DE2747599A1 - Clavulansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen - Google Patents
Clavulansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungenInfo
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmar.n - Dr. R. Koenigsberger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. ZumeAeirvj
Θ0ΟΟ München 2 - BrauhausstraOe 4 · Telefon Semmel Nr 22 9341 · Telegramme Zumpat · Telex S 29979
Antib. 39/46
14/Pi
14/Pi
GIAXO IABORATORIES UNITED, Greenford,
Middlesex, Großbritannien
Clavulansäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung
und diese enthaltende Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue Antibiotika und ein Verfahren zu
deren Herstellung.
In der DT-OS 26 04 697 wurde die Isolierung von Clavulansäure
und von deren Salzen in reiner Form aus Fermentationen von
Streptomyces clavuligerus beschrieben.
Die vorliegenden Verbindungen werden unter Bezugnahme auf "CIa-
vam" bezeichnet. Diese Bezeichnung wurde dem Stammheterocyclus
der Formel A
in Analogie zu der Bezeichnung "Cepham", die bei der Benennung
der Cephalosporinverbindungen in J. Amer. Chem. Soc, 1962, 8^
3400 verwendet wurde, verliehen. Somit hat die Clavulansäure die Bezeichnung (3R,5R,Z)-2-(2-Hydroxyäthyliden)-clavam-3^car-
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bonsäure.
Die DT-OS 27 25 203 (Patentanmeldung P 27 25 203.5) betrifft Analoge der Clavulansäure und deren Salze und Ester,
die eine Azidogruppe -N, oder eine Aminogruppe -NH2 anstelle
von deren Hydroxygruppe enthalten. Diese sind als Antibiotika
oder als ß-Lactamaseinhibitoren verwendbar.
Die vorliegende Erfindung betrifft N-Acylderivate der vorstehenden
Amine, die ebenso als Antibiotika oder ß-Lactamaseinhibitoren verwendbar sind.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel
(D
worin R eine Acylaminogruppe bedeutet und R eine Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe darstellt und deren Salzformen.
Die Acylaminogruppe R kann sich von einer Carbonsäure oder Thiocarbonsäure
oder einer Sulfonsäure ableiten und kann eine Mono- oder Diacylaminogruppe sein. R kann somit im allgemeinen dar-
2 3 2
gestellt werden durch die Gruppierung NR R , worin R eine Gruppe -CYR4, -CY.ZR oder CYNR4R5 bedeutet, in denen Y und Z, die
gleich oder verschieden sein können, Sauerstoff oder Schwefel sind oder -SO2NR R oder -SO2R , worin R und R , die gleich
oder verschieden sein können, Wasserstoff oder aliphatische, ar· aliphatisch^, cycloaliphatische,Aryl- oder C-gebundene heterocyclische
Gruppen bedeuten oder R mit R^ und dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind einen heterocyclischen Ring bilden und R eine Gruppe, wie vorstehend für R definiert, jedoch
nicht Wasserstoff ist und R Wasserstoff oder eine Gruppe wie
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2 2 %
für R definiert ist oder R- und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe
bilden, in der Stickstoff an zwei Acylgruppen, z. B. zwei Carbonylgruppen gebunden ist. R kann auch durch die Gruppierungen
-NH.CO.CONR^R^ oder -HHCOCOK,worin R* Und R* wie vorstehend
definiert sind, veranschaulicht werden.
cyclische Diacylaminogruppe. Besonders bevorzugt ist es, daß
2 3 R eine Monoacylaminogruppe ist, d.h. in der Gruppe -NR R , ist
Die Gruppen R , R* und R können jeweils eine Alkyl- oder Alkinylgruppe mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen bedeuten
und jede kann z. B. eine geradkettige oder verzweigte unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder leopröpyl-, Butyl-, sec-Butyl-,
tert-Butyl- oder Allylgruppe, wobei etwaige Substituenten, z.B.
ausgewählt sind aus einer oder mehreren der folgenden Gruppen, nämlich Alkoxy, ζ. B. Methoxy, Aryloxy, ζ. Β. Phenoxy, Halogen,
ζ. B. Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Acyloxy, z. B. Alkanoyloxy, wie Acetoxy, Acyl, ζ. Β. Acetyl, Carboxyl, substituiertes
Carboxyl, ζ. B. Alkoxycarbonyl, ζ. Β. Xthoxycarbonyl, Azido,
Amino, substituiertes Amino, Hydroxyl oder geschütztes Hydroxyl, TMol oder substituiertes TMoI, Cycloalkenyl, z. B. Cyclohexadienyl. Die Bezeichnung "substituiert1' wie sie vorliegend im Hinblick auf Carboxyl-, Amino- und Thiolgruppen verwendet wird, bedeutet geschützte Gruppen, d.h. Gruppen, die
rasch gespalten werden können. Geeignete Substituenten an Amino- und Thiolgruppen sind Alkyl-, Aralkyl- und Acylgruppen.
Die Gruppen R , R und R können jeweils eine Aralkylgruppe
mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Arylmethylgruppe, z. B. eine Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe sein.
Geeignete Substituenten am Phenylring einer Benzylgruppe sind
Hydroxy, ζ. B. p-Hydroxy oder Sulfonamide, z. B. m-Sulfonamido.
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Geeignete Substituenten an der Methylengruppe einer Benzylgruppe umfassen Azido, Amino, Carboxyl oder Hydroxyl und geschützte
Formen derselben. Andere Aralkylgruppen umfassen Fur-2-yl-methyl-,
Thien-2-yl-methyl- oder Pyrid-4-ylmethylgruppen, deren heterocyclische
Gruppen auch z. B. durch eine niedrig-Alkylgruppe, vorzugsweise durch Methyl substituiert sein können.
Die Gruppen R , R und R können eine Arylgruppe mit bis zu 10
Kohlenstoffatomen, z. B. eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe sein, wobei geeignete Substituenten Halogen, z. B. Chlor,
Cyano, Alkoxy, ζ. B. Methoxy oder Alkyl, ζ. Β. Methyl sind.
Die Gruppen R , R und R können jeweils eine Cycloalkylgruppe
mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Adamantyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl sein.
Die Gruppen R , R und R können jeweils eine C-gebundene 5- bis
7-gliedrige heterocyclische Gruppe sein, die gesättigt oder ungesättigt
sein können und ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthalten können,
wie Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppen.
Bildet NR R5 einen Ring, so kann dieser z. B. 5 bis 7 Ringglieder,
vorzugsweise 5 wie in der Maleinimidogruppe aufweisen. Der
Ring kann an einen weiteren Ring, z. B. einen Phenylring ankondensiert sein, wie in der Phthalimidogruppe.
Bilden R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen heterocyclischen Ring, so enthält dieser vorzugsweise 5 bis 7 Ringglieder und kann weitere Heteroatome,
wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten und kann beispielsweise durch eine Alkylgruppe, z. B. eine Methylgruppe
substituiert sein.
p i
Ist R eine Gruppe -CYR , so ist T ein Schwefelatom oder bevorzugter
ein Sauerstoffatom und R4 ist vorzugsweise ein Wasserstoff
atom, eine C1 .-Alkylgruppe, eine C^.-Alkylgruppe, sub-
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stituiert durch 1 bis 3 Halogenatome (ζ. Β. Fluor-, Chlor- oder
Bromatome) oder eine Cyano-, Azido-, Hydroxyl-, C1 ,-Alkoxy-(z.
B. Methoxy- oder Äthoxy-), Cg^-Alkanoyloxy- (z. B. Acetoxy-),
C. .-Alkylthio- (die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert
sein kann), Phenoxy-, Amino-, C1 .-Alkanoylamino-, geschützte
Amino- (ζ. B. Benzyloxycarbonylamino-), eine Carboxy1-
oder geschützte Carboxyl- (ζ. B. eine 4-Methoxybenzyloxycarbonyl-)gruppe,
eine Cg j-Alkenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine
Benzylgruppe, substituiert in der α-Stellung durch eine Azido-,
Carboxyl-, geschützte Carboxyl- (ζ. B. Benzyloxycarbonyl-), Hydroxyl-, geschützte Hydroxyl- (ζ. B. Pormyloxy-), Amino- oder
geschützte Amino- (ζ. B. Benzyloxycarbonylamino-)gruppe und/
oder substituiertandem Phenylring durch eine Hydroxylgruppe,
eine Phenyl- oder Pyridylgruppe oder eine Methylgruppe, substituiert
durch einen Kohlenstoff-gebundenen 5- bis 7-gliedrigen
heterocyclischen Ring, in dem die Heteroatome ausgewählt sind unter Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen, insbesondere
wenn der heterocyclische Ring aromatisch ist.
2 6
Ist R eine Gruppe -CY.ZR ,so sind Y und Z vorzugsweise Sauerstoffatome
und R ist vorzugsweise eine C1 .-Alkylgruppe oder
eine Benzylgruppe.
Ist R eine Gruppe -CYlTCrR , so ist Y Sauerstoff oder Schwefel
und einer der Reste R und R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom,
wobei der andere vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C .j^-Alky lgruppe, eine Pheny lgruppe oder ein Kohlenstoffgebundener gesättigter oder ungesättigter 5- bis 7-gliedriger
heterocyclischer Ring ist, in dem die Heteroatome ausgewählt sind unter Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen.
2 6 6
Ist R eine Gruppe -SOgR , so ist R vorzugsweise eine C1 .-Alkylgruppe
oder eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, substituiert
durch eine Methylgruppe.
Ist R eine Gruppe -SO2ITCrR , so sind R* und R , die gleich oder
verschieden sein können, vorzugsweise Wasserstoffatome oder
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Cj ,-Alkylgruppen.
Somit umfassen repräsentative Gruppen R Formamido-, Acetamido-, Bromacetamido-, Chloracetamido-, Dichloracetamido-, Trifluoracetamido-,
Trichloracetamido-, Cyanoacetamido-, Azidoacetamido-, Acetoxyacetamido-, Hydroxyacetamido-, Methoxyacetamido-,
(Methylthio)-acetamido-, (Trifluormethylthio)-acetamido-, Phenoxyacetamido-,
Aminoacetamido-, Benzyloxycarbonylaminoacetamido-,
(N-Fomrylamino)-acetamido-, (N-Acetylamino)-acetamido-, Propionylamino-,
3-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-propionylamino-,
3-Carboxypropionylamino-, Acryloylamino-, Butyrylamino-, Isobutyrylamino-,
3-Äthoxypropionylamino-, Phenylacetamido-, 2-Azido-2-phenylacetamido-,
2-Amino-2-phenylacetamido-, 2-Hydroxy-2-phenylacetamido-,
2-Formyloxy-2-phenylacetamido-, 2-(Benzyloxycarbonyl)-2-phenylacetamido-,
2-Carboxy-2-phenylacetamido-, (2-Benzyloxycarbonylamino)-2-phenylacetamido-, (4-Hydroxyphenyl)-acetamido-,
Thien-2-ylacetamido-, Thien-3-ylacetamido-, Fur-2-ylacetamido-, Pyrid-4-ylacetamido-, Benzamido-, Pyrid-2-ylcarbonylamino-,
Pyrid-3-ylcarbonylamina-, Pyrid-4-ylcarbonylamino-,
Succinimide-, Maleinimido-, Phthalimido-, Oxamido-, Phenylglyoxamido-, Methoxycarbonylamino-, Äthoxycarbonylamino-,
Thiobenzamido-, Ureido-, Methylureido-, Äthylureido-, Phenylureido-,
Thien-2-ylureido-, Pyrid-3-ylureido-, Thioureido-,
Methylthioureido-, Phenylthioureido-, (Tetrahydropyran-2-yl)-ureido-,
Methylsulfonamido-, p-Tolylsulfonamido-, Phenylsulfonamido-,
Dimethylsulfamoylamino- und Methylsulfamoy!aminogruppen.
Es versteht sich, daß, ve» die Gruppe R ein chirales Zentrum, wie
in einer 2,2-disubstituierten Acetamidogruppe besitzt, derartige
Gruppen in der "R-" oder "S-" Form vorliegen können oder die Verbindung der Formel I eine Mischung, z. B. eine racemische
Mischung der Verbindungen mit Gruppen R in den "R-" und 11S-" Formen umfassen kann.
Die erfindungsgemäßen Ester können im allgemeinen als Verbindungen
der Formel. I dargestellt werden, worin R eine Gruppe
7 7
COOR darstellt, in der R eine organische Gruppe bedeutet, die
sich zweckmäßigerweise von einem Alkohol (aliphatisch oder ar-
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aliphatisch), einem Phenol oder einem Stannanol ableitet. Ein
derartiger Alkohol, derartiges Phenol oder Stannanol, die zur Veresterung der Carboxylgruppe verwendet werden, enthält vorzugsweise
nicht mehr als 24 Kohlenstoffatome.
Somit kann die Gruppe R' eine geradkettige oder verzweigte unsubstituierte
oder substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, z. B. eine
Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl- oder Allylgruppe, wobei erwünschte Substituenten,
z. B. Alkoxy, ζ. B. Methoxy, Halogen, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Cyano, Acyloxy, z. B. Alkanoyloxy, wie Acetoxy oder
Pivaloyloxy, Acyl, ζ. B. p-Brombenzoyl und Alkoxycarbonyl,
z. B. Xthoxycarbonyl sind;
eine AraÜkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere
eine Arylmethylgruppe, z. B. eine Benzyl- oder substituierte
Benzylgruppe, wobei geeignete Substituenten sind: jedes Halogen, z. B. Chlor, Nitro-, ζ. B. ο- oder p-Nitro-, Cyano-, Alkoxy-,
ζ. B. p-Methoxy- oder Alkyl—, ζ. B. p-Methylgruppen,
eine Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppe oder eine Fur-2-ylmethyl-,
Thien-2-ylmethyl·- oder Pyrid-4-ylmethylgruppe,
deren heterocyclische Gruppen ebenfalls ζ. Β. durch eine C1 .-Alkylgruppe,
vorzugsweise Methyl substituiert sein können;
eine Arylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Phenyl-
oder substituierte Phenylgruppe, wobei geeignete Substituenten
jedes Halogen, z. B. Chlor, Nitro-, ζ. B. ο- oder p-Nitro-,
Cyano-, Alkoxy-, ζ. B. p-Methoxy- oder Alkyl-, ζ. Β.
p-Methylgruppen sind;
eine Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen,
z. B. Adamantyl;
eine heterocyclische Gruppe mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, wobei das Heteroatom, z. B. Sauerstoff, wie in der Tetrahydropyranyl-
oder Phthalidylgruppe ist;
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int"
oder eine Stannylgruppe mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, ζ. Β.
eine Stannylgruppe, die drei Substituenten enthält, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter Alkyl-, Alkenyl-,
Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy- oder Aralkoxygruppen; derartige
Gruppen schließen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, n-Butyl-, Phenyl- und Benzylgruppen ein.
Wenn R eine Carboxylgruppe bedeutet, dann können die Verbindungen der Formel I mit Basen Salze bilden. Die Salze mit Basen
können Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze, Erdalkalimetallsalze,
z. B. Calcium- und Magnesiumsalze und Ammoniumsalze oder Salze mit organischen Basen, z. B. Aminsalze sein.
Enthält die Gruppe R eine basische Gruppe, z. B. eine Aminogruppe,
so kann die Verbindung der Formel I Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Hydrochloride,
Sulfate, p-Toluolsulfonate oder Trifluoracetate bilden.
Ist R eine Carboxygruppe und enthält R eine basische Gruppe, so können die Verbindungen der Formel I in zwitterionischer
Form vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im allgemeinen eine ß-Lactamase-inhibierende Wirkung und sind beim Schutz von ß-Lactamantibiotika,
die gegenüber einer ß-Lactamasehydrolyse empfindlich
sind, verwendbar.
Die erfindungsgemäßen freien Säuren und deren Salze und metabolisch
labilen Ester besitzen im allgemeinen eine antibiotische Aktivität. Ist der Carboxylatester metabolisch labil, so wird
die Stammsäure in vivo gebildet. Beispiele für derartige Ester umfassen Acyloxymethylester, z. B. die Alkanoyloxymethylester,
wie die Ac et oxy methyl- und Pivaloyloxymethylester und die <x-Alkoxycarbonyloxyalkylester,
wie die 1-Athoxycarbonyloxyäthylester.
Wird die Carboxylestergruppe rasch z. B. durch Hydrolyse oder
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Reduktion ohne beträchtlichen Abbau des verbliebenen Molekülteils gespalten, so sind die Ester insbesondere als Carboxylgeschützte
Derivate der Stammsäuren verwendbar. Bestimmte Ester können entweder bei der Reinigung oder bei der Charakterisierung
der erfindungsgemäßen Säuren oder als Carboxy1-geschützte
Zwischenprodukte bei der Herstellung weiterer Derivate verwendet werden.
Ester, die sich besonders gut als Carboxy1-geschützte Zwischenprodukte
eignen und die primär in diesem Zusammenhang verwendbar sind, umfassen die Arylmethylester, wie nachstehend eingehender
erläutert, insbesondere die Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl- und Tritylester, sowie die Stannyl-, ζ. B. Tri-nbutylstannylester.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen,für die eine antibiotische
Aktivität nachgewiesen wurde, waren gegenüber einem Bereich von Gram-negativen und Gram-positiven Mikroorganismen, z. B. gegenüber
Stämmen von Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae,
Klebsieila aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus morganii und Haemophilus influenzae aktiv.
Im allgemeinen sind die Verbindungen gegenüber der Einwirkung von B-Lactamasen, die durch Gram-positive Organismen gebildet
werden, z. B. gegenüber denjenigen die durch Staphylococcus aureus gebildet werden und gegenüber ß-Lactamasen, die von Gramnegativen Organismen gebildet werden, stabil.
Wie vorstehend angegeben, besitzen die Verbindungen im allgemeinen
die Fähigkeit ß-Lactamaseenzyme zu inhibieren. Diese umfassen Enzyme, die von Gram-positiven Organismen gebildet
werden, z. B. diejenigen, die durch Stämme von Staphylococcus aureus gebildet werden, sowie auch Enzyme, die von Gram-negativen
Bakterien gebildet werden, beispielsweise durch Stämme von Troteus mirabilis, Escherichia coli, Klebsiella aerogenes,
Salmonella typhimurium, Haemophilus influenzae, Bacteroides
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fragilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Neisseria gonorrhoeae.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen einschließlich von Verbindungen
der Formel I, worin R eine Carboxylgruppe, gegebenenfalls in der Salzform bedeutet, und R eine Acetamido-, Formamido-,
Benzamido-, Phenylureido-, Toluolsulfonamido-, Äthoxycarbonylamido-,
Äthylureido- oder Methoxycarbonylaminogruppe bedeutet, werden auch absorbiert, wenn sie oral verabreicht
werden, wie es durch Untersuchungen an der Maus gezeigt wurde.
Die neuen antibiotischen Säuren und deren physiologisch annehmbare
Salze und metabolisch labilen Ester sind für die Verwendung zusammen sowohl mit injizierbaren als auch oral absorbierten
ß-Lactamantibiotika, die gegenüber ß-Lactamasen aus sowohl Gram-positiven als auch Gram-negativen Organismen empfindlich
sind, von Interesse.
Im allgemeinen ist es bevorzugt, die erfindungsgemäßen Verbindungen
zusammen mit einem Breitband-ß-Lactamantibiotikum zu verwenden, das vom herkömmlich oral oder parenteral verabreichten
Typ sein kann. Die Verwendung von antibiotischen Säuren und deren Salzen ist besonders bevorzugt.
Beispiele für oral absorbierte Breitband-ß-Lactamantibiotika
umfassen Cephalexin, Cephaloglycin, Ampicillin und Amoxycillin und deren oral absorbierte Ester, z. B. die Acyloxymethyl- und
Phthalidylester und die oral absorbierten Ester vom Carbenicillin, Ticarcillin und Mecillinam, z. B. die Indanyl-, Phenyl-
und Pivaloyloxymethylester. Breitband-ß-Lactamantibiotika, die nicht oral absorbiert werden, umfassen Carbenicillin, Ticarcillin,
Mecillinam, Cephalothin, Cephaloridin, Cefazolin, Cephacetril und Cephapirin. Beispiele für ß-Lactamantibiotika mit
schmalem Spektrum sind Penicillin G und Penicillin V.
Die vorstehenden Antibiotika können auch in Form ihrer metabolisch
labilen Ester, pharmazeutisch annehmbare Salze und/oder
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von deren Sölvaten vorliegen.
Kombinationen der aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen mit beispielsweise Ampicillin und/oder Amoxycillin zeigen im allgemeinen eine synergistische Aktivität gegenüber ß—Lactamase bildenden Organismen einschließlich Stämmen von z. B. Staphylococcus aureus, Escherichia coil, Klebsieila aerogenes, Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides fragilis, Proteus
rettgeri und Proteus vulgaris.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen,
worin R eine Formamido-, Acetamido- oder Phenylureidogruppe bedeutet und R eine Carboxylgruppe oder deren Salz darstellt.
Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren fi-lactamantibiotikum bei der Behandlung zahlreicher Krankheiten von Menschen und
Tieren, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen werden, wie bei Infektionen des Atmungetrakts oder des Harnsystems verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen (einschließlich veterinärmedizinischer Zusammensetzungen), die zumindest eine der erfindungsgemäßen Säuren,
physiologisch annehmbaren Salze oder metabolisch labilen Ester enthalten. Im Hinblick auf die vorstehend beschriebene Schutzwirkung können die Zusammensetzungen mit Vorteil ein weiteres
ß-Iactamantibiotikum enthalten, wobei oral absorbierte ß-Lactamantibiotika besonders bevorzugt sind, wenn die erfindungsgemäße Verbindung auch oral absorbiert wird.
Die Zusammensetzungen enthalten normalerweise einen pharmazeutischen (einschließlich veterinärmedizinischen) Träger oder
Excipienten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen diejenigen in
einer Form, die für die orale oder parenterale Verabreichung
geeignet sind.
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Die Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Pulvern,
Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lösungen und Sirupen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, vorliegen und können
z. B. Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, destilliertes
Wasser und Suspendier-, Dispergier-, Emulgier-, geschmackgebende und farbgebende Mittel enthalten.
Die aktiven Verbindungen können weiterhin in Form von rektalen
Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistiere,
formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale
Verabreichung, z. B. für die Injektion formuliert werden. Die Verbindungen können somit in Form von Ampullen.für die Rekonstitution
vor der Verwendung gegebenenfalls zusammen mit einer weiteren antibiotischen Verbindung formuliert werden.
Im allgemeinen liegt das Gewichtsverhältnis der erfindungsgemäßen
Verbindung zum zu schützenden ß-Lactamantibiotikum im Bereich von 10 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise 5 : 1 bis 1:5, insbesondere
2 :1 bis 1:2.
Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen werden im allgemeinen an Erwachsene mit einer täglichen Gesamtdosis von 50 mg bis
20 g, vorzugsweise 100 mg bis 10 g, verabreicht, die in aufgeteilten
Dosen 1 bis 4 mal je Tag verabreicht werden kann. Enthält
die Zusammensetzung ein weiteres ß-Lactamantibiotikum, so beträgt die Gesamtmenge des ß-Lactamantibiotikums vorzugsweise
100 mg bis 20 g, die in aufgeteilten Dosen 1 bis 4 mal je Tag
verabreicht werden kann. Im allgemeinen beträgt die tägliche Gesamtdosis des ß-Lactamantibiotikums, wenn die erfindungsgemäße
aktive Verbindung entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren ß-Lactamantibiotikum verwendet wird, vorteilhafterweise
250 mg bis 5 g. Die Dosiseinheiten enthalten im allgemeinen 12,5 mg bis 5 g, vorzugsweise 50 mg bis 1 g aktive?
erfindungsgemäße Verbindung bei einer alleinigen Verwendung und 25 mg bis 5 g, vorzugsweise 100 mg bis 1 g, Gesamt-ß-Lac-
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27^7599
tamantibiotikum, wenn ein weiteres Antibiotikum vorliegt.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert, bei dein
die Stammaminosäure (R « NH2; R » COOH) oder ein Salz oder
ein Ester derselben mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird.
2 Im allgemeinen kann das Acylierungsmittel die Formel R X besit-
2 *
zen, worin R die vorstehende Bedeutung besitzt und X ein austauschbarer
Substituent ist. Der Substituent X kann z. B. ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, eine O-Acylgruppe, eine
O-Hydrocarbylgruppe, bzw. O-Kohlenwasserstoffgruppe oder eine
Hydroxylgruppe sein. Somit kann z. B. RX ein carbocyclisches
oder thiocarbocyclisches Acylhalogenid, Carbamoylhalogenid,
Thiocarbamoylhalogenid, Sulfamoylhalogenid, Sulfonylhalogenid
oder Haloformylester (X « Halogen), ein carboxyl!sches oder
thiocarboxylisches Acylanhydrid, das symmetrisch oder gemischt
(X β O.Acyl) sein kann, eine carboxylische, thiocarboxylische
oder Sulfonsäure in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, wie
Dicyclohexylcarbodiimid (X « OH) oder ein aktiver Ester einer Carbonsäure, Thiocarbonsäure oder Sulfonsäure,sein. Das Acylierungsmittel
kann jedoch auch ein Keten oder Sulfen oder ein Isocyanat oder Isothiocyanat oder ein aktiviertes Imid
sein.
Zur Vermeidung von komplizierenden Nebenreaktionen kann die Acylierungsreaktion unter Verwendung eines Esters der Stammaminosäure
durchgeführt werden. Die Verwendung eines Esters ist besonders bei Umsetzungen bevorzugt, bei denen eine Carbonsäure,
Thiocarbonsäure oder Sulfonsäure in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid verwendet wird. Der Ester
ist vorzugsweise ein Arylmethylester, z. B. ein Benzylester. In vielen Fällen kann die Acylierung der Stammaminosäure oder
von deren Estern durch die Anwesenheit eines Bis-trialkylzinnoxide,
wie Bis-tri-N-butylzinnoxid unterstützt werden.
Aktivierte Imide sind im allgemeinen N-Acyl—cyclische Imide,
wobei sich diese als wertvolle Acylierungsmittel erwiesen haben.
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2747b99
0.Qj
Derartige Verbindungen besitzen im allgemeinen die Formel
R R N.CY.R , worin R und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, in dem das Stickstoffatom an zwei Carbonylgruppen gebunden ist,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und R R oder ZR darstellt, wobei R , R und Z wie vorstehend definiert sind.
Es hat sich jedoch die Orientierung des nukleophilenAngriffs
als von der relativen Empfindlichkeit gegenüber dem Angriff der
. erwiesen.
Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe(n) in dem Imid abhängig /
Somit führt, wie aus den Beispielen ersichtlich ist, die Umsetzung der Stammaminosäure (R = NHp, R * COOH) mit N-Äthoxycarbonylsuccinimid
zu der erfindungsgemäßen N-Äthoxycarbonylaminoverbindung
und die Umsetzung der gleichen Aminsäure ergibt mit N-Thiobenzoylsuccinimid die erfindungsgemäße Thiobenzamidverbindung.
Andererseits ergibt die Umsetzung der Aminsäure mit N-Äthoxycarbonylphthalimid die Verbindung der Formel I, worin
R eine Phthalimidogruppe darstellt. Im allgemeinen sind Succinimide
für die Bildung von Monoamiden bevorzugt.
In einigen Fällen kann es bevorzugt sein, ein aktiviertes Derivat des Stammamins vor der Acylierung, ζ. B. ein C, ,--Trialkylsilylderivat,
wie ein Trimethylsilylderivat zu bilden. Carbonsäure-, Thiocarbonsäuren Sulfonyl-, Carbamoyl- oder Sulfamoylhalogenidreagentien
sind bevorzugt die Chloride. Gemischte Anhydridreagentien enthalten vorzugsweise die einzuführende Acylgruppe
an eine tertiäre Alkanoyloxy- oder C, ^-Alkoxycarbonyloxygruppe,
z. B. Pivaloyloxy- oder Äthoxycarbonyloxygruppe gebunden. Reaktive Esterreagentien umfassen Arylester, insbesondere
Arylester mit Elektronen-ziehenden Substituenten, z. B. Nitrophenylester. Reaktive Esterreagentien,hergestellt aus
N-Hydroxyimiden, z. B. N-Hydroxysuccinimid und aus anderen Reagentien,
z. B. 1-Hydroxybenzotriazol oder 2-Mercaptopyridin
können auch verwendet werden. Das reaktive Esterreagens kann zweckmäßigerweise in situ gebildet werden.
Es kann vorteilhaft sein, die Reaktion in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise einer schwachen Base, z. B. einer anorgani-
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sehen Base, wie eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate
oder einer organischen Base, z. B. einer tertiären Base, wie Trialkylamin, durchzuführen, insbesondere, wenn die Aminosäure-(Zwitterion) Form des Stammamins oder ein Säureadditionssalz
hiervon als Ausgangsmaterial verwendet wird oder wenn das acylierende Mittel Säure freisetzt, wobei die Base als säurebindendes Mittel wirkt.
Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen aprotische
lösungsmittel, wie ein Amid, ζ. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid, einen Ester, z. B. A'thylacetat, einen Xther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein Keton, z. B. Aceton, einen halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B.
Methylenchlorid oder Chloroform, ein substistuiortes SuIfoxid,
z. B. Dimethylsulfoxid oder Mischungen der obigen Lösungsmittel. Das Stammamin (RxNH2; R * COOH) ist in der zwitterionischen
Form von relativ geringer Löslichkeit und wenn diese Verbindung als Auegangsmaterial in der Reaktion verwendet wird, wird
vorzugsweise ein aprotischee dipolares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid
verwendet. Es können auch umsetzungen mit Acy!halogeniden und
Anhydriden in wäßrigen Lösungen, z. B. wäßrigem Aceton oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorteilhafterweiee bei oder unterhalb Raumtemperatur, z. B. im Bereich
von -20 bis +350C durchgeführt.
Wird anfänglich eine Säure der Formel I gebildet, und ist ein
Ester erforderlich, so kann die Säure oder ein reaktives Derivat hiervon mit einem Alkohol, Phenol oder Stannanol oder einem
reaktiven Derivat derselben umgesetzt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter neutralen Bedingungen durchgeführt, um
ein Aufbrechen des bicyclischen Kerne zu verhindern. Die Verwendung von neutralen oder milden sauren oder basischen Bedingungen bei Temperaturen von -70 trie +350C ist daher bevorzugt. .
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der Säure der Formel I (R » COOH) mit dem geeigneten Diazoalkan
oder Diazoaralkan, z. B. Diazomethan oder Diphenyldiazomethan hergestellt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen
in einem Äther, Ester oder einem Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Äthylacetat oder Methylenchlorid
durchgeführt. Im allgemeinen sind herabgesetzte Temperaturen bevorzugt, z. B. Temperaturen von -15 bis +150C.
Die sich von Alkoholen ableitenden Ester können durch Umsetzung eines reaktiven Derivats des Alkohols, z. B eines Halogenids,
wie des Chorids, Bromide oder Jodids oder eines Kohlenwasserstoff sulfonylderivats, wie eines Mesyl- oder Tosylesters mit
einem Salz der Säure der Formel I, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, wie einem lithium-, Natrium-, Kalium-,
Calcium- oder Bariumsalz oder einem Aminsalz, wie einem TriäthyI-ammoniumsalz,
hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem substituierten SuIfoxid- oder Amidlösungsmittel,
z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid
durchgeführt.
Stannylester können zweckmäßigerweise durch Umsetzung der Carbonsäure
der Formel I oder eines Salzes derselben mit reaktiven 4-wertigen Zinngruppierungen gebildet werden. Trialkylzinnoxide
sind für die Synthese von Zinnverbindungen im Hinblick auf ihre Verfügbarkeit und geringe Toxizität bevorzugt.
Ist das anfängliche Produkt ein Ester und sind eine Carbonsäure oder-salz erwünscht, so kann die Verbindung einer Esterspaltung
unterzogen werden. Somit kann z. B. ein Stannylester durch sehr milde Solvolyse, z. B. durch Umsetzung mit Wasser, Alkoholen,
Phenolen oder Carbonsäuren, wie Essigsäure gespalten werden.
Die Arylmethylester, wie Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl- oder p-Nitrobenzylester können durch Reduktion,ζ. B. katalytische
Reduktion unter Verwendung von beispielsweise einem Edelmetallkatalysator, wie Palladium gespalten werden. Im Fall von p-Nitrobenzylestern
kann die Spaltung auch durch Reduktion der
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Nitrogruppe (ζ. B. unter Verwendung eines sich lösenden Metallreduktionsmittels,
wie Zink in Essigsäure oder Zink in wäßrigem Tetrahydrofuran oder Aceton unter Kontrolle des pH's im Bereich
von 3 bis 6, vorzugsweise 4 bis 5,5 durch Zugabe von wäßriger Salzsäure; Aluminiumamalgam in feuchtem Äther, z. B. Tetrahydrofuran;
oder Eisen und Ammoniumchlorid in einem wäßrigen Äther wie Tetrahydrofuran) durchgeführt werden,woran sich eine
Hydrolyse entweder unter den Reaktionsbedingungen oder durch darauf folgende Behandlung mit einer Säure anschließt.
Gewünschtenfalls kann die durch Esterspaltung gebildete Säure anschließend erneut verestert werden, um eine gewünschte Estergruppe
einzuführen, wobei man z. B. die vorstehend beschriebenen Methoden verwendet.
Während der reduktiven Spaltung einer Estergruppe können andere
Atome oder Gruppen reduziert werden. So kann z. B. eine Acryloylaminogruppe
in eine Propionylaminogruppe, eine Asidoacetamidogruppe in eine Aminoacetamidogruppe oder eine Bromacetamidogruppe
in eine Acetamidogruppe tibergeführt werden. Ähnlich kann,
wenn eine Säure oder ein Salz der Formel I eine reduzierbare
Gruppe enthält, diese einer Reduktion in einer Weise analog zu der vorstehend beschriebenen unterzogen werden. Wie vorstehend
angegeben, kann die Gruppe R geschützte Hydroxyl-, Thiol-, Amino- oder Carboxylgruppen enthalten und wenn freie Hydroxyl-,
Thiol-, Amino- oder Carboxylgruppen gewünscht sind, kann von den geschützten Formen nach herkömmlichen Methoden die Schutzgruppe
abgespalten werden. Somit kann beispielsweise bei einem Benzyloxycarbonylaminosubstituenten in der Gruppe R die Schutzgruppe
unter Erzielung eines Aminosubstituenten durch Reduktion,
z. B. unter Verwendung der vorstehend für die Esterspaltung beschriebenen
Methoden abgespalten werden. Ist ein Salz einer Verbindung der Formel I erwünscht, so kann eine anfänglich gebildete
Säure in Lösung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einer geeigneten Base, vorzugsweise unter Bedingungen,
die die Ausfällung des Salzes begünstigen, umgesetzt werden. Bei der Bildung von beispielsweise Alkalimetallsalzen,
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ζ. B. Natrium- oder Kaliumsalzen, ist ein Alkanoat eine bevorzugte
Base, wie z. B. 2-Äthylhexanoat.
Die Stainmamine der Formel I, worin R eine Aminogruppe bedeutet,
können aus Verbindungen der Formel I, worin R eine Azidogruppe darsteült, durch Reduktion beispielsweise durch katalytische
Hydrierung hergestellt werden. Der Katalysator ist vorzugsweise Palladium, z. B. in Form von 10 $ Palladium auf Aktivkohle
und ein geeignetes Lösungsmittel für die Reduktion einer Säure oder eines Esters ist ein Ester, wie Äthylacetat, ein
Alkohol, wie Äthanol oder eine Mischung hiervon. Ein derartiges Lösungsmittel kann zweckmäßigerweise mit Wasser oder einem
wäßrigen Puffer gemischt sein. Bei einigen Kombinationen kann ein Zwei-Phasensystem entstehen.
Bestimmte,vorliegend als Ausgangsmaterial verwendete Ester,
können während der Hydrierung gespalten werden, wie z. B. die Arylmethylester, wie die Benzyl- oder p-Nitrobenzylester, um
das eine freie Carboxylgruppe enthaltende Amin zu erhalten.
Jedoch sind bestimmte Arylmethylestergruppen einer Spaltung weniger zugänglich, wenn die Reduktion unter Verwendung eines
sich lösenden Metalls durchgeführt wird und es ist beispielsweise möglich, selektiv die Azidogruppe des Benzylesters durch
ein sich lösendes Metallreduktionsmittel ohne Spaltung der Benzylgruppe zu reduzieren.
Wird die Estergruppe während der Hydrierung nicht gespalten, so kann das Produkt in Form des freien Amins oder eines Salzes
desselben isoliert werden.
Die Azidoausgangsmaterialien können beispielsweise durch Umsetzung
von Natriumazid mit einem Ester der (3R,5R,Z)-2-(2-Chloräthyliden)clavam-3-carbonsäure
hergestellt werden, die nach Verfahren erhältlich ist, wie sie in der DT-OS 26 57
beschrieben sind.
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-J*- 27^7599
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Herstellungen und Beispiele näher erläutert.
Die folgenden Herstellungen veranschaulichen die Mittel, durch die die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten werden.
In den folgenden Beispielen bezeichnet ACC die (3R,5R,Z)-2-(2-Aminoäthyliden)clavam-3-carbonsäure, BAC bezeichnet das
Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-aminoäthyliden)clavam-3-carboxylat und DCC bezeichnet NjN-Dicyclohexylcarbodiimid.
Für jede der hergestellten neuen Verbindungen sind lediglich ausgewählte NMR-Werte angegeben.
4-Nltrobenzyl-(3R.5R.Z)-2-(2-azidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
4-Nitrobenzyl-Man rührte eine Mischung von 0,5 g/(3R,5R,Z)-2-(2-chloräthyli-
den)-clavam-3-carboxylat, 0,092 g Hatriumazid, 15 ml Aceton
und 1,5 ml Wasser und ca. 1,0 ml Essigsäure 15 Minuten bei Raumtemperatur und verteilte dann zwischen Äther und Wasser. Man
wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete über Na2SO.
und engte auf ca. 10 ml ein. Mit dem Rückstand wurde eine trockene Silicagelsäule beladen, die dann mit Äther eluiert
wurde. Man sammelte Fraktionen und vereinigte unter Zugrundelegung einer dünnschichtChromatograph!sehen Untersuchung und
engte die Lösung ein. Beim Stehenlassen der Lösung bei O0C
schieden sich blaßgelbe Kristalle ab. Man sammelte die Kristalle, wusch mit Äther und trocknete im Vakuum unter Erzielung von
0,078 g Titelester, F = 63 - 64°C, [a]D + 38° (c 0,9; EtOAc),
Vmax (CHBr5) 1796 cm"1 (ß-Lactam), γ (CDCl3), 4,22 (d, J 2 Hz,
C-5 H) und 6,10 (d, J 7 Ha, CH2K3).
5RiZ)-2-(2-Amlnoäthyliden)-olaTam-3~carbonBäure
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Man hydrierte 0,2 κ 4-Nitroben7,y]-(3R, r>R, Z)-2-(2-azidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
bei Atmosj'härondruck und Raumtemperatur
in einer Mischung von 10 ml Äthylacetat und 10 ml Äthanol
über 0,2 g 10 i> Palladium auf Aktivkohle während 2 Stunden.
Die Mischung wurde zwischen 20 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser verteilt und der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Die
wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen und lyophilisiert,
um 0,092 {i Titelsäure in Form eines lederfarbenen Pulvers zu
ergeben, \) v 1780 cm"1 (ß-Lactam), T(D9O) 4,22 (d,
J 2 Hz, C-5 H) und 6,30 (d, J 7 Hz, CH2RH5).
Man fügte 1,9 g Zinkstaub in kleinen Anteilen während 2 Stunden zu einer gerührten Lösung von 1,5 β 4-Nitrobenzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-azidoäthylidön)-clavam-3-carboxylat
in 80 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser, die unter Kühlen bei O0C und durch tropfenweise
Zugabe vonNHCl bei pH 4,3 gehalten wurden. Die erhaltene Mischung wurde weitere 1 1/2 Stunden gerührt, abfiltriert
und zwischen 150 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser verteilt. Man leitete Schwefelwasserstoff durch die Zwei-Pbasenmisehurig
und hielt den pH der wäßrigen Phase durch Zugabe von N NaOH-Lösung zwischen 2,5 und 4,s- Als der pH einen beständigen
Wert bei 4,5 annahm, wurde die Mischung durch Kieselgur filtriert und die abgetrennte organische Schicht mit 3 mal
0,5 N wäßriger NaHCO^-Lösung extrahiert. Diese Extrakte wurden mit der abgetrennten wäßrigen Schicht vereinigt, mit Äthylacetat
gewesenen, mit 2 N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Äthyl
acetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und mit einer Lösung von 0,6 g Natrium-2-äthylhexanoat
in Äthylacetat behandelt. Die erhaltene Lösung wurde auf ca. 2 ml eingeengt und langsam mit Äther verdünnt.
Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 0,45 g Titelsalz getrocknet, [«l-n
+ 51° (c 0,95; H9O), \) m„v (NuJoI), 1782 cm"1 (ß-Lactam),
—~ c~ πι ει χ
T (D2O) 4,19 (d, J 3 Hz, 0-5 H) und 6,03 (d, J 9 Hz,-CH2N5).
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7 4'/ j y 9
Herat.fllung; 4
Methyl-(3R, ^R
Mnn .säuerte eine wäßrige Lösung von 0,2 g Natrium-(3K, C>H, Z)-.'·'--(2-azidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
mit 2 N HUl an und extrahierte mit Äthylacetat. Die organische Lösung wurde über
MftSO« getrocknet und hei O0C mit einem Überschuß von ätherischoi
DLazoniethan behandelt. Die lösung wurde mit einem Stiekutoffstrom
10 Minuten lang gespült und dann unter Erzielung von 0,16 g Titelester in Form eines Öls eingedampft,[αL· f 66°
(c 0,hr>; CHClx), >J me„. (CHBrx), 1798 cm"1 (ß-Luctam); r (GDCl,)
4,27 (d, J 3 Hz, C-5 H) und 6,13 (d, J 8 Hz, -CH2N5).
Benzyl-(3R, 5R,Z)-2-(2-azidoäthyliden)-clavain-3-carbox.vlat
Man kühlte eine gerührte lösung von 1,0 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-hydroxyäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in 20 ml Äther unter Stickstoff auf -550C ab und behandelte mit 0,8 ml Pyricün, woran
sich 0,34 ml Thionylbromid in 5 ml Äther anschlössen. Die
erhaltene Mischung wurde 10 Minuten bei ca. -450C gerührt und
dann in Wasser eingegossen. Die organische Phase wurde mit Was ser gewaschen und dann mit einer Lösung von 0,26 g Natriunazid
in einer Mischung von 3 ml Wasser und 20 ml Aceton behandelt. Die erhaltene Lösung wurde durch Verdampfen bis zur Homogenität
eingeengt, mit ca. 0,2 ml Essigsäure behandelt und 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde zwischen
Äther und Wasser verteilt und die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde
auf ca. 10 ml eingeengt und an einer trockenen Silicagelsäule mit Äther als Eluierungsmittel chromatographiert. Man vereinigte
geeignete Fraktionen und dampfte sie unter Erzielung eines Öls ein. Das öl wurde erneut in Chloroform gelöst und
unter Erzielung von O,395gTitelester in Form eines Öls eingedampft,
^max (CEBr3) 1792 cm"1 (ß-Lactam), T(CDCl3), 4,29
(
(d, J 3 Hz, C-5 H) und 6,17 (d, J 8 Hz, -
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Penzy l-('7»l', '■!!, Z) —?- (P-ain 1 rio:i thy I iden) -ti av'un- i -c· ■· ι j ■ Ijü-:j/ 1 ^ t.
Man behandelte eine gerührte horning von 0,1 g pen:../1- ( Ί' , ' K , '/, )-o_(2_U7,i(loat,hyluleii)-(·
la'vr:iin-"'-carbox / 1 it in i' in I Telrvihy--(Irofuran
in kleinen Anteilen πιLt, 0,2 r, /'Lnkutaub v/älircrul '■
Hinuten, wobei der pH durch t ropfenwc i :;o .''u^abc von ? N !!Cl
(?n ? und 4 gehalten v/urde. Man dekantierte die erhaltene
von dem Z inkriickf; t aid ab und verteilte Kwii5chf:n .SaIz-
^ und Äthylacetat. Man ex tt*ahi(;rt(· die wäßrige Phase bei
pH r3 mit Athylacetat. Her or^an i m-.hit f!':trakt wurde über Na0-SO.
getrocknet und unter L'rzie 1 unp, eirifii f.ummiartigen Materials
eingedampft. I)aa gumniiar t ijr,e Material wurde erneut in Chloroform
gelöst und unter Rr^ Le lung von 0,0ci2 g Titelester in Form
eines Hchaunia eingedampft, \) ((MIBr..), 179B cm" (ß-Laetam),
Γ (ODCl3), 4,31 (d, J 2 Hz, C-[>
H) und 6,41 (d, J 7 Hz,
-CH2NH2).
Herstellung 7
Man fügte 1,2 g Zinkpulver anteLlweise während 20 Minuten zu
einer gerührten Lösung von 0,r> g Methy]-( 5R, 5R, Z)-2-(?-azidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in 2r> ral Tetrahydrofuran und
15 ml Wasser, die durch Kühlen bei 00C und durch tropfenweise
Zugabe von N HCl bei pH 4 bis 4,5 gehalten wurde. Man rührte die Mischung weitere 20 Minuten und filtrierte dann und verteilte
zwischen gesättigter Salzlösung von pH 7,2 und Athylacetat. Man extrahierte die abgetrennte wäßrige Phase mit weiterem
Athylacetat und trocknete die vereinigten organischen Extrakte über MgSO. und dampfte unter Erzielung des Titelcsters in Form
— 1
eines gummiartigen Materials ein, \) o„ (CHBr,) 1790 cm
(ß-Lactam); r(DMS0-d6) 4,17 (d, J 2 Hz, C-5 H), 4,68 (s, C-3H),
6,21 (a, CH5) und 6,54 (m, CH0KH2).
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ORIGINAL INSPECTED
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Beispiel 1
Natrium-(3R,5RtZ)-2-(2~acetamldoäthvliden)-clavam-3-carboxylat
Man fügte tropfenweise während 10 Minuten eine lösung von 0,58 g Essigsäureanhydrid in 5 ml Aceton zu einer eisgekühlten Lösung
von 0,90 g ACC und 0,96 g NaHCO, in 45 ml 50-prozentigen wäßrigen Aceton. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die
Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in 50 ml gesättigte Salzlösung gegossen. Die lösung wurde mit verdünnter
wäßriger HCl auf einen pH zwischen 3 und 4 angesäuert
und mit 6 mal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden verworfen und die wäßrige Phase auf pH 2 angesäuert.
Die saure Lösung wurde weiterhin mit 50 und 30 ml Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden
vereinigt und über Na2SO. getrocknet und dann zu einer Lösung
von 0,35 g Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann
teilweise auf ca. 30 ml im Vakuum eingeengt und die Mutterlaugen von dem ausgefallenen Feststoff abdekantiert. Der Festet
off wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 190 mg Titelverbindung getrocknet, [cc]-. = 38° (c 0,75,
H2O), Y* ,„„ 1786 cm"1 (ß-Lactam), γ (DgO) 4,30 (d, C-5 H) 6,18
(d, C-21 Protonen) und 8,05 (s, -COCH,).
Natrium- (3R, 5R, Z) -2-( 2-phenylureidoäthy liden) -clavam-3-carboxylat
Man fügte 0,48 ml Phenylisocyanat tropfenweise während 5 Minuten zu einer Suspension von 0,44 g ACC und 0,46 ml Triäthylamin in
6 ml Dimethylformamid. Nach weiteren 20 Minuten Rühren bei 200C
wurde die Mischung mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und mit 3 mal 25 ml gesättigter wäßriger NaHCO,-Lösung extrahiert. Die wäßrigen
Extrakte wurden vereinigt, mit NaCl gesättigt und mit verdünnter wäßriger HCl auf pH 2 angesäuert. Die saure Lösung wur.de
mit 3 mal 30 ml Äthylacetat extrahiert. Man vereinigte dio or~
ganischen Extrakte, wusch mit 4 mal 25 ml pH 2 Puffer und trock-
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nete über Na2SO.. Man fügte eine Lösung von 0,23 g Natrium-2-äthylhexanoat
in 5 ml Äthylacetat zu den Extrakten und engte die Mischung auf ein geringes Volumen (ca. 5 ml) im Vakuum ein
Das Konzentrat wurde auf einem Eisbad gekühlt und mit 25 ml Äther verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert
und man erhielt 350 mg Titelverbindung, 0 „_ 1784 cm" (B-lactam),
χ (D2O) 2,68 (Phenylprotonen), 4,27 (d, 5-H), 6,15
(d, C-2f Protonen).
Man fügte tropfenweise während 10 Minuten eine Lösung von 0,28 g Benzoesäureanhydrid in 1,5 ml Aceton zu einer Lösung von
0,20 g ACC und 0,21 g NaHCO, in 10 ml 50-prozentigem wäßrigem Aceton, das in einem Eisbad gekühlt war. Nach Vervollständigung
der Zugabe wurde die Mischung weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zu 20 ml gesättigter Salzlösung gegeben.
Die Mischung wurde mit verdünnter wäßriger Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt und wiederholt bis zur vollständigen
Entfernung der Benzoesäure mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter wäßriger HCl auf pH 2 angesäuert
und mit 2 mal 25 ml Äthylacetat extrahiert. Man trocknete die organischen Extrakte über Na2SO, und fügte sie zu
einer Lösung von 83 mg Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthylacetat.
Die Mischung wurde im Vakuum auf ein geringes Volumen eingeengt und dann mit 20 ml Äther verdünnt. Der ausgefallene
Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 92 mg Titelverbindung erhielt, -f(D2O) 2,2 - 2,6 (Phenylprotonen),
4,28 (d, C-5 H) und 5,93 (d, C-2'Protonen). Die Titelverbindung, die spektrale Eigenschaften analog den vorstehend beschriebenen
aufweist,kann auch aus ACC unter Verwendung von Benzoylchlorid hergestellt werden.
Beispiel 4
Natrium-(3R,5R.Z)-2-(2-phenylthioureidoäthyllden)-clavam-3-
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carboxylat
Man fügte 0,12ml Phenylisothiocyanat zu einer Suspension von
0,10 g ACC in 2 ml Dimethylformamid, das 0,1 ml Triethylamin
enthält und rührte die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde mit 15 ml Xthylacetat verdünnt und mit 3
mal 15 ml wäßriger NaHCO^-Lösung extrahiert. Die wäßrigen Extrakte
wurden vereinigt und mit 25 ml Äthylacetat gewaschen, sowie mit verdünnter wäßriger HCl auf pH 2 angesäuert. Die
saure lösung wurde mit NaCl gesättigt und mit 2 mal 25 ml Äthylacetat extrahiert. Man wusch die organischen Extrakte mit
2 mal 25 ml Salzlösung, die auf pH 2 gepuffert war, trocknete über Na0SO. und fügte zu einer Lösung von 0,040 g Natrium-2-äthylhexanoat
in 2 ml Äthylacetat. Man engte die Lösung im Vakuum auf ca. 2 ml ein und fügte 25 ml Äther zu dem Konzentrat.
Man filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab und trocknete in einem Exsikkator unter Erzielung von 0,072 g Titelsalz, v) mQ„
(NuJoI) 1784 cm (ß-Lactam), χ (D2O) 2,5 - 2,8 (aromatische
Protonen), 4,33 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 5,8 - 5,9 (m, C-2« Protonen) .
Beispiel 5
Natrium-(3Rf5RtZ)-2-(2-tO9ylamidoäthyliden)-clavam-3-caiboxylat
Man behandelte eine gerührte Lösung von 0,1 g ACC in 2 ml 0,5 M wäßrigem NaHCO, mit 0,12 g Tosylchlorid in 2 ml Aceton. Man
rührte die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur und entfernte dann das Aceton durch Verdampfen. Der Rückstand wurde zwischen
Äthylacetat und Wasser verteilt und die abgetrennte wäßrige Phase mit Äthylacetat gewaschen, mit 2 N HCl angesäuert und mit
Äthylacetat extrahiert. Dieser organische Extrakt wurde über Na0SO. getrocknet und auf ca. 5 ml eingeengt. Der Rückstand
d + in 2 ml Athylacetat
wurde gerührt und mit 0,055 g Natrium-2-äthylhexanoat und/anschließend
mit einem Überschuß an Äther behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und im
Vakuum getrocknet, um 0,076 g Titelsalz zu erhalten, ^ (Nujol) 1786 cm"1 (ß-Lactam), T(D2O) 2,32 und 2,69 (Dubletts,
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3 H
aromatische Protonen), 4,45 (d, J 2,5 Hz, C-5 H), 6,40 (d, J 6 Hz, CH2NHSO2) und 7,62 (s, CH5).
Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-roethylthJoureidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
Man fügte eine Lösung von 0,73 g (10-mMol) Methylisothiocyanat
in Dimethylformamid tropfenweise während 10 Minuten zu einer gerührten Suspension von 0,99 g ACC in 8 ml Dimethylformamid,
das 0,70 ml Triäthylamin enthielt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die klare Lösung zwischen 250 ml Äthylacetat
und 200 ml auf pH 2 gepufferter Salzlösung verteilt. Die wäßrige Phase wurde weiterhin mit 100 ml Äthylacetat extrahiert
und dann verworfen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 4 mal 200 ml auf pH 2 gepufferter Salzlösung gewaschen,
dann über Na2SO4 getrocknet und mit einer Lösung von
0,21 g Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthylacetat gemischt. Die Mischung wurde auf ca. 5 ml eingeengt und da3 gerührte Konzentrat
mit 15 ml Äther verdünnt. Der ausgefallene Peststoff
wurde abfiltriert und in einem Exsikkator unter Erzielung von 350 mg Titelverbindung getrocknet, \) _„„ (Nujol) 1786 cm""
(ß-Lactam), TT(D2O) 4,28 (d, J » 2 Hz, C-5 H), 5,94 (in,
C-21 Protonen), und 7,11 (s, -NHCH5).
Beispiel 7
Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-acetamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
Man behandelte eine Suspension von 300 mg ACC in 10 ml Dimethyl
formamid mit 0,45 ml Bis-(tri-n-butylzinn)-oxid. Man fügte
0,15 ml Essigsäureanhydrid zu der Lösung und rührte die Reaktionsmischung
10 Minuten bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde zwischen gesättigter wäßriger (NH^)2SO,-Lösung, die 2 g NaHCO*
enthielt und Äthylacetat verteilt. Die wäßrige Phase wurde ab getrennt, 2 mal mit Äthylacetat gewaschen, mit 2 N HCl auf pH
2 angesäuert, erneut mit (NH^)2SO, gesättigt und 3 mal mit
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Äthylacetat extrahiert. Man trocknete die vereinigten organischen Extrakte und engte auf ca. 5 ml ein. Man fügte eine Lösung von 0,24 g Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat zu und
filtrierte das ausgefallene Salz ah, wusch mit Äthylacetat und trocknete unter Erzielung von 160 mg Titelverhindung, deren
spektrale Eigenschaften analog den in Beispiel 1 beschriebenen waren. Die Titelverbindung mit den spektralen Eigenschaften
analog zu den in Beispiel 1 beschriebenen wurde auch aus ACC
unter Verwendung von Essigsäure mit SCC oder unter Verwendung
von Acetylchlorid hergestellt.
Hatrlum-(3R« 5R» Z)-2-(2-methvlsulfonaaldoäthvllden)-clavam-3-carboxylat
Man fügte 1,30 ml Bis-(tri-n-butylzinn)-oxid zu einer gerührten
Suspension von 1,0 g ACC und 1,30 g 2,4-Sinitrophenylmethansulfonat in 15 ml Dimethylformamid. Nach 15 Minuten wurde ein
weiteres Aliquot von 1,30 ml Bis-(tri-n-butylzinn)-oxid zu der Mischung zugegeben und weitere 15 Minuten gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde dann zwischen 50 ml Salzlösung und
100 ml Äthylacetat verteilt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit 2 mal 100 ml Äthylacetat gewaschen, mit verdünnter wäßriger
HCl auf pH 4 angesäuert und weiterhin mit 4 mal 50 ml Äthylacetat gewaschen. Sie organischen Extrakte wurden verworfen
und die wäßrige Phase auf pH 1,5 angesäuert. Sie saure Phase wurde mit 3 mal 50 ml Äthylacetat extrahiert, dann wurden die
Extrakte vereinigt und über Ra2SO4. getrocknet und im Vakuum
auf 25 ml eingeengt. Sas Konzentrat wurde mit 5 ml 0,25 g NaHCO5 enthaltender Salzlösung extrahiert und der basische
Extrakt mit 4 mal 25 ml Äthylacetat zur Entfernung verbliebenen Dimethy!formamide gewaschen« Sie wäßrige Phase wurde dann
auf pH 1,5 angesäuert und mit 3 mal 25 ml Äthylacetat extrahiert. Sie organischen Extrakte wurden vereinigt und über
Ha2SO. getrocknet und im Vakuum auf ca. 25 ml eingeengt. Man
fügte eine Lösung von 0,20 g Hatrium-2-äthylhexanoat in 3 ml
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trierte den ausgefallenen Festatoff ab und trocknete ihn unter
Erzielung von 370 mg Titelverbindung im Exsikkator, \)___ (Nujol)
1788 cm"1 (ß-Iactam) χ (D2O) 4,24 (d, C-5 H), 6,16 (d, J = 7,5
Hz, C-2' Protonen) und 6,94 (s, -SO2CH5).
Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-äthoxycarbonylamlnoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
Man fügte tropfenweise eine Lösung von 1,15 g N-Äthoxycarbonylsuccinlmid
in 5 ml Dimethylformamid zu einer Suspension von 0,89 g ACC in 15 ml 1,57 ml Triäthylamin enthaltendem Dimethylformamid
und rührte die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde dann zwischen 120 ml Äthylacetat und
100 ml gesättigter, mit verdünnter wäßriger HCl auf pH 2 angesäuerter
NaCl-Lösung verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit
100 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5 mal 100 ml auf pH 2 gepufferter Salzlösung
gewaschen. Die sauren Extrakte wurden verworfen und die organische Phase mit 3 mal 20 ml wäßriger NaHCO,-Lösung extrahiert.
Die basischen Extrakte wurden vereinigt, mit verdünnter wäßriger HCl auf pH 6 angesäuert und dann mit 3 mal 100 ml Äthylacetat
gewaschen. Die organischen Extrakte wurden verworfen und die wäßrige Phase weiterhin auf pH 2 angesäuert und mit 4 mal
75 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Na2SO. getrocknet und mit einer Lösung von 0,22g
Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthylacetat gemischt. Die Mischung
wurde auf ca. 5 ml eingeengt und dann mit 25 ml Äther verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und unter
Erzielung von 520 mg Titelverbindung getrocknet, [a]^ +21°
(c 0,9, H2O), v>max (liujol) 1788 cm"1 (ß-Lactam), r (D2O) 4,30
(d, C-5 H) 6,92 (q, J » 7 Hz, -OCH2CH5) und 8,80 (t, J » 7 Hz,
-OCH2CH5).
(3R,5R,Z)-2-(2-Formamidäthyliden)-clavam-3-carbonsäure
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3?
Man fügte eine Lösung von 1,67 g 4-Nitrophenylformiat in 15 ml
Tetrahydrofuran zu einer lösung von 2,0 g ACC und 0,84 g NaHCO.^ in 30 ml Wasser und rührte die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Die Mischung wurde dann mit 50 ml Salzlösung verdünnt und mit 2 mal 50 ml Xthylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte
wurden verworfen; die wäßrige Phase wurde mit NaCl gesättigt, mit verdünnter wäßriger HCl auf pH 2 angesäuert und
dann mit 10 mal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extr wurden vereinigt, über NagSO^ getrocknet und im Vakuum
auf ca. 30 ml eingeengt. Die Titelverbindung schied sich in Form von 0,40 g amorphen Feststoff ab, der abfiltriert und im
Exaikkator getrocknet wurde, [a]D + 53° (c 1,0, DMSO), \) max
(Nujol) 1792 cm"1 (ß-Iactam), f(DMSO-d6) 1,85 (breites Singulett,
-NHCHO), 1,95 (s, -NHCHO) und 4,26 (d, J « 2 Hz, C-5H).
(3Rf 5Rt Z)-2-(2-Formamidoäthyliden)-clavam-3-carbon;3äure
Man fügte 0,26 ml Bis-(tri-n-butylzinn)-oxid zu einer Suspension
von 0,20 g ACC und 0,17 g 4-Nitrophenylformiat in 3 ml Dimethylformamid und rührte die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur.
Die Lösung wurde dann zwischen 10 ml Salzlösung und 25 ml Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wurde verworfen, die
wäßrige Phase anschließend auf pH 5 angesäuert und mit 3 mal 25 ml Äthylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte wurden
verworfen und die wäßrige Phase auf pH 1,5 angeeäuert und weiterhin mit 3 mal 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte
wurden vereinigt, über Na2SO, getrocknet und auf ca. 10 ml eingeengt.
Beim Ankratzen der Seiten des Kolbens schieden sich 50 mg kristalline Titelverbindung ab, P m 140 - 1410C; die
spektralen Eigenschaften waren den in Beispiel 10 angegebenen ähnlich.
NatΓium-(3R^5R,Z)-2-(2-formamiäoäthyliden)-clavaln-3-carboxyl·at
Man fügte eine Lösung von 0,50 g 4-Nitrophenylformiat in 5 ml
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Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0,60 g ACC und 0,2 5 g NaHCO5 in 10 ml Wasser. Nach 30 Minuten
wurde die Mischung mit 20 ml Salzlösung verdünnt und mit 3 mal
25 ml Äthylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte wurden verworfen und die wäßrige Phase mit verdünnter HCl auf pH 2
angesäuert und mit NaCl gesättigt. Die saure Mischung v/urde mit 8 mal 25 ml Äthylacetat extrahiert, die Extrakte vereinigt,
über NapSO. getrocknet und im Vakuum auf ca. 25 ml eingeengt.
Man fügte eine lösung von 0,25 g Natrium-2-äthylhexanoat in 5ml Äthylacetat zu dem gerührten Konzentrat. Der abgeschiedene
Feststoff v/urde abfiltriert und unter Erzielung von 330 mg Titelverbindung getrocknet, [oc]^ + 25° (c 1,0, H9O), v/me^ (Nujol)
1786 cm" (ß-Lactam), ?^(DMSO-d6) 1,85 (breites Singulett,
-NHCHO) und 2,01 (s, -NHCHO), 4,37 (d, C-5 H).
Man behandelte eine Suspension von 0,5 g ACC in 10 ml Dimethylformamid
mit 0,75 ml Bis-(tri-n-butylzinn)-oxid. Die lösung wurde auf -350C abgekühlt und man fügte eine lösung von
0,75 g DCC, 10 ml Äthylacetat und anschließend eine Lösung von 0,2 ml Ameisensäure in 10 ml Äthylacetat zu. Man ließ sich die
Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen und fügte weitere 0,1 ml Ameisensäure in 20 Minuten-Abständen während eines Zeitraums
von 80 Minuten zu. Nach v/eiteren 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat zwischen Äthylacetat
und gesättigter wäßriger (NH, ^SO,-Lösung, die 2 g NaHCO5
enthielt, verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter wäßriger (NH^)2SO4-Losung, die 2 g NaHCO5 enthielt,
extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden 2 mal mit Äthylacetat gewaschen, mit 2 N HCl auf pH 2 angesäuert,
erneut mit (NH^)2SO4 gesättigt und 3 mal mit Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und die Lösung auf ca. 5 ml eingeengt. Man fügte eine
Lösung von 0,8 g Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat zu und filtrierte das ausgefallene Salz (Natriumformiat) ab. Das FiI-
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trat wurde mit einem geringen Überschuß von Hatrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat behandelt und der erhaltene Niederschlag gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und unter Erzielung von 0,185 g Titelverbindung getrocknet. Die spektralen
Eigenschaften waren analog den in Beispiel 12 beschriebenen.
(3R.5R.Z)-2-(2-Phthallmidoäthyliden>-clavam-3-carbonsäure
Man fügte 0,88 g feinvermahlenes N-Äthoxycarbonylphthalimid zu
einer lösung von 0,80 g ACC und 0,34 g ITaHCO, in 10 ml Wasser.
Man rührte die Mischung kräftig 30 Minuten bei Raumtemperatur, filtrierte dann ab und säuerte das Filtrat mit verdünnter HCl auf pH 2 an. Es schied sich ein gummiartiges Material
aus der Lösung ab. Das gummiartige Material wurde mit Wasser gewaschen und in einem Vakuua-Exsikkator getrocknet. Das erhaltene Pulver wurde mit 2 mal 10 ml heißem Äthylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, dann zur
Entfernung von unlöslichem Material filtriert und auf ca. 2 ml eingeengt. Das Produkt kristallisierte aus dem Konzentrat beim
Stehenlassen aus, wobei 140 mg Titelverbindung erhalten wurden,
\nax (Me0H) 259»5 nm (ε- 11500), 0^1x (Httjol) 1802 cm"1 (ß-Lactam), T (Aceton-dg) 2,10 (s, aromatische Protonen) ,4,19
(d, C-5 H) und 5,60 (d, C-2· Protonen).
Natrlum-(3R.5R.Z)-2-(2-äthylureidoäthyllden)-clavam-3-carboxylat
Man fügte 1,01 ml Äthylisocyanat tropfenweise su einer gerührten Suspension von 1,27 g ACC in 15 ml 1,33 al Triäthylamin
enthaltendem Dimethylformamid zu. Die Mischung wurde, eine
Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen 200 ml Äthylacetat und 150 ml auf pH 2 gepufferter Salzlösung verteilt.
Die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Äthylacetat gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte alt 6 aal 150 ml auf pH
gepufferter Salzlösung gewaschen. SdLe wäßrigen Extrakte wurden
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verworfen und die organische Phase über Na2SO getrocknet. Man
fügte eine Lösung von 0,22 g Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthylacetat zu der organischen Phase, die dann im Vakuum auf
ca. 5 ml eingeengt wurde und das Konzentrat wurde mit 25 ml Äther verdünnt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der
abfiltriert und getrocknet wurde, wobei man 330 mg Titelverbindung erhielt, jmoY (Nujol) 1788 cm"1 (ß-Lactam), WD5O)
^ ΤΤΊΘ. jC £-
4,30 (d, J 2 Hz, C-5 H), 6,90 (q, JJ Hz, -NHCH2CH5) und 8,95
(t, J 7 Hz, -NHCH2CH5).
Natrium-(3R,5R t Z)-2-(2-methoxycarbonylaminoäthyllden)-clavam-3-carboxylat
Man fügte eine Lösung von 0,4-6 ml Methylchlorformiat in 20 ml
Aceton tropfenweise zu einer eiskalten gerührten Lösung von 0,79 g ACC und 1,01 g NaHCO5 in 40 ml Wasser. Man entfernte
dann das Eisbad und rührte die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde dann mit 100 ml Salzlösung
verdünnt und die Lösung mit verdünnter HCl auf pH 6 angesäuert. Die saure Lösung wurde mit 2 mal 100 ml Äthylacetat
gewaschen, auf pH 5,0 angesäuert und weiterhin mit 2 mal 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden verworfen
und die wäßrige Phase auf pH 2 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit 3 mal 100 ml Äthylacetat extrahiert und die
organischen Extrakte vereinigt und über Na2SO. getrocknet. Man
fügte eine Lösung von 0,26 g 2-Äthylhexanoat in 10 ml Äthylacetat zu den organischen Extrakten, die auf ca. 15 ml eingeengt
und mit 15 ml Äther verdünnt wurden. Der ausgefallene
Peststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und in einem Exsikkator unter Erzielung von 470 mg Titelverbindung getrocknet,
^max (Nujol) 1786 cm""1 (ß-Lactam), ^(D3O) 4,26
(d, C-5 H), 6,22 (d, C-2« Protonen) und 6,33 (s, -OCH5).
Beispiel 17
Natrium-(3R«5RiZ)-2-(2-thlobenzamldoSthyliden)-clavam-3-
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carboxylat
Man fügte eine Lösung von 0,82 g N-Thiobenzoylsuccinimid in
2,0 ml Diemthylformamid tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 0,50 g ACC in 8,0 ml 0,87 ml Triäthylamin enthaltendem
Dimethylformamid. Man rührte die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur
und verteilte dann zwischen 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit 2 mal 50 ml
Äthylacetat gewaschen und die organischen Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Phase wurde dann mit verdünnter HCl auf
pH 2 angesäuert und mit 3 mal 50 ml Äthylacetat extrahiert«. Die organinchen Extrakte wurden über Na^SO, getrocknet und zu
einer Lösung von 0,20 g Natrium-2-äthylhexanoat in 10 ml Äthylacetat gegeben. Die Mischung wurde auf ca. 5 ml eingeengt und
dann durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Äther verdünnt. Der auegefallene Peststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen
und unter Erzielung von 430 mg Titelverbindung getrocknet, [a]D + 36° (c 0,94, H2O), X max (pH 6 Puffer) 244 nm (e 11200),
i) „ (Nujol) 1782 cm"1 (ß-lactam), γ (DpO + NaHCO,) 2,2 - 2,7
(aromatische Protonen), 4»24 (d, C-5 H) und 5,56 (m, C~2' Protonen)
.
Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-tetrahydropyran-2'-ylureldoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
Man fügte 1,15 ml Tetrahydropyran-2-ylisocyanat tropfenweise
während 10 Minuten zu einer gerührten Mischung von 0,99 g ACC und 1,0 ml Triäthylamin in 10 ml Dimethylformamid. Man rührte
die Mischung 30 Minuten auf einem Kaltwasserbad von 200C, goß
dann in 50 ml Wasser und extrahierte mit 6 mal 100 ml Äthylacetat. Man verwarf die organischen Extrakte, sättigte die
wäßrige Phase mit NaCl und säuerte mit verdünnter HCl auf pH 2 an. Die saure Lösung wurde mit 4 mal 100 ml Äthylacetat extrahiert
und die Extrakte wurden vereinigt und über NapSO. getrocknet'.
Man fügte eine Lösung von 0,50 g Natrium-2-äthylhexanoat
in 10 ml Äthylacetat zu den vereinigten Extrakten, die
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dann auf ca. 15 ml eingeengt wurden. Das gerührte Konzentrat
wurde mit 15 ml Äther verdünnt, der abgeschiedene Feststoff abfiltriert
und unter Erzielung von 1 g Titelverbindung getrocknet, [a]D + 24° (c 1,0, H2O), \) max (Nujol), 1790 cm"1 (ß-Lactam),
X(D2O) 4,18 (d, C-5 H), 6,15 (ro, -CH2-NH- und Tetrahydropyran-2-Protonen),
und 8,3 - 8,7 (Tetrahydropyran-Pi'Otonen)
Man behandelte eine Suspension von 0,3 g ACC in 5 ml Dimethylformamid
mit 0,2 ml Ameisensäure und anschließend 0,45 g DCC in 5 ml Äthylacetat. Nach 45 Minuten wurde das Reaktionagemisch
filtriert und das Filtrat zwischen Äthylacetat und gesättigter wäßriger (NH^)2SO.-Lösung, die 2 g NaHCO, enthielt, verteilt.
Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter wäßriger (NH^)2SO.-lösung, die 2 g NaIICO5 enthielt, extrahiert.
Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden 2 mal mit Äthylacetat gewaschen, mit 2 N HCl auf pH 2 angesäuert, erneut mit (NH,)2SO.
gesättigt und 3 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und auf ca. 5 ml,eingeengt. Man fügte
einen Überschuß an Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat zu,
sammelte den erhaltenen Niederschlag, wusch mit Äthylacetat und trocknete unter Erzielung von 195 mg Titelverbindung, deren
spektrale Eigenschaften analog den in Beispiel 12 beschriebenen waren.
Beispiel 20
Methyl-(3R,5R,Z)-2-(2-acetamidoäthyllden)-clavam-3-carboxylat
Man behandelte eine lösung von 100 mg Methyl-(3R,5R,Z)-2-(2-aminoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in 40 ml Äthylacetat mit einer Lösung von 0,1 ml Essigsäureanhydrid in 5 ml Äthylacetat.
Man ließ die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen und wusch sukzessive mit 0,5 N wäßriger NaHCO., und 0,2 N HCl. Man
sättigte die sauren Waschwasser mit (NH^)2SO4 und extrahierte
mit Äthylacetat zurück. Die vereinigten Äthylacetatextrakte
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wurden getrocknet und umter Erzielung von 50 mg Titelester in
Form eines Öls eingedampft, I)1081x (CHBr5), 1798 cm" (ß-Iactam),
(CDCl5) 4,30 (d, J 3 Hz, C-5 H), 6,20 (s, CO2CH5). und 8,03
(s, NHCOCH5).
Man behandelte eine Lösung von 300 mg BAC in 20 ml Äthylacetat mit einer Lösung von 0,1 ml Essigsäureanhydrid in 10 ml Äthylacetat. Nach 20 Minuten und 30 Minuten wurden weitere Anteile
Essigsäureanhydrid (0,05 und 0,01 ml) in 2 ml Äthylacetat zugegeben. Man rührte die Mischung weitere 10 Minuten nach der
letzten Zugabe und wusch dann sukzessive mit 0,05 N HCl, 0,5 N
wäßrigem HaHCO5 und Wasser. Sie organische Lösung wurde über
MgSO. getrocknet und unter Erzielung von 190 mg Titelester in Form eines kristallinen Feststoffs eingedampft, 9 ^x (CHBr5)
1795 cm"1 (ß-Lactam), T(CDCl5V 4,31 (d, J 3 Hz, C-5 H), 6,10
(m, CH2HR) und 8,06 (s, HHCOCH5).
Ser Titelester mit analogen spektralen Eigenschaften wurde auch
aus BAC unter Verwendung von Acetylchlorld oder unter Verwendung von Essigsäure mit SCC hergestellt.
Man rührte eine Lösung von 10 g BAC in 350 mlÄthylacatat und
behandelte mit einer Lösung von 5 g SCC in 50 ml Äthylacetat und anschließend mit einer Lösung von 1,5 ml Ameisensäure in
50 ml Äthylacetat. Vach 45 Minuten wurde die Mischung filtriert und das Filtrat sukzessive mit 0,05 H HCl, 0,5 N wäßrigem HaHCO5
und Wasser gewaschen. Sie organische Lösung wurde getrocknet und unter Erzielung eines öle eingedampft, das an Silicagel
mit Äthylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, wobei man 1,01 g Titelester in Form eines Öls erhielt, [<*]£
+ 45° (c 1,0; CHCl5), ^ (CHBr3), 1796 cnT1 (ß-Lactam),
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Z (CDCl3) 1,86 (s, -CHO), 2,60 (s, aromatische Protonen), 4,27
(d, J 3 Hz, C-5 H), 4,76 (s, CH2Ph) und 6,03 (m, CH2NH).
Man hydrierte eine lösung von 160 mg Benzyl-(3R»5R,Z)-2-(2-acetamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
und 35 mg NaHCO, in 10 ml Äthanol und 2 ml Wasser über 60 mg 10 ^ Palladium auf
Aktivkohle bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur während Minuten. Man entfernte den Katalysator durch Filtrieren und
die Lösungsmittel durch Verdampfung unter Erzielung eines Öls. Das öl wurde zwischen Salzlösung, die mit 2 N HCl angesäuert
war, und Äthylacetat verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte
über MgSO. getrocknet und auf ca. 5 ml eingeengt. Der Rückstand
wurde gerührt und mit 50 mg Natriuin-2-äthylhexanoat in
1 ml Äthylacetat behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen und unter Erzielung von 30 mg Titelsalz
getrocknet. Die IR- und NMR-Spektren des Produkts waren ähnlich den in Beispiel 1 beschriebenen.
Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 23 hydrierte man 160 mg Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-formamidoäthyliden)-clayam-3-carboxylat
unter Erzielung von 40 mg Titelsalz. Die IR- und NMR-Spektren des Produkts waren den in Beispiel 12 beschriebenen
ähnlich.
Beispiel 25
Methyl-(3R,5R,Z)-2-(2-formamidoäthyllden)-clavam-3-oarboxylat
Man fügte eine lösung von ca. 0,5 g Diazomethan in 20 ml Äther anteilweise während 2 Stunden zu einer gerührten eisgekühlten
Suspension von 0,34 λ ^
vam-3-carbonsäure in 10 ml Äthylacetat. Nach Vervollständigung
der.Zugabe wurde die Mischung eine v/eitere Stunde gerührt. Die Lösung wurde dann 10 Minuten mit Stickstoff gespült, filtriert
und das Filtrat im Vakuum unter Erzielung von 330 mg Titelester in Form eines Öls eingeengt, ^ _Q„ (CHBr,), 1793 cm~
(ß-Lactam), f(CDCl5) 1,84 (s, -NHCHO), 3,92 (breites Singulett,
-NHCHO), 4,27 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 6,19 (s, -OCH3).
Acetox'ymethyl-(3R,5R)Z)-2-(2-»forinamidoäthyliden)-clavam-3-cart>oxylat
Man fügte 0,72 ml Chlormethylacetat zu einer Lösung vcn 2,4 g Natriumiodid in 10 ml Aceton und rührte die Mischung 1 Stunden
bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen 10 ml Wasser und 10 ml Petroläther
(Siedepunkt 60 bis 800C) verteilt. Die organische Schicht
wurde über Na2SO. getrocknet und zu einer gerührten Lösung von
1,25 g Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-formamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in 10 ml Dimethylsulfoxid zugegeben. Nach 10 rainütigern
Rühren wurde die Mischung zwischen 50 ml Salzlösung und 50ml Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt,
mit 2 mal 50 ml Wasser gewaschen, über Na2SO. getrocknet und
im Vakuum unter Erzielung von 320 mg Titelester eingeengt, y (CHBr3), 1796 cm"1 (ß-Lactam), f(CDCl5) 1,84 (S, -NHCHO), 3,93
(breites Singulett, -NHCHO), 4,15 - 4,30 (m, -OCH2O und C-5 H)
und 7,88 (s, -CH5).
Beispiel 27
Benzyl-(3R.5R«Z)-2-(2-nlcotlnamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
Man fügte eine Lösung von 1,65 g DCC und 2,3 g DAC in 75 ml Äthylacetat zu einer Suspension von 0,99 g Nicotinsäure in 75
ml Äthylacetat und rührte die Mischung 2 Stunden bei Raunetenrieratur.
Die Mischung wurde dann filtriert und das Filtrat. iait 100 ml 0,05 H wäßrigerHCl, 2 mal 100 ml 0,5 N wäßriger NaIICu5-
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Lösung und 100 ml Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Die organische Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch eine Säule von 100 g Silicagel nach unten geleitet.
Die Säule wurde anfänglich mit Äthylacetat-Petroläther
(1 : 1)und dann mit Äthylacetat allein eluiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum unter
Erzielung von 390 mg Titelester eingeeengt, \? max (CHBr,)
1790 cm"1 (ß-Lactam), -0(CDGl5) 1,01, 1,24 und 1,87 (Pyridyl-Protonen),
3,40 (breites Singulett, -NHCO-) und 4,28 (d, C-5 H).
Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-nicotinamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
Man hydrierte eine Lösung von 0,59 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-nicotinamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
in 80 ml Äthanol über 0,20 g 10 °/o Palladium auf Aktivkohle während 30 Minuten. Die
Mischung wurde durch Kieselgur filtriert, der Filterkuchen mit Äthanol gewaschen und das vereinigte Filtrat und die Waschwaaser
auf ca. 20 ml eingeengt. Man fügte tropfenweise eine Lösung von 0,25 g Natrium-2-äthylhexanoat in 10 ml Äthanol zu dem
Konzentrat, das dann auf ca. 5 ml eingeengt und mit 10 ml Äther verdünnt wurde. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert,
mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 390 mg Titelverbindung getrocknet, λ max (pH 6 Puffer) 256,5 (£ 4400) und 262nm
(£ 4500), 0 ,. (Nujol) 1776 cm"1 (ß-Lactam), x-(i>o0) 1,08,
1,24, 1,78 und 2,38 (Pyridyl-Protonen) und 4,18 (d, C-5 H).
Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-phenoxyacetamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
Man fügte eine Lösung von 3,09 g DCC in 50 ml Äthylacetat zu
einer Lösung von 2,32 g Phenoxyessigsäure und 4,33 g BAC in 150 ml Äthylacetat und rührte die Mischung eine Stunde bei
Raumtemperatur. Die Mischung wurde dann filtriert und das FiI-
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trat mit 100 ml 0,05 N wäßriger RCl, 2 mal 50 ml gesättigter
wäßriger NaHC0,-Lösung und 50 ml Wasser gewaschen und über
Na2SO. getrocknet. Die organische lösung wurde dann im Vakuum
eingeengt und der Rückstand nach unten durch eine Säule von 120 g Silicagel geleitet. Die Säule wurde mit Äthylacetat-Petroläther eluiert. Diejenigen Fraktionen, die das Produkt enthielten wurden vereinigt und unter !Erzielung von 710 mg Titelester
in Form eines Öls eingeengt, y ^x (CHBr,) 1798 cm" (ß-Iactam),
V
(CDCl5) 2,6 - 3,2 (m, Phenyl-Protonen), 3,30 (breites Singulett , -CONH-), 4,38 (d, C-5H) und (s, -COCH2O-).
Natrium-(3R. 5R. Z)-2-(2-phenoxv - ac.et ,amidoäthvliden) -clavam-3-carboxylat
Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 28 wurden 0,63 g
Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-phenoxyacetamidöäthyliden)-clavam-3-carboxylat hydriert, wobei man 290 mg Titelverbindung erhielt,
V
max (NuJo1) 1782 cm"*1 (ß-lActam),t (D2O) 2»5 - 3,1 (m,
Phenyl-Protonen), 4,37 (d, 0-5 H) und 5,47 (β, -COCH2O-).
Man fügte 3,6 al Bis-(tri-n-butylBinn)-oxid su einer gerührten
lösung von 1,14 g Methylisocyanat und 4,32 g BAC in 150 ml
Äthylacetat. Nach einer Stunde wurde ein zweites Aliquot von 0,70 ml Methylisocyanat zu der Reaktionemischung gegeben und
das Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt. Die lösung wurde
dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch eine Säule von Silicagel nach unten geleitet, wobei man Xthylaoetat als
Eluierungsmittel verwendete. Man erhielt 1,07 g Titelester,
V max (CHBr5>
1?96 cm~\ (fi-Laota*), T(CDCl3), 4,31 (d, J
2 Hz, C-5 H), 6,16 (t, 3 7 Hz,'C-?1 -Protonen) und 7,26
(d, -HHCHj).
80111
te
Benzyl-(3R15RtZ)-2-[2-α-(benzyloxycarbonylamino)-acetamidoäthyliden ]-clavani-3-carboxylat
Man fügte eine Lösung von 2,09 g N-Benzyloxycarbonylglycin in
50 ml Äthylacetat zu einer Lösung von 2,06 g DCC und 2,88 g BAC in 150 ml Äthylacetat und rührte die Mischung 90 Minuten
bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde filtriert und das FiI-trat
mit 2 mal 100 ml 0,05 N wäßriger HCl, 2 mal 100 ml gesättigter wäßriger NaHCO,-Lösung und 100 ml Wasser gewaschen.
Die organische Lösung wurde über Na2SO. getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an präparativen Silicagelplatten
unter Verwendung von Äthylacetat-Petroläther (3:1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man 880 mg Titelverbindung
erhielt, V ^ (CHBr,) 1790 cm"1 (ß-Lactam),
X (CDCl3) 2,67 (s, Phenyl-Protonen), 3,86 und 4,52 (breite
Singuletts, -NHCO-), 4,35 (d, J « 2 Hz, C-5 H), und 6,21 (d, -COCH2NH-).
(3R, 5R<Z)-2-(2-Aminoacetamidoäthyliden)-clavam-3-carbonsäure
Man hydrierte eine Lösung von 0,78 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-cc-(benzyloxy
carbonylamino)-acetamid oäthyliden ]-clavam-3-carboxylat in 80 ml Äthanol über 1,30 g 10 # Palladium auf Aktivkohle
während 30 Minuten. Man verdünnte dann die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser und filtrierte durch Kieselgur. Das
Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf einem Rotationsverdampfer zur Entfernung von organischem Lösungsmittel eingeengt.
Die verbliebene wäßrige Lösung wurde mit 2 mal 30 ml Äthylacetat gewaschen und unter Erzielung von 350 mg Titelverbindung
lyophilisiert, v? fflax (Nujol) 1786 cm (ß-Lactam),
Γ (D2O) 4,27 (d, C-5 H), 6,08 (d, J ■ 7 Hz, C-2'-Protonen),
6,23 (S, -
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Beispiel 34
(3R,3R«Z)-2-(2-Aminoacetamidoäthyliden)-clavam-3-carbon3äure
Man fügte 1,30 ml Bis-(tri-n-butylzinn)-oxid zu einer gerührten
Suspension von 0,99 g ACC und 2,0 g Bis-(N-Benzyloxyearbonylglycin)-anhydrid
in 10 ml Dimethylformamid. Nach 30 Minuten Rühren wurde die Mischung mit 75 ml Salzlösung verdünnt und
der pH mit wäßriger NaHCO^-Lösung auf 7,5 eingestellt. Die basische Mischung wurde mit 5 mal 100 ml Äthylacetat gewaschen,
die organischen Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde dann mit 2 N wäßriger HCl auf pH 2 angesäuert
und mit 3 mal 75 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na2SO. getrocknet und mit einer lösung
von 0,50 g Natrium-2-äthylhexanoat in 20 ml Äthylacetat gemischt. Die trübe Lösung wurde auf ca. 20 ml eingeengt und
dann mit 20 ml Äther verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und unter Erzielung von 1,32 g Titelverbindung
getrocknet, ^ max (Nujol) 1785 cm"1 (ß-Lactam), t (D2O)
2,55 (s, Phenyl-Protonen), 4,29 (d, J ■ 2 Hz, C-5 H) und
6,0 - 6,2 (m, -CH2NHCOCH2-).
Benzyl-(3R,5R,Z)-2-r2-D-g-(benzyloxycarbonylamino)-pheny!acetamid oät hy lid en ]-clavam-3-carboxylat
Man fügte 3,70 g DCC zu einer Lösung von 5,13 g D~(N-Benzyloxycarbonyl)-pheny!glycin
und 5,18 g BAC in 250 ml Äthylacetat und rührte die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die
Mischung wurde dann filtriert und das Filtrat sukzessive mit 50 ml 0,05 N wäßriger HCl, 50 ml 0,5 N wäßriger NaHCOj-Lösung
und 50 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na2SO. getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde durch eine Kolonne von 150 g Silicagcl unter Verwendung
von Athylacetat-Petroläther (1 : 1) als Eluierun/^naittel nach
unten peÜcitet, wobei man 890 mg Titelvex'binawr.fj; erhielt,
ϋ max
cm~1 (ß-Lactam), T(CDCl5) 2,65 (Phenyl-
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scr
Protonen), 3,80 (d, -CH.Ph.NH-), 4,12 (breites Singulett,
-CH2NHCO-) und 4,43 (C-5 H).
Eenzyl-(3R^RtZ)-2-if2-[3-(4-niethoxybenzyloxycarbonyl)-propionamido1-äthyliden} -clavam-3-carboxylat
Man fügte zu 60 ml einer gerührten Äthylacetatlö3ung,die ca.
6 ffiMol BAC enthielt, eine lösung von 1,5g DDC in 25 ml Äthylacetat,
woran sich 2,0 g 3-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-propionsäure in 50 ml Äthylacetat anschlossen. Die Mischung wurde
bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und dann filtriert. Das Piltrat wurde sukzessive mit 0,1 N HCl, gesättigtem wäßrigen
NaHCO, und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Lösung wurde unter Erzielung eines Öls eingedampft, das an
Silicagel unter Erzielung von 1,3 g Titelester in Form eines Feststoffes Chromatograph!ert wurde, [a]^ + 30° (£ 1,7;
CHCl3), 1796 (ß-Lactam) 1730 und 1740 cm" (Ester), r.
4,29 (breit,s, NH), 4,33 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 4,80 (s, OCH5)
Di - natrium-(3R,5R,Z)-2-[2-(3-carboxylatopropionamido)-äthylid en]-clavam-3-carboxylat
Man hydrierte eine Lösung von 0,67 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-{2-[3-(4-methoxybenzy
loxy carbonyl)-propionamido]-äthylidenjr-clavam-3-carboxylat
in 150 ml Äthanol bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur
über 0,18 g 10 # Palladium auf Aktivkohle während einer Stunde. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt,
mit Äthanol gewaschen und die vereinigten Filtrate auf ca. 20 ml eingeengt. Der Rückstand wurde gerührt und mit einer Lösung
von 0,4 g Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthanol und
annohließend mit 30 ml Äther behandelt. Dor erhaltene Niederscnlag
wurde gesammelt, gewaschen und unter Erzielung von 0,35 g Titelsalz getrocknet, O]S° + 27° (c 0,78; U0O),
-1
(NuJoI) 1776 cm (ß-Lactam) τ(^2O) 4,29 (d, J 2 Hu, C-1
6,17 (d, J 7 Hz, -CH0NH) und 7,50 (a, (CH9CH9).
-#09817/0953
18.X
27A7599
clavain-3-carboxylat
Man fügte zu 50 ml einer gerührten Äthylacetatlösung, die ca.
5 mMol BAC enthielt, eine Lösung von 0,52 g Bernsteinsäureanhydrid in 20 ml Äthylacetat. Die Mischung wurde 40 Minuten
hei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Minuten mit 0,5 N wäßrigem NaHCO, geschüttelt. Sie abgetrennte organische Phase wurde
mit weiterem 0,5 N wäßrigen NaHCO, extrahiert und die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 2 N HCl angesäuert und mit
Äthylacetat extrahiert. Der getrocknete Äthylacetatextrakt
wurde unter Erzielung eines Öls eingedampft, das bei der Behandlung mit Äther fest wurde und 0,81 g Titelester ergab,
[o]2° + 40° (£, 1,19; CHCl3), Vaax (CHBr3) 1790 cm"1 (ß-Lactam), r(CDCl3) 3,62 (breit, NH), 4,31 (d, J 2 Hz, C-5 H)
und 7,2 - 7,7 (m, CH2CH2).
Pl-natrium-(3R«5R,Z)-2-r2-(3-carboxylatoproplonamldo)-äthylideni-clavam-3-carboxylat
Man hydrierte eine lösung von 0,46 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(3-carboxypropionamido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat in
100 ml Äthanol und arbeitete nach der in Beispiel 37 beschriebenen Verfahrensweise unter Erzielung von 0,34 g Titelsalz auf.
Die spektroskopischen Eigenschaften des Produkte waren den in Beispiel 37 beschriebenen ähnlich.
Benzyl-(3R«5R«Z)-2-r2-(acetamldoacetamldo)-äthyliden1-clavam-3-carboxylat
Man behandelte eine Lösung von 1,5 "g BAC in 50 ml Äthylacetat
mit einer Lösung von 1,08 g DCC in 25 ml Xthylacetat und anschließend mit 0,61 g N-Acetylglycin in 10 ml N,N-Dimethylformamid. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, mit 0,2 g
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weiterem N-Acetylglycin und 0,45 g DCC behandelt und weitere
2 Stunden gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt und die erhaltene lösung sukzessive mit
N HCl, 0,5 N wäßrigem NaHCO, und Wasser gewaschen. Die getrocknete
organische lösung wurde unter Erzielung von 0,58 g Titelester eingedampft, [a]£0+ 39° (c 0,95; CHCl3), M796 cm
(ß-Lactam), Γ (CDCl5) 4,28 (d, J 2 Hz, C-5 H), 5,9 - 6,2 (m,
CH2NHCOCH2) und 7,96 (s, CH3). */SUax (CiIBT^
Natrium-(3Rt 5R,Z)-2-[2-(acetaroldoacetamido)-äthyliden"]-clavain-3-carboxylat
Man hydrierte eine lösung von 0,5 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(acetamidoacetamido)-äthyliden]-clavam~3-carboxylat
in 50 ml Äthanol während 15 Minuten bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur
über 0,2 g 10 $>
Palladium auf Aktivkohle. Der Katalysator wurde durch Filtrieren durch Kieselgur entfernt und
das Filtrat auf ca. 5 ml eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 0,2 g Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthylacetat
und anschließend mit ca. 50 ml Äther behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Äther gewaschen
und im Vakuum unter Erzielung von 0,3 g Titelealz getrocknet,
[a]£° + 26° (c 0,98; H3O), Vmax (Nujol) 1780 cm"1 (ß-Lactam)
r (D2O) 4,28 (d, J 2 Hz, C-5 H), 6,16 (s, CH2NHCOCH3) und
7,96 (s, CH3).
Benzyl-(3R,5R.Z)-2-f2-(dichloracetamido)-äthyliden"l-clavam-3-carboxylat
Man behandelte eine Lösung von 0,58 g BAC und 0,41 ml Pyridin
in 50 ml Äthylacetat mit einer Lösung von 0,5 ml Dichloracetylchlorid in 15 ml Äthylacetat. Nach 10 Minuten wurde die
Reaktionsmischung sukzessive mit 0,5 N HCl, 0,5 N wäßrigem NaHCO3 und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Lösung
wurde unter Erzielung eines Öls eingedampft, das an
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Silicagel unter Erzielung von 0,29 g Titelester chromatographiert
wurde, [a]£° + 43° (c 0,86; CHCl3), ν lllax (CHBr3)
1792 cm"1 (ß-Iactam), T(CDCl3) 3,30 (breit, NH), 4,10 (3,
CHCl2) und 4,30 (d, J 2 Hz, C-5 H).
Natrium-(3Rt5R,Z)~2-r2-(dichloracetaciido)-äthyliden1-clavF.r.v-3-carboxylat
Man hydrierte eine Lösung von 0,62 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(dichloracetamido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat
in 50 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen
Arbeitsweise unter Erzielung von 0,305 g Titelsala auf, [a]^
+ 25° (c 1,15; H9O), tf mev (Nujol), 1782 cm"1 (ß-Lactam),
(D2O) 3,70 (s, CHCl2), 4,23 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 6,03
(d, J 7 Hz, CH2NHCO).
Bensyl-(3R
%
5R,Z)-2-[2-(cyanoacetamido)-äthylid en]~clavam-3-carboxylat
Man behandelte eine gerührte Lösung von 1,5 g BAC in 100 ml Äthylacetat mit 1,37 g DCC in 50 ml Äthylacetat und anschlisasend
mit 0,56 g Cyanoessigsäure in 50 ml Äthylacetat. Nach 45 Minuten wurden weitere Anteile von 0,2 g DCC und 0,1 g
Cyanoessigsäure zugegeben und die Mischung weiter 30 Minuten gerührt. Der ausgefallene Peststoff wurde durch Filtrieren entfernt
und die erhaltene organische Lösung wurde sukzessive mit N HCl, 0,5 N wäßrigem NaHCO3 und Wasser gewaschen. Die getrocknete
Lösung wurde unter Erzielung eines Öls eingedampft, das an Silicagel unter Erzielung von 0,48 g Titelester chroiijatographiert
wurde, [cc]*0+ 52° (c 0,68; CHCl,), \? mnv (CHBiv)
17QA οτη~ ' I β-Τ.ηΛ + ηττΛ 'Χ ^ΠΤίΓΠ Λ "*>
Rf> f\\-nai + WtT^ / ICi (A .T
1794 cm"1 (ß-Lactam), ^(CDCl3) 3,50 (breit, NH), 4,30 (d$
2 Hz, C-5 H), 6,06 (t, J 6 Hz, CH2,NHCO) und 6,09 (s, CJL,
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Natr.lum-(3R,5R,Z)-2-r2-(cyanoacetaniido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat
Man hydrierte eine lösung von 0,35 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(cyanoacetamido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat
in -35 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen
Arbeitsweise unter Erzielung von 0,23 g Titelsalz auf, [oc]D
+ 27° (c 0,79; H2O), x)Hax (Nujol), 1778 cnf1 (ß-Lactam)
TT(D2O) 4,27 (d, J 2 Hz, C-5H) und 6,10 (d, J 7 Hz,
CH2NHCO).
Benzyl-(3R,5Rt^)-2-r2-(inethoxyacetamldo)--äthyliden1-clavan)-3-carboxylat
Man behandelte eine Lösung von 1,5g BAC in 50 ml Äthylacetat
mit 1,05 g DCC in 25 ml Äthylacetat und 0,416 g Methoxyessigsäure in 25 ml Äthylacetat. Nach 45 Minuten wurde die Mischung
filtriert und das Filtrat sukzessive mit N HCl, 0,5 N wäßrigem NaHCO, und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische
Lösung wurde unter Erzielung eines Öls eingedampft, das an Silicagel unter Bildung von 0,93 g Titelester chroraatographiert
wurde, [cc]*0 + 42° (c 1,53; CHCl3), ])χα&χ (CHBr3),
1790 cnf1 (ß-Lactam), r(CDCl3) 3,42 (breit, NH), 4,33 (d,
J 2 Hz, C-5 H), 6,16 (s, CH2OCH3) und 6,63 (s, OCH3).
Natrlui7i-(3R,5R.Z)-2-r2-(methoxyacetamido)-äthylidenlclavam-3-carboxylat
Man hydrierte eine Lösung von 0,67 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(methoxyacetamido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat
in 50 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen Arbeitsweise unter Erzielung von 0,465 g Titelsalz auf, [a]_
+ 30° (c 1,22; H9O), 0 mov (Nujol), 1780 cm"1 (ß-Lactam),
T (D2O) 4,28 (d, J 5 Hz, C-5 H), 6,04 (s, CH2OCH3 und 6,60
809817/0953
(a, OCH5).
Benzyl-(3Ri5R«Z)~2-r2~(hydroxyacetamido)-äthyliden1-clavam-3-carboxylat
Man behandelte eine gerührte lösung von 1,5 g BAC in 100 ml Äthylacetat mit einer lösung von 1,07 g DCC in 25 ml Äthylacetat und anschließend mit 0,4 g Glykoleäure. Nach 55 Minuten
wurden weitere Anteile an 0,6 g DCC und 0,3 g Glykolsäure zugegeben und die Mischung weitere 40 Minuten gerührt. Der ausgefallene Peststoff wurde durch Filtrieren entfernt und die
erhaltene Lösung sukzessive mit 0,5 N HCl, 0,5 N wäßriger NaHCO, und Wasser gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde
unter Erzielung eines UIs eingedampft, das an Silicagel chromatographiert wurde, wobei man 0,21 g Titelester erhielt,
[a]£° + 45° ( (c 0,74; CHCl3), γ>
Ββχ (CHBr3) 1790 cm"1 (ß-Lactam), T(CDCl3) 3,24 (breit, NH), 4,32 (d, J 2 Hz,
C-5), 5,99 (s, CH2OH) und 6,34 (breit, OH).
Benzyl-(3R«5R«Z)-2-r2-(azidoacetamido)-äthyliden1-clavam-3-carboxylat
Man behandelte eine gerührte Suspension von 0,723 g Kaliumazidoacetat in 5 ml Methylenchlorid, die 4 Tropfen N,N-Dimethylformamid enthielt, bei O0C mit einer Lösung von 0,43 ml
Oxalylchlorid in 5 ml Methylenchlorid. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur zurückkehren und rührte 5 Minuten. Die
orhaltene Suspension wurde in eine Lösung von 1,5g BAC und
2,04 ml Pyridin in 25 ml Äthylacetat bei O0C gegossen. Nach
20 Minuten wurde die Mischung sswischen 0,5 N HCl und Äthylacetat verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde sukzessive mit 0,1 N HCl, 0,5 N wäßrigem NaHCO3 und Wasser gewaschen» Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und der
Rückstand an Silicagel unter Erzielung von 0,99 g Titelester chromatographiert, [a]?° + 39® (c 1,15; CHCl,), '>)_._ (CHBr,)
8O0%17/Ö98f
1794 cm"1 (ß-Lactam), T(CDCl3) 3,58 (breit, NH), 4,27 (d, J
2 Hz, C-5 H) und 6,03 (s, CH2N3).
Natrium-(3R.5R,Z)-2-r2-(amlnoacetamldo)-äthyliden1-clavam-3-carboxylat
Man hydrierte eine Lösung von 0,5 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(azidoäthyliden]-clavam-3-carboxylat
in 50 ml Äthanol bei Atmo— Sphärendruck und Raumtemperatur über 1,3 g 10 $>
Palladium auf Aktivkohle während 15 Minuten. Die Aufarbeitung gemäß der in
Beispiel 41 beschriebenen Arbeitsweise ergab 0,11 g Titelsalz, \>
™o„ (Nujol) 1776 cm"1 (ß-Lactam), χ (D9O) 4,29 (d, J 2 Hz,
C-5 H), 6,10 (d, J 7 Hz, CH2NHCO) und 6,50 (s, CH2NH2).
Benzyl-(3R,5RtZ)-2-[2-(bromacetamido)-äthyliden1-claTam-3-carboxylat
Man behandelte eine gerührte Lösung von 1,53 g BAC in 50 ml
Äthylacetat bei O0C mit 1,03 ml Pyridin und anschließend mit
0,45 ml Bromacetylbromid. Nach 10 Minuten wurde die Mischung sukzessive mit N HCl, 0,5 η wäßrigem NaHCO, und Wasser gewaschen.
Die getrocknete Lösung wurde eingedampft und der Rückstand an Silicagel unter Erzielung von 0,85 g Titelester
chromatographiert, [α]2.0 + 42° (c 1,02; CHClx), y>
me^ (CHBr3) 1796 cm"1 (ß-Lactam), T(CDCl3) 3,45 (breit, NH),
4,28 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 6,14 (s, CH2Br).
Natrlum-(3R.5R.Z)-2-(2-azetamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
Man hydrierte eine Lösung von 0,45 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(bromacetamido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat
in 50 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen Ar-
809817/0953
beitsweise auf, um 0,28 g Titelsalz zu erhalten. Die spektralen
Eigenschaften des Produkts waren den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich.
Beispiel 53
Ben7.yl-(3R«5R,Z)-2-(2-oxamidoäthyllden)-clavani-3-carboxyla!;
Man behandelte eine gerührte lösung von 2,0 g BAC in 30 ml
Äthylacetat mit einer Lösung von 0,8 g Oxamid in 15 ml N,N-Dimethylformamid
und anschließend mit 1,5 g DCC in 10 ml Äthylacetat. Nach 2 Stunden wurden weitere Anteile von 0,4 g Oxamid
und 0,75 g DCC zugegeben und die Mischung weitere 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann zwischen Wasser und Äthylacotat
verteilt und filtriert. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser und mit Salzlösung gewaschen. Die getrocknete
Lösung wurde eingedampft und der Rückstand an Silicagel unter Erzielung von 0,984 g Titelester chrcraatographiert, v* mox (Nujol),
1790 cm"1 (ß-Lactam), T (DMSO-d6) 1,21 (t, J 6 HzT NH),
1,97 und 2,33 (breite Singuletts, NH2), 4,26 (d, J 2 Hz,
C-5 H) und 6,16 (t, J 6 Hz, CH2NH).
Beispiel 54
(3R»5R,2)-2-(2-Oxamidoäthyliden)-clavam-3-carbonsäure
Man hydrierte eine Lösung von 0,75 g (3R,5R,Z)-2-(2-oxamidoätbyliden)-clavam-3-carboxylat
in 20 ml Äthylacetat und 20 ml Äthanol bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur während 15
Minuten über 0,4 g 10 i» Palladium auf Aktivkohle. Der Kataly-Hator
wurde durch Filtrieren durch Kieselgur entfernt und das Piltrat auf ca. 15 ml eingeengt. Das erhaltene ausgefallene
Material wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und unter Erzielung von 0,162 g Titelsäure getrocknet, ^) (Nujol),
1792 cm"1 (ß-Lactam, χ (DMSO-d6) 1,22 (t, J 6 Hz, HH), 1,98
und 2,26 (singuletts, NH2), 4,29 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 6,16
(t, J 6 Hz, CH2NH).
Das Piltrat aus der obigen Kristallisation wurde mit einer
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Lösung von 0,45 g Natrlum-2-äthylhexanoat in 5 ml Äthanol behandelt
und die erhaltene Suspension mit Äther verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt, gewaschen und unter Erzielung von
0,325 g Natriumsalz der Titelsäure getrocknet, [α]-η + 23
(£ 1,07; H2O), \Jmayi (NuJoI) 1776 cm"1 (ß-lactam), χ (D2O)
4,25 (d, J 2 Hz, C-5 H) und 6,02 (d, J 7 Hz, CH2NH).
Benzyl-(3R, 5R,Z)-2-[2-(f oriiiamidoaoetamido)-äthyliden 1-clavam-3-carhoxylat
Man behandelte eine gerührte Lösung von 1,7 g BAC in 10 ml Methylenchlorid
mit 1,4 g DDC in 5 ml Dichlormethan und anschließend mit 0,67 g N-Formylglycin in
10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid. Nach einer Stunde wurden weitere
Anteile von 0,35 g DCC und 0,17 g N-Formylglycin zugegeben und die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt. Die Mischung
wurde filtriert und das Filtrat zwischen Äthylacetat und Salzlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung
gewaschen, getrocknet und unter Erzielung eines Öls eingedampft, daa an Silicagel untor Gewinnung eines Öls Chromatograph
i er t wurde. Das ül wurde aus Äthylacetat kristallisiert, um 0,948 g Titelester zu erhalten, ^ (Nujol), 1800
cm"1 (ß-Iactam), χ (DMSO-dg) 1,87 (breit, NHCOCH2NH), 1,89
(s, NHCHO) und 4,27 (d, J 2 Hz, C-5 H).
Natriuro-(3R, 5R, Z)-2-[2-(Cormamidoacetamido)-äthylidenl-clavam-3-carboxylat
Man hydrierte eine Lösung von 0,84 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(formamidoacetamido-äthyliden]-clavam-3-carboxylat
in 20 ml Äthylacetat und 20 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen Methode unter Erzielung von 0,64 g Titelsalz
auf, [a]{-° + 37° (c 1,14; H9O), 0 mQY (Nujol) 1782
cm"1 (ß-Lactam) τ (DgO) 1,80 (s, NHCHO), 4,25 (d, J 2 Hz,
C-5 H).
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X
27Λ7599
si
yatrl\im-(3R.5R«Z)-2-r2-(hydroxyacetaiBldo)-äthyllden1-clavam-3-carboxylat
Man hydrierte eine Lösung τοη 0,11 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(hy«
droxyacetamido in 20 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in
Beispiel 41 beschriebenen Methode unter Erzielung τοη 0,07 g
Titelsala auf, [a]£° + 24° {o 0,53*; H2O), γ>
^1x (HuJoI)
1776 cm"1 (ß-Lactam), T(D2O)' 4,26 (d, J 3 Hb, C-5 Η), 6,05
2
(d, J 7 Hz, Ch2BHCO) und 5,94 (s, CH2OH).
Natrlum-(3R«5R«Z)-2-r2-(bromacetamldo)-äthyliden'l-clavam-3-carboxylat
Man hydrierte eine Lösung τοη 0,65 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(bromacetamido)-äthyliden]-claTam-3-carboxylat in 20 ml Äthyl
acetat und 20 ml Äthanol 5 Minuten bei Atmosphärendruck und
Raumtemperatur über 0,325 g 10 1» Palladium auf Aktivkohle.
Der Katalysator wurde durch filtrieren durch Kieselgur entfernt und das Filtrat auf ca. 10 ml eingeengt. Der gerührte
Rückstand wurde mit 0,22 g Hatrium-2-äthylhexanoat in 5 ml
Äthylacetat und anschließend mit einem Überschuß Äther behandelt . Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, gewäsehen und getrocknet und ergab 0,41 g Titelsale, [a]^ +31
(c 0,9; H2O), ))aBX (Nujol) 1778 caT1 (B-Lactam), χ (D2O)
4,27 (d, J 3 Hz, C-5 H), 6,10 (d, J 7 Hb, CH2HHCO) und 6,12
(s, CH2Br).
(3R* 5R. Z)-2-r2-(Amlnoacetamido)-äthylidenVclaTam-3-oarbonsäure
Man säuerte eine Lösung τοη 0,40 g (3R,5R,Z)-2-[2-a-(benzyloxycarbonrlamino)-acetamldoäthyliden]-claTam-3-carboxylat
in 10 ml Wasser auf pH 2 an und extrahierte mit 2 mal 10 ml
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Äthylacetat. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über NapSO. getrocknet und zum Teil im Vakuum auf 9 ml eingeengt.
Die «eingeengte lösung wurde mit 3 ml Äthanol verdünnt und über 0,45 g 10 $>
Palladium auf Aktivkohle eine Stunde hydriert. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml Wasser geschüttelt und
durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde mit 15 ml Äthylacetat
gewaschen, die organische Schicht verworfen und die wäßrige Phase unter Erzielung von 14-0 mg Titelverbindung Iy ophilisiert,
deren spektroskopische Eigenschaften den in Beispiel 33 angegebenen ähnlich waren.
Benzyl-(3R,5R,Z)-2-(2-phenylglyoxamidoäthyllden)-clavam-3-carboxylat
Man fügte eine lösung von 1,13 g DCC in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran
zu einer lösung von 0,75 g Pheny!glyoxylsäure und 1,44 g BAC in 30 ml Tetrahydrofuran und rührte die Mischung
auf einem Eiswasserbad 90 Minuten. Die Mischung wurde filtriert und das Piltrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Äthylacetat /Petroläther (1 : 2) als Eluierungsmittel Chromatograph!ert,
wobei man 460 mg Titelester erhielt, \)max (CHBr3) 1?94 cm""1
(ß-Lactam), T(CDCl5) 1,66 und 2,3 - 2,6 (m, -COPh), 4,29
(d, J 2 Hz, C-5 H) und 5,96 (t, J « 7 Hz, C-2· Protonen).
Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-phenylglyoxamldoäthyllden)
-clavam-3-carboxylat
Man fügte eine lösung von 0,27 g 4-Nitrophenylglyoxylat in 2 ml
Tetrahydrofuran zu einer lösung von 0,20 g ACC und 85 mg NaHCO, in 2 ml Wasser und rührte die Mischung rasch bei Raumtemperatur
während 20 Minuten. Die Mischung wurde mit 10 ml Salzlösung verdünnt und mit 2 mal 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die organischen Extrakte wurden verworfen und die wäßrige Phase mit
verdünnter wäßriger HCl auf pH 4 angesäuert. Die saure Lösung
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6ϊ
wurde mit Äthylacetat extrahiert, die organischen Extrakte über Na2SO. getrocknet und zu einer Lösung von 80 mg Natrium-2-äthylhexanoat
in Äthylacetat zugegeben. Die trübe lösung wurde auf ca. 5 ml eingeengt und mit 20 ml Äther verdünnt. Der ausgefallene
Peststoff wurde abfiltriert und ergab 80 mg Titelverbindung, V max (Nujol) 1780 cm"1 (ß-Iactam), T(D2O) 2,03
und 2,2 - 2,6 (m, Phenyl Protonen), 4,25 (d, J = 2 Hz, C-5 II),
und 5,95 (d, C-21 Protonen).
Bengyl-(3R,5R,Z)-2-r2-(chloracetamido)-athylidenl-clavam-3-carboxylat
Man fügte zu einer gerührten Lösung von 1,5 g BAC in 30 nl
Äthylacetat bei O0C 1 ml Pyridin und anschließend 0,475 ml
Chloracetylchlorid. Nach 10 Minuten wurde die Mischung zwischen
Äthylacetat und 0,5 H HCl verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde sukzessive mit 0,5 N HCl, 0,5 N
NaHCO7 und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Lösung
wurde eingedampft und der Rückstand an Silioagel unter
Erzielung von 0,55 g Titelester chromatographiert, \)
"1
r3) 1794 cm"1 (ß-Lactam), γ (CDCl5) 3,30 (breit, NH), 4,2(J
(d, J 3 Hz, C-5 H), 5,99 (s, CH2Cl) und 6,03 (t, J 6 Hz,
CH2NHCO).
Natrium-(3R«5R,Z)-2-r2-(chloracetamido)-äthyliden"l-clavam-3-carboxylat
Man hydrierte eine Lösung von 0,43 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(chloracetamido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat
in 35 ml Ätbylacetat und 70 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in Beispiel
beschriebenen Arbeitsweise unter Erzielung von 0,26 g Titelsalz auf, [a]|° + 33° (£0,7; H2O), Ό m&x (Nujol) 1778 cm~1
(ß-Lactam), Tr(D2O) 4,27 (d, J 3 Hz, C-5 H), 5,90 (a, CH2Cl)
und 6,07 (d, J 7 Hz, CH2NHCO).
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Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(trichloracetamido)-äthyliden~l-clavam-3-carboxylat
Man fügte zu einer gerührten Lösung von 0,94 g BAC in 100 ml Äthylacetat eine Lösung von 0,67 g DCC in 50 ml Äthylacetat
und anschließend eine Lösung von 0,53 g Trichloresaigsäure in 50 ml Äthylacetat. Nach 45 Minuten wurde die Mischung filtriert
und das "Filtrat sukzessive mit 0,5 N HCl, 0,5 N NaIICO5
und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Lösung wurde eingedampft und der Rückstand an Silicagel unter Erzielung
von 0,54 g Titelester chromatographiert, \) mav (CHBr,) 1794
λ max j
cm"' (ß-Lactam), T(CDCl5) 3,13 (breit, NH), 4,29 (d, J 3 Hz,
C-5 H) und 6,00 (t, J 6 Hz, CH2NHCO).
:, 5R,Z)-2-[2-(trichlorac;etamido)-äthyliden ]-cJavam-
3-carbo;:ylat
Man hydrierte eine Lösung von 0,43 g Benzyl-(3R,5R,Z)-2-[2-(trichloracetainido)-äthyliden]-clavam-3-carboxylat
in 35 ml Äthylacetat und 70 ml Äthanol und arbeitete gemäß der in Beispiel
41 beschriebenen Arbeitsweise unter Erzielung von 0,11 g Titelsalz auf, 0 „,. (Nujol) 1782 cm"1 (ß-Lactam), T(D0O)
4,25 (C-5 H) und 6,05 (d, J 6 Hz, CH2NHCO).
Benzyl-(3R,5R,Z)-2-r2-r(methylthlo)-acetamido1-äthyliden^-
clavam-3-carboxylat
Man behandelte eine Suspension von 0,158 g Kalium-(inethylthio)-acetat
in 10 ml Methylenchlorid, die 3 Tropfen N,N-Dimethylformamid
enthielt, bei O0C mit einer Lösung von 0,95 g Oxalylchlorid
in 5 ml Methylenchlorid und rührte eine Stunde. Die erhaltene Mischung wurde langsam zu einer Lösung von 0,3 g BAC
und 0,16 ml Pyridin in 20 ml Äthylacetat bei O0C zugegeben.
Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und dann zwischen 0,5 N
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HCl und Äthylacetat verteilt. Die abgetrennte organische Phase
wurde sukzessive mit 0,5 N HCl, 0,5 H wäßrigem KaHCO, und
Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Lösung wurde unter Erzielung eines UIe eingedampft, das bei der Behandlung mit
Äther fest wurde. Der Feststoff wurde gesammelt, gewaschen und unter Erzielung von 0,26 g Titelester getrocknet, \J max
(CHBr3) 1794 cm"1 (ß-Lactam), T(CDCl3) 3,06 (breit, FH), 4,29
(d, J 3 Hz, C-5 H), 6,03 (t, J 7 Hz, CHgNHCO), 6,83 (s,
CH2SCH5) und 7,92 (β, SCH«).
Hatrimn-(3R. 5R. Z)-2-fe
clavain-3-carboxylat
Man hydrierte eine Lösung von 0,28 g Benzyl-(3R,5R,Z)-{2-[(rae
thylthio)-acetamido]-äthyliden}-clavam-3-carboxylat in 50 ml
Äthanol 45 Minuten bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur über 1,47 g 10 36 Palladium auf Aktivkohle. Der Katalysator
wurde durch Filtrieren durch Kieselgur entfernt und das Eiltrat auf ca. 10 ml eingeengt.Der Rückstand wurde mit einer
Lösung von 0,1 g Hatciun- 2-äthylhexanoat in 5 ml Äthylacetat
und anschließend mit einem Überschuß Äther behandelt und gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, gewaschen
und unter Erzielung von 0,115 g Titelsalz getrocknet, [<*]τ)
+ 27° (c 1,2; H2O), ^ (HuJoI) 1780 cm"1 (ß-Lactam),
X (D2O) 4,26 (d, J 3 Hz, C-5 H), 6,10 (d, J 7 Hz, CH2NHCO),
6,80 (s, CH2SCH3) und 7,91 (s, CH3).
Natrium-(3R. 5R. 2)-2-(2-pronionaaidoath.vliden)-clavam-3-carboxylat
Man fügte zu einer Lösung von 0,5 BlC in 15 al Äthylacetat
0,36 g DCC in 5 ml Äthylacetat und anschließend 0,13 ml Acryl säure in 5 ml Äthylacetat. lach 30 Minuten wurde die Mischung
filtriert und das Filtrat sukzessive mit 0,5 H HCl, 0,5 N
wäßrigem HaHCO3 und JfotffS jäPftfti9"*11* Die getrocknete orga-
nische Lösung wurde eingedampft und der Rückstand an Silicagel
unter Erzielung von 0,11 g Benzyl-(5R,5R,Z)-2-(2-acrylamidoäthyliden)-clavam-3-carboxylat
chromatographiert. Dieses Material
wurde in 15 ml Äthanol gelöst und dann hydriert und gemäß der in Beispiel 41 beschriebenen Arbeitsweise unter Erzielung
von 0,03 g Titelsalz aufgearbeitet, ^) (Nujol)
1780 cm"1 (ß-Lactam), r(D2O) 4,26 (d, J 2 Hz, C-5 H), 6,12
(d, J 7 Hz, CH2NHCO) 7,75 (q, J 8 Hz, CH2CH3) und 8,89 (t,
J 8 Hz, CH2CH5).
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In den Beispielen A, B, D und E wird (3R, 5R,Z)-2-(2-ForriUiiilüoäthyliden)-clavaiii-3-carbonsUure
in Form von verdichteten Granulaten verwendet, die 1 f· Gew/Gew MagneDiumatoarat enth?.ltoin
und wie folgt hergestellt worden.
Man mischt (3R, 5R,Z) -2- (2-Formamid ο Ut hy lid en)-el avaiTi~'5--er.rl· oniiäure
mit 1 fi Magnoüiumstoarat und «teilt durch direkte:; Pressen auf einer Tablettie schino Tablettenrohlifi^o her. Man
bricht die Rohlinge mit Hilfe einer Reihe von Sieben (1,60,
1,41, 1,00 und 0,84 mm Maschenweite (10, 12, 16 und 20 ra.-.-sh))
auf einem Rotationsgranulator auf, um freifließende verdichtete
Granulate mit einer scheinbaren Schüttdichte von ca. 0,7 g/mm zu erhalten (BSS-Methode).
Die in Beispiel B verwendeten Amoxycillintrihydratgra-.iuLatg
und die in Beispiel E verwendeten Ampicillin-trjhydra-c(ir?-:.>iulcxtc
können in analoger Weise hergestellt werden.
Beispiele A, und B
Formulierung .je Tablette Beispiel A
Formulierung .je Tablette Beispiel A
Verdichtete (3R,5R,Z)-2-(2~Formamidoäthyliden)-clavam-3-carbonsäure,
enthaltend 1 "J Magneeium-
stearat, 252,5 Mg
Empicol LZ 3,5 mg
Explotab 7,0 mg
Avicel pH 101 für ein Tablettenkerngewicht von 350,0 mg
Vord i chtet e (3R, 5R, Z) -2- (2-F ormamid oiithy lid en) cli!vain-3-oarbonsaure,
enthäutend 1 */>
Magnesium-
r; tf.arat 2 Si?, S wr.
Vrrd j fhtrte Amoxycillintrilo/dratf r' nu!l^l-ö, en1 -
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BAD
haltend 1 $ Magnesiuinstearat, entsprechend
2r)0 mg Amoxycillin ca. 300,0 r.ig
Explotab 12,5 reg
Emcomp!-'Pf;« für ein Tablettenkerngev/ieht von 6*50,0 in:1,
Her;: ti,-11 un^smeth od j?
Man inincht die Granulate mit dem ftei.t der JDxcipientcn und
preßt die Mischung auf einer Tablettiermaschine unter· Verwendung
von normalen oder tiefen Kon);; votompeln ni.it ein fm geeigneten
Durchmesser (9 bis 12 nun).
Man verdichtet (3R, r>R, Z)-2-(2-Porm:'riidoäthyliden)-clc-.vam-3-carbonciäure,
indem man mit ca. 2 0Jo Stürkepaote misch L und granuliert,.
Dann werden die Granulate getrocknet und durch einen Rotationtigranulator unter Verwendung von Sieben mit oinor Maschenweite
von 1,68, 1,41, 1,00 und 0,04 mm (10, 12, 16 oder 20 Hionh) g^eben, um freifließende verdichteto Granulate zu
bilden.
Foi-mu? i cruiu; je Tab], et te
Verdichtete (3R, 5R,Z)-2-(2-Formaiaidoäthyliden)-elavam-3-carbonsäure,
enthaltend ca. 2 ^ Stärkepaste, ca. 255,0 mg lactose 75,0 mg Explotab 7,5 mg
Magnesiuinstearat 3,5 mg Getrocknete Maisstärke für ein Tablettenkerngewicht
von 350,0 mg
Man mischt die Granulate mit dem Heat der Excipienten ;?nd
preßt die Mischung auf einer Tablettiermaschine unto:· Vcrwoiit'^
nov;;aler oder tiefer KonLavstempel mit e i notu { or i ;■.(; teil
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BAD ORIGINAL
Durchmesser (9 bis 12 mm).
Beispiele D und E
Pornm] j.crung; .je Kapsel
Beispiel D
Verdichtete (3R,5R,Z)-2-(2-Formamidpäthyliden)-clavam-3-carbonsäure,
enthaltend 1 # Magneslumstearat 252,5 nig
Explotab 4,5 ms
Aerosil 200 2,0 ng
Verdichtete (3R,5R,Z)-2-(2-Formamidoäthyliden)-clavaro-3-carbonsäure,
enthaltend 1 $> Magnesiumstearat
Verdichtete Ampieillintrihydratgranulate, enthaltend
1 56 Magne slums tearat entsprechend 250 mß Ampicillin ca.
Explotab Aerosil 200
Man mischt die Granulate und Excipienten und füllt die Mischung in harte Gelatinekapseln (vom eingepaßten Verschlußtyp)
mit der Größe 2 (Beispiel D) oder Größe 0 (Beispiel E) auf einer automatischen Kapselfüllmaschine.
Man miseht 1 Teil steriles Natrium-(3R,5R,Z)-2-(2-formami~
doäthyliden)-clavam-3-carboxylat innig unter aseptischen Bedingungen mit · 1 Teil sterilem Cephazolinnatrium. Man füll»
die stabile Mischung aseptisch in Glasfläschchen unter einer sterilen Stickstoffatmosphäre derart, daß jedes Fläschchen
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252,5 | mg |
300,0 | mg |
10,0 | mg |
5,0 | mg |
500 mg eines jeden Antibiotikums enthält. Man schließt die Fläschchen unter Verwendung von Kautschukscheiben oder Verschlüssen,
die durch Aluminiumverschlußringe in der richtigen Stellung gehalten werden, wobei man einen Gasaustausch oder
ein Eindringen von Mikroorganismen verhindert. Man bereitet das Produkt durch Auflösen in Wasser für Injektionen kurz vor
Verabreichung auf. Andere geeignete sterile Träger können anstelle von Wasser für Injektionen verwendet werden.
Die in den Beispielen A bis P verwendeten Komponenten können
wie folgt erläutert werden:
Erapicol IZ ist Natriunilaurylsulfat, das von der Marchon ltd.
erhältlich ist.
Explotab ist Natriumstärkeglykolat, das von der Greeff Pine
Chemicals Ltd., Croydon, Surrey, England, erhältlich ist.
Avicel pH 101 ist mikrokristalline Cellulose, die von der FMC Corporation, USA, erhältlich ist und Emcompress ist Dicalciumphosphatdihydrat
NP.
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Claims (39)
- Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel Iη ο^ n ^ v (Dworin R eine Monoacylaminogruppe oder eine cyclische
uminogruppe bedeutet, deren Acylgruppen unter Bi] dung eines
heterocyclischen Rings verbunden sind, bedeutet und R eine
Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe darstellt sowie deren Salzforraen. - 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine Moiioacyls-mincgruppe bedeutet.
- 3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R eine veresterte
Carboxylgruppe, die sich von einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol, Phenol oder Stannanol ableitet, bedeutet. - 4. Verbindungen gemäß Anspruch 2 oder 3, worin R eine vor-7 7
esterte Carboxylgruppe -COOR , in der R eine geradkettig© oder verzweigte substituierte oder unsubstituierte Alkyl- cder Alkenylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit bis au 12 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls enthaltend ein oder mehrere Heteroatome in dem Ringsystem oder eine Stannylgruppe mit bis zu 24
Kohlenstoffatomen, bedeutet, darstellt.•7 - 5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, worin -COOR' eine metaboliech labile Estergruppe 1st.- 7
- 6. Verbindungen gemäß Anspruch 3 oder 4, worin R eine Dipfct—nylmethylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Bensylgruppe, oub~809817/0953 ORIGINAL WSPEOfEDstituiert durch eine ο- oder p-Nitro-, p-Methoxy- oder p-Metbylgruppe bedeutet.
- 7. Verbindungen gemäß Anspruch 4, worin R eine Benzyl-, Methyl- oder Acetoxymethylgruppe bedeutet.
- 8. Verbindungen gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R eine Monoacylaminogruppe, die sich von einer Carbonoder Thiocarbonsäure oder einer Sulf'onsäure ableitet, bedeutet.
- 9. Verbindungen gemäß Anspruch 7, worin R die Gruppierung -NR2R3, in der R2 eine Gruppe -CYR4, -CY.ZR6 oder -CYlTR4R5, worin Y und Z die gleich oder verschieden sein können, Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, -SO9NR4R5 oder -SO^R, worin R45
und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder aliphatische, araliphatisch^, cycloaliphatische Aryl- oder C-gebundene heterocyclische Gruppen bedeuten oder R zusammen mit R und einem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, bedeuten und R wie vorstehend für R4 definiert ist, jedoch nicht Wasserstoff bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, darstellt. - 10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, worin R , R und R jev/eilß bedeuten entweder:eine geradkettige oder verzweigte unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxy-, Cyano-, Acyl-, Carboxyl-, geschützte Carboxyl-, Amino-, geschützte Amino-, Hydroxyl-, geschützte Hydroxyl-, Thiol-, geschützte Thiol- oder Cycloalkenylgruppen substituiert ist,oder eine Arylmethylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wobei etwaige Substituenten an der Methylengruppe der Arylmethylgruppe, wenn die Arylgruppe eine Phenylgruppe ist, Amino, Carboxy oder Hydroxy oder deren geschützte Formen umfassen, etwaige Substituenten an der Arylgruppe, v/enn die Arylgruppe eine Phenylgruppe ist, eine p-Hydroxygruppe und m-Sulfonamidogruppe809817/0953umfassen und wenn die Arylgruppe eine heterocyclische Arylgruppe ist, etwaige Substituenten eine niedrig-Alkylgruppe umfassen, oder eine Arylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Arylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Halogenatoia oder eine Cyano-, Alkoxy- oder Alkylgruppe substituiert ist, oder eine Cycloalkylgrxippe mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen,oder R und R bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, der 5 bi» 7 Ringglied'er enthält und gegebenenfalls Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als weiter-e Heteroatome enthält und ein oder mehrere Alkylcubstituenten als etwaige Substituents aufweist.
- 11. Verbindungen gemäß Anspruch 9, worin wenn R* eine Gruppe -CYR bedeutet, Y ein Schwofel- oder Sauerstoffatom darstellen und R* bedeutet: ein Wasserstoffatom, eine C1 ,-Alkylgi-uppe, eine Cj .-Alkylgruppe, substituiert durch 1 bin 3 Kaiogenatome oder eine Cyano-, Azido-, Hydroxyl-, f-j /-Alkoxy-, C2_4-Alkanoyloxy-, Cj^-Alkylthio- (die durch 1 bis 3 Hal of., en atome substituiert sein kann), Phenozy-, Amino-, C1...-Alkanoylaniino-, geschützte Amino-, Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe; eine Cg *-Alk.enylgruppe; eine Benzy!gruppe, eine Bensylgruppe, substituiert in dor α-Stellung durch eine Azido-, Carboxyl-, geschützte Carboxyl-, Hydroxyl™, gecchiltate Hydroxyl-, Amino- oder geschützte Aminogruppe und/oder substituiert an dem Phenylring durch eine Hydroxylgruppe; eine Phenyl- oder Pyridylgruppe; oder eine Methylgruppo, substituiert durch einen Kohlenstoff gebundenen 5- bis 7-gliedrigon aromatischen heterocyclischen Ring, in dem die Heteroatome ausgewählt sind unter Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen2 6wenn R eine Gruppe -CY.ZR bedeutet, Y und Z Sauerstoffatome sind und R eine C1 .-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet oderwenn R eine Gruppe -CYNR^R3 bedeutet, Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt und einer der Reste R* und R ein Y/asserstoffatom bedeutet, wobei der andere ein Wasserstoffatom oder eine C.j ,-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder einen Kohlenstoff ge-809817/0953bundenen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, in dem die Heteroatome ausgewählt sind unter Sauerstoff-,Stickstoff-und Schwefelatomen, bedeutet oder2 6 6wenn R eine Gruppe -SO2R darstellt, R eine C1 ,-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, substituiert durch eine Nethylgruppe ist, oderwenn R2 eine Gruppe -SO2NR4-R5 bedeutet, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder C^ _.-Alley 1-gruppen bedeuten.
- 12. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3 bis 7,2 3 worin R eine Diaoylaminogruppe -NR R2 3
bedeutet, worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, in der das Stickstoffatom an zwei Acylgruppen gebunden ist.2 3 - 13. Verbindungen gemäß Anspruch 12, worin R und R einen Ringmit 5 bis 7 Ringgliedern, gegebenenfalls kondensiert an einen weiteren Ring, bilden.
- 14. Verbindungen gemäß Anspruch 7, worin R die Gruppe -NHCO-CONR4R5 oder -NHCO.Ci
Anspruch 8 definiert sind.-NHCO-CONR4R5 oder -NHCO.COR4 bedeutet, worin R4 und R5 wie in - 15· Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine Acetamido-, Phenylureido-, Benzamido-, Phenylthioureido- oder Tocylamidogruppe bed<
darstellt.gruppe bedeutet und R eine Carboxylgruppe oder deren Salze - 16. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine Formamido-, Thiobenzamido-, Methylthioureido-, Äthylureido-, Tetrahydropyran-2'-ylureido-, Methoxycarbonylamino-, Äthoxycarbonylamino-, Methansulfonamido- oder Phthalimidogruppe bedeutet und R eine Carboxylgruppe oder deren Salze bedeutet.
- 17· Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine Bromacetamido-, Chloracetamido-, Dichloracetamido-, Trifluoracetamido-, Trichloracetamido-, Cyanoacetamido-, Azidoacetamido-, Acetoxy-809817/0953acetamido-, Hydroxyacetamido-, Methoxyacetamido-, (Methylthio)-acetamido-, (Trifluormethylthio)-acetamido-, Phenoxyacetamide-, Aminoacetamido-, Benzyloxycarbonylaminoacetamido-, (N-Formylamino)-acetamido-, (N-Acetylamino)-acetamido-, Propionylamino-, 3-(4-Methoxybenzylcarbonyl)-propionylamino-, 3-0arboxypropionylamino-, Acryloylamino-, Butyrylamino-, Isobutyrylamino-, 3-Äthoxypropionylamino-, Phenylacetamido-, 2-Asido-2-phenylacetaraido-, 2-Amino-2-phenylacetamido-, 2-Hydroxy-2-phenylacetamido-, 2-Formyloxy-2-phenylacetamido-, 2-(Bensyloxycarbonyl)-2-phenylacetamido-, 2-Carboxy-2-phenylacetamidc-, 2-(Benzyloxycarbonylamino)^-phenylacetamido-, (4-Hydroxyphenyl)-acetamido-, Thien-2-ylacetamido-, Thien-3-ylacetamido-, Fur-2-ylacetamido-, Pyrid-4-ylacetamido-, Pyrid-2-ylcarbonylamino-, Pyrid-3-ylcarbonylamino-,Pyrid-4-ylcarbonylamino-, Succinimido-, Maleiniialdo-, Oxamido-, Phenylglyoxamido-, Ureido-, Methylureido-, Thien-2-ylureido·-, Pyrid-3-ylureido-, Thioureido-, Phenylsulfonamido-, Diiaethylsulfamoylamino- oder Methylsulfarcoylaminogruppen bedeutet und R eine Carboxylgruppe oder deren Salzo bedeutet.
- 18. (3R, 5R,Z)-2-(2-Forrnamidoäthyliden)-clavain-3-carbonsä\ire und deren Salze.
- 19. (3R, 5R,Z)-2-(2-Acetamidoäthyliden)-clavam-3-carbonsäui-e und deren Salze.
- 20. (3R,5R,Z)-2-(2-Phenylureidoäthyliden)-clavam-3-carbonsäure und deren Salze.
- 21. Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder Salze mit organischen Basen der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1, 2 und 8 bis 20.
- 22. Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalz einer Verbindung der Formel t gemäß einem der Ansprüche 1,2 und 8 bis 21.809817/0963
- 23. Säureadditionssalze und zwitterionische Formen von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R eine basische Gruppe enthält.
- 24. Pharmazeutische Zusammensetzung (einschließlich einer veterinärmedizinischen Zusammensetzung), enthaltend zumindest eine Säure, ein physiologisch annehmbares Salz oder einen raetabolisch labilen Ester einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten und/oder einem weiteren ß-Iactamantibiotikum.
- 25. Zusammensetzung gemäß Anspruch 24 in Form von Dosierungseinheiten, die 12,5 mg bis 5 g aktive erfindungsgemäße Verbindung enthalten, wenn diese allein verwendet wird und 25 mg bis 5 g Gesamt-ß-Iactamantibiotikum enthält, wenn eine erfindungsgemäße Verbindung und ein weiteres ß-Iactamantibiotikum vorliegen.
- 26. Zusammensetzung gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I, worin R eine· Formamido-, Acetamido- oder Phenylureidogruppe bedeutet und R eine Carboxylgruppe oder deren Salze bedeutet, enthält.
- 27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I(D 0gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R eine -NH2-Gruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel umsetzt.
- 28. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennezichnet, daß2 2das Acylierungsmittel die Formel R X besitzt, worin R wie in Anspruch 8 definiert ist und X einen austauschbaren Substitu-809817/0953enten darstellt.
- 29. Verfahren gemäß Anspruch 28, worin X ein Halogenatom, eine O-Acylgruppe, eine O-Hydrocarbyl- bzw. O-Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeutet.
- 30. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsmittel ein Carbonsäure- oder Thiocarboiisäurehalogenid, ein Carbamoylhalogenid, ein Thiooarbamoylhalogenid, ein Sulfonylhalogenid oder ein Haloforijylester, ein Carbonsäure- oder Thiocarbonsäureanhydrid, eine Carbonsäure, eine Thiocarbonsäure oder eine Sulfonoäure in Anwesenheit eines Kupplungsmittels, ein aktiver Ester einer Carbon-, Thiocarbonoder Sulfonsäure, ein Keten, Sulfen, Isocyanat, Isothiocyanat oder aktiviertes Imid ist.
- 31. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß das aktivierte Derivat des Stamiaamins vor der Acylierung gebildet wird.
- 32. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß das bei der Umsetzung gebildete satire Produkt zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der K eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, verestert wird.
- 33. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß ein anfänglich gebildetes Esterprodukt einer Esterspaltung und anschließend gewtinschtenfalls einer Salzbildung unterzogen wird.
- 34. Verfahren gemäß Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß der anfänglich gebildete Ester ein Arylmethylester ist und eine Esterspaltung durch katalytisch« Reduktion durchgeführt wird.
- 35. Verfahren gemäß Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß der anfänglich gebildete Ester ein Arylmethylester ist und die Esterspaltung durch ein sich lösendes Metallreduktionsmittel809117/0153durchgeführt wird.
- 36. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 35, dadurch ge-kennzeichnet, daß das aktivierte Imid die Formel R IrN.CYR be-2 3
sitzt, worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, in dem das Stickstoffatom an zwei Carbonylgruppen gebunden ist, Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R eine Gruppe R oder ZR bedeutet, worin Z, R und R die in Anspruch 8 angegebenen Bedeutungen besitzen. - 37. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung in Anwesenheit eines Bistrialkylzinnoxids durchgeführt wird.
- 38. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die anfänglich gebildete Verbindung der Formel I ein reduzierbares Atom oder eine reduzierbare Gruppe enthält und anschließend einer Reduktion unterzogen wird.
- 39. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die anfänglich gebildete Verbindung der Forme] I in der Gruppe R eine geschützte Hydroxyl-, Thiol-·, Amino- oder Carboxylgruppe enthält und anschließend einer Schutzgruppenabspaltung unterzogen wird.809817/0953
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