DE2751041A1 - Beta-lactame, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung bakterieller infektionen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Beta-Lactame der allgemeinen Formel I (I)

in der A einen gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehenen Amino- oder einen Acylaminorest, X einen der Reste -CH[tief]2-Halogen, oder -CH[tief]2OSO[tief]2R,

R einen niederen Alkylrest, Q ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, Y den Rest oder eine Hydroxylgruppe, E ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl- oder eine gegebenenfalls mit einem oder zwei niederen Alkoxy- oder niederen Alkylresten, Halogenatomen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe und M ein Wasserstoffatom, eine Esterschutzgruppe oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet.

Die Bezeichnung niederer Alkyl-, niederer Alkylthio- und niederer Alkoxyrest bedeutet Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung Halogenatom umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Chlormethyl-, Brommethyl- oder Jodmethylgruppe und E eine Methyl- oder Phenylgruppe bedeuten.

Bevorzugt sind außerdem die Verbindungen, die antibakterielle Wirksamkeit aufweisen. Zu dieser Gruppe gehören die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Acylaminorest, Y den Rest und M ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch verträgliches Kation darstellen. In der Bezeichnung "Acylaminorest" bezieht sich "Acyl" auf alle Acylreste, die im Zusammenhang mit den halbsynthetischen Cephalosporinen und Penicillinen bekannt sind. Beispiele für zahlreiche dieser bekannten Acylreste sind bei E.H. Flynn, "Cephalosporins and Penicillins", Academic Press 1972, sowie in den US-PSen 3 953 424 und 3 953 436 angegeben.

Bevorzugt sind die Acylreste der allgemeinen Formeln:

Y'-CH[tief]2-CO- oder Z-S(O)[tief]nCH[tief]2CO-

in denen X' eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl- oder eine gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppen, Halogenatome, Nitro-, Amino-, Aminomethyl- oder Mercaptogruppen, niedere Alkylthioreste, Trifluormethyl-, Ureido-, Formamido- oder Carboxymethylaminogruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, A' eine Amino-, Hydroxy-, Formyloxy-, Carboxy- oder Sulfogruppe, oder, falls kein Alpha-Wasserstoffatom vorhanden ist, eine Methoxyimino- oder Oxyiminogruppe darstellt,

Y' eine Cyan-, Azid-, Phenyl-, Phenoxy- oder 2-Aminomethylphenylgruppe bedeutet, oder einen 5- oder 6-gliedrigen, Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring darstellt, Z eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl-, Trifluoräthyl- oder Cyanmethylgruppe bedeutet und n den Wert 0, 1 oder 2 hat.

Spezielle Beispiele für 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe Y' sind die Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Sydnon-, Pyridyl- und Pyrimidylgruppe. Die heterocyclischen Ringe können gegebenenfalls mit einem oder zwei niederen Alkylresten, Halogenatomen, Hydroxyl-, Nitro- oder Aminogruppen, niederen Alkoxy- oder Arylresten, wie Phenylgruppen, oder niederen Aralkylresten substituiert sein.

Besonders bevorzugt sind folgende Acylreste:

Phenylacetyl, Alpha-Hydroxyphenylacetyl, Alpha-Formyloxyphenylacetyl, Alpha-Aminophenylacetyl, Alpha-Amino-4-hydroxyphenylacetyl, Alpha-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylacetyl, Trifluormethylmercaptoacetyl, Methylmercaptoacetyl, Methylsulfonylacetyl, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetyl, Cyanacetyl, Cyanmethylmercaptoacetyl, Alpha-Carboxy-2-thienylacetyl, Alpha-Carboxy-3-thienylacetyl, Alpha-Carboxyphenylacetyl, Alpha-Sulphophenylacetyl, 3-Sydnonacetyl, 2-Thienylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, Phenoxyacetyl, 4-Pyridylmercaptoacetyl, (2-Aminomethylphenyl)-acetyl, syn-Alpha-Methoxyimino-(2-furyl)-acetyl, Alpha-Oximinophenylacetyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl.

Die Bezeichnung "Esterschutzgruppe" bezieht sich auf solche Esterreste, die üblicherweise zur Blockierung oder zum Schutz der Carbonsäurefunktion verwendet werden, wenn an anderen funktionellen Gruppen des Moleküls Umsetzungen durchgeführt werden. Die Bezeichnung hat innerhalb der Beta-Lactam- und organischen Chemie eine bestimmte Bedeutung gewonnen. Es ist eine ganze Anzahl für diesen Zweck geeigneter Reste bekannt. Diese Schutzgruppen sind auch bekannt dafür, daß sie sich leicht unter Wiedergewinnung der Carbonsäuregruppe abspalten lassen. Die Abspaltung kann nach bekannten Verfahren, wie hydrolytische Spaltung oder Hydrierung erfolgen.

Spezielle Beispiele für bekannte und geeignete Esterschutzgruppen sind niedere Alkylreste, wie die Methyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- oder Beta-Jodäthylgruppe, C[tief]4-C[tief]6-tert.-Alkylreste, wie die tert.-Butylgruppe, C[tief]5-C[tief]7-tert.-Alkenyl-, C[tief]5-C[tief]7-tert.-Alkinyl- und C[tief]1-C[tief]6-Alkanoylmethylreste, die N-Phthalimidomethyl- und die Benzoylmethylgruppe, Halogenbenzoylmethylreste, sowie die Methylbenzoylmethyl-, Methansulfonylbenzoylmethyl-, Phenylbenzoylmethyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, Trimethylsilyl- oder Triäthylsilylgruppe. Die Auswahl der geeigneten Esterschutzgruppe liegt innerhalb der Kenntnis des Fachmanns. Bei der Auswahl zu beachtende Gesichtspunkte sind die nachfolgenden Reaktionsbedingungen, denen die Schutzgruppe standhalten muß, und die Bedingungen, die für die Abspaltung der Schutzgruppe erwünscht sind. Schutzgruppen, die durch Behandlung mit Trifluoressigsäure, durch Hydrierung oder durch Umsetzung mit Zinkstaub und Essigsäure abgespalten werden, sind bevorzugt, wenn der Beta-Lactamring mit einem 6-gliedrigen Ring kondensiert ist. Diese Schutzgruppen eignen sich auch besonders im Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die Auswahl der Esterschutzgruppe ist jedoch nicht kritisch.

Die Bezeichnung "mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe" bezieht sich auf Aminogruppen, die mit einem anderen Rest zum Schutz während einer chemischen Umsetzung maskiert sind. Dieser Rest kann nach der Umsetzung unter Wiedergewinnung der Aminogruppe entfernt werden. In der Chemie der Penicilline, Cephalosporine und Peptidsynthesen ist eine Anzahl für diesen Zweck geeigneter Reste bekannt. Spezielle Beispiele sind die tert.-Butoxycarbonyl-, Trichloräth- oxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Isobornyloxycarbonyl-, Trityl- und Methylacetoacetat-Addukte als einwertige Schutzgruppen. Beispiele für zweiwertige Schutzgruppen sind die Phthaloyl-, Succinyl-, Maleyl- und die 4,5-Diphenyl-4-oxazolin-2-on-Gruppe. Die Herstellung und Abspaltung der 4-Oxazolin-2-on-Gruppe ist beispielsweise in J. Org. Chem., 38 (1973), S. 3034, beschrieben. Die Auswahl der geeigneten Schutzgruppe hängt von verschiedenen Gesichtspunkten ab, beispielsweise von den Bedingungen der folgenden chemischen Umsetzung und den für die Abspaltung der Schutzgruppe erwünschten Bedingungen. Die Auswahl der Schutzgruppe liegt jedoch innerhalb der Kenntnis des Fachmanns und ist erfindungsgemäß nicht kritisch.

Die vorstehenden Definitionen der Amino- und Esterschutzgruppen sind nicht erschöpfend. Der Fachmann kennt den Zweck dieser Schutzgruppen und ist deshalb in der Lage aus den bekannten Gruppen die geeignete auszuwählen. Zum Thema der Schutzgruppen ist eine umfangreiche Literatur bekannt, beispielsweise das Buch von J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973.

Die Bezeichnung "pharmakologisch verträgliches Kation" ist ebenfalls geläufig. Es sind viele Basen bekannt, die zur Herstellung der Salze von Carbonsäuren für Arzneimittel verwendet werden. Diese Salze weisen im Vergleich zu den freien Säuren verbesserte Eigenschaften, wie Löslichkeit, auf. Spezielle Beispiele für geeignete Kationen sind die Alkalimetall-, wie Natrium- und Kaliumionen, Erdalkalimetall- und Ammoniumionen von anorganischen oder organischen Aminen. Die Salze werden nach bekannten Verfahren aus der Carbonsäure und der entsprechenden Base hergestellt.

Die Erfindung betrifft auch die Salze anderer saurer oder basischer funktioneller Gruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise innerhalb der Acylreste oder falls A die Aminogruppe bedeutet. Zur Herstellung der Salze von basischen Gruppen eignen sich die auf diesem Gebiet bekannten und verwendeten anorganischen und organischen Säuren, wie die Malein-, Fumar-, Essig-, Propion-, Wein-, Citronen-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Cyclohexylsulfamin- und Phosphorsäure. Die Salze mit den vorstehenden Säuren werden nach bekannten Verfahren hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Hydrate oder Addukte eines entsprechenden Lösungsmittels vorliegen. Die Menge des Wassers oder Lösungsmittels kann verschieden sein. Die verschiedenen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A einen Acylaminorest und M ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeuten, besitzen antibakterielle Wirksamkeit gegen gram-positive und gram-negative Keime. Die Mindesthemmkonzentrationen (MHK) ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen gegen eine Anzahl von Keimen sind in Tabelle I zusammengefaßt. In der Tabelle sind auch die Werte für eine bekannte, antibakteriell wirksame Verbindung, das Caphalothin, aufgeführt. Antibakterielle Wirksamkeit wird auch bei der Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem üblichen in vivo Reihentest beobachtet.

Tabelle I

Tabelle II

Verbindung R' B E

1 C[tief]6H[tief]5OCH[tief]2 I CH[tief]3

2 C[tief]6H[tief]5CH[tief]2 Br CH[tief]3

3 2,6-(CH[tief]3O)[tief]2C[tief]6H[tief]3 Br CH[tief]3

4 Thienyl-CH[tief]2 I CH[tief]3

5 Thienyl-CH[tief]2 Br CH[tief]3

6 Thienyl-CH[tief]2 Cl CH[tief]3

7 Thienyl-CH[tief]2 OTs CH[tief]3

8 Thienyl-CH[tief]2 I C[tief]6H[tief]5

9 C[tief]6H[tief]5CH(OH) I CH[tief]3

10 C[tief]6H[tief]5CH(NH[tief]2) I CH[tief]3

11 C[tief]6H[tief]5CH(NH[tief]2) Br CH[tief]3

12 C[tief]6H[tief]5CH(COOH) Br CH[tief]3

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe und/oder M eine Esterschutzgruppe bedeuten, sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der antibakteriell wirksamen Verbindungen. Wenn A eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe bedeutet, wird durch Abspaltung der Schutzgruppe die freie Aminogruppe erhalten, die acyliert werden kann, wobei nach Abspaltung aller Schutzgruppen die antibakteriell wirksamen Verbindungen erhalten werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine Hydroxylgruppe darstellt, sind ebenfalls wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der antibakteriell wirksamen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf vollständig synthetischem Weg hergestellt. Als Ausgangsverbindung wird das Methyl-cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxoazetidin-2-carboxylat der Formel III verwendet.

(III)

DMB = 2,4-Dimethoxybenzyl

Diese Verbindung wird in guter Ausbeute über eine Keton-Imin-Cyclisierung hergestellt.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III müssen die Substituenten in den Stellungen 1, 2 und 3 modifiziert werden. Nachstehend werden drei verschiedene Wege zur Durch- führung dieser Modifizierungen angegeben. Der Fachmann erkennt jedoch, daß diese Modifizierungen über eine Anzahl von Verfahren und in verschiedener Folge durchgeführt werden können.

Die Umsetzungsfolge gemäß nachstehendem Schema I zeigt zunächst die Reduktion der Azidogruppe der Verbindung der Formel III zu einer Aminogruppe. Diese Reduktion kann katalytisch oder chemisch, beispielsweise mit Zink und Essigsäure, durchgeführt werden. Sodann wird die Aminogruppe durch eine Schutzgruppe blockiert. Bevorzugte Schutzgruppen sind bei dieser Reaktionsfolge solche, die durch Behandlung mit Trifluoressigsäure abgespalten werden können. Beispiele für solche Schutzgruppen sind die Isobornyloxycarbonyl- und die tert.-Butoxycarbonylgruppe. Die Verwendung der Isobornyloxycarbonylgruppe als Amino-Schutzgruppe ist in Chem. Pharm. Bull., 20 (1972), S. 1017, beschrieben. Das Derivat mit geschützter Aminogruppe der allgemeinen Formel IV wird mit einem Hydroxylradikale erzeugenden Mittel, wie Kaliumpersulfat, umgesetzt. Dabei wird die Dimethoxybenzylgruppe abgespalten und die Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten. Hierauf wird die Estergruppe mit Natriumborhydrid zum Alkohol reduziert, der mit einem substituierten Benzolsulfonylchlorid, beispielsweise Tosylchlorid, oder mit einem Alkansulfonylchlorid, beispielsweise Mesylchlorid, zum Sulfonat-Derivat der allgemeinen Formel VI umgesetzt wird.

Die Verbindung der allgemeinen Formel VI wird mit einem Halogenidsalz, wie LiBr, NaI oder LiCl, zum Halogenderivat umgesetzt. Durch Anlagerung eines Esters der Glyoxylsäure wird die Alkoholverbindung der allgemeinen Formel VII erhalten. Für diese Umsetzung eignen sich besonders die Benzyl-, Methyl- oder Äthylester, die durch schwache Basen hydrolysiert werden, oder der Benzhydryl-(diphenylmethyl)-ester, der mit Trifluoressigsäure gespalten werden kann. Die Additionsreaktion kann unter saurer Katalyse mit Bortrifluorid oder als anionische Addition durchgeführt werden, wobei durch Behandlung mit einer starken Base, wie Butyllithium, zunächst das Beta-Lactam-Stickstoffanion erzeugt wird. Hierauf wird durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Thionylchlorid und danach mit dem Salz einer Thiolcarbonsäure, beispielsweise Kaliumthiolacetat, die Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhalten. Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure ergibt schließlich die Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der R eine Esterschutzgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, falls die Esterschutzgruppe eine mit Trifluoressigsäure abspaltbare, wie die Benzhydrylgruppe, ist. Durch Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX nach bekannten Verfahren und anschließende Abspaltung aller Schutzgruppen werden die antibakteriell wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.

Die antibakteriell wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X einen Methylenalkyl- oder Arylsulfonatrest bedeuten, können gemäß Schema I mit der Änderung hergestellt werden, daß die Halogenid-Austauschreaktion entfällt. Dies bedeutet, daß das Sulfonat-Derivat der allgemeinen Formel VI mit dem Ester der Glyoxylsäure umgesetzt und das dabei erhaltene Produkt wie vorstehend beschrieben weiterbehandelt wird.

Schema I

Eine zweite Reaktionsfolge zur Herstellung der antibakteriell wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in Schema II zusammengefaßt. Das Azido-Beta-lactam der allgemeinen Formel III wird durch Abspaltung der Dimethoxybenzylgruppe, Reduktion der Esterfunktion zum Alkohol und Umwandlung der Alkoholfunktion in das Sulfonat-Derivat, beispielsweise das p-Toluolsulfonat in die Verbindung der allgemeinen Formel X umgewandelt. Diese drei Umsetzungen verlaufen nach dem gleichen allgemeinen Verfahren, wie es in den Erläuterungen zu Schema I beschrieben ist. Danach wird die Azidogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel X durch chemische oder katalytische Hydrierung reduziert und das erhaltene Amino-Beta-lactam mit dem gewünschten Acylrest zur Verbindung der allgemeinen Formel XI acyliert. Hierauf wird der Sulfonat-Substituent gegen ein Halogenidion ausgetauscht und die erhaltene Verbindung mit einem Ester der Glyoxylsäure kondensiert. Beide Verfahren verlaufen wie vorstehend bei Schema I beschrieben. Es wird das Derivat der allgemeinen Formel XII erhalten. Sodann wird die Hydroxylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel XII durch Behandlung mit Thionylchlorid oder einem ähnlichen Reagens gegen ein Chloratom ausgetauscht. Das erhaltene Chlor-Derivat wird mit einem Salz einer Thiolcarbonsäure, wie Kaliumthiolacetat, umgesetzt. Nach der Entfernung sämtlicher Schutzgruppen nach bekannten Verfahren wird eine antibakteriell wirksame Verbindung der allgemeinen Formel XIII erhalten. Für die Herstellung eines 2-Methylsulfonat-Derivates unterbleibt wiederum in vorstehender Reaktionsfolge die Halogenid-Austauschreaktion.

Schema II

Schema III zeigt eine weitere Ausführungsform des Herstellungsverfahrens, die sich von den in den Schemata I und II gezeigten dadurch unterscheidet, daß die Azidogruppe erst zur Aminogruppe reduziert wird, wenn die gewünschten Modifizierungen in den Stellungen 1 und 2 vorgenommen wurden. Die Verbindung der allgemeinen Formel X wird also bei dieser Reaktionsfolge durch Umsetzungen, die bereits in den Schemata I und II erläutert sind, in eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV umgewandelt. Hierauf wird die Azidogruppe zum Amino-Derivat reduziert, welches anschließend in gewünschter Weise acyliert wird. Nach der Abspaltung sämtlicher Schutzgruppen nach bekannten Verfahren wird eine antibakteriell wirksame Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten.

Schema III

Die Acylierung der erfindungsgemäßen 3-Amino-2-azetidinon-Verbindungen erfolgt nach bekannten Verfahren. Die Carbonsäurefunktion, die zur Carbonylgruppe des Acylrestes werden soll, wird nach bekannten Verfahren, wie Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid, einen aktivierten Ester oder ein Säurehalogenid, aktiviert. Zusätzlich kann zur Acylierung ein Kopplungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, verwendet werden. Während der Acylierung können alle empfindlichen Gruppen im Acylrest beispielweise Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppen, mit üblichen, vorstehend beschriebenen Schutzgruppen versehen werden. Zum geeigneten Zeitpunkt, beispielsweise wie in der vorstehenden Erläuterung der Herstellungsverfahren angegeben, oder zu einem anderen, dem Fachmann geläufigen Zeitpunkt, können die Schutzgruppen wieder abgespalten werden.

Die an das Stickstoffatom des Beta-Lactamrings gebundene Seitenkette enthält ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Die Verbindungen können deshalb als optische Isomere vorliegen. Außerdem entsteht das Beta-Lactam-Ringsystem als Gemisch der d- und l-Isomeren. Die Trennung der Isomeren kann nach den bekannten fraktionierten Kristallisationsverfahren vorgenommen werden. Die Erfindung betrifft sowohl die getrennten Diastereomeren als auch ihre Gemische.

Verschiedene, besonders wertvolle Acyl-Seitenketten enthalten ebenfalls ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Die Erfindung umfaßt auch diesbezüglich sowohl die getrennten optischen Isomeren als auch ihre Gemische. Es wurde festgestellt, daß das D-Isomere besonders wertvoll und deshalb bevorzugt ist, beispielsweise bei den eine Phenylglycyl- oder Mandelylaminogruppe enthaltenden Verbindungen.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Ausgangssubstanzen sind im Handel erhältlich oder werden nach bekannten oder den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beta-Lactam-Antibiotika bilden eine wichtige Gruppe von Verbindungen bei der Behandlung von Infektionskrankheiten. Die wichtigsten Beta-Lactam-Verbindungen sind die Penicilline und Cephalosporine, die noch ein weiteres Ringsystem, entweder eine Thiazen- oder eine Thiazolgruppe, als wesentlichen Bestandteil des Moleküls enthalten. Im allgemeinen weisen nur bicyclische Beta-Lactam-Verbindungen ausreichende antibakterielle Wirksamkeit für eine praktische Verwertung auf. In der Literatur wird auch über viele monocyclische Beta-Lactame berichtet, in erster Linie als Abbauprodukte von Penicillinen oder Cephalosporinen oder als synthetische Vorstufen für Penicilline und Cephalosporine. Es wird jedoch bisher keine nennenswerte biologische Aktivität für diese monocyclischen Beta-Lactame angegeben; vgl. US-PSen 3 943 123, 3 840 556 und 3 920 696, sowie den Artikel in J. Med. Chem. 18 (1975), S. 625 und die DT-PS 2 437 385. Die einzige Ausnahme von dieser allgemeinen Regel ist ein monocyclisches Beta-Lactam, das durch Fermentation hergestellt wurde; vgl. J. Amer. Chem. Soc., 98 (1976) S. 3023.

Die antibakteriell wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihre Salze können zu Arzneistoffen konfektioniert werden. Beispielsweise können die Salze in keimfreiem Wasser oder keimfreier Kochsalzlösung zu Injektionspräparaten gelöst werden. Die Verbindungen können auch zur oralen Verabreichung in gleicher Weise wie oral applizierbare Penicilline und Cephalosporine formuliert werden. Die Tagesdosis hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie dem Grad der Infektion sowie vom Alter und Gewicht des Patienten. Im allgemeinen reicht die Tagesdosis von etwa 1 bis 5 g. Sie kann gewünschtenfalls in kleinere Dosen geteilt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Herstellung von Ausgangsverbindungen

N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-iminoessigsäuremethylester

Ein Gemisch aus 16,82 g (0,101 Mol) 2,4-Dimethoxybenzylamin und wasserfreiem Magnesiumsulfat in 150 ml Methylenchlorid wird bei einer Temperatur von 25°C mit einer Lösung von 10,5 g (0,114 Mol) Glyoxylsäuremethylester in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach filtriert. Sodann werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird die Titelverbindung als dunkeloranger, gummiartiger Feststoff erhalten.

Chlorameisensäureisobornylester

In einen mit Argon gespülten Kolben werden 82 ml (100 mMol) einer 12,5prozentigen Lösung von Phosgen in Benzol und 100 ml Diäthyläther eingespeist. Die erhaltene Lösung wird unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 11,7 g (76 mMol) dl-Isoborneol und 6,7 ml (83,7 mMol) Pyridin in 50 ml Diäthyläther versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, 2,5 Stunden gerührt und danach filtriert. Der erhaltene Filterrückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Anschließend wird das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Ausbeute 15,25 g der Titelverbindung.

cis-3-Azido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester

Verfahren A:

Eine Lösung von 15,1 g (0,149 Mol) Azidoessigsäure in 130 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird im Eisbad auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 21,0 ml (0,15 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann tropfenweise mit 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch weitere 45 Minuten gerührt und anschließend unter

Argon als Schutzgas in einen von außen mit Trockeneis gekühlten Tropftrichter gebracht. Der Tropftrichter wird auf einem Kolben angebracht, der den vorstehend hergestellten N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-iminoessigsäuremethylester, 200 ml wasserfreies Methylenchlorid und 20,8 ml (0,15 Mol) Triäthylamin enthält. Sodann wird die Lösung des gemischten Anhydrids aus dem Tropftrichter zu der auf 0°C gekühlten Lösung des Imins getropft. Das erhaltene Gemisch wird eine weitere Stunde bei 0°C gerührt. Anschließend wird das dunkel gefärbte Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter gebracht, mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand wird an 300 g Kieselgel (0,06 bis 0,2 mm) chromatographiert. Es wird ein weißlicher Feststoff erhalten, der durch Digerieren mit Diäthyläther weiter gereinigt wird. Ausbeute: 14,45 g (45 %) der Titelverbindung als farbloser Feststoff.

Dünnschichtchromatogramm: Benzol : Äthylacetat (1 : 1), Kieselgel GF, R[tief]f = 0,64. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan wird eine analysenreine Probe vom F. 82 bis 84°C erhalten.

Verfahren B:

Eine Lösung von 1,6 g (10 mMol) frisch destilliertem Glyoxylsäuremethylester in 15 ml Methylenchlorid wird auf 0°C abgekühlt und rasch mit einer Lösung von 1,6 g (9,55 mMol) Dimethoxybenzylamin in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Es erfolgt eine leicht exotherme Reaktion, bei der Wassertröpfchen entstehen. Danach wird das Gemisch mit 5 g Magnesiumsulfat versetzt und 2 Stunden bei 0°C gerührt. Hierauf wird 1 g frisches Magnesiumsulfat zugegeben, danach das Magnesiumsulfat unter Argon als Schutzgas abfiltriert und mit möglichst wenig Methylenchlorid gewaschen.

Eine Lösung von 3,8 g (36 mMol) Azidoessigsäure (3 Stunden auf Hochvakuum gepumpt) in 125 ml Methylenchlorid wird unter Kühlung mit 10,6 ml (76 mMol) Triäthylamin versetzt. Danach wird das Gemisch mit 3 g Magnesiumsulfat versetzt, 10 Minuten bei Raumtemperatur, unter Argon als Schutzgas filtriert und der Rückstand mit 25 ml Methylenchlorid gewaschen.

Die Lösung der Azidoessigsäure wird bei 0°C zu dem vorstehend hergestellten Iminoester gegeben und das erhaltene Gemisch mit Methylenchlorid auf ein Volumen von 200 ml aufgefüllt. Sodann wird die Lösung unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt und in 30 Minuten unter starkem Rühren und Kühlen langsam mit 5,3 ml (38 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 0°C gerührt, danach auf Raumtemperatur erwärmt, in einen Scheidetrichter gebracht, mit Wasser, 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, 2prozentiger Phosphorsäure und 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und schließlich über einem Gemisch von Magnesiumsulfat und Holzkohle getrocknet. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat zweimal mit Holzkohle behandelt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in der Mindestmenge Diäthyläther gelöst und bei -20°C zur Kristallisation aufbewahrt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 1,9 g (64 %) der Titelverbindung vom F. 79 bis 80,5°C.

Verfahren C:

Eine Lösung von 1,6 g 2,4-Dimethoxybenzylamin in 15 ml Methylenchlorid wird mit überschüssigem Magnesiumsulfat geschüttelt und danach mit 1,05 g Glyoxylsäuremethylester in 2 ml Methylenchlorid 15 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, eingedampft und mit Argon entgast.

Eine Lösung von 1,5 g Azidoessigsäure in 25 ml Methylenchlorid wird auf 0°C abgekühlt und danach bei 0°C mit 1,3 ml Oxalylchlorid und 1,2 ml Pyridin in 3 ml Methylenchlorid umge- setzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Argon als Schutzgas gerührt.

Eine Lösung des vorstehend hergestellten N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-iminoessigsäuremethylesters in 20 ml Methylenchlorid und 4,15 ml Triäthylamin wird tropfenweise bei 0°C mit der Lösung des vorstehend hergestellten Azidoacetylchlorids versetzt. Nach 1 Stunde bei 0°C wird das Gemisch mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 1,31 g der Titelverbindung.

cis-3-Azido-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat

Der vorstehend hergestellte cis-3-Azido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoacetidin-2-carbonsäuremethylester wird mit Kaliumpersulfat und Natriummonohydrogenphosphat nach dem in nachstehendem Beispiel 4 beschriebenen Verfahren zu cis-3-Azido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester umgesetzt. Die Esterfunktion dieser Verbindung wird durch Behandlung mit Natriumborhydrid gemäß dem nachstehend in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren zum entsprechenden Methylalkohol-Derivat reduziert. Aus dem Alkohol-Derivat wird durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid entsprechend dem nachstehend in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren die Titelverbindung vom F. 77 bis 78°C erhalten.

Beispiel 1

cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-amino-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester

Ein Gemisch aus 10,0 g (0,312 Mol) cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-azido-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester, 1,0 g 10prozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff und 200 ml Äthanol wird 2 Stunden bei 40 bis 45°C und einem Druck von 4,2 kg/cm[hoch]2 Wasserstoff hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt und durch eine Filterhilfe filtriert. Die Lö- sungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wird die Titelverbindung in Form eines klaren gelben gummiartigen Feststoffes erhalten.

Beispiel 2

cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester

Eine Lösung von 5,5 g (18,8 mMol) cis-3-Amino-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester in 100 ml wasserfreiem Toluol wird auf -78°C abgekühlt, mit 2,5 ml (18,8 mMol) Triäthylamin und danach rasch mit 35 ml (42 mMol) einer 12prozentigen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt. Hierauf wird das Gemisch 15 Minuten bei -78°C und danach 3 Stunden bei -45°C (Acetonitril/Trockeneis) gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und unter vermindertem Druck auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Die erhaltene Lösung wird sodann mit 50 ml tert.-Butanol versetzt und bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Hierauf werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit Äthylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird in einen Scheidetrichter gebracht, mit 5prozentiger Natriumcarbonatlösung, 5prozentiger Salzsäure und mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des rohen kristallinen Produkts werden 3,8 g (52 %) der Titelverbindung erhalten. Durch Umkristallisieren aus Diäthyläther wird eine analysenreine Probe erhalten.

Beispiel 3

cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester

Eine Lösung von 11,5 g (53,7 mMol) Chlorameisensäureisobornylester in 75 ml Methylenchlorid wird in einem mit Argon gespülten Kolben auf -78°C abgekühlt und danach tropfenweise innerhalb von 1,5 Stunden unter Kühlen auf -78°C mit einem Gemisch von 7,75 g (26,3 mMol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung und 3,4 g (26,3 mMol) Diisopropyläthylamin in 150 ml

Methylenchlorid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1 bis 3 Stunden bei -78°C gerührt und danach etwa 15 Stunden bei -25°C stehengelassen. Sodann wird das Gemisch mit 10 ml kalter 1 n Schwefelsäure versetzt, und die organischen Lösungsmittel werden abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und hierauf zweimal mit kalter 1 n Schwefelsäure, zweimal mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird die Lösung getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gradienten von 0 bis 15 % Äthylacetat in Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 9,7 g der Titelverbindung.

Beispiel 4

cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxoazetidin-2-carbonsäuremethylester

Eine entgaste Lösung von 4,75 g (10 mMol) des in Beispiel 3 erhaltenen Produkts in 128 ml Acetonitril wird unter Rückfluß gekocht und innerhalb 1 Stunde in 6 Portionen mit einer entgasten Lösung von 10,81 g (40 mMol) Kaliumpersulfat und 5,36 g (20 mMol) Natriummonohydrogenphosphat in 200 ml Wasser versetzt. Wenn das Dünnschichtchromatogramm vollständige Umsetzung anzeigt, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die getrockneten Extrakte werden eingedampft und der erhaltene Rückstand an Kieselgel mit einem Gradienten von 0 bis 50 % Äthylacetat in Benzol als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute 2,57 g (79 %) der Titelverbindung.

Beispiel 5

cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxo-2-azetidinylmethylalkohol

Eine Lösung von 2,5 g (7,7 mMol) der in Beispiel 4 hergestellten Verbindung in 154 ml Tetrahydrofuran und 17 ml Wasser wird unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 582 mg (15,4 mMol) NaBH[tief]4 in 40 ml kaltem Wasser be- handelt. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 bis 2 Stunden bei 0°C und dann etwa 15 Stunden bei -25°C gerührt. Sodann wird das überschüssige NaBH[tief]4 durch Zugabe von 2 ml Eisessig zerstört. Die organischen Lösungsmittel werden abdestilliert, weiteres Wasser wird zugegeben, und die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Danach werden die Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat, Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Ausbeute 1,42 g (63 %) der Titelverbindung vom F. 152,5 bis 154°C.

Beispiel 6

cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat

Eine Lösung von 1,185 g (4 mMol) der in Beispiel 5 hergestellten Verbindung in 7,5 ml Pyridin wird unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt und mit 1,525 g (8 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid in 2,4 ml Pyridin versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei 0°C gerührt, bis das Dünnschichtchromatogramm vollständige Umsetzung anzeigt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 0,38 ml 85prozentiger Milchsäure versetzt und hierauf 1 Stunde bei 0°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gegossen, zweimal mit Wasser und danach mit 1 n Schwefelsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 2,0 g (100 %) der Titelverbindung.

Beispiel 7

cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxo-2-azetidinylmethylbromid

Ein Gemisch von 326 mg (3,75 mMol) LiBr in 4,5 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 338 mg (0,75 mMol) der in Beispiel 6 hergestellten Verbindung versetzt, mit Argon entgast und anschließend 4 Stunden auf 60°C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gegossen, gründlich mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird die Titelverbindung in 75prozentiger Ausbeute erhalten.

Beispiel 8

Alpha-(cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-Alpha-hydroxyessigsäurebenzhydrylester

800 mg (2,23 mMol) der in Beispiel 7 hergestellten Verbindung werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, unter Argon als Schutzgas auf -78°C abgekühlt und danach mit 1,22 ml (2,4 mMol) einer 1,97 m Lösung von Butyllithium in Hexan behandelt. Danach wird das Gemisch 30 Minuten bei -78°C gerührt und sodann mit einer Lösung von 577 mg (2,4 mMol) Glyoxylsäurebenzhydrylester in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden bei -78°C gerührt, anschließend mit einer kalten Natriumdihydrogenphosphatlösung versetzt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Hierauf werden die Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 9

(cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäurebenzhydrylester

Eine mit CCl[tief]4 und Trockeneis auf -10°C gekühlte Lösung von 943 mg (1,57 mMol) der in Beispiel 8 hergestellten Verbindung in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas mit 161 µl (2,0 mMol) Pyridin und danach mit 144 µl (2,0 mMol) Thionylchlorid versetzt. Danach wird die Lösung 15 Minuten bei -10°C gerührt und hierauf mit einer Lösung von 228 mg (2,0 mMol) Kaliumthiolacetat in 20 ml Dimethylformamid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei -10°C gerührt. Danach wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an 25 g Kieselgel mit einem Gradienten von 0 bis 25 % Äthylacetat in Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Es wird die Titelverbindung in 44prozentiger Ausbeute erhalten.

Beispiel 10

(cis-3-Amino-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure

195 mg (0,3 mMol) der in Beispiel 9 hergestellten Verbindung und 160 µl (1,48 mMol) Anisol werden zusammen auf 0°C abgekühlt und danach mit 6 ml Trifluoressigsäure behandelt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Kühlen gerührt. Danach wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt. Das ausgefallene Trifluoracetatsalz der Titelverbindung wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet.

Beispiel 11

Bei der Verwendung des tert.-Butoxycarbonylamino-Derivates von Beispiel 2 anstelle der Isobornyloxycarbonylamino-Derivate in den Beispielen 4 bis 9 werden die entsprechenden tert.-Butoxycarbonylamino-Derivate erhalten. Durch Umsetzung von (cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäurebenzhydrylester mit Trifluoressigsäure und Anisol gemäß Beispiel 10 wird ebenfalls das Trifluoracetatsalz der (cis-3-Amino-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure erhalten.

Beispiel 12

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

63 mg (0,154 mMol) des Salzes der in Beispiel 10 hergestellten 3-Aminoverbindung werden mit 5 ml Methylenchlorid versetzt, und die erhaltene Lösung wird unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt. Sodann wird die Lösung mit 71 µl (0,51 mMol) Triäthylamin und danach mit 23 µl (0,18 mMol) 2-Thienyl-acetylchlorid versetzt und hierauf 3 Stunden bei 0°C gerührt. So- dann wird das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, gut mit Äthylacetat gewaschen und mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Danach wird die saure Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 13

[cis-3-(2,6-Dimethoxybenzamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

Bei Verwendung von 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid anstelle von 2-Thienyl-acetylchlorid wird gemäß Beispiel 12 die Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 62 % nach präparativer Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten.

Beispiel 14

Eine Lösung von 3,32 g (78,5 mMol) LiCl in 30 ml Dimethylformamid wird mit einer Lösung von 3,5 g (7,74 mMol) der Tosylatverbindung von Beispiel 6 in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten mit Argon entgast und dann 3 Stunden unter Argon als Schutzgas auf 73°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Kochsalzlösung aufgenommen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wird das cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxo-2-azetidinylmethylchlorid erhalten.

In gleicher Weise wird beim Erhitzen des Tosylat-Derivates mit Natriumjodid in 10-fachem molaren Überschuß in Aceton 6 bis 7 Stunden auf 55 bis 60°C das cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid erhalten. Durch Umsetzung der vorstehend hergestellten Chlor- und Jod-Derivate gemäß Beispiel 8, 9 und 10 werden die Trifluoracetatsalze der (cis-3-Amino-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure und der (cis-3-Amino-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure erhalten.

Beispiel 15

Durch Acylierung der in Beispiel 10 erhaltenen Aminoverbindung nach bekannten Verfahren mit der entsprechenden Carbonsäure oder ihrem aktivierten Derivat (die alle auf dem Gebiet der Cephalosporine oder Penicilline bekannt sind), wobei sämtliche reaktionsfähigen Gruppen in geeigneter Weise geschützt sind, werden nach der Abspaltung der Schutzgruppen nach bekannten Verfahren die folgenden Verbindungen erhalten:

[cis-3-Phenylacetamido-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Hydroxyphenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Aminophenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-Trifluormethylmercaptoacetamido-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure, F. 65 - 95°C (Zers.)

[cis-3-Methylmercaptoacetamido-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-Methylsulfonylacetamido-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(2',2',2'-Trifluoräthylsulfinylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-Cyanacetamido-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-Cyanmethylmercaptoacetamido-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Carboxy-3'-thienylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Carboxyphenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(3'-Sydnonacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(1'-Tetrazolylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(4'-Pyridylmercaptoacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(syn-Alpha-Methoxyimino-2'-furylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure, F. 71 - 95°C (Zers.)

[cis-3-(2'-Aminomethylphenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Oximinophenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

Beispiel 16

Durch Acylierung von (cis-3-Amino-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure mit der entsprechenden Carbonsäure oder ihrem aktivierten Derivat in bekannter Weise, wobei sämtliche reaktionsfähigen Gruppen in geeigneter Weise geschützt sind, werden nach Abspaltung der Schutzgruppen nach bekannten Verfahren die folgenden Verbindungen erhalten:

[cis-3-Phenylacetamido-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Hydroxyphenylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Aminophenylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-Trifluormethylmercaptoacetamido-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-Methylmercaptoacetamido-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-Methylsulfonylacetamido-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(2',2',2'-Trifluoräthylsulfinylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-Cyanacetamido-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-Cyanmethylmercaptoacetamido-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Carboxy-3'-thienylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Carboxyphenylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(3'-Sydnonacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(1'-Tetrazolylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(4'-Pyridylmercaptoacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(syn-Alpha-Methoxyimino-2'-furylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(2'-Aminomethylphenylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Oximinophenylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

Beispiel 17

Durch Acylierung von (cis-3-Amino-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure nach bekannten Verfahren mit der entsprechenden Carbonsäure oder ihrem aktivierten Derivat, wobei die reaktionsfähigen Gruppen in geeigneter Weise geschützt sind, werden nach der Abspaltung der Schutzgruppen nach bekannten Verfahren die folgenden Verbindungen erhalten:

[cis-3-Phenylacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Hydroxyphenylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Aminophenylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-Trifluormethylmercaptoacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-Methylmercaptoacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-Methylsulfonylacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(2',2',2'-Trifluoräthylsulfinylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-Cyanacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-Cyanmethylmercaptoacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Carboxy-3'-thienylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Carboxyphenylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(3'-Sydnonacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(1'-Tetrazolylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(4'-Pyridylmercaptoacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(syn-Alpha-Methoxyimino-2'-furylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(2'-Aminomethylphenylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

[cis-3-(Alpha-Oximinophenylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

Beispiel 18

cis-3-Amino-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat

Eine Lösung von 5,0 g cis-3-Azido-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat in 50 ml 50prozentiger Essigsäure wird gekühlt und danach mit 2,0 g Zinkstaub behandelt. Hierauf wird das Gemisch 30 Minuten gerührt, abfiltriert und der Rückstand mit 50 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wird 1/2 Stunde mit K[tief]2S gesättigt, das ausgefallene Zinksulfid abfiltriert und das Filtrat bis nahezu zur Trockene eingedampft. Sodann wird der erhaltene Rückstand in einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser gelöst und auf den pH-Wert 10 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert. Sodann werden die organischen Phasen getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 3,0 g (66 %) der Titelverbindung.

Beispiel 19

Jeweils 3,7 mMol 2-Thienylessigsäure, der in Beispiel 18 hergestellten 3-Amino-Verbindung und Dicyclohexylcarbodiimid werden 1 Stunde bei 0°C in Methylenchlorid gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g (69 %) cis-3-(2-Thienylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat vom F. 121 bis 124°C.

Durch Acylierung der in Beispiel 18 hergestellten 3-Amino-Verbindung mit O-Formylmandelsäurechlorid in Gegenwart von Triäthylamin bei 0°C in wasserfreiem Methylenchlorid wird das cis-3-Formylmandelamido-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat vom F. 111 bis 113°C (Zers.) in 98prozentiger Ausbeute erhalten.

Durch Acylierung der in Beispiel 18 erhaltenen 3-Amino-Verbindung mit einer äquimolaren Menge von Phenoxyacetylchlorid in wasserfreiem Methylenchlorid und in Gegenwart von Triäthylamin wird das cis-3-Phenoxyacetamido-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat vom F. 136°C (Zers.) erhalten.

Beispiel 20

cis-3-[Alpha-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-Alpha-phenylacetamido]-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat

Eine Lösung von 2,7 g (0,01 Mol) der in Beispiel 18 hergestellten 3-Amino-Verbindung in 25 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 2,06 g (0,01 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Methylenchlorid versetzt, unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt, gerührt und hierauf innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,47 g (0,01 Mol) D(-)-N-tert.-Butyloxycarbonylphenylglycin in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt. Danach wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Sodann wird der erhaltene Rückstand an 100 g Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 2,1 g (42 %) der Titelverbindung, die mit 30 % Äthylacetat in Methylenchlorid eluiert wird.

Beispiel 21

cis-3-[Alpha-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-Alpha-phenylacetamido]-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid

Ein Gemisch von 2 g (3,98 mMol) der in Beispiel 20 hergestellten Verbindung, 6 g (40 mMol) Natriumjodid und 150 ml Aceton wird mit Argon gründlich entgast und dann 7 Stunden auf 55 bis 60°C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Aceton abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit wäßriger Natriumthiosulfat- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 1,48 g (81 %) der Titelverbindung.

Beispiel 22

[cis-3-(Alpha-tert.-Butyloxycarbonylamino-Alpha-phenylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-hydroxyessigsäurebenzhydrylester

Eine Suspension von 1,02 g (2,21 mMol) der in Beispiel 21 hergestellten Verbindung in 22 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas auf -78°C gekühlt und unter Rühren mit 1,24 ml (2,44 mMol) einer 1,97 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Danach wird das Gemisch 30 Minuten bei -78°C gerührt. 0,66 g (2,75 mMol) Glyoxylsäurebenzhydrylester in 20 ml Toluol wird durch Abdestillieren von 12 ml des Toluols getrocknet. Die verbleibende Lösung wird zu vorstehendem Reaktionsgemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei -78°C gerührt und danach 10 Minuten im Eisbad bei 0°C gehalten. Sodann wird die Umsetzung durch Eingießen in eine kalte wäßrige Natriumdihydrogenphosphatlösung beendet. Das erhaltene Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen. Durch Zusatz von Hexan wird das Produkt ausgefällt. Ausbeute 15 g (97 %) der Titelverbindung.

Beispiel 23

[cis-3-(Alpha-tert.-Butyloxycarbonylamino-Alpha-phenylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxoazetidinyl]-thioacetoxyessigsäurebenzhydrylester

Eine Lösung von 1,5 g (2,21 mMol) der in Beispiel 22 hergestellten Verbindung wird auf -10°C abgekühlt und unter Argon als Schutzgas mit 179 µl (2,21 mMol) Pyridin und anschließend mit 157 µl (2,21 mMol) Thionylchlorid versetzt. Sodann wird das Gemisch 15 Minuten bei -10°C gerührt und hierauf mit einer Lösung von 252 mg (2,21 mMol) Kaliumthiolacetat in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 15 Minuten werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel mit 20 % Äthylacetat in Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute 0,43 g (25,5 %) der Titelverbindung.

Beispiel 24

(cis-3-Alpha-Aminophenylacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure

Eine Lösung von 397 mg (0,524 mMol) des in Beispiel 23 hergestellten Esters in 10 ml Methylenchlorid wird auf 0°C abgekühlt und mit 1 ml Anisol und 9 ml Trifluoressigsäure versetzt. Sodann wird das Gemisch 30 Minuten bei 0°C gerührt. Anschließend werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird mit Diäthyläther und danach mit Hexan gewaschen, und die Lösungsmittel werden erneut abdestilliert. Ausbeute 230 mg (72 %) der Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.

Beispiel 25

Durch Umsetzung des in Beispiel 19 hergestellten Acylaminotosylats mit Natriumjodid in Aceton gemäß Beispiel 21 werden die folgenden Verbindungen erhalten:

cis-3-(2'-Thienylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid;

Ausbeute 98 %;

cis-3-Formylmandelamido-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid und

cis-3-Phenoxyacetamido-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid.

Durch Umsetzung der in den Beispielen 19 und 20 hergestellten Acylaminotosylate mit Lithiumbromid gemäß Beispiel 7 werden die folgenden Verbindungen erhalten:

cis-3-(2'-Thienylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethylbromid,

cis-3-Formylmandelamido-4-oxo-2-azetidinylmethylbromid und

cis-3-Phenoxyacetamido-4-oxo-2-azetidinylmethylbromid.

Durch Umsetzung der Acylaminotosylate mit Lithiumchlorid gemäß Beispiel 14 werden die folgenden Verbindungen erhalten:

cis-3-(2'-Thienylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethylchlorid,

cis-3-Formylmandelamido-4-oxo-2-azetidinylmethylchlorid und

cis-3-Phenoxyacetamido-4-oxo-2-azetidinylmethylchlorid.

Beispiel 26

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-hydroxyessigsäurebenzylester

Eine Suspension von 1,78 g (5,08 mMol) cis-3-(2'-Thienylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid und 2,66 g (16,2 mMol) frisch destillierter Glyoxylsäurebenzylester in 44 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas mit 1,31 ml (10,6 mMol) frisch destilliertem Bortrifluorid-Ätherat versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 1,25 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach in wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, gründlich mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 4,5 g eines klaren, orangen, gummiartigen Feststoffes, der sofort in einer Säule an 90 g Kieselgel mit Methylenchlorid und 20 % Äthylacetat in Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert wird. Ausbeute: 1,66 g (64 %) der Titelverbindung.

Beispiel 27

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäurebenzylester

Die in Beispiel 26 hergestellte Verbindung wird mit Pyridin und Thionylchlorid 45 Minuten bei -20°C und danach mit Kaliumthiolacetat, gemäß Beispiel 9, umgesetzt. Es wird die Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan wird die Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff vom F. 159 bis 162°C erhalten.

Beispiel 28

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxoazetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

Eine Lösung von 1,05 g (7,6 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser wird auf 0°C abgekühlt und unter Argon als Schutzgas von Sauerstoff befreit. Danach wird dieses Gemisch mit einer Lösung von 0,796 g (1,39 mMol) des in Beispiel 27 hergestellten Benzylesters in 36 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird erneut vom Sauerstoff befreit, bei 0°C etwa 5 Minuten und dann ohne Kühlung insgesamt 1 Stunde gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Äthylacetat gegossen und mit einer 5prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt, mit konzentrierter Phosphorsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Danach wird die wäßrige Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute 0,493 g (73 %) der rohen Säure, die an Kieselgel mit einem Gemisch von Äthylacetat, Aceton, Methanol und Wasser im Volumenverhältnis 70 : 23 : 5 : 2 als Laufmittel chromatographiert wird. Durch Umsetzung von 0,525 g der Säure mit 80 mg Natriumbicarbonat in Wasser und anschließende Gefriertrocknung der Lösung wird die Titelverbindung in ihr Natriumsalz umgewandelt.

Beispiel 29

(cis-3-Phenoxyacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-hydroxyessigsäuremethylester

Eine Lösung von 0,360 g (1,0 mMol) cis-3-Phenoxyacetamido-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid, 0,440 g (5,0 mMol) Glyoxylsäuremethylester und 246 µl (2,0 mMol) Bortrifluorid-Ätherat in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung mit 123 µl (1,0 mMol) Bortrifluorid-Ätherat versetzt und weitere 2 Stunden gerührt. Anschließend wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert, der

Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung extrahiert. Danach wird die Äthylacetatlösung getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Ausbeute 0,350 g der rohen Titelverbindung, die durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel GF) gereinigt wird. Ausbeute 0,174 g der reinen Titelverbindung.

Beispiel 30

(cis-3-Phenoxyacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure

Gemäß Beispiel 9 werden 0,174 g (0,39 mMol) (cis-3-Phenoxyacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-hydroxyessigsäuremethylester mit 31,5 µl (0,39 mMol) wasserfreiem Pyridin und danach mit 27,8 µl (0,39 mMol) Thionylchlorid umgesetzt. Nach 30 Minuten werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand bei -10°C mit 44,5 mg (0,39 mMol) Kaliumthiolacetat in 4 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 30 Minuten wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute 0,240 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Ausbeute: 0,092 g der Titelverbindung.

Beispiel 31

(cis-3-Phenoxyacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure

Eine Lösung von 90 mg des in Beispiel 30 hergestellten Methylesters in 10 ml 50prozentigem wäßrigem Tetrahydrofuran wird auf 0°C abgekühlt und mit 1,0 ml einer Lösung versetzt, die durch Lösen von 3,3 g Kaliumcarbonat und 2,0 g Natriumbicarbonat in 40 ml Wasser hergestellt wurde (pH-Wert: 9,2). Danach wird das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei 0°C und anschließend 1 Stunde bei 25°C gerührt. Danach wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene wäßrige Rückstand wird mit festem Natriumchlorid versetzt. Hierauf wird die Lösung mit Phosphorsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0,066 g der Titelverbindung.

Beispiel 32

cis-3-Azido-4-oxo-2-azetidinylmethylbromid

Ein Gemisch von 0,413 g (1,40 mMol) cis-3-Azido-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat, 0,434 g (5,0 mMol) wasserfreies Lithiumbromid und 5 ml wasserfreies Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 25°C abgekühlt, in Äthylacetat gegossen und gründlich mit Wasser extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird getrocknet und eingedampft. Ausbeute 0,270 g (94 %) der Titelverbindung.

Beispiel 33

(cis-3-Azido-4-oxo-2-brommethyl-1-azetidinyl)-hydroxyessigsäurebenzhydrylester

Eine Lösung von 4,17 g (174 mMol) Glyoxylsäurebenzhydrylester in 80 ml Toluol wird unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt, und 12 ml eines Gemisches von Toluol und Wasser werden abdestilliert. Danach wird die verbliebene Lösung auf etwa 50°C abgekühlt und mit 2,02 g (9,85 mMol) cis-3-Azido-4-oxo-2-azetidinmethylbromid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 5 Stunden auf 90°C erhitzt und danach auf 25°C abgekühlt. Sodann wird das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 6,05 g eines orangen, gummiartigen Feststoffes erhalten, der an 182 g Kieselgel mit 20 % Äthylacetat in Cyclohexan als Laufmittel chromatographiert wird. Ausbeute: 3,22 g (73 %) der Titelverbindung als Gemisch der Diastereomeren. Dünnschichtchromatogramm: 20 % Äthylacetat in Cyclohexan; Kieselgel GF; R[tief]f = 0,37 und 0,29. Das Diastereomere mit dem niedrigeren R[tief]f-Wert wird als kristalliner Feststoff vom F. 114 bis 116°C nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther erhalten.

Beispiel 34

(cis-3-Azido-4-oxo-2-brommethyl-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäurebenzhydrylester

Eine Lösung von 0,840 g (1,89 mMol) der in Beispiel 33 hergestellten Verbindung in 22 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon als Schutzgas auf -20°C abgekühlt und mit 193 µl (2,39 mMol) wasserfreiem Pyridin und anschließend mit 172 µl (2,39 mMol) Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -20°C gerührt und danach mit einer Lösung von 0,315 g (2,76 mMol) Kaliumthiolacetat in 22 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Sodann wird das Gemisch weitere 30 Minuten bei -20°C gerührt und danach etwa 15 Stunden bei -23°C stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gegossen, sorgfältig mit Wasser und dann einmal mit 0,1 n Borsäure, Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird getrocknet und eingedampft. Es wird 1,0 g eines klaren, hellgelben, gummiartigen Feststoffes erhalten, der aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan zunächst bei 25°C und dann etwa 15 Stunden bei -23°C kristallisiert wird. Ausbeute: 0,807 g (85 %) der Titelverbindung vom F. 114 bis 115,5°C. Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt als 2,6 : 1-Gemisch der Diastereomeren vorliegt.

Beispiel 35

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäurebenzhydrylester

Eine Lösung von 0,044 g (0,088 mMol) des in Beispiel 34 hergestellten Benzhydrylesters, 0,084 g Platinoxid, 0,018 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, 3,5 ml Äthylacetat und 3,5 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 1 Stunde hydriert. Danach wird das Gemisch filtriert, und die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in 6 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt. Sodann wird diese Lösung mit 24,5 µl Triäthylamin und danach mit 11 µl Thienylacetylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 0°C gerührt und danach etwa 15 Stunden bei -23°C stehengelassen. Das Produkt wird durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert. Ausbeute: 0,058 g der Titelverbindung. Durch Umsetzung der vorstehend hergestellten Verbindung mit Trifluoressigsäure gemäß Beispiel 24 wird das Produkt von Beispiel 12 erhalten.

Beispiel 36

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-(p-tosyloxymethyl)-4-oxo-1-azetidinyl]-hydroxyessigsäurebenzylester

Durch 3stündige Umsetzung von 1,6 g (4,06 mMol) cis-3-(2'-Thienylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethyltosylat, 1,3 g (7,93 mMol) frisch destilliertem Glyoxylsäurebenzylester und 0,85 ml (6,9 mMol) Bortrifluorid-ätherat in 75 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran gemäß Beispiel 29 wird die Titelverbindung erhalten. Das Produkt wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Chloroform und Äthylacetat im Volumenverhältnis 3 : 1 als Laufmittel chromatographiert.

Beispiel 37

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-(p-tosyloxymethyl)-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

Gemäß Beispiel 9 wird durch Umsetzung von 1,23 g (2,2 mMol) der in Beispiel 36 hergestellten Verbindung, 0,18 ml (2,23 mMol) Pyridin, 0,16 ml (2,22 mMol) Thionylchlorid und 454 mg (3,98 mMol) Kaliumthiolacetat der [cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-(p-tosyloxymethyl)-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäurebenzylester erhalten. Ausbeute: 1,56 g Rohprodukt; 0,52 g nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit 10 % Äthylacetat in Chloroform als Laufmittel.

0,52 g des vorstehend hergestellten Benzylesters in 20 ml Tetrahydrofuran und 14 ml Wasser werden gemäß Beispiel 31 unter Verwendung von 6 ml der basischen Lösung hydrolysiert. Ausbeute 0,11 g der Titelverbindung. Das Produkt wird an

Kieselgel mit Äthylacetat und Chloroform im Volumenverhältnis 1 : 1 und 0,5 % Ameisensäure als Laufmittel chromatographiert. Das Produkt wird in Dioxan gelöst, mit einem Äquivalent wäßriger Natriumbicarbonatlösung behandelt und gefriergetrocknet. Es wird das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 38

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

Gemäß Beispiel 22 werden 1,35 g cis-3-(2'-Thienylacetamido)-4-oxo-2-azetidinylmethylchlorid mit Glyoxylsäurebenzhydrylester umgesetzt. Ausbeute: 1,75 g (75 %) des Kondensationsproduktes nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel mit 20 % Äthylacetat in Chloroform als Laufmittel.

Gemäß Beispiel 9 werden 1,60 g der vorstehend hergestellten Verbindung in den [cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäurebenzhydrylester umgewandelt. Ausbeute 1,31 g (69 %).

1,24 g des vorstehend erhaltenen Benzhydrylesters werden gemäß Beispiel 24 umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Äthylacetat und Chloroform im Volumenverhältnis 1 : 1 mit 1 % Ameisensäure als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 0,78 g (89 %) der Titelverbindung, die gemäß Beispiel 37 in ihr Natriumsalz umgewandelt werden kann.

Beispiel 39

[cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thiobenzoyloxyessigsäure

92 mg [cis-3-(2-Thienylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-hydroxyessigsäurebenzhydrylester in 5 ml Methylenchlorid werden gemäß Beispiel 9 mit 11,3 µl Thionylchlorid und 12,5 µl Pyridin und danach mit der Hälfte einer Lösung von 42,7 mg Thiolbenzoesäure und 15 mg Natriumhydrid in 4 ml Di- methylformamid umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 103 mg.

100 mg des Benzhydrylesters in 3 ml Methylenchlorid werden mit 1 ml Trifluoressigsäure 1 Stunde bei -10 bis 0°C umgesetzt. Nach einer Folge saurer und basischer Extraktionen werden 34 mg der Titelverbindung erhalten und an Kieselgel mit 2 % Essigsäure in Äthylacetat als Laufmittel chromatographiert.

Beispiel 40

(cis-3-Mandelamido-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure

Gemäß Beispiel 22 werden 0,388 g (1,0 mMol) cis-3-(D)-O-Formylmandelamido-4-oxo-2-azetidinylmethyljodid mit Glyoxylsäurebenzhydrylester umgesetzt. Das Kondensationsprodukt wird gemäß Beispiel 22 isoliert und anschließend bei -20°C mit 72 µl (1,0 mMol) Thionylchlorid und 81 µl (1,0 mMol) Pyridin 30 Minuten gemäß Beispiel 23 umgesetzt. Sodann werden die Lösungsmittel bei einem Druck von 1 Torr abdestilliert, und der Rückstand wird in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und auf -25°C abgekühlt. Sodann wird das Gemisch mit einer Lösung von 0,121 g (1,06 mMol) Kaliumthiolacetat in 2 ml Dimethylformamid versetzt und 48 Stunden bei -23°C stehengelassen. Hierauf wird das Produkt gemäß Beispiel 23 isoliert und an Kieselgel mit Äthylacetat und Benzol als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 0,183 g (cis-3-Mandelamido-2-jodmethyl-4-oxo-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäurebenzhydrylester, [Alpha][hoch]25[tief]D -18,1° (c 1, CH[tief]3OH), und 0,216 g (cis-3-O-Formylmandelamido-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäurebenzhydrylester.

Das entformylierte Produkt wird in wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und 20 Minuten bei 0°C mit Trifluoressigsäure und Anisol gerührt. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit Hexan und anschließend mit Diäthyläther digeriert. Nach dem Abfiltrieren wird das Produkt in Äthylacetat gelöst und durch Zusatz von Hexan ausgefällt. [Alpha][hoch]25[tief]D -24,0° (c 1, CH[tief]3OH).

Beispiel 41

[cis-3-(Alpha-Carboxyphenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

Eine Lösung von 0,89 g (2,1 mMol) des in Beispiel 10 hergestellten Trifluoracetatsalzes in 80 ml Methylenchlorid wird mit Argon gespült, auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 0,82 g (6,35 mMol) Diisopropyläthylamin in Methylenchlorid behandelt. Danach wird das Gemisch mit einer Lösung von 1,616 g (6,35 mMol) Phenylmalonsäurechlorid-mono-tert.-butylester (hergestellt durch 90minütiges Umsetzen der Säure mit einem Äquivalent Oxalylchlorid und Pyridin bei 45°C in 20 ml Methylenchlorid) tropfenweise versetzt und danach 30 Minuten gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch etwa 15 Stunden bei -25°C stehengelassen. Danach werden die Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit Äthylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wird auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Es wird der tert.-Butylester erhalten, der bei 0°C 30 Minuten mit 12 ml Trifluoressigsäure in 12 ml Methylenchlorid und 2,3 ml Anisol umgesetzt wird. Sodann werden die Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an 50 g Kieselgel mit Chloroform, Äthylacetat und Ameisensäure im Verhältnis 50 : 50 : 4 als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 174 mg der Titelverbindung.

Beispiel 42

(cis-3-Phenylacetamido-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure

Gemäß Beispiel 41 werden 288 mg (0,677 mMol) des in Beispiel 10 hergestellten Trifluoressigsäuresalzes, 122 µl (0,925 mMol) Phenylessigsäurechlorid und 314 µl (2,24 mMol) Triäthylamin in 32 ml Methylenchlorid umgesetzt. Nach der chromatographischen Reinigung an 10 g Kieselgel mit Chloroform, Äthylacetat und Ameisensäure im Volumenverhältnis 50 : 50 : 3 als Laufmittel werden 146 mg der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 43

[cis-3-(Alpha-Aminophenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

Eine Lösung von 575 mg (2,29 mMol) N-tert.-Butoxycarbonylphenylglycin in 9,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf -20°C abgekühlt und danach mit 321 µl Triäthylamin und 297 mg (2,29 mMol) Chlorameisensäureisobutylester 1 Stunde bei -20°C umgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Lösung von 974 mg (2,29 mMol) des in Beispiel 10 hergestellten Trifluoressigsäuresalzes und 739 µl Triäthylamin in 50prozentigem wäßrigen Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei -10 bis -20°C und 2,5 Stunden bei 25°C gerührt. Anschließend werden die Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird mit einem Puffergemisch vom pH-Wert 7 behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird auf den pH-Wert 2,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Beide Extrakte enthalten das tert.-Butoxycarbonyl-Derivat der Titelverbindung, das durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform, Äthylacetat und Ameisensäure im Volumenverhältnis 50 : 50 : 3 als Laufmittel gereinigt wird. Ausbeute 410 mg.

80 mg des vorstehend hergestellten tert.-Butoxycarbonyl-Derivates in 2,9 ml Methylenchlorid und 0,29 ml Anisol werden unter Argon als Schutzgas auf 0°C abgekühlt und 30 Minuten mit 2,6 ml Trifluoressigsäure umgesetzt. Danach werden die Lösungsmittel abdestilliert, und der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Ausbeute: 62,5 mg der Titelverbindung als Trifluoressigsäuresalz; [Alpha][hoch]25[tief]D = -19,26° (1 % in Methanol).

Beispiel 44

[cis-3-(2'-Aminomethylphenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-acetidinyl]-thioacetoxyessigsäure

Eine Lösung von 1,32 g (5 mMol) 2-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylessigsäure in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, 0,7 ml Triäthylamin und 3 Tropfen N-Methylmorpholin wird auf -10°C abgekühlt und dann mit einer Lösung von 0,68 g (5 mMol) Chlorameisensäureisobutylester in 7 ml Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und sodann mit einer Lösung von 1,73 g (5 mMol) des Hydrochloridsalzes der in Beispiel 10 hergestellten Verbindung in 0,7 ml Triäthylamin und 30 ml 50prozentigem wäßrigen Tetrahydrofuran versetzt. Danach wird das Gemisch etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Es werden 2,3 g Öl erhalten, die an 80 g Kieselgel mit Äthylacetat und Diäthyläther im Volumenverhältnis 9 : 1 als Laufmittel chromatographiert werden. Es wird das am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehene Derivat der Titelverbindung erhalten.

Eine Suspension von 1,0 g des vorstehend erhaltenen Produktes in 25 ml Benzol und 5 ml m-Dimethoxybenzol wird mit 5 ml Trifluoressigsäure und 5 ml m-Dimethoxybenzol versetzt. Das Gemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 250 ml Diäthyläther verdünnt und filtriert. Der erhaltene

Feststoff wird an Kieselgel mit einem Gemisch von Aceton und Wasser im Verhältnis 85 : 15 als Laufmittel chromatographiert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 45

Die Alkalimetallsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Umsetzung der Verbindungen mit einem Äquivalent wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließende Gefriertrocknung erhalten. Gemäß einer anderen Ausführungsform wird eine Lösung der freien Säure in Methanol mit einem Äquivalent einer Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol umgesetzt. Durch Zusatz von Diäthyläther fällt das gewünschte Salz aus.

Beispiel 46

Durch Auflösen von 200 mg Natrium-[cis-3-(2'-thienylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyacetat in keimfreiem Wasser oder keimfreier normaler Kochsalzlösung wird ein Injektionspräparat hergestellt. In gleicher Weise können Arzneimittel aus anderen erfindungsgemäßen Verbindungen mit antibakterieller Wirksamkeit, beispielsweise aus den Verbindungen gemäß Beispiel 41, 42, 43 und 44, hergestellt werden.

Claims (37)

1. Beta-Lactame der allgemeinen Formel I (I)

in der A einen gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehenen Amino- oder einen Acylaminorest,

X einen der Reste -CH[tief]2-Halogen, oder -CH[tief]2OSO[tief]2R,

R einen niederen Alkylrest, Q ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, Y den Rest oder eine Hydroxylgruppe, E ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl- oder eine gegebenenfalls mit einem oder zwei niederen Alkoxy- oder niederen Alkylresten, Halogenatomen oder Nitrogruppen substituierte Phenylgruppe und M ein Wasserstoffatom, eine

Esterschutzgruppe oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A einen Acylaminorest, R eine Methyl- oder Äthylgruppe, Q ein Wasserstoff- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, Y den Rest

E eine Methyl- oder Phenylgruppe und M ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch verträgliches Kation bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der die Acyleinheit im Acylaminorest A einen der Reste

Y'-CH[tief]2CO- oder Z-S(O)[tief]nCH[tief]2CO-,

darstellt, wobei X' eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl- oder eine gegebenenfalls durch einen oder zwei niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste, Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppen, Halogenatome, Nitro-, Amino-, Aminomethyl- oder Mercaptogruppen, niedere Alkylthioreste, Trifluormethyl-, Ureido-, Formamido- oder Carboxymethylaminogruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, A' eine Amino-, Hydroxy-, Formyloxy-, Carboxy- oder Sulfogruppe, oder, falls kein Alpha-Wasserstoffatom vorhanden ist, eine Methoxyimino- oder Oxyiminogruppe darstellt, Y' eine Cyan-, Azid-, Phenyl-, Phenoxy- oder 2-Aminomethylphenylgruppe bedeutet, oder einen 5- oder 6-gliedrigen, Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome als Heteroatome enthaltenden heterocyclischen Ring darstellt, Z eine Phenyl- oder Pyridylgruppe, einen niederen Alkylrest, eine Trifluormethyl-, Trifluoräthyl- oder Cyanmethylgruppe bedeutet und n den Wert 0, 1 oder 2 hat.

4. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der die Acyleinheit im Acylaminorest A eine Mandeloyl-, Alpha-Formyloxyphenylacetyl-, Alpha-Aminophenylacetyl-, Alpha-Amino-4-hydroxyphenylacetyl-, Alpha-Amino-4-hydroxy-3-fluorphenylacetyl-, Trifluormethylmercaptoacetyl-, Methylmercaptoacetyl-, Methylsulfonylacetyl-, 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetyl-, Cyanacetyl-, Cyanmethylmercaptoacetyl-, Alpha-Carboxy-2-thienylacetyl-, Alpha-Carboxy-3-thienylacetyl-, Alpha-Carboxyphenylacetyl-, Alpha-Sulfophenylacetyl-, 3-Sydnonacetyl-, 2-Thienylacetyl-, 1-Tetrazolylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Phenylacetyl-, 4-Pyridylmercaptoacetyl-, Alpha-syn-Methoxyimino-(2-furyl)-acetyl-, 2-Aminomethylphenylacetyl- oder eine Alpha-Oximinophenylacetylgruppe bedeutet.

5. (cis-3-Phenoxyacetamido-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure.

6. [cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

7. [cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

8. [cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

9. [cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-(p-tosyloxymethyl)-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

10. [cis-3-(2'-Thienylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thiobenzoyloxyessigsäure.

11. (cis-3-Mandelamido-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure.

12. [cis-3-(Alpha-Aminophenylacetamido)-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

13. [cis-3-(2,6-Dimethoxybenzamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

14. [cis-3-(Alpha-Carboxyphenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

15. [cis-3-(Alpha-Aminophenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

16. [cis-3-(2'-Aminomethylphenylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

17. [cis-3-(syn-Alpha-Methoxyimino-2'-furylacetamido)-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl]-thioacetoxyessigsäure.

18. (cis-3-Trifluormethylthioacetamido-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure.

19. (cis-3-Phenylacetamido-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure.

20. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe, R eine Methyl- oder Äthylgruppe, Q ein Wasserstoff- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, E eine Methyl- oder Phenylgruppe und M ein Wasserstoffatom oder eine Esterschutzgruppe bedeutet.

21. Verbindungen nach Anspruch 20 der allgemeinen Formel I, in der die mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe eine tert.-Butoxycarbonylamino-, Trichloräthoxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-, p-Nitrobenzoyloxycarbonylamino-, Isobornyloxy- carbonylamino-, Phthalimido-, Succinimido-, Maleimido- oder 4,5-Diphenyl-4-oxoazolin-2-on-gruppe und M ein Wasserstoffatom, eine 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl- oder Methylgruppe bedeutet.

22. (cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure oder deren Benzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl- oder Methylester.

23. (cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure oder deren Benzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl- oder Methylester.

24. (cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure oder deren Benzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl- oder Methylester.

25. (cis-3-Isobornyloxycarbonylamino-2-(p-tosyloxymethyl)-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure oder deren Benzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl- oder Methylester.

26. (cis-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure oder deren Benzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl- oder Methylester.

27. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A eine Aminogruppe, Q ein Wasserstoff- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, E eine Methyl- oder Phenylgruppe und M ein Wasserstoffatom oder eine Esterschutzgruppe bedeutet.

28. Verbindungen nach Anspruch 27 der allgemeinen Formel I, in der M ein Wasserstoffatom, eine 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl- oder Methylgruppe bedeutet.

29. (cis-3-Amino-2-jodmethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure.

30. (cis-3-Amino-2-brommethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure.

31. (cis-3-Amino-2-chlormethyl-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure.

32. (cis-3-Amino-2-(p-tosyloxymethyl)-4-oxo-1-azetidinyl)-thioacetoxyessigsäure.

33. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Y eine Hydroxylgruppe, A eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe oder einen Acylaminorest, R eine Methyl- oder Äthylgruppe, Q ein Wasserstoff- oder Bromatom oder eine Methylgruppe und M eine Esterschutzgruppe bedeutet.

34. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der A einen Acylaminorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A eine Aminogruppe darstellt, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben und M ein Wasserstoffatom oder eine Esterschutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel AcB' umsetzt, in der Ac einen Acylrest bedeutet und B' eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, einen aktivierten Ester- oder gemischten Anhydridrest darstellt, wobei alle reaktionsfähigen Substituenten mit Schutzgruppen versehen sind,

b) falls M eine Esterschutzgruppe bedeutet oder sonstige Schutzgruppen im Acylrest vorhanden sind, diese nach bekannten Verfahren abspaltet und

c) gegebenenfalls zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der M ein pharmakologisch verträg- liches Kation bedeutet, die vorstehend nach a) und b) erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.

35. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe darstellt, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben und M ein Wasserstoffatom oder eine Esterschutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II (II)

in der A eine mit einer Schutzgruppe versehene Aminogruppe darstellt und X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel OCH-COOH umsetzt, in der M eine Esterschutzgruppe darstellt,

b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y den Rest bedeutet, die vorstehend unter a) erhaltene Verbindung mit einem Halogenierungsmittel und dem Alkalimetallsalz einer Thiolsäure der allgemeinen Formel HSCOE umsetzt, in der E die vorstehend angegebene Bedeutung hat und

c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A eine Aminogruppe und M ein Wasserstoffatom darstellen, die entsprechenden Schutzgruppen in den vorstehend gemäß a) und b) erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise abspaltet.

36. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 33 zur Behandlung bakterieller Infektionen.

37. Arzneimittel mit antibakterieller Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 33 und übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe.