FI63237B - Foerfarande foer framstaellning av 3-metyl- och 3-hydroxi-7-amino-1-oxacef-3-em-4-oinsyraderivat vilka aer anvaendbara sommellanprodukter vid framstaellning av antibiotika - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 3-metyl- och 3-hydroxi-7-amino-1-oxacef-3-em-4-oinsyraderivat vilka aer anvaendbara sommellanprodukter vid framstaellning av antibiotika Download PDFInfo
- Publication number
- FI63237B FI63237B FI752225A FI752225A FI63237B FI 63237 B FI63237 B FI 63237B FI 752225 A FI752225 A FI 752225A FI 752225 A FI752225 A FI 752225A FI 63237 B FI63237 B FI 63237B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- mixture
- oxo
- chloro
- azetidinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
11 r1 „ KUULUTUSJULKAISU
Wa [B] (11)UTLÄGeNINCSSXRIFT 6320/ C ^Patentti eySnuolty 10 05 1933 ^ ^ (51) Ky.lk.3/lm.a.3 C 07 D 498/04 j SUOMI—FINLAND <*) Puwittlhakamus — Pat«ntan*6knin| 752225 . (22) HakemlapUvt —AnaMwInpda* 05.08.75 * * (23) Alkupllvt—GlM|h«udaf 05.08.75 (41) Tullut JulklMkii — Blhrit offamllg qj q2 yg (44) Nlhtiv»lulpanofl |a kuuLjulkaUun pvm. — n-, PMmt· och ragirtarstyr«lMn ' AmMcm utU*d oeh utkikrWtan public* r*d 31.01. »3 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoMcwt —Bagtrd priorltat 06.08.7^ 30.06.75 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 346lU, 34614 (71) Queen's University at Kingston, Kingston, Ontario, Kanada(CA) (72) Saul Wolfe, Kingston, Ontario, Kanada(CA) (7*0 Berggren Oy Ab (5M Menetelmä antibioottien valmistuksessa välituotteina käyttökelpoisten 3-metyyli- ja 3-hydroksi-7-amino-l-oksakef-3_eemi-l*-oiinihappojohdan-naisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 3metyl-och 3-hydroxi-7-amino-l-oxacef-3-em-U-oinsyraderivat, vilka är använd-bara som mellanprodukter vid framställning av antibiotika
Keksinnön kohteena on menetelmä antibioottien valmistuksessa käyttökelpoisten 3-metyyli- ja i-hydroksi-T-amino-l-oksakef^-eemi-it-oiinihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R8NH—I-S ^ I (3) /-N V^'r7 0 1 1 C00R1 7 8 jossa kaavassa R' on metyyli tai hydroksi, R° on trikloorietoksi- Q Ί karbonyyli tai R NH on ftaali-imido, ja Rx on metyyli tai bents-hydryyli.
Kaavan (3) mukaisista johdannaisista voidaan sinänsä tunnetulla tavalla lohkaista amino- ja karboksyylisuojaryhmät 7-amino-l-oksakef-J-eemi-Jl-oiinihappojen muodostamiseksi, joilla on yleinen kaava 2 63237 "2Μί—r“i /- -γ~-,,
COOH
7 jossa R merkitsee samaa kuin edellä. Nämä kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita välituotteita valmistettaessa 1-oksa-kefeemi-antibioottej a.
Saksalaisesta hakemusjulkaisusta 2 355 209 tunnetaan menetelmä, jossa valmistetaan 1-oksakefeemi rengasyhdiste syklisoimalla 3“ ja 4-asemassa olevat hiiliatomit asemassa 1 olevan hiiliatomin kanssa (esimerkiksi juoksukaavio II). Tässä tunnetussa menetelmässä a-amino-di(alempi-alkyyli)fosfonoasetaatin esteriä (kaava A), edullisesti bentsyyliesteriä, käsitellään alemmalla alkyylitiono-formaatilla, edullisesti etyylitionoformaatilla, jolloin saadaan bentsyyli-a-tioformamido-dietyylifosfonoasetaattia (kaava J). Saadun yhdisteen rikkiatomi alkyloidaan sitten käsittelemällä alemmalla alkyylihalogenidilla, esim. metyylijodidilla, vedettömän kaliumkarbonaatin läsnäollessa, jolloin saadaan bentsyyli-a-(S-metyylitioimidatso)dietyylifosfonoasetaatti (kaava K), jota sitten käsitellään atsidoasetyylihalogenidilla, esim. atsidoasetyyliklo-ridilla, jonka jälkeen seuraa käsittely emäksen kanssa, edullisesti tertiäärisen amiinin kanssa, jolloin saadaan trans-l-(bents-yylioksikarbonyylidietyylifosfono)metyyli-3-atsido-4-metyylitio- 2-atsetidinoni (kaava L).
Kaavan (L) mukainen yhdiste käsitellään tämän jälkeen joko hapettavan aineen kanssa kuten N-bromiasetamidin tai vastaavan aineen kanssa, jolloin saadaan kaavan (L^) mukainen 4-metyylisulfonyyli-yhdiste, jota käsitellään asetyylikloridin kanssa; tai sitten mainittua yhdistettä (L) käsitellään kloorin kanssa. Kummassakin edellä mainitussa tapauksessa saadaan cis- ja transisomeerien seoksena kaavan (M) mukainen l-(bentsyylioksikarbonyylidietyyli-fosfono )metyyli-3-atsino-il-kloori-2-atsetidinoni .
Kaavan (M) mukaista 4-klooriatsetidinonia käsitellään sitten sopivasti 3-substituoidun l-hydroksi-2-propanonin kanssa halogeenia poistavan aineen kuten hopeafluoriboraatin tai hopeaoksidin tai 3 63237 kummankin seoksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (N) mukainen 4-substituoitu hydroksiatsetidinoni.
Kaavan (N) mukainen yhdiste syklisoidaan käsittelemällä sitä al-kalimetallikarbonaatilla, tai edullisesti alkalimetallihydridillä kuten natriumhydridillä inertissä liuottimessa lämpötilassa 0-50°C, jolloin saadaan vastaava 1-oksakefeemijohdannainen seoksena, jossa on painosuhteessa 1:1 bentsyyli-7-α(tai $)-atsido-l-oksade-tiakefalosporaanihappoa, jotka a- ja 8-muodot erotettiin toisistaan kromatografisesti. Pelkistämällä mainitut 7-0-atsidojohdan-naiset vedyllä käyttäen jalometallikatalyyttiä saadaan vastaava kaavan (IIA) mukainen 7-aminojohdannainen, joka edustaa keksinnön mukaisia yhdisteitä lähinnä olevaa tekniikan tason mukaista 1-oksakefeemiyhdistettä.
Yllä mainittu saksalaisen hakemusjulkaisun 2 335 209 mukainen menetelmä 1-oksakefeemiyhdisteiden valmistamiseksi soveltuu etupäässä vain laboratoriotyöskentelyyn, koska lähtöaine (A) ei ole kaupallisesti saatavilla, vaan se joudutaan valmistamaan (Esim. 1).
Lisäksi yllä esitetty menetelmä käsittää kome vaihetta 0-laktaami-rengassysteemin valmistamiseksi, ja yksi tai kaksi vaihetta 4-klooriatsetidinonin valmistamiseksi, jonka jälkeen tarvitaan kolme reaktiovaihetta kaavan (1) mukaisen 7~amino-l-oksakefeemiyhdis-teen valmistamiseksi, joten tarvittavien reaktiovaiheiden lopullinen lukumäärä on 7 tai 8. Tämän lisäksi lopputuote saadaan a- ja β-aminoyhdisteen 1:1 seoksena, joista vain 7-0-epimeeri on käyttökelpoinen yhdistettä asyloitaessa edelleen biologisesti aktiiviseksi yhdisteeksi. Arvokkaan lopputuotteen saanto laskee siis puolella reaktiosarjan loppuvaiheessa. Keksinnön mukaisessa menetelmässä tämä ongelma on ratkaistu valitsemalla lähtöaineeksi optisesti aktiivinen penisilliini, jolla on oikea stereoisomeerinen rakenne. Saksalainen julkaisu ei myöskään sisällä mainintaa sellaisista yhdisteistä, joissa 1-oksakefeemirungon 3-asemassa olisi hydroksiryhmä (kaava (1) ja (3), R = hydroksi).
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään lähtöaineena kaavan (IV) (juoksukaavio) mukaista 2-klooriatsetidinonia eli yhdistettä, joka jo sisältää β-laktaamirenkaan. Kaavan (IV) mukaista yhdistettä voidaan helposti valmistaa kaupallisista penisilliineistä muut- 63237 n tamalla nämä vastaavaksi happokloridiksi tai seka-anhydridiksi, jonka jälkeen saatua yhdistettä käsitellään emäksen kanssa ja saadaan vastaava anhydropenisilliini, joka sitten käsitellään kloorilla ja saadaan kaavan (IV) mukaista yhdistettä olennaisesti kvantitatiivisin saannoin. Valmistettaessa kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa R on metyyli, käsittää menetelmä vain 7-8 vaihetta, joista kaksi on puhdistusvaiheita. Valmistettaessa kaavan 7 (1) mukaista yhdistettä, jossa R on hydroksi, käsittää lyhin mahdollinen menetelmä vain 6 vaihetta yhdisteestä (IV) lopputuotteeseen.
Yhteenvetona keksinnön mukaisen menetelmän eduista ja käyttökelpoisuudesta tekniikan tasoon nähden voidaan sanoa: a) menetelmässämme käytetään halpaa ja helposti saatavilla olevaa lähtöainetta, jossa 0-laktaamirengas on valmiina, kun taas tekniikan taso esittää menetelmiä, joissa käytetään kalliita lähtöaineita, jotka valmistetaan erikseen ja joita ei ole kaupallisesti saatavilla ja jotka eivät sisällä g-laktaamirengasta, joka siis täytyy syntetisoida, valmistettavaan yhdisteeseen, b) menetelmässämme käytetään lähes ainoastaan halpoja ja helposti saatavilla olevia reagensseja, joka ei taas päde tekniikan tasoon, c) menetelmässämme saadaan kaavan (3) mukaisia yhdisteitä, . . 7 joissa R on hydroksi, kun taas missään tekniikan tason menetelmissä ei voida saada tällaista yhdistettä, d) menetelmällämme saadaan optisesti aktiivisia lopputuotteita, päinvastoin kuin muissa menetelmissä, joissa saadaan lopputuote raseemisena seoksena, joka joudutaan erottamaan optisesti aktiivisiksi enantiomeereikseen, jolloin saanto puoliintuu prosessin viimeisessä ja siis kalliimmassa vaiheessa, e) ottaen huomioon menetelmässämme käytettävän lähtöaineen huokeus ja tyydyttävät saannot soveltuu menetelmämme hyvin teolliseen käyttöön.
Keksinnön mukaan valmistetaan siis antibioottien valmistuksessa käyttökelpoisia 3-metyyli- ja 3-hydroksi-7-amino-l-oksakef-3-eemi- 4-oiinihappojohdannaisia, joilla on mainittu kaava (3)* ja keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että yhdistettä, jolla on kaava 5 63237
o .Cl / OH
ΪΓΝΗ —-/ ( 1 (2) o^--Y^r7 CO^R1
17 B
jossa R , R' ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, käsitellään amii-niemäksellä tai Lewis-hapolla, tai yhdistettä (2) kuumennetaan sen sulamispisteen yläpuolella olevaan lämpötilaan, jonka jälkeen kaavan (3) mukainen yhdiste eristetään.
Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa R' on metyyli, voidaan valmistaa juoksukaaviossa I esitetyn reaktiosarjan avulla. Juoksukaa-viossa I kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa R' on metyyli, merkitään kaavalla XX. Kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistus, jossa 7 R on hydroksi, on esitetty juoksukaaviossa II, ja tässä juoksu- kaaviossa kaavan (1) mukaista yhdistettä, jossa R on hydroksi, on merkitty kaavalla XXVII. Vastaavalla tavalla kaavan (2) mukais-. . 7 ta yhdistettä, jossa R on metyyli, on merkitty kaavalla IX ja kun 7 R on hydroksi, kaavalla XXV. Kaavan (3) mukaista yhdistettä, 7
jossa R on metyyli, on juoksukaavioissa merkitty kaavalla XII
7 ja kun R on hydroksi, kaavalla XXVI.
Juoksukaaviossa I esitetyt reaktiovaiheet penisilliini -► anhydro-penisilliini -+ IV -*· V + VI +· VII + VIII -> IXA on esitetty julkai- L-». xv sussa Can. J. Chem. 50 (1972), s. 289^-2902. Vaiheet XV -► XVI + XVII -+ IX ja IX -► X + IX puhdas -* XII -* XX ovat uusia. Kaikki juoksukaaviossa II esitetyt reaktiovaiheet, lukuunottamatta niitä, jotka on esitetty juoksukaaviossa I, ovat uusia. Uusi tarkoittaa tässä yhteydessä, että ko. yhdisteet ja/tai reaktiot ovat sellaisia, ettei niitä aikaisemmin ole esitetty eikä myöskään ole käytetty β-laktaamiantibioottien valmistuksen yhteydessä.
6 63237
Juoksukaavio I
Penisilliini 76 % C1 'y 95 % r8nh—I-S'
Anhydropeni- ---> I ι
silliini J__N J
S \
0 I
IV COgR1
Esim. V, vaihe A / \ Esim. I, vaihe A; / 95 %\l NBS Esim. II, vaihe A; 95 %ANBS \ pS}m· X1’ VXhe/’ / \ Esim. IV, vaihe A.
8 /C1 o .Cl R NH-|-S / Br R°NH —-S y Br 0^-oJ-- XV CO^1 v COgR1 +
Esim. VI, vaihe A;
Esim. VII, vaihe A; π8,ττ, 1 90 % Esin. V, vaihe E. K mi—, j
--N
Ψ· 0 T i VI C02Rx q /Cl - Esim. I, vaihe Bj R NH—-p 64 % OCHO Esim. II, vaihe B; | h Esim. III, vaihe B; *7 1 Esim. IV, vaihe A.
S ^ XVI C0.R1 R ΝΗη-f"0CH0 S-N\/\
Esim. VI, vaihe B; 0 [ , QC- a Esim. VII, vaihe B; VII COpR1
Esim. V, vaihe C + ^ o /Cl R /Cl R°NH—-f κνηί—r i/° xn ι ocho
XVII ( VIII C02R
CC^R1 Esim. I, vaihe C;
Esim. II, vaihe C; 100 % Esim. VI, vaihe C; 100 % HC1 Esim. III, vaihe Cj
Esim. VII, vaihe C. Esim. IV, vaihe B
IX + IXA IX + IXA
7 63237
Juoksukaavio I (jatkoa)
Ah-|^C1 /0H + r8nh-|-^C1
J--+ -N>^S
CO^R1 2 Paino-osaa J-]Q
1 paino-osa 0^
IX IXA
100 % | Esim. I, vaihe D; P J Esim. II, vaihe D;
Esim. III, vaihe D
Ψ ..
ri f + laktoni
R8NH i-{ /0-<0J IXA
0i- _ . T .. „ v CO^R1
Esim. I, vaihe E; X 2
Esim. II, vaihe E; e
Esim. III, vaihe E ^o
r8nh-|-f /0—CoD h2n—-T^0>NV
--—CH3
co2r·*· C02H
X Puhdas XX (kaava (1)#, R7=CH3)
Esim. I, vaihe F; a
92 f HC1 Esim. II, vaihe F; /X
Esim. III, vaihe D 92 % Esim. X
\/ R8NH -|-^ C1 ^0H SnClp ^ R8NH—1 ^ ^ 0j-r0He 0^ NV^ch3 · I ·— OMe ' n -1 C0_Rx CC^R1 36 % 2 IX Puhdas Esim. I, vaihe G; XII (kaava (3)j R7=CH3) (i,aava (o\ r7-pm ϊ Esim. II, vaihe H;
(kaava (2), R -CH3) Esim> III# vaihe E
Kokonaissaanto on 10 %; vaiheesta penisilliini -* V + VI -> IX -* XX Kokonaissaanto on 16 %\ vaiheesta penisilliini -+ XV + IX ->- XX ' 8 63237
Klooriatsetidinoni IV bromataan N-bromisukkinimidillä metyleeni-
kloridissa kuumentamalla palautusjäähdyttäen, jolloin saadaan Ί P
yhdisteiden R -2-(2'-kloori 3'S-R -amino-4'-okso)atsetidinyyli-
1 R
trans-3-bromimetyyli-2-butenoaatti V ja R -2-(2’-kloori-3'S-R -amino-4'-okso)atsetidinyyli-cis-3-bromimetyyli-2-butenoaatti VI seos. Sopivimmin N-bromisukkinimidiä käytetään määrässä, joka on 1 mooliekvivalentti.
Näin saatu atsetidinoniyhdisteiden V ja VI seos formyloidaan sen jälkeen tetrametyyliguanidiiniformiaatilla halogenoidun liuottimen läsnäollessa huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan vastaavat yhdis- 1 o teet R -2-(2'-kloori-3'S-R -amino-4'-okso)atsetidinyyli-trans-3~ Ί ft formyylioksimetyyli-2-butenoaatti VII ja R -2-(2'-kloori-31S-R -amino-4 *-okso)atsetidinyyli-cis-3-formyylioksimetyyli-2-buteno-aatti VIII. Tetrametyyliguanidiiniformiaattia käytetään sopivimmin määrässä, joka on 5 mooliekvivalenttia.
Näin saatu atsetidinoniyhdisteiden VII ja VIII seos tuottaa, kun sitä käsitellään kloorivedyn metanoliliuoksella lämpötilassa 0°, edelleen seoksen, jonka muodostavat yhdisteet R^-2-(2'-kloori- g 3’S-R -amino-4 ’-okso) atsetidinyyli-trans-3-metyyli-4-hydroksi-
O
2-butenoaatti IX ja 2-oksi-2,5-dihydro-3-(21-kloori-3'S-R -amino-4’-okso)atsetidinyyli-4-metyylifuraani IXA.
Vaihtoehtoisesti voidaan klooriatsetidinoni IV muuttaa yhdisteiden IX ja IXA seokseksi seuraavasti:
Klooriatsetidinoni IV bromataan käyttäen 2 mooliekvivalenttia N-bromisukkinimidiä vastaavan dibromiatsetidinonin XV muodostamiseksi. Yhdisteestä XV poistetaan bromi käyttäen 2-4 mooliekvivalenttia sinkkiä alemmassa alkaanihapossa tai alemman alkaani-hapon ja asetonitriilin seoksessa huoneenlämpötilaa alemmassa lämpötilassa, jolloin saadaan atsetidinonia XVI. Reaktioajan tulee olla lyhyt, edullisesti alle 5 minuuttia.
On otettava huomioon, että reaktio-olosuhteet tässä brominpoisto-vaiheessa ovat hyvin kriittiset. Esimerkiksi jos brominpoistovai-heen annetaan jatkua kauemmin kuin viisi minuuttia, 2’-kloori-johdannaisen XVI sijasta saadaan 2'S-asetoksijohdannainen XVIA, jolla on kaava 9 63237 5 H ,, OAc
RCONH y-|'' CTIA
CC^R1
Toisaalta, jos käytetään vähemmän kuin kaksi mooliekvivalenttia sinkkiä brominpoistovaiheessa, saadaan yhdisteiden seos, joista yhdisteistä yksi tulee olemaan haluttu bromista vapautettu yhdiste XVI, kun taas muut kaksi tulevat vastaamaan seuraavia rakenne-kaavoj a: 01 Cl RCONH —|-f - Br RCONH —.-f I “ Γ 1 “ i| ---Br CO^1 OOjR1
XVIB XVIC
Bromista vapautettu uusi atsetidinoni XVI tuottaa helposti halutun uuden atsetidinonioksidin XVII, kun sitä käsitellään peroksihapol-la halogenoidussa liuottimessa huoneenlämpötilassa ja puskuriai-neen läsnäollessa. Esimerkkeinä sopivista peroksihapoista voidaan mainita peroksitrifluorietikkahappo tai peroksimetaklooribentsoe-happo ja sen tapaiset. Halogenoituna liuottimena voidaan mainita metyleenikloridi ja trikloorietyleeni. Puskuriainetta käytetään reaktioväliaineen säilyttämiseen heikosti happamana.
Uusi yhdiste R -2(2'-kloori-3’S-R -amino-^’-okso)-atsetidinyyli- 3-metyyli-3-butenoaattioksidi XVII voidaan nyt muuttaa kriittiseksi välituotteeksi IX. Itse asiassa oksidin XVII käsittely orgaanisella typpipitoisella emäksellä kuten di- tai trietyyliamii-
nilla alempaa alkanoliä olevassa liuottimessa lämpötilassa 0°C
X 8
tuottaa seoksen yhdisteistä R -2-(2'-kloori-3’S-R -amino-V-okso) at set i di nyy li - 3-metyyli-^l-hydroksi-trans-2-butenoaatti IX
Q
ja 2- o k so-2, U-dihydro-3- (2 ' - kloori - 3' S-R -amino-*1 '-okso)-atsetidinyyli-4-metyylifuraani IXA.
10 63237
Uuden hydroksiatsetidinonijohdannaisen IX erottamiseksi kloori-laktonista IXA, yhdisteiden seosta käsitellään dihydropyraanilla sulfonihapon kuten p-tolueenisulfonihapon tai bentseenisulfoni-hapon katalyyttisestä vaikuttavan määrän läsnäollessa. Tässä reaktiossa kloorilaktoni IXA jää muuttumatta kun sen sijaan kloori-atsetidinonijohdannainen IX muuttuu vastaavaksi uudeksi tetra-hydropyranyylioksimetyylijohdannaiseksi, joka on R^-2-(2'-kloori-
O
3 'S-R -amino-4’-okso)atsetidinyyli-trans-3~(1-tetrahydropyranyyli-oksimetyyli)-2-butenoaatti X.
Eetterin X erottaminen kloorilaktonista IXA tapahtuu silika- geelillä suoritetun kromatografian avulla, jolloin saadaan halut-1 8 tu välituote R -2-(2'-kloori-3'S-R -amino-4'-okso)-atsetidinyyli-trans-3~(1-tetrahydropyranyylioksimetyyli)-2-butenoaatti (X), joka esiintyy jakeissa 1-7.
1 R
Tämän uuden yhdisteen R-2-(2'-kloori-3*S-R -amino-1»'-okso)atse-tidinyyli-trans-3-(1-tetrahydropyranyylioksimetyyli)-2-butenoaat- ti X käsittely kloorivedyn metanoliliuoksella tuottaa uuden yhdis-
1 R
teen R -2-(2' -kloori-3'S-R -amino-1» '-okso)-atsetidinyyli-trans- 3-hydroksimetyyli-2-butenoaatti IX, jota aikaisemmin saatiin seoksena laktonin IXA kanssa.
Tämän keksinnön mukaan uuden yhdisteen R1-yyli-2-(2'-kloori- g 3 'S-R -amino-1»' -okso) at set idinyy li -trans- 3-hydroksimetyyli- 2-butenoaatti IX syklisointi suoritetaan Lewis-hapolla liuottimen kuten dimetoksietaanin läsnäollessa, jolloin saadaan 3-metyyli- 5-R'-oksikarbonyyli-7S-R -amino-l-oksa, 5-atsabisyklo /5,2,0?-okt-3-en-8-oni XII. Lewis-happoina voidaan tällöin sopivimmin käyttää stannokloridia, mutta myös muita Lewis-happoina tunnettuja happoja voidaan sopivasti käyttää.
Oksakefeemejä XII voidaan myös saada liuottamalla yhdiste R1-2- g (2 ' -kloori-3'S-R -amino-1»' -okso )-atsetidinyyli-trans-hydroksi-metyyli-2-butenoaatti IX amiiniemäkseen kuten sopivimmin pyri-diiniin, jonka pKa~arvo on 5»2, tai saman tai pienemmän emäksisyyden omaavaan amiiniemäkseen, jolloin syklisointi oksakefee-miksi XII tapahtuu. Kun atsetidinyyliyhdisteellä IX on 2'S-stereokemia, syklisointi oksakefeerniksi Xl 1 aikaansaa halutun β-laktaamiprotonin cis-stereokemian.
11 63237
Vapaa aminojohdannainen XX, joka on 3-metyyli-4-karboksi-7S-amino-l-oksa,5-atsa-6-R-bisyklo/i,2,o7okt-3-en-8-oni, saadaan 8 i“ poistamalla R -radikaali ja R -substituentti sinänsä tunnetulla tavalla. Vapaa aminoyhdiste XX (l-oksadetia-7-ADCA) on erittäin käyttökelpoinen minkä tahansa halutun bakteerin vastaista aktiivisuutta omaavan oksakefeemijohdannaisen synteesissä.
Kun halutaan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistaa 7-amino- 7 1-oksakefeemiyhdisteitä XXVII, joissa R on hydroksi, menetellään juoksukaavion II mukaisesti.
Juoksukaavio II
o /Cl R°NH —-{
y 1NBS
2NBS/ IV CO^R^ N.
χ Esim. V
I / vaihe A Esim. VIII N.
vaihe A ΝΛ o Cl o /C1 R°NK—-p" Br R°NH—-p ✓Br 0 ^ N\^:^'Br 0 J Np^^
χν CO^R1 V C02R
+ XNH—- I | ,,_ N A ,Bv VI 002r1
Esim. VIII vaihe A
xvih + xvrc XVI
i 63237 12 „8„fI ^ Cl o .Cl r NH— ✓Br R8NH —- 0>“"x^ o^NY^ H COjR1 c0;y
XVIB + XVIC XVI
(2R- ja 2S-epimeerien seos) 90 % Esim. VIII, \ vaiheet B,B',B" \ ^
75 % \Esim. IX
\ vaihe B r8nh -^C1 \ „J— yk.
XXI CO^R^
92 % Esim. VIII, vaihe C
o .Cl R°NH -f CH Br ^ 1 I fi ci JRÖNH—-r"^
I 1 g95 % _ ' I
XXI11 C02R Esim. VIIlO ^ N 0 vaihe D . i , 75 % / XXII co2r
Esim. VIII, vaihe E ^
^ isim. VIII, vaihe E
R%n-Τ'" [/0CH° 92» x, r8NH-|-f 01 c„20H
0^ Esim. VIII 0* N\^"OH
I , vaihe F | XXIV CO R CO..R1
XXV (kaava (2), R(=0H) 76 % Esim. VIII, vaihe G
H/-|-f 0Χ] ^ 92 * r8nH—I-f ° ^
X—n Λ. ^ . A—N
O OH Eairn· XI1 0 "-f OH
C02H CO^R1 XXVII (kaava (1), R7=0H) XXVI (kaava (3), R7=0H)
Kokonaissaanto 38 %\ vaiheesta XVI -* XXVII
13 63237 Tärkeä välituote XXIII, joka on R1-yyli-2-(2’-kloori-3'-S-R8-amino-4* -okso )atsetidinyyli-3-okso-4-bromibutanoaatti, saatetaan reagoimaan tetrametyyliguanidiiniformiaatin kanssa samalla tavalla kuin edellä on selostettu yhdisteiden V ja VI seoksen yhdisteiden VII ja VIII seokseksi, muuttamisen yhteydessä, jolloin 1 8
muodostuu yhdiste R -yyli-2-(2*-kloori-31S-R -amino-4'-okso)atseti-dinyyli-3-okso-4-formyylioksibutanoaatti XXIV. Kuitenkin toisin kuin edellä mainitussa muutoksessa, yhdistettä XXIV muodostettaessa saadaan vain yksi geometrinen isomeeri. Sen jälkeen yhdisteestä XXIV poistetaan formyyliryhmä laimealla kloorivetyhapolla samoin kuin edellä juoksukaaviossa I on esitetty yhdisteen VII
yhdisteeksi IX muuttamisen yhteydessä,jolloin saadaan yhdiste 1 8 R -yyli-2-(2*-kloori-3’S-R -amino-4*-okso)atsetidinyyli-3-okso- 4-hydroksibutanoaatti XXV. Syklisointi yhdisteeksi 3-hydroksi- g 4-karboksi-7S-R -amino-l-oksa,5-atsa-6R-bisyklo/5,2,07-okt-3-en- 8-oni XXVI suoritetaan joko Lewis-happokatalyytin läsnäollessa, kuten on selostettu yhdisteen IX yhdisteeksi XII syklisoinnin yhteydessä, tai liuottamalla yhdiste amiiniemäkseen, sopivimmin pyridiiniin.
Yhdiste XXVI voidaan helposti muuttaa bakteerinvastaista aktiivisuutta omaavan oksakefeemijohdannaisen synteesissä erittäin käyttökelpoiseksi välituotteeksi, ts. vapaaksi aminojohdannaiseksi XXVII, joka on 3-hydroksi-4-karboksi-7S-amino-l-oksa,5-atsa-6R-bisyklo/4,2,07okt-3-en-8-oni poistamalla R -radikaali ja R-substituentti menetelmillä, joiden erikoisluonne tulee riippumaan ryhmien R° ja Rx merkityksistä, ja jotka ovat tuttuja asiantunti-j oille.
Tärkeä välituote XXIII voidaan saada kahdella tavalla. Ensinnäkin Ί fi R -2R ja -2S-2-(2’-kloori-3*S-R -amino-4’-okso)atsetidinyyli-3- bromimetyyli-3-butenoaattien (XVIB ja XVIC) seoksen otsonolyysin jälkeen suoritetaan saadun otsonidin pelkistys sinkillä etikka- hapossa. Vaihtoehtoisesti atsetidinoni XVI otsonoidaan samalla 1 fi tavalla tärkeäksi enoliyhdisteeksi R -yyli-2-(2,-kloori-3,S-R -karbonyyliamino-4'-okso)atsetidinyyli-3-okso-butanoaatti XXI.
Tämän yhdisteen XXI halogenointi, esimerkiksi bromaamalla, aikaansaa tertiäärisen bromidin XXII epimeerien seoksena, jotka epimeerit atominsiirrolla muuttuvat yhdisteeksi R1-yyli-2-(2’- g kloori-3’S-R-karbonyyliamino-4'-okso)atsetidinyyli-3~okso-4- 63237 14 bromibutanoaatti XXIII bromivetyhapon läsnäollessa bentseenin ja etikkahapon seoksessa. Bromidi XXII voidaan myös muuttaa yhdisteeksi XXIV käsittelemällä formiaatti-ioneilla muurahaishapossa. Keksintöä selitetään nyt tarkemmin viitaten seuraaviin esimerkkeihin.
Lähtöaineen valmistus
Metyyli-2-(2'R-kloori-3' S-trikloorietoksikarbonyyliamino-4'-okso)atsetidinyyli-5-metyyli-2-butenoaatti (IV)__
Vaihe A
Anhydro-2,21 , 2ll-trikloorietoksikarbonyylipenisilliinin valmistus ΤΒ(ΓΗ3Ν+-η_^3γ° Cl3CCH2OCONH ^
Jr-N---/ J- N--^ 0 0
Anhydro-6-aminopenisilliinin p-tolueenisulfonihapposuola.n (3,50 g, 9,45 millimoolia) kylmää (jää-suola-hauteella), hämmennyksen alaisena olevaa suspensiota metyleenikloridissa (75 ml) käsiteltiin yhdessä pyridiiniä (0,835 g, 10,6 millimoolia metyleeniklorissa (20 ml) sisältävän liuoksen sekä 2,2,2-trikloorietoksikloori-formiaattia (2,16 g, 10,3 millimoolia) metyleenikloridissa (20 ml) sisältävän liuoksen kanssa. Kun lisäykset oli suoritettu (0,25 h), homogeenista reaktioseosta hämmennettiin edelleen 0,5 tuntia, jonka jälkeen se pestiin kylmällä 0,1 N kloorivetyhapolla (50 ml) sekä jäävedellä (50 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin valkoista vaahtomaista ainetta (3,41 g). NMR-spektri: 6,30 (1H, d, 8,5), 5,70 (1H, q, 8,5, 4,0), 5,62 (1H, d, 4,0), 4,77 (2H, s), 2,22 (3H, s), 2,08 (3H, s).
Vaihe B
Anhydro-2,2', 2"-trikloorietoksikarbonyylipenisilliinin klooraus ja metanolyysi__
Cl3COH2OCONH η-{ s Y ° CljCCHjÖCONH ^ 1 0J— N-^ o ^C02Me 15 63237
Anhydro-2,2', 2"-trikloorietoksikarbonyylipenisilliinin (1,10 g), 2,95 millimoolia) kylmää (0°), hämmennyksen alaisena olevaa liuosta metyleenikloridissa (40 ml) käsiteltiin vilkkaalla kloorikaasu-virralla 30 s ajan. Liuottimen poistaminen tuotti vaahtomaisen aineen. Aine liuotettiin uudelleen metyleenikloridiin (25 ml), liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0°, ja vedetöntä metanolia (9,0 ml) lisättiin. Kun liuosta oli hämmennetty 0,5 h lämpötilassa 0°, liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja lopuksi suurtyhjössä, jolloin saatiin valkoinen vaahtomainen aine. NMR-spektri: 6,72 (1H, d, 8,5), 6,12 (1H, d, 4,0), 5,43 (1H, q), 4,82 (2H, s), 3,80 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,06 (3H, s).
1-oksakefeemien (XII ja XXVI) valmistus
Esimerkki 1 3-metyyli-4-metoksikarbonyyli-7S-ftaali-imido-l-oksa,5-atsa-6S-bisyklo/4,2,07okt-3-en-8-oni_
Vaihe A
Yhdisteen metyyli-2 -(2”R-kloori-3*S-ftaali-imido-4-okso)atsetidin-yyli-3~metyyli-2-butenoaatti IV bromaus_ • »ra ! »ra "-j-f , —» "—Γ r,r IV COjR1 v C02r1 B s .Cl '•-j—i ,
Ft=ftaali-imido VI C02R
Metyyli-2-(2'R-kloori-3’S-ftaali-imido-4'-okso)atsetidinyyli-3~ metyyli-2-butenoaattia (3,649 g, 10,1 millimoolia) bromattiin N-bromisukkinimidillä (1,958 g, 11,0 millimoolia, 1,1 mooliekvivalent-tia) bentsoyyliperoksidia (10 mg) sisältävässä hiilitetrakloridissa (45 ml). Reaktio kesti 45 minuuttia. Kun reaktioseos oli jäähdytetty ja sukkinimidi poistettu suodattamalla, liuos johdettiin silika-geelin (30 g) lävitse, ja pylväs eluoitiin 1,2 litralla metyleeni-kloridia CF^Clj· Eluaatin haihdutus tuotti 4,37 g yhdisteiden metyyli -2-(2'R-kloori-3* S-rtaa.1 i-imido-4’-okso)-atsetidinyyli-trans-3~ bromimetyyli-2-butenoaatti (V) ja metyyli-2-(2'R-kloori-3*S-ftaali-imido-4 ’-okso)atsetidinyyli-cis-3-bromimetyyli-2-butenoaatti VI seoksen puolikiteisenä massana.
63237 16
Vaihe B
Yhdisteiden metyyli-2-(2'R-kloori-3'S-ftaali-imido-4'-okso)atseti-dinyyli-trans-3“f’ormyylioksimetyyli-2-butenoaatti (VII) ja metyyli-(2' R-kloori-3' S-ftaali-imido-4' -okso )at setidinyyli-cis--3-f ormyy li-oksimetyyli-2-butenoaatti (VIII) seos__
Vaiheen A bromidiseos (4,37 g) lisättiin spektroskooppisesti puhtaaseen kloroformiin (40 ml), joka sisälsi tetrametyyliguanidiiniformi-aattia (8,0 g, 50 millimoolia), ja liuosta hämmennettiin huoneenlämpö-tilassa 15 tunnin ajan. Liuos pestiin sen jälkeen kaksi kertaa 50 ml:n erillä kylmää kyllästettyä NaCl-liuosta, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös, liuotettuna bentseeniin, kromatografoitiin 150 g silikageeliä sisältävässä pylväässä, ja pylväs eluoitiin peräkkäin bentseenillä (100 ml), petrolieetterillä (250 ml), petrolieette-ri:etyyliasetaattiseoksella (85:15, 250 ml), petrolieetteri:etyyli-asetaattiseoksella (80:20, 500 ml), petrolieetteri:etyyliasetaatti-seoksella (75:25, 250 ml) ja petrolieetteri:etyyliasetaatti-seoksella (65:35). Eluentti kerättiin 50 ml:n suuruisina jakeina. Jakeet 10-21 yhdistämisen ja haihdutuksen jälkeen antoivat tulokseksi reagoimatonta atsetidinonia (IV) (600 mg, tuotos 16,5 %)· Jakeet 26-42 sisälsivät 2,193 g (64 % hyväksikäytetystä lähtöaineesta) yhdisteiden metyyli-2- (2 ' R-kloori-3’S-ftaali-imido-4' -okso)atsetidinyyli-trans- 3-formyylioksimetyyli-2-butenoaatti (VII) ja metyyli-2-(2'R-kloori-3'S-ftaali-imido-4'-okso)atsetidinyyli-cis-3-formyylioksimetyyli-2-butenoaatti (VIII) seosta, jonka NMR-(ydinmagneettinen resonanssi-) spektri on samanlainen kuin spektri, joka tälle seokselle on ilmoitettu kirjoituksessa S. Wolfe et ai, Can. J. Chem. Voi. 50, 1972, s.
2898.
Vaihe C
Yhdisteiden metyyli-2-(2'R-kloori-3’S-ftaali-imido-4'-okso)-atseti-dinyyli-3-metyyli-4-hydroksi-2-butenoaatti (IX) ja 2-oxso-2,5-dihydro- 3-(2’ R-kloori-3'S-ftaali-imido-4'-okso)atsetidinyyli-4-metyylifuraani (IXA) seos__
Vaiheessa B saatu seos liuotettiin metyleenikloridiin CHgClg (10 ml), liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0°C, ja 30 ml jääkylmää kloorivedyn lN-metanoliliuosta (valmistettu liuottamalla vedetöntä kloorivetyä absoluuttiseen metanoliin) lisättiin yhdellä kertaa. Seosta hämmennettiin 1,5 tunnin ajan lämpötilassa 0°C, jonka jälkeen se laimennet- 17 63237 tiin metyleenikloridilla, pestiin kylmällä kyllästetyllä NaCl-liuoksella sekä vedellä, ja orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^). Liuottimen haihdutuksen jälkeen saatu jäännös sisälsi laktonin, joka on 2-okso-2,5-dihydro-3-(2 'R-kloori-3'S-ftaali-imido-4’-okso)atseti-dinyyli-4-metyylifuraani (IXA) ja halutun alkoholin, joka on metyyli- 2-(21R-kloori-3'S-ftaali-imido-4'-okso)atsetidinyyli-3_metyyli-4-hydroksi-trans-2-butenoaatti (IX).
Vaihe D
Yhdisteiden metyyli-2-(2'R-kloori-3TS-ftaali-imido-4'-okso)-atsetidi-nyyli-trans-3-(1-tetrahydropyranyylioksimetyyli)-2-butenoaatti (X) ja 2-okso-2,5-dihydro-3-(2’R-kloori-3’S-ftaali-imido-4'-okso)atseti-dinyyli-4-metyylifuraani (IXA) seos__
Koska vaiheessa C saatua seosta ei voitu erottaa silikageelikromato-grafian avulla, seos liuotettiin bentseeniin (30 ml, äskettäin tislattuna natriumvanungista), joka sisälsi 5 mg vedetöntä p-tolueenisul-fonihappoa, ja dihydropyraania ( 1 ml, äskettäin tislattuna KOH-pal-loista lisättiin. Seosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa 4 tunnin ajan. Suurin osa liuottimesta poistettiin sen jälkeen lämpötilan 40° alapuolella, ja metyleenikloridia (50 ml) lisättiin. Uuttaminen jääkylmällä kyllästetyllä NaCl-liuoksella, joka sisälsi jonkin verran natriumvetykarbonaattia, sekä sen jälkeen suoritettu kuivaus (MgSO^) ja haihdutus aikaansai valkoisen vaahtomaisen aineen, joka sisälsi yhdisteiden metyyli-2-(2’R-kloori-3’S-ftaali-imido-41-okso)atsetidi-nyyli-trans-3-(1-tetrahydropyranyylioksimetyyli)-2-butenoaatti (X) ja 2-okso-2,5-dihydro-3~(2’R-kloori-3'-S-ftaali-imido-4'-okso)atseti-dinyyli-4-metyylifuraani (IXA) seoksen.
Vaihe E
Yhdisteen metyyli-2-(2'R-kloori-3’S-ftaali-imido-4’-okso)-atsetidi-nyyli-trans-3-(1-tetrahydropyranyylioksimetyyli)-2-butenoaatti (X) eristäminen_______
Vaiheessa D saatu vaahtomaista ainetta kromatografoitiin 85 g sili-kageeliä käsittävässä pylväässä, jota geeliä oli puhdistettu petro-lieetterillä (30-60^). Pylväs eluoitiin peräkkäin petrolieetteri (30-60°):etyyliasetaattiseoksilla 95:5 (200 ml), 90:10 (250 ml), 85:15 (500 ml), 80:20 (250 ml), 75:25 (250 ml), 70:30 (500 ml) ja 65:35-Yhdisteet eluoitiin Viimeksimainitulla seoksella ja 50 ml:n suuruisia 18 63237 jakeita kerättiin. Jakeet 1-7 sisälsivät 970 mg metyyli-2-(2’-R-kloori-3'S-ftaali-imido-4'-okso)atsetidinyyli-trans-3-(1-tetrahydro-pyranyylioksimetyyli)-2-butenoaattia (X).
Vaihe F
Metyyli-2-(2'R-kloori-3'S-ftaali-imido-4'-okso)atsetidinyyli-3-hydroksimetyyli-trans-2-butenoaatti.__
Vaiheessa E valmistettua tetrahydropyranyylieetteriä (290 mg, 0,6l4 millimoolia) liuotettiin metyleenikloridiin (4 ml), ja liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0°C. Sen jälkeen lisättiin jääkylmää 1,2 N kloorivedyn metanoliliuosta (25 ml) ja reaktioseosta hämmennettiin lämpötilassa 0°C 4 tunnin ajan. Seos laimennettiin metylee- nikloridilla (25 ml) ja pestiin useita kertoja jääkylmällä NaCl-liuoksella, kuivattiin sekä haihdutettiin. Jäännös kiteytyi. Uudel-leenkiteyttäminen eetteristä tuotti 213 mg (92 %) metyyli-2-(2'R-kloori-3' S-ftaali-imido-4’ -okso)atsetidinyyli-trans-3-hydroksimetyy- li-2-butenoaattia, sulamispiste 134,4-135,5°·
Analyysi:
Laskettuna yhdisteestä C^H^^OgCl: 053,90; H3,99i N7,40 Tulokseksi saatu: 054,09; H4,20; NY,44.
NMR-spektrissä esiintyvät seuraavat huiput: 7,79 (4H, d), 6,17 (1H, d, 4,0), 5,71 (1H, d, 4,0), 4,75 (1H, d, 12,5), 4,25 (1H, d, 12,5), 3,82 (3H, s), 2,78 (1H, s, vaihtuu D2/:n mukana), 2,38 (3H, s).
Vaihe G
3-metyyli-4-metoksikarbonyyli-7S-ftaali-imido-l-oksa,5-atsa-6S-bisyklo [4,2,01 okt-3~en-8-oni_____ H- “ Cl ! H ..0.
Ft—-✓OH Ft—J-'' C02Me CO2Me
IX XIIA
63237 19
Vaiheessa F saatua metyyli-2-(2,R-kloori-3,S-ftaali-imido-i**-okso) atsetidinyyli-trans-3_hydroksimetyyli-2-butenoaattia (229 mg, 0,605 millimoolia) liuotettiin dimetoksietaaniin (15 ml, äskettäin tislattu litiumalumiinihdyridistä), ja vedetöntä stannokloridia (150 mg, 0,834 millimoolia, 1,38 mooliekvivalenttia) lisättiin.
Seosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia, jonka jälkeen se laimennettiin metyleenikloridilla ja pestiin suolaliuoksella. Vesiuute uutettiin takaisin kaksi kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 214 mg kumimaista ainetta, joka kiteytyi raaputettaessa. Uudelleenkiteyttäminen kuumasta kloroformiheksaanista tai eetteristä tuotti 176 mg (86 %) sitä oksakefeemiä XIIA, jolla on 3-laktaamipro-tonien trans-rakennemuoto.
Analyysi:
Laskettuna yhdisteestä C^yH^Ogl^ :C 59>65; H 4,12; N 8,18 Tulokseksi saatu C 59,78; H 3,94; N 8,42.
1-oksakefeemiyhdisteellä, joka on 3-metyyli-4-metoksikarbonyyli-7S-ftaali-imido-l-oksa, 5-atsa-6S-bisyklo [4,2,0] -okt-3-en-8-oni, on seuraavat ominaisuudet: [a]'£HC13 - 16,9; sp. 170-171,5°;* 226 (42000), 268 (14700)
U IIIclX
NMR-spektri: 7,80 (4H, d), 5,33 (1H, d, 1,8 Hz), 5,27 (1H, d, 1,8 Hz), 4,37 (2H, s), 3,90 (3H, s), 2,03 (3H, s).
IR-spektri: X max(KBr): 5,61, 5,65, 5,79 .
Vaiheessa F saadun yhdisteen syklisointi aikaansaatiin myös tetra-hydrofuraanissa.
Havaittiin, että kloorivetyä kehittyi alkoholin sulamispisteessä.
Sen vuoksi 24 mg alkoholia kuumennettiin lämpötilassa 150° ja alennetussa paineessa kunnes kaasunkehitys päättyi. Mustan jäännöksen jäähdytys ja kiteytys eetteristä tuotti 15 mg yllämainittua 1-oksake-feemia.
63237 20
Stannokloridilla suoritetun syklisoinnin toisto väkevämmässä liuoksessa, käyttäen pientä vedettömän stannokloridin ylimäärää, tuotti l:l-seoksen yllämainitusta oksakefeemistä ja isomeeristä XIIB, joka on 3-metyyli-4-metoksikarbonyyli-7S-ftaali-imido-l-oksa, 5-atsa-6R-bisyklo/5,2,0?okt-3-en-8-oni ja jolla on kaava:
H H
Pt —-^ ^ 0^— C02Me
Niinpä seosta, joka sisälsi vaiheessa F saatua alkoholia (38 mg, 0,10 millimoolia) ja stannokloridia (30 mg, 0,167 millimoolia) vedettömässä dimetoksietaanissa (5 ml), hämmennettiin huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan. Samoin kuin edellä suoritettu eristäminen tuotti aineen, joka suodatettiin nopeasti lyhyen alumiinioksidipyl-vään läpi ja puhdistettiin sen jälkeen silikageelillä preparatiivis-ta kerroskromatografiaa käyttäen (petrolieetteriietyyliasetaatti 65:35). Yhdisteellä cis-atsetidinoni XIIB on seuraava NMR-sepktri: 7,80 (4H, d), 5,56 (1H, d, 3,8 Hz), 5,10 (1H, d, 3,8 Hz), 4,30 (2H), 3,90 (3H, s), 2,03 (3H, s).
Tämän kokeen uusinnassa, joka suoritettiin hämmentämällä seosta, joka sisälsi 32 mg vaiheessa F saatua alkoholia ja 25 mg stannokloridia kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml), 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, saatiin trans:cis-oksakefeemien seos suhteessa 3:2.
Esimerkki II
3-metyyli-4-metoksikarbonyyli-7S-ftaali-imido-l-oksa-'5-atsa-6S-bisyklo/5,2,07okt-3~en-8-oni
Yhdiste metyyli-2-(2’S-kloori-3’S-ftaali-imido-4’-okso)asetidinyy-li-3-metyyli-2-butenoaatti muutettiin otsikkoyhdisteeksi olennaisesti samalla tavalla kuin esimerkissä I.
H H
In v, CO.Me CC^Me 2 63237 21
Vaihe A
Metyyliesteri, joka oli valmistettu 4,70 g:sta (13,48 millimoolista) happoa, bromattiin 2,640 g:lla (14,82 millimoolilla) N-bromisukkini-midiä hiilitetrakloridissa (50 ml). Kun seosta oli kuumennettu palautus jäähdyttäen 35 minuuttia, se jäähdytettiin sekä suodatettiin, ja suodoksen annettiin kulkea 45 g silikageeliä sisältävän pylvään läpi. Eluointi metyleenikloridilla (1 litra) ja koko eluaatin haihdutus tuotti vaaleankeltaisen vaahtomaisen aineen, jota välittömästi käytettiin seuraavassa vaiheessa.
Vaihe B
Tässä vaiheessa seosta, joka sisälsi bromatun aineen ja tetrametyyli-guanidiiniformiaattia (8,150 g, 50,5 millimoolia) reagenssilaatua olevassa metyleenikloridissa (100 ml), hämmennettiin huoneenlämpötilassa 11 tunnin ajan. Lisättiin metyleenikloridia (50 ml), liuos pestiin neljä kertaa kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu punervanruskea vaahtomainen aine kroma-tografoitiin 250 g:11a silikageeliä. Pylväs preparoitiin petrolieet-terillä (30-60°), ja aine otettiin minimimäärään metyleenikloridia. Eluointi suoritettiin petrolieetterin ja etyyliasetaatin asteittaisen kokoomuksen omaavilla seoksilla, tuotteen esiintyessä eluaatissa 35:65; tässä vaiheessa 100 ml:n suuruisia jakeita kerättiin. Jakeet 1-6 sisälsivät 685 mg alkuperäistä esteriä nimittäin metyyli-2-(2'S-kloori-3'S-ftaali-imido-3'-okso)atsetidinyyli-3-metyyli-2-bute-noaattia. Jakeet 8-12 sisälsivät 2,681 g Z- ja E-formiaattiesterien seosta, josta esterit ovat metyyli-2-(2’S-kloori-3’S-ftaali-imido-4'-okso)atsetidinyyli-trans- j a cis-3-formyylioksimetyyli-2-butenoaatte-ja, joilla on kaavat:
H H H H
, * Cl - ,C1
Ft —- » + Ft —-' OCHO
N J OCHO M .f
—VA
COjMe COpMe 22 63237 Tämän seoksen NMR-spektri on julkaistu edellä mainitussa kirjoituksessa S. Wolfe et ai. Saatuun esteriin perustuen lähtöaineen muuttuminen näiksi formiaattiestereiksi kahdessa vaiheessa on 57 %·
Vaihe C
Formiaattien seos liuotettiin spektroskooppisesti puhdasta laatua olevaan metyleenikloridiin (16 ml), liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0°, ja 40 ml 1,1 N vedetöntä kloorivedyn metanoliliuosta, esijääh-dytettynä lämpötilaan -10° ,lisättiin yhdellä kertaa. Saatua liuosta hämmennettiin lämpötilassa 0° 1,5 tunnin ajan, jonka jälkeen se laimennettiin metyleenikloridilla ja pestiin kerran jääkylmällä suolaliuoksella. Vesifaasi uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla, ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin sekä haihdutettiin valkoiseksi vaahtomaiseksi aineeksi.
Vaihe D
Edellä saatu aine liuotettiin äskettäin kuivattuun bentseeniin (30 ml), joka sisälsi 5 mg vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa, ja dihydropyraania (juuri tislattuna KOH-palloista, 1 ml) lisättiin sen jälkeen. Seosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa. 1 tunnin kuluttua lisättiin 10 ml metyleenikloridia, ja hämmennystä jatkettiin edelleen 3*5 tunnin ajan. Tuote eristettiin laimentamalla metyleenikloridilla, pesemällä jonkin verran natriumvetykarbonaattia sisältävällä suolaliuoksella, uuttamalla vesiuutteesta takaisin sekä haihdut-tamlla yhdistetty kuivattu orgaaninen uute.
Vaihe E
Keltainen vaahtomainen aine kromatografoitiin 150 g:11a silikageeliä samalla tavalla kuin edellä. Aine eluoitiin petrolieetteri:etyyli-asetaatti-seoksella 65:35· Ensimmäiset jakeet sisälsivät 931 mg (30,4 % formiaattiesterien seoksesta) tetrahydropyranyyli-(THP) eetteriä, jolla on rakennekaava: H H »Cl
Ft-ή-'' /°—
o^J-Y
C02Me 23 63237
Viimeiset jakeet sisälsivät 1,406 g (6l,2 % formiaattiesterien seoksesta), metyleenikloridi-eetteri-seoksesta suoritetun uudelleen-kiteyttämisen jälkeen, sulamispisteen 147,5~148,5° omaavaa laktonia 2-okso-2,5-dihydro-3-(2'S-kloori-3' S-ftaali-imido-4'-okso)-atsetidi-nyyli-4-metyylifuraani.
5 \,C1
Pt ~ ' oi—' Tämän laktonin NMR-spektriä ovat käsitelleet S. Wolfe et ai edellämainitussa kirjoituksessaan.
THP-eetterin NMR-spektrissä esiintyy huippuja kohdissa 7,84 (4H, d), 6,29 (1H, d, 1,5 Hz), 5,60 (1H, d, 1,5 Hz), 4,66 (1H, br s), 4,41 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,83 (2H, s), 2,37 (3H, s), 1,67 (6H, br s).
Vaihe F
Tetrahydropyranyylieetteri liuotettiin spektroskooppisesti puhtaaseen metyyleenikloridiin (10 ml), liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0° ja 40 ml esijäähdytettyä (-10°) 0,96 M vedetöntä kloorivedyn metanoli-liuosta lisättiin yhdellä kertaa. Seosta hämmennettiin lämpötilassa 0° 1,5 tunnin ajan, jonka jälkeen se uutettiin jääkylmällä suolaliuoksella. Vesifaasi uutettiin takaisin kaksi kertaa metyleenikloridilla, ja yhdistetyt CH2Cl2-uutteet kuivattiin sekä haihdutettiin. Alkoholi, joka on metyyli-2-(21S-kloori-3'S-ftaali-imido-4*-okso)atsetidinyyli-trans-3-hydroksimetyyli-2-butenoaatti (809 mg, 106 %) ei kiteytynyt. Sen NMR-spektrissä on seuraavat huiput: 7,75 (4H, d), 6,18 (1H, d, 1,5 Hz), 5,55 (1H, d, 1,5 Hz), 4,30 (1H, d, 13 Hz), 4,27 (1H, d, 13 Hz), 3,85 (3H, s), 3,17 (1H, br s), 2,35 (3H).
63237 24
Vaihe G
2'S- ja 2'R-kloori-Z-tetrahydropyranyylieetterien keskinäinen muuttaminen_________
H H H H
_ - Cl - I \ 1
Pt—-s' ^OTHP Ft—-y sOTEP
o*'- C02Me C02Ke
Seosta, joka sisälsi sarjaan 2'R (cis) kuuluvaa kiteistä tetrahydro-pyranyylieetteriä (92 mg, 0,199 millimoolia) ja tetraetyyliammonium-kloridia (165 mg, 1 millimooli) kuivassa asetonissa (14 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan. Sen jälkeen seos laimennettiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja uutettiin metyleenikloridil-la. Orgaaninen uute kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksen NMR-spektri osoitti sen olevan 2'R- ja 2’S-epimeerien seos suhteessa 1:1.
Tämä koe todistaa, että epimerisointi ja 2'-asemassa olevan substi-tuentin korvaaminen on mahdollista Z-metyyli-ryhmän hapetuksen jälkeen.
Vaihe H
Metyyli-2-(2’S-kloori-3’S-ftaali-imido-4'-okso-atsetidinyyli-trans- 3-hydroksimetyyli-2-butenoaatin syklisointi 1-oksakefeemiksi__
H H H H
»Cl _ .,0_
Ft ^ OH Ft CH3 C02Me C02Me
Alkoholin (95 mg, 0,25 millimoolia) ja vedettömän stannokloridin (75 mg, 0,42 millimoolia) seosta äskettäin kuivatussa dimetoksietaa-nissa (5 ml) hämmennettiin huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Eristäminen tuotti 75 mg (88 %) samaa trans-1.oksakefeemiä kuin saatiin esimerkissä 1.
25 6 3 2 3 7
Esimerkki III
3-metyyli-4-bentshydryylioksikarbonyyli-7S-ftaali-imido-l-oksa,5-atsa-bisyklo/5,2,07okt-3-en-8-oni H H 9 H ci
Ft-f-,
I I -> l A
C02H IV C02CHPh2
H H
Pt —::-0v^ C02CHPh2
Vaihe A
2-(2’R-kloori-3'S-ftaali-imido-41-okso)atsetidinyyli-3-metyyli-2-buteenihappoa (6,056 g, 17,35 millimoolia) ja difenyylidiatsome-taania (3,93 g, 20,2 millimoolia) liuotettiin kloroformiin (70 ml). Kun aluksi esiintyvä kaasunkehitys oli lakannut, liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jonka jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Bentshydryyliesteri kiteytettiin uudelleen CH2C12-eetteri-seoksesta, sp. 186-187,5°. NMR-spektrissä esiintyvät seu-raavat huiput: 7,87 (4h, d), 7,37 (10K), 6,98 (1H, s), 6,03 (1H, d, 4 Hz), 5,60 (1H, d, 4 Hz), 2,37 (3H, s), 2,33 (3H, s).
Eräässä tutkimusluontoisessa kokeessa, bentshydryyliesteriä (241 mg, 0,469 millimoolia) bromattiin hiilitetrakloridissa (8 ml) N-bromi-sukkinimidillä (92 mg, 0,516 millimoolia). Reaktio lopetettiin 20 minuutin kuluttua, ja kun sukkinimidi oli poistettu suodattamalla, liuotin haihdutettiin. Tuote puhdistettiin preparatiivisen kerroskromatografian avulla ja saatiin 171 mg ainetta, jonka NMR-spektri osoitti olevan rakennekaavojen 6 3237 26
H H H H
- .Cl - -xCl
Pt —1-y + Ft —1-p ^Br 0^-N\^/Br 0^- C02CHPh2 C02CHFh2
VI V
mukaisten monobromattujen yhdisteiden seos suhteessa 1,7:1.
Tällä NMR-spektrillä oli huippuja kohdissa 7,83 (4H), 7,35 (10H), 7,03 (0,63 H, s), 7,00 (0,37 H, s), 6,07 ja 6,03(2dublettia, 4,0 Hz, 1 H), 5,63 (1H, d, 4,0 Hz), 4,78-4,25 (2H, m), 2,45 (1,9 H, s), 2,02 (1,1 H, s).
Vaihe B
Vaiheessa A saatu monobromidien seos liuotettiin metyleenikloridiin (5 ml), joka sisälsi tetrametyyliguanidiiniformiaattia (76 mg, 0,47 millimoolia). Liuos jätettiin seisomaan 24 tunniksi, laimennettiin metyleenikloridilla ja pestiin suolaliuoksella. Vesifaasi uutettiin takaisin metyleenikloridilla, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset haihdutettiin kuivauksen jälkeen. Jäännöstä käsiteltiin preparatiivi-sen partitiokromatografian avulla silikageelissä; eluointi petroli-eetteri :etyyliasetaatti-seoksella suhteessa 3:1 tuotti kaksi jaetta. Liikkuvampi niistä (47 mg, 27,5 % alkuperäisestä bromic.iseoksesta) oli reagoimaton monobromidi, mutta kohdissa 2,45 ja 2,02 olevien huippujen suhde oli 2,8:1, osoittaen että toinen bromideista reagoi nopeammin formiaatti-ionien kanssa. Vähemmän liikkuva jae (62 mg, 52 %) oli seos suhteessa 3:1 formiaattiestereistä bentshydryyli-2-(2'R-kloori-3'S-ftaali-imido-4'-okso)atsetidin-yyli-trans- ja cis-3-formyylioksi-metyyli-2-butenoaatit: H H Cl H H Cl
Ft —Ξ-Y* Ft —=-OCHO
oJ-V^i^/OCHO J- C02CHPh2 COgCHPhg
VIII VII
27 63237 Tämän seoksen NMR-spektri käsittää seuraavat huiput: 8,22 (0,25 H, s), 8,10 (0,75 H, s), 7,83 (4H, d), 7,37 (10H), 7,03 (1H, s), 6,13 (1H, d, 4,0 Hz), 5,68 (1H, d, 4,0 Hz), 5,37 (2H, br s), 2,37 (2,2 H, s), 2,32 (0,8 H, s).
Bromaus ja muuttaminen formiaattiestereiksi toistettiin nyt suuremmassa mittakaavassa, suorittamatta puhdistusta bromausvaiheen jälkeen. Bentshydryyliesteri (6,240 g, 12,1 millimoolia) saatettiin reagoimaan 10 minuutin ajan N-bromisukkinimidin (2,365 g, 13,3 millimoolia) kanssa hiilitetrakloridissa (l60 ml). Saatu aine, jäähdytyksen, suodatuksen ja liuottimen haihdutuksen jälkeen, liuotettiin spektroskooppisesta puhtaaseen metyleenikloridiin (150 ml), joka sisälsi tetra-metyyliguanidiiniformiaattia (8,0 g, 49,6 millimoolia). Liuosta hämmennettiin 4,5 tuntia, jonka jälkeen se pestiin kylmällä suolaliuoksella. Vesifaasi uutettiin takaisin kaksi kertaa metyleenikloridilla, ja yhdistetty orgaaninen uute haihdutettiin kuivauksen jälkeen. Jäännös kromatografoitiin 250 g silikageeliä sisältävässä pylväässä.
Eluointi suoritettiin petrolieetterin ja etyyliasetaatin asteittaisilla seoksilla. Aine esiintyi näiden liuottimien suhteen ollessa 70:30, ja tämän seoksen säilyttäen 100 ml:n jakeita kerättiin. Jakeet 1-10 sisälsivät 2,097 g lähtöaineen ja monobromidien seosta. Jakeet 14-24 sisälsivät yhteensä 2,673 g formiaattien 2:l-seosta (39,2 % bentshyd-ryyliesteristä).
Vaihe C
Formiaattiesterien (2,610 g) seos metyleenikloridissa (15 ml) jäähdy-tetttiin lämpötilaan 0° , jonka jälkeen 40 ml esijäähdytettyä (-10°) 1 N vedetöntä kloorivedyn metanoliliuosta lisättiin yhtenä annoksena. Saatua liuosta hämmennettiin lämpötilassa 0° 1,2 tuntia. Liuos kaadettiin sen jälkeen suolaliuoksen ja jään seokseen sekä suoritettiin uutos kolme kertaa 50 ml:n suuruisilla erillä metyleenikloridia.
Sen jälkeen C^C^-uute kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksen tutkimus ohutkerroskromatografialla ja NMR-analyysillä osoittivat bentshyd-rolin, alkoholin ja laktonin esiintymisen. Jäännös liuotettiin kuivaan metyleenikloridiin (50 ml), joka sisälsi dihydropyraania (1 ml, äskettäin tislattua) ja vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa (2 mg). Liuosta hämmennettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen se pestiin jääkylmällä suolaliuoksella, joka sisälsi riittävän määrän vetykarbo-naattia heikosti emäksisen väliaineen aikaansaamiseksi. Vesifaasi uutettiin kaksi kertaa takaisin metyleenikloridilla, ja yhdistetyt 28 63237 CHgC^-kerrokset kuivattiin sekä haihdutettiin valkoiseksi vaahtomai-seksi aineeksi. Tämä kromatografoitiin 100 G:11a silikageeliä. Elu-ointi petrolieetterin ja etyyliasetaatin asteittaisilla seoksilla tuotti bentshydrolin tetrahydropyranyylieetterin seossuhteen ollessa 85:15 sekä loput aineista seossuhteen ollessa 65:35· 50 ml:n suuruisia jakeita kerättiin. Jakeet 1-6 sisälsivät 828 mg (28,9 % formiaatti-estereistä) tetrahydropyranyylieetteriä X, joka on bentshydryyli-2-(2'R-kloori-3'S-ftaali-imido-4 *-okso)atsetidinyyli-trans-3-(1-tetra-hydropyranyylioksimetyyli)-2-butenoaatti: H H ci . r^i
FtT“Γ oJ- C02CHPh2
X
Jakeet 19-24 sisälsivät 1,012 g (63 %) edellä esiintynyttä laktonia:
H H
Pt =_=/C1
oJ
IXA
THP-eetterin NMR-spekrissä on seuraavat huiput: 7,74 (4H, d), 7,27 (10H), 6,88 (1H, s), 5,93 (1H, d, 4,0 Hz), 5,52 (LH, d, 4,0 Hz), 4,80 (2H, br s), 4,58 (1H, s), 3,83 (2H, br s), 2,38 (3H, s), 1,63 (6H, m).
Vaihe D
Tetrahydropyranyy] ieettori -suojarylirriä poistettiin, kuten esimerkin I vaiheessa F selostettu, kloorivedyn metanoli]liuoksessa, jolloin saatiin 693 π*Z alkoholia valkoisena vaahtomuisoria aineena. Tämän yhdisteen rakenne-kaava on: 29 63237
H H
J—Νγ^ C02CHPh2
IX
Tämän yhdisteen NMR-spektrissä on huippuja kohdissa: 7*83 (4H, d), 7,25 (10H), 7,00 (1H, s), 6,08 (1H, d, 4 Hz), 5,80 (1H, d, 4 Hz), 4,52 (1H, d, 14 Hz), 4,08 (1H, d, 14 Hz), 2,80 (1H, br s), 2,38 (3H, s).
Vaihe E
Bentshydryyli-2-(2’R-kloori-3 *S-ftaali-imido-41-okso)-atsetidinyyli-trans-3-hydroksimetyyli-2-butenoaatin syklisointi 1-oksakefeemiksi._
H H H H
Pt—3-=/C1 OH Pt C02CHPh2 C02CHPh2
Alkoholin (100 mg, 0,188 millimoolia) ja vedettömän stannokloridin (34 mg, 0,188 millimoolia) seosta kuivassa dimetoksietaanissa hämmennettiin huoneenlämpötilassa 13 tuntia. Eristetty tuote puhdistettiin preparatiivisen kerroskromatografian avulla (petrolieetteriä ja etyyliasetaattia suhteessa 3:1), jolloin saatiin oksakefeemi 3-metyyli-4-bentshydryylioksikarbonyyli-7S-ftaali-imido-l-oksa,5-atsa-bisyklo [ 4,2,0 ] okt-3-en-8-oni.
NMR-spektrissä on huippuja kohdissa: 7,68 (4h, d), 7,23 (10H), 6,83 (1H), 5,20 (1H, d, 1,5 Hz), 5,13 (1H, d, 1,5 Hz), 4,26 (2H), 1,97 (3H).
30 63237
Esimerkki IV
3-metyyli-4-bentshydryylioksikarbonyyli-7S-trikloorietoksi-karbon-yyliamino-l-oksa,5-atsa-6R-bisyklo/5,2,07okt-3-en-8-oni
Vaihe A
Yhdisteen bentshydryyli-2-(2'R-kloori-3 * S-trikloorietoksikarbonyyli-amino-4'-okso)atsetidinyyli-3-metyyli-2-butenoaatti metyyliryhmän funktionalisointi_ - - Cl -^Cl ci3cch2oconh—Z- 0X—1—^γ^°°Η° C02CHPh2 C02CHPh2 + H C1
J-^ sOGHO
C02CHPh2
Bentshydryyliesteriä (691 mg, 1,235 millimoolia) bromattiin 30 minuutin ajan N-bromisukkinimidillä (NBS) (250 mg,l,4o millimoolia hiilitetrakloridissa (20 ml). Bromattu tuote eristettiin prepara-tiivisen kromatografian avulla (petrolieetteriä ja etyyliasetaattia suhteessa 4:1 ja liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml), joka sisälsi tetrametyyliguanidiiniformiaattia (1 g, suurena ylimääränä).
2 tunnin kuluttua liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Puhdistus preparatiivisen kromatografian avulla sili-kageelissä (petrolieetteriä ja etyyliasetaattia suhteessa 85:15) tuotti 125 mg allyyliformiaatteja, jotka olivat bentshydryyli-2-(2’R-kloori-3'S-trikloorietoksikarbonyyliamino-4’-okso)atsetidin-yyli-trans- ja cis-3-formyyli-oksi-metyyli-2-butenoaatit. NMR-spektrissä on huippuja kohdissa: 8,05 (1H, br), 7,33 (10H), 6,92 (1H), 5,93 (1H, d, 4,0 Hz), 5,40 (1H, d, 4,0 Hz), 5,30 (2H), 5,23 (2H), 2,05 (3H).
Tämä koe muodostaa sarjan, jossa poistettavat estoryhmät ovat läsnä sekä typpeen että karboksyyliin liittyneinä.
31 63237
Vaihe B
Bentshydryyli-2-(2’R-kloori-3’S-trikloorietoksikarbonyyliamino-4'-okso)atsetidinyyli-trans-3-hydroksimetyyli-2-butenoaatti_
Vaiheessa A valmistettu allyyliformiaattien seos (125 mg) liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml), liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0°, ja 3 ml jääkylmää 1 N kloorivedyn metanoliliuosta lisättiin. Kun seosta oli pidetty lämpötilassa 0° 1,5 tuntia, se pestiin kylmällä suolaliuoksella sekä vedellä, kuivattiin kidevedettömällä magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin kuivaan bentsee-niin (5 ml), joka sisälsi 1 mg vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa, ja äskettäin tislattua dihydropyraania (0,2 ml) lisättiin. Liuos uutettiin kylmän suolaliuoksen ja natriumvetykarbonaattiliuoksen seoksella, kuivattiin sekä haihdutettiin valkoiseksi vaahtomaiseksi aineeksi. Kromatografointi silikageelillä tuotti 52 mg bentshydr-yy1i-2-(2'R-kloori-31S-trikloorietoksi-karbonyyliamino-^ *-okso)-asetidinyyli-trans-3-(l-tetrahydropyranyyli-oksimetyyli)-2-buteno-aattia.
Tämä yhdiste muutettiin 2'S- ja 2'R-kloori-epimeerien seokseksi suhteessa 70:30 kuumentamalla tetrametyyliguanidiinikloridin (500 mg) CHCl-j-liuoksessa (10 ml) 3 tunnin ajan.
Epimeerien seos liuotettiin metyleenikloridiin (2 ml), liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0°, ja jääkylmää 1 N kloorivedyn metanoliliuosta (5 ml) lisättiin. Kun seosta oli hämmennetty lämpötilassa 0° ti tuntia, se laimennettiin metyleenikloridilla (25 ml), pestiin jääkylmällä suolaliuoksella ja haihdutettiin, jolloin saatiin bents-hydryyli-2-(2'-kloori-3’S-trikloorietoksikarbonyyliamino-4f-okso)-atsetidinyyli-trans-3-hydroksimetyyli-2-butenoaattia 2?S- ja 2'R-epimeerien seoksena suhteessa 70:30.
H H H C1
Cl3CCH2OCONH--^ OCKO-vCljCCHgOCONH ^ QH
0 j— γΐ o J— cHj C02CHPh2 C02CHPh2 32 63237
Vaihe C
3-metyyli-4-bentshydryylioksikarbonyyli-7S-trikloorietoksikarbon-yyliamino-l-oksa,5-atsa-6R-bisyklo/4,2,07okt-3-en-8-oni
Bentshydryyli-2-( 2 '-kloori-3’S-trikloorietoksikarbonyyliamino-4 ’ -okso)atsetidinyyli-trans-3-hdyroksimetyyli-2-butenoaatin 2'S- ja 2'R-epimeerien seos suhteessa 70:30 (500 mg) liuotettiin pyridii-niin (5 ml). Kun liuos oli seissyt 6 tuntia huoneenlämpötilassa, se laimennettiin vedellä (50 ml) sekä metyleenikloridilla (25 ml), ja metyleenikloridikerros erotettiin. Tämä pestiin perusteellisesti 1 N kloorivetyliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatogra-fointi silikageelillä tuotti 140 mg 6R-rakennemuodon omaavaa oksa-kefeemiä.
Esimerkki 5 3-metyyli-4-metoksikarbonyyli-7S-trikloorietoksi-karbonyyliamino- 1-oksa,5-atsa-6S-bisyklo/5,2,07okt-3-en-8-oni
Vaihe A
Metyyli-2-(2’R-kloori-3’S-trikloorietoksikarbonyyliamino-4'-okso)-atsetidinyyli-3-metyyli-2-butenoaatin diallyylibromaus_ . Cl , Cl
Cl3CCH2OCONH —-Cl^CCH^CONH --[ ^-Br 0J-^ C02Me C02Me
Seosta, joka sisälsi atsetidinonia (0,255 g, 0,624 millimoolia), N-bromisukkinimidiä (0,249 g, 1,32 millimoolia) ja bentsoyyliper-oksidia (4 mg) hiilitetrakloridissa (35 ml), kuumennettiin palautus- 33 632 37 jäähdyttäen, jonka jälkeen sitä säteilytettiin 0,5 tuntia 100 watin Photoflood N:o 2 - lampun yllä. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, sitten se laimennettiin metyleeniklori-dilla (100 ml) ja pestiin jääkylmällä 5 /Srisella natriumvetysulfiit-tiliuoksella (50 ml), 5 Soisella natriumvetykarbonaattiliuoksella sekä vedellä (50 ml). Kuivaus ja haihdutus alennetussa paineessa tuotti vaahtomaisen aineen (0,232 g). NMR-spektri: 6,18 (1H, d, 9), 6,13 (1H, d, M), 5,48 (1H, q), 4,82 (2H, s), 4,9-4,3 (4h, m), 3,90 (3H, s).
Vaihe B
Metyyli-2-(2'R-kloori-3’S-trikloorietoksikarbonyyliamino-4'-okso)-atsetidinyyli-3-metyyli-3-butenoaatin valmistus_
Sinkkipölyä (0,155 g, 2,37 millimoolia) lisättiin yhtenä eränä di-bromiyhdisteen (0,325 g, 0,575 moolia) kylmään (0°), hämmennyksen alaisena olevaan liuokseen asetonitriilin ja etikkahapon seoksessa (12,5 ml, tilavuussuhde 4:1). Kun reaktioseosta oli hämmennetty voimakkaasti 3 minuuttia, se kaadettiin jääveteen (25 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla (75 ml). Orgaaninen uute pestiin sen jälkeen kylmällä vedellä (2 x 25 ml), kuivattiin (Na2SOjj) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin väritöntä vaahtomaista ainetta 0,23 g. NMR-spektri: 6,30-5,93 (2H, m), 5,43 (1H, q, 9, 4,0), 5,33-4,63 (3H, m), 4,78 (2H, s), 3,80 (3H, s), 1,90 (3H, br s).
Vaihe C
Metyyli-2-(2,R-kloori-3,S-trikloorietoksikarbonyyliamino-4'-okso)-atsetidinyyli-3-metyyli-2-butenoaatin epoksidointi_
Peroksitrifluorietikkahappoa (7-8 mooliekvivalenttia) lisättiin tipoittain lämpötilassa 0° olevaan liuokseen, joka sisälsi β,γ -ole-fiiniä (0,41 g, 1,0 millimoolia) ja kaksiemäksistä natriumfosfaattia (0,99 g) metyleenikloridissa (20 ml). Reaktioseosta hämmennettiin edelleen lämpötilassa 0° 0,75 tuntia, jonka jälkeen se kaadettiin jääveteen (50 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla (75 ml). Orgaaninen uute pestiin jäävedellä (2 x 25 ml), kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,29 g väritöntä kumimaista ainetta, joka oli metyyli-2-(2*R-kloori-3'S-trikloorietoksikarbonyyli-amino-4'-okso)atsetidinyyli-3-metyyli-2-butenoaattioksidi. NMR- spektri: 6,37-5,90 (m, 2H), 5,47 (1H, d, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 4,97- 4,70 (1H, m), 4,80 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,03-2,67 (2H, m), 1,52 (3H, s).
63 2 37
Vaihe D
3-metyyli-4-metoksikarbonyyli-7S-trikloorietoksikarbonyyliamino- 1-oksa, 5-atsa-6s-bisyklo/5,2,07okt-3-en-8-oni
Vaiheessa C saatu epoksidien seos liuotettiin pyridiiniin (5 ml), ja liuoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 6 tuntia. Esimerkin IV vaiheen C mukaan suoritettu eristys tuotti oksakefeemin.
Esimerkki VI
3-metyyli-4-metoksikarbonyyli-7S-ftaali-imido-l-oksa, 5-atsa-6S-bisyklo/5,2,0?okt-3-en-8-oni
Vaihe A
Brominpoisto metyyli-2-(2'S-kloori-3'S-ftaali-imido-4'-okso)-atseti-dinyyli-3-bromimetyyli-4-bromi-2-butenoaatista_
Ft —1·-'"C1 Br _ Ft—--"'C1 --N\r-^ COpMe C02Me
V * VA
Dibromidia (203 mg, 0,39 millimoolia) sekoitettiin sinkkipölyn (112 mg, 1,71 gramma-atomia, 4,4 ekvivalenttia)kanssa jäähauteeseen ripustetussa pullossa. Sen jälkeen jääetikkaa (20 ml) jäähdytettiin kunnes se alkoi jäätyä, ja tätä jääetikkaa lisättiin dibromidin ja sinkin seokseen. Reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti jäähauteessa 4 minuutin ajan, jonka jälkeen se kaadettiin jääkylmään metyleeniklo-ridin (50 ml) ja veden (10 ml) seokseen. Orgaaninen kerros pestiin perusteellisesti vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin metyyli-2-(2'S-kloori-3’S-ftaali-imido-4’-okso)atseti-dinyyli-3-metyyli-3-butenoaatti värittömänä vaahtomaisena aineena (128 mg, 90 %). Seuraavissa kokeissa käytettiin liuottimena aseto-nitriilin ja etikkahapon seosta suhteessa 4:1.
NMR-spektrissä esiintyi huippuja kohdissa 7,77 (4H), 5,95 (0,5 H, d, 2 Hz), 5,88 (0,5 H, d, 2 Hz), 5,57 (0,5 H, d, 2 Hz), 5,47 (0,5 H, d, 2 Hz), 5,25 (1H, br, s), 5,15 (1H, br, s), 5,83 (0,5 H, s), 4,22 (0,5 H, s), 3,83 (1,5 H, s), 2,00 (3H, br, s). Spektri vastaa yhdisteiden A ja B seosta suhteessa 1:1. Koska alempana esitettyjen tiatsoliinin (C) ja tioliesterin (D) isopropen-yyliosilla ei ole huippuja arvon = 4,8 yläpuolella, singlettien kohdissa 4j83 ja 4,22 8,γ-tyydyttämättämön yhdisteen NMR-spektrissä voidaan katsoa johtuvan yhdisteistä A ja B.
35 63237
H H H H
Ft - L\*C1 Pt Z_X\'C1
_]j il ,_i II
0^ \y/\ 0^ \X\ W "cOgMe H' ^C02Me 4,83 4,22
A B
PhOCH2 H H
. - SAc I pt_=_ {_)
H ΤΊ H ,, A
0*—H C°2Me H C02Me 4,78 4,98
C D
Vaihe B
Trans-sarjan β,γ-tyydyttämättömän isomeerin epoksidointi_ H H H H pi n — i oi
Ft-f--' Pt^f->' O
C02Ne C02Me keosta, joka sisälsi olefiiniä (235 mg, 0,65 millimoolia) ja dinat-riumvetyfosfaattia (0,5 g, 3,5 millimoolia) metyleenikloridissa (15 ml), hämmennettiin huoneenlämpötilassa, ja 5 ml 0,4-M peroksitri-fluorietikkahapon liuosta metyleenikloridissa lisättiin tipoittain 36 63237 5 minuutin aikana. Seosta hämmennettiin 1 tunnin ajan, jonka jälkeen se suodatettiin ja pestiin vedellä. Kuivatun C^Clg-kerroksen haihdutus antoi tulokseksi 250 mg väritöntä vaahtomaista ainetta, joka on metyyli-2-(2'S-kloori-3'S-ftaali-imido-4'-okso)atsetidinyyli- 3-metyyli-3-butenoaattioksidi. Toisessa kokeessa 334 mg (0,92 milli-moolia)olefiinia hapetettiin 1,5 tunnin ajan 10 miellä 0,35-M CF^CO^H-liuosta Na2HP0jj-määrän 0,9 g (6,3 millimoolia) läsnäollessa. Saatiin väritöntä vaahtomaista ainetta 312 mg. Tuotteilla oli sama NMR-spektri: 7,60 (4H), 6,05 ja 5,95 (2 dublettia, 1H, 2,0), 5,43 (1H, d, 2,0), 4,8-4,2 (4 singlettiä, 1H), 3,78 (3H, br s), 3,03-2,72 (2H, m), 1,58 (3H, s).
Vaihe C
Trans-sarjan epoksidin atominsiirto trietyyliamiinin avulla_ . H ,C1 H H ^C1
Ft—τ-rv Pt--O OH
J—' C02Me C02Me
A
+
H H
Pt 4-K01 CH3 o^\o/
B
Epoksidia (52 mg) käsiteltiin metyleenikloridissa (3 ml) 5 tipalla trietyyliamiinia. 5 min. kuluttua suoritettu haihdutus tuotti vaaleankeltaisen vaahtomaisen aineen, jonka NMR-spektri osoitti sen 37 63237 koostuvan pääasiassa laktonista B (S. Wolfe, W.S. Lee, J.B. Ducep ja G. Kannengiesser, Can. J. Chem., 50, 2898 (1972)).
Kokeen toistaminen absoluuttisessa metanolissa johti, yhdisteen B lisäksi, allyylialkoholiin A (NMR-analyysin mukaan).
Vaihe D
Vaiheessa C saatu allyylialkoholi A erotettiin laktonista B ja syklisoitiin otsikossa mainituksi 1-oksakefeemiksi samalla tavalla kuin esimerkin I vaiheissa D-G on esitetty.
Esimerkki VII
3-metyyli-4-metoksikarbonyyli-7S-ftaali-imido-l-oksa, 5-atsa-6S-bisyklo/5,2,07okt-3-en-8-oni
Vaihe A
Brominpoisto metyyli-2-(2TR-kloori-3TS-ftaali-imido-4'-okso)-atseti-dinyyli-3-bromimetyyli-4-bromi-2-butenoaatista_ H H ci Z L Cl z = / Cl
Ft —t-s Br · 1 Ft 1 - . J- v,A+ C02Me C02Me C02Me
Dibromiyhdistettä (114 mg, 0,22 millimoolia) ja sinkkipölyä (63 mg, 0,97 gramma-atomia) sekoitettiin jäähauteella pidetyssä pyöreäpoh-jaisessa pullossa. Sen jälkeen lisättiin 10 ml esijäähdytettyä jää-etikkaa, ja seosta kieputettiin voimakkaasti 4 minuutin ajan. Tuotteen eristäminen tavanmukaisesti tuotti 60 mg (78 %) S,γ-isomeeriä epimee-rien seoksena. Seoksen käsittely trietyyliamiinilla samoin kuin edellä tuotti a,β-tyydyttämättömän isomeerin, joka on metyyli-2-(2*R-kloori-3’S-ftaali-imido-4'-okso)-atsetidinyyli-3-metyyli-3-buteno-aatti, tuotoksen ollessa 96 %. β,γ-tyydyttämättömien isomeerien NMR-spektrissä esiintyivät huiput kohdissa 7,92 (4H, d), 6,43 (0,5 H, d, 4,0), 6,05 (0,5 H, d, 4,0), 5,76 (0,5 H, d, 4,0), 5,74 (0,5 H, d, 4,0), 5,27 (2H, br, s), 5,34 (0,5 H, s), 4,76 (0,5 H, s), 3,85 (3H, s), 2,05 (311, br, s).
38 63237
Vaihe B
cis-sarj an β,γ-tyydyttämättömän isomeerin epoksidointi_
H H H H
Ft—Ξ_^C1 Ft _ϊ_Ξ/ C1 .
ΤΧγΚ -> CC^Me C02Me
VA VI
Olefiinin (2MO mg, 0,65 millimoolia) ja dinatriumvetyfosfaatin (0*5 g, 3,5 millimoolia) seosta metyleenikloridissa (20 ml) hämmennettiin huoneenlämpötilassa, ja 5 ml peroksitrifluorietikkahapon 0,4 M metyleenikloridiliuosta lisättiin. Seosta hämmennettiin 1,5 tunnin ajan (jona aikana se pysyi happamana), jonka jälkeen se laimennettiin metyleenikloridilla (80 ml). Kun seos oli pesty perusteellisesti vedellä ja kuivattu (MgSO^), liuotin poistettiin, jolloin saatiin 210 mg väritöntä vaahtomaista ainetta, joka on metyyli-2-(2'R-kloori-31S-ftaali-imido-4'-okso)atsetidinyyli-3-metyyli-3-butenoaatti-oksidi.
Epoksidilla on seuraava NMR-spektri: 4,64 (4H, d), 6,33 ja 5,85 (2 dublettia, 1H, 4,0), 5,60 (1H, d, 4,0), 4,78, 4,53, 4,13 (4 sing-lettiä, 1H), 3,78 (3H, br s), 2,87 (2H, m), 1,62 (3H, br s).
Yhdiste voidaan tunnistaa epoksidiksi allyylimetyyliryhmän siirtymisen ja kohdassa 2,87 esiintyvän huippusarjan perusteella.
Vaihe C
Cis-sarjan epoksidin atominsiirto trietyyliamiinin avulla__ 39 63237
H H p, H H
Ft~i r r> —> Fi-r r°H
?—*y\ <r~x C02Me C02Me
A
+
H H
Cl
Ft—-1
—N\vA
B
Epoksidia (100 mg, 0,26 millimoolia) lisättiin absoluuttiseen meta-noliin (10 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (40 mg, 0,4 millimoolia). Saatua kirkkaankeltaista liuosta hämmennettiin lämpötilassa 0°C kunnes epoksidi oli täysin reagoinut (1,2 tuntia). Liuottimen haihdutus tuotti jäännöksen, jonka NMR-spektri osoitti sen olevan laktonin B (S. Wolfe et ai, edellä mainittu kirjoitus) ja Z-allyylialkoholin A seos suhteessa 3:1. Seos liuotettiin bentseeniin (15 ml, äskettäin tislattu natriumvanungista), joka sisälsi juuri tislattua dihydropyraa-nia (1 ml) ja vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa (4 mg). Seosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Sen jälkeen liuotin poistettiin ja jäännöstä, metyleenikloridissa (25 ml), pestiin jääkylmällä liuoksella, joka sisälsi natriumvetykarbonaattia ja natriumkloridia, jonka jälkeen seos kuivattiin. Liuottimen poisto (ohutkerroskromato-grafian avulla) tuotti laktonin B ja yhdisteen A tetrahydropyranyyli-eetterin seoksen, joka erotettiin silikageelillä suoritetun prepara-tiivisen kromatografian avulla (eluointi etyyliasetaatti:petrolieette- 4ο 63237 ri-seoksella 30:70 laktoniksi (40 mg, värittömiä neulamaisia kiteitä, sp. 126-128° eetterin ja petrolieetterin seoksesta suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen) sekä tetrahydropyranyylieetteriksi (17 mg, sp. II5-II60 eetterin ja petrolieetterin seoksesta suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen). Tämän yhdisteen rakennekaava on: . s s k'"' C02Me
Vaihe D
Vaiheessa C saatu tetrahydropyronyylieetteri muutettiin vastaavaksi puhtaaksi allyylialkoholiksi A, joka sen jälkeen syklisoitiin otsikossa mainituksi 1-oksakefeemiksi esimerkin I vaiheiden F ja G mukaisesti.
Esimerkki VIII
3-hydroksi-^-metoksikarbonyyli-7S-ftaali-imido-l-oksa, 5-atsa-6R-bisyklo/5,2,07okt-3-en-8-oni
Vaihe A
Monobromatun a,β-tyydyttämättömän yhdisteen muuttaminen bromitto-maksi β,γ-tyydyttämättömäksi yhdisteeksi_ H H ci
pt—f-Y J* H H
__N. A ·* pt—;-r^C1
0^ kf" " Til JL
C02Me 0 ^ COpMe
H H
Ft-i_YC1
Br o y (to, n n 41 63237 α,β-isomeeri bromattiin 1 mooliekvivalentilla N-bromisukkin-imidiä esimerkin I vaiheen A mukaan, jolloin saatiin tuote, joka sisälsi jonkinverran reagoimatonta ainetta, jonkinverran dibromattua ainetta ja pääasiassa (>80 %) monobromattujen yhdisteiden seosta suhteessa 1:1. Käsittely sinkkipölyllä jääetikassa tavallisella tavalla tuotti β,γ-tyydyttämättömän isomeerin, joka sisälsi 10-15 % a,β-tyydyttämätöntä isomeeriä.
Tämä koe todistaa, että allyylimonobromidi voidaan muuttaa β,γ-tyydyttämättömäksi isomeeriksi. Kuitenkin, koska monobromausta ei voida ohjata siten, että vältettäisiin dibromidin muodostuminen (ja sen vuoksi a,β-isomeerin esiintyminen), lopputuote tulee sisältämään tätä haitallista a,β-isomeeriä. Niinpä on tehokkaampaa valmistaa 3,γ-isomeeriä dibromidista a,β-isomeerin täydellisen poiston varmistamiseksi.
Vaihe B
Metyyli-2-(2’R-kloori-3’S-ftaali-imido-4'-okso)atsetidinyyli-3-okso-butanoaatin valmistus_ H H ci S H C1
Ft—f-^ Ft —r-CH
XOk JXX
o T ^ O ° C°2Me /kov'"
MeO υ 3»Y~tyydyttämätöntä esteriä (135 mg) liuotettiin metyleenikloridiin (15 ml) lasiastiassa, joka oli varustettu kaasuntuloputkella ja kaliumjodidiliuosta sisältävään ansaan yhdistetyllä kaasunmenoput-kella. Liuos jäähdytettiin lämpötilaan -28°C kuivassa jää-hiili-tetrakloridihauteessa, ja otsonia johdettiin liuokseen kunnes kalium-jodidiliuos muuttui punaiseksi. Reaktioseoksen annettiin lämmetä lämpötilaan 0°, ja sinkkipölyä (200 mg), vettä (10 ml) sekä etikkahappoa (5 tippaa) lisättiin. Reaktioseosta ravistettiin 3 minuutin ajan, ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin kaksi kertaa metyleenikloridilla, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 3 kertaa vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksen määrä oli 122 mg (90 %), ja se kiteytyi hiilitetrakloridi-petrolieetteriseok- 42 63237 sesta, sp. 156-158°. NMR-spektri: 12,26 (1H, s), 7,86 (4H, m), 6,05 (1H, d, HHz), 5,66 (1H, d, 4Hz), 3,83 (3H, s), 2,4ο (3H, s).
Vaihe B1
Metyyli-2-(2' S -kloori-3’-S-ftaali-imido-4 ’-okso )atsetidinyyli-3-okso-butanoaatin valmistus_____ H H ci c\' H H P1
C02Me I
MeO
3,γ-tyydyttämättömän esterin (170 mg, 0,47 millimoolia) liuos metylee-nikloridissa (30 ml) jäähdytettiin lämpötilaan -23° kuivassa jää-hiilite trakloridi-hauteessa, ja otsonia johdettiin 1 minuutin aikana samalla kun reaktiota tarkkailtiin ohutkerroskromatografiän avulla.
Sen jälkeen jäähdytyshaude poistettiin, ja saatuun liuokseen lisättiin sinkkipölyä (100 mg) sekä etikkahappoa (0,5 ml). Hämmennystä jatkettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia, seos suodatettiin ja suodos pestiin jääkylmällä suolaliuoksella kunnes vesikerros oli neutraali, kuivattiin sekä haihdutettiin, jolloin saatiin 170 mg ainetta, joka osoittautui homogeeniseksi NMR-analyysin perusteella. NMR-spektri: 12,53 (1H, s), 7,77 (4H, m), 6,03 (1H, d, 2Hz), 5,30 (1H, d, 2Hz), 3,87 (3H, s), 2,20 (3H, s).
Vaihe B»
Metyyli-2-(2'R-kloori-3’-S-trikloorietoksikarbonyyliamino-4'-okso)-atsetidinyyli-3-okso-butanoaatin valmistus____ H H ci ϋ ϋ Cl
Cl-zCCHoOCONH—ί-Cl-zCCHpOCONH «-Z-S' CH,
COpMe 0NH
C H 30-^^0 43 63237 β,γ-olefiinia (0,192 g, 0,47 millimoolia) metyleenikloridissa (40 ml) käsiteltiin otsonivirralla lämpötilassa -20°C. Sen jälkeen reaktio-seoksen annettiin lämmetä hitaasti lämpötilaan 0°, ja sitä käsiteltiin peräkkäin jäävedellä (10 ml), sinkkipölyllä (0,11 g) sekä 10 tipalla jääetikkaa, Kun seos oli seissyt 0,5 tuntia lämpötilassa 0°C, se kaadettiin jääveteen (25 ml) ja uutettiin metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,16 g väritöntä vaahtomaista ainetta.
NMR-spektri: 12,3 (1H, br s), 6,13 (1H, d, 8,5Hz), 5,77 (1H, d, 4,0Hz), 5,40 (1H, d), 4,78 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,13 (3H, s).
Vaihe C
Metyyli-(2'R-kloori-3'S-ftaali-imido-4’-okso )atsetidinyyli-3~okso-butanoaatin halogenointi_ H H Cl H H Cl "+-f p _> "ή-γ f! ° J X C02Me
CH3° ° X = Br tai I
Pyrrolidonihydrotribromidia (186 mg, 0,38 millimoolia) lisättiin enolin (137 mg, 0,38 millimoolia) liuokseen kloroformissa (10 ml). Seosta hämmennettiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia, jonka jälkeen se haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös hierrettiin eetterin kanssa, liukenematon kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja eetterisuodos väkevöitiin harmahtavaksi vaahtomaiseksi aineeksi, 164 mg (92 *). NMR-spektri: 7,86 (4H, m), 6,53 (0,6H, d, 4Hz), 6,33 (0,4H, d, 4Hz), 5,73 (1H, d, 4Hz), 3,96 (3H, br s), 2,73 (1.2H, s), 2,60 (1,8H, s).
Samaa epimeerin metyyli-2R- ja 2S-bromi-2-(2 'R-kloori-3’S-iftaali-imido-4'-okso)atsetidinyyli-3-oksobutanoaatin seosta saatiin suorittamalla bromaus N-bromisukkinimidillä hiilitetrakloridissa vapaissa radikaali-olosuhteissa tai molekyylisellä bromilla hiilitetrakloridissa.
Enolin jodaus molekyylisellä jodilla kalsiumoksidin läsnäollessa tuotti analogisen Le rt i narisen j od ‘(..yhdisteen, joka on 2R- ja 2S- 63237 jodi-2-(2'R-kloori-J'S-ftaali-imido-Jj'-okso)atsetidinyyli-3-okso- butanoaattien seos.
il 11
Vaihe D
Metyy 11-2-( 2'R-kloori-3’S-ftaali-imido-4' -okso)atsetidinyyli-2-bromi-3-okso-butanoaatin atominsiirto_
I I^Ci 5 I JCI
Pt CH3 _^ ptn f CH2Br -V^A0 0^-
Br C0?Me H
CH^O U
Bromattua ketoesteriä (200 mg) liuotettiin bentseeniin (1,5 ml), ja kyllästetty bromivetyliuos jääetikassa (0,8 ml) lisättiin. Seos muuttui oranssinväriseksi, ja reaktion kulkua tarkkailtiin jatkuvasti NMR-analyysin avulla kunnes atominsiirto oli täysin tapahtunut (70 tuntia). Sen jälkeen liuotin poistettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin eetteriin ja liuotin haihdutettiin jälleen. Tämä menettely toistettiin kolme kertaa ja lopputuotteeksi saatiin 192 mg me tyyli-2- (2 'R-kloori-3' S-ftaali-imido-4 '-okso )atsetidinyyli-3~ okso-4-bromi-butanoaattia. NMR-spektri: 10,66 (1H, br, s), 7,80 (4H, m), 6,06 (1H, d, 4 Hz), 5,73 (1H, d, 4 Hz), 4,43 (2H, q, 11,0 Hz), 3,86 (3H, s).
Vaihe E
Metyyli-2-(2'R-kloori-3’S-ftaali-imido-4'-okso)atsetidinyyli-3-okso-4-formyylioksibutenoaatti_
H H μ TT
rt 4—.Br Pt-1—^C1 /CHj j tai 0^ N-v^o CH30^0v"H Br C02Me S 8 ci
Pt—::-^ ^ocho
CH^O
45 63237
Vaiheessa D saatu metyyli-2-(2,R-kloori-3,S-ftaali-imido-4,-okso)-atsetidinyyli-3-okso-4-bromibutanoaatti (222 mg, 0,5 millimoolia) liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml), joka sisälsi tetrametyyli-guanidiiniformiaattia (5 mooliekvivalenttia). Liuosta hämmennettiin 10 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen se pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin metyyli-2-(2'R-kloori-3T S-ftaali-imido-4'-okso)-atsetidinyyli-3-okso-4-formyylioksi-butenoaattia, mikä identifioitiin NMR-spektrin kohdassa 8,15 esiintyvän yksiprotoniformyyliabsorption perusteella.
Saman NMR-spektrin omaavaa ainetta saatiin joko tertiaarisen tai primaarisen bromiketonin reaktiossa natriumformiaatin liuoksen kanssa vedettömässä muurahaishapossa.
Vaihe F
Metyyli-2 - (2 ’R-kloori-3 ’ S-ftaaHi-imido-*! ’ -okso)atsetidinyyli-okso-4-hydroksibutenoaatti_ H H ci H H C1
Pt—’-/ OCHO Ft-:-^ OH
0J—N ^ 0<J—"γΛο
I H
CH,0 U CH,0 3 3
Formiaattiesterin (200 mg, 0,49 millimoolia) liuos metyleeniklori-dissa (5 ml) jäähdytettiin lämpötilaan 0°, ja 4 ml esijäähdytettyä 1-n kloorivedyn vedetöntä metanoliliuosta lisättiin. Saatua liuosta hämmennettiin lämpötilassa 0° 30 minuuttia, jonka jälkeen liuos kaadettiin suolaveden ja jään seokseen sekä uutettiin metyleeni-kloridilla. Metyleenikloridikerroksen kuivaus ja haihdutus tuotti metyyli-2-(2’R-kloori-3'S-ftaali-imido-4'-okso)atsetidinyyli-okso- 4-hydroksibutanoaattia.
Vaihe G
3-hydroksi-l-oksa-detiakefeemi ^ ^
Pt ^ o" "yS ^
•^0 H
CH30 u C02Me 63237 46
Seosta, joka käsitti allyylialkoholia (150 mg) ja vedetöntä stan-nokloridia (73 mg, 0,40 millimoolia), hämmennettiin yön yli huoneenlämpötilassa kuivassa dimetoksietaanissa. Tuotteen eristäminen esimerkkien I ja II mukaan tuotti 3-hydroksi-l-oksa-detiake-feemin, joka on 3-hydroksi-4-metoksikarbonyyli-7S-ftaali-imido- 1-oksa, 5-atsa-6R-bisyklo/i,2,07okt-3-en-8-oni.
Esimerkki IX
3-hydroksi-4-metoksikarbonyyli-7S-ftaali-imido-l-oksa, 5-atsa-6R-bisyklo/5,2,07okt-3~en-8-oni
Vaihe A
Brominpoisto metyyli-2-(2’R-kloori-3'S-ftaali-imido-4'-okso)-3“ bromimetyyli-4-bromi-2-butenoaatista rajoitetulla määrällä sinkki-pölyä_ B B 01 S B C1
Pt----Br Ft—--Br J^ 0 I / 0 | CO^Me s' C02Me B^ci ' , ?/Ci /'~T rBr ♦ 1 ] C02Me C02Me
Dibromiyhdiste (213 mg, 0,41 millimoolia) ja sinkkipöly (26,8 mg, 0,4l grammamoolia) saatettiin reagoimaan keskenään jääetikassa (5 ml) lämpötilassa 10°C 5 minuutin ajan. Eristäminen tuotti värittömän vaahtomaisen aineen (125 mg). Tämän seoksen NMR-spektrissä esiintyivät 3,γ-tyydyttämättömän yhdisteen C02CHj- ja allyyli-CH^-absorptiot, mutta suhde oli 4:1 tavallisen suhteen 1:1 sijasta, mikä osoitti, että tuote sisälsi vain 20 % tätä yhdistettä. Seoksen käsittely trietyyliamiinilla tavanmukaisesti johti uuteen aineeseen, jonka NMR-spektri osoitti sen olevan seos suhteessa 2:2:1 yhdisteistä v 63237 5/n , C1 / ci
r—f .Br r—f /“T
v— N\r^/ C02Me C02Me C02Me (2 osaa) (2 osaa) (1 osa) Tämä koe osoittaa, että brominpoisto dibromidista voidaan suorittaa kahdessa vaiheessa ja että β,γ-tyydyttämätön monobromidi, joka on metyyli-2-(2'R-kloori-3'S-ftaali-imido-4'-okso)atsetidinyyli-4-bromi-3-butenoaatti, voidaan isomeroida a,β-tyydyttämättömäksi monobromidiksi.
Vaihe B
Metyyli-2-(2'R-kloori-3'S-ftaali-imido-4’-okso)atsetidinyyli- 3-okso-4-bromi-butenoaatti_
S S Cl H H
pt-^ pt *_>^C1 jXx’ o o H C02Me CH30 u
Suorittamalla vaiheessa A valmistetun metyyli-2R- ja 2S-2-(2'R-kloori-3'S-ftaali-imido-4’-okso)atsetidinyyli-3-bromimetyyli-3-butenoaattien seoksen otsonolyysi saatiin otsikossa mainittu yhdiste .
Vaihe C
Vaiheessa B saatu yhdiste muutettiin 3~hydroksi-^-metoksikarbon-yyli-7S-ftaali-imido-l-oksa, 5-atsa-6R-bisyklo/II,2,g7okt-3-en-8-onirksi esimerkin VIII vaiheissa E-G esitettyjen menetelmien mukaisesti.
148 6 3 2 3 7
Suojaryhmien lohkaisu 1-oksakefeemien (XX ja XXVII) valmistamiseksi Esimerkki X
3-metyyli-5-karboksi-7S-amino-l-oksa,5-atsa-6R-bisyklo/5,2,07okt- 3-en-8-oni (oksa-7-ADCA)__
Esimerkin IV vaiheessa C saatu oksakefeemi (140 mg) liuotettiin asetonitriiliin (3 ml), liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0°, ja jääkylmää 88 $:sta muurahaishappoa (7 ml) lisättiin sekä sen jälkeen 0,5 g sinkkipölyä. Kun seosta oli hämmennetty 3 tuntia lämpötilassa 0°, liukenematon aine poistetaan suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt suodokset väkevöitiin lämpötilan 25° alapuolella, jonka jälkeen viimeiset jäännökset vedestä ja muurahaishaposta poistettiin kuivaamalla aseotrooppisesti bentsee-nin kanssa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml) ja liuos pestiin peräkkäin NaHCO^-liuoksella, suolaliuoksella ja vedellä sekä kuivattiin, jolloin saatiin yhdiste 3-metyyli-iJ-bents-hydryylioksikarbonyyli-7S-amino-l-oksa,5-atsa-6R-bisyklo/5,2,07okt- 3-en-8-oni. Tämä yhdiste (90 mg) liuotettiin trifluorietikkahappoon (2 ml). Kun liuos oli seissyt 5 min. huoneenlämpötilassa, se haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa, ja eetteriin liuennut aine poistettiin. Ensin lisättiin vettä (0,5 ml) ja sen jälkeen kiinteätä natriumvetykarbonaattia pienissä erissä, kunnes l-oksa-7-amino-desasetoksikefalosporaanihappo (oksa-7-ADCA) saoastui (XX).
Esimerkki XI
l-oksadetia-7-amino-desasetoksikefalosporaanihappo (oksa-7-ADCA) Käsittelemällä peräkkäin bentshydryyli-2-(21-kloori-3'S-trikloori-etoksikarbonyyliamino-4 *-okso)atsetidinyyli-3-metyyli-2-butenoaat-tien 2'S- ja 2'R-muotojen 70:30-seosta (i) N-bromisukkinimidillä esimerkin V vaiheen A mukaan; (ii) sinkillä etikkahappo-asetonitriili-seoksessa esimerkin V vaiheen B mukaan; (iii) pertrifluorietikkaha-polla esimerkin V vaiheen C mukaan; (iv) pyridiinillä esimerkin IV vaiheen C mukaan; (v) sinkillä 88 piisessä muurahaishapossa ja sen jälkeen trifluorietikkahapolla esimerkin X mukaan, saatiin yhdistettä l-oksa-detia-7-ADCA, joka on 3-metyyli-5-karboksi-7S-amino- 1-oksa,5-atsa-6R-bisyklo/5,2,07okt-3-en-8-oni.
63237 H9
Esimerkki XII
Bentshydryyli-2-(2'-kloori-3'S-trikloorietoksikarbonyyliamino-4r-okso)atsetidinyyli-3-oksabutanoaatin muuttaminen 1-oksadetia- 3-hydroksikefalosporaanihapoksi_ S 5 oi 5 1 ,0
CljCCHjOCONH-—/ 0H H2N_T-^
^0^. H C02H
Ph2CH0 0
Enolien 2’S ja 2’R seosta suhteessa 70:30 bromattiin pyrrolidoni-hydrotrobromidilla ja muutettiin atominsiirrolla primaariseksi bromiketoniksi esimerkin VIII vaiheen D mukaan. Muuttaminen 1-oksadetia-3-hydroksikefeemiksi suoritettiin sen jälkeen esimerkin VIII vaiheiden E-G mukaan. Suojaryhmien poisto tavanmukaisesti tuotti 3-hydroksikefeemi-ytimen, joka on 3-hydroksi-i»-karboksi-7G-amino-l-oksa,5-atsa-6R-bisyklo/5,2,07okt-3-en-8-oni.
Claims (2)
- 50 632 37 Patenttivaatimus Menetelmä 3-metyyli- ja 3-hydroksi-7-amino-l-oksakef-3-eemi-4-oiini-happöjohdannaisten valmistamiseksi, joita käytetään välituotteina antibioottien valmistuksessa, ja joilla on kaava (3) R8NH-,-S' ° ^ > (3) J-N 7 o r' coor1
- 7 Q jossa kaavassa R' on metyyli tai hydroksi, R on trikloorietoksi-karbonyyli tai R°NH on ftaali-imido, ja R on metyyli tai bents-hydryyli, tunnettu siitä, että käsitellään kaavan (2) o / Cl R°NH —-S , OH I r (2) C02Rx 17 3 jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, amiiniemäksen tai Lewis-hapon kanssa, tai yhdistettä (2) kuumennetaan lämpötilaan, joka on sen sulamispisteen yläpuolella, ja eristämällä kaavan (3) mukainen yhdiste. Förfarande för framställning av 3-metyl- och 3-hydroxi-7-amino- l-oxacef'-3-em-4-oin-syraderivat, vilku användes som mellanprodukter vid framställning av antibioter och har formeln (3) R8NH-[—-S I (3) 0<?L_n^^r7 COOR1 7 8 i vilken formel R är metyl eller hydroxi, R är trikloretoxi- 8 1 karbonyl eller R NH är ftalimido, och R är metyl eller bens-hydryl, kännetecknat av att en fören.ing med formeln (2)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB34614/74A GB1510794A (en) | 1974-08-06 | 1974-08-06 | 1-oxacephems and intermediates therefor |
GB3461474 | 1974-08-06 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI752225A FI752225A (fi) | 1976-02-07 |
FI63237B true FI63237B (fi) | 1983-01-31 |
FI63237C FI63237C (fi) | 1983-05-10 |
Family
ID=10367850
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI752225A FI63237C (fi) | 1974-08-06 | 1975-08-05 | Foerfarande foer framstaellning av 3-metyl- och 3-hydroxi-7-amino-1-oxacef-3-em-4-oinsyraderivat vilka aer anvaendbara sommellanprodukter vid framstaellning av antibiotika |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4013653A (fi) |
JP (1) | JPS5141385A (fi) |
AT (1) | AT342769B (fi) |
BE (1) | BE832174A (fi) |
CA (1) | CA1052787A (fi) |
CH (1) | CH616681A5 (fi) |
DE (1) | DE2531843A1 (fi) |
DK (1) | DK356075A (fi) |
FI (1) | FI63237C (fi) |
FR (3) | FR2281119A1 (fi) |
GB (1) | GB1510794A (fi) |
NL (1) | NL7509353A (fi) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4226866A (en) * | 1972-11-06 | 1980-10-07 | Merck & Co., Inc. | Novel antibiotic analogues of cephalosporins |
US4108992A (en) * | 1975-05-10 | 1978-08-22 | Beecham Group Limited | Cephalosporin analogues and compositions |
US4143038A (en) * | 1975-11-12 | 1979-03-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephalosporin analogues |
CA1085392A (en) * | 1976-03-25 | 1980-09-09 | Masayuki Narisada | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
JPS607635B2 (ja) * | 1976-04-27 | 1985-02-26 | 塩野義製薬株式会社 | オキサゾリジン化合物 |
JPS609515B2 (ja) * | 1976-08-09 | 1985-03-11 | 塩野義製薬株式会社 | 3′−ノルオキサセファロスポリン類 |
US4197402A (en) * | 1976-08-09 | 1980-04-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephalosporin analogues |
JPS5331690A (en) * | 1976-09-01 | 1978-03-25 | Shionogi & Co Ltd | Oxadithiacephalosporins |
US4187375A (en) * | 1976-09-08 | 1980-02-05 | Smithkline Corporation | Process for preparing oxazine ring compounds |
US4089956A (en) * | 1976-09-08 | 1978-05-16 | Smithkline Corporation | 7-Acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid derivatives and bactericidal compositions and use thereof |
US4443598A (en) * | 1977-02-15 | 1984-04-17 | Shionogi & Co., Ltd. | 1-Oxadethiacepham compounds |
GB1557552A (en) * | 1977-02-15 | 1979-12-12 | Shionogi & Co | 1 oxadethiacepham compounds |
US4478997A (en) * | 1977-02-15 | 1984-10-23 | Shionogi & Co., Ltd. | 1-Oxadethiacepham compounds |
JPS53105491A (en) | 1977-02-25 | 1978-09-13 | Shionogi & Co Ltd | Oxazolinoazethidinylbutyrylic acid derivatives |
CA1100962A (en) * | 1977-04-28 | 1981-05-12 | Yoshio Hamashima | Haloarylmalonamidooxacephalosporins |
IT1102408B (it) * | 1977-12-23 | 1985-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Composti analoghi della cefalosforina e procedimenti per la loro preparazione |
US4243588A (en) * | 1979-06-19 | 1981-01-06 | Eli Lilly And Company | Process for novel oxazolinoazetidinones |
JPS5690088A (en) * | 1979-11-02 | 1981-07-21 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Novel cephalosporin analog compound |
US4301282A (en) * | 1980-09-17 | 1981-11-17 | Eli Lilly And Company | 1-Oxa-β-lactam antibiotics |
US4500456A (en) * | 1981-03-09 | 1985-02-19 | Eli Lilly And Company | Preparation of 4-fluoroazetidinones using FClO3 |
US4368156A (en) * | 1981-03-09 | 1983-01-11 | Eli Lilly And Company | Preparation of 4-haloazetidin-2-ones from 4-sulfinoazetidin-2-ones |
US4391975A (en) * | 1981-12-15 | 1983-07-05 | Queen's University At Kingston | Process for 1-oxacephem derivatives |
DE3225269A1 (de) * | 1982-07-06 | 1984-01-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 7-amino-1-dethia-1-oxa-3-hydroxymethyl-cephem-4-carbonsaeuren |
JPS59104389A (ja) * | 1982-12-06 | 1984-06-16 | Shionogi & Co Ltd | オキサセファム誘導体 |
US4558123A (en) * | 1983-07-22 | 1985-12-10 | Eli Lilly And Company | 3-Exomethylene cephalosporins |
JP2525170B2 (ja) * | 1987-03-09 | 1996-08-14 | 大塚製薬株式会社 | 2―オキサイソセフェム誘導体の製造方法 |
US5412094A (en) * | 1993-06-28 | 1995-05-02 | Eli Lilly And Company | Bicyclic beta-lactam/paraben complexes |
SK13897A3 (en) | 1996-02-06 | 1998-05-06 | Pliva Pharm & Chem Works | 3-bromo- and 3,3-dibromo-4-oxo-1-azetidines, method for preparation thereof and their use |
HRP970146A2 (en) * | 1997-03-13 | 1998-10-31 | Mice Kovacevic | Epoxi-azetidines, preparation and use |
WO2003011298A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-13 | Chirologix Pharmaceuticals Inc. | Antibacterial oxazinones and methods for their use and synthesis |
US20030232820A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-12-18 | Saul Wolfe | Method for synthesizing oxazinones |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1914366A1 (de) * | 1969-03-21 | 1970-10-01 | Bayer Ag | Arzneimittel auf Basis neuer,heterocyclischer Verbindungen |
CH581140A5 (fi) * | 1971-05-28 | 1976-10-29 | Lilly Co Eli |
-
1974
- 1974-08-06 GB GB34614/74A patent/GB1510794A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-07-16 DE DE19752531843 patent/DE2531843A1/de not_active Withdrawn
- 1975-07-21 CA CA231,940A patent/CA1052787A/en not_active Expired
- 1975-07-21 US US05/597,128 patent/US4013653A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-08-01 AT AT599175A patent/AT342769B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-04 FR FR7524276A patent/FR2281119A1/fr active Granted
- 1975-08-05 CH CH1019675A patent/CH616681A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1975-08-05 DK DK356075A patent/DK356075A/da unknown
- 1975-08-05 FI FI752225A patent/FI63237C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-08-06 JP JP50095724A patent/JPS5141385A/ja active Pending
- 1975-08-06 NL NL7509353A patent/NL7509353A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-06 BE BE158981A patent/BE832174A/xx unknown
-
1976
- 1976-10-13 FR FR7630728A patent/FR2318158A1/fr active Granted
- 1976-10-13 FR FR7630727A patent/FR2318157A1/fr active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2318157B1 (fi) | 1979-03-09 |
GB1510794A (en) | 1978-05-17 |
FI752225A (fi) | 1976-02-07 |
US4013653A (en) | 1977-03-22 |
CA1052787A (en) | 1979-04-17 |
CH616681A5 (fi) | 1980-04-15 |
BE832174A (fr) | 1975-12-01 |
FR2281119A1 (fr) | 1976-03-05 |
AT342769B (de) | 1978-04-25 |
FI63237C (fi) | 1983-05-10 |
FR2318158A1 (fr) | 1977-02-11 |
DK356075A (da) | 1976-02-07 |
JPS5141385A (en) | 1976-04-07 |
FR2318157A1 (fr) | 1977-02-11 |
FR2318158B1 (fi) | 1979-03-23 |
DE2531843A1 (de) | 1976-02-19 |
ATA599175A (de) | 1977-08-15 |
FR2281119B1 (fi) | 1982-04-23 |
NL7509353A (nl) | 1976-02-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI63237B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-metyl- och 3-hydroxi-7-amino-1-oxacef-3-em-4-oinsyraderivat vilka aer anvaendbara sommellanprodukter vid framstaellning av antibiotika | |
FI75163B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya penemkarboxylsyror eller -estrar. | |
US4060688A (en) | Cephalosporin intermediates | |
JPS6113477B2 (fi) | ||
JPS61238758A (ja) | エピポドフイロトキシンおよび関連化合物を製造する中間体並びにその製造および使用方法 | |
NO773081L (no) | Nye bicykliske forbindelser. | |
White et al. | Stereoselective, biogenetically patterned synthesis of (.+-.)-aplysistatin | |
IE46419B1 (en) | Oxazolinoazetidinylbutyric acid derivatives | |
Kallmerten et al. | A short, stereocontrolled synthesis of avenaciolide | |
NO794177L (no) | Cefalosporin-analoger og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
JPH0141152B2 (fi) | ||
US4103086A (en) | 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives | |
JPS609514B2 (ja) | 7−アミノ−3′−ノルセファロスポラン酸類 | |
NO149352B (no) | Azetidinonderivater for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av farmakologisk aktive oksadetiacefalosporiner | |
SU833162A3 (ru) | Способ получени 1-оксадетиацефалоспоринов | |
JP2000169407A (ja) | 3−ブテン−1−オール誘導体の製造方法 | |
FI93359C (fi) | Menetelmä 7 -(suojattu amino tai asyyliamino)-3-metyyli-1-karba-(1-detia)-(2 tai 3)-kefeemi-4-karboksylaattiyhdisteiden valmistamiseksi | |
KR810000716B1 (ko) | 1-옥사데티아 세팜 화합물의 제조방법 | |
US4200571A (en) | 4-Chloroazetidinone | |
HU190404B (en) | Process for preparing amino-lactone-carboxylic acid | |
JP2959809B2 (ja) | 7―アミノ―3―クロロメチル―△▲上3▼―セフェム―4―カルボン酸エステル類の製造法 | |
SU1024009A3 (ru) | Способ получени 1-детиа-1-оксацефалоспоринов | |
JPH059425B2 (fi) | ||
JPH021826B2 (fi) | ||
JPS6346061B2 (fi) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: QUEEN´S UNIVERSITY AT KINGSTON |