NL7908464A - 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo3,2,0heptaanderivaten en hun bereiding. - Google Patents
7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo3,2,0heptaanderivaten en hun bereiding. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7908464A NL7908464A NL7908464A NL7908464A NL7908464A NL 7908464 A NL7908464 A NL 7908464A NL 7908464 A NL7908464 A NL 7908464A NL 7908464 A NL7908464 A NL 7908464A NL 7908464 A NL7908464 A NL 7908464A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cooch3
- meanings
- substituents
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 125
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- -1 trichlorethyl Chemical group 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims 5
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 241000283986 Lepus Species 0.000 claims 1
- 101150064767 NNR1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N carbane Chemical compound [10CH4] VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 5
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FMWSHZRIJXQMOO-UHFFFAOYSA-N Glutinic acid Natural products OC(=O)C=C(C)CCC1(C)C(C)CCC2(C)C1CCC=C2C(O)=O FMWSHZRIJXQMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
t 70 S6h6
Titel: 7-oxo-k-thia-l-aza-bicyclo/3,2,O/heptaanderivaten en hun bereiding.
De uitvinding "betreft 7-oxo-U-thia-l-aza-bicyclo/3 ,2,Ojhe-ü-taanderivaten, him bereiding uit esters van penicillanzuur-l-oxide en de bij dit procédé gevormde tussenprodukten.
In het bijzondér betreft de uitvinding nieuwe verbindingen 5 met de formule 1 van het formuleblad, waarin R waterstof, alkyl met 1-5 koolstofatomen, trichloorethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, difenylmethyl, acetoxymethyl, pivalqylcocymethyl, ftalidyl, trinet hylsilyl of een groep met de formule -CHOCOOCHgCH^ ; r"* CHg 10 -CHgOCOR2, -CH20R3, -C00R2, -CEO, -CEgSH, -CE^SR^, -CEgMg of CEgHHCOR2, waarbij R2 alkyl met 1-5 koolstof atomen, aryl, aralkyl, of een heterocyclische 5- of é-ring met een of meer heteroatcmen,
O
R alkyl met 1-5 koolstof at omen, benzyl, trityl of trialkylsilyl, en R^ een heterocyclische 5- of β-ring met een of meer hetero- t atomen, benzyl, trityl of trialkylsilyl voorstellen, alsmede hun synthese.
Verbindingen met de formule 1, (E+Z-isomeren), die met ciavulanzuur verwant zijn («T. Chem. Soc. Chem. Comm. 266, 197^) vertonen een antibacteriële activiteit en zijn als therapeutics 20 bij het behandelen van infectieziekten van belang. Voor dit doel * kunnen ze parenteraal of oraal als zuren, farmaceutisch geschikte zouten of esters worden toegediend.· farmaceutisch geschikte zouten van verbindingen met de formule 1 vallen dus eveneens binnen het kader van de uitvinding.
25 De verbindingen met de formule 1 kunnen volgens het schema van het formuleblad worden bereid.
In de in dit schema getékende verbindingen hebben de süb-stituenten de volgende betekenis: Eg is alkyl, trichloorethyl, benzyl, p-nitrobenzyl- difenylmethyl, acetoxymethyl, pivaloyloxy-30 methyl, ftalidyl, trimethylsilyl of een groep met de formule 790 84 34 * * i * „ ’ -2- 2 3 -CHiCH^OCOOCgïï^; is een groep met de formule CHgOCOR , CHgOR , COOR^, CHpRlCOR^ of CHpSR^, waarbij R^ alkyl, aryl, aralkyl of * 3 een heterocyclische groep voorstelt, R : alkyl, benzyll tnalkyl- k , . .
silyl of tntyl en R een heterocyclische 5- of o-nng met een of 5 meer heteroatcmen, danwel henzyl, trityl of trialkylsilyl, R,- is alkyl, aryl, aralkyl of een heterocyclische groep en X een elec- 2 tronen-aantrekkende groep, h.v. een met de fomule COOR , CN of CORHg, danwel waterstof, waarbij R de hoven weergegeven'bètekenis bezit. De reactie A cmvat de omzetting van de verbinding met 10 formule 2 met een alleenverbinding met de formule CHX=C=CHR^ of > met een acetyleenverbinding met de formule CX^C+CHgR.j, waarin X en R.j de boven weergegeven betékenis bezitten, door verhitting op 50-120°C in een inert oplosmiddel. Geschikte inerte oplosmiddelen zijn benzeen, tolueen en dimethylformamide.
15 De reactie B anvat een isomerisatie, die in een inert op losmiddel bij kamertemperatuur plaatsvindt. Dichloormethaan is een geschikt inert oplosmiddel.
De reactie C omvat drie op elkaar volgende omzettingen: • reductiec-van. de sulfoxidebinding van de verbinding··^, ozonolyse van 20 beide dubbele bindingen en hydrolyse.
De reactie D omvat de condensatie van de verbinding 8 met een glyoxylzuurester met de formule CH0-C00Rg, waarbij Rg de bevenweergegeven betekenis bezit, en wel bij een temperatuur van 10-100°C De verbinding 10 wordt als mengsel van zijn diastereoisemeren ver-25 kregen.
De reactie E is een chlorering. Geschikte voorwaarden hiervoor zijn de toepassing van thionylchloride als chloreringsmiddel bij aanwezigheid van een base, zoals pyridine, bij -20 tot +2Ó°C.
De verbinding 12 wordt als een mengsel van zijn diastereoisomeren 30 verkregen.
De reactie F is een condensatiereactie tussen de verbinding 12 en trifenylfosfine, die bij een temperatuur van ten hoogste 50°C en bij aanwezigheid van een base wordt uitgevoerd. Gewoonlijk wordt deze reactie bij kamertemperatuur uitgevoerd; pyridine en 35 2,6-lutidine zijn voorkeursbasen.
790 84 64 r * -3-
De reactie G is een ringsluitingsreactie, die eenvoudig o door verhitting van de verbinding 3A op 20-1^0 C in een inert oplosmiddel, zeals tolueen, benzeen of ethylacetaat, en bij aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een organische base, 5 liefst pyridine, wordt uitgevoerd.
De reactie H is een ozonolyse, die bij -20 tot -T8°C in een oplosmiddel, zoals dichloormethaan, ethylacetaat of tetrahydrofuran wordt uitgevoerd.
De reactie I is een reductie, die met fosfortribremide, 10 liefst tussen 0 en -kO°C en bij voorkeur in dime thy If ormami de wordt uitgevoerd.
De reactie J is een hydrolyse, die gewöonlijk in methanol bij aanwezigheid van silicagel of onder milde basische voorwaarden plaatsvindt.
15 De reactie K cmvat de condensatie van de verbinding 7 met een glyoxylzuurester met de formule CHQ. CQORg, waarin E^ de bovenweergegeven betekenis bezit en wel bij i|Q-lQ0°C. De verbinding 9 wordt daarbij als een mengsel van zijn diastereoisameren verkregen.
De reactie L is een chlorering. Geschikte voorwaarden zijn 20 een toepassing van thionylchloride als chloreringsmiddel bij aanwezigheid van een base, zoals pyridine, en wel bij -20 tot +20°C.
De verbinding 11 wordt daarbij als een mengsel van zijn diastereo-isaneren verkregen.
De reactie M wordt onder de bij reactie F beschreven voor-25 waarden uitgevoerd, waarbij evenwel de temperatuur UC-80°C bedraagt.
De reactie N is een ozonolyse, waarbij de koolstof-fosfor-dubbele binding door een protonisatie met een sterk zuur, zoals trifluorazijnzuur, wordt beschermd, waarna de deprotonisatie aan het 30 eind van de ozonbehandeling onder toepassing van natriumbicarbonaat plaatsvindt. De reactietemperatuur bedraagt liefst -20 tot -78°C.
De reacties 0, P en Q zijn ozonolysereacties, die onder de bij reactie E weergegeven voorwaarden worden uitgevoerd.
Verbindingen met de formule 1, waarin E waterstof en E^ 35 -CHgOH, -CHgSE, of -CH0 voorstellen, worden eenvoudig door 790 S434 9 .. - s*r* - -U 2 3 verwijdering van de verschillende "beschermende groepen R , R en k R , door reductie van de groep -COORg of door een hydrolyse van de groep COORg verkregen.
De volgende voorheelden lichten de uitvinding nader toe.
5 Voorbeeld I
b β-vinylthi o- (1-carbcmethoxyme thyl-2-methoxy carbonyl) -1- (1-methoxycarbonyl-2-metbyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxjrde..
(zie schema 1 van het foimuleblad).
... . . 3 1,5 g methylpenicillinaat-l-oxide werd m 30 cm tolueen op- gelost. Aan deze oplossing werd 2,2 g glutinezuurdimethylester toegevoegd en de verkregen oplossing b uren onder terugvloeikoelen gekookt. Hèt hoofdprodukt kon door kolamchromatografie onder toepassing van benzeen-ethylaeetaat worden gezuiverd, waarbij 1,8 g van het titelprodukt werd verkregen.
15 IE (CHCl3),-ymax: 1770, 17^0 cm"1.
MR (CDC13)£: 2,00 (s, CHg-C-). 2,93 (dd, J*lU,0 en 5,0 Hz ö(c(3)H), 3,^0 (dd, J=U,0 en 2,0 Hz,^C(3)H), 3,88 (s, drie CH30), 5,00 (breedte s, ÏL COOG(H-)
' CH J
20 r en een van de vinylideenprotonen), 5,2U (brede s, C(it)H en een van de vinylideenprotonen) 6,60 (,s, - ^ C00C(H3r '
25 Voorbeeld II
k^-vinylthi o- (l-carbcmethoxymethyl-2-methoxycarbonyl) -1- (1-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl )-aeetidin-2-on-S-oxide (zie schema 2).
2,8 g U^-vinylthi o-(l-carbamethoxymethyl-2-methoxy carbonyl)- 30 1- (1-methoxyc arbonyl-2-methyl-2-propenyl) -azetidin-2-on-S-oxide werd 3 3 in |0 cm dichloormethaan opgelost en 0,5 cm triëthylamine hieraan toegevoegd. Deze oplossing werd een nacht bij kamertemperatuur bewaard en daarna in vacuo tweemaal uit tetrachloorkoolstof ingedampt. Het residu bestond uit het zuivere titelprodukt 35 en wel in kwantitatieve opbrengst.
7 9 0 8 4 64 » ' · -5- IB(CHC1,): 1775, 1725 ca"1.
3 2ILSj£ ρττ v IMRfCDClgJd: 2,12 en 2,30 (twee s, Jjjp/O, 3,78 (s, drie CH30), 5,11 (brede s, C($)H), 6,61 (s, =C-H).
Voorbeeld III
5 1 f-vinylthio-(l-carbamethoxymethyl-2-inethaxycarbonyl)-l-methoxy- oxaloyl-azetidin-2-on-S-oxyde (zie schema 3).
1,8 g l£-vinylthio-(l-carbomethoxymethyl-2-methaxycarbonyl) -1-(1-methoxy earbonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S=oxide verd in 100 em^ methyleenchloride opgelost en op -78°C gekoeld.
10 Een strocm ozon in zuurstof verd door deze oplossing geblazen tot een blauvkleuring optrad. Het verkregen ozonide verd door schudden met een waterige NagS^O^-oplossing geschud; de organische fase verd met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo ingedampt, waarbij 1,1 g titelprodukt verd verkregen.
15 IR(CHCl-), /: 1830, 1720 cm"1.
.3 IUSjC
MR (CDC13) <f: 3,70 (s, twee CH30), 3,88 (s, C^O), 5,27 (dd, J = 5,5 en 2,5 Hz, C(h)E), 6,65 (s, =-C-H).
Voorbeeld IV
l/-viny Ithi o- (1-c arb onethoxyme thy 1-2-me thoxyc arbonyl) -1-methoxy-20 oxaloyl-azetidin-2-on (zie schema 1).
Een oplossing van 1,5 g lf-virylthio-(1-carbcmethoxymethyl- 2-me thoxy carbonyl )-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on-S-oxide in 10 cm~ vatervrij dimethylformamide verd op -20°C gekoeld en
O
0,6 cm fosfortribrcmide onder roeren toegevoegd. Na 10 minuten 25 verd het mengsel in ethylacetaat uitgegoten en tweemaal met water gewassen. De organische laag verd met natriumsulfaat gedroogd en in vacuo ingedampt, waarbij 1,1 g titelprodukt verd verkregen.
MB (CDCX^)S : 3,76 (s, twee G^O), 3,97 (s, C^O), 5,65 30 (dd, J = 5,5 en 2,5 Hz, C(l)H), 6,20 (s, =C-E).
Voorbeeld V
1 f-vi ny Ithi o- (lH-aebme t hoxymethyl-2-m eth oxy c arb onyl} -aze t idin- 2-on (schema 5)·
Een oplossing van 1,6 g 1/Winy Ithi o-(l-carbame thoxyme thyl- 2 35 2-methoxycarbonyl)-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on in 50 cm 700 84 34 -6- methanol werd een nacht onder goed roeren tezamen met 5 g silicagel "bewaard. Ha af filtreren van het onoplosbare materiaal werd de methanoloplossing ingedampt en het residu over silicagel gechro-matografeerd, waarbij met benzeen-ethylacetaat werd geëlueerd; 5 daarbij werd 0,8 g titelprodukt verkregen.
IR (CHC1-)i y___:1780, 17^0, 1715 cm-1.
J 7Π3ιΑ NMR (CDC13) $: 3,70 (s, twee C^O), 3,83 (s, -CHg-C^C), 5,11 (brede s, C(lt)a), 5,77 (s, =C-H).
Voorbeeld VI
10 Uf3-methoxycarbanylacetylthio-azetidin-2-on£ schema 6}
Een oplossing van 0,250 g tf-vinylthio-( 1-carbcmethoxy-
•D
methyl-2-methaxycarbanyl)-azetidin-2-on in 30 cm dichloormethaan werd op -J8°C gekoeld en een stroom ozon in zuurstof door deze oplossing geblazen tot een blauvkleuring optrad. Het mengsel werd 15 met een waterige NagSgO^-oplossing geschud en met natriumsulfaat gedroogd. Aldus werd 0,150 g titelprodukt verkregen.
HMR (CDClg) (Γ : 3,67 (s, C0-CH2-C00C(H3), 3,81 (s, CH30), . 5,35 (-brede s, C(10h).
Voorbeeld VII
20 l^-vinylthi o- (l-carbamethoxymethyl-2-methoxycarbonyl) -1- (1-methoxy carbonyl-1-hydroxymethyl)-azetidin-2-on (schema 7)·
O
1,8 cur methylglyoxylaat (vers bereid door een ozonolyse *3 van dimetbylfumaraat) werd in 50 cm benzeen opgelost en deze oplossing 30 minuten met een lëan-Stark-apparatuur gekookt.
25 Na afkoelen op 50°C werd 0,8 g k -vinylthio-(l-carbamethoxy- methyl-2-methoxycarbonyl)-azetidin-2-on toegevoegd en de verkregen oplossing wederom 3 uur gekookt. Na kort chromatograferen over silicagel ter zuivering van het produkt van overmaat methylglyoxylaat werd 1,7 g titelprodukt in de vom van een mengsel 30 van de diastereoiscmeren verkregen.
NMR (CDC13) i: 3,75, 3,90 en 3,95 (drie s, drie C^O), 5,38 (s, N-jJH-O(ïï), 5,^0 (brede s, C(U)H), 6,00 C00 (s, =C-H).
35 Voorbeeld VIII
790 84 64 -7- t ^^methoxycarbonylaeetylthio-1- (1-me t hoxy c arbony1-1-hydr oxymethyl )-azetidin-2-om , schema 8.
Een oplossing van 0,^50 g vers bereid methylglyoxylaat in 30 ar' benzeen werd met een Dean-Stark-apparatuur 30 minuten ge-5 kookt. 0,200 g ^-methoxycarbonylacetyltbio-azetidin-2-on werd toegevoegd en het mengsel 3 uren qp de kooktemperatuur gehouden.
Na een korte kolcmchrcmatografie ter zuivering van overmaat methylglyoxylaat werd 0,110 g titelprodukt verkregen.
NMB (CDClg)/: 3,76 (s, CO-CHg-COOC^)), 3,90 en 3,9¾ 10 (twee s, twee CH^O), 5,60 (s, y0(E) ^ 5,72 (brede s-,C(li)H). h/CnC00C(E )
Voorbeeld IX _ 3 k (3-vinylthio- (l-carbcmethoxymethyl-2-methoxycarbonyl) -1- (1-methoxy-carbonyl-l-chloormethyl)-azetidin-2-on, schana 9* 15 Aan een oplossing van 0,200 g U^-methoxycarbonylacetyl-
O
thi o-l- (Innetnaxycarbonyl-l-hydr axymethyl) -azetidin-2-on in 3 car watervrij tetrahydrofuran van 0°C werd 0,0^7 cm3 pyridine en 0,0U2 3 cm thionylchloride onder roeren toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten geroerd, het onoplosbare materiaal(pyridinehydrochloride)· 20 afgefiltreerd en het filtraat in vacuo bij 30°C ingedampt. Het residu bestond uit 0,180 g titelprodukt in de vorm van een mengsel van de diastereoiscmeren.
IR (CHCl^), 1780, 17^5, 1715 cm-1, MR (CDCl^) S : 3,7^, 3,75 en 3,92 (drie s, drie CH30), 5,30 25 (brede s, C(U)H, 5,91 (s, CHCl), 6,10 (s, =C-H).
Voorbeeld X
b β-methoxyc arbonylacetylthi o-l- (1-methoxycarbonyl-l-chlocrme thyl) -azetidin-2-on, schema 10.
Een oplossing van 0,150 g k^-vinylthio-(l-carbcmethoxy-3 0 methyl-2-rnethoxycarbonyl) -1- (1-methoxycarbonyl-l-chloormethyl) -azetidin-2-on in 10 cm3 dichloormethaan werd op -78°C gekoeld en een stroan. ozon in zuurstof doorgeblazen tot blauwkleuring optrad. Vervolgens werd het mengsel met een waterige NagSgO^-oplossing geschud en na drogen met natriumsulfaat in vacuo ingedampt, waarbij 35 0,090 g titelprodukt werd verkregen.
790 84 34 » ' ‘ ., -8- IR (CHC1,), /: 1785, 1750 cm"1.
3 m&x -I* HMR (CDCl^) (f: 3,66 (s, CH^ ), 3,85 en 3,92 (twee s, twee CH30), 5,75 C@ (trede s, C(k)E), 6,08 (N-9H-C1).
t
5 Voorbeeld XI
k f-methoxycarb onylacetylthi o-l- (1-methoxyc arbonyl-l-tri fenyl-fosforanylideenmetbyl)-azetidin-2-on, schema 11.
Een oplossing van' 0,210 g Up-methoxycarbonylacetylthio-l-
O
(l-methoxycarbonyl-l-chloormethyl)-azetidin-2-on in 8 cnr water- 3 10 vrij tetrahydrofuran met een gehalte van 0,038 cm pyridine en 0,250 g trifenylfosfin werd na zacht verwarmen een nacht hij kamertemperatuur tewaard» Het fosforan-titelprodukt werd over silicagel gezuiverd. De opbrengst bedroeg 0,120 g.
IR (CHC1,),1755 (breed) cm”1.
O HL3JC
15 HMR (CDCl^) S : 3,60 en 3,7¾ (twee Cïï30), 5,80 (brede s, C(U)H), 7,1— 8,1 (m, drie Cgïï^-groepen).
Voorbeeld XII
U (Winylthi o- (1-c arbome thoxymethyl-2 -methDsiy carb ohyl) -1- (1-methoxycarbonyl^l-trifenylfosforanylideenmethyl) -azetidin-2-on 20 (schema 12).
Een oplossing van 0,200 g U^-winylthio-(l-carbamethoxy-methyl-2-methoxycarbonyl )-1-( 1-methoxyearbonyl-l-chloormethyl)- o o azetidin-2-on in U cm’’ tetrahydrofuran en k cm dioxart met een 3 gehalte van 0,0^7 cm pyridine en 0,300 g trifenylfosfin werd 25 b uren op 65°C verwarmd. Het verkregen titelprodukt werd over silicagel gezuiverd. De opbrengst bedroeg 0,220 g.
IR(CHCl^), » 1755 (breed), 1715 cm”1.
HMR (CDC13)<?: 3,65 en 3,72 (twee s, twee CH30), 5Λ5 (breed s, C(U)H), 6,68 (s, =C-H), 7,2 tot 8,0 30 (m, drie C^H^-groepen).
Voorbeeld XIII
l).3_methoxy carbonylacetylthi o-l-( 1-methoxyc arbonyl-l-trifenyl-fosforanylideenmethyl)-azetidin-2-on, schema 13.
Een oplossing van 0,100 g U(S-vinylthio-( 1-carbomethoxy-35 methyl-2-methoxycarbonyl)-l-(l-methoxycarbonyl-l-trifenylfosfor- 790 84 64 -9-
O
anyli deemethyl) -azetidin-2-cn in 6 cm dichloormethaan werd op
O
-20°C gekoeld en 7 cm-3 van een 10$'s oplossing van trifluorazijn-zuur in dichloormethaan toegevoegd. Sen stroom ozon in zuurstof werd 1 minuut doorgehlazen, de oplossing met stikstof ontgast 3 5 en 0,2 cm trimethylfosfiet toegevoegd. De verkregen oplossing werd met een verzadigde EaHCO^-oplossing geschud en met natrium-sulfaat gedroogd» waarbij 0,ö60 g titelprodukt werd verkregen.
IR (CHC13), fmax: 1755 (hreed) cm"1.
Voorbeeld XIV
10 Methyl-(2H,5H)-E-methoxycarbonylmethyleen-7-oxo-4-thia-1-azabicyelo/3,2, Ojheptaan-2-carboxylaat, schema lU.
Ο,ΟδΟ g k^-methoxycarhonylacetylthio-l-(1-methoxycarhonyl-
O
l-trifenylfosforanylideenmethyl)-azetidin-2-on werd in 3 cm/ tolueen opgelost en 30 minuten op 120°C verhit. Het tot een ring 15 gesloten produkt methyl- (23,5R)-E-3-methoxycarhonylmethyleen-7-oxo-H-thia-l-azahicyclop, 2p7heptaani2-carbGxylaat werd van trifenylfosfinoxyde door een korte kolcmchrcmatografie gezuiverd. Aldus werd 0,036 g van de eindverbinding als een mengsel van de E+Z-isomeren verkregen. De zuivering van de hoofdecmponent (E-20 iscmeer) vond dunnelaagchramatografisch plaats·.
E-isomeer: IR (CÏÏC1,), / : 1792, 1750, 1700 cm"1.
j -lïlflLX
IIMR (CDC13) F: 3,31 (dd, J = 16,5 en kt0 Hz, <£c(6)H), 3,86 (dd, J = 16,5 en 2.0 Hz,^C(6)H), 3,91 en 3,92 25 (twee -S, twee CH^O), 5,53 (dd, J = M en 2,0 Hz, C(5)H), 5,6k (d, * J = 1,0 Hz, C(2)H), 6,29 (d, J = 1.0 Hz, =C-H).
M.S.: m/e 257, 0355 (M+, her. voor C^E^HOjS 257, 0,358), 30 m/e 215, 0253 (M-CE2C0, her. voor CqEqHO^S 215, 0,252),
m/e 156, 0119 (M-CS2CO-COOCH3, her. voor C^HgNO^ 156, 0119)* Voorbeeld XV
iP-vi nyithi o- (l-carhcmethoxymethyl-2-methoxycarhonyl) -1- (1-methcxycarhonyl-2-methyl-l-propenyl)-azetidin-2-on (schema 15).
35 1,3 g ^ ^-vinylthi o- (l-carbmethoxymethyl-2-methoxy- 790 8 4 34 -10- carbonyl ) -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl )-azetidin-2-on- •5 .
S-oxyde werd in 20 cm vatervrij dimethylformanu.de opgelost en op -20°C gekoeld; 0,5 cm0 fosfortribromide werd toegevoegd en het mengsel 30 minuten geroerd en gekoeld. Vervolgens verd ethyl-5 acetaat toegevoegd en de organische fase tweemaal met water gewassen en met natriumsulfaat gedroogd. Na indampen in vacuo werd 1,0 g van de titelverbinding verkregen. ^ NMR (CIGU) : 2,03 (s, 3ÏÏ, ^ , 2,26 (s, 3ÏÏ, w u \ Me) /Me), 10 3,32 (m, J = 3 Hz, 5 Hz, 2H, H-3), 3,70 tot 3,80 (m, oh2cooch3; =ch-coocïï3Vc%coooch ^ 5,50 (dd, J s Hz, 5 Hz, IE, H-U), 3 5.97 (s, JE, =CH).
Voorbeeld XVI
15 i+l^-methoxycarb aaylacetylthio-l-methoxyoxaloyl-azetidin-2-on, schema 16.
Een oplossing van 0,^50 g ^-viny It hi o-(1-carb omethoxy- methyl-2-methoxy carbonyl) -1- (l-methoxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl) - · * azetidin-2-on in 50 cm"3 dichloormethaan werd op —7Ö°C gekoeld en 20 een stroom ozon in zuurstof doorgeblazen tot blauvkleuring optrad. Het gevormde ozonide werd does* schudden van de organische fase met een NagSgO^-oplossing gereduceerd; na drogen met natriumsulfaat en indampen in vacuo werd 0,280 g van de titelverbinding verkregen.
25 NMR (CDCl^)$ : 3,08 (dd, J * k Hz, ik Hz, 1 H, H(3#), 3,55 (dd, J = 5 Hz, lii- Hz, 1 Η Έ(3)β), 3,70 (s, 2 H, CH2C00CH3), 3,80 (s, 3H, CH2C00CH3), 3.97 (s, 3H, C0C00CH3), 5,82 (dd, J - 5 Hz, k Hz, 1 H, C(10H.
30 Voorbeeld XVII
UA-methoxycarbonylacetylthio-azetidin-2-on, schema 17-
Aan een oplossing van 0,380 g 1^-methoxycarbonylacetyl- . . . . 3 thio-lHnethaxyoxaloyl-azetidin-2-on m 50 cm methanol werd 2 g silicagel toegevoegd en het verkregen mengsel 60 minuten bewaard.
35 Ha affiltreren van het onopgeloste materiaal bestond het residu 790 8 4 54 -11- « uit 0,210 g van. de titelverbinding. Eet KMR in ClCl^ was identiek, met het spectrum van de verbinding volgens voorbeeld VI.
Voorbeeld mil Η
Benzyl- (2Ε,5R) -2-3-me t hoxycarbonylmethyleen-7-oxo-l-thi a-1-5 azabicyclop,2,o7heptaam-2-earboxylaat (schema 18).
0,120 g U(l-methoxycarbonylacetylthi o-l- (1-benzyloxy-carbonyl-l-trifenylfosforanylideenmethyl)-azetidin-2-on werd in it cm^ tolueen opgelost en 60 minuten op 100°C verhit. De titel-verbinding werd van het trifenylfosfinoxyde door een korte kolcrn-10 chramatografie gezuiverd, waarbij 0,0k0 g van de zuivere ver binding werd verkregen.
MR (CDC13): 3,22 (dd, J = 2 Ez, 16 Ez, 1 E, 5-6 β), 3,7¼ (dd, J = k Ez, 16 Ez, 1 E, H-6-«2 ), 3,77 (s, 3 S, C530C0), 5,18 (s, 2 E, CEgPh, 5,36 (dd, 15 J = U Ez, 2 Hz, 1 E, E-5), 5,51 (d, J « 1,5 Hz, IE, H-2), 6,12 (d, J = 1,5 Hz, 1 H* =CE), 7,33 (m, 5 H, Ph).
* f 790 34 54
Claims (19)
1. Verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin R waterstof, alkyl met 1-5 koolstof at cmen, tri chloorethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, difenylmethyl, acetoxymethyl 5 pivaloyloxymethyl, ftalidyl, trimethylsilyl, of een groep met de formule
5 -CHOCOOCHgC^, R1: -CHgOH, -CHgOCOR2, -CH^OR3, -C00R2, -CHO, ch3 -CHgSH, -CHgSR^, -CH2RH2 of CHgRÏÏCOR2, waarbij R2 alkyl met 1-5 koolstofat cmen, aryl, aralkyl of een heterocyclische 5- of 6- 3 ring met een of meer heteroatcmen, R alkyl met 1-5 koolstof- 10 . 1+ at cmen, benzyl, tntyl of tr ι alkyls ïlyl, en R een heterocyclische 5- of β-ring met een of meer heteroatcmen, benzyl, tri-tyl of trialkylsilyl voorstellen.
2. Verbinding met de formule 21 van het formuleblad.
3. Verbinding met de formule 22 van het formuleblad, waarin R en R1 de in conclusie 1 weergegeven betékenis bezitten en Fh fenyl is. i+. Verbinding met de formule 23, waarin R' alkyl met 1-5 kool- stofatrmen£ aryl, araliyl of een heterocyclische ring, X water- stof, -CR-, -COREL of -C00R voorstellen, waarbij R de xn 20 ^ . i conclusie 1 weergegeven betékenis bezit en R de m conclusie 1 weergegeven betekenis bezit.
5· Verbinding met de formule 2h, waarin R**, X en R^ de in de voorgaande conclusies weergegeven betekenissen bezitten.
6. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de 25 . . formule 1, waarin de substituent en de m conclusie 1 weergegeven betekenis bezitten, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2, waarin R^ de in conclusie b weergegeven betekenis bezit, met een alleenverbinding met de formule CHX = C * CEEL 30 of met een acetyleenverbinding met de formule C2C = C-CH2R1 in welke formules X de in conclusie H weergegeven betekenis 2 3 bezit en R^ een groep met de formules CHgOCOR , CE^OR , 790 84 «4 -13- COQE2, CHpKHCOE2 of CHpSE^ is, waarbij R2 alkyl, aryl, aralkyl of ^ . ά 3 . een. heterocyclische groet», R alkyl, benzyl, tnalkylsilyl of k . r . trityl en R een heterocyclische 5- of 6-ring met een of meer heteroataaen, danvel benzyl, trityl of trialkylsilyi -voorstellen, 5 bij 50-120°C in een inert oplosmiddel, liefst benzeen, tolueen of dimethylformamide amzet; de daarbij verkregen verbinding met de formule 3, vaar in R^ de boven veergegeven betekenis bezit en Re- en X de in conclusie. 1+ veergegeven betekenis bezitten, in een inert oplosmiddel, liefst dichloormethaan, isameriseert, vaarbij 10 een verbinding met de formule h, vaarin R^, R^ en X de boven veergegeven betékenis bezitten, vordt verkregen, die daarna bij een temperatuur tussen -20 en -T8°C in een passend oplosmiddel, liefst dichloormethaan, ethylacetaat of tetrahydrofuran, vordt geozoni-seerd; vaarna men de daarbij verkregen verbinding met de formule 5S 15 vaarin R^, R^ en X de boven veergegeven betekenis bezitten, met' ?3r^ bij 0 tot -40°C in een passend oplosmiddel·, liefst dimethyl-fomamide, reduceert; de daarbij verkregen verbinding met de formule 6, vaarin R^, R^ en X de boven veergegeven betekenis bezitten, onder milde basische voorvaarden of bij aanwezigheid. 20 van silicagel tot een verbinding met de formule T,- vaarin R^ en X de boven veergegeven betekenis bezitten, hydrolyseert; en deze verbinding 7 met een verbinding met de formule CEO.COORg, vaarin Eg alkyl, triehloorethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, difenyl-25 methyl, acetoxymethyl, pivalqyloxymethy1, ftalidyl of dimethyl-silyl of een groep met de formule -CH(CH^JoCOOCgH^ voorstelt, bij ^0-100°C tot een verbinding met de formule 9s vaarin R^, Eg en X de boven veergegeven betekenis bezitten, condenseert; de verbinding met de formule 9 met een geschikt chloreringsmiddel, 30 liefst thionylchloride, bij aanwezigheid van een base, liefst pyridine, bij -20 tot +20°C tot een verbinding met de formule 11, vaarin R^, Rg en X de boven veergegeven betékenis bezitten, chloreert; de verbinding met de formule 11 met trifenylfosfin bij Ii0-80°C bij aanwezigheid van een base, liefst pyridine of 2,6-35 lutidine, condenseert; de daarbij verkregen verbinding met de 790 84 34 -lU- formule 13, waarin , Rg en X de "boven weergegeven betékenis "bezitten en Ph fenyl is, "bij aanwezigheid van een sterk zuur, liefst trifluorazijnzuur, "bij -20 tot -J8°C tot een verbinding met de formule ik, waarin R1, Rg en Ph de boven weergegeven betekenis 5 bezitten, ozoniseert; de verbinding lk door verwarmen op 20-lk0°C bij aanwezigheid van een organische base, liefst pyridine, tot een ring sluit en tenslotte, indien nodig, de schermgroepen verwijdert en de verkregen, verbinding tot een verbinding met de formule 1 hydrolyseert. .
7· Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin de substituenten de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezitten, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2, waarin de substituenten de in conclusie 6 weergegeven betekenissen bezitten, met een verbinding met de formule CHX = C = CHR^ ^5 0f een verbinding met de formule CX = C - CH^R^, waarin X en R^ de in conclusie 6 weergegeven betekenis bezitten,, bij 50-120°C in een inert oplosmiddel, liefst benzeen, tolueen of dimethyl-formamide, omzet; de daarbij verkregen verbinding met de formule 3, waarin de substituenten de in conclusie 6 weergegeven betekenis bezitten, m een inert oplosmiddel, liefst dichloormethaan, tot een verbinding met de formule k, waarin de substituenten de weergegeven betekenissen bezitten, isomeriseert’ de verbinding, met de formule 6 bij -20 tot -78°C in een geschikt oplosmiddel, liefst dichloormethaan, ethylacetaat of tetrahydrofuran, ozoniseert; 25 de daarbij verkregen verbinding met de formule 5, waarin de substituenten de in conclusie 6 weergegeven betékenissen bezitten, met PBr^ bij 0 tot -kO°C in een geschikt oplosmiddel, liefst dimethylformamide reduceert; de daarbij verkregen verbinding met de formule 6, waarin de substituenten de reeds genoemde betekenissen bezitten, onder milde basische voorwaarden of bij aanwezigheid van silicagel tot een verbinding met de formule 7, waarin de substituenten de in conclusie 6 weergegeven betekenis bezitten, hydrolyseert; deze verbinding met de formule 7 met een verbinding met de formule CHO.COORg, waarin Rg de boven weergegeven betékenis 35 bezit, bij k0-100°C tot een verbinding met de formule 9, waarin 79 0 8 4 S4 -15- de substituent en de Doren weergegeven "betékenis "bezitten, condenseert; de verbinding met de formule 9 met een geschikt chlorerings-middel, liefst thionylchioride, "bij aanwezigheid van een "base, liefst pyridine, "bij -20 tot +20°C tot een verbinding met de formule :5 11» waarin de substituenten de "boven weergegeven "betekenis "bezitten, chloreert; deze verbinding met de formule 11 bij -20 tot -j8°C tot een verbinding met de formule 12, waarin en Eg de boven weergegeven betekenis bezitten, ozoniseert; deze verbinding met de formule 12 met trifenylfosfin bij een temperatuur van ten hoog-10 ste 50°C, liefst bij kamertemperatuur, bij aanwezigheid van een base, liefst pyridine of 2,6-lutidine, condenseert; de daarbij verkregen verbinding met de formule lh, waarin de substituenten de boven weergegeven betekenis bezitten, bij 20-1^0°C bij aanwezigheid van een organische base, liefst pyridine, tot een ring 15 sluit en, indien nodig, de schermgroepen verwijdert en de verkregen verbinding tot een verbinding met de formule 1 hydrolyseert.
8. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin de substituenten de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezitten, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2, 20 waarin de substituenten de boven weergegeven betekenis bezitten, met een verbinding met de algemene formule CHX = C = CER^ of een verbinding met de formule CX = C - CHgR^, in welke formules X en R.J de boven weergegeven betékenis bezitten, big een temperatuur van 50-120°C in een inert oplosmiddel, liefst benzeen, tolueen 2p of dimethylformamide, cmzet; de daarbij verkregen verbinding met de formule 3 in een inert oplosmiddel, liefst dichloormethaan, tot een verbinding met de formule U, waarin de substituenten de boven weergegeven betekenis bezitten, isomeriseert; deze verbinding met de formule ^ bij -20 tot -T8°C in een geschikt oplos-30 middel, liefst dichloormethaan, ethylacetaat of tetrahydrofuran, ozoniseert; de verkregen verbinding met de formule 5 met PBr^ bij 0 tot -iOC in een geschikt oplosmiddel, liefst dimethylformamide reduceert; de daarbij verkregen verbinding met de formule 6 onder milde basische voorwaarden of bij aanwezigheid van silica-35 gel tot een verbinding met de formule T hydrolyseert; deze ver- 799 84 54 -l6- "binding met de formule T met een verbinding met de formule CHO.COORg, bij b0-100°C tot een verbinding met de formule 9 condenseert! deze verbinding met de formule 9 "bij -20 tot -78°C tot een verbinding met de formule 10 ozoniseert; de verbinding met de formule 10 met 5 een geschikt chloreringsmiddel, liefst thionylchloride, bij aanwezigheid van een base, liefst pyridine, bij -20 tot +20°C bot een verbinding met de formule 12, waarin de substituenten de in conclusie 7 weergegeven betekenis bezitten, chloreert; deze verbinding met de formule 12 met trifenylfosfin bij een temperatuur 10 van ten hoogste 50°C, liefst bij kamertemperatuur, bij aanwezigheid van een base, liefst pyridine of 2,6-lutidine, condenseert; de daarbij verkregen verbinding met de formule 1^ bij 20-1^0°C bij aanwezigheid van een organische base, liefst pyridine, tot een ring sluit en indien nodig de scheurgroepen verwijdert en 15 de verkregen verbinding tot een verbinding met" de formule 1 hy-drolyseert.
9. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 1, waarin de substituenten de in conclusie 1 weergegeven betékenis bezitteh, met het kenmerk, dat men een verbinding 20 met de formule 2, waarin de substituenten de in conclusie 6 weergegeven betekenis bezitten, met een verbinding met de formule CHX = C = CHR.J of een verbinding met de f ormule CX = C + CHgR^, waarbij X en de in conclusie 6 weergegeven betekenissen bezitten, bij 50-120°C in een inert oplosmiddel, liefst benzeen, - 25 tolueen of dimethylfarmamide amzet, de daarbij verkregen verbinding met de formule'3 in een inert oplosmiddel, liefst dichloor-methaan tot een verbinding met de formule h isomeriseert; de verbinding mèt de formule U bij -20 tot -78°C in een geschikt oplosmiddel, liefst dichloormethaan, ethylaeeta&t of tetrahydrofuran, 30 ozoniseert; de daarbij verkregen verbinding met de formule 5 met PBr^ bij 0 tot -^0°C in een geschikt oplosmiddel, -liefst dimethylformamide reduceert; de daarbij verkregen verbinding met de formule 6 onder milde basische voorwaarden of bij aanwezigheid van silicagel tot een verbinding met de formule 7 hydrolyseert; 35 de verbinding met de formule 7 bij -20 tot -78°C tot een verbinding 790 84 S4 * -17- met de formule 8 ozoniseert; de verbinding met de formule 8 met een verbinding met de formule CHO.CQORg bij Uo-100°C tot een verbinding met de formule 10 condenseert; de verbinding met de formule 10 met een geschikt chloreringsmiddel, liefst thionylchloride, 5 bij aanwezigheid van een base, liefst pyridine, bij -20 tot +20°C tot een verbinding met de formule 12 chloreert; deze verbinding met de formule 12 met trifenylfosfin bij een temperatuur van ten hoogste 50°C, liefst bij kamertemperatuur, bij aanwezigheid van een "base,liefst pyridine, of 2,6-lutidine, condenseert; de daar-10 bij verkregen verbinding met de formule 1¼ bij 20-1^0°C en bij aanwezigheid van een organische base, liefst pyridine, cycliseert en, indien nodig, de schermgroepen verwijdert en de verkregen verbinding tot een verbinding met de formule 1 hydrolyseert.
10. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de 15 foimule 1, waarin de substituent en de in conclusie 1 weergegeven betekenissen bezitten, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 2, waarin de substituenten de in conclusie 6 weergegeven betékenis bezitten, met een verbinding met de formule CSX = C = CEF^ of een verbinding met de formule 20 CX = C - CHg^i > waarin en X de in conclusie 6 weergegeven betekenis bezitten,bij 50-120°C in een inert oplosmiddel, liefst benzeen, tolueen of dimethylformamide amzet; de daarbij verkregen verbinding met de formule 3 in een inert oplosmiddel, liefst dichloormethaan, tot een verbinding met de formule ^ isomeriseert; 25 de verbinding met de formule U met PEr^ "bij 0 tot -k0°C in een geschikt oplosmiddel, liefst dimethylformamide, reduceert; de daarbij verkregen verbinding bij -20 tot -78°C in een geschikt oplosmiddel, liefst dichloormethaan, ethylacetaat of tetrahydro-furan ozoniseert; de daarbij verkregen verbinding onder milde 30 basische voorwaarden of bij aanwezigheid van silicagel tot een verbinding met de formule 8 hydrolyseert; deze verbinding met de formule 8 met een verbinding met de formule CHO.COORg bij U0-100°C tot een verbinding met de formule 10 condenseert; de verbinding met de formule 10 met een geschikt chloreringsmiddel, 35 liefst thionylehloride, bij aanwezigheid van een base, liefst 790 14 34 -18- pyridine, tij -20 tot +20°C tot een vertinding met de formule 12 chloreert; de verbinding met de formule 12 met trifenylfosfin hij een temperatuur van ten hoogste 50°C, liefst hij kamertemperatuur, hij aanwezigheid van een hase, liefst pyridine of 2,6-5 lutidine, condenseert; de daarbij verkregen verbinding met de formule 1¾ bij 20-1^0°C bij aanwezigheid van een organische base, liefst pyridine, tot een ring sluit en, indien nodig, de scherm-groepen verwijdert en de verkregen verbinding tot een verbinding met de formule 1 hydrolyseert.
11. Geneesmiddelpreparaat, met het kenmerk, dat dit als actieve stof een verbinding met de formule 1 of een farmaceutisch geschikt zout hiervan al of niet gemengd met een farmaceutisch geschikt verdunningsmiddel of drager bevat.
12. Werkwijze voor het behandelen van infectieziekten, met 15 het kenmerk, dat men een therapeutisch actieve hoeveelheid van een verbinding met de formule 1 of een farmaceutisch geschikt zout daarvan toedient. 790 8 4 β4 1 rI 2 ° _I-[Ύ 0 / ''''αχ® ° Η ''''COOEs 3 t 4 ? —γγ I—YY J N\c\ X o^—V kx *C00R5 coor5 5 l f 6 n^r- ,-Vy>
0 Y' 0<^ Nvn!sO Y COOR5 j COOR5 rTT" rr^· i--Nv. ^ „ N. 0 0 9 10 πΎ"·’ γυΥ^ </ Ν-γΟΗ^χ )-N OH C00R6 °' COOR, O
11 S 12 —ΓΊΓ1 I— 0 Ύ -x J—Nv"cl COORg [ COORg TTar*rrvi-ha 1 Ί ΠατΊ η ’FV'ha. . A . 790 8 4 64 -13 U rfsx"Ri r-r^ . } N γΡΙι3 J N^pp°3 C00R6 COORg 21 ch-,οη i 22 nfs r''15 r~fV"Rl }—J—L PPh3 H COOH COOR 23 0 I—? I || SCJ-J£ M A /9 ] 0J—v> “-Γ"" COORg 0^"" / ?/, O Reactie f A η^-''-coor. t! feLtU ,^=00¾ B 3 Ψ 0 t 0 T I —I—r^V^i I—^ V^R1 |l ^ 1_ ji Reactie Η | [I revN ο' "γΧx ^ °°*5 c «*5 °°*5
5 Reaccie J 5 /, 790 8 4 64 Farmitalia Carlo Erba S.p.A. Read- Reac- N tie . J tie Reactie 0 ^ n^SX|/^NNR1 Γ^ ^ o^~*N,0 7 8 ‘ ReaC- .. T, Reactie K VT _ tie D (^S'^YX,NNnp Reactie P I 1 -> T Ri g \χ J-tK£>H° • nrf)O *
6 Reac- Reac- COOR, 1Π g tie L tie E ö IU g I ΊΤ^ι ' Reactle 0 ; I— ƒ Ν^'Ο-^-χ j-Η-γα® “°R6 0 COOR 12
11 WC- 6 ‘‘ tie M . tie F S' V Γ" Reactie N -^>SX 4 1 -» j I v </Λρνχ /Y™* ccor6 ^c. H 14
13 R1 tie C | v p -hydrolyse of - H -*---:- H verwijdering van _ A-n-4^ de schermgroepen ^ 1 ~7 CCORg ƒ t '"'tCOR (iniien nodi«> ° ƒ 1C ü ·)' Η π u 790 84 84 SCHEMA J COOCH- l CH o C 0 H 11 " J X I-C^C0°CH3 -f Y^COOCH3 -> „ II koOCH, J-H—7»., }-«Ok 3 H 'cOOCHj H 'coOCHj SCHEMA S 0 0 !! 11 s . ^S^y^>VsCOOCH:! - rf '^^r^COOCH3 ^^ COOCH3 ^ 0i?'-C00CH3 'cooch3 COOCH3 SCHEMA J °« 51 —-ooce3 >sv^v ! 3 -^ xooch3 )-^ C00CH3 -> |l ° COOCH3 )/-N ^0^0^3 COOCH3
0 SCHEMA H il -< Y' ^ C00CH3 -S Y^\Cooch3 σ N>v|=o ^cooci^ 0f NN=o \c00cH3 COOCH3 COOCH3 SCHEMAS COOCH3 -^S'N<^^'C00CH3 N\rok-COOCH3 N\h \c00CH3 C00CH3 Farmitalia Carlo Erba S.p.A. 790 8 4 i ' i i, ! ’ \ -^ COOCH3 -S C00CH3 I -^ 0 : / n^h N:ooch3 / h ; SCHIM A ? I -S COOCH^ -^ >Nj^V'COOCH3 ': ] ->. I I J-Nvs„ *\ J- o H COOCH3 ] CQOCH3 ’ COOCH3 S£H£MA8 \ _^S'Y^coOCH3 j-^*3γ^=00=Η3 I 0 -> j_N OH ! (j ν^8 <f V i .-- _ cooch3 £CJ4£Mff 3 • -^ 'NN'^rVs>'COOCH3 -^ 'Νγ^:^ΟΟΟΟΗ3 ; n,voh^cooch3 Nvy^1^coocH3 j C00CH3 COOCH^ ] · - w J J SC//IMA/0 \ -^3γ^0000Η3 -|-cooch3 <y COOCH3 51 s^1 ; 000OH 3 Loch3 jCCHSM/?// _^K^COOCHj j-^^^COOCHj 1 0 -> I_j, s • 0il-</ >=pph3 I COOCH-, COOCH3 j SiHIMA JE s -S, , . ___S ^V^^COOCH, V* GOOCH 3 3 j I —-"* I_VT \CC0CH., αγ°ΐ1\0000Η3 0 '^|=:?Ρη3 GOOCH C00CH3 790 8 4 64 ♦ SCXSM# JJ -S xY^ï??>VnCOOCH3 --<^SvN/^Vn'COOCH3 J_N COOCH3 -* \_jj ^ <f ^PPhj 0 PPh3 COOCH3 cooch3 SM£M/?/4 4 COOCH3 >► 6 5 ^ -1 LI cooch3 -1 H 0 -* 2 J-N /η N-~S''* 0. j- PPh3 0 1 if COOCH3 cooch3 (E + Z) SM£M# JS 0 : ......^S\r^X^CQOCH- - | cooch3 J | ° J-“v1' ^COOCH3 * ^COOCHj cooch3 cooch3 SfXIMA J6 __j^S'nV^X'C00CH3 -^ Y^COOCH3 a ^c°och3 “γ—-v^0 cooch3 cooch3 ^Ch>£MA /7 __j^Snv^^^COOCH3 _Χ^&Ύ^ν*ΟΟΟΟΗ3 J-N * 1-Nv 0 0 p° ¢/ H C00CH3 • swim /£ ? _f^'S'Y^coocH3 -SS'^y^'^coocn3 o -» \_w_J /—V J N'\^_pph3 ï7^C00CH2-^O) _ . . , COOCH-X 0 ) 790 84 64 2\_/
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7845966 | 1978-11-24 | ||
| GB7845966 | 1978-11-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7908464A true NL7908464A (nl) | 1980-05-28 |
Family
ID=10501302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7908464A NL7908464A (nl) | 1978-11-24 | 1979-11-20 | 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo3,2,0heptaanderivaten en hun bereiding. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4331677A (nl) |
| JP (1) | JPS5573685A (nl) |
| AT (1) | AT365594B (nl) |
| AU (1) | AU529597B2 (nl) |
| BE (1) | BE880153A (nl) |
| CA (1) | CA1139745A (nl) |
| CH (1) | CH644128A5 (nl) |
| DE (1) | DE2947118C2 (nl) |
| DK (1) | DK495879A (nl) |
| FR (1) | FR2449092A1 (nl) |
| GB (1) | GB2093839B (nl) |
| IE (1) | IE49874B1 (nl) |
| IL (1) | IL58750A (nl) |
| IT (1) | IT1209143B (nl) |
| NL (1) | NL7908464A (nl) |
| NO (1) | NO793791L (nl) |
| SE (1) | SE446339B (nl) |
| SU (1) | SU942598A3 (nl) |
| YU (1) | YU287779A (nl) |
| ZA (1) | ZA796333B (nl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4361513A (en) * | 1980-12-11 | 1982-11-30 | Pfizer Inc. | Esters of penicillanic acid sulfone |
| US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
| US4508649A (en) * | 1981-12-11 | 1985-04-02 | Farmitalia Carlo Erba | Process for preparing optically active penems |
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| JPS58225091A (ja) * | 1982-06-21 | 1983-12-27 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペニシリン誘導体及びその製造法 |
| US4562073A (en) * | 1982-12-24 | 1985-12-31 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Penicillin derivatives |
| US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US5229510A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample |
| US5229381A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| CN1051702C (zh) * | 1987-03-19 | 2000-04-26 | 科研制药株式会社 | 杀真菌组合物的制备方法 |
| EP0503597B1 (en) * | 1991-03-13 | 1998-06-10 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Penam derivatives and processes for producing the same |
| US5104862A (en) * | 1991-03-20 | 1992-04-14 | Merck & Co., Inc. | Bethalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone |
| US5100880A (en) * | 1991-03-20 | 1992-03-31 | Merck & Co., Inc. | Novel betalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone |
| US5348953A (en) * | 1991-06-25 | 1994-09-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| WO1994010143A1 (en) * | 1992-10-27 | 1994-05-11 | Merck & Co., Inc. | New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US5591737A (en) * | 1992-12-17 | 1997-01-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| TW383308B (en) * | 1993-08-24 | 2000-03-01 | Hoffmann La Roche | 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors |
| US5747485A (en) * | 1995-04-13 | 1998-05-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110165A (en) * | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| US4207323A (en) * | 1975-11-21 | 1980-06-10 | Merck & Co., Inc. | 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof |
| US4076826A (en) * | 1976-04-12 | 1978-02-28 | Merck & Co., Inc. | 3-(.beta.-Hydroxyethylidene)-6-(α-Hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.2.0]heptene-2-carboxylic acid and derivatives thereof |
| GB1563427A (en) * | 1977-03-04 | 1980-03-26 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives |
| LU77306A1 (nl) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| AU3796278A (en) * | 1977-07-13 | 1980-01-17 | Glaxo Group Ltd | Penams and azetidinones |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4155912A (en) * | 1977-12-14 | 1979-05-22 | Bristol-Myers Company | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics |
| US4189493A (en) * | 1977-12-28 | 1980-02-19 | Merck & Co., Inc. | N-heterocyclic derivatives of thienamycin |
| US4123539A (en) * | 1977-12-29 | 1978-10-31 | Merck & Co., Inc. | 6-Ethylpenicillanic acid |
| JPS54117459A (en) * | 1978-01-20 | 1979-09-12 | Glaxo Group Ltd | Novel lactam compound |
| GB2014574A (en) * | 1978-02-16 | 1979-08-30 | Glaxo Group Ltd | Lactam Compounds |
| US4182711A (en) * | 1978-04-27 | 1980-01-08 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents of the β-lactam type |
| US4244965A (en) * | 1978-06-15 | 1981-01-13 | Beecham Group Limited | Azetidinoyl ethers |
| EP0010358A1 (en) * | 1978-09-20 | 1980-04-30 | Glaxo Group Limited | Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof |
| US4269771A (en) * | 1979-04-06 | 1981-05-26 | Farmitalia Carlo Erba | Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents |
-
1979
- 1979-11-19 US US06/095,790 patent/US4331677A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-19 AT AT0736879A patent/AT365594B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-20 BE BE0/198198A patent/BE880153A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-11-20 NL NL7908464A patent/NL7908464A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-11-20 IE IE2222/79A patent/IE49874B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-11-20 JP JP14962379A patent/JPS5573685A/ja active Pending
- 1979-11-20 IL IL58750A patent/IL58750A/xx unknown
- 1979-11-21 GB GB8205522A patent/GB2093839B/en not_active Expired
- 1979-11-21 AU AU53019/79A patent/AU529597B2/en not_active Ceased
- 1979-11-22 NO NO793791A patent/NO793791L/no unknown
- 1979-11-22 DK DK495879A patent/DK495879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-11-22 ZA ZA00796333A patent/ZA796333B/xx unknown
- 1979-11-22 CH CH1042479A patent/CH644128A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-22 SE SE7909667A patent/SE446339B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-11-22 DE DE2947118A patent/DE2947118C2/de not_active Expired
- 1979-11-22 CA CA000340400A patent/CA1139745A/en not_active Expired
- 1979-11-23 IT IT7927509A patent/IT1209143B/it active
- 1979-11-23 SU SU792847112A patent/SU942598A3/ru active
- 1979-11-23 YU YU02877/79A patent/YU287779A/xx unknown
- 1979-11-23 FR FR7928918A patent/FR2449092A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5573685A (en) | 1980-06-03 |
| NO793791L (no) | 1980-05-28 |
| IT1209143B (it) | 1989-07-10 |
| US4331677A (en) | 1982-05-25 |
| SE446339B (sv) | 1986-09-01 |
| FR2449092B1 (nl) | 1983-06-03 |
| GB2093839A (en) | 1982-09-08 |
| CA1139745A (en) | 1983-01-18 |
| SE7909667L (sv) | 1980-05-25 |
| DE2947118C2 (de) | 1984-03-08 |
| YU287779A (en) | 1982-10-31 |
| IL58750A (en) | 1983-07-31 |
| ATA736879A (de) | 1981-06-15 |
| SU942598A3 (ru) | 1982-07-07 |
| IL58750A0 (en) | 1980-02-29 |
| AU529597B2 (en) | 1983-06-16 |
| IE49874B1 (en) | 1986-01-08 |
| AT365594B (de) | 1982-01-25 |
| DK495879A (da) | 1980-05-25 |
| AU5301979A (en) | 1980-05-29 |
| IT7927509A0 (it) | 1979-11-23 |
| IE792222L (en) | 1980-05-24 |
| GB2093839B (en) | 1983-06-02 |
| CH644128A5 (de) | 1984-07-13 |
| DE2947118A1 (de) | 1980-06-04 |
| ZA796333B (en) | 1980-11-26 |
| BE880153A (fr) | 1980-05-20 |
| FR2449092A1 (fr) | 1980-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL7908464A (nl) | 7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo3,2,0heptaanderivaten en hun bereiding. | |
| Ojima et al. | New and effective route to β-lactams. The reaction of ketene silyl acetals with Schiff bases promoted by titanium tetrachloride | |
| WO2005113495A1 (de) | Verfahren zur herstellung von diphenyl-azetidinon-derivaten | |
| Palomo et al. | A Contribution to the Asymmetric Synthesis of 3‐Amino β‐Lactams: The Diastereoselective [2+ 2] Cycloaddition Reaction of Chiral Aminoketene Equivalents with Enolizable Aldehyde‐Derived Imines | |
| DE3428049C2 (nl) | ||
| DE68906945T2 (de) | Verfahren für Carbapenem-Zwischenprodukte. | |
| Mori et al. | New synthesis of 4-acetoxy-2-azetidinones by use of electrochemical oxidation | |
| DE3382761T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen. | |
| Overman et al. | A convenient synthesis of 4-unsubstituted. beta.-lactams | |
| CH653034A5 (de) | 2-thioxopenam-3-carbonsaeurederivate sowie ihre tautomere und diese erstgenannten verbindungen enthaltendes pharmazeutisches praeparat. | |
| Maciejewski et al. | An approach to carbapenems from α, β-unsaturated sugar lactones | |
| Hiyama et al. | Synthesis of 4-amino-2 (5H)-furanones through intra-and intermolecular nitrile addition of ester enolates. Construction of carbon framework of an antitumor antibiotic basidalin. | |
| Shono et al. | Electroorganic chemistry 139. Electroreductive decyanation of nitriles and its application to synthesis of α-alkylamines | |
| US4560508A (en) | 4-Cyano-2-azetidinones and production thereof | |
| DE1935459A1 (de) | Carbinolalkylmercaptoverbindungen | |
| NL193407C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van 3-exomethyleencefamderivaten. | |
| Wang et al. | Elimination of benzotriazolyl group in N-(α-benzotriazol-1-ylalkyl) amides and N-(α-benzotriazol-1-ylalkyl) sulfonamides: their self-coupling and cross-coupling reactions with carbonyl compounds | |
| Meth-Cohn et al. | Synthesis of halothiophene S, C-ylides and the corresponding 1, 4-oxathiocines | |
| CH641448A5 (de) | Verfahren zur herstellung von beta-lactamen. | |
| Ishibashi et al. | Uncatalyzed cationic olefin cyclizations of N-vinylic α-chloro-α-thioacetamides. Formation of β-and γ-lactams | |
| JPS6019763A (ja) | アゼチジノンチオエステル類の製造法 | |
| JP2719624B2 (ja) | ４−アシロキシ−２−アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| RU2134685C1 (ru) | 2-бром- и 2-нитрокси-производные 3,3-дибром-4-оксоазетидинов, способ их получения, способ подавления роста опухолевых клеток, 2-хлор-производные 3,3-дибром-4-оксоазетидинов | |
| DE69432777T2 (de) | Verfahren zur synthese von 4-substituierten azetidinon-derivaten | |
| SI9700028A (en) | Novel derivatives of 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, their preparation processes and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |