DE2205145A1 - Thiazolinazetidinone - Google Patents

Description

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PATENTANWÄLTE NEUE ADRESSE
^_O?.^R<I'^MAAS 8 MÜNCHEN 13

ρ νηΙτΊΓΛί ^{F F E R} SCHLEISSHEIMER
VA¹KSK¹¹" L 3592201/20S

UNQERERSTR. 25 - TEL 39 02 36

X-3488
86 331

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A. Thiazolinazetidinone

Die Erfindung bezieht sich auf neue Thiazolinazetidinone und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Nachdem die starke antibiotische Wirkung der Cephalosporinverbindungen bekanntgeworden war, wurden der Synthese von Gliedern dieser Verbindungsklasse viele Arbeiten gewidmet. Einige Synthesewege von Woodward und Mitarbeitern sind in den GB-PS 1 155 017 bis 1 155 030 und den DT-S 1 935 459, 1 935 638 und 1 935 970 beschrieben. Von Sheehan durchgeführte Synthesen sind in den US-PS 3 487 070 bis 3 487 072, 3 487 074, 3 487 079 und 3 487 090 beschrieben.

Von besonderem Interesse ist die US-PS 3 487 074, worin die Synthese von Penicillin- und Cephalosporinverbindungen durch die Umsetzung von Azetidinones mit bestimmten Estern beschrieben ist, sowie die GB-PS 1 155 024, worin die Herstellung von 7-Acylaminocephalosporansäuren aus Thiazolidinazetidinonen beschrieben ist. Die verschiedenen Stufen im Rahmen der Synthese der Thiazolidinazetidinone und ihre Umwandlung in Cephalosporansäuren sind in den oben genannten britischen Patentschriften beansprucht.

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Die erfindungsgemäßen Thiazolinazetidinone können durch Behandlung von 2,6-disubstituierten Thiazolinazetidinonen mit Bleitetraazetat und anschließende Hydrolyse erhalten werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2,6-disubstituierten Thiazolinazetidinone werden durch Umlagerung von Penicillinen hergestellt. Die erfindungsgemäßen Thiazolinazetidinone werden mit Hilfe von Äluminiumamalgam oder Natriumborhydrid zu Thiazolidinazetidinonen reduziert, die mit gutem Erfolg für die Synthese von Penicillinen und Cephalosporinen nach den in der US-PS 3 487 und der GB-PS 1 155 024 beschriebenen Verfahren verwendet werden können.

Die erfindungsgemäßen Thiazolinazetidinone haben folgende allgemeine Formel

(D,

worin R eine der folgenden Bedeutungen haben kann:

Wasserstoff,

eine Methoxygruppe,

eine Carbomethoxygruppe,

eine C -Cg-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxygrunne, eine Mercaptogruppe, eine C. -C .,-Alkoxy gruppe, eine C.-Co-Alkylthiogruppe oder eine Cyangruppe substituiert sein kann,

eine C^-Cg-Alkenylgruppe, die durch eine Hydroxvgruppe, eine 'lercaptogruppe, eine C.-C-^-Alkoxygruppe, eine C -C^-Alkylthiogruppe oder eine Cyangrunne substituiert sein kann,

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eine C,~C_o-Cycloalkylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, eine lercaptogruppe, eine C.-C-^-Alkoxygruppe, eine ^ci~^C3~ Alkylthiogruppe oder eine Cyangruppe substituiert sein kann,

eine Gruppe der Formel

(CH ) -X-(CH₁J 2 m 2 η

oder

Q ^Y

CH

// W T"3

o-c-

CH₀ ¹^ 3

worin

Q 'Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine "lercaptogruppe, Chlor oder Brom, eine C.-C^-Alkylgruppe, eine C.-C--Alkoxygruppe, eine C.-C^-Alkylthiogrupne, eine Nitrogruppe oder eine Cyangruppe,

X Sauerstoff, Schwefel oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und

Y eine Hydroxygruppe, eine Mercantogruppe oder eine Aminogruppe bedeuten und

m eine ganze Zahl von 0 bis 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist.

Die vorstehend definierten Thiazolinazetidinone werden aus 2,6-disubstituierten Thiazolinazetidinonen der Formel

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R
ι

(IDr

N-CH-C=CH,

R¹

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und R¹ die Gruppe -CO₂H oder -CH-OH bedeutet, hergestellt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2,6-disubstituierten Thiazolinazetidinone werden ihrerseits durch Umlagerung eines Penicillins erhalten.

Die Penicillinuxnlagerung ist zwar kein Teil der Erfindung, soll jedoch der Vollständigkeit halber beschrieben werden. Diese Umlagerung wird durch Behandlung eines Penicillinsulfoxids der Formel

R-C-NH-

CH.

-CH.

(HD,

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und Z eine Hydroxymethylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, mit wenigstens 1 Äquivalent Triphenylphosphin oder eines Trialkylphosphits bei einer Temperatur von 40 bis

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125 C bewirkt. Die Alkylgruppen des Trialkylphosphits sollen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Dieses Verfahren wird in den Beispielen näher erläutert.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 2,6-disubstituiertes Thiazolinazetidinon der Formel II mit Bleitetraacetat behandelt, wodurch der Rest R¹ durch eine Acetoxygruppe ersetzt wird. Die Hydrolyse des Acetoxyderivats führt zur Abspaltung der Seitenkette unter Bildung eines neuen in 2-Stellung substituierten Thiazolinazetidinons der Formel I. Dieses Verfahren wird durch die folgenden Formelgleichungen veranschaulicht:

CH.

N-CII-C=CH₂ + Pb(OAc)₄ R¹

CH.

N*CH-C=CH.

OCCH.,

Il

(H)

(IV)

IV +

■» ■

R ι

(D

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In der ersten Stufe des Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II mit wenigstens 1 Mol Bleitetraacetat behandelt, wodurch die Gruppe R¹ durch eine Acetoxygruppe ersetzt wird. Vorzugsweise wird das Bleitetraacetat in geringem Überschuß, zum Beispiel in einer Menge von 1,1 Mol, eingesetzt. Die Reaktion verläuft glatt bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 100 ⁰C in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, t-Butylalkohol, Dioxan, Äthern, Benzol, Chlorbenzol, Äthylacetat oder Pyridin. Die Reaktion wird fortgeführt, bis die Prüfung mit Kaliumjödid-Stärke negativ verläuft.

Die Hydrolyse wird bei einem pH-Wert im Bereich von 7 bis 10, vorzugsweise im Bereich von 7 bis 8, durch Behandlung mit Wasser, vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Äthanol durchgeführt. Die Hydrolyse verläuft ohne weiteres bei Umgebungstemperaturen, doch sind dann längere Reaktionszeiten in der Größenordnung von mehreren Stunden erforderlich. Der Verlauf der Hydrolyse läßt sich leicht durch Dünnschichtchromatographie verfolgen.

Wie ohne weiteres aus der Art der Herstellung der 2,6-disubstituierten Thiazolinazetidinone, die als Ausgangsstoffe verwendet werden, ersehen werden kann, hängen die Bedeutungen von R und R¹ in dem Thiazolinazetidinon von dem Penicillin ab, von dem jeweils ausgegangen wurde, denn diese Gruppen des Penicillins bleiben erhalten. Von diesen beiden Gruppen bleibt die Gruppe R bis zu den erfindungsgemäßen 2-substituierten Thiazolinazetidinonen unverändert erhalten, so daß die Bedeutung von R in den neuen Verbindungen vor. der jeweiligen Penicillinverbindung abhängt, von der ausgegangen wurde.

Die Bedeutung von R hängt selbstverständlich ¹ZQn der jeweiligen Carboxamidogruppe ab, die in 6-Steilung des

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Penicillins steht. Hunderte solcher Carboxamidogruppen sind in der Literatur beschrieben, unter anderem in den US-PS 2 941 995, 2 951 839, 2 985 648, 2 996 501, 3 007 920, 3 025 290, 3 028 379, 3 035 047, 3 040 032, 3 040 033, 3 041 332, 3 041 333, 3 043 831, 3 053 831, 3 071 575, 3 071 576, 3 079 305, 3 079 306, 3 080 356, 3 082 204, 3 093 547, 3 093 633, 3 116 285, 3 117 119, 3 118 877, 3 120 512, 3 120 513, 3 120 514, 3 127 394, 3 140 282, 3 142 673, 3 147 247, 3 174 964, 3 180 863, 3 198 804, 3 202 653, 3 202 654, 3 202 655, 3 210 337, 3 157 639, 3 134 767 und 3 132 136. Die im Anschluß an die Formel I angegebenen Bedeutungen von R sind daher lediglich Beispiele der großen Anzahl von Bedeutungen, die der Rest R aufgrund des Standes der Technik haben kann. Einzelbeispiele für die Gruppe R in der Formel sind Methyl, Äthyl, Octyl, Hydroxyäthyl, 3-Methoxypropyl, Cyanmethyl, Vinyl, Allyl, Hexen-2-yl, Propinyl, Pentin-3-yl, Benzyl, alpha-Hydroxybenzyl, alpha-Aminobenzyl, alpha-Azidobenzyl, Phenoxymethyl, Benzyloxyäthyl, alpha-Amino-m-nitrobenzyl, p-Methoxyphenylthiomethyl und p-Chlorbenzyl. Die im Rahmen der Erfindung bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, für die R Wasserstoff, Carbomethoxy, Benzyl, Phenoxymethyl oder 2-Phenoxyisopropyl bedeutet.

Es ist selbstverständlich, daß alle außer in R¹ vorhandenen Hydroxyl-, Mercapto- und Aminogruppen des als Ausgangsstoff verwendeten 2,6-disubstituierten Thiazolinazetidinons vor der Behandlung mit Bleitetraacetat mit Schutzgruppen versehen werden, um eine Reaktion der genannten Gruppen zu verhindern. In der organischen Chemie ist es üblich, solche Gruppen durch die Bildung von Derivaten zu schützen, die später wieder in die ursprünglichen Gruppen übergeführt werden können. Beispielsweise werden Hydroxylgruppen in leicht spaltbare Ester, zum Beispiel die Formiate, übergeführt.

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Mercaptogruppen lassen sich leicht durch Oxydation zum Disulfid schützen. Amine werden gewöhnlich durch Acylierung oder durch Einführung einer Gruppe wie der Benzyloxycarbonylgruppe, der Butyloxycarbonylgruppe oder der Trichloräthoxycarbonylgruppe geschützt.

Es sind zwar Penicilline mit den verschiedensten Substituenten in der 3-Stellung bekannt, aber diejenigen, die im Rahmen der Erfindung von Interesse sind, sind solche, in deren Formel Z eine veresterte Carboxyl- oder Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe ist, die sich leicht in eine dieser Gruppen überführen läßt. So kann beispielsweise Z eine veresterte Carboxylgruppe sein, die bei der ümlagerungsstufe keine Veränderung erfährt. Vor der Behandlung mit Bleitetraacetat wird der Ester zur Freisetzung der Carboxylgruppe verseift.

Die Herstellung der neuen 2-substituierten Thiazolinazetidinone wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Das erste Beispiel bildet keinen Teil der Erfindung, sondern veranschaulicht lediglich die Herstellung der für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 2,6-disubstituierten Thiazolinazetidinone.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 1,36 g des Trichloräthylesters von Penicillin G-sulfoxid und 1 ml Trimethylphosphit in 50 ml Benzol wird 36 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wird gut mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wodurch eine weiße Festsubstanz hinterbleibt, die aus Methanoi umkristallisiert wird. Man erhält 985 mg weißer Nadeln, die bei 145 C schmelzen. Das kernmagnetische Resonanzspektrum des Produkts bestätigt, daß es sich dabei um

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eine Verbindung der Formel II handelt, worin R einen Benzylrest und R¹ den Trichloräthoxycarbonylrest bedeu-'tet.

Analyse C₁₃H₁₇N₂O₃Cl₃S:

ber.: C 48,27; H 3,83; N 6,25; Cl 23,75; S 7,16; gef.: C 48,51; H 3,59; N 6,48; Cl 23,54; S 7,30.

Beispiel 2

Eine Lösung von 330 mg Verbindung II (R = Phenoxymethyl und R¹ = Carboxyl) und 460 mg Bleitetraacetat in 25 ml Benzol wird eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach dieser Zeit ist die Kaliumjodidstärkereaktion negativ, Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält ein blaßgelbes öl, dessen Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat/Benzol (2 : 7) ergibt, daß es aus einer einzigen Verbindung besteht. Die Ausbeute beträgt 293 mg. Das NMR-Spektrum bestätigt die Struktur dieser Verbindung als solche der Formel II, worin R eine Phenoxymethy!gruppe und R¹ eine Acetoxygruppe bedeutet.

Beispiel 3

Eine Lösung von 12 g Verbindung II (R = Phenoxymethyl und R¹ = Hydroxymethyl) und 17,6 g Bleitetracetat in 350 ml trockenem Benzol wird eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Durch Dünnschichtchromatographie wird die Vollständigkeit der Reaktion festgestellt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, durch eine Filterhilfe (Filtercel) filtriert und mit Wasser gewaschen. Das ausgefallene

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Bleioxid wird abfiltriert, und das Filtrat wird mehrere Male mit Natriumbisulfitlösung und dann mehrere Male mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch ein sehr dickflüssiger Sirup erhalten wird. Dieses Produkt wird 24 Stunden bei Vakuumpumpendruck getrocknet. Man erhält 11 g eines orangefarbenen Sirups. Das NMR-Spektrum zeigt, daß die Hydroxymethylgruppe durch ein Acetoxygruppe ersetzt worden ist.

Beispiel 4

Durch Auflösen von 300 mg Dikaliumhydrogenphosphat in 30.0 ml Wasser und Einstallen des pH-Werts der Lösung auf 7,6 durch Zugabe von Salzsäure wird eine Pufferlösung hergestellt, die 20 Minuten in einem Autoklaven auf 120 C bei einem Druck von 1 kg/cm (15 psi) erwärmt wird. Die Pufferlösung wird mit einer Lösung von 300 mg der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung in 10 ml Methanol versetzt. Die trübe Mischung wird auf einer Drehschüttelvorrichtung bei 30 ⁰C inkubiert. Nach 3 Stunden wird eine 10 ml Probe des Reaktionsgemisches mit Äthylacetat extrahiert, und die Äthylacetatlösung wird getrocknet. Der Rückstand wird als Fleck auf Kieselsäuregel F unter Verwendung einer Mischung aus Äthylacetat und Benzol (7 : 3) als Lösungsmittel aufgebracht. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt, daß die Probe eine kleine Menge von nicht-umgesetztem Ausgangsmaterial enthält, aber in der Hauptsache aus einer Verbindung der Formel I besteht, worin R Phenoxymethyl bedeutet. Die Reaktion wird weitere 21 Stunden fortgeführt, wonach Kügelchen von ungelöstem Äusgangsmaterial abgetrennt werden und der übrige Teil des Reaktionsgemisches dreimal mit dem gleichen Volumen Äthylacetat extrahiert wi:;ä, Die

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vereinigten Äthylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 239 mg eines öligen Rückstands.

Durch Aufschlämmen von 40 g Kieselsäuregel (60 χ 200) in Benzol und Eingießen der Mischung in eine Glassäule wird eine 1,8 χ 45 cm Chromatographiersäule bereitet. Der Rückstand der Äthylacetatextrakte wird in einer kleinen Menge Benzol und Äthylacetat gelöst und auf die Säule aufgegeben. Die Säule wird zuerst mit Benzol, dann mit Benzol-Äthylacetat-Mischungen und schließlich mit Äthylacetat eluiert. Es werden Fraktionen von jeweils 10 ml aufgegangen. Jede zehnte Fraktion wird getrocknet und durch Dünnschichtchromatographie untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß das gewünschte Produkt (Verbindung I, worin R = Phenoxymethyl) mit einer 9:1-Mischung aus Benzol und Äthylacetat eluiert wird. Durch Trocknen dieser Fraktion werden 6 mg einer weißen Substanz erhalten. Das magnetische Kernresonanzspektrum bestätigt die Struktur dieses Produkts als diejenige von Verbindung I, für die R eine Phenoxymethy!gruppe bedeutet.

Beispiel 5

Eine Lösung von 300 mg der wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellten Substanz in 10 ml Methanol wird zu einer Lösung von 300 mg Dikaliumhydrogenphosphat in 300 ml Wasser gegeben, deren pH-Wert durch Zugabe von Salzsäure auf 7 bis 8 eingestellt worden war. Die Lösung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, und das Produkt wird durch präperative Dünnschichtchromatographie in 6 Fraktionen zerlegt. Die Fraktion D wird aus Methanol umkristallisiert und liefert eine weiße feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 154 ⁰C. Durch magnetische

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Kernresonanzspektroskcpie wird nachgewiesen, daß es sich dabei um das gleiche Phenoxymethylthiazolinazetidinon handelt, das nach Beispiel 4 erhalten wurde.

Die neuen Thiazolinazetidinone können durch Behandlung mit AIuminiumamalgam oder Natriumhydrid, wie im folgenden Beispiel erläutert, zu den Thiazolidinazetidinonen reduziert werden, die Gegenstand einer gleichzeitig eingereichten Anmeldung der gleichen Anmelderin mit dem internen Aktenzeichen X-3391, 86 365, mit der Priorität der US-amerikanischen Patentanmeldung 112 389 sind.

Beispiel 6

Eine Lösung von 1,5 g des nach Beispiel 4 oder 5 erhaltenen Produkts in 250 ml Tetrahydrofuran, das einige Tropfen Wasser enthält, wird mit frisch zubereitetem Aluminiumamalgam gerührt. Ein Dünnschichtchromatograram zeigt, daß nach 2 1/2 Stunden kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Das Gemisch wird durch eine Schicht aus einer Filterhilfe (Filtercel) und Magnesiumsulfat filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther geschüttelt, worauf der Äther verdampft wird. Diese Maßnahme wird mehrere Male wiederholt. Dann werden 10 ml Äther zugegeben, und die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 546 rag Produkt, das wiederholt mit Äther gewaschen wird, bis durch Dünnschichtchromatographie kein Phenol mehr nachweisbar ist. Durch magnetische Kernresonanzspektroskopie und die Elementaranalyse zeigt sich, daß das Produkt folgende Struktur hat:

CH₃

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HN

"Nl

Bei der im vorstehenden Beispiel erläuterten Arbeitsweise wird die Phenoxygruppe während der Reduktion abgespalten. Die Verwendung von Natriumborhydrid zur Erzielung der Reduktion führt nicht zu einer Abspaltung der Phenoxygruppe.

Die durch Reduktion der Thiazolinazetidinone erhaltenen Thiazolidinazetidinone können nach dem in der US-PS 3 487 074 beschriebenen Verfahren in Penicillin- und Cephalosporinantibiotica übergeführt werden. Dabei werden die Thiazolidinazetidinone anstelle der in der genannten Patentschrift angegebenen Azetidinone eingesetzt. Die überführung in Penicilline und Cephalosporine wird durch die folgenden Gleichungen veranschaulicht:

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¹II

Il

R¹¹NH

-NH

C H₅CH₂O₂CCCiHCH₂O₂CCH₃

CH₃-C-CH₃

Cl

N(CH₃J₃

R¹¹NIi -

CH₂O₂CCII

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R"-N

B + Cl₃CCH₂O₂C-CH=C

'NH

CHO

CHO

R" -N

C-CHO

Si

CHOH

CO₂CH₂CCl₃

CHO

O₂CH₂CCl₃

R"-N

R" -N

0.

CO₂H

Claims (2)

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   3. Thiazolinazetidinon der in Ansoruch 1 angegebenen Formel, worin R eine Carbomethoxygruooe bedeutet.

   4. Thiazolinazetidinon der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin R eine Benzylgrunne bedeutet.

   5. Thiazolinazetidinon der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin R ein 2-Phenoxyisopropylgruone bedeutet.

   6. Thiazolinazetidinon der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin R eine Phenoxymethylgrupoe bedeutet.

   7. Verfahren zur Herstellung von Thiazolinazetidinonen der in Anspruch 1 angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thiazolinazetidinon der Formel

   -NH

   worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat un:l
   R¹ die Gruppe -CQ„H oder -CH„OH bedeutet, mit wenigstens 1 Mol Bleitetraacetat bei einer Temperatur von 50 bis
   100 ⁰C umsetzt und anschließend eine Behandlung mit Wasser bei einem pH-Wert im Bereich von 7 bis 10 durchfährt,

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   8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,

   daß man die Behandlung mit Wasser bei einem pH-Wert von 7 bis 8 durchführt.

   ORIGINAL INSPECTED

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   Patentansprüche ;

   Thiazolinazetidinone der allgemeinen Formel

   -NH

   worin R eine der folgenden Bedeutungen hat:

   Wasserstoff,

   eine Methoxygruppe,

   eine Carbomethoxygruppe,

   eine C -Cp-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, ei.ne Mercaptogruppen eine C.-C.,-Alkoxygruppe, eine C-, -Cj-Alkylthiogrüppe oder eine Cyangruppe substi- "v.ix-cXL sein kann_?

   eine C^-C^-Alkenylgruppe, die durch eine Hydroxygruppe, eine Mercaptcgruppe/ eine C -CU-Alkoxygruppe, eine C -C^-Alkylthiogruppe oder eine Cyangruppe substituiert sein kann,

   aire C .--C,-CyoloalXylgruppe, die azrot sine Hydroxy- -;r■::·"?;, eine :;ercä^::og:r .ype .,- ™„ne -, -C--Alkc:fygruppe,

   eine Gruppe der Formel

   ί j— ^(CIJ2)m-^x-<^CH2>„-

   •H- oder

   Q ^\=LJ Y

   CH₃
   // \\ o-C-

   worin

   Q Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppen Chlor, Brom, eine C₁-C₃-AIlCy lgruppe, eine C-C₃-AIkoxygruppe, eine C.-C^Alkylthiogruppe, eine Nitrogruppe oder eine Cyangruppe,

   X Sauerstoff, Schwefel oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ,

   Y eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe oder eine Aminogruppe,

   m eine ganze Zahl von O bis 2 und

   η eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeuten.
2. 2. Thiazolinazetidinon der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin R Wasserstoff bedeutet.

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