NO793791L - 7-oxo-4-thia-1-a2a-bicyclo(3,2,0) heptanderivater og fremstilling derav. - Google Patents

7-oxo-4-thia-1-a2a-bicyclo(3,2,0) heptanderivater og fremstilling derav.

Info

Publication number
NO793791L
NO793791L NO793791A NO793791A NO793791L NO 793791 L NO793791 L NO 793791L NO 793791 A NO793791 A NO 793791A NO 793791 A NO793791 A NO 793791A NO 793791 L NO793791 L NO 793791L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
general formula
formula
meaning
temperature
Prior art date
Application number
NO793791A
Other languages
English (en)
Inventor
Maurizio Foglio
Giovanni Franceschi
Cosimo Scarafile
Federico Arcamone
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of NO793791L publication Critical patent/NO793791L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

7-okso-4-tia-l-aza-bicyklo-[ 3, 2,0]-heptanderivater og fremstilling derav.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 7-okso-4-tia-l-aza-bicyklo-[3,2,0]-heptanderivater og fremgangsmåte tii
fremstilling av disse fra estere av penicillansyre-1-- oksyd samt de ved denne fremgangsmåte oppnådde mellompro-dukter .
Spesielt angår oppfinnelsen nye forbindelser med den generelle formel (I)
der R er hydrogen, alkyl med 1-5 C-atomer, trikloretyl, benzyl, p-nitrobenzyl, difenylmetyl, acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, ftalidyl, trimetylsilyl eller en gruppe med formelen -CHOCOOCH2CH3; der R<1>er -CH2OH,
CH3
-CH2OCOR2, -CH2OR<3>, -COOR<2>, -CHO, -CH2SH, -CH2SR4, -CH2NH2 eller CH2NHCOR, hvorved R<2>er alkyl med 1-5 C-atomer, aryl, aralkyl eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med 1 eller flere heteroatomer, R 3 er alkyl med 1-5 C-atomer, benzyl, trityl eller trialkylsily1, og R 4 er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med ett eller flere
heteroatomer, benzyl, trityl eller trialkylsilyl, samt disses syntese.
Forbindelser med formelen (I), E+Z-isomerer, som er beslektet med Clavulansyre (T.T. Howarth, A.G. Brown: "J.Chem.Soc.Chem.Comm.", 266,.1976) viser antibakteriell virkning og er verdifull som terapeutisk middel ved behandling av infeksjonssykdommer. For dette formål kan de enten inngis parenteralt eller oralt som syrer, farmasøytisk anvendbare salter eller estere.
Farmasøytisk anvendbare salter av forbindelser
med den generelle formel (I) faller likeledes inn under rammen åv foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formelen (I) fremstilles i hen- hold til det nedenfor angitte reaksjonsskjerna.
I de i dette skjema viste forbindelser har substituentene følgende betydning: Rb, er lavere alkyl, tri-
"kloretyl, benzyl, p-nitrobenzyl, difenylmety1, acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, ftalidyl, dimetylsilyl eller en gruppe med formelen -CH (CH.j) OCOOC2Hg; R^ er en gruppe med formelen CH2OCOR2, GH^R3, COOR2, CH2NHCOR2 eller CH2SR4, hvorved R<2>er laverealkyl, aryl, aralkyl eller en hétero-cyklisk gruppe, R 3 er laverealkyl, benzyl, trialkylsilyl eller trityl og R4 en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med ett eller flere heteroatomer eller benzyl, trityl eller trialkylsilyl; R^ er alkyl (fortrinnsvis laverealkyl), aryl, aralkyl eller en heterocyklisk gruppe og X er en elektrontiltrekkende gruppe, f.eks. en slik med formelen COOR 2 , CN eller CONH2, eller hydrogen, hvorved.R<2>har den ovenfor angitte betydning.
Reaksjon A omfatter omsetning av forbindelsen (II) med en allenforbindelse med formelen CHX=C=CHR^, eller med en acetylenforbindelse med formelen CX^-CP^R^ hvorved X og R^har den ovenfor angitte betydning, ved oppvarming til 50-120°C i et inert oppløsningsmiddel. Egnede inerte oppløsningsmidler er benzen, toluen og dimetylformamid.
Reaksjon B omfatter en isomerisering som gjennom-føres i et inert oppløsningsmiddel ved romtemperatur. Diklormetan er et egnet inert oppløsningsmiddel.
Reaksjon C omfatter tre på hverandre følgende om-setninger: Reduksjon av sulfoksydforbindelsen.med formel (IV), osonolyse av begge dobbeltbindihger samt hydrolyse.
Reaksjon D omfatter kondensasjon av forbindelsen (VIII) med en glyoksylsyreester med formelen CHO.COORg, hvorved R^ har den ovenfor angitte betydning, ved en temperatur på 40-100 C. Forbindelsen (X) oppnås som en blanding av diastereoisomerene.
Reaksjon E er en klorering. Egnede betingelser for dette er anvendelse av tionylklorid som kloreringsmiddel i nærvær av en base slik som pyridin ved en temperatur aV -20 til +20°C. Forbindelsen (XII) oppnås som en blanding av diastereoisomerene.
Reaksjon F er en kondensasjonsreaksjon mellom forbindelsen (XII) og trifenylfosfin som gjennomføres ved en temperatur av høyst 50°C og i nærvær av en base. Vanligvis gjennomføres reaksjonen ved romtemperatur. Pyridin og 2,6-lutidin er foretrukne baser.
Reaksjon G er en ringslutningsreaksjon som gjennom-føres ganske enkelt ved oppvarming av forbindelsen (XIV) ved en temperatur av 20-140°C i et inert oppløsningsmiddel slik som toluen, benzen eller etylacetat, og i nærvær av en katalytisk mengde av en organisk base, fortrinnsvis pyridin.
Reaksjon H er en osonolyse som gjennomføres ved en temperatur av -20 til -78°C i et oppløsningsmiddel slik som diklormetan, etylacetat eller tetrahydrofuran.
Reaksjon I er en reduksjon som bevirkes med fosfortribromid, fortrinnsvis ved 0 til -40°C og fortrinnsvis i dimetylformamid.
Reaksjon J er en hydrolyse som vanligvis vil gjennomføres i metanol i nærvær av silikagel under milde
basiske betingelser.
"Reaksjon K omfatter kondensasjon av forbindelsen (VII) med en glyoksylsyreester med formelen CHO.COORg hvori Rg har den ovenfor angitte betydning ved en temperatur av 40-100°C. Forbindelsen (IX) oppnås som blanding av diastereoisomerene.
Reaksjon L er en klorering. Egnede betingelser for dette er anvendelse av tionylklorid som kloreringsmiddel i nærvær av en base slik som pyridin og ved en temperatur av -20 til +20°C. Forbindelsen (XI) oppnås som blanding av diastereoisomerene.
Reaksjon M gjennomføres under de under reaksjon F
beskrevne betingelser hvorved dog temperaturen er 4 0-8 0°C.
Reaksjon N er en osonolyse ved hvilken, karbon-fosfor dobbeltbindingen beskyttes ved protonisering med en sterk syre slik som trifluoreddiksyre, hvorved deprotoni-seringen utføres ved slutten av osonbehandlingen under anvendelse av natriumbikarbonat. Reaksjonstemperaturen er hensiktsmessig -20 til -78°C.
Reaksjonene 0, P og Q er osonolysereaksjoner som gjennomføres under de samme betingelser som den ovenfor angitte reaksjon H.
Forbindelser med formel (I) hvori R er hydrogen og Rx er -CH20H, -CH2SH, -CH2NH2eller -CHO oppnås ganske enkelt ved fjerning av de forskjellige beskyttelsesgrupper
2 3 4
R / R og R , ved reduksjon av gruppen -C00R2 eller ved hydrolyse av gruppen COORg.
Dé følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere uten å begrense den.
Eksempel 1: 43_vinyltio-(l-karbometoksymetyl-2-metoksy-karbonyl)-1-(l-metoksykarbonyl-2-metyl-2-propenyl)-azetidin
-2-on-S-oksyd
1,5 g metylpenicillinal-l-oksyd ble oppløst i 30 ml Toluen. Til oppløsningen settes 2,2 g glutinsyre-dimetylester og den oppnådde oppløsning behandles i 4 timer ved tilbakeløpstemperatur. Hovedproduktet kunne renses ved søylekromatografi under anvendelse av benzen-etylacetat hvorved man oppnådde 1,8 g 43-vinyltio-(1-karbometoksymetyl-2-metoksykarbonyl)-1-(1-metoksykarbo-nyl-2-metyl-2-propenyl)-azetidin-2-on-S-oksyd.
IR (CHC13), ^maks: 1770, 1740 cm"<1.>
NMR (CDC13) 6: 2,00 (s,CH3-C-), 2,93 (dd, J=14,0og 5,0 Hz, ø. C(3)H), 3,40 (dd, J=14,0og 2,0 Hz, 3 C(3)H), 3,88 (s, 3 CH 0),
og en av vinylidenprotonene), 5,24 (bred s, C(4)H og et av vinylidenprotonene),
Eksempel 2: 43-vinyltio-(1-karbometoksymety1-2-metoksy-karbonyl)-1-(1-metoksykarbony1-2-mety1-1-propenyl)-azeti-din-2-on-S-oksyd.
2,8 g 43-vinyltio-(l-karbometoksymetyl-2-metoksy-• karbonyl)-1-(l-metoksykarbonyl-2-metyl-2-propenyl)-azeti-din-2-on-S-oksyd oppløses i 50 ml diklormetan og 0,5 ml
"trietylamin tilsettes. Oppløsningen settes hen en natt ved romtemperatur og dampes deretter inn under vakuum to ganger fra tetraklorkarbon. Resten besto av ren 43-vinyltio-(l-karbometoksymetyl-2-metoksykarbonyl) -1- (1-metoksykar-bonyl-2-metyl-l-propenyl)-azetidin-2-on-S-oksyd i kvanti-tativt utbytte.
IR (CHC13),Vmaks: 1775, 1725 cm"<1>
NMR (CDC13) 6: 2,12 og 2,30 (to s, ), 3,78 (s,
tre CH30), 5,11 (bred s, C(4)H), 6,64 (s, =C-H) .
Eksempel 3: 43-vinyltio-(l-karbometoksymetyl-2-metoksy-karbonyl)-l-metoksyoksaloyl-azetidin-2-on-S-oksyd.
1,8 g 43~vinyltio-(l-karbometoksymetyl-2-metoksy-karbonyl)-1-(l-metoksykarbonyl-2-metyl-l-propenyl)-azeti-din-2-dn-S-oksyd ble oppløst i 100 ml metylenklorid og avkjølt til -78°C. En strøm av oson i oksygen ble blåst gjennom denne oppløsning inntil det opptrådte en blåfarge. Det oppnådde osdnid ble rystet med en vandig ^ a2^ 2^ 5~ oppløsning, den organiske fase ble.tørket over Na2SO^ og
dampet inn i vakuum og det ble oppnådd 1,4 g 43-vinyltio-(l-karbometoksymetyl-2-metoksykarbonyl)-1-metoksyoksaloyl-azetidin-2-on-S-oksyd.
IR (CHC1,}, \^.: 1830, 1720 cm"1..
NMR(CDC13) 6: 3,70 (s, to CH30) , 3,88 (s, CH30), 5, 27.
(dd, J = 5,5 og 2,5 Hz, C(4)H), 6,55
(s, =C-H) .
Eksempel 4: 43-vinyltio-(l-karbometoksymetyl-2-metoksy-karbonyl)-l-metoksyoksaloyl-azetidin-2-on.
En oppløsning av 1,5 g 43-vinyltio-(1-karbo-metoksymetyl-2-metoksykarbonyl)-1-metoksyoksaloyl-azeti-din-2-on-S-oksyd i 10 ml vannfri dimetyiformamid ble av-kjølt til -20°C og det ble tilsatt 0,6 ml fosfortribromid under omrøring. Etter 10 minutter ble blandingen helt i etylacetat og vasket to ganger med vann. Det organiske
sjikt ble tørket over Ha 2^^- og dampet inn i vakuum hvorved det ble oppnådd 1,1 g 43-vinyltio-(1-karbometoksy-metyl-2-metoksykarbonyl)-l-metoksyoksaloyl-azetidin-2-on.
NMR (CDC13) 6: 3,76 (s, to CHjO) , 3,97 (s, CH-jO) , ■ 5,65'.
(dd, J = 5,5 og 2,5 Hz C(4)H), 6,20 (s,
=C-H) .
Eksempel 5: 43-vinyltio-(l-karbometoksymetyl-2-metoksy-karbonyl)-azetidin-2-on.
En oppløsning av 1,6 g 43-vinyltio-(1-karbometoksy-mety1-2-metoksykarbonyl)-1-metoksyoksaloyl-azetidin-2-on i 50 ml metanol ble holdt sammen over natten under sterk omrøring med 5 g silikagel. Etter avfiltrering av uopplø-selig materiale, ble den metanoliske oppløsning dampet inn og resten kromatografert på silikagel og deretter eluert med benzen-etylacetat, derved ble det oppnådd 0,8 g 43-vinyltio- (l-karbometoksymetyl-2-metoksykarbonyl)-azeti-din-2-on.
IR (CHC13) ,v)maks: 1780, 1715 cm"<1>.
NMR (CDC13) 6: 3,70 (s, to CH30), 3,83 (s, -CH2-C=C),
5,11 (bred s, C(4)H) , 5,77 (s, =C-H) .
Eksempel 6: 43-metoksykarbonylacetyltio-azetidin-2-on.
En oppløsning av 0,250 g 43_vinyltio-(1-karbo-metoksymetyl-2-metoksykarbonyl)-azetidin-2-on i 30 ml diklormetan ble avkjølt til -78°C hvoretter en strøm av
oson i oksygen ble blåst gjennom oppløsningen inntil det inntrådte en blåfarging. Blandingen ble rystet med en vandig Na2S20,.-oppløsning og tørket over Na^O^. Det ble oppnådd 0,150 g 43-metoksykarbonylacetyltio-azetidin-2-on.
NMR (CDC13) 6: 3,67 (s, CO-CH2-COOC (H3) , 3,81. (s, CH30),
5,35 (bred s, C(4)H).
Eksempel 7: 43-vinyltio-(1-karbometoksymety1-2-metoksy-karbonyl)-1-(1-metoksykarbonyl-l-hydroksymetyl)-azetidin-2-on.
1,8 ml metylglyoksylat (nyfremstilt ved osonolyse av dimetylfumarat), ble oppløst i 50 ml benzen og oppløs-ningen ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter ved hjelp av en Dean-Stark-apparatur. Etter avkjøling til 50°C, ble 0,8 g 43-vinyltio-(l-karbometoksymetyl-2-metoksykarbonyl)-
azetidin-2-on tilsatt og den oppnådde oppløsning igjen holdt under tilbakeløp ved koketemperatur i 3 timer. Etter kort kromatografi på silikagel for å rense produktet for overskytende metylglyoksalat, ble det oppnådd 1,7 g 43~vinyltio-(l-karbometoksymetyl-2-metoksykarbonyl)-1-(metoksykarbonyl-l-hydroksymetyl)-azetidin-2-on som en blanding av diastereoisomerene.
NMR (CDC13) 6: 3,75, 3,90 og 3,95, (tre s, tre CH30) , 5,38
(s, N-CH-O(H)), 5,40 (bred s, C(4)H), 6,00
COO
(s, =C-H) .
Eksempel 8: 43-metoksykarbonylacetyltio-1-(1-metoksy-karbonyr-l-hydroksymetyl)-azetidin-2-on.
En oppløsning av 0,4 50 g nyfremstilt metylglyokså-lat i 30 ml benzen ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter ved hjelp' av en Dean-Stark-apparatur. 0,200 g 43-metoksykarbonylacetyltio-åzetidin-2-on ble tilsatt og. blandingen ble holdt under tilbakeløp i 3 timer ved koketemperatur. Etter kort søylekromatografi for å rense bort overskytende metylglyoksalat, ble det oppnådd 0,110 g 43-metoksykarbo-ny lacetyltio-1- (1-metoksykarbonyl-l-hydroksymetyl)-aceti-din-2-on.
NMR (CDC13) 6: 3,76 (s, CO-CHj-COOC (H3) ),■ 3,-90 og .3,94
(to s,' to CHjO) , 5,60 (s,
Eksempel 9: 43-vinyltio-(l-karbometoksymetyl-2-metoksy-karbonyl)-1-(1-metoksykarbony1-1-klormety1)-azetidin-2-on.
Til en oppløsning av 0,200 g 43-metoksykarbonylacetyltio-1-(1-metoksykarbony 1^-1-hydroksymetyl)-azetidin-2-on i 3 ml vannfri tetrahydrofuran, avkjølt til 0°C, ble det tilsatt 0,047 ml pyridin og 0,042 ml tionylklorid under omrøring. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, uopp-løselig stoff, pyridinhydroklorid, ble filtrert av og den oppnådde .oppløsning dampet inn i vakuum ved 30°C. Resten var 0,180 g 43-vinyltio-(1-karboksymetoksymety1-2-metoksy-karbony1)-1-(1-metoksykarbony1-1-klormety1)-azetidin-2-on også med en blanding av diastereoisomerene.
IR (CHC1,), v . : 1780, 1745, 1715 cm"<1>.
NMR (CDC13) 6: 3,74, 3,75 og 3,92 (tre s, tre CH30), 5,30
(bred s, C(4)H), 5,91 (s, CHC1) , 6,10
(s, =C-H).
Eksempel 10: 43-metoksykarbonylacetyltio-1-(1-metoksy-karbony 1-1-klormetyl) -azetidin-2-on.
En oppløsning av 0,150 g 43-vinyltio-(1-karbo-metoksymetyl-2-metoksykarbonyl)-1-(1-metoksykarbony1-1-klormetyl) -azetidin-2-on i 10 ml diklormetan ble avkjølt til -78°C og en strøm av oson i oksygen ble blåst inn inntil blåfarging. Deretter ble blandingen rystet med en vandig Na2S20^.-oppløsning og etter tørking over Na^O^ i vakuum dampet inn, hvorved det ble oppnådd 0,090 g 43-metoksykarbonylacetyltio-1-(1-metoksykarbony1-1-klormetyl)-azetidin-2-on.
- IR (CHC13), maks: 1785, 1750 cm"1. , * NMR (CDC13) 6: 3,66 (s, CH^^ j®), 3,85 og 3,92 (to s, to
CH,0) , 5,75 (bred s, C(4)H), 6,08 (N-CiH-C1) .
Eksempel 11: 43-metoksykarbonylacetyltio-1-(1-metoksy-karbonyl-l-trifenylfosforanylidenmetyl)-azetidin-2-on.
En oppløsning av 0,210 g 43-metoksykarbonylacetyltio-1-(1-metoksykarbony1-1-klormetyl)-azetidin-2-on i 8 ml vannfri tetrahydrofuran og med et innhold av 0,038 ml pyridin og 0,250 g trifenylfosfin ble satt hen over natten ved romtemperatur etter lett oppvarming. Fosforanet, 43-metoksykarbony lacetyltio-1- (1-metoksykarbony1-1-trifenyl-fosf oranylidenmetyl) -azetidin-2-on, ble renset på silikagel. Utbyttet utgjorde 0,120 g.
IR (CHC13) ,<V>maks<:><1>755 (bred) cm"<1.>
NMR (CDC13) 6: 3,60 og 3,74 (to CH30) ,. 5,80 (bred s,
C(4)H), 7,1 - 8,1 (m, tre C6H5-grupper). Eksempel 12: 43-vinyltio-(l-karbometoksymetyl-2-metoksy-karbonyl)-1-(1-metoksykarbonyl-l-trifenylfosforanyliden-metyl) -azetidin-2-on.
En oppløsning av 0,200 g 43-vinyltio-(1-karbo-metoksymetyl-2-metoksykarbonyi)-1-(1-metoksykarbony1-1-klormetyl) -azetidin-2-on i 4 ml tetrahydrofuran og 4 ml dioksan med et innhold på 0,047 ml pyridin og 0,300 g trifenylfosfin blé oppvarmet 4 timer til 65°C. Den opp-
nådde forbindelse 43-vinyltio-(l-karbometoksymetyl-2-. metoksykarbonyl)-1-(1-metoksykarbony1-1-trifenylfosforan-ylidenmetyl)-azetidin-2-on ble renset på silikagel. Utbyttet utgjorde 0,220 g.
IR (CHC13),-V akg: 1755 (bred), 1715 cm"<1>.
NMR (CDC13) 6: 3,65 og 3,72 (to s, to CH30), 5,45
(bred s, C (4)H) , 6,68 (s, =C-H), 7,2 til 8,0 (m, tre CgH,--grupper) .
Eksempel 13: 4 3-metoksykarbonylacetyltio-l-(1-metoksykar-bony1-1-trifenylfosforanylidenmetyl) -azetidin-2-on..
En oppløsning av 0,100 g 43-vinyltio-(1-karbo-metoksymety1-2-metoksykarbony1)-1-(1-metoksykarbony1-1-trif enylfosforanylidenmetyl) -azetidin-2-on i 6 ml diklor^metan bie avkjølt til -20°C og 7 ml av en 10%-ig oppløs-ning av trifluoreddiksyre i diklormetan ble tilsatt. En strøm av oson i oksygen ble blåst gjennom i 1 minutt, opp-løsningen ble avgasset med nitrogen og 0,2 ml trimetylfos-fit ble tilsatt. Den oppnådde oppløsning ble rystet med en mettet NaHC03-oppløsning og tørket over Na2SO^hvorved man oppnådde 0,060 g 43-metoksykarbonylacetyltio-l-(1-metoksy-karbony 1-1-trifenylfosforanylidenmetyl) -azetidin-2-on.
IR (CHC1,) , 0 , : 1755 (bred) cm"<1.>
Eksempel 14: Metyl-(2R,5R)-E-metoksykarbonyl-metylen-7-okso-4-tia-l-azabicyklo-[3,2,0]-heptan-2-karboksylat.
0, 080 g 43-metoksykarbonylacetyltio-l- (1-metoksy- • karbonyl-l-trifenylfosforanylidenmetyl)-azetidin-2-on ble oppløst i 3 ml toluen og oppvarmet i 3 0 minutter til 120°C, Det cykliserte produkt metyl-(2R,5R)-E-3-metoksykarbonyl-metylen-7-okso-4-tia-l-azabicyklo-[3,2,0 3-heptan-2-karbdk-sylat ble renset for trifenylfosfinoksyd ved kort søyle-kormatografi. Det ble oppnådd 0,036 g endeforbindelse som blanding av E+Z-isomerene. Rensing av hovedkomponenten, E-isomeren, skjedde ved tynnsjiktkromatografi. E-isomer: IR (CHC13), V1 maks : 1792, 1750, 1700 cm<-1>'.
NMR (CDC13) 6: .3,31 (dd, J = 16,5 og 4,0 Hz,
aC(6)H), 3,86 (dd, J = 16,5 og 2,0 Hz, 3 C(6)H), 3,91 og 3,92 (to s, to CH30), 5,53 (dd, J = 4, 0 og 2, 0 Hz, C (5) H) , 5, 64 (d,
J = 1,0 Hz,. C(2)H), 6,29 (d, J = 1,0 Hz, =C-H). M.S.: m/e 257, 0355 (M<+>, ber. for C10Hi;LNO5S 257, 0358), m/e 215, 0253 (M-CH2<C>O, ber. for C3H9N04<S>215, 0252), m/e 156, 0119 (M-CH2CO-COOCH3, ber. for CgHgN<O>^S 156,
0119).
Eksempel 15: 43-vinyltio-(l-karbometoksymétyl-2-metoksy-karbonyl)-1-(1-metoksykarbony1-2-metyl-l-propenyl)-azeti-din-2-on.
1,3 g 43-vinyltip-(1-karbometoksymetyl-2-metoksy-karbonyl)-1-(l-metoksykarbonyl-2-metyl-l-propenyl)-azeti-din-2-on-S-oksyd ble oppløst i 20 ml vannfri dimetylformamid og avkjølt til -20°C, 0,5 ml fosfortribromid ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter og avkjølt. Etylacetat ble tilsatt og den organiske fase ble vasket to r
ganger med vann og tørket over Na^O^. Etter inndamping under vakuum, ble det oppnådd 1,0 g av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 6: 2,03 (s, 3H,
), 2,26 (s, 3H 3,32 (m, J = 3 Hz, 5 Hz, 2H, H-3), 3,70 til 3,80 (11H, CH2COOCH3, =CH-COOCH3, ^C00CH ) / 5,97 (s, 1H, =CH)... Eksempel 16: 43-metoksykarbonylacetyltio-l-metoksyoksaloy1-azetidin-2-on.
En oppløsning av 0,450 g 43-vinyltio-(1-karbo-metoksymetyl-2-metoksykarbonyl)-1-(l-metoksykarbonyl-2-mety1-1-propeny1)-azetidin-2-on i 50 ml diklormetan ble avkjølt til -78°C og en strøm av oson i oksygen ble blåst gjennom inntil blåfarging. Osonidet ble redusert ved rysting av den organiske fase med en Na2S20c.-oppløsning
og etter tørking over Na2SO^og inndamping under vakuum ble det oppnådd 0, 280. g av tittelforbindelsen.
NMR (CDC13) 6: 3,08 (dd, J = 4 Hz, 14 Hz, 1 H, H( ) a), 3,55
(dd, J = 5 Hz,.14 Hz, 1H, H( )3), 3,70'(s, 2 H, CH2COOC<H>3), 3,80 (s, 3H, CH2COOCH3),
3,97 (s, 3H, COCOOCH3) , 5,82 (dd, .J = 5 Hz,
4 Hz, 1 H, C(4)H. Eksempel 17: 43-metoksykarbonylacetyltio-azetidin-2-on
Til en oppløsning av 0,380 g 43-metoksykarbony1-acetyl-tio-l-metoksyoksaloyl-azetidin-2-on i 50 ml metanol
ble det tilsatt 2 g silikagel og den oppnådde blanding ble satt hen i 60 minutter. Etter avfiltrering av det uopplø-selige materiale, utgjorde resten 0,21.0 g av tittelforbindelsen.
NMR (CDCl.j) : identisk med spekteret for forbindelsen i
eksempel 6..
Eksempel:18: Benzyl-(2R,5R)-E-3-metoksykarbonyl-metylen-7-okso-4-tia-l-azabicyklo-[3,2,0]-heptan-2-karboksylat.
0,120 g 43-metoksykarbonylacetyltio-l-(1-benzyl-oksykarbonyl-l-trifenylfos foranylidenmetyl)-azetidin-2-on ble oppløst i 4 ml toluen og oppvarmet i 60 minutter til 100°C. Tittelforbindelsen ble renset for POPh3ved kort søylekromatografi hvorved det ble oppnådd 0,040 g av den rensede forbindelse.
NMR (CDC13): 3,22 (dd, J = 2 Hz, 16 Hz, 1H, H-6 3), 3,74
(dd, J = 4 Hz, 16 Hz, 1 H, H-6 a), 3,77 (s,
3 H, CH3OCO), 5,18 (s, 2 H, CH2Ph, 5,36 (dd,
J = 4 Hz, 2 Hz, 1 H, H-5), 5,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H, H-2), 6,12 (d, J = 1,5 Hz, 1 H, =CH), 7,33 (m, 5 H, Ph).

Claims (12)

1. Forbindelse med den generelle formel
der R er hydrogen, alkyl med 1-5.C-atomer, trikloretylen, benzyl, p-nitrobenzyl, difenylmetyl, acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, ftalidyl, trimetylsilyl eller en gruppe med formelen -CHOCOOCH2 CH3 ; R <1> er -CH2 OH, -CH2 OCOR <2> , -CH2 OR <3> , CH3 -COOR<2> , -CHO, -CH2 SH , -CH2 SR<4> , -CH.2 NH2 eller CH2 NHCOR <2> , hvorved R <2> er alkyl med 1-5 C-atomer, aryl, aralkyl eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med ett eller flere heteroatomer, R <3> er alkyl med 1-5 C-atomer, benzyl, trityl eller trialkylsily1 og R 4 er en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med ett eller flere heteroatomer, benzyl, trityl eller trialkylsilyl.2. Forbindelse med formelen
3. Forbindelse med den generelle formel
hvori R og R <1> har den i krav 1 angitte betydning og Ph er fenyl.■
4. Forbindelse med formelen
der Rj- er alkyl med 1—5 C-atomer, aryl, aralkyl eller en heterocyklisk ring, X er hydrogen, -CN, -CONH- eller -COOR 2, hvorved R 2 har den i krav 1 angitte betydning og R 1 har den i krav 1 angitte betydning.
5. Forbindelse med den generelle formel
hvori R <1> , X og R,- har den i de tidligere krav angitte betydning.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) hvori substituentene har den i krav.1 angitte betydning, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvori R,- har den i krav 4 angitte betydning, med en allénforbindelse med den generelle formel CHX = C = CHR1 eller med en acetylenforbindelse med den generelle formel CX = C-CH2 R1 i hvilke formler X har den i krav 4 angitte betydning og 2 3 2 er en gruppe med formelen CH2 OCOR , CH2 OR , COOR , CH2NHCOR2 eller CH2 SR <4> , hvorved R.2 angir laverealkyl, aryl, aralkyl eller en heterocyklisk gruppe, R3 er iaverealkyl, benzyl, trialkylsilyl eller trityl og R 4 angir en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med 1 eller flere heteroatomer eller benzyl, trityl eller trialkylsilyl, ved en temperatur fra 50-120°C i.et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis benzen, toluen eller dimetylformamid; isomeriserer den derved oppnådde forbindelse med den generelle formel
hvori R^ har den ovenfor angitte betydning og R^ og X har den i krav 4 angitte betydning, i et inert oppløsningsmid-del, fortrinnsvis diklormetan, hvorved det oppnås en for- bindelse med den generelle formel
hvori R^ , R,, og X har den ovenfor angitte betydning, hvilken forbindelse deretter osoniseres ved en temperatur fra-20 til;-78°C i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, etylacetat eller tetrahydrofuran, hvoretter den derved oppnådde forbindelse med den generelle formel
hvori R^ , R,, og X har den ovenfor angitte betydning, redu-seres med PBr^ ved en temperatur fra 0 til -40°C i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid; hydrolyserer den derved oppnådde forbindelse med den generelle formel
hvori R^ , Rj- og X har den ovenfor angitte betydning, under milde basiske betingelser eller i nærvær av.silikagel til en forbindelse med den generelle formel
hvori og X har den ovenfor angitte betydning; kondenserer denne forbindelse (VII) med en forbindelse med den generelle formel CHO.COORg hvori Rg er laverealkyl, trikloretyl, benzyl, p-nitrobenzyl, dif eny Ime tyl,- acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, ftalidyl eller trimetylsilyl eller en gruppe med formelen -CH (CH^) OCOO.C^H,-, ved en temperatur fra 40-100°C til en forbindelse med den generelle formel
hvori R^ , Rg og X har den ovenfor angitte betydning; klorerer forbindelsen med formel (IX) med et egnet klorerings- middel, fortrinnsvis tionylklorid, i nærvær av en base, fortrinnsvis pyridin, ved en temperatur fra -20 til +20°C til en forbindelse med den generelle formel
hvori R^ , Rg og X har den ovenfor angitte betydning; kondenserer forbindelsen med formel (XI) med trifenylfosfin ved en temperatur av 4 0-8 0°C i nærvær av en base, fortrinnsvis pyridin eller 2,6-lutidin; osdniserer den derved oppnådde forbindelse med den generelle formel
hvori R,, R. og X har den ovenfor angitte betydningd g Ph lb er fenyl, i nærvær av en sterk syre, fortrinnsvis trifluoreddiksyre, ved. en temperatur av -20 til -78°C til en forbindelse med den generelle formel
hvori R1 , Rg og Ph har den ovenfor angitte betydning; cykliserer forbindelsen (XIV) ved oppvarming til en temperatur av 20-140°C i nærvær av en organisk base, fortrinnsvis pyridin, og til slutt, hvis nødvendig, fjerner beskyttelsesgruppen og hydrolyserer den oppnådde forbindelse til en forbindelse med formel (I).
7. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori substituentene har den i krav 1 angitte betydning, karakterisert ved ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel (II) hvor substituentene har den i krav 6 angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel CHX = C = CHRj^ eller med en forbindelse med den generelle formel CX C - CH2 R1 hvori X og R^ har den i krav 6 angitte betydning, ved en temperatur av 50-120°C i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis benzen, toluen eller dimetylformamid; isomeriserer den derved oppnådde forbindelse med den generelle formel (III) hvor substituentene har den i krav 6 angitte betydning i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, til en forbindelse med den generelle formel (IV), hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning; osoniserer.forbindelsen med formel (IV) ved en temperatur av -20 til -78°C i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, etylacetat eller tetrahydrofuran; reduserer den derved oppnådde forbindelse med den generelle formel (V) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning, med PBr^ ved en temperatur på 0 til -40°C i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid; hydrolyserer den derved oppnådde forbindelse med den generelle, formel (VI) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning under milde basiske betingelser eller i nærvær av silikagel til en forbindelse med den generelle formel (VII) hvori substituentene har den i krav (VI) angitte betydning; kondenserer forbindelsen med formel (VII) med en forbindelse med formelen
hvori Rg har den i krav 6 angitte betydning ved en temperatur av 40-100°C til en forbindelse med den generelle formel (IX) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning; klorerer forbindelsen med formel (IX) med et egnet kloreringsmiddel, fortrinnsvis tionylklorid, i nærvær av en base, fortrinnsvis pyridin, ved en temperatur av^ 20 til +20°C til en forbindelse med den generelle formel (XI) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning; osoniserer forbindelsen med formel (XI) ved en temperatur av -20 til -78°C til en forbindelse med den generelle formel
hvori R^ og Rg har den i krav 6 angitte betydning; kondenserer forbindelsen med formel (XII) med difenylfosfin ved en temperatur som ikke overstiger 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i nærvær av en base, fortrinnsvis pyridin eller 2,6-lutidin; ringslutter den derved oppnådde forbindelse med den generelle formel (XIV) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning ved en temperatur av 20-140°C i nærvær av en organisk base, fortrinnsvis pyridin, og, hvis nødvendig, fjerner beskyttelsesgruppen og hydrolyserer den oppnådde forbindelse til en forbindelse med formel (I).
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den genrelle formel (I) hvori substituentene har den i krav 1 angitte betydning, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel (II.) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning med en forbindelse med den generelle formel CHX = C = CHP^ eller med en forbindelse med den .genrelle formel CX = C - CH2 R1 i hvilke formler X og har den i krav 6 angitte betydning, ved en temperatur av 50-120°C i et inert oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis benzen, toluen eller dimetylformamid; isomeriserer den derved oppnådde forbindelse med den generelle formel (III) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, til en forbindelse med den generelle formel (IV) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning; osoniserer forbindelsen med formel (IV) ved en temperatur av -20 til -78°C i et egnet oppløsnings-middel, fortrinnsvis diklormetan, etylacetat eller tetrahydrofuran; reduserer den oppnådde forbindelse med den generelle formel (V) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning, med PBr3 ved en temperatur av 0 til -40°C i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid; hydrolyserer den derved oppnådde forbindelse med den generelle formel (VI) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning under milde basiske betingelser eller i nærvær av silikagel til en forbindelse med den gene-rellé formel (VII) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning, kondenserer forbindelsen med formel (VII) med en forbindelse med den generelle formel CHO.COORg hvori Rg har den i krav 6 angitte betydning ved en temperatur av 40-100°C til en forbindelse med den generelle formel (IX) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning; osoniserer forbindelsen med formel (IX) ved en temperatur av -20 til -78°C til en forbindelse med den generelle formel
hvori og Rg har den i krav 6 angitte betydning; klo- rerer forbindelsen med formel (X) med et egnet kloreringsmiddel, fortrinnsvis tionylklorid, i nærvær av en base, fortrinnsvis pyridin, ved en temperatur av -20 til +20°C til en forbindelse med den generelle formel (XII) hvori substituentene har den i krav 7 angitte betydning; kondenserer forbindelsene med formel (XII) med trifenylfosfin ved en temperatur som ikke overstiger 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i nærvær av en base, fortrinnsvis pyridin eller 2,6 lutidin; rings lutter den derved oppnådde forbindelse med formel (XIV) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning, ved en temperatur av 20-140°C i nærvær av en organisk base, fortrinnsvis pyridin, og, hvis nødvendig, fjerner beskyttelsesgruppene og hydrolyserer den oppnådde forbindelse.til en forbindelse med formel (I).
9. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori substituentene har den i krav 1 angitte betydning, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel (II) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning med en forbindelse med den generelle formel CHX = C = CHR1 eller med en forbindelse med den generelle formel CX C - CH2 R1 i hvilke formler X og R1 har den i krav 6 angitte betydning, ved en temperatur av 50-120°C i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis benzen, toluen eller dimetylformamid; isomeriserer den derved oppnådde forbindelse med den generelle formel (III) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning, i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, til en forbindelse med den generelle formel (IV) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning; osoniserer forbindelsen med formel (IV) ved en temperatur av -20 til -78°C i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, etylacetat eller tetrahydrofuran; reduserer den derved oppnådde forbindelse med den generelle formel (V) hvori.substituentene har den i krav 6 angitte betydning med PBr^ ved en temperatur av 0 til -40°C i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid; hydrolyserer den derved oppnådde forbindelse med den generelle formel (VI) hvori substituentene har den i krav 6 . angitte betydning under milde basiske betingelser eller i nærvær av silikagel til en forbindelse med den generelle formel (VII) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning; osoniserer forbindelsen med formel (VII) ved en temperatur av -20 til -78°C til en forbindelse med den generelle formel
hvori R^ har den i krav 6 angitte betydning; kondenserer forbindelsen med formel (VIII) med en forbindelse med den generelle formel CHO.COOR, hvori Rg har den i krav 6 angitte betydning ved en temperatur av 40-100°C til en forbindelse med den generelle formel (X) hvori substituentene har den i krav 8 angitte betydning; klorerer forbindelsen med formel (X) med et egnet kloreringsmiddel, fortrinnsvis tionylklorid i nærvær av en base, fortrinnsvis pyridin, ved en temperatur av -20 til +20°C til en forbindelse med den generelle formel (XII) hvori sub stituentene har den i krav 7 angitte betydning; kondenserer forbindelsen med formel (XII) med trifenylfosfin ved en temperatur som ikke overskrider 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i nærvær av en base, fortrinnsvis pyridin eller 2,6-lutidin; cykliserer den derved oppnådde forbindelse med formel (XIV) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning ved en temperatur av 20-140°C i nærvær av en organisk base, fortrinnsvis pyridin, og, hvis nødvendig, fjerner beskyttelsesgruppen og hydrolyserer den oppnådde forbindelse til en forbindelse med den generelle formel (I).
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori substituentene har den i krav 1 angitte betydning, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel (II) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning, med en forbindelse med den generelle formel CHX = C = CHP^ eller med en forbindelse med den generelle formel CX C - CH2 R1 hvori og X har den i krav 6 angitte betydning, ved en temperatur av 50-120°C i et inert oppløsningsmiddel, for- trinnsvis benzen, toluen eller dimetylformamid; isomeriserer den derved oppnådde forbindelse med den generelle formel (II) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, til en forbindelse med den generelle formel (IV) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning; reduserer forbindelsen med formel (VI) med PBr^ ved en .. temperatur av 0 til -40°C i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid; osoniserer den derved oppnådde forbindelse ved en temperatur av -20 til -78°C i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis diklormetan, etylacetat eller tetrahydrofuran; hydrolyserer den derved oppnådde forbindelse under milde basiske betingelser eller i nærvær av silikagel til en forbindelse med den generelle formel (VIII) hvori substituentene har den i krav 9 angitte betydning; kondenserer forbindelsen med formel (VIII) med en forbindelse med den generelle formel CHO.COOrg hvori Rg har den i krav 6 angitte betydning, ved en temperatur av • 40-100°C til en forbindelse med den generelle formel (X) hvori substituentene har den i krav 8 angitte betydning; klorerer forbindelsen méd formel (X) med et egnet kloreringsmiddel, fortrinnsvis tionylklorid, i nærvær av en base, fortrinnsvis pyridin, ved en temperatur av -20 til +20°C til én forbindelse med den generelle formel (XII) hvori substituentene har den i krav 7 angitte betydning; kondenserer forbindelsen med den generelle formel (XII) med trifenylfosfin ved en temperatur som ikke overstiger 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i.nærvær av en base, fortrinnsvis pyridin eller 2,6-lutidin; ringslutter den derved oppnådde forbindelse med den generelle formel (XIV) hvori substituentene har den i krav 6 angitte betydning, ved en temperatur av 20-140°C i nærvær av en organisk base, fortrinnsvis pyridin, og, hvis nødvendig, fjerne beskyt^ telsesgruppen og hydrolysere den oppnådde forbindelse til en forbindelse med formel (I).
11. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de består av en forbindelse med den generelle formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav i blanding med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller en bærer.
12. Fremgangsmåte for behandling av infeksjonssykdommer, karakterisert ved at man inngir en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med den generelle formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
NO793791A 1978-11-24 1979-11-22 7-oxo-4-thia-1-a2a-bicyclo(3,2,0) heptanderivater og fremstilling derav. NO793791L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7845966 1978-11-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO793791L true NO793791L (no) 1980-05-28

Family

ID=10501302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO793791A NO793791L (no) 1978-11-24 1979-11-22 7-oxo-4-thia-1-a2a-bicyclo(3,2,0) heptanderivater og fremstilling derav.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4331677A (no)
JP (1) JPS5573685A (no)
AT (1) AT365594B (no)
AU (1) AU529597B2 (no)
BE (1) BE880153A (no)
CA (1) CA1139745A (no)
CH (1) CH644128A5 (no)
DE (1) DE2947118C2 (no)
DK (1) DK495879A (no)
FR (1) FR2449092A1 (no)
GB (1) GB2093839B (no)
IE (1) IE49874B1 (no)
IL (1) IL58750A (no)
IT (1) IT1209143B (no)
NL (1) NL7908464A (no)
NO (1) NO793791L (no)
SE (1) SE446339B (no)
SU (1) SU942598A3 (no)
YU (1) YU287779A (no)
ZA (1) ZA796333B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4474698A (en) * 1980-12-11 1984-10-02 Pfizer Inc. Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone
US4361513A (en) * 1980-12-11 1982-11-30 Pfizer Inc. Esters of penicillanic acid sulfone
NL8204720A (nl) * 1981-12-11 1983-07-01 Erba Farmitalia Werkwijze voor het bereiden van optisch actieve penemverbindingen.
NO831160L (no) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
JPS58225091A (ja) * 1982-06-21 1983-12-27 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペニシリン誘導体及びその製造法
US4562073A (en) * 1982-12-24 1985-12-31 Taiho Pharmaceutical Company Limited Penicillin derivatives
US5229510A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5229381A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
CN1051702C (zh) * 1987-03-19 2000-04-26 科研制药株式会社 杀真菌组合物的制备方法
DE69225821T2 (de) * 1991-03-13 1998-11-05 Otsuka Kagaku Kk Penamderivate und Verfahren zu deren Herstellung
US5100880A (en) * 1991-03-20 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Novel betalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
US5104862A (en) * 1991-03-20 1992-04-14 Merck & Co., Inc. Bethalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone
US5348953A (en) * 1991-06-25 1994-09-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
AU5587594A (en) * 1992-10-27 1994-05-24 Merck & Co., Inc. New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5591737A (en) * 1992-12-17 1997-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
TW383308B (en) * 1993-08-24 2000-03-01 Hoffmann La Roche 2-beta-alkenyl penam sulfones as beta-lactamase inhibitors
US5747485A (en) * 1995-04-13 1998-05-05 Merck & Co., Inc. Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110165A (en) * 1974-04-20 1978-08-29 Beecham Group Limited Process for the production of clavulanic acid
US4207323A (en) * 1975-11-21 1980-06-10 Merck & Co., Inc. 6-Substituted methyl penicillins, derivatives and analogues thereof
US4076826A (en) * 1976-04-12 1978-02-28 Merck & Co., Inc. 3-(.beta.-Hydroxyethylidene)-6-(α-Hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.2.0]heptene-2-carboxylic acid and derivatives thereof
GB1563427A (en) * 1977-03-04 1980-03-26 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives
LU77306A1 (no) * 1977-05-09 1979-01-18
JPS5439090A (en) * 1977-07-13 1979-03-24 Glaxo Group Ltd Betaalactam compound and its preparation
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4155912A (en) * 1977-12-14 1979-05-22 Bristol-Myers Company 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
US4189493A (en) * 1977-12-28 1980-02-19 Merck & Co., Inc. N-heterocyclic derivatives of thienamycin
US4123539A (en) * 1977-12-29 1978-10-31 Merck & Co., Inc. 6-Ethylpenicillanic acid
EP0003415A3 (en) * 1978-01-20 1979-08-22 Glaxo Group Limited Beta-lactam compounds, processes for their preparation,compositions containing them and intermediates of use in their preparation
GB2014574A (en) * 1978-02-16 1979-08-30 Glaxo Group Ltd Lactam Compounds
US4182711A (en) * 1978-04-27 1980-01-08 Bristol-Myers Company Antibacterial agents of the β-lactam type
US4244965A (en) * 1978-06-15 1981-01-13 Beecham Group Limited Azetidinoyl ethers
EP0010358A1 (en) * 1978-09-20 1980-04-30 Glaxo Group Limited Beta-lactam compounds, processes for their preparation, compositions containing them, intermediates of use in their preparation and methods for the production thereof
US4269771A (en) * 1979-04-06 1981-05-26 Farmitalia Carlo Erba Total synthesis of 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptane-2-carboxyl derivatives useful as β-lactamase inhibitors and antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
GB2093839B (en) 1983-06-02
NL7908464A (nl) 1980-05-28
US4331677A (en) 1982-05-25
AU5301979A (en) 1980-05-29
ATA736879A (de) 1981-06-15
IE792222L (en) 1980-05-24
BE880153A (fr) 1980-05-20
SE446339B (sv) 1986-09-01
IT7927509A0 (it) 1979-11-23
ZA796333B (en) 1980-11-26
IE49874B1 (en) 1986-01-08
AT365594B (de) 1982-01-25
SE7909667L (sv) 1980-05-25
DE2947118C2 (de) 1984-03-08
GB2093839A (en) 1982-09-08
YU287779A (en) 1982-10-31
DE2947118A1 (de) 1980-06-04
FR2449092B1 (no) 1983-06-03
FR2449092A1 (fr) 1980-09-12
IT1209143B (it) 1989-07-10
SU942598A3 (ru) 1982-07-07
CH644128A5 (de) 1984-07-13
IL58750A0 (en) 1980-02-29
CA1139745A (en) 1983-01-18
DK495879A (da) 1980-05-25
IL58750A (en) 1983-07-31
JPS5573685A (en) 1980-06-03
AU529597B2 (en) 1983-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO793791L (no) 7-oxo-4-thia-1-a2a-bicyclo(3,2,0) heptanderivater og fremstilling derav.
SE449489B (sv) Beta-laktam foreningar med antibakteriell och beta-laktam inhiberande aktivitet
JPH0557980B2 (no)
US4182711A (en) Antibacterial agents of the β-lactam type
US4584133A (en) Process for the production of penems
US4155912A (en) 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
JP3479720B2 (ja) カルバペネム類の製造法
KR840000865B1 (ko) β-락탐-함유 항균제의 제조방법
FR2542316A1 (fr) Procede de preparation de derives carbapenem, nouveaux intermediaires de synthese et procede de preparation de ces intermediaires
US4704385A (en) 3-formamido azetidinone antibacterial agents, their preparation and use
JPS5823875B2 (ja) α−イソプロピリデン−１−アゼチジンアセテ−トおよびその酸の製造法
EP0031509B1 (en) Penem derivatives
KR0167718B1 (ko) 베타-메틸 카르바페넴 유도체 및 이의 제조방법
GB2036023A (en) Bicycloheptane derivatives
KR830002380B1 (ko) 카바페넴계 항생물질 유도체의 제조방법
NZ234329A (en) Preparations of penems and pharmaceutical compositions
JPH04364183A (ja) フルオロアルキル化カルバペネム中間体
US4169833A (en) Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics
US5416208A (en) Process for penems
KR100231498B1 (ko) 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법
OIDA et al. 2-(Alkylthio) penem-3-carboxylic Acids. I. Synthesis of 6-Unsubstituted Penems
JPS6254310B2 (no)
JPS58192874A (ja) 新規スピロイソキサゾリン誘導体
US4760058A (en) Penam derivatives
JPS63188684A (ja) ７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン誘導体の製造法