DE2947118C2

DE2947118C2 - Verfahren zur Herstellung von 7-Oxo-4-thia-1-aza-bicyclo[3,2,0]heptanderivate

Info

Publication number: DE2947118C2
Application number: DE2947118A
Authority: DE
Inventors: Federico Milano Arcamone; Maurizio Foglio; Giovanni Franceschi; Cosimo Scarafile
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1978-11-24
Filing date: 1979-11-22
Publication date: 1984-03-08
Also published as: CA1139745A; FR2449092B1; AT365594B; JPS5573685A; SE446339B; IT7927509A0; SU942598A3; SE7909667L; NL7908464A; FR2449092A1; DK495879A; CH644128A5; US4331677A; GB2093839A; ZA796333B; IE49874B1; IL58750A; IT1209143B; BE880153A; GB2093839B

Description

worin R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, ozonisiert, die Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CHO COOR₆

worin R₆ die in Anspruch i angegebene Bedeutung hat bei einer Temperatur von 40 bis 10O⁰C zu einer Verbindung der allgemeinen Forme! (X), worin die Substituenten die in Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert;
die Verbindung der Formel (X) mit einem Chlorierungsmittel in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur von -20 bis +20⁰C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XH), worin die Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, chloriert;

die Verbindung der Formel (ΧΠ) bei einer 50°C nicht überschreitenden Temperatur in Anwesenheit von Pyridin oder 2,6-Lutidin mit Triphenylphosphin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XTN⁷) umsetzt

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Stufe b) erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (TV) mit PBr₃ bei einer Temperatur von 0 bis -40°C Dimethylformamid reduziert;

die dabei erhaltene Verbindung bei einer Temperatur von -20 bis -78°C mit Ozon behandelt; die dabei erhaltene Verbindung unter milden basischen Bedingungen oder in Anwesenheit von Silikagel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), worin die Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen iiaben, hydrolysiert und ϊπι folgenden wie im Ansp«u"h 4 angegeben verfährt

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Stufe g) erhaltene Produkt der allgemeinen Formel XI unter den gleichen Bedingungen wie in Stufe c) ozonisiert und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel XII wie in Anspruch 3 weiter umsetzt.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 7-Oxo-4-thia-l-aza-bicyclo-[3,2,0]heptanderivaten der allgemeinen Formel (I)

(f)

COOR

worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Trichlorethyl. Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyi, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl, Trimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel

-CHOCOOCH₂CHj
CH₃

bedeutet; R¹ -CH₂OH, -CH₂OCOR², -CH₂OR³, -COOR², -CHO, -CH₂SH, -CH₂SR⁴, -CH₂NH₂ oder CH₂NHCOR² darstellt, wobei R^} Alkyl mil I bis 5 C-Atomen, Aryl, Aralkyl oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder mehreren Htiteroatomen ist, R³ Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl bedeutet, und R⁴ einen 5- oder

6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen, Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl darstellt.

Verbindungen der Formel (I), (E + Z-Isomere), die mit Clavulansäure verwandt sind (T. 7. Howarth, A. G. Brown: J. Chem. Soc. Chem. Comm. 266,1976), zeigen antibakterielle Wirksamkeit und sind als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Infektionskrankheiten wertvoll. Für diesen Zweck können sie entweder parenteral oder oral als Säuren, pharmazeutisch verwendbare Salze oder Ester verabreicht werden.

Verbindungen der Formel (I) werden nach dem im folgenden angegebenen Reaktionsschema hergestellt.

In den in diesem Schema gezeigten Verbindungen ^s.aben die Substituönten die folgende Bedeutung: R₆ ist Niedrigalkyl, Trichlorethyi, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmet!;yl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl, Trimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel -CH(CH₃)OCOOC₂H₅; R, ist eine Gruppe der Formel CH₂OCOR², CH,OR³, COOR², CH₂NHCOR² oder

₂, ₂, , ₂

CH₂SR⁴, wobei R? Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Aryl

so Aralkjl oder eine heterocyclische Gruppe darstellt, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Benzyl, Trialkylsilyl oder Trityl bedeutet und R⁴ einen 5-odero-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatcmen oder Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl ist; R₅ ist Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Aryl, Aralkyl oder eine heterocyclische Gruppe; und X ist eine Gruppe der Formel COOR², CN oder CONH₂, oder Wasserstoff, wobei R² die obige Bedeutung hat.

O H COOR₅

(Π)

-N

ρ Reaktion d)

K₁ .

COOR₅ (VI)

Reaktion e)

-N

O S

Reaktion a)

O S

-NJ

COOR₅

(UI)

Reaktion b)

O S

Reaktion c)

COOR₅

(V)

-N

COC)Rj (IV)

Reaktion k)

H ^X

(VII)

Reaktion f)

Reaktion o)

-N

O H

(VIID

Reaktion 1)

R.

.OH X

COOR« (DO

Reaktion p)

-N

NyOH

COOR₆ (X)

Reaktion g)

10

Reaktion m)

Reaktion q)

■j

-N

COOR₆

Reaktion h)

Reaktion n)

Reaktion i)

kj

-N

COOR₆

(XIV)

Reaktion j)

R¹

Hydrolyse oder

Entfernung der Schutzgruppen (wenn notwendig)

Die Reaktion a) umfaßt die Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Allenverbindung der Formel CHX=C=CHR₁ oder mit einer Acetylenverbindung der Formel CX=C-CH₂R₁, worin X und R₁ die obige Bedeutung haben, durch Erhitzen auf 50 bis 120⁰C in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Benzol, Toluol und Dimethylformamid.

Die Reaktion b) umfaßt eine Isomerisierung, die in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur durch Behandeln mit Triethylamin bewirkt wird. Dichlormethan ist ein geeignetes inertes Lösungsmittel.

Die Reaktion k) umfaßt drei aufeinanderfolgende Umsetzungen: Reduktion der Sulfoxydbindung der Verbindung (JV), Ozonolyse beider Doppelbindungen und Hydrolyse.

Die Reaktion 1) umfaßt die Kondensation der Verbindung (VIII) mit einem Glyoxylsäureester der Formel CHO · COOR₆, wobei R₆ die obige Bedeutung hat, bei einer Temperatur von 40 bis 10O⁰C. Die Verbindung (X) wird als Mischung der Diastereoisomeren erhalten.
Die Reaktion m) ist eine Chlorierung. Geeignete Bedingungen hierfür sind die Verwendung von Thionylchlorid als Chlorierungsmittel in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, bei einer Temperatur von -20 bis +20⁰C. Die Verbindung (ΧΙΓ) wird als Mischung der Diastereoisomeren erhalten.

Die Reaktion n) ist eine Kondensationsreaktion zwischen der Verbindung (XII) und Triphenylphosphin, die bei einer Temperatur bis höchstens 50⁰C und in Anwesenheit von Pyridin und 2,6-Lutidin durchgeführt wird. Gewöhnlich wird die Reaktion bei Raumtemperatur

t>5 durchgeführt.

Die Reaktion j) ist eine Ringschlußreaktion, die einfach durch Erhitzen der Verbindung (XTV) bei einer Temperatur von 20 bis 140°C in einem inerten Lösungs-

mittel, wie Toluol, Benzol oder Athylacetat, und in Anwesenheit einer katalytischer! Menge einer organischen Base, vorzugsweise Pyridin, durchgeführt wird.

Die Reaktion c) ist eine Ozonolyse, die bei einer Temperatur von -20 bis -78°C in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Athylacetat oder Tetrahydrofuran, durchgerührt wird.

Die Reaktion d) ist eine Reduktion, die mit Phosphortribromid bei 0 bis -4O⁰C in Dimethylformamid bewirkt wird.

Die Reaktion ist eine Hydrolyse, die gewöhnlich in Methanol in Anwesenheit von Silikagel oder unter milden basischen Bedingungen durchgeführt wird.

Die Reaktion 0 umfaßt die Kondensation der Verbindung (VlI) mit einem Glyoxylsäureester der Formel CHO · COOR₆, worin R₆ die obige Bedeutung hat, bei einer Temperatur von 40 bis 100°C. Die Verbindung (IX) wird als Mischung der Diastereoisomeren erhalten.

Die Reaktion s) is·- eine Chlorierung. Geeignete· Bedingungen hierfür sind die Verwendung von Thionylchlorid als Chlorierungsmittel in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin, bei einer Temperatur von -20 bis +20⁰C. Die Verbindung (XI) wird als Mischung der

Diastereoisomeren erhalten.

Die Reaktion wird uiiter den in Reaktion h) beschriebenen Bedingungen durchgeführt, wobei jedoch die Temperatur 40 bis 8G°C beträgt.

Die Reaktion i) ist eine Ozonolyse, bei der die Kohlenstoff-Phosphor-Doppelbindung durch Protonisierung mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure geschützt wird, wobei die Deprotonisierung am Ende der Ozonbehandlung unter Verwendung von Natriumbicarbonat bewirkt. Die Reaktionstemperatur beträgt -20 bis -78°C.

Die Reaktionen O, P und Q sind Ozonolysereaktionen, die unter den gleichen Bedingungen wie die oben beschriebene Reaktion c) durchgeführt werden.

ti Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff" und R, -CH₂OH, -CH₂SH, -CH₂NH₂ oder -CHO bedeuten, werden einfach durch Entfernen der verschiedenen Schutzgruppen R², R³ und R⁴, durch Reduktion der Gruppe -COOR₂ oder durch Hydrolyse der Gruppe COOR₄ erhalten.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

4>Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-l-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyI)-azetidin-2-on-S-oxyd

COOCH₃ CH

Il c

CH

COOCH₃

1,5 g Methylpenicillinat-1-oxyd wurden in 30 ml Toluol gelöst. Zu der Lösung wurden 2,2 g Glutinsäure- so dimethylester zugegeben und die erhaltene Lösung wurde 4 h bei Rückflußtemperatur behandelt Das Hauptprodukt konnte durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat gereinigt werden, wobei 1,8 g 4>Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl - 2 - methoxycarbonyl) -1 - (1 - methoxycarbonyl - 2-methyl - 2 - propenyl) - azetidin - 2 - on - S-oxyd erhalten wurden.

IR (CHCl₃), v««:

1770, 1740 cm"¹.

NMR (CDO₃) δ:

60

( 'Ι

2,00 ^,CH₃-C-

2,93 (dd, J = 14,0 und 5,0 Hz, α C(3)H),
3,40 (dd, J = 14,0 und 2,0 Hz, β C(3)H),
3,88 (s, drei CH₃O),
5,00 (breites s,

N COOC(H₃)

\ /
CH

und eines der Vmylidenprotonen), 5,24 (breites s, C(4)H und eines der Vmylidenprotonen),

6,60

s, =

COOC(H₃)

Beispiel 2

14

4^-Vinylthio{l-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-l-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd

2,8 g ^-Vinylthio-O-carbomethoxymethyl^-methoxycarbonyl)-1 -(I -methoxycarbonyl^-methyl^-propenyl)-azctidin-2-on-S-oxyd wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und 0,5 ml Triäthylam'n wurden zugegeben. Die Lösung wurde eine Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann im Vakuum zweimal aus Tetrachlorkohlenstoff" eingedampft. Der Rückstand bestand aus reinem 4/?-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-l-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd in quantitativer Ausbeute.

IR (CHCl₃), v_mat:

1775, 1725 cm '.

NMR (CDCl₃) δ:

2,12 und 2,30 (zwei s,

3,78 (s, drei CH₃O), 5,11 (breites s, C(4)H), 6,64 (s, =C-H).

CH₃ CH₃

Beispiel 3

4^-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-l-methoxyoxaloyl-

azetidin-2-on-S-oxyd

1,8 g 4jß-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-meth- IR (CHCl₃), oxycarbonyl)-l-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und auf -78°C gekühlt. Ein Strom von so Ozon in Sauerstoff wurde durch diese Lösung geblasen, bis eine Blaufärbung auftrat. Das erhaltene Ozonid wurde durch Schütteln mit einer wässerigen Na₂S₂O₅-Lösung geschüttelt; die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 55 1,4 g 4j5-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl) -1 - methoxyoxaloyl - azetidin - 2 - on - S - oxyd erhalten wurden.

1830, 1720 cm"¹. NMR (CDCl₃) <5:

3,70 (s, zwei CH₃O), 3,88 (s, CH₃O), 5,27 (dd, J = 5,5 und 2,5 Hz, C(4)H). 6,65 (s, =C-H).

16

Beispiel 4 4^VinyltMcKl<»rt>omethoxymethyl-2-methoxycarbcMiyl)-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on

I I COOCH₃

N ₀ k V^ COOCH₃

COOCH,

Eine Lösung von 1,5 g 4^-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl - 2 - methoxycarbonyl) -1 - methoxyoxaloyl -azetidin-2-on-S-oxyd in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde auf -20°C gekühlt und 0,6 ml PhosphortribrGiniii wurden unter Rühren zugesetzt Nach 10 min wurde die Mischung in Äthylacetat gegossen und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schient wurde über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,1 g 4£-Vinylthio-(l-carbomethoxyme- thyl-2-methoxycarbonyl)-l-methoxyoxaloyl-azetidi: 2-on erhalten wurden.

NMR (CDQ₃) <$:

3,76 (s, zwei CH₃O),

3,97 (s, CH₃O),

5,65 (dd, J = 5,5 und 2,5 Hz, C(4)H),

6,20 (s, =C-H).

Beispiel 5 4^-Vlnylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-azetidin-2-on

COOCH₃

Eine Lösung von 1,6 g 4/?-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl - 2 - methoxycarbonyl) -1 - methoxyoxaloyl -azeIidin-2-on in 50 ml Methanol wurde über Nacht unter starkem Rühren zusammen mit 5 g Silikagel gehalten. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde die methanolische Lösung eingedampft und der Rückstand auf Silikagel Chromatographien, wobei mit Benzol-Äthylacetat eluiert wurde; dabei wurden 0,8 g so 4/?-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyI)-azetidin-2-on erhalten.

IR (CHCl₃), v_max:

1780, 1740 1715 cm"¹. NMR (CDCl₃) δ:

(s, zwei CH₃O), 3,83 (s, -CH₂-C=C), 5,11 (breites s, C(4)H) 5,77 (s, =C-H).

-N

Beispiel 6 4>Methoxycarbonykcetylthio-azetidin-2-on

COOCH₃ COOCH₃ 18

COOCH₃

Eine Lösung von 0,250 g 4j8-Vinylthio-{l-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-azetidin-2-on in 30 ml Dichlonnethan wurde auf -78°C gekühlt und ein Strom von Ozon in Sauerstoff wurde durch diese Lösung geblasen, bis eine Blaufärbung auftrat Die Mischung wurde mit einer wässerigen Na₂S₂O₅-L6sung geschüttelt und über Na₂SO₄ getrocknet Es wurden 0,150 g 4>Meth-

15 oxycarbonylacetylthio-azetidin-^-on erhalten. NMR (CDQ₃) δ:

3,67 (s, CO-CH₂-COOCH₃),

3,81 (s, CH₃O),

535 (breites s, C(4)H).

Beispiel 7

^-Vinylthio-il-carbomethoxj'methyl-l-methoxycarbonyO-Hl-methoxycarbonyll-hydroxymethyl)-azetidin-2-on

T COOCH₃
COOCH₃

1,8 ml Methylglyoxylat (frisch hergestellt durch Ozonolyse von Dimethylfumarat) wurden in 50 ml Benzol gelöst und die Lösung 30 min mittels einer Dean-Stark-Apparatur am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen auf 50⁰C wurden 0,8 g 4/}-Vinylthio-(l-carbomethoxymethy 1 - 2 - methoxycarbonyl) - azetidin - 2 - on zugesetzt und die erhaltene Lösung wiederum bei Siedetempera- -in tür 3 h am Rückfluß gehalten. Nach kurzer Chromatographie auf Silikagel zur Reinigung des Produktes von überschüssigem Methylglyoxylat wurden 1,7 g 4jß-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-1 -(methoxycarbonyl-1 -hydroxymethyl)-azetidin-2-on Y\

j COOCH₃ \y^0H COOCH₃ COOCH₃

als Mischung der Distereoisomeren erhalten. NMR (CDCl₃) 6:

3,75, 3,90 und 3,95 (drei s, drei CH₃O), 5,38/s, N-CH-O(H)

COO

5,40 (breites s, C(4)H), 6,00 (s, =C-H).

Beispiel 8

4>Methoxycarbonylacetylthio-l-(l-methoxycarbonyl-l-hydroxymethyl)-azetidin-2-on S ' S

-N

COOCHi

COOCH₃

OH

,0

COOCH₃

Eine Lösung von 0,450 g frisch hergestelltem Methylglyoxylat in 30 ml Benzol wurde mittels einer Dean-Stark-Apparatur 30 min lang gekocht. 0,200 g 4j8-Methoxycarbonylacetylthio-azetidin-2-on wurden zugesetzt und die Mischung wurde 3 h lang bei Siedetemperatur gehalten. Nach kurzer Säulenchromatographie zwecks Reinigung von überschüssigem Methylglyoxylat wurden 0,110 g 4j3-Methoxycarbonylacetylthio-l-O-methoxycarbonyl-i-hydroxymethyO-azetidin-2-on erhalten.

NMR (CDCl₃) <5:	fs, N O(H) ) \ / C / \	j'
	/ \ \ H COOC(H,) j	,
3.76 (s, CO-CHj-COOCH₃)), 3,90 und 3,94 (zwei s, zwei CH₃O).		•ν
5,60		*:-.*

Beispiel 9

20

^Vinylthio-il-carbomethojqrmethyH-methoxycaibonylVlKl-niethoxy carbonyli-chlormethyl)-azetidin-2-on

COOCH₃
COOCH₃
COOCH₃

N _C1

COOCH₃ COOCH₃ COOCH₃

Zu einer Lösung von 0,200 g 4>Methoxycarbonylace- 15 IR (CHCl₃), v_m tylthio-l-(l-methoxy carbonyl-l-hydroxymethyl)-azetidin-2-on in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gekühlt auf 0⁰C, wurden 0,047 ml Pyridin und 0,042 ml Thionylchlorid untej Rühren zugesetzt Die Mischung wurde 30 min lang gerührt das unlösliche Material 20 (Pyridinhydrochlorid) wurde abfiltriert und die erhaltene Lösung im Vakuum bei 30°C eingedampft Der Rückstand waren 0,180 g 4>Vmylthio-(l-carboxymethoxymethyl -2 - methoxy carbonyl) -1 - (1 - methoxycarbonyl-l-chlormethyl)-azetidin-2-on als Mischung der 25 Diastereoisomeren.

1780, 1745, 1715 an"¹. NMR (CDCl₃) δ:

3,74, 3,75 und 3,92 (drei s, drei CH₃O), 5,30 (breites s, C(4)H), 5,91 (s, CHCl), 6,10 (s, =C-H).

Beispiel 10 4jS-Mcthoxycarbonylacetylthio-l-(l-methoxycarbonyl-l-chlonnethyl)-azetidin-2-on

:ooch₃

COOCH₃
COOCH₃

-^N ei⁰

COOCH₃

Eine Lösung von 0,150 g 4/>Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl - 2 - methoxycarbonyl) -1 - (1 - methoxycarbonyl-l-chlormethyl)-azetidin-2-on in 10 ml Dichlormethan wurde auf -78°C gekühlt und ein Strom von Ozon in Sauerstoff wurde eingeblasen, bis Blaufärbung auftrat. Dann wurde die Mischung mit einer wässerigen Na₂S₂O₅-LOSUiIg geschüttelt und nach Trocknen über Na₃SO₄ im Vakuum eingedampft, wobei 0,090 g 4^-Methoxycarbonylacety lthio-1 -(I -methoxycarbony 1-l-chlormethyl)-azetidin-2-on erhalten wurden.

IR (CHCl₃), w
1785, 1750 cm'¹.

NMR (CDCl₃) δ:

3,85 und 3,92 (zwei s, zwei CH₃O), 5,75 (breites s, C(4)H,

/N — CH- Cl\

6,08

Beispiel 11

4ß-Methoxycarbonylacetylthio-l-(l-methoxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on

COOCH₃

^N Cl⁰

COOCH₃

-N O

^j=PPh₃
COOCH₃

Eine Lösung von 0,210 g ^Methox.ycarbonylaceryl- 15 IR (CHCl₃), v, thio-1 -(I -methoxycarbonyl-1 -chlormethyl)-azetidin-2-oc in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit einem Gehalt von 0,038 ml Pyridin und 0,250 g Tnphenylphosphin wurde nach leichtem Erhitzen über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Phosphoran, Aß- 20 Methoxycarbonylacetyithio - 1 - (1 - methoxycarbonyi-1 - triphenylphosphoranylidenmethyl) - azetidin - 2 - on, wurde auf Silikagel gereinigt Die Ausbeute betrug 0,120 g.

1755 (breit) cm"¹.
NMR ^CDCl₃) 5:

3,60 und 3,74 (zwei CH₃O),

5,80 (breites s, C(4)H),

7,1-8,1 (m, drei QHs-Gruppen).

Beispiel 12

4>Vinylthio-(l-carbomethoxyrnethyl-2-methoxycarbonyl)-l-(l-methoxycarbonyll-triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on

Eine Lösung von 0,200 g 4jS-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl - 2 - methoxycarbonyl) -1 - (1 - methoxycarbonyl -1 -chlormethyl)-azetidin-2 on in 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Dioxan mit einem Gehalt von 0,047 ml Pyridin und 0,300 g Triphenylphosphin wurde 4 h auf 65°C erhitzt. Die erhaltene Verbindung 4>Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-1 -(I - methoxycarbonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-2-on wurde auf Silikagel gereinigt. Die Ausbeute betrug 0.220 g.

IR (CHCl₃), v_max:

1755 (breit) cm"¹, 1715 cm"¹.

NMR (CDCl₃) <5:

3,65 und 3,72 (zwei s, zwei CH₃O),

5,45 (breites s, C(4)H),

6,68 (s, =C-H),

7,2 bis 8,0 (m, drei C₆H₅-Gruppen).

Beispiel 13

^jS-Methoxycarbonylacetylthio-1 -(1 -methoxy carbonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethyl)-azetidin-l-on

COOCH₃
-N COOH₃

θ" N- PPh₃

COOCH₃

N 0
COOCH₃

Eine Lösung von 0,100 g 4^ß-Vinylthio-l-carbomethoxy methyl-2-methoxycarbonyl)-1 -(1 -methoxycarbonyl -1 -triphenylphosphoranylidenmethyO-azetidin-

2-on in 6 ml Dichlormethan wurde auf -20⁰C gekühlt und 7 ml einer 10%igen Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan wurden zugesetzt. Ein Strom von

Ozon in Sauerstoff wurde 1 min lang durchgeblasen, die Lösung mit Stickstoff entgast und 0,2 ml Trimethylphosphit wurden zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit gesättigter NaHCOj-Lösung geschüttelt und über Na₂SO₄ getrocknet, wobei 0,060 g4jJ-Methoxycarbonylacetylthio-1 -(1 -methoxycarbonyl-1 -triphenylphosphor-

24

anylidenmethyl)-azetidin-2-on erhalten wurden. IR (CHCl,). v_mtlx:

1755 (breit) cm"¹.

Beispiel 14

Methyl-(2R,5R)-E-methoxycarbonylmethylen-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat

₄ COOCH₃

ΓΠΛΓΙΙ

COOCH₃

(E + Z)

H COOCH₃

0,080 g 4./?-Methoxycarbonylacetylthio-l-(I-meth- :> NMR (CDCl₃) 6: oxycarbonyl-l-triphenylphosphoranylidenmethyO-azetidin-2-on wurden in 3 ml Toluol gelöst und 30 min lang auf 120⁰C erhitzt. Das cyclisierte Produkt Methyl-(2 R.5 R)-E-3-methoxycarbonylmethylen-7-oxo-4-thial-azabicycloß^OJheptan^-carboxylat wurde von Tnphenylphosphinoxyd durch kurze Säulenchromatographie gereinigt. Es wurden 0,036 g Endverbindung als Mischung der E + Z-Isomeren erhalten. Die Reinigung der Hauptkomponente (Ε-Isomer) erfolgte durch Dünnschichtchromatographie.

3,31 (dd. J = 16,5 und 4,0 Hz, α C(6)H), 3,86 (dd, J = 16,5 und 2,0 Hz, β C(6)H), 3,91 und 3,92 (zwei s, zwei CH₃O), 5,53 (dd, J = 4,0 und 2,0 Hz, C(S)H), 5,64 (d, J = 1,0 Hz, C(2)H), 6,29 (d, J = 1,0Hz, =C-H).

M.S.:

E-Isomer:
IR(CHCI₅). v„,,„:

1792. 1750.1700 cm"¹.

m/e 257, 0355

(M*, ber. für C,_uH_nNu₅S 257, 0,358),

m/e 215, 0253

(M-CH₂CO, ber. Tür C₈H₉NO₄S 215, 0252),

m/e 156, 0119

(M-CH₂CO-COOCHj, ber. für C₆H₁NO₂S

156,0119).

Beispiel 15

4Ä-V,iiylthio-(l-carbomethoxyniethyl-2-methoxycarbonyl)-l-(l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on

-N

I COOCH₃
COOCH₃

COOCH₃

1.3 g 4^-Vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methoxycarbonyl)-1 -(I -metboxycarboriyl^-niethyl^-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxyd wurden in 20 ml wasserfre^:im Dimethylformamid gelöst und auf —20⁰C gekühlt; 04 ml Phosphortribromid wurden zugegeben und die Mischung 30 min lang gerührt und gekür Äthyiacetat wurde zugegeben und die organische Phi zweimal mit Wasser gewaschen und über Na₂S getrocknet Nach Eindampfen im Vakuum wurde 1,: der im TOeI genannten Verbindung erhalten.

NMR (CDCl₃) δ:

2,03

N
s, 3 H, ^=N

Me

/ N

2,26 (s, 3 H, v^

Me]

3,32 (m, J = 3 Hz, 5 Hz, 2 H, H-3),

NMR (CDCIj) <5:

3,70 bis 3,80 (11 H, CH₇COOCH,,

CH-COOCH,,

COOCH,),

5,50 (dd, J = 3 Hz, 5 Hz, 1 H, 5,97 (s, IH, =CH).

Beispiel 16 4^-Methoxycarbonylacetylthio-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on

~\ Il COOCHj

COOCHj
COOCH₃ COOCH₃

0 ^w

COOCH₃

Eine Lösung von 0,450 g 4./?-Vinylthio-(l-carbometh- NMR (CDCl₃) <5:

nxymethyl^-methoxycarbonyO-l-d-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on in 50 ml Dichiorrnciha'n wurde auf -78°C gekühlt und ein Strom von Ozon in Sauerstoff wurde eingeblasen, bis Blaufärbung auftrat. Das Ozonid wurde durch Schütteln der organischen Phase mit einer Na₂S₂O₅-Lösung reduziert; nach Trocknen über Na₂SO₄ und Eindampfen im Vakuum wurden 0,280 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.

3,08 (dd, J = 4 Hz, 14 Hz, 1 H, H(3)a),

3,55 (dd.. J = 5 Hz. 14 Hz, 1 H, H(3)0), 3,70(s, 2 H, CH₇COOCH,), 3,80 (s, 3 H, CH₇COOCH,), 3,97 (s, 3 H, COCOOCH,),

5,82 (dd, J = 5 Hz, 4 Hz, 1 H, C(4)H).

Beispiel 4>MethoxycarbonylacetyIthio-azetidin-2-on

-N

COOCH₃ COOCH₃

-N O
\
H

COOCH₃

Zu einer Lösung von 0,380 g 4j8-Methoxycarbonylacetylthio-l-methoxyoxaloyI-azetidin-2-on in 50 ml Methanol wurden 2 g Silikagel zugesetzt und die erhaltene Mischung 60 min lang stehen gelassen. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials bestand der Rückstand aus 0,210 g der im Titel genannten Verbindung.

NMR (CDa₃):

Identisch dem Spektrum der Verbindung von Beispiel 6.

28

Beispiel 18

Benzyl-(2R,5R)-E-3-methoxycarbonylmethylen-7-oxo-4-thia-l-azabicyclof3,2,0]heptan-2-carboxylat

-N

COOCH₃

N=PPh₅
COOCH₂-

COOCH₃

-N ^k

'COOCH₂-

0,120 g 4>Methoxycarbonylacetylthio-l-(I-benzyl- r> NMR(CDCl,):

oxycarbonyl-1 -triphenylphosphoranylidenmethy l)-azetidin-2-on wurden in 4 ml Toluol gelöst und 60 min lang auf 100°C erhitzt. Die im Titel genannte Verbindung wurde von POPh₃ durch kurze Säuienchromaiographie gereinigt, wobei 0,040 g der reinen Verbindung erhalten wurden.

NMR (CDCl₃):

3,74 (dd, J = 4 Hz, 16 Hz, 1 H, H-6 a), 3,77 (s, 3 H, CH₁OCO),

J,IO (:>, i. n, ^ii^rii,

5,36 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 1 H, H-5), 5,51 (d, J = 1,5Hz, IH, H-2), 6,12 (d, J = 1,5 Hz, 1 H, =CH), 7,33 (m, 5 H, Ph).

3,22 (dd, J = 2 Hz, 16 Hz, 1 H, H-6jS),

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Oxo-4-thia-laza-bicyclo-[3,2,0]heptanderivaten der allgemeinen Formel (I)

R¹

(I)

worin R Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Trichlorethyl, Benzyl, p-NitrobenzyL, Diphenylmethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Phthalidyl, Trimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel

-CHOCOOCh₂CH₃

CH₃

bedeutet; R¹ -CH₂OH, -CH₂OCOR², -CH₂OR³, -COOR², -CHO, -CH₂SH, -CH₂SR⁴, -CH₂NH₂ oder CH₂NHCOR² darstellt, wobei R² Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Aryl, Aralkyl oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen ist, R³ Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl bedeutet, und R⁴ einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Heteroatomen, Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(Π)

COOR₅

worin R₅ Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Aryl, « Aralkyl oder einen heterocyclischen Ring bedeutet, mit einer Alienverbindung der allgemeinen Formel

CHX = C = CHR₁ w

oder mit einer Acetylenverbindung der allgemeinen Formel

CX = C-CH₃R₁

in welchen Formeln X Wasserstoff, -CN, -CONH₂ oder -COOR² ist, und R₁ eine Gruppe der Formel CH₂OCOR², CH₂OR³, COOR², CH₂NHCOR² oder CH₂SR⁴ ist, wobei w> R² Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Aryl, Aralkyl oder eine heterocyclische Gruppe, R³ Niedrigalkyl, Benzyl, Trialkylsilyl oder Trityl und R⁴ einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem oder mehreren Hetero- hi atomen oder Benzyl, Trityl oder Trialkylsilyl bedeuten, bei einer Temperatur von 50 bis 120⁰C in einem inerten Lösungsmittel umsetzt;

die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

(DT)

worin R₁, R₅ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit Triethylamin behandelt, wobei ent. Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

COOR,

worin R₁, R₅ und X die obigen Bedeutungen haben, erhalten wird,

die dann bei einer Temperatur von -20 bis -78°C in Dichlormethan, Ethylacetat oder Tetrahydrofuran ozonisiert wird;

worauf man die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

(V)

worin R₁, R₅ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit PBr₃ bei einer Temperatur von O bis -40⁰C in Dimethylformamid reduziert;

die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

(VI)

worin R₁, R₅ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, unter milden basischen Bedingungen oder in Anwesenheit von

Silikagel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

(VD)

worin R₁ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert;
die Verbindung (VH) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CHO COOR₆

worin R₆ NiedrigalkyL Trichlorethyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Acetoxymethyl, PiviiayloxymethyL Phthalidyl oderTrimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel

-CH(CH₃)OCOOC₂H₅

bedeutet, bei einer Temperatur von 40 bis 10O⁰C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

(IX)

worin R₁, R₆ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert;
g) die Verbindung der Formel (IX) mit einem Chlorierungsmittel in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur von -20 bis +20⁰C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XI)

worin R,, R₆ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, chloriert;

h) die Verbindung der Formel (XI) mit Triphenylphosphin bei einer Temperatur von 40 bis 8O⁰C in Anwesenheit von Pyridin oder 2,6-Lutidin kondensiert,

i) die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

(ΧΜ)

worin R₁, R₆ und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und Ph Phenyl darstellt, in Anwesenheit einer starken Säure bei einer Temperatur von -20 bis -78°C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

-N Ö
V^PPh₃

COOR₆

R₁ (XIV)

worin R₁, R₆ und Ph die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, ozonisiert;

j) die Verbindung (XTV) durch Erhitzen auf eine Temperatur von 20 bis 140⁰C in Anwesenheit einer organischen Base cyclisiert und

k) wenn notwendig, die Schutzgruppen entfernt und die- erhaltene Verbindung zu einer Verbindung der Formel (I) hydrolysiert

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Stufe g) erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (XI) bei einer Temperatur von -20 bis -78°C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

R.

(ΧΠ)

y^ci

COOR₆

worin R) und R₆ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, ozonisiert unc
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XII) bei einer 50°C nicht übersteigenden Temperatur in Anwesenheit von Pyridin oder 2,6-Lutidin mit Triphenylphosphin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) umsetzt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Stufe f) erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (IX) bei einer Temperatur von -20 bis -78°C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

-N

R.

(X)

.OH

COOR₅

COOR₆

worin R₁ und R₆ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, ozonisiert,
die Verbindung der Formel (X) mit einem Chlorierungsmittel in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur von -20 bis +2O⁰C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII), worin die Substituenten die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, chloriert;

die Verbindung der Formel (XII) mit Triphenylphosphin bei einer 50⁰C nicht übersteigenden Tempera-

tür in Anwesenheit von Pyridin oder 2,6-Lutidin zur Verbindung der Formel XIV kondensiert

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Stufe e) erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (VII) bei einer Temperatur von -20 bis -78°C zu einer Verbindung der allgemeinen Formel