DE2645999A1 - Clavulansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Clavulansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2645999A1
DE2645999A1 DE19762645999 DE2645999A DE2645999A1 DE 2645999 A1 DE2645999 A1 DE 2645999A1 DE 19762645999 DE19762645999 DE 19762645999 DE 2645999 A DE2645999 A DE 2645999A DE 2645999 A1 DE2645999 A1 DE 2645999A1
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clavulanic acid
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David Francis Corbett
Thomas Trefor Howarth
Irene Stirling
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Beecham Group PLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

Clavulansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
beanspruchte
Priorität: 13. Oktober 1975 - Großbritannien - Nr. 4-1889/75
Die vorliegende Erfindung betrifft einen ß-Lactamring enthaltende Verbindungen, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
In der BE-PS 827 926 sind u.a. Clavulansäure und ihre Salze sowie ihre Ester beschrieben, wobei die Clavulansäure die nachstehenden Formel I besitzt.
CH2OH
•N
(D
CO2H
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ν 2645993
Die Clavulansäure und ihre Salze sowie ihre Ester sind in der Lage, ß-Lactamasen aus dem Bereich der Bakterien zu hemmen. Wegen dieser wertvollen Eigenschaft können sie die Wirksamkeit von Penicillinen und Cephalosporinen gegen verschiedene Grampositive und Gram-negative Bakterien steigern. Es ist jetzt gefunden worden, daß bestimmte Derivate der Clavulansäure ebenfalls wertvolle ß-Lactamase-Hemmwirkungen besitzen.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge Clavulansäure-Derivate der allgemeinen Formel II
CH.CHO , v
in der die Gruppe -COpR eine Estergruppe ist.
Zweckmäßigerweise ist der Rest R ein inerter Rest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen.
Am zweckmäßigsten ist der Rest R ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu \K Kohlenstoffatomen, der durch Halogenatome oder die Reste OR', OCOR', SR', SOR', SOgR1, COR' oder CO2R' substituiert sein kann, wobei R' ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Vorzugsweise ist R ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, der durch die Reste OR', OCOR', SR', SOR' oder SOpR' substituiert sein kann, wobei R' einen Kohlenwasserstoff-
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rest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Besonders geeignete Verbindungen nach vorliegender Erfindung sind solche der allgemeinen Formeln III und IV
H
i 		"CO A1 CHO 0 H
I 		co - GH. - CHO
CH - A
A'
(III)
(IV)
in denen
A ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist/ der durch
- h. h. h.
Halogenatome oder die Reste OA , O.COA oder CO.A substituiert sein kann, wobei A einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe ist, A ein Wasserstoffatom,, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, die durch Haiogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und
A^ für eine Phenylgruppe steht, die durch Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel II sind die Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, Benzyl-, Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, Phthalidyl-, Benzhydryl-, Methoxybenzyl-, Dirne thoxybenzhy dryi-, Allyl- oder die Acetonylester.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel II
sind die Benzyl- und Benzhydrylester.
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden Arzneimittel, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel II. gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder üblichen Wirkstoffen, gekennzeichnet sind. Die Arzneimittel vorliegender Erfindung weisen am zweckmäßigsten einen Gehalt von 50 bis 1000 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel II auf. Gegebenenfalls können die Arzneimittel auch Penicilline oder Cephalosporine enthalten. Geeignete Zusammensetzungen dieser Arzneimittel sind ähnlich denjenigen, die in der BE-PS 827 beschrieben sind.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Clavulansäure-Derivate der allgemeinen Formel II, das da.durch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
CH2OH
(D
in der R die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweist, oxydiert.
Die Oxydation des Clavulansäureesters findet unter milden Oxydationsbedingungen statt, um die allylische Hydroxylgruppe in
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ü99
eine allylische Aldehydgruppe zu über f uhr en,, ohne daß die Doppelbindung oxydiert wird. Die Oxydation kann in einem inerten organischen Lösungsmittel bei nicht extremen Temperaturen durchgeführt werden.
Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind übliche Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Äther.
Die Reaktion wird am zweckmäßigsten bei Temperaturen zwischen -20°C und +500C, beispielsweise zwischen 0 und 250C, und am zweckmäßigsten bei Raumtemperatur durchgeführt.
Bei einer Ausführungsform der Oxydation nach vorliegender Erfindung wird der Clavulansäureester in Gegenwart von Sauerstoff der Einwirkung von ultravioletten Strahlen ausgesetzt. Geeignete Bestrahlungsquellen sind Mitteldruckquecksilberdampflampen und dergleichen. Geeignete Lösungsmittel bei dieser Reaktion sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder andere übliche Lösungsmittel, die bei photolytischen Reaktionen eingesetzt werden. Zweckmäßigerweise wird diese Reaktion bei Raumtemperatur oder im Bereich der Raumtemperatur, beispielsweise im Bereich von 10 bis 25°C, durchgeführt.
Eine andere Ausführungsform für die Oxydation nach vorliegender Erfindung besteht darin, einen Clavulansäureester mit einem Oxydationsmittel zu behandeln, das die allylische Hydroxylgruppe in Nachbarsteilung zu einer Doppelbindung oxydiert. Oxydationsmittel, die vorzugsweise allylische Hydroxylgruppen oxydieren, sind wohlbekannt und schließen Mangandioxid, Silberoxid und
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Pyridiniutn-chlorochromat ein. Während Mangandioxid ein übliches allylisches Oxydationsmittel ist, wird im vorliegenden Fall Pyridinium-chlorochromat besonders bevorzugt. Geeignete Lösungsmittel bei dieser Oxydation sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan. Zweckmäßigerweise wird die Reaktion annähernd bei Raumtemperatur durchgeführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel II läßt sich aus dem Reaktionsgemisch durch Entfernen des vorhandenen Lösungsmittels und Isolieren der Verbindung der allgemeinen Formel II aus dem erhaltenen Rückstand erhalten. Zweckmäßigerweise wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei nicht extremen Temperaturen abgedampft. Die Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgt dann nach üblichen Verfahren, beispielsweise mittels Chromatographie.
Die Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
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Beispiel 1
Oxydation von Clavulansäure-benzylester mittels Photolyse
]
I
• 		I O >= CH2OH \ J
O		 N CH .CHO
*CO. J XCO2CH 2C6H5
JCH2C6H5
(el)
(e2)
Eine Lösung des Clavulansäure-benzylesters (el) in Benzol wird mit einer Mitteldruckquecksilberlampe in einem wassergekühlten Quarzmantel bestrahlt. Die Bestrahlung wird mittels Dünnschichtchromatographie und Horizontal-Papierchromatographie überwacht und läßt zwei rascher laufende Verbindungen und eine sich langsamer bewegende Verbindung erkennen. Das Lösungsmittel wird entfernt, und das verbliebene Öl wird an Silikagel fraktioniert, wobei als Elutionsmittel Äthylacetat und Cyclohexan dienen, und die langsamst laufende Verbindung wird mittels DünnschichtChromatographie isoliert. Das IR-Spektrum dieser \rerbindung in Methylenchlorid zeigt Absorptionsbanden bei 1810, 1750, 1675, 1645 und l600 cm" . Das NMR-Spektrum in CDCl^ zeigt das charakteristische Signal eines Aldehyd-Protons. Auf der Grundlage der spektrographischen Ergebnisse ergibt sich für diese Verbindung die Struktur e2.
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Beispiel2
Oxydation des Clavulansäure-benzylesters mittels Mangandioxid
100 mg Clavulansäure-benzylester (el) werden in 3 ml Dichlormethan gelöst und mit 1 g aktiviertem Mangandioxid versetzt. Die Reaktion wird 2 Stunden sich selbst überlassen, nach der dünnschichtchromatographisch ersichtlich ist, daß die Reaktion stattgefunden hat. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält einen öligen Rückstand, der an Silikagel chromatographiert wird. Als Eluierungsmittel dient ein Hexan-Äthylacetat-Gemisch mit steigendem Gehalt an Hexan. Man erhält 15 mg des Aldehyds (e2) als farbloses Öl.
Beispiel 3 Oxydation des Clavulansäure-benzylesters mittels Pyridinium-chlorochromat
(e4)
CO2CH2Ph
0*75 g (2,6 mMol) Clavulansäure-benzylester (el) in 10 ml Dichlormethan werden auf einmal zu einer Suspension von 1,0 g (4,6 mMol) Pyridinium-chlorochromat in 20 ml Dichlormethan gegeben. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur werden 50 ml Äther zugefügt und das Gemisch durch'1HIfIo1 filtriert.
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j J
9 Γ - S '<
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand rasch an Silikagel chromatographiert unter Verwendung eines 1 : 1 -Gemisches aus Petroläther und Äthylacetat. Man erhält ein Gemisch des Z-Isomeren (e3) und des E-Isomeren (e4) dos Aldehyds in einem Mischungsverhältnis von etwa 1 .: 1,2. Ausbeute: 0,079 g (= 10 $ der Theorie).
(CHCl,): 1810, 1750, I675 und I65O cm"1.
NMR-Spektrum (CDCl,) für das Z-Isomere:
£-O,l8 (IH, d, J= 17 Hz, 6ß-H)j
3,59 (IH, dd, J= 17, J1^=J Hz, 6d<-H);
5,15 (2H, s, CH2O2C);
5,24 (IH, d, J=I Hz, 3-H);
5,33 (IH, dd$ J=7,5 Hz, J3-=I Hz, =CH-CH0);
• 5,76 (IH, d, J=3 Hz, 5-H);
7,28 (5H, s, PhCH2); und
9,81 (IH, d, J=7,5 Hz, CHO).
Für das E-Isomere:5s3,-H (IH, d, J=17 Hz, 6ß-H);
5,55 (IH, dd, J=17 Hz, J1=^ Hz, 6©(-H);
5,15 (2H, s, CH2O2C);
5,65 (IH, d, J=I,5 Hz, 3-H);
5,82 (IH, dd, J=5 Hz, J1=!^ Hz, =CH-CHO);
5,86 (IH, d, J=3 Hz, 5-H);
7,28 (5H, s, PhCH2); und
9,52 (IH, d, J=5 Hz, CHO).
Massenspektrum: m/e-Verhältnis: 287,079108 (Molekülion), für C15H13NO5berechnet 287,0793631 Fehlerbreite 0,88 ppm..
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Beispiel 4
Oxydation des Clavulansäure-methylesters mittels Pyridiniurn-chlorochrosiat
CO2CH3
CO2CH3
(e5)
(e6)
I (
-ti
CHO
CO2CH3
(e7)
Ο,95 g (4,45 mMol) Clavulansäure-methylester (e5) in 20 ml Dichlormethan werden zu j5,0 g (14 mMol) Pyridinium-chlorochromat in 20 ml Dichlormethan gegeben. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 3 angegeben aufgearbeitet. Man erhält ein Gemisch aus dem Aldehyd (e6) und dem Aldehyd (e7) in einem Verhältnis von etwa 1 : 1,5· Ausbeute: 0,048 g (= 5 % der Theorie).
V* (CHCl-,): 1815, I76O, I68O und I650 cm""1.
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NMR-Spektrum (CDCl.,) für das Ε-Isomere:
δ-3,13 (IH, d, J=17 Hz, 6ß-H);
3,58 (IH, dd, J=17" Hz, J1=^ Hz, 6<X-H)j 3,77
5,63 (IH, d, J=I,5 Hz, 3-H-);
5,86 (IH, dd, J=5 Hz, J1=!^ Hz, =CH-CH0);
5,90 (IH, d, J=3 Hz, 5-H); und
9,55 (IH, d, J=5 Hz, CHO).
Z-Isomeres:S"3,21 (IH, d, J=17 Hz, 6ß-H);
3,63 (IH, dd, J=17 Hz, J1=^ Hz, βοΐ-Ε);
3,77 DH, s, CH5O2C)J
5,24 (IH, d, J=I Hz, 3-H);
• 5,38 (IH, dd, J=7,5 Hz, J1=! Hz, =CH-CH0)j
5,79 (IH, d, J=3 Hz, 5-H); und
9,83 (IH, d, J=7,5 Hz, CHO).
Massenspektrum: m/e-Verhältnis: 211 (Molekülion).
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Claims (12)

  1. Patentansprüche Clavulansäure-Derivate der allgemeinen Formel II
    CH. CHO
    ' 0^ (U)
    -N
    0
    .1CO2R
    in der die Gruppe -COpR eine Estergruppe ist.
  2. 2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen ist, der durch Halogenatome oder die Reste OR1,. OCOR1, SR1, SOR', SOpR', COR' oder COgR' substituiert sein kann, wobei R' einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  3. 3· Derivate nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, der durch die Reste-OR1, OCOR', SR1, SOR' oder SOpR' substituiert sein kann, wobei R1 einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  4. 4. Derivate nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet-durch die allgemeinen Formeln III und IV
    709816/1165
    (in)
    CH.CHO
    (IV)
    2645993
    CH. CHO
    v CO - CH - A2 U
    in denen
    A ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, der durch Halogenatome oder die Reste OA , O.COA oder CO.A substituiert sein kann, wobei A ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe ist,
    A ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, die durch Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit bis zu H- Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und
    A^ für eine Phenylgruppe steht, die durch Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
  5. 5. Derivate nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R die Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, Benzyl-, Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, Phthalidyl-, Benzhydryl-, Methoxybenzyl-, Dimethoxybenzyl-, Allyl- oder die Acetonylgruppe ist.
  6. 6. Derivate nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R die Methyl-, Benzyl- oder die Benzhydrylgruppe ist.
  7. 7. Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis β in
    0 9 816/1165
    - ÜH -
    Form ihrer E- und/oder Z-Isomeren.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Clavulansäure-Derivate der allgemeinen Formel II nach den Ansprüchen 1 bis 7> dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    H I CHoOH
    (D
    x CO2R
    in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist, oxydiert.
  9. 9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation unter milden Bedingungen zur Überführung der allylischen Hydroxylgruppe in die allylische Aldehydgruppe ohne Oxydierung der Doppelbindung durchführt.
  10. 10. Verfahren nach den Ansprüchen 8 oder 9 j dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation in Gegenwart von Sauerstoff mittels Ultraviolett-Bestrahlung durchführt.
  11. 11. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Mangandioxid, Silberoxid oder Pyridinium-chiorochromat verwendet.
  12. 12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Clavulansäure-Derivat der allgemeinen Formel II zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen
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    und/oder Verdünnungsmitteln und/oder weiteren üblichen Wirkstoffen.
    709816/116
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ZA (1) ZA765221B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2747599A1 (de) * 1976-10-25 1978-04-27 Glaxo Lab Ltd Clavulansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
WO1995003416A1 (en) * 1993-07-24 1995-02-02 Smithkline Beecham Plc Clavulanic acid dehydrogenase, preparation and use for the production of clavulanic acid

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4407751A (en) * 1979-02-13 1983-10-04 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Processes for preparing β-lactams
JPS55125997U (de) * 1979-02-28 1980-09-06
JPS5927194U (ja) * 1982-08-11 1984-02-20 三洋電機株式会社 送風装置
US20030219867A1 (en) * 1993-07-24 2003-11-27 Smithkline Beecham Plc Clavulanic acid dehydrogenase, preparation and use for the production of clavulanic acid

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2747599A1 (de) * 1976-10-25 1978-04-27 Glaxo Lab Ltd Clavulansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
WO1995003416A1 (en) * 1993-07-24 1995-02-02 Smithkline Beecham Plc Clavulanic acid dehydrogenase, preparation and use for the production of clavulanic acid
US6692950B1 (en) 1993-07-24 2004-02-17 Smithkline Beecham Plc Clavulanic acid dehydrogenase, preparation and use for the production of clavulanic acid

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Publication number Publication date
ZA765221B (en) 1977-08-31
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DK457376A (da) 1977-04-14
AU1855676A (en) 1978-04-20
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NL7611205A (nl) 1977-04-15
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DK142990C (da) 1981-10-19
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GB1504426A (en) 1978-03-22
IE43529L (en) 1977-04-13
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SE7611044L (sv) 1977-04-14

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