DE2029099C3

DE2029099C3 - Verfahren zur Herstellung von Acetidino [3,2-d] thiazolen

Info

Publication number: DE2029099C3
Application number: DE19702029099
Authority: DE
Inventors: Robin David Grey Indianapolis Ind. Cooper (V.St.A.)
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1969-06-12
Filing date: 1970-06-12
Publication date: 1979-02-08
Also published as: GB1271180A; DE2029099A1; BR6915080D0; JPS4939277B1; CH572940A5; NL7008271A; NL166944B; CH565190A5; FR2052961A1; FR2052961B1; DE2029099B2; NL166944C

Description

worin R einen Rest der allgemeinen Formel

iCH₂)_m-X—(CHa),-

CH₁

CH₃

Q Wasserstoff oder eine Ci — C₃-Alkoxygruppe,

X Sauerstoff oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Bindung,

Y eine Hydroxygruppe oder geschützte Amino gruppe,

m eine ganze Zahl von 0 bis 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 2

darstellt und

R' die Gruppe

-CH₂OZ
O

Il

-CH₂OCZ
O

Il

—C—NHZ

- 40

—C—O—R"

bedeutet, worin

R" einen Ci — C«-Alkylrest, Methoxybenzylrest, Nitrobenzylrest oderTrichloräthylrest und

Z Wasserstoff oder einen Ci- Ce-Alkylrest darstellt.

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillinsulf oxid der allgemeinen Formel II

S CH₃

R—C—NH-CH-CH C (II)

10 O=C-

-N-

CH₃ CH-R'

CH CH CH₃

O=C N-CH-C=CH₂ ¹⁵

R'

20

25 worin R und R' die obige Bedeutung haben, mit wenigstens einem Äquivalent Triphenylphosphin oder eines Trialkylphosphits, worin die Alkylgruppen t bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 125° C behandelt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Penicillin-Sulfoxid mit Trimethylphosphit bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 110⁰C behandelt

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man das Penicillin-Sulfoxid mit Triäthylphosphit bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 11O⁰C behandelt

JO Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Acetidino[3,2-d]thiazolen, wie sie im Oberbegriff des obigen Anspruchs 1 definiert sind und die sich besonders gut zur Herstellung von Cephalosporin- und Penioillinsulfoxiden eignen.

Die Penicilline und Cephalosporine sind bekannte Gruppen von Antibiotica, die beide in großem Umfang zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden. Vertreter beider Gruppen können durch Fermentationsverfahren erhalten werden. Es wird jedoch ständig nach Wegen zur chemischen Modifizierung vorhandener Vertreter der Gruppen und nach synthetischen oder halbsynthetischen Herstellungsverfahren für neue und bekannte Verbindungen dieser Art gesucht.

Ein solcher halbsynthetischer Herstellungsweg zu Cephalosporinen ist in der US-PS 32 75 626 angegeben. Nach dem darin beschriebenen Verfahren wird ein Penicillinsulfoxid in ein Cephalosporin umgelagert Nach diesem Verfahren erhaltene Cephalosporine weisen eine in 3-StelIung des Rings gebundene Methylgruppe auf und sind wertvolle Antibiotica.

Nachdem es sich bei den Penicillinen und Cephalosporinen um eine Klasse sehr wichtiger Antibiotica handelt, besteht jedoch immer noch dringender Bedarf an neuen und besseren Wegen oder Zwischenprodukten, die zu solchen Verbindungen führen. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, diesem Bedarf weiter gerecht zu werden.

Gelöst wird diese Aufgabe beim Verfahren der eingangs genannten Art dadurch, daß man ein Penicillinsulfoxid der allgemeinen Formel II (s. Anspruch 1), worin R und R' die vorgenannte Bedeutung haben, mit wenigstens einem Äquivalent Triphenylphosphin oder eines Trialkylphosphits, worin di«j Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 125° C behandelt.

Die nach dem erfindungsgamäßen Verfahren erhaltenen Thiazolinacetidinone der Formel 1 lassen sich in

vorteilhafter Weise in Desacetoxycephalosporinsulfoxide oder 2-HydroxymethyIpenicillinsulfoxide der allgemeinen Formeln

T
ο s

11 / \

R—C— NH- CH- CH C (III)

O=C

C-CH₃

Il /

R—C— NH- CH- CH

R'
O

T
s

CH₃

(IV)

O=C-

-N

CH₂OH

-CH

R'

worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführen, indem man sie mit wenigstens einem Äquivalent einer Percarbonsäure, die wenigstens eine katalytische Menge einer Carbonsäure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10~⁵ enthält oder einer Mischung aus Wasserstoffperoxid und einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens ΙΟ-⁵ bei Temperaturen von -20bis +100⁰C behandelt

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Trialkylphosphite sind flüchtige Verbindungen, während sich die bei der Umsetzung gebildeten Phosphate in Wasser lösen. Einzelne Beispiele geeigneter Trialkylphosphite sind Trimethylphosphit Triäthylphosphit Tri-n-propylphosphit oder Tri-n-bütylphosphit. Der bevorzugte Temperaturbereich für das erfindungsgemäße Umlagerungsverfahren beträgt 50 bis 1W⁰C.

Der Penicillinsulfoxidausgangsstoff kann nach jedem zweckmäßigen Verfahren zur Herstellung von Penicillinsulfoxiden, z.B. nach dem in US-PS 3197 466 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 4,97 g des Trichloräthylesters von Penicillin-V-Sulfoxid und 1,86 g Trimethylphosphit in 120 ml Äthylacetat wird 2 Tage unter Rückfluß erwärmt Nach Entfernung des Äthylacetats im Vakuum wird der Rückstand mit kaltem η-Hexan gewaschen und dreimal aus Äthanol (Qualität 2B) zu 1 g Produkt umkristallisiert. Durch Infrarot- und Kernresonanzspektroskopie wird nachgewiesen, daß dieses Produkt folgende Struktur hat:

CH CH CH₃

O=C N-CH-C = CH₂

CO₂CH₂CCIj

Analyse für CwH₁₇N₂O₄Cl₃S:
Ben: C 46,61, H 3,69, N 6,04;
gef.: C 46,85, H 3,64, N 6,14.

Beispiei 2

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt jedoch werden 120 ml Chloroform anstelle von Äthylacetat verwendet und die Mischung wird 5 Tage unter Rückfluß erwärmt Beim Verdampfen des Chloroforms bleibt ein kristallines Produkt zurück, das aus Äthanol umkristallisiert wird. Im Dünnschichtchromatogramm zeigen sich 2 Flecken des Produkts. Die Kristalle und der Rückstand aus der Verdampfung des Äthanolf iltrats werden vereinigUind an Kieselsäuregel unter Verwendung von 3:7 Äthylacetat/Benzol als Eluiermitltel chromatographiert Es werden 2,6 g eines Produkte mit einem Schmelzpunkt von 142 ⁰C erhalten, das aufgrund der Analyse und des Kernresonanzspektrums mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist Außerdem werden 750 mg Ausgangsstoff zurückgewonnen.

Beispiel 3

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt jedoch wird Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet und 4 Tage lang unter Rückfluß erwärmt Beim Verdampfen des Tetrahydrofurans bleibt ein weißes kristallines Produkt zurück, das mit kaltem n-Hexan

jo gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wird Es werden 2,82 g Produkt vom Schmelzpunkt 135 bis 137° C erhalten, das im Dünnschichtchromatogramm nur einen einzigen Fleck ergibt Durch Elementaranalyse und Kernresonanzspektroskopie wird nachgewiesen,

ji daß dieses Produkt mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist

Beispiel 4 Eine Mischung a. ^ 10 g des Trichloräthylesters von Penicillin-V-Sulfoxid und 2 ml Triäthylphosphit in

200 ml Benzol wird 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt

Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird

der Rückstand mit kaltem η-Hexan verrieben und gewaschen und dann aus Äther zu Nadeln vom

Schmelzpunkt 133° C umkristallisiert. Die Ausbeute

beträgt 6 g. Durch Kernresonanzspektroskopie wird bestätigt daß das Produkt mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist

_w Beispiel 5

Eine Mischung aus 4,96 g des Trichloräthylesters von Penicillin-V-Sulfoxid und 2,67 g Triphenylphosphin in Benzol wird 48 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird Methyljodid

■ν. zugesetzt und die Lösung über Nacht stehengelassen. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird aus Methanol zu 1 g kristallinem Produkt umkristallisiert. Durch Kernresonanzspektroskopie wird nachgewiesen, daß dieses

«ι Produkt mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

Beispiel 6

Eine Mischung aus 1,36 g des Trichloräthylesters von Penicillin-G-Sulfoxid und 1 ml Trimethylphosphit in si 50 ml Benzol wird 36 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird gut mit Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum bleibt ein weißer Feststoff zurück, der aus Methanol zu 985 mg

weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 145° C umkristallisiert wird. Durch Kernresonanzspektroskopie wird nachgewiesen, daß dieses Produkt folgende Struktur hat:

CH₂

N
CH-

S
CH

IO

CH₃

O=C-

N-CH-C = CH₂
CO₂CH₂CCl₃

20

Analyse für Ci₈HuN₂O₃Cl₃S:

Ben: C 48,27, H 3,83, N 6,25, Cl 23,75, S 7,16;
gef.: C 48,51, H 3,99, N 6,48, Cl 23,54, S 7,30.

Beispiel 7

Eine Mischung aus 31 g des Methylesters von Penicillin-V-Sulfoxid und 20 ml Triäthylphosphit in 600 ml Benzol wird unter Verwendung eines Wasserabscheiders 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum bleibt ein gelbes Öl zurück, das in Methanol ^e\ös\. und mit Aktivkohle behandelt wird. Beim Verdampfen des Methanols hinterbleibt ein blaßgelbes Öl. Durch w Kernresonanzspektroskopie wird nachgewiesen, daß es sich um den dem Produkt von Beispiel 1 entsprechenden Methylester handelt, der etwas Triäthylphosphat enthält.

Beispiel 8

Eine Mischung aus 100 g des p-Nitrobenzylesters von Penicillin-V-Sulfoxid und 50 ml Trimethylphosphit in 11 Äthylacetat und 400 ml Tetrahydrofuran wird 2 Tage unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit Benzol verrieben, und die Mischung wird filtriert, wodurch 20 g Ausgangsstoff erhalten werden. Nach Verdampfen des Benzols im Vakuum wird der Rückstand aus Methanol zu 50 g Produkt umkristallisiert. Durch Spektralanalyse wird nachgewiesen, daß es sich um den dem Produkt von Beispiel 1 entsprechenden p-Nitrobenzylester handelt.

Beispiel 9

Eine Lösung aus 270 mg 3-Acetoxymethyl-e-phenoxyacetamidopenamsulfoxid und 0,5 ml Trimethylphosphit in 50 ml Benzol wird 48 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird im Vakuum zu einem gelben öl eingedampft Im Dünnschichtchromatogramm zeigt sich ein Hauptfleck. Das Produkt wird durch Chromatographieren an Siliciumdioxid in einem Benzollösungsmittel durch Eluieren mit 3 :7 Äthylacetat/Benzol gereinigt. Es werden 121 mg eines farblosen _b0 Öls erhalten. Durch Kernresonanzspektroskopie wird nachgewiesen, daß es sich um das dem in Beispiel 1 erhaltenen Ester entsprechende Acetoxymethylderivat (Substituent R') handelt.

phit in 50 ml Benzol wird 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wodurch 400 mg eines farblosen Öls erhalten werden. Durch Kernresonanzspektroskopie wird nachgewiesen, daß es sich bei diesem Produkt um das Hydroxymethylderivat handelt, das dem Ester von Beispiel 1 entspricht

Beispiel 11

Eine Lösung von 137 mg des N-tert-Buty)amids von Penicillin-V-Sulfoxid und 04 ml Trimethylphosphit in 50 ml Dioxan wird 25 Stunden unter Rückfluß erwärmt Nach Verdampfen des Dioxans im Vakuum wird der Rückstand in Äthylacetat gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Äthylacetat im Vakuum entfernt, wodurch 170 mg eines farblosen Öls erhalten werden. Durch Kernresonanzspektroskopie wird nachgewiesen, daß es sich bei diesem Produkt um das Butylamid handelt, das dem Esterprodukt von Beispiel 1 entspricht

Beispiel 12

Eine Lösung von 101 g des p-Methoxybenzylesters von Penicillin-V-Sulfoxid und 50 ml Trimethylphosphit in 2000 ml Benzol wird unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle 40 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Während dieser Zeitdauer wird weiteres Trimethylphosphit zugegeben, um die Umsetzung zu vervollständigen. Beim Verdampfen des Benzols bleibt ein gelblicher Feststoff zurück, der aus Methanol zu weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 96 bis 97° C umkristallisiert wird. Durch Kernresonanzspektroskopie wird nachgewiesen, daß es sich bei diesem Produkt um den p-Methoxybenzylester handelt, der dem Trichloräthylester von Beispiel 1 entspricht.

Beispiel 10

Eine Lösung von 420 mg 3-Hydroxymethyl-6-phenoxyacetamidopenamsulfoxid und 0,5 ml Trimethylphos

Beispiel 13

Eine Lösung von 33 g Trichloräthyl-6-(alpha,alpha-dimethylphenoxyacetamidoJpenam-S-carboxylatsulfoxid und 5 ml Trimethylphosphit in 250 ml Benzol wird unter Rückfluß erwärmt, bis durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wird, daß die Hauptmenge des Ausgangsstoffs reagiert hat (etwa 2 Tage). Die Benzollösung wird mehrere Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Benzol befreit Der Rückstand wird aus Methanol zu 5,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 145°C umkristallisiert Durch Kernresonanzspektroskopie wird nachgewiesen, daß dieses Produkt folgende Struktur hat:

CH CH CH₃

I i I

O=C N-CH-C = CH₂

CO₂CH₂CCI₃

Analyse WrC₂₀H₂IN₂O₄Cl₃S:

Ber.: C 48,83, H 4,30, N 5,70, Cl 21,62, S 6,52;
gef.: C 49,05, H 4,59, N 5,94, Cl 21,82, S 6,36.

7 8

. . Produkt einen einzigen Fleck ergibt und daß

Beispiel 14 Ausgangsstoff vorhanden ist. Die Lösungsmittel wi

Eine warme Lösung von 2,48 g (0,005 Mol) Penicillin- im Vakuum entfernt, und der Rückstand wire

V-Sulfoxidtrichloräthylester in 10 ml trockenem Benzol Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,1 g weiße fed

wird mit 75 ml Tetrachlorkohlenstoff und 744 mg > Kristalle vom Schmelzpunkt 133° C erhalten. I

Trimethylphosphit versetzt. Diese Mischung wird 22 Elementaranalyse und Kernresonanzspektrosl

Stunden unter Rückfluß erwärmt. Durch Dünn- wird bestätigt, daß das Produkt mit dem Produk

Schichtchromatographie wird festgestellt, daß das Beispiel 1 identisch ist.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Acetidino[3,2-d]thiazolen der pHgemeinen Formel I 5

I
c

y \

N S

(I)