SE446339B - 7-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo(3,2,0)-heptanderivat och forfarande for framstellning derav - Google Patents
7-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo(3,2,0)-heptanderivat och forfarande for framstellning deravInfo
- Publication number
- SE446339B SE446339B SE7909667A SE7909667A SE446339B SE 446339 B SE446339 B SE 446339B SE 7909667 A SE7909667 A SE 7909667A SE 7909667 A SE7909667 A SE 7909667A SE 446339 B SE446339 B SE 446339B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- meaning given
- temperature
- substituents
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 123
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 trichlorethyl Chemical group 0.000 claims description 18
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 7
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 5
- 101100277337 Arabidopsis thaliana DDM1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 101150113676 chr1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOEUNLQGZBSTBB-UHFFFAOYSA-N 1-methylazetidin-2-one Chemical compound CN1CCC1=O QOEUNLQGZBSTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- JFEFDJMMLWIAPD-SYCNYYNXSA-N benzyl (2R,3E,5R)-3-(2-methoxy-2-oxoethylidene)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N2C(=O)C[C@H]2S/C1=C/C(=O)OC)OCC1=CC=CC=C1 JFEFDJMMLWIAPD-SYCNYYNXSA-N 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
7909667-5 Föreningar med formeln (I), (E+Z-isomerer), som är besläktade med clavulansyra (T.T. Howarth, A.G. Brown; J.Chem.Soc.Chem.
Comm. ÉQÉ, 1976) visar antíbakteriell verkan och är värde- fulla som terapeutiska medel vid behandling av infektions- sjukdomar. För detta ändamål kan de administreras antingen parenteralt eller oralt som syror, farmaceutiskt användbara salter eller estrar.
Farmaceutiskt användbara salter av föreningar med den allmänna formeln (I) faller likaledes inom ramen för föreliggande upp- finning.
Föreningar med formeln (I) framställes medelst det i det föl- jande angivna reaktionsschemat.
I de i detta schema visade föreningarna har substituenterna följande betydelse; R6 är lägre alkyl, trikloretyl, bensyl, p-nitrobensyl, difenylmetyl, Rl är en grupp med formeln COORZ, vari R2 är lägre alkyl, R5 är alkyl (företrädesvis lägre alkyl), aryl, aralkyl eller en heterocyklisk grUPP; och X är en elektronattraherande grupp, exempelvis en sådan med formeln 2 e . .
COOR , vari R2 har den ovan angivna betydelsen.
COORS Rask- tion J flä Reaktion O N\H X o 1 (VII) Reak- tion K X (IX) R 6 Reak- tion L V <_...- _ RI' Reaktio (VI) lReaktion J 0 1 “S H1 ,Reaktion__§ | ___ O Xf-f --N\(\ X (V) I 0 (lv) (IÖORS Reakti on P 7909667-3 o T (n) --N Ä-cooR 0/ 5 Reaktio A o A -š-O M» _ COOR 5 tlon Cv Reak- tiøn C _ *f __|/s1/\R1 __N\H (VIII) S\K\ X R 7 f 1 tion E 7909667-3 Reaktion Q Tï/\R _.í______.> - (L 1 r \ FCI C/ í (XII) Ræm_ GXR tflxxF '"“1)áG\ ' R1 Reaktion N ' g..- ' R] _ | 3 x PPh 0/ :Pm-ä (XIII) coona I _ _ R (XIV) CL Rak 6 31 tion R1 ' v _ ä (xv) H hydrolys eller avlägs- H . m e--_----- m_- --- Äy ' '"-.\_ nande av skyddsgrup- O 1aOOR6 JJ 't0OR perna kmlsa är nöd- H H väñfigfl Reaktion A omfattar omsättning av föreningen (II) med en allen- förening med formeln.CH$4>iHRl eller med en acetylenförening med formeln CXEC-CH2Rl, vari X och Rl har den ovan angivna betydelsen, genom upphettning till 50-l20°C i ett inert lös- ningsmedel. Lämpliga inerta lösningsmedel är bensen, toluen och dimetylformamid.
Reaktion B omfattar en isomerisering som åstadkommes i ett in- ert lösningsmedel vid rumstemperatur. Diklormetan~är ett lämp- ligt inert lösningsmedel.
Reaktion C omfattar tre på varande: följande omsättningar: reduktion av sulfoxidbindningen i förening (IV), ozonolys av båda dubbelbindningarna och hydrolys.
Reaktion D omfattar kondensation av föreningen (VIII) med en glyoxylsyraester med formeln CHO.COOR6, vari R6 har den ovan 7909667-3 angivna betydelsen, vid en termperatur av 40-l00°C. Föreningen (X) erhålles som blandning av deastereoisomererna.
Reaktion E är en klorering. Lämpliga betingelser härför är användning av tionylklorid som kloreringsmedel i närvaro av en bas, såsom pyridin, vid en temperatur av -20 - +20oC. Före- ningen (XII) erhålles som blandning av diastereoisomererna.
Reaktionen F är en kondensationsreaktion mellan föreningen (XII) och trifenylfosfin, som genomföres vid en temperatur upp till högst SOOC och i närvaro av en bas. Vanligtvis ge- nomföres reaktionen vid rumstemperatur; pyridin och 2,6-luti- din utgör föredragna baser.
Reaktion G är ringslutningsreaktion, som enkelt genomföres genom upphettning av föreningen (XIV) vid en temperatur av -l40°C i ett inert lösningsmedel, såsom toluen, bensen eller etylacetat, och i närvaro av en katalytisk mängd av en organisk bas, företrädesvis pyridin.
Reaktion H är en ozonolys, som genomföres vid en temperatur av -20 till ~78OC i ett lösningsmedel, såsom diklormetan, etylacetat eller tetrahydrofuran.
Reaktion I är en reduktion som åstadkommas med fosfortribromid, företrädesvis vidÛ'1f%Û°C och företrädesvis i dimetylformamid.
Reaktion J är en hydrolys, som vanligtvis genomföres i metanol i närvaro av silikagel och under milda basiska betingelser.
Reaktion K omfattar kondensation av föreningen (VII) med en glyoxylsyraester med formeln CHO.C0OR6, vari Rä har den ovan angivna betydelsen, vid en temperatur av 40-100 C. Föreningen (IX) erhålles som blandning av diastereoisomererna.
Reaktion L är en klorering. Lämpliga betingelser för denna är användning av tionylklorid som kloreringsmedel i närvaro av en bas, såsom pyridin, vid en temperatur av -20 till +20°C. 7909667-5 Föreningen (XI) erhålles som blandning av diastereoisomererna.
Reaktion M genomföras under de i reaktion F beskrivna betingel- serna, varvid dock temperaturen uppgår till 40-SOOC.
Reaktion N är en ozonolys vid vilken kol-fosfor-dubbelbind- ningen skyddas genom protonisering med en stark syra, såsom trifluorättiksyra, varvid deprotoniseringen åstadkommas vid slutet av ozonbehandlingen under användning av natriumbikar- bonat. Reaktionstemperaturen uppgår lämpligen till -20 till -7s°c.
Reaktionen O, P och Q är ozonolysreaktioner som genomföras under samma betingelser som den ovan beskrivna reaktionen H.
Föreningar med formeln (I) vari R är väte och Rl är -CHZOH, erhålles enkelt genom reduktion av gruppen -COORZ eller genom hydrolys av gruppen COOR6.
Uppfinningen âskådliggöres närmare medelst följande exempel.
Exmepel lä 4ß-vinyltio-(l-karbometoximetyl-2-metoxikarbonyl)- -l-(l-metoxikarbonyl-2-metyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S~oxid. coocH3 | cn ll 0 c 0 H u gH *sl s _____T/' \~coocH3 "““'fí, '”/ CÛOCH3 -----a r____N W coocn3 (¿""“'b \ 4 _ H boocH3 ° H ”boocfls 7909667-3 l,5 g metylpenicillinat~l-oxid löstes i 30 ml toluen. Till lös- ningen sattse 2,2 g glutinsyradimetylester och den erhållna lös- ningen behandlades i 4 timmar vid âterflödestemperatur. Huvud~ produkten kunde renas genom kolonnkromatografi under användning av bensen-etylacetat varvid man erhöll l,8 g 4F-vinyltio-(l- -karbometyloximetyl-2-metoxikarbonyl)-l-(metoxikarbonyl-2-me- tyl-2-propenyl)azetidin-2-on-S-oxid.
IR umax=177o, 1740 cmfl.
NMR (cnc13) 5: 2,oo (s,ca3-É-1, 2,93 (da, J=14,o och s,qnz, Q c<3)H), 3,4o(ad, J=-14,0 och 2,on2, p c(§)H), 3,88 (s, tre CH30), 5,00 (brett s, N cooc(H ) \ f/ 3 ca C J' \ och en av vinylidenprotonerna, 5,24 brett s,C(4Mï och en av vinylidenprotonerna, H 6,60 (s, =c:f ).
COOC(H3) Exemgel 2: 4ß-vinyltio-(1-karbometoximetyl-2-metoxikarbonyl)~ -1-(l-metoxikarbonyl-2-metyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid. 0 O M H S ___.._r”° ,/” coocH3 __~_T*° \*Ií%p\\coocn3 --> _____i I -_-N coocn 04 _ I . COOCH3 04 / 3 '\ coocn3 coocn3 2,8 g 4@-vinyltio-(l-karbometoximetyl-2-metoxikarbonyl)-l-(l- -metoxikarbony1~2-metyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid löstes i 50 ml diklormetan och 0,5 ml trietylamin tillsattes. Lösningen fick stå en natt vid rumstemperatur och indunstades därefter 2 gånger i vakuum ur koltetraklorid. Återstoden bestod av rent 4@vinyltio-(1-karbometoximetyl-2-metoxikarbonyl)-1-G-me- _. av.-- _ ...*.-......_..-..... ,.. 7909667-3 toxikarbonyl-2-metyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid i kvan- titativt utbyte. l IR (cHc13), omax: 1775, 1725 cm" . cn \ NMR (cnc13) <5: 2,12 och 2,30 (två 2, cnšf ), 3,78 (s, tre CH3O), 5,11 brett s, C,(4)H), 6,64 (s, = C-H).
Exemgel 3: 4§-vinyltio-(l-karbometoximetyl-2-metoxikarbonyl)- -l-metoxioxaloyl-azetidin-2-on-S~oxid Û 0 g u s *fy \K\COOCH3 / 000113 /,____@; / coocn3 ---> ¿ / ,___.._. coocfl , 0 coocn // w 0 3 ' 3 o coocn3 1,8 g 4%-vinyltio~(l-karbometoximetyl-2-metoxikarbonyl)- l-(l-metoxikarbonyl-2-metyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid löstes i 100 ml metylenklorid och kyldes till -78OC. En ström av ozon i syre blåstes i denna lösning tills en blåfärgning uppträdde. Den erhållna ozoniden skakades med en vattenhaltig Na2S2O5-lösning; den organiska fasen torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum varvid man erhöll l,4 g 4@-viny1tio-(l- -karbometoximetyl-2-metoxikarbonylkl-metoxioxaloyl-azetidin- -2-on-S-oxid. l IR (cHc13), vmaxusso, 1720 cm' .
NMR (CDCl3), Ö: 3,70 (s, två CH3O), (dd, J = 5,5 och 2,5 Hz, (s, =C-H). 3,88 (s, CH3O), 5,27 C(4)H), 6,65 Exemgel 4¿ 4§-vinyltio-(l-karbometoximetyl-2-metoxikarbonyl)- -l 7909667-3 9 o ll s s f-l/ / coocn3 ___( / g Cgocna /--_-N /r--“N (f \|-_-o coocH3 of o coocH3 cooczgx3 coocH3 En lösning av 1,5 g 4§~vinyltio-(l-karbometoximetyl-2-metoxi- karbonyl)-l-metoxioxaloyl-azetidin-2-on-S-oxid i 10 ml vatten- fri dimetylformamid kyldes till -20°C och 0,6 ml fosfortribromid tillsattes under omröring. Efter 10 minuter hälldes blandningen i etylacetat och tvättades två gånger med vatten. De organiska skiktet torkades över Na2S04 och indunstades i vakuum varvid man erhöll 1,1 g 4Q-vinyltio-(l-karbometoximetyl-2-metoxikarbo- nyl)-l-metoxioxaloyl-azetidin-2-on.
NMR (CDC13) 5: 3,76 (s, två cH3o), 3,97 (s,cH3o), 5,65 (dd, J = 5,5 och 2,5 Hz, C(4)H), 6,20 (s, =C-H).
Exemgel 5: 4@-vinyltio-(l-karbometoximetyl-2-metoxikarbonyl)- -azetidin-2-on s --lf / coocn3 __(S / coocn3 ___-N 9 ]= 3 0 coocH I' 04 \ H cooc113 COOCH3 En lösning av 1,6 g 4@-vinyltio-(l-karbometoximety1-2-me- toxikarbonyl)-l-metoxioxaloyl-azetidin-2-on i 50 ml metanol hölls över natten tillsammans med 5 g silikagel under kraftig omröring. Efter avfiltrering av det olösliga materialet in- dunstades den metanoliska lösningen och återstoden kromato- graferades på silikagel varvid man eluerade med bensenetyl- acetat; därvid erhölls 0,8 g 4©~vinyltio-(l-karbometoximetyl- -2-metoxikarbonyl)-azetidin-2-on. 7909667-3 IR (cnc13>, >fxmax= 11so, 1740, 1715 mfl.
NMR (cnc13) ¿= 3,7o (s, två cn3o), 3,83 (s, -cn2-c=c>, ,11 (brett s, C(4)H), 5,77 (S, =C-H).
Exemgel 6: 4ß-metoxikarbonylacetyltio-azetidin-2-on Tf / coocH coocn3 .f-NN O 3 > ; coocH3 04' N\ H O En lösning av 0,250 g 4ß-vinyltio-(l-karbometoximetyl-2- -metoxikarbonyl)azetidin-2-on i 30 ml diklormetan kyldes till -78°C och en ström av ozon i syreblåstes genom denna lösning tills en blåfärgning uppträdde. Blandningen skakades med en vattenhaltig Na2S20S-lösning och torkades över Na2S04. Man er- _ höll 0,150 g 4P-metoxikarbonylacetyltio-azetidin-2-on.
NMR (CDCl3) êz 3,67 (s, CO-CH2-COOC(H3), 3,81 (S, CH3O), ,35 (brett s, C(4)H).
Exemgel 7: 4%- vinyltio-(1-karbometoximetyl-2-metoxikarbonyl)- -l-(1-metoxikarbonyl-l-hydroximetyl)-azetidin-2-on s s :f / coocH3 / 00CH3 --> N “I ou f \ H coocH3 o/ \{' coocn3 coocH3 1,8 ml metylglyoxylat (färskt framställt genom ozonolys av dimetylfumarat) löstes i 50 ml bensen och lösningen hölls i minuter vid âterflöde med hjälp av en Dean-Stark-apparatur.
Efter kylning till SOOC tillsattes 0,8 g 4§-vinyltio-(l-kar- bometoximetyl-2-metoxikarbonyl)-azetidin-2-on och den erhåll- na lösningen hölls återigen vid koktemperatur i 3 timmar vid återflöde. Efter kort tids kromatografi på silikagel för re- ning av produkten från överskott av metylglyoxylat erhölls l}7 g 4§-viny1tio-(1-karbometoximetyl-2-metoxikarbonyl)-l-(me- toxikarbonyl-l-hydroximetyl)-azetidin-2-on som blandning av di- 7909667-3 li astereoisomererna.
NMR (CDC13) å: 3,75, 3,90 och 3,95 (tre s, tre CH3O), 5,38 (s, N-CH-O(H)), 5,40 (brett s, C(4)H), 6,00 èO0 (s, =C-H).
Exemgel 8: 4Q-metoxikarbonylacetyltio-l-(l~metoxikarbonyl-l- -hydroximetyl)-azetidin-2-on S O --få _____N\\! ____N OH P / of COOCH 3 En lösning av 0,450 g färskt framställt metylglyoxylat i 30 ml bensen kokades i 30 minuter med hjälp av en Dean-Stark- apparatur. 0,200 g 4ß-metoxikarbonylacetyltio-azetidin-2-on tillsattes och blandningen hölls i tre timmar vid koktempera~ tur. Efter kort tids kolonnkromatografi för rening från över- skott av metylglyoxylat erhölls 0,110 g 40-metoxikarbonylacetyl~ tio-l-(l-metoxikarbonyl-l-hydroximetyl)-azetidin-2-on.
NMR (CDCl3) Ö: 3,76 (S, CO-CH2-COOC(H3)), 3,90 Och 3,94 (två s, två CH30), 5,60 (s, N\C,O(H) ), / \ ,72 (brett s, cmn). H Coofiflz) Exemgel 9: 4@-vinyltio-(l~karbometoximetyl-2-metoxikarbonyl)- -l-(l-metoxikarbonyl-l-klormetyl)-azetidin-2-on \ S s --T° / coocn3 __? / coocn3 :- N on ' --N o/ Y coocn3 O 1 ooc1x3 COOCIIB coocn *n 3 Till en lösning av 0,200 g 4§-metoxikarbonylacetyltio-l-(1- 7909667-3 12 metoxikarbonyl-1-hydroximetyl)-azetidin-2-on i 3 ml vattenfri tetrahydrofuran, kylt till OOC, sattes under omröring 0,047 ml pyridin och 0,042 ml tionylklorid. Blandningen omrördes i minuter, det olösliga materialet (pyridinhydroklorid) från- filtrerades och den erhållna lösningen indunstades i vakuum vid 30°C. Återstoden utgjordes av 0,180 g 4@-vinyltio-(l-kar- boximetoximetyl-2-metoxikarbonyl)-l- (l-metoxikarbonyl-l-klor- metyl)-azetidin-2-on som blandning av diastereoisomererna.
IR (cHc13), ¶maX= 1780, 1745, 1715 cm'1.
NMR (CDCl3), 5: 3,74, 3,75 och 3,92 (tre s, tre CH3O), 5,30 (brett S, C(4)H), 5,91 (S,CHCl), 6,10 (s, =C-H).
Exemgel 10: 4p-metoxikarbonylacetyltio-l-(l-metoxikarbonyl-l- -klormetyl)azetidin-2-on s ---røæ /// coocu3 --]f”'S\\¶///\\* coocH3 .__-N 1 : )_______N w? 6; \T9 oocH3 0/ COOCH3 coocH3 En lösning av 0,150 g 4?-vinyltio~(l-karbometoximetyl-2-metoxi- karbonyl)-l-(l-metoxikarbonyl~l-klormetyl)azetidin-2-on i 10 ml diklormetan kyldes till -78°C och en ström av ozon i syre inblâstes tills blåfärgning uppträdde. Därefter skakades bland- ningen med en vattenhaltig Na2S2O5-lösning och indunstades ef- ter torkning över Na2SO4 i vakuum varvid man erhöll 0,090 g 4§-metoxikarbonylacetyltio-l-(1-metoxikarbonyl-1-klormetyl)- azetidin-2-on.
:R (cHc13), 9nmX= 1185, 1150 cm"1.
NMR (cDc13), 6: 3,66 (s, cnzíâg), 3,85 øch 3,92 (två S, .j U två CH30L, 5,75 (brett s, c(4)H), 6,08 (N-en-cl). ' 7909667-5 13 Exempel ll: 42-metoxikarbonylacetyltio-l-(l-metoxikarbonyl-l- -trifenylfosforanylidenmetyl)azetidin-2-on s --T* \ïr//\\coocH3 \ïr//\*coocH3 o I ---+ O¿~___N 1 _ ¿--N O \ïfC o :F=PPh3 COOCH ÜÛCHB 3 En lÖ5HiD9 av 0,210 g 4ßflmetoxikarbonylacetyltio-l-(l-netoxikarbonyl- ' -l-klornetyl)azetidin-2-on i 8 nü vattenfri tetrahydrofuran med en halt av 0,038 ml pyrifin och 0,250 g trifenylfosfin fick efter lätt upphettning stå över natten vid rumstemperatur. Fosforanen, 4§-metoxikarbonylacetyltio- 1-(l-metoxikarbonyl-l-trifenylfosforanylidenmetyl)azetidin-2-on renades på silikagel. Utbytet uppgick till 0,120 g.
IR (cHc13), vmaxš 1755 (brett) cm'l.
NMR (cnc13) E: 3,60 och 3,74 (två cH3o), 5,80 (brett s, C(4)H), 7,1 - 8,1 (m, tre C6H5-grupper).
Exemgel 12: 4@-vinyltic-(l~karbometoximetyl-2-metoxikarbonyl)- -l-(l-metoxikarbonyl-l-trifenylfosfor-anylidenmetyl)azetidin- -2-on S S ,/' ceocu _____F" /” coocfla 3 -----“0 coocn /"""N 3 ¿ø"""'lI\TfCl coocn3 O" PPh3 COÛCH3 coocna «vinyltio~(l-karbome:0xin1:"l ?-me~ xilarbonyl~l-kLofmet"l)-aïeïi in L on En lösning av 0,200 q 4 toxiïarzoflyl)-l~(l~wetc i 4 ml tetrahydrofuran och 4 ml dioxan med en halt av 0,047 ml pyridin och 0,300 g trifenylfosfin upphettades 4 timmar till 65OC. Den erhållna föreningen 4ß-vinyltio-(l-karbometoxímetyl- ' 2'met0Xikarb0nYl)-l-(l~metoxikarbonyl-1 metyl)-azetinin-2-on renades på silikage. o,22og.
IR (cHc13) vmax= 1755 (brett), 1715 cm *. Ö: 3,65 Och 3,72 (två S, två CH3O), 5,45 -trifenylfosforany1iden¿ Utbytet uppgick till 7909667-3 14 (brett s, C(4)H), 6,68 (s, =C-H), 7,2 till 8,0 (m, tre C6H5~grupper).
Exemgel 13: 4§-metoxikarbonylacetyltio-l-(l-metoxikarbonyl- 1-trifenylfosforanylidenmetylyazetidin-2-on s ____{f° “\r47?\*coocn3 _____r/*S\\E/”^\*coocH3 ____N coocr "-"'9 _i__ w: 13 f N iPPh3 PPh3 0 H coocn3 COOC 3 En lösning av 0,100 g 4§-vinyltio-(1-karbometoximetyl-2-me~ toxikarbonyl)-l-(l-metoxikarbonyl-l-trifenylfosforanylidenme- tyl)-azetidin-2-on i 6 ml diklormetan kyldes till -2000 och 7 ml av en 10 procentig lösning av trifluorättiksyra i diklor- metan tillsattes. En ström av ozon i syre genomblåstes under l minut, lösningen avgasades med kväve och 0,2 ml trimetylfos- fit tillsattes. Den erhållna lösningen skakades med mättad NaHCO3-lösning och torkades över Na2SO4 varvid man erhöll 0,060 g 4?-metoxikarbonylacetyltio-l-(l-metoxikarbonyl-l-tri- fenylfosforanylidenmetyl)-azetidin-2~on.
IR (cHc13), max: 1755 (brett) cm'l.
Exemgel 14: metyl-(2R,5R)-E-metoxikarbonylmetylen-7-oxo- -4-tia-1-azabicyklo[3,2,d]heptan~2~karboxylat 4 coocH3 s S _ 6 5 \§%77L\H coocn3 ______+ N 2 æ"'"* 7 N “*~ o \\T==.PPh3 0 ~ 1 H coocH3 coocn3 -(E + Z) 0,080 g 4ß-metoxikarbonylacetyltio-l-(l-metoxikarbonyl-l-tri- fenylfosforanylidenmetyl)-azetídin-2-on löstes i 3 ml toluen och upphettades under 30 minuter till l20°C. Den cyklisvrade 7909667-3 l5 produkten metyl-(2R,5R)-E-3-metOxikarbonylmetylen-7-oxo-4-tia- -l-azabicyklo[3,2,d]heptan-2-karboxylat renades från trifenyl~ fosfinoxid genom kort tids kolonnkromatografi. Man erhöll 0,036 g slutförening som blandning av E+Z-isomerernm Reningen av huvudkomponenten (E-isomeren) skedde genom tunnskiktskromatografi. -1 E-1s6mer= IR NMR uc<6)H), 3,66 (da, J = 16,5 och 2,0 Hz, 0c(6)H), 3,91 och 3,92 (två S, två cH3o>, 5,53 (ad, J = 4,0 och 2,0 Hz, c(5)H), 5,64 (d, J = 1,0 Hz, c(2)n), 6,29 (6, J = 1,0 Hz, =C-H) .
M.s.= m/e 257, 0355 (M+, ber. för clonoss 257, 0356), m/e 215, 0253 (M~CH2CO, ber. för C8H9NO4S 215, 0252), m/e 156, 0119 (M-CH2CO-COOCH3, ber. för C6H6NO2S 156, 0119).
Exemgel 15: 4§-vinyltio-(l-karbometoximetyl-2-metoxikarbonyl)- 1-(1-metoxikarbonyl-2-metyl-l-propenyl)-azetidin-2-on 3 s S coocH3 --f I i coocfl3 I /k c¿fl____N\ï/ COOCH3 "“""7 044 f coocn COOCH COOCH 3 1,3 g qß-vinyltio-(l-karbometoximetyl-2-metoxikarbonyl)-1-(1- metoxikarbonyl-2-metyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oxid löstes i 20 ml vattenfri dimetylformamid och kyldes till -20°C; 0,5 ml fosfortrißromid tillsattes och blandningen omrördes i 30 mi- nuter och kyldes. Etylacetat tillsattes och den organiska fasen tvättades 2 gånger med vatten och torkades över Na2SO4. Efter indunstning i vakuum erhölls 1,0 g av den i rubriken angivna föreningen. 79Û9667'3 16 N N Me Nma (cnc13);a= 2,03 (S, an, “==\ Me). 2,26 (S, BH, \===/ 1, 3,32 (m, J = 3 Hz, 5*ñz, zu, H-3),"3,7o till 3,80 (11n, gg2coogg3, =cn-coogg3,,c\c0OCH3), ,50 (aa, J = 3 Hz, 5 Hz, 1n, H-4), ,97 (S, 1H, =Qy).
Exemgel 16: 4@-metoxikarbonylacetyltio-l-metoxioxaloyl-aze- tidin-2-on s .flß coocH3 \\¶“/~\*coocH3 l ~+ o coocn ~ 3 T] oocH3 En lösning av 0,450 g 4§-vinyltio-(l-karbometoximetyl~2-me- toxikarbonyl)-l-(l-metoxikarbonyl-2-metyl-l-propenyl%1netidin- -2-on i 50 ml diklormetan fylldes till -780C och en ström av ozon i syre inblåstes tills blåfärgning uppträdde. Ozoniden \I/\ “Ni 0/ OOCHB reducerades genom skakning av den organiska fasen med en NazSzOs- lösning; efter torkning över Na2SO4 och indunstning i vakuum erhölls 0,280 g av den i rubriken angivna föreningen.
NMR (cDcl3) ö=3,08(dd,J = 4 Hz, 14 Hz, 1 H, H(3)u), 3,55 (dd, J = 5 Hz, 14 Hz, 1 H, H(3)ß), 3,70 (S, 2 H, gg2coocn3), 3,80 (S, 3H, cnzcooggs), 3,97 (s, 3H, cocoogg3), 5,82 (ad, J = 5 Hz, 4 Hz, 1 H, c(4)n. - Exempel 17: 4ß-metoxikarbonylacetyltio-azetidin-2-on 7909667-3 17 Till en lösning av 0,380 g 4Q-metoxikarbonylacetyltio-l-metoxi- oxaloyl-azetidin-2-on i 50 ml metanol sattes 2 g silikagel och den erhållna blandningen fick stå i 60 minuter. Efter avfilt- rering av det olösliga materialet utgjordes återstoden av 0,210 g av den i rubriken angivna föreningen.
NMR (CDCl3): identisk med spektret för föreningen i exempel 6.
Exemgel 18: bensyl-(ZR,5R)-E-3-metoxikarbonylmetylen-7-oxo-4~ -tia-1-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboxylat S s __I“ Y coocfx3 / ---N E - o” _ PPh 3 of ~._ H coocnz oocu 2@ 0,120 g 4Q-metoxikarbonylacetyltio-1-(l~bensyl-oxikarbonyl-l- de trifenylfosforanylidenmetyl)-azetidin-2-on löstes i 4 ml to- luen och upphettades i 60 minuter till l00°C. Den i rubriken angivna föreningen renades från POPh3 genom kort tids kolonn- kromatografi varvid man erhöll 0,040 g av den rena föreningen.
NMR (CDCl3): 3,22 (dd, J = 2 Hz, 16 Hz, 1 H, H-6 B), 3,74 (dd, J = 4 Hz, 16 Hz, 1 H, H-6 d), 3,77 (s, 3'H, §§3OCO), 5,18 (s, 2 H, §§2Ph, 5,36 (dd, J = 4 Hz, 2 Hz, 1 H, H-5), 5,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-2), 6,12 (d, J = 1,5 Hz, 1 H, =§§), 7,33 (m, 5 H, 22). 7909667-3 18 Exemgel 19: (ZR,5R)-E-3(S-hydroxíetyliden)-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo- -/3,2,0/~heptan-2-karboxylsyra.
CUUCIL; i CH2Oí a) Di-isobutyl-aluminiumhydrid (2 ekvivalenter från en 1,2 molar lösning i toluen) sattes droppvis till en lösning av bensyl-(2R,5R)-E-3-metoxikarbonylmetylen-7-oxo-4-tia-l-azabi- cyklo-/3,2,0/-heptan-2-karboxylat (400 mg), framställd såsom beskrevs i exempel 18, i torr tetrahydrofuran (25 ml) vid -70°C under kväve. Blandningen omrördes i en timme, fick anta rumstemperatur och behandlades med 10% vattenhaltig HCl. Den organiska fasen tvättades med vatten, torkades över Na2SO4, filtrerades och indunstades. Rubrik-föreningen renades genom -silikagelkolonnkromatografi under eluering med diklormetan~ -etylacetat (80i20). 60 mg erhölls.
I.R. 1795, 1745. 7909667-5 19 b) 60 mg bensyl-(2R,SR)-E~3(B-hydroxietyliden)-7-oxo-4-tia-l- -azabicyklo~/3,2,0/-heptan-2-karboxylat, löstes i 10 ml etyl- acetat; l0 ml NaHCO3-mättad lösning och 100 mg 5% Pd/C till- sattes, blandningen lämnades under omröring under väte i 30 minuter. vattenfasen tvättades två gånger med etylacetat, sur- gjordes med 10% citronsyravattenlösning och extraherades två gånger med metylenkloríd. Efter torkning över Na2S04 och in- dunstning av lösningsmedlet erhölls 22 mg av rubrikföreningen.
I.R. 1795, 1695.
Claims (7)
1. 20 79Û9667f3 PATENTKRAV l. ,Förening med den allmänna formeln (I) i o vari R är väte, alkyl med 1-5 kolatomer, trikloretyl, bensyl, p-nitrobensyl, difenylmetyl och Rl är -CHZOH, -COORZ, vari R är alkyl med 1-5 kolatomer.
2. Förening med den allmänna formeln Gí2OH O ”n \ 'coon
3. Förfarande för framställning av föreningar med den all- männa formeln (I) vari substituenterna hos den i patentkravet 1 angivna betydelsen k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med den allmänna formeln 0 1* s ' - (II) s o' I '- u ~coons vari R5 är en alkylgrupp med 1-5 kolatomer med en allenföre- 7909667-3 2! ning med den allmänna formeln CHX = C = CHRI vari X och H1 är en grupp med formeln COORZ, varvid R2 är lägre alkyl med l-5 kolatomer,vid en temperatur av 50-l20°C i ett inert lösningsmedel, företrädesvis, bensen, toluen eller dimetylformamid; isomeriserar den därvid erhållna föreningen med den allmänna formeln Û T S R i [ 1 f (III) 0 \ 'coon 5 vari Rl, X och R5 definieras som ovan, i ett inert lösningsme- del, företrädesvis díklormetan, varvid en förening med den allmänna formeln I | R* . (rv) COOR L vari R1, R5 och X definieras som ovan, erhålles, vilken däref- ter ozoniseras vid en temperatur av -20 till -78°C i ett lämp- ligt lösningsmedel, företrädesvis diklormetan, etylacetat eller tetrahydrofuran; varpå man reducerar den därvid erhållna föreningen med den allmänna formeln S ,6;---N O X (V) coons ' vari R1, R5 och X har den ovan angivna betydelsen, med PBr3 »p 1.'- 7909667-5 vid en temperatur av U till ~40°C i ett lämpligt lösningsmedel företrädesvis dimetylformamid; hydrolyserar den därvid erhåll- na föreninqen med den allmänna formeln 1,ß°S~\ ¿ l f”" 1 i I . m, N\\ïß X COOR Om 5 vari Rl, R5 och X har den ovan angivna betydelsen, under milda basiska betingelser eller i närvaro av silikagel till en före- _ning med den allmänna formeln šn S R1 ' Nm X , (vn) vari Rl och X har den ovan angivna betydelsen; och kondenserar denna förening (VII) med en förening med den allmänna formeln CHO.COOR6 vari R6 är lägre alkyl, trikloretyl, bensyl, p-nitrobensyl, difenylmetyl, vid en temperatur av 40-l00°C till en förening ' med den allmänna formeln 7909667-3 Ü^ R I 1 -, (Ix) O \r_ofl X CO. (m6 vari Rl, R6 och X har den ovan angivna betydelsen; klorerar föreningen med formel (IX) med ett lämpligt kloreringsmedel företrädesvis tionylklorid, i närvaro av en bas, företrädes- vis pyridin, vid en temperatur av -20 till + ZOOC till en förening med den allmänna formeln *f S R I 1 J“""N\r.cl x , (XI) COORG O vari Rl, R6 och X har den ovan angivna betydelsen; kondense- rar föreningen med formel (XI) med trifenylfosfin med en tem- peratur av 40-80OC i närvaro av en bas, företrädesvis pyri- din eller 2,6-lutidin; ozoniserar den därvid erhållna före- ningen med den allmänna formeln S R n” WW X ”bfihfi COOR , (XIII) I / 0/ 6 vari Rl, R6 och X har den ovan angivna betydelsen och Ph är fenyl i närvaro av en stark syra, företrädesvis trifluorättiksyra, vid en temperatur av -20 till -7800 till en förening med den allmänna formeln R1 . oâhfiwflYpha COOR , ¿XIV) 6 7909667-5 34 vari Rl, R, oc: Ph har den ovan angivna betydelsen; cykliserar Ü föreningen (XIV) genom upphettning till en temperatur av 20-l4Û3C i närvaro av en organisk bas, företrädesvis pyridin, och avlägs- nar slutligen, om så är nödvändigt,skyddsgrupperna och hydrolyserar den erhållna föreningen till en förening med formeln (I).
4. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln (I) varvid suhstitutenterna har den i patent- kravet l angivna betydelsen, k ä n n e t e c k n a t därav att man omsätter en förening med den allmänna formeln (II), vari substituenterna har den i patenkravet 3 angivna betydel- sen, med en förening med den allmänna formeln CHX = C -'= CHR] vari X och R1 har den i patentkravet 3 angivna betydelsen, vid en temperatur av 50-l20°C i ett inert lösningsmedel, företrädesvis bensen, toluen eller dimetylformamid; isomeri- serar den därvid erhållna föreningen med den allmänna formeln (III), vari substituenterna har den i patentkravet 3 angivna betydelsen, i ett inert lösningsmedel, företrädesvis diklor- metan, till en förening med den allmänna formeln (IV), varvid substituenterna har den i patentkravet 3 angivna betydelsen; ozoniserar föreningen med formeln (IV) vid en temperatur av från -zo till -7s°c i ett lämpligt lösningsmedel, företrädes- vis diklormetan, etylacetat eller tetrahydrofuran; reducerar den därvid erhållna föreningen med den allmänna formeln (V) varvid substituenterna har den i patentkravet 3 angivna be- tydelsen,maíPBr3\üd entemperatur av från 0 till -40OC i ett lämpligt lösningsmedel, företrädesvis dimetylformamid; hydro- lyserar den därvid erhållna föreningen med den allmänna for- meln (VI), vari substituenterna har den i patentkravet 3 an- givna betydelsen, under milda basiska betingelser eller i när- varo av silikagel till en förening med den allmänna formeln (VII) Tv UI 7909667-s varvid substituenterna har den i patentkravet 3 angivna be- tydelsen; kondenserar föreningen med formel (VII) med en före- ning med formeln CHO.COOR6, vari R6 har den i patentkravet 3 angivna betydelsen, vid en temperatur av 40-l00oC till en förening med den allmänna for- meln (IX), varvid substituenterna har den i patentkravet 3 angivna betydelsen; klorerar föreningen med formel (IX) med ett lämpligt kloreringsmedel, företrädesvis tionylklorid, i närvaro av en bas, företrädesvis pyridin, vid en temperatur av från -20 till + ZOOC till den förening med den allmänna formeln (XI) vari substituenterna har den i patentkravet 3 angivna be- tydelsen; ozoniserar föreningen med formeln (XI) vid en tem- peratur av från -20 till -78OC till en förening med den all- männa formeln Cl , (XII) COOR6 vari Rl och R6 har den i patentkravet 3 angivna betydelsen, k°nden5eïaf föreningen med formeln (XII) med trifenylfosfin vid en temperatur som icke överstiger 5000, företrädesvis vid rumstemperatur, i närvaro av en bas, företrädesvis pyridin el- ler 2,6-lutidin; cykliserar den därvid erhållna föreningen med den allmänna formeln (XIV) , vari substituenterna har den i Pat9ntkfäV@t 3 angivna betydelsen, vid en temperatur av 20-l40OC i närvaro av en organisk bas, företrädesvis pyridin, och, om så är nödvändigt, avlägsnar skyddsgrupperna och hydrolyserar den erhållna föreningen till en förening med formeln (I).
5. - Förfarande för framställning av föreningar med den all- männa formeln (I) varvid substituenterna har den i patentkravet 1 angivna betydelsen, k ä n n e t e C k n a t därav att 7909667-5 man omsätter en förening med den allmänna formeln (II), vari substituentmmahar den i patentkravet 3 angivna betydelsen, med en förening med den allmänna formeln CHX = C = CHRl i vilka formler X och R1 har den i patentkravet 3 angivna be- tydelsen, vid en temperatur av 50 - l20oC i ett inert lös- ningsmedel, företrädesvis bensen, toluen eller dimetylformamid; isomeriserar den därvid erhållna föreningen med den allmänna formeln (III) vari substituenterna har den i patentkravet 3 angivna betydelse, i ett inert lösningsmedel, företrädesvis diklormetan, till en förening med den allmänna formeln (IV) vari substituenterna har den i patentkravet 3 angivna betydel- sen; ozoniserar föreningen med formeln (IV) vid en temperatur av från -20 till -78°C i ett lämpligt lösningsmedel, företrädes- vis diklormetan, etylacetat eller tetrahydrofuran; reducerar den erhållna föreningen med den allmänna formeln (V) vari substituenterna har den i patentkravet 3 angiwqa betydelsen, med PBr3 ligt lösningsmedel, företrädesvis dimetylformamid; hydrolyserar vid en temperatur av från 0 till -40°C i ett lämp- den därvid erhållna föreningen med den allmänna formeln (VI), vari substituenterna har den i patentkravet 3 angivna betydel- sen, under milda basiska betingelser eller i närvaro av silika- gel, till en förening med den allmänna formeln (VII), vari sub- stituenterna har den i patentkravet 3 angivna betydelsen; 'kondenserar föreningen med formel (VII) med en förening med den allmänna formeln cHoÄ coonö vari R har den i patentkravet 3 angivna betydelsen, vid enl 6 temperatur av 40-lO0°C till en förening med den allmänna for- meln (IX), vari substituenterna har den i patentkravet 3 an- 7909667-3 givna betydelsen; ozoniserar föreningen med formel (IX) vid en temperatur av från -20 till -78OC till en förening med den allmänna fornæln Om I I 1 Z 9 COOR6 vari Rl och R6 har den i patentkravet 3 angivna betydelsen klorerar föreningen med formeln (X) med ett lämpligt klore- rinqsmedel, företrädesvis tionylklorid, i närvaro av en bas, företrädesvis pyridin, vid en temperatur av från -20 till +20OC till en förening med den allmänna formeln (XII) vari sub- stituenterna har den i patentkravet 4 angivna betydelsen; kondenserar föreningen med formel (XII) med trifenylfosfin vid _ Ü . o u Ü _ . en temperatur som icke overstlger 50 C, foretradesvis vid rums- ntemperatur, i närvaro av en bas, företrädesvis pyridin eller 2,6-lutidin, cykliserar den därvid erhållna föreningen med formel (XIV), vari substituenterna har den i patentkravet 3 angivna betydelsen, vid en temperatur av 20-14000 i närvaro av en organisk has, företrädesvis pyridin och, om nödvändigt, avlägsnar skyddsgrupperna och hydrolyserar den erhållna före- ningen till en förening med formel (I).
6. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln (I) vari substituenterna har den i patent- kravet l angivna betydelsen, k ä n n e t e c k n a t därav att man omsätter en förening med den allmänna formeln (II) vari substituenterna har den i patentkravet 3 angivna be- tydelsen, med en förening med den allmänna formeln CHX = C=CHRl i vilka formler X och Rl har den i patentkravet 3 angivna be- tydelsen, vid en temperatur av 50-12006 i ett inert lösnings- 7909667-5 medel, företrädesvis bensen, toluen eller dimetylformamid; isomeriserar den därvid erhållna föreningen med den allmänna formeln (III), vari mfißtfimænfiæïm har den i patentkravet 3 an- givna betydelsen, i ett inert lösningsmedel, företrädesvis di- klormetan, till en förening med den allmänna formeln (IV), vari substituenterna har den i patentkravet 3 angivna betydel- sen; ozoniserar föreningen med formeln (IV) vid en temperatur av från -20 till -78oC i ett lämpligt lösningsmedel, företrä- desvis diklormetan, etylacetat eller tetrahydrofuran; redu- cerar den därvid erhållna föreningen med den allmänna formeln (V), vari substituenterna har den i patentkravet 3 angivna be- tydelsen, med PBr3 vid en temperatur av från 0 till -4OOC i ett lämpligt lösningsmedel, företrädesvis dimetylformamid; hydrolyserar den därvid erhållna föreningen med den allmänna formeln (VI), vari substituenterna har den i patentkravet 6 angivna betydelsen, under milda basiska betingelser i när- varo av silikagel till en förening med den allmänna formeln (VII), vari substituenterna har den i patentkravet 3 angivna betydelsen; ozoniserar föreningen med formel (VII) vid en temperatur av från -20 till -78oC till en förening med den allmänna formeln S rf Y\ .____N 0 _ 04 \H , _ , I (VIII) vari RI har den i patentkravet 3 angivna betydelsen; kondense- rar föreningen med formel (VIII) med en förening med den all- männa formeln CHO.COOR6, vari R6 har den i patentkravet 3 angivna betydelsen, vid en temperatur av 40-l00°C till en förening med den allmänna for- meln (X) vari substituenterna har den i patentkravet 5 angivna betydelsen; klorerar föreningen med formeln (X) med ett lämpligt kloreringsmedel, företrädesvis tionylklorid i närvaro av en bas, företrädesvis pyridin, vid en temperatur~~» fä V 7909667-3 av från -20 till +20oC till en förening med den allmänna for- meln (XII), vari substituenterna har den i patentkravet4 an- givna betydelsen; kondenserar föreningen med formel (XII) med trifenylfosfin vid en temperatur som icke överstiger SOOC företrädesvis vid rumstemperatur, i närvaro av en bas, före- trädesvis pyridin eller 2,6-lutidin; cykliserar den därvid erhållna föreningen med formel (XIV), vari substituenterna har den i Patentkravet 3 angivna betydelsen, vid en temperatur av 20-l40OC i närvaro av en organisk bas, företrädesvis pyri- din, och om så är nödvändigt avlägsnar skyddsgrupperna och hydrolyserar den erhållna föreningen till en förening med den allämnna formeln (I).
7. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln (I) vari substituenterna har den i patent- krav l angivna betydelsen, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med den allmänna formeln CHX = C = CHRI vari Rl och X har den i patentkravet 3 angivna betydelsen vid en temperatur av 50-l20°C i ett inert lösningsmedel, före- trädesvis bensen, toluen eller dimetylformamid; isomeriserar den därvid erhållna föreningen med den allmänna formeln (III), vari substituenterna har den i patentkravet 3 angivna betydel- sen, i ett inert lösningsmedel, företrädesvis diklormetan, till en förening med den allmänna formeln (IV), vari substi- tuenten har den i patentkravet 3 angivna betydelsen; reducerar föreningen med formeln (IV) med PBr3 vid en temperatur av från 0 till -40°C i ett.lämpligt lösningsmedel, företrädes- vis dimetylíormamid; ozoniserar den därvid erhållna föreningen vid en temperatur av från -20 till-78OC i ett lämpligt lös- ningsmedel, företrädesvis diklormetan, etylacetat eller tetra- hydrofuran; hydrolyserar den därvid erhållna föreningen under milda basiska betingelser eller i närvaro av silikagel till en förening med den allmänna formeln (VIII) vari substituenterna 7909667-3 °° har den i patentkravet 6 angivna betydelsen; kondenserar före- ningen med formel (VIII) med en förening med den allmänna formeln CHO.COOR6, vari R6 har den i patentkravet 3 angivna betydelsen, vid en temperatur av 40-l00°C till en förening med den allmänna for- meln (X), vari substituenterna har den i patentkravet 5 angiv- na betydelsen; klorerar föreningen med formeln (X) med ett -lämpligt kloreringsmedel, företrädesvis tionylklorid, i närva- ro av en bas, företrädesvis pyridin, vid en temperatur av från -20 till +20°C i en förening med den allmänna formeln (XII), vari substituenterna har den i patentkravet 4 angivna betydel- sen; kondenserar föreningen med den allmänna formeln (XII) med trifenylfosfin vid en temperatur som icke överstiger 5D°C, företrädesvis vid rumstemperatur, i närvaro av en bas, före- trädesvis pyridin eller 2,6-lutidin; cykliserar den därvid er- hållna föreningen med den allmänna formeln (XIV), vari substi- tuenterna har den i patentkravet 3 angivna betydelsen, vid en temperatur av 20-l40°C i närvaro av en organisk bas, företrä- desvis pyridin och, när så är nödvändigt, avlägsnar skydds- grupperna och hydrolyserar den erhållna föreningen till en förening med formel (I). ll. Förening med den allmänna formeln (I) RI (I) ff' . 0 gi ïIDR vari R är väte, alkyl med 1-5 kolatomer, trikloretyl, bensyl, p-nitrobensyl, difenylmetyl och Rl är -CHZOH, -COOR2, vari R2 är alkyl_med l-5 kolatomér med farmaceutisk verkan eller ett farmaceutiskt användbart salt därav i en farmaceutisk komposi- tion i blandning med farmaceutiskt användbart utspädningsmedel eller bärare.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7845966 | 1978-11-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7909667L SE7909667L (sv) | 1980-05-25 |
| SE446339B true SE446339B (sv) | 1986-09-01 |
Family
ID=10501302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7909667A SE446339B (sv) | 1978-11-24 | 1979-11-22 | 7-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo(3,2,0)-heptanderivat och forfarande for framstellning derav |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4331677A (sv) |
| JP (1) | JPS5573685A (sv) |
| AT (1) | AT365594B (sv) |
| AU (1) | AU529597B2 (sv) |
| BE (1) | BE880153A (sv) |
| CA (1) | CA1139745A (sv) |
| CH (1) | CH644128A5 (sv) |
| DE (1) | DE2947118C2 (sv) |
| DK (1) | DK495879A (sv) |
| FR (1) | FR2449092A1 (sv) |
| GB (1) | GB2093839B (sv) |
| IE (1) | IE49874B1 (sv) |
| IL (1) | IL58750A (sv) |
| IT (1) | IT1209143B (sv) |
| NL (1) | NL7908464A (sv) |
| NO (1) | NO793791L (sv) |
| SE (1) | SE446339B (sv) |
| SU (1) | SU942598A3 (sv) |
| YU (1) | YU287779A (sv) |
| ZA (1) | ZA796333B (sv) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
| US4361513A (en) * | 1980-12-11 | 1982-11-30 | Pfizer Inc. | Esters of penicillanic acid sulfone |
| NL8204720A (nl) * | 1981-12-11 | 1983-07-01 | Erba Farmitalia | Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen. |
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| JPS58225091A (ja) * | 1982-06-21 | 1983-12-27 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペニシリン誘導体及びその製造法 |
| US4562073A (en) * | 1982-12-24 | 1985-12-31 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Penicillin derivatives |
| US5229510A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample |
| US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US5229381A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| CN1051702C (zh) * | 1987-03-19 | 2000-04-26 | 科研制药株式会社 | 杀真菌组合物的制备方法 |
| DE69225821T2 (de) * | 1991-03-13 | 1998-11-05 | Otsuka Kagaku Kk | Penamderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5100880A (en) * | 1991-03-20 | 1992-03-31 | Merck & Co., Inc. | Novel betalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone |
| US5104862A (en) * | 1991-03-20 | 1992-04-14 | Merck & Co., Inc. | Bethalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone |
| US5348953A (en) * | 1991-06-25 | 1994-09-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| AU5587594A (en) * | 1992-10-27 | 1994-05-24 | Merck & Co., Inc. | New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US5591737A (en) * | 1992-12-17 | 1997-01-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| TW383308B (en) * | 1993-08-24 | 2000-03-01 | Hoffmann La Roche | 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors |
| US5747485A (en) * | 1995-04-13 | 1998-05-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110165A (en) * | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| US4207323A (en) * | 1975-11-21 | 1980-06-10 | Merck & Co., Inc. | 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof |
| US4076826A (en) * | 1976-04-12 | 1978-02-28 | Merck & Co., Inc. | 3-(.beta.-Hydroxyethylidene)-6-(α-Hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.2.0]heptene-2-carboxylic acid and derivatives thereof |
| GB1563427A (en) * | 1977-03-04 | 1980-03-26 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives |
| LU77306A1 (sv) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| JPS5439090A (en) * | 1977-07-13 | 1979-03-24 | Glaxo Group Ltd | Betaalactam compound and its preparation |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4155912A (en) * | 1977-12-14 | 1979-05-22 | Bristol-Myers Company | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics |
| US4189493A (en) * | 1977-12-28 | 1980-02-19 | Merck & Co., Inc. | N-heterocyclic derivatives of thienamycin |
| US4123539A (en) * | 1977-12-29 | 1978-10-31 | Merck & Co., Inc. | 6-Ethylpenicillanic acid |
| EP0003415A3 (en) * | 1978-01-20 | 1979-08-22 | Glaxo Group Limited | Beta-lactam compounds, processes for their preparation,compositions containing them and intermediates of use in their preparation |
| GB2014574A (en) * | 1978-02-16 | 1979-08-30 | Glaxo Group Ltd | Lactam Compounds |
| US4182711A (en) * | 1978-04-27 | 1980-01-08 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents of the β-lactam type |
| US4244965A (en) * | 1978-06-15 | 1981-01-13 | Beecham Group Limited | Azetidinoyl ethers |
| EP0010358A1 (en) * | 1978-09-20 | 1980-04-30 | Glaxo Group Limited | Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof |
| US4269771A (en) * | 1979-04-06 | 1981-05-26 | Farmitalia Carlo Erba | Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents |
-
1979
- 1979-11-19 US US06/095,790 patent/US4331677A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-19 AT AT0736879A patent/AT365594B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-20 IE IE2222/79A patent/IE49874B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-11-20 BE BE0/198198A patent/BE880153A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-11-20 IL IL58750A patent/IL58750A/xx unknown
- 1979-11-20 JP JP14962379A patent/JPS5573685A/ja active Pending
- 1979-11-20 NL NL7908464A patent/NL7908464A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-11-21 AU AU53019/79A patent/AU529597B2/en not_active Ceased
- 1979-11-21 GB GB8205522A patent/GB2093839B/en not_active Expired
- 1979-11-22 CH CH1042479A patent/CH644128A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-22 DE DE2947118A patent/DE2947118C2/de not_active Expired
- 1979-11-22 ZA ZA00796333A patent/ZA796333B/xx unknown
- 1979-11-22 CA CA000340400A patent/CA1139745A/en not_active Expired
- 1979-11-22 SE SE7909667A patent/SE446339B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-11-22 NO NO793791A patent/NO793791L/no unknown
- 1979-11-22 DK DK495879A patent/DK495879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-11-23 YU YU02877/79A patent/YU287779A/xx unknown
- 1979-11-23 SU SU792847112A patent/SU942598A3/ru active
- 1979-11-23 FR FR7928918A patent/FR2449092A1/fr active Granted
- 1979-11-23 IT IT7927509A patent/IT1209143B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO793791L (no) | 1980-05-28 |
| GB2093839B (en) | 1983-06-02 |
| NL7908464A (nl) | 1980-05-28 |
| US4331677A (en) | 1982-05-25 |
| AU5301979A (en) | 1980-05-29 |
| ATA736879A (de) | 1981-06-15 |
| IE792222L (en) | 1980-05-24 |
| BE880153A (fr) | 1980-05-20 |
| IT7927509A0 (it) | 1979-11-23 |
| ZA796333B (en) | 1980-11-26 |
| IE49874B1 (en) | 1986-01-08 |
| AT365594B (de) | 1982-01-25 |
| SE7909667L (sv) | 1980-05-25 |
| DE2947118C2 (de) | 1984-03-08 |
| GB2093839A (en) | 1982-09-08 |
| YU287779A (en) | 1982-10-31 |
| DE2947118A1 (de) | 1980-06-04 |
| FR2449092B1 (sv) | 1983-06-03 |
| FR2449092A1 (fr) | 1980-09-12 |
| IT1209143B (it) | 1989-07-10 |
| SU942598A3 (ru) | 1982-07-07 |
| CH644128A5 (de) | 1984-07-13 |
| IL58750A0 (en) | 1980-02-29 |
| CA1139745A (en) | 1983-01-18 |
| DK495879A (da) | 1980-05-25 |
| IL58750A (en) | 1983-07-31 |
| JPS5573685A (en) | 1980-06-03 |
| AU529597B2 (en) | 1983-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE446339B (sv) | 7-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo(3,2,0)-heptanderivat och forfarande for framstellning derav | |
| EP0003960B1 (de) | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE69623785T2 (de) | 4,5-diaryl oxazole derivate | |
| Bachi et al. | Free radical annulation in the synthesis of bicyclic. beta.-lactams. 4. Exo vs. endo cyclizations in the construction of the (.+-.)-1-oxacepham and (.+-.)-1-oxahomocepham systems | |
| GB1604753A (en) | 2-(2-oxo-1-azetidinyl)-acetic acid derivatives | |
| SK435990A3 (en) | 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo£7.2.0.03,8|-undec-2-ene- -2-carboxylic acid, producing method, pharmaceutical composition containing the same and its use | |
| SE449489B (sv) | Beta-laktam foreningar med antibakteriell och beta-laktam inhiberande aktivitet | |
| US4584133A (en) | Process for the production of penems | |
| US4237051A (en) | Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams | |
| SI9300286A (sl) | Ciklopentan- in -penten-beta-amino kisline | |
| Busson et al. | Determination of the configuration of the four D-benzylpenicilloates | |
| CH628900A5 (fr) | Procede de preparation de thio-oximes derivees de cephalosporines et de penicillines. | |
| JPS6058920B2 (ja) | セフアロスポリン類縁体 | |
| BE881862A (fr) | Composes antibacteriens et inhibiteurs de beta-lactamase, procede pour les preparer et leur usage comme medicaments | |
| US4678782A (en) | 3S-formamido azetidinone antibacterial agents, their preparation and use | |
| EP0517065A1 (de) | Tetrazyklische beta-Lactam Antibiotika und Verfahren zur ihrer Darstellung | |
| US4366167A (en) | β-Lactam antibiotics, preparation and use | |
| CH633290A5 (en) | Process for preparing derivatives of 7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid | |
| JPH10502377A (ja) | ピリド［３，２，１−ｉ，ｊ］［３，１］ベンゾオキサジン誘導体 | |
| EP0373388A2 (de) | Penemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| KR100231498B1 (ko) | 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| US4505905A (en) | Cyclobutanone antibacterials | |
| JPH04364183A (ja) | フルオロアルキル化カルバペネム中間体 | |
| KR0167718B1 (ko) | 베타-메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPS58192874A (ja) | 新規スピロイソキサゾリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7909667-3 Effective date: 19930610 Format of ref document f/p: F |