SU942598A3 - Способ получени производных 7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0) гептана и его варианты - Google Patents
Способ получени производных 7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0) гептана и его варианты Download PDFInfo
- Publication number
- SU942598A3 SU942598A3 SU792847112A SU2847112A SU942598A3 SU 942598 A3 SU942598 A3 SU 942598A3 SU 792847112 A SU792847112 A SU 792847112A SU 2847112 A SU2847112 A SU 2847112A SU 942598 A3 SU942598 A3 SU 942598A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- indicated values
- indicated
- values
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- WSHJJCPTKWSMRR-UHFFFAOYSA-N 4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical class S1CCN2C(=O)CC21 WSHJJCPTKWSMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 title 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- -1 acetoxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 27
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 22
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100515517 Arabidopsis thaliana XI-I gene Proteins 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- JBZRLVKMCLOFLG-UHFFFAOYSA-N O=S=Cl Chemical compound O=S=Cl JBZRLVKMCLOFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 claims 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 claims 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FMWSHZRIJXQMOO-UHFFFAOYSA-N Glutinic acid Natural products OC(=O)C=C(C)CCC1(C)C(C)CCC2(C)C1CCC=C2C(O)=O FMWSHZRIJXQMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- DBNJSZYFWVVQBO-UHFFFAOYSA-N SOOS Chemical compound SOOS DBNJSZYFWVVQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 3
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100278667 Drosophila melanogaster Duox gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000756007 Hymenochaete cana Species 0.000 description 1
- YEJSPQZHMWGIGP-YFKPBYRVSA-N L-glutamic acid, dimethyl ester Chemical compound COC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC YEJSPQZHMWGIGP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTKVWOTYTNWGRK-UHFFFAOYSA-N P.Br.Br.Br Chemical compound P.Br.Br.Br NTKVWOTYTNWGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- ZQLKHPNBHSTSIE-UHFFFAOYSA-N dimethoxy carbonate Chemical compound COOC(=O)OOC ZQLKHPNBHSTSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJSPQZHMWGIGP-UHFFFAOYSA-N dl-glutamic acid dimethyl ester Natural products COC(=O)CCC(N)C(=O)OC YEJSPQZHMWGIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-M keto-phenylpyruvate Chemical compound [O-]C(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-ОКСО- -ТИА-1-АЗАБИЦИКЛО (3,2,0) ГЕПТАНА (ЕГО ВАРИАНТЫ)
1
Изобретение относитс к способу -получени новых соединений пенициллинового р да - производных 7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0 гептана
общей формулы
i.
(I)
н
COORi
где R. - атом водорода, алкил с 1-5 атомами углерода, трихлорэтил, бензил , И-нитробензил или дифенилметил, RI- группа или -СООНз, где Ra - алкил с 1-5 атомаf i: углерода, которые вл ютс полупродуктами в синтезе веществ с антибактериальной активностью.
Известны -окса-аналоги соединений формулы (I) - клавуланова ки слота: ЗЧр о сиэтилиден) - 7-оксо- -окса-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбонова кислота или ее Н,Ы-дизамещенные 3(| -аминоэтилиден)- или
S-эфиры 3-(f-тиоэтилиден)-производные , которые обладают физиологически активными свойствами.
Производные клавулановой кислоты получают взаимодействием сложного эфира клавулановой кислоты с соответствующим амином илимеркаптаном ij.
Цель изобретени - получение новых соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи на живой организм .
Поставленна цель достигаетс тем, что в способе получени соединений формулы 1 соединение общей формулы
О
.
пГ ,
ГП
5
0
где R - алкил с 1-5 атомами углерода , подвергают взаимодействию с алленовым соединением формулы
R500C-CH«C CH-COOT j где Кд - имеет указанные значени , в среде толуола или бензола при те пературе кипени с обратным холодильником , образующеес соединение общей формулы pY Y COOBj OV о н йоов где R и Кц имеют указанные значени , подвергают изомеризации в дих метане, при комнатной температуре, образующеес соединение общей формулы v oJ ylcooB, Соон где Кз и R4 имеют указанные значени , подвергают озонированию при т пературе от -20 до -78°С в дих орметане , образующеес соединение об формулы :О , Y COORs ,inn COOEi COOR4 где R н R. имеют указанные значен восстанавливают трехбромистым фосфором при в диметилформамиде образующеес соединение общей формулы rY v 0 , 500R4 где Rj и RA имеют указанные значени , подвергают гидролизу в присут ствии силикагел , образующеес сое динение общей формулы qfT (JoORj где RJ имеет указанные значени , п вергают конденсации с соединением формулы СНО-СООВд где Rj- - низший алкил, трихлорэтил, бензил, И-нитробензил или дифенил- метил, в. бензоле при температуре кипени с обратным холодильником, образующеес соединение общей формулы о уои соовз COORg где R и R имеют указанные значени , подвергают хлорированию хлористым тионилом в присутствии пиридина при 10°С,образующеес соединение общей формулы «k V COOBi где Ra и R5- имеют указанные значени , конденсируют с трифенилфосфином при в присутствии пиридина, соединение общей формуобразующеес лы 0 rPh COOTl5 (5 OCR 5 где. R и Rg имеют указанные значени и Ph - фенил, озонируют в присутствии трифторуксусной кислоты при температуре от -20 до образующеес соединение общей формулы . COOR, D Т ( f где Rj, Rg- и Ph имеют указанные значени , подвергают циклизации путем нагревани при 100-120 С в толуоле , и, в случае необходимости, целевой продукт, где RO - -COOR, перевод т в целевой продукт, где , восстановлением и/или целевой продукт, где R имеет указанные дл R значени , подвергают гидролизу дл получени целевого продукта , где R - атом водорода. Второй способ получени соединений общей формулы 1 совпадает с первым способом по стадии получени соединрний формулы XI с теми варианта ми, что соединение формулы YI прев щают в соединение формулы У(1 при , а соединение формулы X . превращают в соединение формулы 1X1 при , затем образующеес соединение общей формулы XI озонируют при температуре от -20 до , образующеес соединение общей формулы f NyCi COORj где RJ и Rg- имеют указанные значени , конденсируют с трифенилфосфином при комнатной температуре в пр сутствии пиридина, образующеес со динение обще формулы XIU далее пре вращают как в первом способе. Треий способ получени соединений общей формулы I совпадает с вт рым способом по стадии получени с динений формуль X, затем образующе ес соединение общей формулы X озо нируют при температуре от -20 до -78С, образующеес соединение общ формулы r lf- COOBj COOR5 R и R имеют указанные значе , подвергают хлорированию хлори тым тионилом в присутствии пиридина при и образующеес соединение общей формулы Х1У далее превра щают как во втором способе. Четвертый способ получени соед нений общей формулы 1 совпадает с вторым способом по стадию получени соединений формулы УШ, затем образующеес соединение общей формулы УШ озонируют при температуре от -20 до , образующеес соединение общей формулы , Ичи D± 0 1r Соосн, где имеет указанные значени , подвергают конденсации с соединением общей формулы ГХ в бензоле при температуре кипени с обратным холодильником образующеес соединение общей формулы D f «OOR3 ( JOOBg где Rj и R имеют указанные значеподвергают хлорировани.ю хлорисни тым тионилом в присутствии пиридина при и образующеес соединение общей формулы XIV далее превращают как ВО втором способе. П тый способ получени соединений общей формулы 1 совпадают с первым способом по стадию получени соединений формулы У, далее образующеес соединение общей формулы V восстанавливают трехбромистым фосфором при а диметилформа 1иде, образующеес соединение общей формулы Г-Г V 100K4 0 . COOB. где Ri| и R имеют указанные значени , подвергают озонированию при температуре от -2Q до -78 С в дихлорметане. образующеес соединение общей формуС Г . СООВ где Rfl и R имеют указанные значени , подвергают гидролизу в присутствии силикагел и образующеес соединение общей формулы ХУ1 далее превращают как в четвертом способе. Пример. Метил (2R, 5R)-Е-метоксикарбонилметилен-7-оксо- -тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоксилат . Последовательность реакций: r V cooCH, f со л cnftflv СООСН,
f..
COOCH
COOCHt
COOCH
r
r--f Geenz 9 -«L
Y OHj0 %/ COOCH,
nnf.M
0
400(JH, aj 0,185 г метилпенициллинат-1-оксида раствор ют в 3,7 мл толуола К раствору добавл ют 0,270 г сложного диметилового эфира глутиновой кислоты и образующийс раствор подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение k ч. Основной п дукт реакции может быть очищен в хр матографической колонке с использованием смеси бензол - этилацетат, в результате чего получаетс 0,221 4 винилтио- карбометоксиметил-2-метоксикарбонил - l-метоксикар нил-2-метил-2-пропенил Г-азетидин-2-он-5-оксида . ИК-спектр (CHCU), V...C.KC 1770, . ПМР-спектр (CDCla),(f: 2,00 (син глет, CH-j-t -); 2,9§ (двойной дуплет , Й,0 и 5,0 Гц, сСС КЗ) Н); 3,0 (двойной дуплет, ,0 и .2 ,0 Гц, (С (3) Н); 3,88 (синглет, три CH-jO); 5,00 (широкий синглет. 1 СООС(Нз) и один из винилиденовых протонов); 5,2 (широкий синглет, С()Н); и один из винилиденоаых протонов); 6,60 (синглет, :Й COOiJlHs) б) 0,221 г Ь-винилтио-С1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-1-D-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил -азетидин-2-он-5-оксида раствор ют в 4 мл дихлорметана и к раствору добавл ют 0,04 мл триэтиламина. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение одной ночи и затем выпаривают в вакууме дважды из четыреххлористого углерода. Остаток состоит из чистого 4б-винилтио- 1 карбометоксиметил-2-метоксикар99 бонил -1- 1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил -азетидин-2-он-5-оксида и отвечают полному расчетному выходу ИК-спектр (СНСЦ),дАакс см 1775 ПМР-спектр (CDCb),rf: 2,12 и 2,30 ЗХ } 3,78 (син два синглета, , П глет, три CHjO); 5f11 { широкий син гле С()Н); : 6,64 (синглет С-Н). в 0,221 г соединени , полученного 4 1 б, раствор ют в 12,3 мл хлористого метилена и охлаждают до -78 С. Поток озона в кислороде пропускают через этот раствор до тех пор, пока он не окрашиваетс в синий цвет. Образующийс в результате озонид восстанавливают путем взбалтывани с водным раствором пиросульфита натри . Органическую фазу высушивают над безводным и выпаривают в вакууме, в результате чего получают 0,172 г 4|%-винилтио- 1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-5-оксида .. ИК-спектр (CHClj) ,,cM : 1830 1720. ПМР-спектр (CDCl5),cf: 3,70 (синглет, два ); 3,88 (синглет, CHjO); 5,27 (двойной дуплет , ,5 и 2,5 Гц, ; С()Н); . 6,б5 (.синглет г)раствор 0,172 г Й-винилтио- 1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-$-оксида в 1,15 мл безводного диметилформамида охлаждают до и к этому раствору добавл ют при одновременном перемешивании 0,07 мл трехбромистого фосфора. Через 10 мин смесь вливают в этилацетат и дважды промывают водой. Органический слой высушивают безводным сульфатом натри и выпаривают в вакууме , в результате чего 1 получаетс . 0,126 г ргвинилтио-С1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-она . ЯМР-спектр (СОСЦ): 3,7б (Г( син глет два СНэ,0); 3,97 (Г (синглет ); 5,65 ( (двойной дуплет, ,5 и 2,5 Гц, tCCjlH); 6,20 сГ синглет 0-Н1. д)раствор 0,126 г «ji-винилтио- - 1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -1-метоксиоксалоил-азетидин-2-она в i мл метанола выдерживают в течение ночи при интенсивном переме810 I шивании вместе с 0, г силикагел . После отфильтровывани нерастворимого продукта метанольный раствор выпаривают и остаточный прбдукт выпаривани подвергаетс разделению в хроматографкческой колонке с использованием дл элюировани смеси бензола и эти ацетата, в результате чего получаетс 0,ОбЗ г р-винилтио-| 1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -азетидин-2-она .. ИК-спектр (СНС1,) ,0..„ -см: 1780, , 1715. ПМР-спектр (CDCl5),(J : 3,70 {синглет, два ).; 3,83 (синглет -СНа-С С) ; 5,11 (широкий синглет, C(t)H); 5,77 (синглет, -0-Н), е) О,И мл метилглиоксилата (свежеприготовленного озонолизом из диметилфумарата ) раствор ют в + мл бензола и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин в колбе и Старка. После охлаждени этого раствора до к нему добавл ют 0,ОбЗ г соединени , приготовленного в соответствии с IA,. и образующийс раствор снова нагревают с обратным холодильником при температуре кипени в течение 3 ч. После разделени в короткой хроматографической колонке, заполненной силика гелем, с целью очистки продукта от избыточного количества метилглиоксилата , получают 0,13 г /Ь-винилтио-| 1-карбометоксиметил-2-метокси карбонилЗ-1- метоксикарбонил-1-оксиметилЗ-взетидин-2-она в виде смеси его диастереоизомеров. ПМР-спектр (СОСЦ): 3,75, 3,90 и 3,95 rf (три синглета, три ) ; 5,38 cf (синглет,ir-CH-OlH) 5,0 cf(шиpoкий синглет, С()Н); 6,00 сГ (синглет, С-Н). ж) К раствору 0,13 г соединени , приготовленного в соответствии с 1 е в 2 мл безводного тетрагидро фурана, охлажденному до О С, добавл ют 0,032 мл пиридина и 0,028 мл хлористого тионила при одновременном перемешивании. Смесь выдерживают при перемешивании в течение 30 мин. нерастворимый продукт (хлоргидрат пиридина) отфильтровывают и образующийс раствор выпаривают в вакууме при 0 С. Остаточный продукт выпаривани в количестве 0,121 г представ л ет собой |5-винилтио-О карбокси метоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-1-Г1-метокси карбонил-1-хлорметил}-азетидин-2-он в виде смеси его диастереоизрмеров . ИК-спектр (CHCU ) ,ii)(3,j. 1780, , 715. ПМР-спектр (СОСЦ), 3,7, 3,75 и 3,92 (три синглета, три CHjO); (широкий синглет, С()Н;5,91 (синглет, СНС1); 6,10 (синглет, С-Н}. з) Раствор 0,121 г соединени , приготовленного в соответствии с 1ж, в 2,5 мл(, тетрагидрофурана и 2,5 мл диоксана с содержанием 0,028 пиридина и 0,180 г трифенилфосфина нагревают при б5Св течение Л ч. О разующеес соединение р винилтио- l -карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -1- 1-метоксикарбонил-1-тpифe нилфocфopaнилидeнмeтил -aзeтидин-2-он подвергаетс очистке при пропус кании через силикагельо Выход проду та составл ет 0,133 г. Инфракрасный спектр (СНС Ц ),)... 1755 (большой;, 1715. ПМР-спектр (СОСЦ)О : 5,65 и 3,72 два синглета, два ) , 5,5 (широкий синглет, C(t)H); 6,68 ( синглет, «С-Н); 7,2-8,0 (мультиплет , 3 С И,-группы). и) Раствор 0,133 г соединени , приготовленного в соответствии с 1 9 в 8 мл дихлорметана охлаждают при -20°С и добавл ют 9,5 мл го раствора трифторуксусной кислоты а дихлорметане. Пропускают в течение 1 мин поток озона в кислороде раствор обезгаживают азотом и добавл ют к нему 0,27 МП триметилфосфита . Образующийс раствор избалтывают с насьнценным раствором NaHCO
г-гН
г СООСН5
- гтм
0 Y 500CH5 JOOCH,
СООСНз g
U
Xj iooCHj
loOCHj
V
.1
Q
соосн, и высушивают над безводным сульфатом натри , в результате чего получаетс 0,080 г р-метоксикарбонилацетил-, тио-1-f1-метоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил1-азетидин-2-она . ИК-спектр (СНСЦ), 1755 (большой). к) О,Обо г 4риметоксикарбонилацетилтио-1- 1-метоксикарбонил-1-тpифeнилфocфopaнилидeнмeтилJ-aзeтидин-2-она , приготовленного в соответствии с 1и, раствор ют в 3 мп толуола и нагревают при в течение 30 мин. Продукт очищают от окисла трифенилфосфина путем пропускани через короткую хроматографическую колонку. Получают 0,036 г смеси целевого продукта и его изомера. Очистка основного компонента (.Е-изомера) осуществл етс методом т.он ослойной хроматоррафии, / , Е-изомер. ИК-спектр (CHCb),l).,.vr см: 1792, 1750, 1700, ПМР-спектр (СОС1з),(Г: 3,31 (дйойной дуплет, ,5 и «.О Гц, о{,С(6)Н); 3,86 (двойной дуплет, J 16,5 и 2,0 Гц, |ЗС(6)Н); 3,91 и 3,92 Сдва синглета, два СНзО), 5,53 (.Двойной дуплет, ,0 и 2,0 Гц, 0(5)Н); 5,64 (дуплет ,0 Гц, С(2)Н), 6,29 (дуплет , ,0 Гц, С-Н). Масс-спектр: га/е 257, 0355 (М . рас.считано согласно формуле ,S 257, 0358); m/e 215, 0253 (M-CHjCO, рассчитано согласно 215, 0252); m/e 15б, 0119 (М-СНа.СО-СООСН, рассчитано согласно C FUNOeS 15б, 0119).. П р и м е р 2. Метил (2R, 5R)-Е-3-метоксикарбонилмет илен-7-оксо-А-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоксилат . Схема реакций:
СООСН
Y COOCfls
соосн.
сГТ
cooCHj ж
Q yon coocHj
СООСК5
. .е. н соосщ
о
-
(5H5 COOCH,
coodHs f
r-f Y COOCtt3
xfСООСНз
COOCHj
.
J H doodHj з) 0,350 г метилпенициллинат-1-оксида раствор ют в 7 мл толуола. раствору добавл ют 0,573 г сложного диметилового эфира глутиновой кисло и получаемый раствор подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение 4 ч. Основной продукт очи щают хроматографически, использу смесь бензола с этилацетатом. В результате получают 0, г ргвииилтио-EI-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -1 -D-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенилЗ-азетидин-2-он-5-оксида . ИК-спектр (СНСи),)..... см : 17 . ПМР-cnei Tp (СОСЦ),СЗ: 2,00 (син глет, CHj-fc-); 2,95 (двойной дуплет ,0 ,0 Гц, (З)Н); 3, (двойной дуплет, ,о и 2,0 Ги рС(З)Н); 3,88(синглет, три ); Л (100С(Н 5,00 (широкий синглет. и один из винилиденовых протонов); 5,2А (широкий синглет, C(t)H и один из винилиденовых протонов); 6,60 (синглет, Н С iooC(H) б)0,, г соединени , приготовленного в соответствии с 2а, раствор ют в 7,5 МП Дихлорметана и добавл ют 0,075 мл триэтиламина. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 8 ч и затем выпаривают давжды в вакууме из четыреххлористого углерода. Остаток включает чистый 4р-винилтио-р-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -1-Г1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил -азетидин-2-он-5 оксид с количественным выходом. ИК-спектр (CHGl, ) ,л) окс. см : 1775, 1725. ПМР-спектр (СОСЦ),с5: 2, Т2 и CjHj 2,30 (два синглета, CHj/ 3,78 (синглет, три ); 5,11 (широкий синглет, С(4)Н); 6,6 (син глет, С-Н). в)0,А20 г соединени , приготовленного в соответствии с 26, раствор ют в 23 мл хлористого метилена и охлаждают-до . Через этот раствор пробулькивают .поток Ооона в кислороде до по влени синей окрас ки. Получаемый озонид восстанавливают , дл чего взбалтывают его с водным раствором пиросульфита натри . Органическую фазу высуШивают над безводным сульфатом натри и выпари вают в вакууме, получа 0,327 г |Ь-винилтио- 1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил}-1-метоксиоксалоил -азетидин-2-он-$-оксида. ИК-спектр (),см: Pl830, 1720. ПМР-спектр (СОС1з),еГ: 3,70 (си глет, два CHiO); 3,86 (синглет, CHiO); 5,27 (двойной дуплет, 5,5 и ,5 Гц, CCijH); 6,65 Ссинглет, C-H)i г} Раствор 0,327 г соединени , приготовленного в соответствии с 2в; в 22 мл безводного диметилформа мида охлаждают до и добавл ют при перемешивании 0,13 мл трехброми того фосфора. Через 10 мин смесь вливают в этилацетат и дважды промывают водой . Органический слой сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают в вакууме, получа 0, г 4р-винилтио-С1 карбометоксиметил-2-метоксикарбонил - -метоксиоксалоил-азетидин-2-она . ПМР-спектр (СОСЦ),: 3,7б (син глет, два ); 3,97 (синглет, СНаО); 5,65 (двойной дуплет, ,5 и 2,5 (4)Н); 6,20 (синглет, С-Н). д Раствор 0, г соединени , приготовленного в соответствии с 2 г в 7,5 мл метанола выдерживают в течение ночи при интенсивном перемеши вании вместе с 0,75 г силикагел . После отфильтровывани нерастворимого продукта выпаривают метанольный раствор и остаток раздел ют на хроматографической колонке с силикагелем , использу в качестве элюирующего раствора смесь бензола и этилацетата. В результате получают 0,120 г t f5-винил-тиo- 1-кapбoмeтoксиметил-2-метоксикарбонил -азетидин -2-она., ИК-спектр (CHCL ), ..Апие- см : 1780, , 1715. ПМР-спектр (СОСЦ,и : 3,70 (син глет, два СН)0); 3,83 (синглет, -СН2С С); 5,11 (широкий синглет, С()Н); 5,77 (синглет, С-Н). е) 0,27 мл метилглиоксилата (све жеприготовленного озонолизом диметилфумарата ) раствор ют в 7,5 мл бензола и раствор нагревают с обрат ным холодильником в колбе Дина-Стар ка в течение 30 мин. После охлаждени раствора до 50 С добавл ют 0,12 8. соединени , приготовленного в соответствии с 2д, и полученный раствор вновь кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. Дл очистки продукта от избытка метилглиоксилата его пропускают через короткую хроматографическую колонку с силикагелем и получают 0,255 г / -винилтио-н-| ,1-карбометоксиметил-2-метокг.сикарбонил -1- 1-метоксикарбонил-1-6ксиметилЗ-азетидин-2-она в виде смеси диастереоизомерово ПМР-спектр (СОСЦ),(Г : 3,75, 3,90 и 3,35 (три синглета, три ); 5,38 (,синглет,1 {-Са-0(Н) 5,0 (широкий синглет,С(4)Н); 6,00 (синглет с-н;. ж) К раствору 0,255 г соединени , приготовленного в соответствии с 2е, в 3,8 МП безводного тетрагидрофурана , охлажденному до 0°С, при перемешивании добавл ют 0,ОбО мл пиридина и 0,05 мл тионилхлорида. Смесь перемешивают 30 мин, отфильтровывают нерастворимое вещество ( хлоргидрат пиридина и полученный раствор выпаривают в вакууме при 30°С. 0статок представл ет собой 0,230 г |Ь-винилтио- tl -карбометоксиметил-2-метоксикарбонил - - 1-метоксикарбонил-1-хлорметил -азетидин-2-она в виде смеси его диастереоизомеров. ИК-спектр (сне 1,),Л) дуокс 1780, , 1715. ПМР-спектр (СОСЦ),с1: 3,, 3,75 и 3,92 (три синглета, три ); 5,30 ( широкий синглет, С(4)Н); 5,91 (синглет, СНС1); 6,10 (синглет С-Н) з) Раствор 0,230 г соединени , приготовленного в соответствии с 2ж, в 15 мл дихлорметана охлаждают до -78°С и пробулькивают через него поток кислорода с озоном до окрашивани раствора в синий цвет. Смесь затем взбалтывают с водным раствором пиросульфита натри , сушат над безводным сульфатом натри , выпаривают в вакууме и получают 0, г ргметоксикарбонилацетилтио- - l-метоксикарбонил-1-хлорметил -азетидин-2-она . ИК-спектр (CHClj) ,1|(,. см 1785, 1750. ПМР-спектр (CDCU),0 : 3,66 ( глет, щ, 3,85 и 3,92 (два синглета, два ); 5,75 (широкий синглет, С(4)Н); б,08 ({Г-(Н-(31) и) Растйбр 0, г соединени , приготовленного в соответствии с 2 в 5,5 мл безводного тетрагидрофура на, содержащий 0,025 мл пиридина и 0,1б7 г трифенилфосфина после ос торожного нагревани выдерживают при комнатной температуре в течени 8 ч. После очистки на силикагеле получают 0,080 г 4р-метоксикарбонилацетилтио-1-Пметоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил )-аз тидин-2-она. ИК-спектр (CHCIj) ,(с 1755 (большой)ПНР-спектр (СОС1з),(Г : 3,60 и 3,7 (два ); 5,80 (широкий син гл ет, С(4)Н); 7,1-8,1 (мультиплет, 3 CgH -группы). к) 0,080 г 4| г-метоксикарбонилацетилтио-1- l-метоксикарбонил-1 -трифеиилфосфоранилиденметилЗ-азетидин-2-она , приготовленного в соответствии с 2и, раствор ют в 3 мл толуола и выдерживают при 120 С 30 мин. Продукт очищают на коротко п±Ь и соосн
г . -х§ч.(;нз СООСНз соосн, L jL I TT0 J-Tj-1- ;ооСНз #I-T«YP I,
U (I
(JH,
I
(JOOCHi СООЙН YoiT ooCH COOCH, СООСН соосн. хроматографической колонке от окиси трифенилфосфина и получают 0,036 г . смеси целевого соединени и его 2-изомера . Очистку основного компонента (Е-изомера) осуществл ют методом тонкослойной, хроматографии / Е-изомер ЙКгспектр (СНСЦ),), 1750, 1700. ПМР-спектр (CDCl5)cf: 3,31 (двойной дуплетj 1 16,5 и i,О Гц, с{.С(6)Н); 3,86 двойной дуплет, J 16,5 и 2,0 Гц, (С(б)Н); 3,91 и 3,92 (два синглвта, две ); 5,53 (двойной дуплет, ,0. и 2,0 Гц, С(5)Н); 5, (дуплет, J 1,0 Гц, С(2)Н); 6,29 (дуплет, J 1,0 Гц, С-Н).. Масс-спектр: т/е 257, 0355 (М, рассчитано дл (. 257, 0358); m/e 215, 0253 (, рассчитано дл CeH9N04 21570252); m/e 156, 0119 (M-CH iCO-COOCHi, рассчитано, дл 156, 0119). П р и м е р 3. Метил I(2R, 5R)-Е-3-метокси карбонилметилен-7-оксо-4-тиа-1-азабициклоСЗ ,2,0j гептан-2-карбоксилат . Схема реакций. f-y v COOCHj СООСНз S .о. СООЙНз OOdH, Hj соосщ р-j - lf COOCHj СООСНз СООСНз Vci COpCHj
а) г метилпенициллинат-1-оксида раствор ют в 7 мл толуола. К раствору добавл ют 0,513 г сложного диметнлового эфира глутиновой кислоты , и получаемый раствор подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение k ч. Основной продукт очищают хроматографически, использу смесь бензола и этилацетатом. В результате получают 0, г {5-винилтио- fl -карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -1- 1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенилЗ-азетцдин-2-он-S-оксцда .
ИК-спектр (СНСи),Т д с11ссСм: 1770, .
ПНР-спектр (СОС1з),: 2,00 (синглет , СН-С-); 2,93 (двойной дуплет, ,0 и 5,0 Гц, сСс(З)Н); 3,40 двойной дуплет, ,о и 2,0 Гц, РС(З)Н); 3,88 (синглет, три
5,00 (широкий синглет 1Г СООС(Нз
П
и один из винилиденовых протонов, 5,24 (широкий синглет, С(4)Н и один из винилиденовых протонов),:6,60
Т1
(синглет, (J I СООС(Нз)
б)0,420 г соединени ,, приготовленного в соответствии с За, раствор ют в 7,5 мл дихлорметана и добавл ют 0,075 мл триэтиламина. Раствор выдерживают при комнатной темпераTypci в течение 8 ч, и затем выпаривают дважды в вакууме из четыреххлористого углеродна. Остаток включает чистый 4р-винилтио-С1-карбометоксиметил-2-мётоксикарбонил -1-L1-мeтoкcикapбoнил-2-мeтил-l-пpoпeнил -aзeтидин-2-oн-5 OKCид с количественным выходом..
ИК-спектр (СНС1а),1Йдд„ -см : 1775, 1725.
ПМР-спектр (СОС1з), О: 2,12, и
5НЗч
2,30 (два син глета,
СНз/
3,78 (синглет, три СН,0)-, 5,11 (широкий синглет, С(|)Н); о,64 (синглет , С-Н).
в)0,420 г соединени , приготовленного в соответствии с 36, раство|э ют в 23,4 мл хлористого метилена
и охлаждают до -78°С. Через этот ; раствор пробулькивают поток озона в кислороде до по влени синей окраски . Получаемый озонид восстанавлива5 ют, дл чего взбалтывают его с водным раствором пиросульфита натри . Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натри и выпаривают в вакууме, получа 0,327 г 4й0 -винилтио- 1-карбометоксиметил-2- v -метоксикарбонилЗ-метоксиоксалоил-азетидин-2-oH-S-оксида .
ИК-спектр (сне 1 а),A...-.,,, 1830, 1720.
5 ПМР-спектр (COC),f: 3,70 (синглет , два CHjO); 3,88 Ссинглет, CHjO); 5,27 (двойной дуплет, 5,5 и 2,5 Гц, С(4)Н); 6,65 (синглет С-н;.
г)Раствор 0,327 г соединени , 0 приготовленного в соответствии с
Зв, в 2,2 мл безводного диметилформамида охлаждают до и добавл ют при перемешивании 0,13 мл трехбромистого фосфора.
Через 1Q мин смесь вливают в этилацетат и дважды промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают
Q в вакууме, получа 0,240 г 4р-винилтио-С1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилJ-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-она .
ПМР-спектр (СОС1з),сГ: 3,76 (синглет , два СНзО); 3,97 (синглет,
CHjO); 5,65 (двойной дуплет, ,5 и 2,5 Гц, С(4)Н); 6,20 (синглет, С-Н).
д)Раствор 0,240 г соединени , приготовленного в соответствии с Зг, в 7,5 мл метанола выдерживают в течение ночи при интенсивном перемешивании вместе с 0,75 г силикагел . После отфильтровывани нерастворимого продукта выпаривают метаноль ный раствор и остаток раздел ют на хроматографической колонке с силикагепем , использу в качестве элюирующего раствора смесь бензола и этилацетата. В результате получают
0 0,120 г 4р-винилтио-Е1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-азетидин-2-она .
см 1780,
ИК-спектр (СНСи),1,....-..-см 1740, 1715. ПМР-спектр (CDClj),cr : 3,70(синглет , два СНдО); 3,83 (синглет, -СНг.); 5,11 (широкий синглет, С(4)Н); 5,77 (синглет, С-Н). 21 е) 0,27 МП метилглиоксилата (све жеприготовленного озонолизом диметил фумарата) раствор ют в 7,5 мл бензола и раствор нагревают с обратным холодильником в колбе Дина-Старка в течение 30 мин. После охлаждени раствора до добавл ют 0,120 г соединени , приготовлейного в соответствии с Зд, и полученный раствор вновь кип т т с обратным холодильни ком в течение 3 ч. Дл очистки продукта от избытка метилглиоксилата его пропускают через короткую хроматографическую колонку с силикагелем и получают 0,255 г k -винилтио-f1-кapбoмeтoкcимeтил-2-мeтoкcикapбoнил - 1-f 1 -метоксикарбонил -1-оксиметил -азетидин-2-она в виде смеси диастереоизомеров. ПМР-спектр (СОСЦ), а : 3,75, 3,90 и 3,95 три синглета, три (синглет, -СН-0(Н); 5,0 (ш рркий синглет, С(4)н); 6,00 (синглет С-Н). ж)Раствор 0,255 г соединени приготовленного в соответствии с Зе, в 17 мл дихлорметана охлаждают до и пробулькивают через него поток кислорода с озоном до окра шивани раствора в синий цвет. Смес затем взбалтывают с водным раствором пиросульфита натри , сушат над безводным сульфатом натри , выпаривают в вакууме и получают 0,155 г р-метоксикарбонилацетилтио-1-t1-метоксикарбонил-1-oкcимeтилЗ-aзeтидин-2-oнa , ПМР-спектр (СОСЦ),(: 3,76 (син глет, СО-СН2.-СООС(Нз); 3,90 и 3, (два синглета, две СНзО); 5,60 (син /о(н глет С5,72 (широкий син N COOC(KS) глет, С(4)Н). з)К раствору 0,155 г соединени приготовленного в соответствии с Зж, в 2,3 мл безводного тетрагидрофурана , охлажденному до Ос, при пе ремешивании добавл ют мл пири дина и 0,032 мл тионилхпорида. Смес перемешивают 30 мин, отфильтровываю нерастворимое вещество (хлоргидрат пиридина) и полученный раствор выпа ривают в вакууме при . Остаюк представл ет собой АО г -винилтио-Cl карбометоксиметил-2-метокси822 карбонил 1- 1-метоксикарбонил-1-хлорметил1 -азетидин-2-она в виде смеси его диастереоизомеров. ПМР-спектр (СОСЦ),: 3,76 (синглет , СО-СН2-СООС(Н)); 3,90 и 3,9 (два синглета, две СНзО) ; 5,60 /о(н) синглет(J / СООС (Hj) , 5,72 (широкий синглет, С(4)н). и} Раствор 0, г соединени , приготовленного в соответствии с Зз, в 5,5 мл безводного тертагидрофурана , содержащий 0,025 мл пиридина иО,, 1б7 гтрифенилфосфина после осторожного нагревани выдерживают при комнатной температуре в течение 8 ч. После очистки на силикагеле получают 0,080 г р-метоксикарбонилацетилтио- 1- 1-метоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметилЗ-азетидин-2-она . ИК-спектр (СНС1з).1)..а.сг /. /VVQKC ( большой). ПИР-спектр (),(Г: 3,60 и 3,7 (два СН«0); 5,80 (широкий синглет, С(4)нЬ 7,1-8,1 (мультиплет , 3 С Н -группы). к) 0,080 г )У-метоксикарбонилацетилтио-1- 1-мётоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил -азетидин-2-она , приготовленного в соответствии с Зм, раствор ют в 3 мл толуола и выдерживают при 120°С 30 мин. Продукт очищают на короткой хроматографической колонке от окиси трифенилфосфина и получают 0,036 г смеси целевого соединени и его Z-изомера . Очистку основного компонента (Е-изомера) осуществл ют методом тонкослойной хроматографии. Е-изомер« ИК-спектр (СНС1з),-).дс5Кс 792, 1750, 1700. ПМР-спектр (СОСЦ), tf: 3,31 (двойной дуплет, ,5 и ,0 Гц, с(.С(6)Н); 3,86 (двойной дуплет,5 16,5 и 2,0 Гц, (6)Н); 3,91 и 3,92 (два синглета, два СН-0); 5,53 (двойной дуплет, ,0 и 2,0 Гц, С(5)Н); 5,64 (дуплет, Ь-1,0 Гц, С(2)Н); 6,29 (дуплет, 5 1,0 Гц, С-п), Масс-спектр: т/е 257, 0355 (М ра.ссчитано дл 257, 0358) 23 m/e 215, 0253 (М-СНв.СО, рассчитан дл C8H9N04 215, 0252); m/e 156, (M-CH -CO-COOCHj, рассчитано дл (HeNOj. 156, 0119). rf , JL - -CooCHj r
Г-l &Y OOCHj
COOCHj
: 0
C0 COOCHj
.-xSSjX(JOOCH3
ж
(ЗООСНз о ОП9, r.j ixCOOCH5 Н СООСЯг jVv 0 iJOOCHj Приме p.Метил (2R,5R)-E-3-Me7оксикарбонилметилен-7-оксо- -тиа-1-азабицикло{3 ,2,0)гептан-2-карбоксилат. Схема реакций: $4.(JH5 SsX COOCHj ff 1 11 COOCHj COOCHj -jX Y OOCHj -K-s O COOCHj ОООСНз сооснз
jL
--Vci
fOOCttj a) 1,02 г мети пенициллинат-1-ок сид a раствор ют в 30 мл толуола. К раствору добавл ют 1,5 г сложного ди метилового эфира глутиновой кислоты и получаемый раствор подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение ч . Основной продукт очищают хроматографически, использу смесь бензола с этилацетатом. В результате получают 1,23 г « -винилтио- l -карбометоксиметил-2-метоксикарбонил - - 1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенилЗ-азе ,тидин-2-он-5-оксида .. ИК-спектр (СНСЬ),...„,,см: 177 IJijO. ПМР-спектр (СОС1з),(Г: 2,00 (синглет , СН-Й-); 2,93 (двойной дуплет ,0 и 5,0 Гц, сСС{3)Н); 3,0 (двойной дуплет, 9«I,9 и 2,0 Гц, РС(З)Н); 3,88 (синглет, три ); 5,00 (широкий синглет К (100С(Нз) и один из винилиденовых протонов); 5,2 (широкий синглет, С С) Н и один из винилиденовых протонов); 6,60 синглет.(-Н I COOCfHs) б) 123 г соединени , приготовленного в соответствии с а, раствор ют в 22 мл дихлорметана и добавл ют 0,22 мл триэтиламина. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 8 ч и знатен выпаривают дважды в вакууме из четыреххлористого углерода. Остаток включает чистый р-винилтио-р-карбометоксиметил -2-метоксикарбонил -1- 1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенилЗ-азетиДИН-2-ОН-5-ОКСИД с количественным выходом ИК-спектр (СНС1з), Ь в ПМР-спектр (СОС1),сГ: 2,12 и 2,3 Ь 3,78 (синдва синглета, - 1 «Н5/глет . Три СНзО); 5,11 (широкий синглет , C(t)H); 6,6k (синглет, С-Н). в) 1,23 г соединени , приготовлен ного в соответствии с 46, раствор ют в 68,5 мл хлористого метилена и охлаждают до -78с. Через этот раствор пробулькивают поток озона в кислороде до по влени синей окраски. Получаемый озонид восстанавливают, дл чего взбалтывают его с водным раство ром пиросульфита натри . Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натри и выпаривают в вакууме , получа 0,9б г р -винилтио-С1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-5-оксида . ИК-спектр {сне Ц) ,0 Q см : 1830 ПМР-спектр (СОС1з),0 : 3,70 (синглет , два CHjO); 3,88 (синглет, 5,27 (двойной дуплет, 5,5 и 2,5 Гц, С(4)Н); 6,65 (синглет, С-Н). г Раствор 0,9б г соединени , . приготовленного в соответствии с tB, в 6, мЛ безводного диметилформамида охлаждают до , и добавл ют при перемешивании 0,38 мл трехбромис того фосфора. Через 10 мин смесь вливают в этил ацетат и дважды промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натри и выпаривают в вакууме , получа 0,704 г 4б-винилтио- 1-кар6ометоксиметил-2-метоксикарбонил -1 -метоксиоксалоил-азетидин-2-она . ПМР-спектр (СОСТз), О: 5,76 (синглет , два СНзО); 3,97 (синглет, СН50 5,65 (двойной дуплет, ,5 и 2,5 Гц С()Н); 6,20 (синглет, С-Н). д) Раствор 0,70 г соединени , приготовленного в соответствии с г в 22 мл метанола выдерживают в течение ночи при интенсивном перемешивании вместе с 2,2 г силикагел . После отфильтровывани нерастворимо9 8 го продукта выпаривают метанольныи раствор и остаток раздел ют на хроматографической колонке с силикагелем , использу в качестве элюирующего раствора смесь бензола и этилацетата . В результате получают О,352г р-вИнилтио-С1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ азетидил-2-она . ИК-спект.р (СНСи),, 1780, , 1715. ПМР -спектр (CDCl3.),cf: 3,70 (синглет , два СНзО); 3,83 (синглет, -СН2.); 5,11 (широкий синглет, С()Н); 5,77 (синглет, С-Н). е)Раствор 0,250 г 3-8инилтио- 1-карбомет6ксиметил-2-метоксикарбонилЗ-азетидин-2-она в Z мл дихлорметана охлаждают при -78С и поток озона в кислороде пропускают через этот раствор до тех пор, пока он не становитс синим. Смесь взбалтывают вместе с водным раствором пиросульфита натри и высушивают над безводным сульфатом натри , Получают 0,282 г | -метоксикарбонилацетилтио-азетидин-2-она . ПМР-спектр (СОС1з),сГ: 3,76 (синглет , СО-СН2.-СООС(Н,); 3,81 (синглет , СН О); 5,35 (широкий синглет, С()Н); ж)Раствор 0,63ч г свежеприготовленного метилглиоксилата в k2 мл бензола кип т т в колбе Дина и Старка в течение 30 мин. К этому раствору добавл ют 0,282 г рУ-метоксикарбонилацетилтио-азетидин-2-она , приготовленного в, соответствии с е, и смесь продолжают Нагревать при температуре кипени в течение 3 ч. После разделени в короткой хроматографической колонке с целью очистки от избытка метилглиоксилата получают 0,155 г 4|Уметоксикарбонилацетилтио-1- l-метокси карбонил-1-оксиметилЗ-азетидин-3 . ПМР-спектр (СОСЦ),Г: 3,7б (синглет , CO-CH,j,-COOC(H-5)); 3,90 и 3,9 (два синглета, gsa CHjO); 5,60 (синIf /0(Н) пет li СООС(Нз) 5,72 широкий синглетi С(4)Н). з) К раствору 0,155 г соединени , приготовленного в соответствии с 4ж, в мл безводного тетрагидрофурана , охлажденному до , при перемешивании добавлжрт 0,036 мл 27Э пиридина и 0,032 мл тионилхлорида. Смесь перемешивают 30 мим, отфильтровывают нерастворимое вещество (хлоргидрат пиридина) и полученьмй раствор выпаривают в вакууме при . Остаток представл ет собой 4-винилтио-D карбомет рксиметил-2-метоксикарбонил -1- Cl -метоксикарбонил-1-хлорметилЗ- зетидин-2-он 8 вцце смеси его диастереоизомеров. ПМР-спектр (CDCl5),(f: 3,7б (синглет , СО-СН2-СООС{Н,)); 3,90 и 3,9 (два синглета, QB& CHjO); ,,0(Н) синглет / оое(нз},, 5,72 (широкий синглет, С(4)Н). и) Раствор 0,140 г соединени , приготовленного в соответствии, с 4з, в 5,5 мл безводного тетрагидрофурана ,, содержащий 0,025 мл пиридин и 0,1б7 г трифенилфосфина после осто рожного нагревани выдерживают при комнатной температуре в течение 8 ч. После очистки на силикагёле получают 9,080 г 4|%-метоксикарбонилацетилтио-1- 1-метоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил}-азвтидин-2-она . ИК-спектр (CHCL), 755 (большой), ПМР-спектр (СОС1з),сГ: 3,60 и 3,74 (два ); 5,80 (широкий синглет , С(4)Н); 7,1-8,1 (мультиплет, 3 С Нр-группы). о гт±Ь X „J-«-jj -teodHj
ioocHi e |-y У СООСЩ /к - --- cyoeh
.. tO
COOOHjCOOCHj
YPPhj
COOCH, B к) 0,080 г 4 -метоксикарбонилацетилтио-1- 1-метокси карбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил -азетидин-2-она , приготовленного в соответствии с 4и, раствор ют в 3 мл толуола и выдерживают при 80 мин. Продукт очищают на короткой хроматографической колонке от окиси трифенилфосфина и получают 0,036 г смеси целевого{соединени и его 2изомера . Очист основного компонента (Е-изомера) осуществл ют методом тон сослойной хроматографии. 2 Е-изомер Ш-спектр (CHeЦ), 1792, 1750, 1700. ПМР-спектр (СОСЦ),: 3,31 (двой ой дуплет,,5 и 4,0 Гц,оСС(6)Н); 3,86 (двойной дуплет, ,5и 2,9 Гц; рС(6)Н); 3,91 и 3,92 (два синглета, две ); 5,53 двойной дуплет, и 2,6 Гц, С(5)Н); 5,64 (дуплет , ,0 Гц, С(2)Н); 6,29 дуплет, ,0 Гц, С-Н). . Масс-спектр: т/е 257, 0355 (, рассчитано дл 257, 0358); m/e 215, 0253 (M-CHg,CO, рассчитано дл CgH9NG4 215, 0252); m/e 156, 0119 (М-СН СО-СООСН, рассчитано дл C HgNOjj 156, 0119). П р и м е р 5. Метил (2R, 5R)-З-метоксикарбонилметилен-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоксилат . Схема реакций: рГ- соосн, ОСН; Y COOCHj Hj COOCHj b COOCIlj COMHj а) 0,89 г метилпенициллииат-1-оксида раствор ют в 18 мл толуола. К раствору добавл ют 1,3 г сложного диметилового эфира глутиновой кислоты и получаемый раствор подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение k 4, Основной продукт очищают хроматографически, использу смесь бензола с этилацетатом. В результате получают 1,07 г ргаинилтио- 1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-1- 1-метоксикарбонил-2-пропенилЗ-азетицин-2-он-$-оксида . ИК-спектр (СНСЦ),,см-: 1770 ПМР-спектр (СОСЦ), 2,00 ( синглет , СН, 2,93 (двойной дуплет, ,О и 5,0 Гц, обС(З)Н); 3,0 (двой ной дуплет, 1 ,0 и 2,0 Гц, (3)Н) 3,88 (синглет, три CHjO); 5,00 (шиСООС (Н5)и один и рокий синглет к винилиденовых протонов}; 5,2 (широкий синглет, С(4)Н и один из винилиденовых протонов); 6,60 ,(синглет. COOClHj) б 1,07 г соединени , приготов/leHHoro в соответствии с 5а, раствор ют в 19 мл дихлорметана и добавл ют 0,19 мл ;триэтиламина. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 8 ч, и затем выпаривают „... .. дважды в вакууме из четыреххлористого углерода. Остаток включает чистый itp-винилтиo-C1-кapбoмeтoкcимeтил-2-метоксикарбонилЗ-1-11-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенилЗ-азетидин-2-он-5-оксид с количественным выходом ИК-спектр (СНОа) ( 775 1725. в) 1,07 г -винилтио-Е1-карбометок симетил-2-метоксикарбонилЗ-1- 1-меток сикарбонил-2-метил- 1-пропенилЗ-азетидин-2-OH-S-оксида , полученного в соответствии с 56, раствор ют в 16,4 мл безводного диметилформамида и охлаждают до -20 С. К раствору добавл ют трибромид фосфора (Оt мл) и смесь выдерживают при i перемешивании и охлаждении в течение 30 мин. Добавл ют этилацетат и органическую фазу двукратно промывают водой и высушивают над безводным сульфатом натри . После выпаривани ВТ вакууме получаетс 0,82 г ify-винилтио-1 1 -карбометоксиметил-2-метоксикарбонилЗ-1-| 1-метоксикарбонил-2- -метил-1-пропенил -азетидин-2-она. ПМР-спектр (СОСЦ), О: 2,03 (син КГ глет, ЗН, Ч-2,26 (Ьинглет, 3H,ifWe; 3,32 (мультиплет, J и 5 Гц, 2Н, Н-3); 3,70-3,80 II ( СН2 СООСН СН-СООСНз , С1: coodHj 5,50 (дуплет, дуплет, 5 Гц, Ь 5,97 (синглет, 1Н СН) г Раствор 0,820 г р-винилтио- .1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил3-1- LI -метокси карбонил-2-метил-1-пропенилЗ-азетидин-2-она , полученного в 5в, в 90 мл дихлорметана охлаждают до -78°С и поток озона в кислороде пропускают через этот раствор до тех пор, пока он не становитс синим, Озонид восстанавливают путем взбалтывани органической фазы с раствором пиросульфита натри . После сушки над безводным сульфатом натри и выпаривани в вакууме получают 0,510 г | -метоксикарбонилацетилтио-1-метоксиоксалоил-азетидин -2-она. ПМР-спектр (СОС1з),(Г: 3,08 (двойной дуплет, и Н Гц, 1Н, Н (ЗЫ), 3,55 (двойной дуплет, 5 и l Гц, Ж, Н(6)Р); 3.70 (синглет, 2Н, . СНаССОСНз); 3,80 (синглет, ЗН, CH2COOИJ), синглет, ЗН, СОСООСН); 5,82 (.двойной дуплет, J 5 и Ц Гц, 1Н, С(ч)Н); д) К раствору 0,510 г -метоксикарбонилацетилтио-1-метоксиоксалоилазетидин-2-она , приготовленного в соответствии с 5г, в б7 мл метанола добавл ют 2,7 г силйкагел , получаемую смесь выдерживают при перемешивании 60 мин. После отфильтровывани нерастворимого вещества получают выпариванием остаток, содержащий 0,282 г -метоксикарбонипаце- ти тио-а8етидин-2-она; ПМР-спектр (CDCU),d: 3,67 (синглет , СН-СН2-СООС(Нз); 3,81 (синглет , CHiO); 5,35 (широкий синглет, С()Н). . 319 е) Раствор 0,63 г свежеприготовленного метилглиоксилата в k2 мл бен зола кип т т в аппарате Дина-Старка 30 мин. Добавл ют 0,282 г -метокси- карбонилацетилтио-а1зетидин-2-она, приготовленного в соответствии с 5д, и смесь выдерживают при температуре кипени в течение 3 ч. После удалени на короткой хроматографической колонке избытка метилглиоксилата получают 0,155 г ijf -метоксикарбонил ацетилтио-1 - l-метоксикарбонил- 1-оксиметил3-азетидин-2-она. ПМР-спектр (CDClj).: 3,7б (син . глет, СО-СН-СООС(Нз) ); 3,90 и 3,9 (два синглета, два СН,0); 5,60 синглет 1 0(Н) 5,72 (широкий синглет, / СООССНз) с(Мн). ж) К раствору 0,155 г соединени , приготовленного в соответствии с 5е, в 2,3 мл безводного тетрагидрофурана охлажденному до О С, при перемешиваНИИ добавл ют 0,036 мл пиридина и 0,032 мл тионилхлорида. Смесь перемешивают 30 мин, отфильтровывают нерастворимое вещество (хлоргидрат пиридина) и полученный раствс выпаривают в вакууме при 30 С. Остаток представл ет собой -винилтио-С1-карбометоксиметил-2-метоксикарбонил -1-t1-метOKсикарбонил-1-хлорметил З-азетидин-2-он/ в виде смеси его диастереоизомеров. ПМР-спектр (СОС1з),(Г : 3,-7б (синглет , СО-СН -СООС(Н,,); 3,90 и 3,9 (два синглета, два CHjO), 5,60 (сииглет i,f 0(И) 5,72 (широкий N СООС(Н5),, синглет, С(«)Н). 3 Раствор 0,140 г соединени , приготовленного в соответствии с 5ж, в 5,5 мл безводного тетрагидрофурана содержащий 0,025 мл пиридина и 0,1б7 г трифенилфосфина после осторожного нагревани выдерживают при комнатной температуре в течение 8 ч. После очистки на силикагеле получают 0,080 г +|,-метоксикарбонилацетилтио-1-11-метоксикарбонил-1-три фенил-фосфоранилиденметил -азетидин-2-она . ИК-спектр (СНС)),,,,, см : 175 ( большой). 832 ПМР-спектр (CDCl),(f : 3,60 и 3,7 (два CHjO); 5,80 (широкий синглет , С(4)Н); 7,1-8,1 (мультиплет, 3 Ну группы). и) 0,080 г р метоксикарбонилацетилтио-1- 1-метокси карбонил-1-трифенилфосфоранилидекметил -азе (Тидин-2-она, приготовленного в соответствии с 5з, раствор ют в 3 мл толуопа и выдерживают при 30 мин. Продукт очищают на короткой хроматографической колонке от окиси трифенилфосфина и получают 0,036 г смеси целевого соединени и его Z-изомера . Очистку основного компонента (Е-изомера) осуществл ют методом тонкос/юйной хроматографии Е-изомер V Е-изомео ИК-спектр (СНСЦ),.. 1792, 1750, 1700. ПМР-спектр (CDC1, ),сГ: 3,31 (двойной дуплет,j 16,5 и 4,0 Гц,С(6)Н); 3,86 (двойной дуплет,J 1б,5 и 2,0 Гц, (8)Н); 3,91 и 3,92 (два сингле| две CHjO); 5,53 (двойной дуплет, 2,0 Гц, С(5)Н); 5,6 (дуплет , ,0 Гц С(2)Н); 6,29 , (дуплет , ,0 Гц, С-Н). Масс-спектр: т/е 257, 03б5 (Н, рассчитано дл 257,03); т/е 215, 0253 (М-СН,.,СО, рассчитано дл СвНдМ04 215, 0252); т/е 156, 0119 (М-СН/2.СО-СООСНз, рассчитано дл . 156, 0119). П р и м е р 6. Бензил (2R, 5)-Е-3-метокси карбонилметилён-7-оксо-4-тиа-1-азабициклоСЗ ,2,0)гептан-2-карбоксилат .. р - сооснз «-Nypphj coo(JH2-/O СООСИ5 н соосн о,120 г itft-метоксикарбонилацетилтио-1-Г1-бензилоксикарбонил-1-триенилфосфоранилиденметилЗ-азетидин-2-она , приготовленного в соответствии с пунктами а-и из 0, г меилпенициллинат-1-оксида и бензилглиоксилата вместо метилглиоксилата раствор ют в i мл толуола и нагревают в течение 60 мин при 100°С. Получаемое требуемого соединение очищают от POPhj, пропуска его через короткую хроматографическую колонку, в результате чего получаетс O.OtO г чистого конечного продукта. ПМР-спектр {CDCl5),f: 3,22 (двойной дуплет, Гц, 16 Гц, 1Н, H-6(J), 3,7 двойной дуплет, 7 и
СООСНз
сЙГ
0 Тг ооснз-ЧО
о а)Ди-изобутилалюмогидрид (2 экви валента из 1,2 М раствора в толуоле) по капл м добавл ют к раствору бензил (2R, 5R)- Е-3-метоксикарбонилметилен-7-оксо-2-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоксилата (00 мг приготовленного в соответствии с примером 6, но использу 2,3 г метилпенициллинат-1-оксида , в сухом тетрагидрофуране (25 мл) при в атмосфере азота. Смесь перемешивают 1 ч, дают ей возможность прин т комнатную температуру и обрабатывают водной сол ной кислотой. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают. Целевой продукт в количестве 60 мг получают очисткой на силикагельной хроматографической колонке, использу в качестве элюирующей жидкости смесь дихлорметана и этилццетата (80:20). ИК-спектр, V 1795, . б)60 мг бензил(2 R, 5 R)-E-3 (р) -оксиэтилиден)-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоксилата раствор ют в 10 мл этилацетата, добавл ют 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натри и 100 мг 5% паллади на угле; смесь перемешивают (при подаче водорода в течение 30 мин. Водную фазу .дважды промывают этилацетатом, подкисл ют 10%-ным вод 9
CHjOH
н
О
CHgOH
Claims (3)
- н соон 83 16 Гц, 1Н, H-6oL); 3,77 (синглет, ЗН, ); 5,18.(синглет, 2Н, ); 5,36 (двойной дуплет, т и 2 Гц, 1Н, Н-5); 5,51 (дуплет ,5 Гц, 1Н, Н-2); 6,12 (дуплет, 1 1,5 Гц, 1Н СН); 7,33 (мультиплет, 5Н, Ph). П р и м е р 7. Бензил (2R, 5К) -Е-ЗСр-оксиэтилиден -7-оксо-«-тиа-1-азабицикло (3,2,0)гептан-2-карбоно за кислота ным раствором лимонной кислоты и дважы экстрагируют хлористым метиленом. После сушки над сульфатом натри и выпаривани растворител получают 22 мг целевого продукта.ИК-спектр , 1 1795, 1б95. Формула изобретени 1. Способ получени производных 7-оксо- -тиа-1-азабицикло(3,2,0)гёптана общей формулы 1 |2 j 0 Ir COOBj где R - атом водорода, алкил с 1-5 атомами углерода, трихлорэтил, бензил , И-нитробензил или дифёнилметил; RZ или -COOR, где R - алкил с 1-5 атомами углерода, о т л и:,ч а ю щ и и с тем, что соединение общей формулы. М. o - V-СООЕ4 где Вд - алкил с 1-5 атомами углерода , подвергают взаимодействию с алленовым соединением общей формулы III R,OOd-CH(} CH-COObx n где R имеет указанные значени , в толуоле или бензоле при температуре кипени с обратным холодильником, об разующеес соединение общей форму-;, лы JV„ СлС, 0.fxS(IOOR5 и COOR. где RI и R имеют указанные значени подвергают изомеризации в дихлорметане , образующеес соединение общей формулы у О , соов где К- и R имеют указанные значени подвергают озонированию при темпера туре от -20 до в дихлорметане образующеес соединение общей форму лыУ1. x v COORj 1 COOR, где R- и R имеют указанные значени восстанавливают трехбромисгым фосфо ром при -40°С в диметилформамиде, образующеес соединение общей формулы VII , dOOR где R и R4 имеют указанные значени подвергают гидролизу в присутствии силикагел , образующеес соединение общей формулы Vtll rfY ( JOORj Л Н. COOlls 9 . де R имеет указанные значени , подвергают конденсации с соединением формулы IX СНО- СООВ5 где Rf - низший алкил, трихлорэтил, бензил, п-нитробензил или дифенилмег тил, в бензоле при температуре кипени с обратным холодильником, образующеес соединение общей формулы X Т СООЕз COOBs где R и RC имеют указанные значени , подвергают хлорированию хлористым тионилом в присутствии пиридина при , образующеес соединение общей формулы XI I СООН 5 COOK 5 где R и Rg имеют указанные значени , конденсируют с трифенилфосфином при в присутствии пиридина, образующеес соединение общей формулы XII ГТ 0 ypPhScoO ypPhs COORj COOK 5 где Rj и Rj имеют указанные значени и Ph - фенил, озонируют в присутствии трифторуксусной кислоты при температуре от -20 до , образую щеес соединение общей формулы XIII гГТ .. СООЕс где RO, Ph имеют указанные значени , подвергают циклизации путем нагревани при 100-120 С в толуоле и, в случае необходимости, целевой продукт, где R-
- 2. - -COOR, перевод т в целевой продукт, где Ra.- , восстановлением и/или целевой проукт , где R имеет указанные дл R 5 значени , подвергают гидролизу дл получени целевого продукта, где R/f - атом водорода.2„ Способ получени производных где 7-ок со- -тиа-1-азабицикло( 3,2, о) гептана общей формулы I где RJ - атом водорода, алкил с 1 атомами углерода, трихлорэтил, бе зил, И-нитробензил или дифенилмеRj .- или -COORj, где тил; 1-5 атомами углерода, алкил с ю 1Д и и с тем, что л и ч а общей формулы II динение О CHj ГТ И -СООВ4 где R -алкил с 1-5 атомами углеро подвергают взаимодействию с аллен вым соединением общей формулы III (5Н-СООВз где R« имее указанные значени , толуоле или бензоле при температу кипени с обратным холодильником, образующеес соединение общей фор лы IV XX .од Н сое где R и R имеют указанные значе подвергают изомеризации в дихлорметане , образующеес соединение о щей формулы V Р Цр соовз 0 f COOEs СООЕ4 -где R и R имеют указанные значе подвергают озонированию при темпе туре от -20 до в дихлормета образующеес соединение общей фор лы VI COOBj (loi , -СООВз СООВ4Rg И R. имеют указанные значени , восстанавливают трехбромйстым фос-20 Сфором при -20С в димётилформамиде, образующеес соединение общей форму гГТ COOBj СООКз соов где R и R4. имеют указанные значени , подвергают гидролизу в присутствии силикагел , образующеес соединение общей формулы у III rr Y COORj Н где К имеет указанные значени , подвергают конденсации с соединением бщей формулы IX CHO-COOBg - низший алкил, трихлорэтил, где R h-иитробензил или дифенилбензил , метил , в бензоле при температуре ки: обратным холодильником, обпени разующеес соединение общей формулы X , Q COOKj где R и Rg. имеют указанные значени , подвергают хлорированию, .хлористым тионилом в присутствии пиридина при , образующеес соединение общей форму/ы XI Q ЯуС1 СООВ5 (JOOB5 где RJ и Rg. имеют указанные значени , озонируют при температуре от -20 до-yS C, образующеес соединение; общей формулы Х1У rf где R и Ry имеют указанные значени , конденсируют с трифенилфосфином при комнатной температуре в присутствии пиридина, образующеес соединение общей формулы ХШ где Rj и R имеют указанные значени и Ph - фенил,,подвергают цикли зации путем нагревани при 100-120 в инертном растворителе, предпочтительно толуоле, и, в случае необходимости , целевой продукт, где RJ. - -COORj, перевод т в целевой п дукт, где , восстановлением и/или целевой прддукт, где RJ имеет указанные дл R значени , подвергают гидролизу дл получени целевого продукта,ггде R - атом водорода.3. Способ получени производных 7 оксо- -тиа-1 -азабици кло (3,2,0) ге танй общей формулы I . 0 (ЗООВд где R - атом водорода, алкил с 1атомами углерода, трихлорэти% бен зил,нитробензил или дифенилметил R - -CHiOH или -COORj, где R - а . кил с 1-5 атомами углерода, о т ли чающийс тем, что соед нение общей формулы fl , о 1Г--СООВ4 , где Rд - алкил с 1-5 атомами углерода , подвергают взаимодействию с алленовым соединением общей формулы iU R500C-CH C CH COORj где RI имеет указанные значени , в толуоле или бензоле при температуре кипени с обратным холодильником, образующеес соединение общей фориулы IV
- 1-j lf «OOR5Лооок,Н COOR4.$.ntdOOR:- YOH iOORj0 COORs где RJ и R имеют указанные значени , подвергают изомеризации в дихлорметане , образующеес соединение общей формулы у О , ,у1с„ где R и R имеют указанные значени , подвергают озонированию при температуре от -20 до . в дихлорметане , образующеес соединение общей формулы VI сГТ /X У ЧСООК COOR4 где Rj .и R. имеют указанные значени , восстанавливают трехбромистым фосфором при в диметилформамиде , образующеес соединение общей формулы УИ SvX(500B. Dni СООВ где R и RA имеют указанные значени , подвергают гидролизу в присутствии силикагел , образующеес соединение общей формулы YIII Р $ЧХ СООК5 н со .ИЛ/ЛТ где R-J имеет указанные значени , подвергают конденсаций с соединением формулы IX CHO-O-OOBj где R - низший алкил, трихлорэтил, бензил,И-нитробензил или {дифенил-метил , в бензоле при температуре кипени с обратным холодильником, образующеес соединение формулы X1Где R и R5- имеют указанные эначейи , озонируют при температуре от -2Q ,до -78°С, образующеес соединение общей формулы XVCOOK:- уои0 где R и R имеют указанные значени , подвергают хлорированию хлорис тым тионилом в присутствии пиридина при , образующеес соединение общей формулы XIV , COOKg где R и Rс-имеют указанные значени конденсируют с трифенилфосфином при комнатной температуре в присутствии пиридина, образующеес соединение о щей формулы ХШ. где R и Rg- имеют указанные значени и Ph - фенил, подвергают циклизации путем нагревани при 100-120 С в инертном растворителе, предпочтител но толуоле, и, в случае необходимост целевой продукт, где R - -COORj, перевод т в целевой продукт, где , восстановлением и/или целевой продукт, где R имеет указанные дл RC значени , подвергают гидролизу дл получени целевого продукта, где R - атом водорода. k. Способ получени производных 7-оксо-Д-тиа-1-азабицикло(,0)геп тана общей формулы I r-rV м жг Л лт1 (ooBi где R - атом водорода, алкил с 1-5 атомами углерода, трйхлорэтил, бензил , и-нитробензил или дифенилметил Rj.CHjOH или -COOR,, где R - ал кил с J-5 атомами углерода, о т л942598«2чающийс тем, что соединение общей формулы IIp-Vо где R - алкил с 1-5 атомами угперода , подвергают взаимодействию с алленовым соединением общей формулы Ш мое- СН С СИ - COOR- , где R имеет указанные значени , при температуре кипени с обратным холодильником в толуоле или бензоле, образующеес соединение общей формулы W ( -Г-Цр оов, где R и R. имеют указанные значени , подвергают изомеризации в дихлорметане , образующеес соединение о6щей формулы Y S-.«oB, Y JOORs COOR где R и R имеют указанные значени , подвергают озонированию при температуре от -20 до в дихлорметане , образующеес соединение общей формулы Y1 .Lu. . Г CoORj где Rj или R имеют казанные значени , восстанавливают трехбромистым фосфором при в диметилформамиде , образующеес соединение общей формулы yit У N;o( где R-j и 4 указанные значени , подвергают гидролизу в присут 3ствии силикагел , образующеес динение общей формулы YIUСООКч где R имеет указанные значени , озонируют при температуре от -20 до , образующеес соединение об- ю |дёй формулы ХУ1 rfT СООВз где R3 имеет указанные значени , подвергают конденсации с соединением общей форм-улы IX CHO-COOR5 где Rg- - низший алкил, трихлорэтил, бензил, И-нитробензил или дифенилметил , в бензоле при температуре кипени с обратным холодильником, образующеес соединение общей формулы XV - o--V«S COOK 5 Ra и R,- имеют указанные Аначегде подвергают хлорированию хлорисни , в присутствии пиридина тым тионилом при , образующеес соединение общей формулы ХУ S г 5 - соо:кз -Nycio где Ra и R имеют указанные значе- Q ни , конденсируют с трифенилфосфином при комнатной температуре в присутствии пиридина, образующеес соединение общей формулы ХШ ,, COOEj Rj и R5-имеют указанные значеи Ph - фенил, подвергают циклизации путем нагревани при 100-120 С в инертном растворителе, предпочтительно толуоле, и, в случае необходимости , целевой продукт, где R,j -COOR , перевод т в целевой продукт, где RO -СН2РН, восстановлением , и/или целевой продукт, где R - име ет указанные дл Ryзначени , подвер9 25981 ,ц.Гают гидролизу дл получени целевого продукта, где R - атом водорода.5. Способ получени производных S 7-оксо-| -4-иа-1 -азабицикло (3,2,0) гептана общей формулы 1 где атом зил, кил ли дине где да, лено где темп лоди обра мулы где ни , хлор обще где ни , фосф де, форм CUt W lp COORi R;| - атом водорода, алкил с 1-5 ами углерода, трихлорэтил, бен -нитробензил или дифенилметил; -СН2.0Н или -COORo,; где R - алс 1-5 атомами углерода, о,т чающийс тем, что соение общей формулы II О . $vx«ttv fT рсн .3 , м О П СООКф RJ - алкил с 1-5 атомами углероподвергают взаимодействию с алвым соединением общей формулы Ш -СН-С -CH-COOR j R имеет указанные значени , при ературе кипени с обратным хольником в толуоле или бензоле, зующеес соединение общей форIV cf;C°™ OOR4 R и R имеют указанные значеподвергают изомеризации в диметане , образующеес соединение й формулы V , Ш, COOR4 R и R j имеют указанные значетрехбромистым восстанавливают lO ором при а диметилформамиобразующеес соединение общейулы XV (1 ( СООВ где Я и R имеют указанные значени , подвергают озонированию при те пературе от - 20 до - 78 С в дихлор метане, образующеес соединение об щей формулы Хуш V JooBs о Д COOR где Яз и указанные значе .ни , подвергают гидролизу в присутствии силикагел , образующеес сое динение общей формулы XYI l-f :,-НО где R, MMeisT указанные значени , подвергают конденсации с соединени ем общей формулы IX CHO-COORy, где Rp - низший алкил, трихлорэтил бензил, И-нитробензил или дифенилметил , в бензоле при температуре к пени с обратным холодильником, об разующеес соединение общей формулы XV pY Y ioo«3 о Y° COOBj где Я и Rj имеют указанные значени , подвергают хлорированию хлори тым тионилом в присутствии пиридина при , образующеес соединение общей формулы , o--Vei COORg где R и Rj имеют указанные значени , конденсируют с трифенилфосфином при комнатной температуре в присутствии пиридина, образующеес сбег динение общей формулы XBI VPBftj СООВ; где Rg и R имеют указанные значени и Ph - фенил, подвергают циклизации путем нагревани при 100-120 С в инертном растворителе, предпочтительно пиридине, и в случае необходимости , целевой продукт, где Rj. -COORg, перевод т в целевой продукт, где Ra. - -СН,ОН, восстановлением и/или целевой {продукт , где R имеет указанные дл Ry значени , подвергают гидролизу дл получени целевого продукта, где R атом водорода. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР V 645583, кл. С 07 О 498/04, 1976.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7845966 | 1978-11-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU942598A3 true SU942598A3 (ru) | 1982-07-07 |
Family
ID=10501302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU792847112A SU942598A3 (ru) | 1978-11-24 | 1979-11-23 | Способ получени производных 7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0) гептана и его варианты |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4331677A (ru) |
| JP (1) | JPS5573685A (ru) |
| AT (1) | AT365594B (ru) |
| AU (1) | AU529597B2 (ru) |
| BE (1) | BE880153A (ru) |
| CA (1) | CA1139745A (ru) |
| CH (1) | CH644128A5 (ru) |
| DE (1) | DE2947118C2 (ru) |
| DK (1) | DK495879A (ru) |
| FR (1) | FR2449092A1 (ru) |
| GB (1) | GB2093839B (ru) |
| IE (1) | IE49874B1 (ru) |
| IL (1) | IL58750A (ru) |
| IT (1) | IT1209143B (ru) |
| NL (1) | NL7908464A (ru) |
| NO (1) | NO793791L (ru) |
| SE (1) | SE446339B (ru) |
| SU (1) | SU942598A3 (ru) |
| YU (1) | YU287779A (ru) |
| ZA (1) | ZA796333B (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4361513A (en) * | 1980-12-11 | 1982-11-30 | Pfizer Inc. | Esters of penicillanic acid sulfone |
| US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
| US4508649A (en) * | 1981-12-11 | 1985-04-02 | Farmitalia Carlo Erba | Process for preparing optically active penems |
| NO831160L (no) * | 1982-04-08 | 1983-10-10 | Erba Farmitalia | Fremstilling av substituerte penem-derivater |
| JPS58225091A (ja) * | 1982-06-21 | 1983-12-27 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペニシリン誘導体及びその製造法 |
| US4562073A (en) * | 1982-12-24 | 1985-12-31 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Penicillin derivatives |
| US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US5229510A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample |
| US5229381A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| CN1051702C (zh) * | 1987-03-19 | 2000-04-26 | 科研制药株式会社 | 杀真菌组合物的制备方法 |
| EP0503597B1 (en) * | 1991-03-13 | 1998-06-10 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Penam derivatives and processes for producing the same |
| US5104862A (en) * | 1991-03-20 | 1992-04-14 | Merck & Co., Inc. | Bethalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone |
| US5100880A (en) * | 1991-03-20 | 1992-03-31 | Merck & Co., Inc. | Novel betalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone |
| US5348953A (en) * | 1991-06-25 | 1994-09-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| WO1994010143A1 (en) * | 1992-10-27 | 1994-05-11 | Merck & Co., Inc. | New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US5591737A (en) * | 1992-12-17 | 1997-01-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| TW383308B (en) * | 1993-08-24 | 2000-03-01 | Hoffmann La Roche | 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors |
| US5747485A (en) * | 1995-04-13 | 1998-05-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110165A (en) * | 1974-04-20 | 1978-08-29 | Beecham Group Limited | Process for the production of clavulanic acid |
| US4207323A (en) * | 1975-11-21 | 1980-06-10 | Merck & Co., Inc. | 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof |
| US4076826A (en) * | 1976-04-12 | 1978-02-28 | Merck & Co., Inc. | 3-(.beta.-Hydroxyethylidene)-6-(α-Hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.2.0]heptene-2-carboxylic acid and derivatives thereof |
| GB1563427A (en) * | 1977-03-04 | 1980-03-26 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives |
| LU77306A1 (ru) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| AU3796278A (en) * | 1977-07-13 | 1980-01-17 | Glaxo Group Ltd | Penams and azetidinones |
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4155912A (en) * | 1977-12-14 | 1979-05-22 | Bristol-Myers Company | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics |
| US4189493A (en) * | 1977-12-28 | 1980-02-19 | Merck & Co., Inc. | N-heterocyclic derivatives of thienamycin |
| US4123539A (en) * | 1977-12-29 | 1978-10-31 | Merck & Co., Inc. | 6-Ethylpenicillanic acid |
| JPS54117459A (en) * | 1978-01-20 | 1979-09-12 | Glaxo Group Ltd | Novel lactam compound |
| GB2014574A (en) * | 1978-02-16 | 1979-08-30 | Glaxo Group Ltd | Lactam Compounds |
| US4182711A (en) * | 1978-04-27 | 1980-01-08 | Bristol-Myers Company | Antibacterial agents of the β-lactam type |
| US4244965A (en) * | 1978-06-15 | 1981-01-13 | Beecham Group Limited | Azetidinoyl ethers |
| EP0010358A1 (en) * | 1978-09-20 | 1980-04-30 | Glaxo Group Limited | Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof |
| US4269771A (en) * | 1979-04-06 | 1981-05-26 | Farmitalia Carlo Erba | Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents |
-
1979
- 1979-11-19 US US06/095,790 patent/US4331677A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-19 AT AT0736879A patent/AT365594B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-20 BE BE0/198198A patent/BE880153A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-11-20 NL NL7908464A patent/NL7908464A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-11-20 IE IE2222/79A patent/IE49874B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-11-20 JP JP14962379A patent/JPS5573685A/ja active Pending
- 1979-11-20 IL IL58750A patent/IL58750A/xx unknown
- 1979-11-21 GB GB8205522A patent/GB2093839B/en not_active Expired
- 1979-11-21 AU AU53019/79A patent/AU529597B2/en not_active Ceased
- 1979-11-22 NO NO793791A patent/NO793791L/no unknown
- 1979-11-22 DK DK495879A patent/DK495879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-11-22 ZA ZA00796333A patent/ZA796333B/xx unknown
- 1979-11-22 CH CH1042479A patent/CH644128A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-22 SE SE7909667A patent/SE446339B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-11-22 DE DE2947118A patent/DE2947118C2/de not_active Expired
- 1979-11-22 CA CA000340400A patent/CA1139745A/en not_active Expired
- 1979-11-23 IT IT7927509A patent/IT1209143B/it active
- 1979-11-23 SU SU792847112A patent/SU942598A3/ru active
- 1979-11-23 YU YU02877/79A patent/YU287779A/xx unknown
- 1979-11-23 FR FR7928918A patent/FR2449092A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5573685A (en) | 1980-06-03 |
| NO793791L (no) | 1980-05-28 |
| IT1209143B (it) | 1989-07-10 |
| US4331677A (en) | 1982-05-25 |
| SE446339B (sv) | 1986-09-01 |
| FR2449092B1 (ru) | 1983-06-03 |
| GB2093839A (en) | 1982-09-08 |
| CA1139745A (en) | 1983-01-18 |
| SE7909667L (sv) | 1980-05-25 |
| DE2947118C2 (de) | 1984-03-08 |
| YU287779A (en) | 1982-10-31 |
| IL58750A (en) | 1983-07-31 |
| ATA736879A (de) | 1981-06-15 |
| IL58750A0 (en) | 1980-02-29 |
| AU529597B2 (en) | 1983-06-16 |
| IE49874B1 (en) | 1986-01-08 |
| AT365594B (de) | 1982-01-25 |
| DK495879A (da) | 1980-05-25 |
| AU5301979A (en) | 1980-05-29 |
| IT7927509A0 (it) | 1979-11-23 |
| IE792222L (en) | 1980-05-24 |
| GB2093839B (en) | 1983-06-02 |
| CH644128A5 (de) | 1984-07-13 |
| DE2947118A1 (de) | 1980-06-04 |
| ZA796333B (en) | 1980-11-26 |
| NL7908464A (nl) | 1980-05-28 |
| BE880153A (fr) | 1980-05-20 |
| FR2449092A1 (fr) | 1980-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU942598A3 (ru) | Способ получени производных 7-оксо-4-тиа-1-азабицикло(3,2,0) гептана и его варианты | |
| Kametani et al. | Studies on the syntheses of heterocyclic compounds. 800. A formal total synthesis of (.+-.)-thienamycin and a (.+-.)-decysteaminylthienamycin derivative | |
| US4237051A (en) | Stereospecific production of 6- or 7-carbon-substituted-β-lactams | |
| US3799938A (en) | Certain 4-thia-2,6-diazabicyclo(3.2.0)heptane derivatives | |
| DE2318852A1 (de) | 7-acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| US3705892A (en) | Rearrangement of penicillin | |
| Kinsella et al. | Approaches to the total synthesis of the antitumor antibiotic echinosporin | |
| Yanagisawa et al. | Synthesis of 7α-substituted cephalosporins. V Novel oxidation procedure for syntheses of 7α-methoxycephalosporins and 6α-methoxypenicillins | |
| DE2029099C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acetidino [3,2-d] thiazolen | |
| Danishefsky et al. | A mannich-like approach to naphthyridinomycin | |
| EP0095835B1 (en) | Preparing 4,7-dialkoxybenzofurans, and intermediates used therein | |
| US4276216A (en) | Synthesis of dioxabicyclo[3.2.1]octanes and oxepanes | |
| SU1169541A3 (ru) | Способ получени йодметил 6-/ @ -2-азидо-2-фенилацетамидо/пеницилланоилоксиметил карбоната | |
| US4067866A (en) | Process for preparing cephalosporins and certain novel 2β-thiohydrazo-azetidinones as intermediates | |
| DE2747364A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1- eckige klammer auf alpha(carboxy-4 -geschuetztes-hydroxybenzyl eckige klammer zu -3-acylaminoazetidin-2-on-estern | |
| SU1186086A3 (ru) | Способ получени соединений @ -лактама | |
| Čeković et al. | Synthesis of Spiro-Ketal Pheromones | |
| US3920637A (en) | Chemical compounds and processes | |
| DE69024114T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penemen | |
| KR850000218B1 (ko) | 디옥사비시클로[3.2.1]옥탄 유도체의 합성방법 | |
| Sheehan et al. | Synthesis and reactions of 7-hydrazonocephalosporanates | |
| US3708476A (en) | Azetidino-thiazolidinemethane carboxylic acids and process for their manufacture | |
| US4554103A (en) | Preparation of 4-acyloxyazetidinones from acyl nitrates and penams | |
| AT350050B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen, substi- tuierten 1,2,4-oxadiazol-yl-essigsaeuren, deren salzen und estern | |
| DE2264602A1 (de) | Neue penicillan- und cephalosporansaeurederivate und verfahren zu deren herstellung |