SU508208A3 - Способ получени тиазолиназетидинонов - Google Patents

Description

. , . ..:;.-.

Изобретение касаетс  способу по11учв и 

новых тиаэолинаЗетидинов, которое  вп гот« с  важными промежуточиыми продуктами 8 синтезе цефалоспорановых 1рои9воШ1 х, р6падшоших антибиотической акт гэно И. §

Известна реакци  дезалкилйровани  аикиламиносоединений путем щелочного гидролиза с получением соотйетствуюншх амй осоединений .. .....

Предложен способ попучёни  Тйазопиивзе js тидинонов общей формулы

., алкенйл, произвольно замещенный

i -i,,- .8 . ;, ,.;..

|ги ксйлом, меркаптогруппой,

5элко ссилом, С,-С„ алкилтиогруп1 ; 4..- 3 .,.-1 3

УоД Ш1Й ц щом;

Сд-Сс, циклоалкил, произвольно замещен1 i is - . .- ный ги роксилом, меркаптогруппой, С -С

;,:,;/.. . i «

:,eii№.&KC№rtoM, С -С„ алк лтиогруппой или

Г ;..-,-.: 1 J

Ованомггрутты общей формулы алкиптиогруиалкоксил , нитрогруппа или циан; X - кислород, сера или углерод - углеродна  св зь; Y гидроксил,, меркаптогруппа или аминогруппа; J целое число от О до 2; и. - целое число от 1 до 2. Способ получени  соединений общей фор мулы 1 заключаетс  в том, что тиазолиназетидинон общей формулы

()

сн.

ДД тгтадмллД

/-N-CH-C-CHj

а где R имеет указанные значени ; или ,

К - группа - СО Н

обрабатывают по крайней мере одним молем тетраацетата свинца при повьшгенной температуре, например при SO-lOO С с последующим гидролизом полученного продукта при рН 7-10.

Этот процесс может быть представлен следующим образом:

I

II

О

И

н,о

На первой стадии процесса соединение общей формулы П обрабатывают по крайней мере одним молем тетраацетата свинца дл  замещени  группы на ацетоксигруппу . Предпочтителен небольшой избыток тетраацетата свинца, например 1,1 мол . Реакцию обычно провод т при 5О-1ОО С в среде инертнрго растворител , такого как тетрагидрофуран, диоксан, трет,бутиловый спирт, простые эфиры, бензол, хлорбензол , этилацетат или пиридин. Реакцию ведут до отрицательной пробы на крахмал/ калийиод.

Стадию гидролиза провод т при рН 7Ю , предпочтительно 7-8, при обработке водой в смешивающемс  с водой растворителе , таком как тетрагидрофуран, диоксан , метанол или этанол. Гидролиз легко проходит при комнатной температуре, хот  требуетс  длительное врем  (пор дка

где IV имеет указанное значение, a,S оксиметил или этеркфицированный карбоксил , .

до крайней мере одним эксивалентом: трифенилфосфина или триалкилфосфита при .40-125 С. Алки ьные группы триалкилфосфита должны содержать

атома углероia .

,/

Значени  R и R завис т от исходного пеницилпинового материала. Эти группы

наход тс  в пенициллине. Так группа R остаетс  неизменной в новых двузамещенных предложенных тиазолиназетидинонах, так .что значение R в новых соединени х зависит от иоходного пенициллйнового материала и, в частности, от карбоксамидо-. группы, присоединенной к пенициллину-в 6-ом положении. Известно около ста таких карбоксамидных групп. В частности I в описываемой формуле означать метил,

этил, октйл, оксиэтил 3-метоксипропил, цианом етил, винил, аллил, гексенил -2, пропинил , пентил-3, бензил, -оксибен&ил, Ламинобенаил , эс -азидобензил, феноксиметил , бенэилоксиэтил, (X-амино-м нитробенЗиЛ , п метоксифенилметил и п-хлорбензил, Предпочтительными соединени ми  вл ютс  те. в которых R представл ет собой водород , карбрметоксил, бензил, феноксиметил, или 2-феноксиизопропил.

§.. .,

Все гидроксильные, меркапто- или аминогруппы , присутствующие в исходном 2,6-дизамещенном тиазолиназетидиноне, отличные от р , защищают перед обработкой тетраацетатом свинца дл  предотвращени  участи , групп в реакции.

Обычно такие группы защищают образованием производного, которое впоследствии

может быть снова превращено в соединение

с исходной группой. Например, гидроксильную группу превращают в легко расщепл ющий сложный эфир, наприме;, формиат. Меркаптогруппы обычно защищают окислением до дисульфида, амины - ацилировонием или введением такой группы, как бенэилоксикарбс;8 ;кольких часов) дл  его завершени . За ходом стадии гидролиза легко следить с помощью тонкослойной хроматографии. Исходные 2,6 дизамещенные тиазолиназетидиноны получают перегруппировкой пенициллина. Перегруппировка включает обработку пеыициллинсульфоксида общей формулы: ил, бутилоксикарбонил или трихлорэтокси карбонил . Хот  известны пенициллины имеющие в 3-ем положении различные заместители, он интересны, когда 2.  вл етс  этерифицированным карбоксилом или оксиметильной гру пой или группой, котора  может быть лег ко превращена в одну на таких групп. Например , 7, может быть этерифицирОБанной, карбоксильной группой, которал после пере группировки не измен етс . Пере  обработкой тетраацетатом свинца сложный эфир рй щепл ют дл  получени  свободной карбоксильной группы..Пример 1, Смесь 1,36 г трйхйор этилового эфира сульфоксида пенишйЛййа С.и i мл триметилфосфйта в 5О бензол нагревают с обратным холодильникам в течение 36 час. Раствор промыйают воДоЙ, растворитель удал ют в вакууме, остающеес  твердое белое вещество перекристаллиэовывают из метанола, получа  985 мг бе лых игл, плав щихс : при 145°С. По данны ЯМР - спектроскопии этот продукт  влйетсй соединением со структурой общей) форму лы П ,, где R бензил, а р трихлорэтоксикарбонил . Vs Вычислено дл  С 48,27; Н 3,83: N6,25; Ct 23,75: 57.16. Найдено С 48,51; Н 3,59; N6,48: Ct 23,54: и 7,30. Пример 2. раствор 330 мг соединени  li(R - феноксиметил, а Е - карбоксид ) и 460 мг тетрацетата свинца в 25 мл бензола кип т т с o6paTtibiM холодильником в течение часа. В конце этого времени получают отрицательную пробу крахмал/иодий кали . Реакционную смесь промывают водой, сушат сульфатом магни  и удал ют растворитель в вакууме, получа  светло-желтое масло. Тонкослойна хроматографи  в смеси этил ацетат/бензол (3:7) показывает, что продукт содерЯоИт только один компонент. Выход 293 мг. ЯМР - спектр подтверждает структуру формулы } , где R  вл етс  феноксиметилом , а - ацетоксигруппой. Пример 3. Раствор 12 г соединени  П (R - фенокс метил, а R - оксиметил ) и 17,6 г тетрааиетата свинца в 350 мл сухого бензола кип тлт с обратнын холодильником в течение часа. Тонко слойиа  хроматографи  показывает, что реакии  окончилась. Реакционную смесь охлаждают , фильтруют через плавленный филь и пром.лйают водой. Выпавшую окись свин1ца удал ют фильтрованием, а фильтрат нес КОЛько раз промывают раствором бисуль;фита натри , затем несколько раз водой. |1Бензоль а1Й раствор сушат сульфатом маг;нй  и выпаривают в вакууме, получа  .очень густой сироп. Этот продукт сушат под вакуумом, создаваемым вакуумным насосом, в течение 24 час, получа  11 г оранжевого сиропа. ЯМР - спектр показы:вает , что оксИметильна  группа замещена анетоксигрупгой. , : П р и. м е р 4. Готов т буферный раствор из ЗОО мг кислого дикалийфосфата в 300 мл воды и устанавливают рН раствора 7.6 добавлением сол ной кислоты. ;Эту смесь выдерживают в автоклаве при ;12О С в,течение 20 мин при давлении 15 футов/дюйм. К буферному раствору прибавл ют раствор ЗОО мг -соединени  , долученного в примере 2 в 10 мл метано-ла . Смесь перемешивают на роторной ка|чалк:е при ЗО С. Через 3 час 10 мл образца реакционной смеси экстрагируют этилацетатом и сушат этилацетатный раствор. Остаток хроматографйруют на силИкагеле р :использу  смесь этилацетат/бензол в соотношении 7:3 В качестве растворител . Эта тонкослойна  хроматограмма показывает, что образец содержит незначительное ко:личество непрореагировавшего исходного материала, но преобладает соединение общей формулы 1, в котором f  вл етс  феноксиметилом . реакцию ведут еще 21 час, после чего остаток нерасТворившегос  не- «,. ходкого материала отдел ют,, оставшуюс  реакционную смесь три раза экстрагируют равными объемами этилацетата. Объединенный этилацетатный экстракт сушат сульфа .том натри , фильтруют и выпаривают дссуха . Получают 239 г масл нистого остатка. Готов т хроматографическую колонку 1,8см X 45 см с силикагелем из пастообразного силикагел  60 х 2ОО в бензоле, вылива  эту смесь в стекл нную колонку. Остаток Этилацетатных экстрактов раствор ют в небольшом количестве бензола н этилацетата и выливают в колонку. Колонку элюнруют сначала бензолом, затем смес ми бензол этилацетат, потом этилацетатом. Собирают фракции по 1О мл. Каждую отобранную фракцию сушат и делают её тонкослойную хроматограмму ., Результаты подтвержпают элюирование желаемого продукта (соедине1;ие X, - феноксиметил) смесью 9:1 бензол/эти ацетат . При высушивании этой фракции из колонки получают 6 мг белого материала . ЯМР - спектр подтверждает структуру , это соединение 1, в котором R  г л етс  феиокснметилом.

П Р и мер 5. Раствор ЗОО мг продукта , полученного как в примере 2. в 10 мл метансша прибавл ют к раствору ЗОр мг кислого декалийфосфата в ЗОО мл воды, вН которого устанавливают 7-8 добавлением сол ной кислоты. Раствор перемешивают при комиатной температуре в течение 16 час, и с помощью п{эепйративной тонкослойной хроматогра |ии продукт дел т на шесть . Фракцию п ть перёкрист иишзовыввк т из метанола, получа  белое твердое вещество, ппав шеес  при 154 G, ЯМР - спеКтр которго показывает, что это тот же феноксиметилтйазолинаэетиДИНОК, получеша1й в примере 4.

Ф о р м у л а изобретени 

1. .Способ получени  тиазолиназетидинонов обшей формуль

водсфоД, метокси- или карбоме токсигруппа;

о С С-алкил. произвольно замещенны

i - о ....

гидроксилом, Меркаптогруппой,

G -е„ алкоксилом, С -С алкилтйгоЛ лэ .1 J

груипрй или нианом}

.г алкенил, произвольно замещен : . - л .; о, . ; , ,. . ,

ный гидроксилом, Меркаптогруппой,

С -С алкоксилом, С -С алкилтиоь J1 лЗ

группой или цианомCg-G- диклоалкил, произвольно замещённый гидроксилом, Меркаптогруппой,

алкоксилом, dj-C алкилтиогруп-Г пой или цианомjrfiynnbt общей формулы

{CHjL-X-CCHaUили

где Q - врдород, жсил, меркаптогруппа , хлор, бром, С -С алйил, C.,

С -С алкилтиогруппа, нитроалкоксил . 13

группа или циан;

X - кислород, сера или углерод-углеродна  св зь;

tt - гидроксил ). меркаптогруппа или аминогруппа;

Wt - число от О до 2

и - целое число 1 или 2, ,о т л и ч а ю щ и и с   тем, что тиалинааетидинон общей формулы

CHj

--N-CH-C CH, Оь.

где р имеет указанные значени , а

Claims (1)

1. I  вл етс  группой СО Н или -СН ОН,

   .обрабатывают по крайней мере одним молем тетрацетата свинца при повышенной температуре , например при 5О-1ОО°С, с последующим гидролизом полученного при этом продукта при рН 7-1О.

   2, Способ по п. 1, о т л и ч а го т щи и с   тем, что гидролиз провод т при рН 7-8.