主成分とする混合溶媒との接触
とは前記エーテル系溶媒またはこれを主成分とする混合
溶媒中にジアステレオマー塩の紛体を懸濁またはリンス
することである。その状態を適宜維持し、再び固液分離
すればよい。その操作により、光学純度の向上したジア
ステレオマー塩を回収することができる。その条件等に
特に制限はなく、目的とする光学純度、精製に供するジ
アステレオマー塩の光学純度、ジアステレオマー塩の溶
媒への溶解度等とを勘案して適宜決定すれば良い。
テル系溶媒またはこれを主成分とする混合溶媒との接触
とは前記エーテル系溶媒またはこれを主成分とする混合
溶媒中にジアステレオマー塩の紛体を懸濁またはリンス
することである。その状態を適宜維持し、再び固液分離
すればよい。その操作により、光学純度の向上したジア
ステレオマー塩を回収することができる。その条件等に
特に制限はなく、目的とする光学純度、精製に供するジ
アステレオマー塩の光学純度、ジアステレオマー塩の溶
媒への溶解度等とを勘案して適宜決定すれば良い。
【００２４】本発明においてジアステレオマー塩とエー
テル系溶媒またはこれを主成分とする混合溶媒とを接触
させるときの温度は、通常、使用する溶媒の凝固点〜沸
点温度範囲で、その（スラリー）濃度としては使用する
溶媒への溶解度以上でかつ0.5〜70質量％の範囲が好ま
しい。本発明においてジアステレオマー塩とエーテル系
溶媒またはこれを主成分とする混合溶媒とを接触させる
時間は温度、濃度等の諸条件により適宜決定されるもの
であるが、通常、0.5〜20時間で行われる。接触処理後
の回収は濾過等の公知な方法により、固液分離すればよ
い。
テル系溶媒またはこれを主成分とする混合溶媒とを接触
させるときの温度は、通常、使用する溶媒の凝固点〜沸
点温度範囲で、その（スラリー）濃度としては使用する
溶媒への溶解度以上でかつ0.5〜70質量％の範囲が好ま
しい。本発明においてジアステレオマー塩とエーテル系
溶媒またはこれを主成分とする混合溶媒とを接触させる
時間は温度、濃度等の諸条件により適宜決定されるもの
であるが、通常、0.5〜20時間で行われる。接触処理後
の回収は濾過等の公知な方法により、固液分離すればよ
い。
【００２５】さらに、接触処理後、通常の再結晶操作の
ように濃縮及び／または冷却させることでジアステレオ
マー塩の回収率を向上させることできる。接触処理液と
しての得られる溶媒中の溶解したジアステレオマー塩は
溶液としてリサイクルが可能である。また、濃縮または
アルカリ洗浄等の方法による回収、リサイクルも可能で
ある。
ように濃縮及び／または冷却させることでジアステレオ
マー塩の回収率を向上させることできる。接触処理液と
しての得られる溶媒中の溶解したジアステレオマー塩は
溶液としてリサイクルが可能である。また、濃縮または
アルカリ洗浄等の方法による回収、リサイクルも可能で
ある。
【００２６】本発明による精製方法を複数回同様に繰り
返すことにより、さらに高純度な光学活性体を得ること
が可能である。このようにして得られたジアステレオマ
ー塩は公知な方法、例えば酸またはアルカリで解塩し、
光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸を得ることができる。
返すことにより、さらに高純度な光学活性体を得ること
が可能である。このようにして得られたジアステレオマ
ー塩は公知な方法、例えば酸またはアルカリで解塩し、
光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸を得ることができる。
【００２７】
【実施例】次に代表的な実施例を挙げて本発明を更に詳
細に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら
制限するものではない。
細に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら
制限するものではない。
【００２８】実施例１ ラセミ体３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸10.0g（63.2mmol）をジイソプ
ロピルエーテル50gに溶解させ、室温にてこれに(S)-α-
メチルベンジルアミンを表１に示す量をゆっくり（2〜9
時間）かけて滴下した。析出したジアステレオマー塩を
濾別回収し、その量および３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学純度を
測定した。また、ろ液を10％硫酸食塩飽和溶液10mlで洗
浄後、濃縮し、その量および光学純度を測定した。以上
の結果を表１にまとめた。尚、３，３，３−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学純
度の分析はジアステレオマー塩も同様に10％HClメタノ
ールでメチルエステル化して、ガスクロマトグラフィー
（カラム；CP-Chirasil DEX CB 0.25mm X25M ,クロムパ
ック社製）により測定した。表１中の分割効率とは光学
純度（％ee）に収率を乗じた値である。
２−メチルプロピオン酸10.0g（63.2mmol）をジイソプ
ロピルエーテル50gに溶解させ、室温にてこれに(S)-α-
メチルベンジルアミンを表１に示す量をゆっくり（2〜9
時間）かけて滴下した。析出したジアステレオマー塩を
濾別回収し、その量および３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学純度を
測定した。また、ろ液を10％硫酸食塩飽和溶液10mlで洗
浄後、濃縮し、その量および光学純度を測定した。以上
の結果を表１にまとめた。尚、３，３，３−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学純
度の分析はジアステレオマー塩も同様に10％HClメタノ
ールでメチルエステル化して、ガスクロマトグラフィー
（カラム；CP-Chirasil DEX CB 0.25mm X25M ,クロムパ
ック社製）により測定した。表１中の分割効率とは光学
純度（％ee）に収率を乗じた値である。
【００２９】
【表１】
【００３０】実施例２ ラセミ体３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸10.0g（63.2mmol）をメチルタ
ーシャリーブチルエーテル（MTBE）50gあるいは40gまた
はMTBEに10質量％のトルエンを含む混合溶媒に溶解さ
せ、室温にてこれに(S)-α-メチルベンジルアミンを表
２に示す量をゆっくり（5〜9時間）かけて滴下した。滴
下後3時間撹拌を継続し、５℃で一晩放置した。析出し
たジアステレオマー塩を濾別回収し、その量および３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピオン酸の光学純度を測定した。分析等は実施例１と
同様である。結果を表２に示す。
２−メチルプロピオン酸10.0g（63.2mmol）をメチルタ
ーシャリーブチルエーテル（MTBE）50gあるいは40gまた
はMTBEに10質量％のトルエンを含む混合溶媒に溶解さ
せ、室温にてこれに(S)-α-メチルベンジルアミンを表
２に示す量をゆっくり（5〜9時間）かけて滴下した。滴
下後3時間撹拌を継続し、５℃で一晩放置した。析出し
たジアステレオマー塩を濾別回収し、その量および３，
３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピオン酸の光学純度を測定した。分析等は実施例１と
同様である。結果を表２に示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】実施例３ ラセミ体３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸2.0g（12.7mmol）を表３に示す
溶媒に沸点近傍で溶解させ、 (S)-α-メチルベンジルア
ミン1.53g（12.6mmol）を滴下した。室温または氷中に
てジアステレオマー塩を析出させた。ジアステレオマー
塩を濾過により回収し、その量および３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の
光学純度を測定した。分析等は実施例１と同様である。
結果を表３に示す。
２−メチルプロピオン酸2.0g（12.7mmol）を表３に示す
溶媒に沸点近傍で溶解させ、 (S)-α-メチルベンジルア
ミン1.53g（12.6mmol）を滴下した。室温または氷中に
てジアステレオマー塩を析出させた。ジアステレオマー
塩を濾過により回収し、その量および３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の
光学純度を測定した。分析等は実施例１と同様である。
結果を表３に示す。
【００３３】
【表３】
【００３４】実施例４ 実施例１の0.7当量のアミンで得られたジアステレオマ
ー塩11.66g（40％ee）のうち、10.0gをジイソプロピル
エーテル50gに懸濁させ、40℃にて3時間撹拌した。これ
を室温まで冷却後、濾過により固液分離し、ジアステレ
オマー塩8.9gを回収した。実施例１と同様分析したとこ
ろ、その３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸の光学純度はＳ体47％eeであっ
た。
ー塩11.66g（40％ee）のうち、10.0gをジイソプロピル
エーテル50gに懸濁させ、40℃にて3時間撹拌した。これ
を室温まで冷却後、濾過により固液分離し、ジアステレ
オマー塩8.9gを回収した。実施例１と同様分析したとこ
ろ、その３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸の光学純度はＳ体47％eeであっ
た。
【００３５】実施例５ 実施例２で得られたジアステレオマー塩7.0g（光学純度
50％ee）をメチルターシャリーブチルエーテル（MTBE）
50gに懸濁させ、40℃にて3時間撹拌した。これを室温ま
で冷却後、濾過により固液分離し、ジアステレオマー塩
4.1gを回収した。実施例１と同様分析したところ、その
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピオン酸の光学純度はＳ体72％eeであった。
50％ee）をメチルターシャリーブチルエーテル（MTBE）
50gに懸濁させ、40℃にて3時間撹拌した。これを室温ま
で冷却後、濾過により固液分離し、ジアステレオマー塩
4.1gを回収した。実施例１と同様分析したところ、その
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピオン酸の光学純度はＳ体72％eeであった。
【００３６】実施例６ ラセミ体３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオン酸30.0g（189.8mmol）をメチルタ
ーシャリーブチルエーテル（MTBE）120gに溶解させ、室
温にてこれに(S)-α-メチルベンジルアミンをゆっくり2
1.8g（179.9mmol）を5時間かけて滴下した。滴下後3時
間撹拌を継続し、５℃で一晩放置した。析出したジアス
テレオマー塩を濾別回収し31.3gを得た。実施例１と同
様分析したところ、その３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学純度はＳ
体40％eeであった。このジアステレオマー塩に120gのMT
BEを加え、50℃にて５時間撹拌後、これを５℃で一晩放
置した。濾過によりジアステレオマー塩を回収しとこ
ろ、Ｓ体60％eeのジアステレオマー塩24.8gが回収でき
た。同じくこのジアステレオマー塩を120gのMTBEを加
え、同様に処理したところ、Ｓ体73％eeのジアステレオ
マー塩18.6gが回収できた。さらにもう一度120gのMTBE
で同様に処理したところ、Ｓ体85％eeのジアステレオマ
ー塩15.3gが回収できた。
２−メチルプロピオン酸30.0g（189.8mmol）をメチルタ
ーシャリーブチルエーテル（MTBE）120gに溶解させ、室
温にてこれに(S)-α-メチルベンジルアミンをゆっくり2
1.8g（179.9mmol）を5時間かけて滴下した。滴下後3時
間撹拌を継続し、５℃で一晩放置した。析出したジアス
テレオマー塩を濾別回収し31.3gを得た。実施例１と同
様分析したところ、その３，３，３−トリフルオロ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学純度はＳ
体40％eeであった。このジアステレオマー塩に120gのMT
BEを加え、50℃にて５時間撹拌後、これを５℃で一晩放
置した。濾過によりジアステレオマー塩を回収しとこ
ろ、Ｓ体60％eeのジアステレオマー塩24.8gが回収でき
た。同じくこのジアステレオマー塩を120gのMTBEを加
え、同様に処理したところ、Ｓ体73％eeのジアステレオ
マー塩18.6gが回収できた。さらにもう一度120gのMTBE
で同様に処理したところ、Ｓ体85％eeのジアステレオマ
ー塩15.3gが回収できた。
【００３７】
【発明の効果】本発明の方法により、医薬品や農薬など
の有効な中間体原料である３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学分割お
よび精製が簡便な手法で可能となる。
の有効な中間体原料である３，３，３−トリフルオロ−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学分割お
よび精製が簡便な手法で可能となる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 遠藤 隆一 神奈川県横浜市鶴見区大黒町10番１号 三 菱レイヨン株式会社化成品開発研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC83 AD30 BB15 BC37 BM10 BM71 BN10 BS10
Claims (6)
- 【請求項１】 ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピオン酸をジアステレオマー塩形
成溶媒に溶解した溶液に、下記式（I） 【化１】 （Ｒは水素原子または置換基を表し、＊は不斉炭素を表
す。）で示される光学活性なアミンを添加し、ジアステ
レオマー塩を形成させ、析出するジアステレオマー塩を
回収分離することを特徴とする３，３，３−トリフルオ
ロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学分
割法。 - 【請求項２】 ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピオン酸をジアステレオマー塩形
成溶媒に溶解した溶液に、前記式（I）で示される光学
活性なアミンを添加し、ジアステレオマー塩を形成さ
せ、析出するジアステレオマー塩を分離後、母液から光
学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２
−メチルプロピオン酸またはジアステレオマー塩を得る
ことを特徴とする３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学分割法。 - 【請求項３】 ジアステレオマー塩形成溶媒が、エーテ
ル系溶媒またはこれを主成分とする混合溶媒である請求
項１または２記載の３，３，３−トリフルオロ−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学分割法。 - 【請求項４】 光学活性なアミンを１当量未満用いる請
求項１乃至３いずれか１項記載の３，３，３−トリフル
オロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学
分割法。 - 【請求項５】 ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピオン酸と前記式（I）で示され
る光学活性なアミンとのジアステレオマー塩をエーテル
系溶媒またはこれを主成分とする混合溶媒と接触させる
ことを特徴とする請求項１乃至４いずれか１項記載の
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピオン酸の光学分割法。 - 【請求項６】 ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピオン酸と前記式（I）で示され
る光学活性なアミンとのジアステレオマー塩をエーテル
系溶媒またはこれを主成分とする混合溶媒と接触させる
ことを特徴とする３，３，３−トリフルオロ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピオン酸と光学活性なアミンと
のジアステレオマー塩の精製方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001155020A JP2002348257A (ja) | 2001-05-24 | 2001-05-24 | ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学分割法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001155020A JP2002348257A (ja) | 2001-05-24 | 2001-05-24 | ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学分割法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002348257A true JP2002348257A (ja) | 2002-12-04 |
Family
ID=18999274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001155020A Pending JP2002348257A (ja) | 2001-05-24 | 2001-05-24 | ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学分割法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002348257A (ja) |
-
2001
- 2001-05-24 JP JP2001155020A patent/JP2002348257A/ja active Pending
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