CH616681A5

CH616681A5 -

Info

Publication number: CH616681A5
Application number: CH1019675A
Authority: CH
Inventors: Saul Wolfe
Original assignee: Univ Kingston
Priority date: 1974-08-06
Filing date: 1975-08-05
Publication date: 1980-04-15
Also published as: FR2318157B1; GB1510794A; FI752225A; US4013653A; CA1052787A; FI63237B; BE832174A; FR2281119A1; AT342769B; FI63237C; FR2318158A1; DK356075A; JPS5141385A; FR2318157A1; FR2318158B1; DE2531843A1; ATA599175A; FR2281119B1; NL7509353A

Description

La présente invention est relative à un procédé pour la prépa> ration d'un nouveau groupe de composés désignés, d'une façon générale, comme étant des 1-oxacéphèmes et qui répondent à la formule générale suivante:

Ah S

dans laquelle:

R8 représente de l'hydrogène ou RCO—,

R représentant un alcoyle inférieur ou un radical,

R5 Z1

I I

Ar-CH-, Ar-X-C-, Z2-C- ou R12-0-

i LU

r4 r6 z3

dans lesquels Ar est un radical monovalent choisi parmi les radicaux

R.

ou R

dans lesquels Rj, R2 et R3 représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, phényle, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, mais l'un seulement desdits radicaux Ri, R2 et R3 pouvant représenter un groupe phényle, représente de 5 l'hydrogène ou un groupe amino, carbobenzoxyamino, phényle, fluoro, chloro, bromo, iodo, carboxyle, SO3H ou azido, hydroxy, alcanoyloxy inférieur ou alcoxy inférieur,

X représente de l'oxygène ou du soufre,

R5 et R6 représentent de l'hydrogène ou un groupe phényle, 10 benzyle, phénéthyle ou alcoyle inférieur,

Z1, Z2 et Z3 représentent un groupe alcoyle inférieur ou le groupe Ar—,

R12 représente un groupe 2,2,2-trichloroéthyle ou benzyle, et R8NH représente un groupe phtalimido,

15 R7 représente un groupe méthyle ou hydroxyle, et

R9 représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, benzyle, benzhydryle, alcoxy-{inférieur)-alcoyle-(inférieur), alcoxy-(inférieur)-benzyle, phénacyle, triméthylsilyle ou 2,2,2-trichloroéthyle.

20 Les nouveaux composés de formule XII sont préparés par cyclisation d'un composé de formule IX

Cl ^OH R8NH— , ' (IX)

(XII)

en présence d'un acide de Lewis ou d'une base aminée.

Entre également dans le cadre de la présente invention la 35 préparation des sels pharmaceutiquement acceptables des 1-oxa-céphèmes XII précités. Les 1-oxacéphèmes XII, sous forme d'acide libre, sous forme salifiée ou sous forme d'ester, se sont révélés avoir une activité antibactérienne.

Il est important que l'un seulement des substituants Ri, R2 et R3 40 représente un groupe phényl pour obtenir un composé de formule XII ayant l'activité thérapeutique désirée. Si plusieurs de ces substituants étaient du phényl, le composé serait tellement lipo-philique et si peu hydrophilique qu'il ne serait de loin pas aussi actif.

45 A titre d'exemples représentatifs de composés obtenus suivant la présente invention, on citera: la 3-méthyl-4-méthoxycarbonyl-7S-phtalimido-l-oxa, 5-aza-6S-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one, la 3-méthyl-4-benzhydryloxycarbonyl-7S-phtalimido-l-oxa, 5-azabicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one, la 3-méthyl-4-benzhydryl-50 oxycarbonyl-7S-trichloroéthoxycarbonylamino-l-oxa, 5-azabi-cyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one, la 3-méthyl-4-carboxy-7S-amino-1-oxa, 5-aza-6-R-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one, la 3-hydroxy-4-carboxy-7S-amino-l-oxa, 5-aza-6-R-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one.

55 Le schéma I montre la préparation selon l'invention ainsi qu'un mode de préparation du composé II de départ:

Schéma I

iu:onh

616681

Schéma I (suite)

*

RCONH.

RCONH

RCONfi

OCHO

RCONH

+ lactone

CO „ R

(IXA)

(X)

RCONH

0^

r ci

► N

0

-O

HnN

(X pur) C0oR~

+■ 2

(XX) ^

C0„H

5

616 681

RCONH

0^

i

HCl

;o9ir

Schéma I (suite)

SllCl,.

C

RCONH

OMe

Me

On peut obtenir l'azétidinone IV de départ de la séquence réac-tionnelle ci-dessus en opérant comme décrit dans la demande de brevet britannique N° 16642/73 déposée le 6 avril 1973.

On peut bromer la chloroazétidinone IV à l'aide de N-bromo-succinimide dans du chlorure de méthylène au reflux, obtenant ainsi un mélange de 2-(2'-chloro-3'-§-R-carboxamido-4'-oxo)-azétidinyltrans-3-bromométhyl-2-buténoate de R9 (V) et de 2-(2'-chloro-3'-§-R-carboxamido-4'-oxo)azétidinalcis-3-bromométhyl-2-buténoate de R9 (VI). Il est préférable d'utiliser le N-bromosuccinimide en une quantité de 1 équivalent molaire.

Le mélange d'azétidinones (V) et (VI) ainsi obtenu peut ensuite être formylé à l'aide de formiate de tétraméthylguanidinium en présence d'un solvant halogéné, à température ambiante, fournissant ainsi les 2-(2'-chloro-3'-§-R-carboxamido-4'-oxo)-azéti-dinyltrans-3-formyloxyméthyl-2-buténoate de R9 (VII) et 2-(2'-chloro-3'-§-R-carboxamido-4'-oxo)àzétidinyl-cis-3-formyloxyméthyl-2-buténoate de R9 (VIII) correspondants. Il est préférable d'utiliser le formiate de tétraméthylguanidinium en une quantité de 5 équivalents molaires.

Le mélange d'azétidinones (VII) et (VIII) ainsi obtenu fournit, par traitement à l'acide chlorhydrique méthanolique à 0° C, un autre mélange constitué par du 2-(2'-chloro-3'-S-R-carboxamido-4'-oxo)-azétidinyltrans-3-hydroxyméthyl-2-buténoate de R9 (IX) et du

2-0X0-2,5-dihydro-3-(2'-chloro-3'S^R-carboxamido-4'-oxo)-azétidinyl-4-méthylfuranne (IXA).

Pour séparer la nouvelle hydroxyazétidinone (IX) de la chloro-lactone (IXA), on peut traiter le mélange des deux composés par le dihydropyranne en présence d'une quantité catalytique d'un acide sulfonique comme l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide benzènesulfonique. Dans cette réaction, la chlorolactone (IXA) est inchangée tandis que la chloroazétidinone (IX) est convertie en le dérivé tétrahydropyrannyloxyméthyle nouveau correspondant qui est le 2-(2'-chloro-3'-S-R-carboxamido-4'-oxo)azétidinyltrans-

3-(l-tétrahydropyrannyloxyméthyl)-2-buténoate de R9 (X).

On peut séparer l'éther (X) de la chlorolactone (IXA) par

Chromatographie sur gel de silice, obtenant ainsi le 2-(2'-chloro-3'-§-R-carboxamido-4'-oxo)azétidinyltrans-3-(l-tétrahydro-pyrannyloxyméthyl)-2-buténoate de R9 (X), intermédiaire souhaité qui se trouve dans les fractions 1 à 7.

Par traitement du nouveau 2-(2'-chloro-3'-§-R-carboxamido-4'-oxo)azétidinyltrans-3-(l-tétrahydropyrannyloxyméthyl)-2-buténoate de R9 (X) à l'aide d'une solution méthanolique d'acide chlorhydrique, on peut obtenir le nouveau 2-{2'-chloro-3'-S-R-carboxamido-4'-oxo)azétidinyltrans-3-hydroxyméthyl-2-buténoate de R9 (IX) précédemment obtenu en mélange avec la lactone (IXA). Le composé IX sert de composé de départ pour la présente invention.

Conformément à la présente invention, on effectue la cyclisation du nouveau 2-(2'-chloro-3'-§-R-carboxamido-4'-oxo)azétidinyl-trans-3-hydroxyméthyl-2-buténoate de R9-yle, à l'aide d'un acide de Lewis, d'ordinaire en présence d'un solvant comme le diméthoxy-éthane, obtenant ainsi le 1-oxacéphème suivant la présente invention qui est la 3-méthyl-4-R9-oxycarbonyl-7-S-R-carboxamido-l-oxa-5-azabicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one (XII). Comme acide de Lewis, il est préférable d'utiliser le chlorure stanneux, mais on peut également utiliser de façon appropriée d'autres acides connus comme acides de Lewis.

On peut également obtenir les oxacéphèmes (XII) souhaités en dissolvant le 2-(2'-chloro-3'-S-R-carboxamido-4'-oxo)azétidinyl-transhydroxyméthyl-2-buténoate de R9 (IX) dans une base aminée, de préférence la pyridine, ayant un pKa de 5,2 ou une base aminée de basicité égale ou inférieure, ce qui provoque la cyclisation en l'oxacéphème XIX. Lorsque le composé d'azétidinyle (IX) a la stéréochimie 2'-§, la cyclisation en l'oxacéphème (XII) fournit la stéréochimie eis souhaitée du proton ß-lactame.

Les composés obtenus de formule XII dans laquelle R8 et R9 ne sont pas de l'hydrogène peuvent aisément être transformés en composés de formule XII":

(XII")

35

COOH

par clivage des groupes protecteurs R8 et R9 de façon bien connue.

Si on le souhaite, l'oxacéphème (XII) qui est la 3-méthyl-4-R9-oxycarbonyl-7-S-R-carbonylamino-1 -oxa-5-aza-40 6-R-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one peut aisément être converti en le dérivé amino (XX) libre intermédiaire très utile, qui est la 3-méthyl-4-carboxy-7-S-amino-l-oxa-5-aza-6-R-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one, par élimination du radical RCO— et du substituant R9. Le composé amino libre (X) (1-oxa-45 dethia-7-ADCA) est un intermédiaire très utile dans la synthèse de tout dérivé d'oxacéphème souhaité.

Le 2-(2'-chloro-3'-§-R-carboxamido-4'-oxo)azétidinyl-trans-3-méthyl-4-hydroxy-2-buténoate de R9 (IX) intermédiaire peut également être obtenu suivant un schéma réactionnel diffé-5o rent impliquant la préparation du nouvel oxyde de 2-(2'-chloro-3'-§-R-carboxamido-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-3-buténoate de R9 (XVII) répondant à la formule générale:

RCONH

(XVII)

dans laquelle R et R9 ont les significations précitées.

La suite réactionnelle pour la préparation de l'oxyde (XVII) et sa conversion en l'azétidinone (IX) est illustrée par le schéma II:

616 681

6

Schéma II

rconh rconh

(IV)

conr

(xv) co2R9

rconh rconh rconh

(xvi) c02r

(IX) C02R

rconh

(IXA)

H2hU| S

0

ch.

CO ,R

La chloroazétidinone (IV) est tout d'abord bromée comme décrit dans le brevet britannique précité, ce qui fournit la dibromo-azétidinone (XV) correspondante. Le débromation, avec de 2 à 4 équivalents molaires de zinc dans un acide alcanoïque inférieur ou dans un mélange d'acide alcanoïque inférieur et d'acétonitrile, à une température inférieure à la température ambiante et pendant un laps de temps court, de préférence inférieur à 5 mn, fournit l'azétidinone (XVI).

Il ne faut pas se dissimuler que les conditions réactionnelles, pour cette opération de débromation, sont très critiques. Par exemple, si on effectue la débromation pendant plus de 5 mn, on obtiendra, au lieu du dérivé 2'-chloro-(XVI) le dérivé 2'-S-acétoxy-(XVIA) de formule:

h h

I i* 0Ac rconh—

(XVIA)

(XX) co2h

D'autre part, si on utilise moins de deux équivalents molaires de zinc au stade de débromation, on obtient un mélange de composés dont l'un est le composé débromé (XVI) souhaité, tandis que les so deux autres correspondent chacun aux structures suivantes:

Cl ^Br

ICONH

(XVIB)

et c0?r~

rconh.

65

(XVIC)

7

616 681

Les composés (XVIB) et (XVTC) qui sont les 2R- et 2S-2-(2'-chloro-3'-§-R-carboxamido-4'-oxo)azétidinyl-3-bromométhyl-3-buténoates de R9 sont des intermédiaires intéressants pour la préparation de 1-oxacéphèmes dans lesquels il y a un radical méthyle substitué ou un atome électronégatif en position 3 plutôt 5 qu'un substituant méthyle.

La nouvelle azétidinone (XVI) débromée fournit aisément le nouvel oxyde d'azétidinone (XVII) souhaité, par traitement à l'aide d'un peroxyacide dans un solvant halogéné, à température ambiante et en présence d'un agent tampon. Comme exemple de io peroxyacide approprié, on peut citer l'acide peroxytrifluoracétique ou l'acide peroxymétachlorobenzoïque, etc. Comme exemple de solvant halogéné, on peut citer le chlorure de méthylène ou le tri-chloréthylène. On utilise l'agent tampon de façon à maintenir le milieu réactionnel légèrement acide. 15

On peut ensuite convertir le nouvel oxyde de 2-(2'-chloro-3'-§-R-carboxamido-4'-oxo)-azétidinyl-3-méthyl-3-buténoatede R9 (XVII) en le composé intermédiaire (IX). En fait, le traitement de l'oxyde (XVII) par une base organique azotée comme la di-ou tri-éthylamine dans un solvant alcanolique inférieur à 0°C, fournit un 20 mélange de 2-(2'-chloro-3'-S-R-carboxamido-4'-oxo)azétidinyl-

3-méthyl-4-hydroxytrans-2-buténoate de R9 (IX) et de 2-oxo-2,5-dihydro-3-(2'-chloro-3'-S-R-carboxamido-4'-oxo)azétidinyl-

4-méthylfuranne (IXA), correspondant respectivement aux structures suivantes:

RCONH

et

RCONH

(IXA)

Pour la préparation des nouveaux dérivés d'oxacéphème (XII) dans lesquels R7 est un groupe hydroxy, le composé de départ peut 25 être préparé selon le schéma III ci-après. Dans ce schéma, ce composé de départ porte la désignation XXV.

Schéma III

RCONH

616681

Schéma III (suite)

RCONH

CH., OH

0^

RCONH

(XXVII) (;0zH

Le composé intermédiaire (XXIII) important, qui est le 2-(2'-chloro-3'-§-R-carbonylamino-4'-oxo)azétidinyl-3-oxo-4-bromobutanoate, de R9-yle, est mis à réagir avec du formiate de tétraméthylguanidinium, de la manière précédemment décrite pour la conversion du mélange de composés (V) et (VI) en mélange de composés (VII) et (VIII), afin d'obtenir le 2-(2'-chloro-3'-S-R-carbonyIamino-4'-oxo)azétidinyl-3-oxo-4-formyloxybutanoate de R9-yle (XXIV). Toutefois, au contraire de l'interconversion précitée, la formation du composé (XXIV) fournit un isomère géométrique unique. Le composé (XXIV) est ensuite déformylé à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, de la manière déjà décrite au schéma I pour la transformation du composé (VII) en (IX), pour obtenir le

2-(2'-chloro-3'-§-R-carbonylamino-4'-oxo)-azétidinyl-3-oxo-4-hydroxybutanoate de R9-yle (XXV). La cyclisation en 3-hydroxy-4-carboxy-7-§-R-carbonylamino-l-oxa-5-aza-6R-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one (XXVI) s'effectue soit en présence d'un acide de Lewis comme catalyseur, comme décrit à propos de la cyclisation du composé (IX) en composé (XII), soit par dissolution dans une base aminée, de préférence la pyridine, comme décrit à propos de la cyclisation du composé (IX) en composé (XII) (cf. schéma II).

Le composé (XXVI) peut aisément être converti en le dérivé amino libre (XXVII) intermédiaire très intéressant qu'est la

3-hydroxy-4-carboxy-7-§-amino-1 -oxy, 5-aza-6R-bicyclo-[4,2,0]-

eo™) CO2R-

oct-3-ène-8-one par élimination du radical RCO— et du substituant R9, par des procédés dont la nature particulière dépend des radicaux R et R9 et qui sont bien connus des spécialistes de la 25 technique.

L'intermédiaire clé (XXIII) peut être obtenu de deux manières. Suivant la première, l'ozonolyse d'un mélange de 2R- et 2§-2-(2'-chloro-3'-§-R-carbonylamino-4'-oxo)azétidinyl-3-bromo-méthyl-3-buténoates de R9 (XVIB et XVIC) est suivie de la reprise 30 réductrice de l'ozonide obtenu, par le zinc dans l'acide acétique. Suivant la seconde, l'azétidinone (XVI) est ozonisée de la même manière en l'important 2-{2'-chIoro-3'-§-R-carbonylamino-4'-oxo)-azétidinyl-3-oxobutanoate de R9-yle (XXI) énolique. L'halogéna-tion de ce dernier composé (XXI), par exemple par bromation, 35 fournit le bromure tertiaire (XXII) sous la forme d'un mélange d'épimères qui subissent un réarrangement en le 2-(2'-chloro-3'-§-R-carbonylamino-4'-oxo)azétidinyl-3-oxo-4-bromobutanoate de R9-yle en présence d'acide bromhydrique dans un mélange de benzène et d'acide acétique. Le bromure (XXII) peut également 40 être converti en (XXIV) après traitement par des ions formiate dans l'acide formique.

Exemple 1 Stade A :

45 Bromation du 2-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4-oxo)-azétidinyl-3-méthyl-2-buténoate de méthyle (7F)

H H Cl

Ft -

0

r

Br

Ft=phtalimido

(vi) co2r

9

616 681

On brome le 2-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-2-buténoate de méthyle (3,649 g; 10,1 mmoles) à l'aide de N-bromosuccinimide (1,958 g; 11 mmoles; 1,1 équivalent molaire) dans du CCU (45 ml) contenant du peroxyde de benzoyle (10 mg). La réaction dure 45 mn. Après refroidissement et séparation 5 du succinimide par fìltration, on fait passer la solution sur du gel de silice (30 g) et on élue la colonne à l'aide de 1,21 de CH2CI2. Par éva-poration de l'éluat, on obtient 4,37 g de mélange de 2-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyltrans-3-bromométhyl-2-buténoate de méthyle (V) et de 2-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido- 10 4'-oxo)azétidinylcis-3-bromométhyl-2-buténoate de méthyle (VI),

sous la forme d'une masse semi-cristalline.

StadeB

Mélange de 2-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl- ls trans-3-formyloxyméthyl-2-buténoate de méthyl ( VII) et de 2-(2'-R-chloro-3'-phthalimido-4'-oxo)azétidinylcis-3-formyloxyméthyl-2-buténoate de méthyle (VIII)

On ajoute le mélange de bromures (4,37 g) du stade A à du chloroforme de qualité spectroscopique (40 ml) contenant du for- 20 miate de tétraméthylguanidinium (8 g; 50 mmoles) et on agite cette solution à température ambiante pendant 15 h. On lave ensuite à l'aide de deux portions de 50 ml de NaCl saturé froid, on sèche (MgSO*) et on évapore. On Chromatographie le résidu, dans du benzène, sur une colonne de 150 g de gel de silice et on élue la colonne 25 successivement au benzène (100 ml), à l'éther de pétrole (250 ml), à l'aide d'un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle (85/15 ; 250ml), éther de pétrole/acétate d'éthyle (80/20; 500 ml), éther de pétrole/ acétate d'éthyle (75/25; 250 ml), et éther de pétrole/acétate d'éthyle (65/35). On recueille le produit d'élution par fractions de 50 ml. On 30 réunit les fractions 10 à 21 qui, après évaporation, fournissent l'azétidinone (IV) n'ayant pas réagi (600 mg; 16,5%). Les fractions 26 à 42 contiennent 2,193 g (64%, par rapport à la substance de départ récupérée) d'un mélange de 2-(2'-R-chIoro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyltrans-3-formyloxyméthyl-2-buténoate de méthyle 35 (VII) et de 2-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-cis-3-formyloxyméthyl-2-buténoate de méthyle (VIII) ayant un spectre de RMN similaire à celui indiqué pour ce mélange dans la littérature (S. Wolfe et al, «Can. J. Chem.», vol. 50,1973, p. 2898).

„ , „ 40

Stade C:

Mélange de 2-{2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxó)azétidinyl-3-méthyl-4-hydroxy-2-buténoate de méthyle (IX) et de 2-oxo-2,5-dihydro-3-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-4-méthylfuranne (IXA) 45

On dissout le mélange obtenu au stade B dans 10 ml de CH2CI2, on refroidit la solution à 0°C et on ajoute d'un seul coup 30 ml de HCl méthanolique N glacé (préparé par dissolution de HCl anhydre dans le méthanol absolu). On agite le mélange pendant 1,5 h à 0° C, puis on dilue au CH2CI2, on lave au NaCl saturé froid, à l'eau et on so sèche la couche organique (MgS04). Le résidu obtenu après évaporation du solvant contient la lactone qui est le 2-oxo-2,5-dihydro-3-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-4-méthylfuranne (IXA) et l'alcool cherché qui est le 2-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-4-hydroxytrans-2-buténoate de ss méthyle (IX).

Stade D:

Mélange de 2-{2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyltrans-3-{l -tétrahydropyrannyloxyméthyl)-2-buténoate de méthyle (Z) 60 et de 2-0X0-2,5-dihydro-3-[2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)-azétidinyl-4-méthylfuranne (IXA)

Comme le mélange obtenu au stade C ne peut être séparé par Chromatographie sur gel de silice, on dissout le mélange dans du benzène (fraîchement distillé sur fil de sodium) contenant 5 mg «s d'acide p-toluènesulfonique anhydre et on ajoute 1 ml de dihydro-pyranne (fraîchement distillé sur pastilles de KOH). On agite ce mélange à température ambiante pendant 4 h. On sépare ensuite la majeure partie du solvant au-dessous de 40° et on ajoute 50 ml de CH2CI2. Par extraction à l'aide de NaCl saturé glacé contenant un peu de NaHCOs suivie de séchage (MgS04) et d'évaporation, on obtient une mousse blanche contenant un mélange de 2-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyltrans-3-(l-tétra-hydropyrannyloxyméthyl)-2-buténoate de méthyle (X) et de 2-oxo-2,5-dihydro-3-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-4-méthylfuranne (IXA).

Stade E :

Isolement du 2-{2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-trans-3-(l-tétrahydropyrannyloxyméthyl)-2-buténoate de méthyle (X)

On Chromatographie la mousse obtenue au stade D sur une colonne de 85 g de gel de silice préparée avec de l'éther de pétrole (30 à 60°). On élue la colonne successivement à l'éther de pétrole (30 à 60°)/acétate d'éthyle 95/5 (200 ml), 90/10 (250 ml), 85/15 (500 ml), 80/20 (250 ml), 75/25 (250 ml), 70/30 (500 ml), 65/35. On élue les composés à l'aide de ce dernier mélange et on recueille des fractions de 50 ml. Les fractions 1 à 7 contiennent 970 mg de •2-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyltrans-3-(l-tétrahydropyrannyloxyméthyl)-2-buténoate de méthyle (X).

Stade F:

2-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-3-hydroxy-méthyltrans-2-buténoate de méthyle

On dissout l'éther tétrahydropyrannylique du stade E (290 mg; 0,614 mmole) dans 4 ml de CH2CI2 et on refroidit la solution à 0° C. On ajoute ensuite 25 ml d'HCl méthanolique 1,2N glacé et on agite le mélange réactionnel à 0° pendant 4 h. On le dilue à l'aide de 25 ml de CH2CI2, on lave plusieurs fois du NaCl glacé, on sèche et on évapore. Le résidu cristallise. Par recristallisation dans l'éther, on obtient 213 mg (92%) de 2-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)-azétidinyltrans-3-hydroxyméthyl-2-buténoate de méthyle, p.f. : 134,5 à 135,5°C.

Analyse pour C17H15N2O6CI:

Calculé: C 53,90 H 3,99 N7,40 Trouvé: C 54,09 H 4,20 N7,44.

Le spectre de RMN présente les pics suivants: 7,79 (4H, d), 6,17 (1H, d, 4,0), 5,71 (1H, d, 4,0), 4,75 (1H, d, 12,5), 4,25 (1H, d, 12,5), 3,82 (3H, s), 2,78 (1H, s, échange avec D20), 2,38 (3H, s).

Stade G:

3-Méthyl-4-méthoxycarbonyl-7S-phtalimido-l-oxa-5-aza-6S-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one

(IX)

C02Me

(XIIA)

C02Me

616 681

10

On dissout le 2-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyI-trans-3-hydroxyméthyl-2-buténoate de méthyle obtenu au stade F (229 mg, 0,605 mmole) dans 15 ml de diméthoxyéthane (fraîchement distillé sur hydrure de lithium et d'aluminium) et on ajoute du chlorure stanneux anhydre (150 mg, 0,834 mmole, 1,38 équivalent s molaire). On agite le mélange à température ambiante pendant 24 h, puis on dilue à l'aide de CH2C12 et on lave à la saumure. On extrait en retour l'extrait aqueux, deux fois, au chlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques, on sèche et on évapore, obtenant ainsi 214 mg de gomme qui cristallise au grattage. Par recristallisation io dans le chloroforme/hexane ou éther chaud, on obtient 176 mg (86%) de l'oxacéphème (XIIA) ayant la configuration trans des protons ß-lactame.

Analyse pour C17H14O6N2:

Calculé: C 59,65 H 4,12 N8,18 'S

Trouvé: C 59,78 H 3,94 N8,42.

Le 1-oxacéphème, qui est la 3-méthyl-4-méthoxycarbonyl-7S-phtalimido-l-oxa, 5-aza-6S-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one, a les propriétés suivantes: 20

[a]gHCl3—16,9; p.f.: 170-171,5°C; ÄH"6 (42000),

268 (14700). RMN: 7,80 (4H, d), 5,33 (1H, d, 1,8 Hz), 5,27 (1H, d, 1,8 Hz), 4,27 (2H, s), 3,90 (3H, s), 2,03 (3H, s).

IR: Xmax (KBr): 5,61, 5,65, 5,79 n.

On obtient également, dans le tétrahydrofuranne, la cyclisation 25 en le même composé que celui obtenu au stade F.

On note le dégagement de HCl au point de fusion de l'alcool. En conséquence, on chauffe 24 mg de l'alcool à 150° C sous pression réduite, jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. Par refroidissement et cristallisation du résidu noir dans l'éther, on obtient 15 mg 30 du 1-oxacéphème décrit ci-dessus.

H H

Stade A

L'ester méthylique, préparé à partir de 4,70 g (13,48 mmoles) de l'acide, est bromé à l'aide de 2,640 g (14,82 mmoles) de NBS dans CCI4 (50 ml). Au bout de 35 mn de chauffage au reflux, on refroidit le mélange, on filtre et on fait passer le filtrat sur une colonne de 50 45 g de gel de silice. Par élution à l'aide de CH2CI2 (11) et évapo-ration de l'éluat total, on obtient une mousse jaune pâle qu'on utilise directement au stade suivant.

Stade B J5

A ce stade, on agite le produit bromé et du formiate de tétraméthylguanidinium (8,150 g ; 50,5 mmoles), à température ambiante, dans du CH2CI2 de qualité pour réactif (100 ml) pendant 11 h. Puis on ajoute encore 50 ml de CH2CI2, on lave la solution, quatre fois, au chlorure de sodium saturé, après quoi on sèche et on évapore. On 60 Chromatographie la mousse brun rougeâtre résultante sur 250 g de gel de silice. On prépare la colonne à l'aide d'éther de pétrole (30 à 60°) et on introduit la substance dans la quantité minimale de CH2CI2. On élue, à l'aide de mélanges éther de pétrole/acétate d'éthyle, le produit apparaissant dans l'éluat 35/65; à ce stade, on 65 recueille des fractions de 100 ml. Les fractions 1 à 6 contiennent 685 mg de l'ester initial, le 2-(2'-S-chloro-3'-S-phtalimido-3'-oxo)-azétidinyl-3-méthyl-2-buténoate de méthyle. Les fractions 8 à 12

En répétant la cyclisation à l'aide de chlorure stanneaux en solution plus concentrée, et avec un léger excès de SnCk anhydre, on obtient un mélange 1/1 de l'oxacéphème ci-dessus et de l'isomère (XIIB) qui est la 3-méthyl-4-méthoxycarbonyl-7S-phtalimido-l-

Ainsi, on agite l'alcool (38 mg; 0,10 mmole) obtenu au stade F et du SnCb (30 mg; 0,167 mmole) dans du diméthoxyéthane anhydre (5 ml), à température ambiante, pendant 20 h. On isole comme ci-dessus, obtenant ainsi une substance qu'on filtre rapidement sur une courte colonne d'alumine et purifie ensuite par Chromatographie préparative sur couche de gel de silice (éther de pétrole/ acétate d'éthyle 65/35). La cisazétidinone (XIIB) présente le spectre de RMN suivant: 7,80 (4H, d), 5,56 (1H, d, 3,8 Hz), 5,10 (1H, d, 3,8 Hz), 4,30 (2H), 3,90 (3H, s), 2,03 (3H, s).

Lorsqu'on répète cet essai avec 32 mg d'alcool du stade F et 2 mg de SnCU dans du THF sec (5 ml) pendant 16 h à température ambiante, on obtient un mélange 3/2 d'oxacéphèmes trans/cis.

Exemple 2:

Conversion du 2-(2'-S-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-

3-méthyl-2-buténoate de méthyle en l'alcool Z-allylique

H H

contiennent 2,68 g de mélanges des Z- et E-formiates qui sont les 2-(2'-§-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyltrans- et cis-3-formyloxyméthyl-2-buténoates de méthyle répondant aux structures:

11

616 681

Le spectre de RMN de ce mélange est décrit dans la littérature (S. Wolfe et al, op. cit.). Sur la base de l'ester recueilli, la conversion de la substance de départ en ces formiates, en deux stades, est de 57%.

Stade C

On dissout le mélange de formiates dans du CH2CI2 (16 ml) de qualité spectroscopique, on refroidit la solution à 0°C et on ajoute, d'un seul coup, 40 ml d'HCl méthanolique anhydre 1,1N préalablement refroidi à —10° C. On agite la solution obtenue à 0°C pendant 10 1,5 h, puis on dilue à l'aide de CH2CI2 et on lave une fois à la saumure glacée. On extrait la phase aqueuse, trois fois, au CH2CI2, on réunit les extraits organiques et on évapore, jusqu'à obtention d'une mousse blanche.

Stade D

On dissout la mousse dans du benzène (30 ml) fraîchement séché contenant 5 mg d'acide p-toluènesulfonique anhydre, puis on ajoute du dihydropyranne (1 ml, fraîchement distillé sur pastilles de KBr). On agite ce mélange à température ambiante. Au bout de 1 h, on ajoute 10 ml de CH2CI2 et on continue à agiter pendant encore 3,5 h. On isole le produit par dilution avec CH2CI2, lavage à la saumure glacée contenant un peu de NaHCOs, extraction en retour de l'extrait aqueux et évaporation des extraits organiques séchés réunis.

Stade E

On Chromatographie la mousse jaune sur 150 g de gel de silice, en opérant comme précédemment décrit. On élue le produit à l'aide d'un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle 65/35. Les premières 30 fractions contiennent 931 mg, 30,4%, à partir du mélange de formiate de l'éther THP tétrahydropyrannylique, de structure:

C02Me

Les fractions finales contiennent 1,406 g (61,2%, à partir du mélange de formiates), p.f.: 147,5 à 148,5° C après recristallisation dans un mélange OfoCfe/éther, de la lactone qui est le 2-oxo-2,5-dihydro-3-(2'-S-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-4-méthylfuranne

H H

.»\Cl

,»vx

Le spectre de RMN de l'éther THP présente des pics à 7,84 (4H, d), 6,29 (1H, d, 1,5 Hz), 5,60 (1H, d, 1,5 Hz), 4,66 (1H, large s), 4,41 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,83 (2H, s), 2,37 (3H, s), 1,67 (6H, large s).

Stade F

On dissout l'éther tétrahydropyrannylique dans 10 ml de CH2CI2 de qualité spectroscopique, on refroidit la solution à 0°C et on ajoute, d'un seul coup, 40 ml d'HCl méthanolique anhydre 0,96M préalablement refroidi à —10° C. On agite le mélange à 0°C pendant 1,5 h, puis on extrait à la saumure glacée. On extrait en retour la phase aqueuse, deux fois au CH2CI2, on réunit les extraits dans CH2CI2, on les sèche et on les évapore, l'alcool, qui est le 2-(2'-S-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyltrans-3-hydroxy-méthyl-2-buténoate de méthyle (809 mg; 106%) ne cristallise pas. Son spectre de RMN présente les pics suivants: 7,75 (4H, d), 6,18 (1H, d, 1,5 Hz), 5,55 (1H, d, 1,5 Hz), 4,30 (1H, d, 13 Hz), 4,27 (1H, d, 13 Hz), 3,85 (3H, s), 3,17 (1H, large s), 2,35 (3H).

Stade G:

Interconversion des éthers 2'-S- et 2'-R-chloro-Z-tétrahydro-pyrannyliques

H H

'OTHP

Ft-r-

C02Me H

H

\\C1

'OTHP

C02Me

On chauffe au reflux pendant 18 h, dans 14 ml d'acétone sèche, l'éther tétrahydropyrannylique cristallin de la série 2'-R (eis 92 mg; 45 0,199 mmole) et du chlorure de tétraéthylammonium (165 mg; 1 mmole). Puis on dilue le mélange à l'aide de NaCl saturé et on extrait par CH2CI2. On sèche l'extrait organique et on évapore. Le spectre de RMN du résidu indique qu'il s'agit d'un mélange 1/1 d'épimères 2'-R et 2'-S.

so Cet essai démontre que l'épimérisation et le déplacement d'un substituant en position 2' sont possibles après oxydation du groupe Z-méthyle.

Stade H:

55 Cyclisation du 2-{2'-S-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxó)azétidinyl-trans-3-hydroxyméthyl-2-buténoate de méthyle en 1-oxacéphème

60

65

Le spectre de RMN de la lactone a été décrit par S. Wolfe et al, op. cit.

C02Me

616 681

12

* Ft

CH

On agite l'alcool (95 mg; 0,25 mmole) et du chlorure stanneux anhydre (75 mg; 0,42 mmole) à température ambiante dans du diméthoxyéthane (5 ml) fraîchement séché, pendant 20 h. L'isolement fournit 75 mg (88%) du même trans-1-oxacéphème qu'à l'exemple 1.

Exemple 3

H H

F

Cl

CCLCHPh

H

,C1

OH

Ft

(XI)

CO~CHPh

Stade A

On dissout l'acide 2-{2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)-azétidinyl-3-méthyl-2-buténoïque (6,056 g, 17,35 mmoles) et du diphényldiazométhane (3,93 g; 20,2 mmoles) dans 70 ml de chloroforme. Lorsque le dégagement gazeux initial cesse, on chauffe la solution au reflux pendant 4 h, puis on évapore à sec. On recristallise l'ester benzhydrylique dans un mélange GE^CU/éther, p.f.: 186 à 197,5°C. Le spectre de RMN présente les pics suivants: 7,87 (4H, d), 7,37 (10H), 6,98 (1H, s), 6,03 (1H, d, 4Hz), 5,60 (1H, d, 4 Hz), 2,37 (3H, s), 2,33 (3H, s).

Dans un essai exploratoire, on brome l'ester benzhydrylique (241 mg; 0,469 mmole) dans CCU (8 ml) avec du N-bromosuccin-imide (92 mg; 0,516 mmole). La réaction est terminée au bout de 20 mn, et, après séparation du succinimide par fîltration, on évapore le solvant. On purifie le produit par Chromatographie préparative en couche mince, obtenant ainsi 171 mg de produit dont le spectre de RMN montre qu'il s'agit d'un mélange 1,7/1 de composés mono-bromés répondant aux structures suivantes:

Ft

Br

(VI)

II

H

Br

Ft

CO.CHPh

Le spectre de RMN présente des pics à 7,83 (4H), 7,35 (10H), 7,03 (0,63H, s), 7,00 (0,37H, s), 6,07 et 6,03 (2 doublets, 4,0 Hz, 1H), 5,63 (1H, d, 4,0 Hz), 4,78 à 4,28 (2H, m), 2,45 (1,9H, s), 2,02 (1,1H, s).

Stade B

On dissout le mélange de monobromures obtenu au stade A dans 5 ml de CH2CI2 contenant 76 mg de formiate de tétraméthylguanidinium (0,47 mmole). On abandonne la solution pendant 24 h, puis on dilue au CH2CI2 et on lave à la saumure. On extrait en retour la phase aqueuse par CH2CI2, on réunit les couches organiques, on sèche et on évapore. On soumet le résidu à une Chromatographie préparative sur couche de gel de silice; par élution à l'aide d'un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle 3/1, on obtient deux fractions. La plus mobile (47 mg; 27,5% du mélange initial de bromures) est du monobromure n'ayant pas réagi, mais le rapport des pics à 2,45 et 2,02 est de 2,8/1, indiquant que l'un des bromures réagit plus rapidement sur les ions formiate. La fraction la moins mobile (62 mg; 52%) est un mélange 3/1 de formiates qui sont les

2-(2'R-chloro-3'§-phtalimido-4'-oxo)azétidinyltrans- et cis-

3-formyloxyméthyl-2-buténoates de benzhydryle:

H H

F

3CH0

H H

Cl

Ft

O.CHPh

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

616 681

Le spectre de RMN de ce mélange présente les pics suivants: 8,22 (0,25 H, s), 8,10 (0,75H, s), 7,83 (4H, d), 7,37 (10H), 7,03 (1H, s), 6,13 (1H, d, 4,0 Hz), 5,68 (1H, d, 4,0 Hz), 5,37 (2H, large singulet), 2,37 (2,2H, s), 2,32 (0,8H, s).

On répète ensuite la bromation et la conversion en esters for- s miques à plus grande échelle, sans purification après le stade de bromation. On fait réagir l'ester benzhydrylique (6,240 g; 12,1 mmoles) dans du CCU (160 ml) pendant 10 mn avec du N-bromosuccinimide (2,365 g; 13,3 mmoles). Après refroidissement, filtration et évaporation du solvant, on dissout le produit obtenu 10 dans 150 ml de CH2CI2 de qualité spectroscopique contenant du formiate de tétraméthylguanidinium (8 g; 49,6 mmoles). On agite cette solution pendant 4,5 h, puis on lave à la saumure froide. On extrait la phase aqueuse en retour, deux fois, par CH2CI2, on réunit les extraits organiques, on sèche et on évapore. On Chromatographie 1 s le résidu sur une colonne de 250 g de gel de silice. On élue à l'aide de mélanges éther de pétrole/acétate d'éthyle contenant des proportions croissantes d'acétate d'éthyle. Le produit apparaît lorsqu'on utilise ces solvants en un rapport 70/30, un rapport qu'on conserve, et on recueille des fractions de 100 ml. Les fractions 1 à 10 con- 20 tiennent 2,097 g d'un mélange de substance de départ et de monobromures. Les fractions 14 à 24 contiennent au total 2,673 g d'un mélange 2/1 des formiates (39,2% par rapport à l'ester benzhydrylique).

25

Stade C

On refroidit le mélange d'esters formiques (2,610 g), dans CH2CI2 (15 ml), à0° C, puis on ajoute, en une seule fois, 40 ml de HCl méthanolique anhydre N préalablement refroidi à —10° C. On agite la solution ainsi obtenue à 0°C pendant 1,2 h. Puis on la verse sur 30 un mélange de saumure et de glace et on extrait, trois fois, à l'aide de portions de 50 ml de CH2CI2. On sèche et évapore l'extrait dans CH2CI2. L'examen du résidu par Chromatographie en couche mince et RM indique la présence de benzhydrol, d'alcool et de lactone. On dissout le résidu dans du CH2CI2 (50 ml) sec contenant 35 du dihydropyranne (1 ml, fraîchement distillé) et de l'acide p-toluènesulfonique anhydre (2 mg). On agite cette solution pendant 4 h à température ambiante, puis on lave à l'aide de saumure glacée contenant une quantité suffisante de bicarbonate pour assurer l'obtention d'un milieu légèrement alcalin. On extrait la phase aqueuse en retour, deux fois, par CH2CI2, on réunit les couches de CH2CI2 et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse blanche. On Chromatographie la mousse sur 110 g de gel de silice. L'élution à l'aide de mélanges éther de pétrole/acétate d'éthyle contenant des quantités croissantes d'acétat d'éthyle fournit l'éther tétrahydropyrannylique de benzhydrol dans le mélange 85/15, et le restant des produits dans le mélange 65/35. On recueille des fractions de 50 ml. Les fractions 1 à 6 contiennent 828 mg (28,9% à partir des esters formique) de l'éther tétrahydropyrannylique (X) qui est le 2-2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyltrans-3-(l-tétrahydro-pyrannyloxyméthyl)-2-buténoate de benzhydryle:

Ft—,

(IXA)

Le spectre de RMN de l'éther THP présente les pics cuivants: 7,74 (4H, d), 7,27 (10H), 6,88 (1H, s), 5,93 (1H, d, 4,0 Hz), 5,52 (1H, d, 4,0 Hz), 4,80 (2H, large s), 4,58 (1H, s), 3,83 (2H, large s), 2,38 (3H, s), 1,63 (6H, m).

StadeD

On élimine le groupe protecteur de l'éther tétrahydropyrannylique, comme décrit ci-dessus, dans le HCl méthanolique, obtenant ainsi 693 mg de l'alcool sous la forme d'une mousse blanche. Ce composé a la structure suivante:

(IX)

40

C02CHPh2

Son spectre de RMN présente des pics à 7,83 (4H, d), 7,25 (10H), 7,00 (1H, s), 6,08 (1H, d, 4Hz), 5,80 (1H, d, 4 Hz), 4,52 (1H, d, 14 Hz), 4,08 (1H, d, 14 Hz), 2,80 (1H, large s), 2,38 (3H, s).

Stade E:

Cyclisation du 2-{2'-R-chloro-2'-S-phtalimido-4'-oxo)-azétidinyltrans-3-hydroxyméthyl-2-buténoate de benzhydryle en 1-oxacéphème

Ft-4

C02CHPh2

Les fractions 19 à 24 contiennent 1,012 g (63%) de la lactone. précédemment décrite:

C02CHPh2

616 681

14

On agite l'alcool (100 mg; 0,188 mmole) et le chlorure stanneux anhydre (34 mg; 0,188 mmole) à température ambiante, dans du diméthoxyéthane sec, pendant 13 h. On purifie le produit isolé par Chromatographie préparative en couche (éther de pétrole/acétate d'éthyle 3/1), obtenant ainsi l'oxacéphème, la 3-méthyl-4-benz-hydryloxycarbonyl-7S-phtalimido-l-oxa,5-azabicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one.

Le specte de RMN présente des pics à 7,68 (4H, d), 7,23 (10H), 6,83 (1H), 5,20 (1H, d, 1,5 Hz), 5,13 (1H, d, 1,5 Hz), 4,26 (2H), 1,97 (3H).

Exemple 4:

Fonctionnalisation des groupes méthyle du 2-(2'-R-chloro-3'-S-trichloroéthoxycarbonylamino-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-2-buténoate de benzhydryle

H H

Cl c:

?

.Cl

OCHO

CO.CHPh m|M

H

,C1

•OCHO

C0oCHPh

On brome l'ester benzydrylique (691 mg; 1,235 mmole) dans CCU (20 ml) pendant 30 mn avec du NBS (250 mg; 1,40 mmole). On isole le produit bromé par Chromatographie en couche préparative (éther de pétrole/acétate d'éthyle 4/1) et on le dissout dans du chlorure de méthylène (10 ml) contenant du formiate de traméthyl-guanidinium (1 g; soit un excès important). Au bout de 2 h, on lave cette solution à la saumure, on sèche et on évapore. Par purification en couche préparative sur gel de silice (éther de pétrole/acétate d'étyle 85/15), on obtient 125 mg des formiates allyliques qui sont les 2-(2'-R-chloro-3'-S-trichloroéthoxycarbonylamino-4'-oxo)-azétidinyltrans- et cis-3-formyloxyméthyl-2-buténoates de benzhydryle.

Le spectre de RMN présente des pics à: 8,05 (1H, large), 7,33 (10H), 6,92 (1H), 5,93 (1H, d, 4,0 Hz), 5,40 (1H, d, 4,0 Hz), 5,30 (2H), 5,23 (2H), 2,05 (3H).

Cet essai met en évidence une suite réactionnelle dans laquelle des groupes de blocage éliminables sont présents à la fois sur l'azote et le carboxyle.

Exemple 5:

Elimination du groupe protecteur trichloroéthoxycarbonyle

On dissout 1,250 g (2,23 mmoles) de 2-(2'-R-chloro-3'-S-tri-chloroéthoxycarbonylamino-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-2-buténoate de benzhydryle dans 25 ml d'acétonitrile, on refroidit la solution à 0° C et on ajoute 75 ml d'acide formique glacé à 88%, suivis de 4 g de zinc pulvérulent. On agite le mélange mécaniquement pendant 3 h, au bout desquelles la substance de départ a complètement réagi. On sépare l'insoluble par filtration et on lave à l'acétate d'éthyle. On réunit les filtrats qu'on concentre à une température inférieure à 25° C et on élimine les dernières traces d'eau et d'acide formique par séchage azéotropique au benzène. On obtient une huile orangé-jaunâtre qu'on dissout dans le chlorure de méthylène, secoue successivement avec une solution glacée de bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium, avec de l'eau, et sèche. On traite la solution vert pâle à l'aide de carbone décolorant pendant 30 mn, à température ambiante, puis on filtre sur célite. Par évaporation, on obtient 819 mg de 2-(2'-R-chloro-3'-S-amino-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-2-buténoate de benzhydryle (95%) sous la forme^d'une mousse jaune pâle.

RMN: 7,29 (10H,s), 6,90 (1H, s), 5,87 (1H, d, 4,0), 4,48 (1H, d, 4,0), 2,30 (3H, s), 2,00 (3H, s), 1,95 (2H, large).

On peut représenter la réaction ci-dessus par l'équation suivante :

Cl

,C1

H

Exemple 6:

2- (2' -R-chloro-3'-S-trichloroéthoxycarbonylamino-4'-oxo )

azétidinyltrans-3-hydroxyméthyl-2-buténoate de benzhydryle

On dissout le mélange de formiates allyliques préparé à l'exemple 4 (125 mg) dans 10 ml de CH2C12, on refroidit la solution à 0°C et on ajoute 3 ml de HCl méthanolique N glacé. Au bout de 1,5 h à 0° C, on lave le mélange à la saumure froide et à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore. On dissout le résidu dans 5 ml de benzène sec contenant 1 mg d'acide p-toluène-sulfonique anhydre et on ajoute 0,2 ml de dihydropyranne fraîchement distillé. Au bout de 2 h à température ambiante, on élimine la majeure partie du solvant sous pression réduite et on ajoute 10 ml de CH2CI2. On extrait la solution à l'aide d'un mélange de saumure froide et de NaHCOa, on sèche et on évapore jusqu'à obtention d'une mousse blanche. La Chromatographie sur gel de silice fournit 52 mg de 2-(2'-R-chloro-3'-S-trichloroéthoxycarbonylamino-4'-oxo)-azétidinyltrans-3-(l-tétrahydropyrannyloxyméthyl)-2-buténoate de benzhydryle.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

616 681

On convertit ce composé en un mélange 70/30 d'épimère 2'-S- et 2'-R-chloro, par chauffage dans 10 ml de CHCI3 avec 500mg de chlorure de tétraméthylguanidinium pendant 3 h.

On dissout le mélange d'épimères dans 2 ml de CH2CI2, on refroidit la solution à 0°C et on ajoute 5 ml d'HCl méthanolique N glacé. Après avoir agité à 0e C pendant 4 h, on dilue le mélange avec 25 ml de CH2CI2, on lave à la saumure glacée et on évapore, obtenant le2-{2'-chloro-3'-S-trichloroéthoxycarbonylamino-4'-oxo)-azétidinyltrans-3-hydroxyméthyl-2-buténoate de benzydryle sous la forme d'une mélange 70/30 d'épimères 2'-S/2'R.

h h c1„cgh„0c0nh :> 2

C02CHPh2

ci3cch2oconh

C02CHPh2

Exemple 7:

3-Méthyl-4-benzhydryloxycarbonyl-7S-trichloroéthoxy-carbonylamino-l-oxa, 5-aza-6R-bicyclo-[4,2,0~\-oct-3-ène-8-one

On dissout un mélange 2'-S/2'-R 70/30 de 2-{2'chloro-3'-S-trichloroéthoxycarbonylamino-4'-oxo)azétidinyltrans-3-hydroxyméthyl-2-buténoates de benzhydryle (500 mg) dans 5 ml de Pyridine. Au bout de 6 h à température ambiante, on dilue la solution à l'eau (50 ml), et au chlorure de méthylène (25 ml), et on sépare la couche de chlorure de méthylène. On la lave soigneusement au HCl N, on sèche et on évapore. La Chromatographie sur gel de silice fournit 140 mg de l'oxacéphème ayant la configuration 6R.

Exemple 8:

3-Méthyl-4-carboxy-7S-amino-l -oxa, 5-aza-6R-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one (oxa-7-ADCA)

On dissout l'oxacéphème décrit à l'exemple 7 (140 mg) dans 5 ml d'acétonitrile, on refroidit la solution à 0°C, et on ajoute de l'acide formique à 8 8 % glacé (7 ml) suivi de 0,5 g de zinc pulvérulent. Après avoir agité pendant 3 h à 0°C, on sépare l'insoluble par filtra-tion, on le lave à l'acétate d'éthyle, on réunit les filtrats qu'on concentre au-dessous de 25° C et on élimine les dernières traces d'eau et d'acide formique par séchage azéotropique au benzène. On dissout le résidu dans 10 ml de CH2CI2, on le lave successivement au NaHCOä, à la saumure et à l'eau, puis on sèche, obtenant ainsi la 3-méthyl-4-benzhydryloxycarbonyl-7S-amino-l-oxa, 5-aza-6R-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one. On dissout ce composé (90 mg) dans 2 ml d'acide trifluoracétique. Au bout de 5 mn à température ambiante, on évapore la solution à sec. On triture le résidu avec de l'éther et on jette le produit insoluble dans l'éther. On ajoute 0,5 ml d'eau, puis du bicarbonate de sodium solide, en petites portions à la fois, jusqu'à précipitation de l'acide l-oxa-7-amino-désacétoxycéphalosporanique (oxa-7-ADCA) (XX).

Exemple 9:

Stade A :

Débromation du 2-(2'S-chloro-3'S-phtalimido-4'-oxo)-azétidinyl-3-bromométhyl)-4-bromo-2-buténoate de méthyle ocho

C02Me

On mélange le dibromure (203 mg; 0,39 mmole) avec du zinc pulvérulent (112 mg; 1,71 atome-gramme; 4,4 équivalents) dans un ballon suspendu dans un bain de glace. On refroidit ensuite 20 ml 30 d'acide acétique cristallisable jusqu'à ce qu'il commence à congeler et on l'ajoute au mélange de dibromure et de zinc. On fait fortement tourbillonner le mélange réactionnel sur le bain de glace pendant 4 mn, puis on le verse sur un mélange glacé de CH2C12 (50 ml) et d'eau (810 ml). On lave soigneusement la couche organique à l'eau, 35 on sèche (MgSO^) et on évapore, obtenant ainsi le 2-(2'S-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-3-buténoate de méthyle sous la forme d'une mousse incolore (128 mg; 90%). Dans les essais suivants, on utilise comme solvant un mélange acétonitrile/acide acétique 4/1.

40 Le spectre de RMN présente des pics à 7,77 (4H), 5,95 (0,5H, d, 2 Hz), 5,88 (0,5H, d, 2 Hz), 5,57 (0,5H, d, 2 Hz), 5,47 (0,5H, d, 2 Hz), 5,25 (1H, large s), 5,15(1H, large s), 4,83 (0,5H, s), 4,22 (0,5H, s), 3,83 (1,5H, s), 3,80 (1,5H, s), 2,00 (3H, large s). Le spectre est celui d'un mélange 1/1 de A et B. Comme les fragments 45 isopropényle de la thàzoline (C) et du thioester (D) ci-dessous ne présentent pas de pics au-dessus de 5=4,8, les singulets à 4,83 et 4,22, dans le spectre de RMN du composé P,y-insaturé, peuvent provisoirement être attribués respectivement à A et B.

h h

4,84 A

60

4,22 B

C02Me

616 681

PhOCH

H

Ac

Ft

Stade B:

Epoxydation de l'isomère y-insaturé de la série trans

*C1

ICI

Ft

On agite l'oléfine (235 mg; 0,65 mmole) et du phosphate diso-dique (0,5 g; 3,5 mmoles) à température ambiante dans 15 ml de CH2CÌ2 et on ajoute 5 ml d'une solution 0,4M d'acide peroxy-trifluoracétique dans CH2CI2, goutte à goutte, en 5 mn. Par évapo-ration de la couche de CH2C12 séchée, on obtient 250 mg d'une mousse incolore qui est l'oxyde de 2-2'S-chloro-3'S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-3-buténoate de méthyle. Dans un second essai, on oxyde 334 mg (0,92 mmole) de l'oléfine, pendant 1,5 h, avec 10 ml de CF3CO3H 0,35M, en présence de 0,9 g (6,3 mmoles) de Na2HPÛ4. La mousse incolore résultante pèse 312 mg. Les deux produits présentent la même spectre de RMN : 7,60 (4H), 6,06 et 5,95 (2 doublets, 1H, 2,0), 5,43 (1H, d, 2,0), 4,8-4,2 (4 singulets, 1H), 3,78 (3H, large s), 3,03-2,72 (2H, m), 1,58 (3H, s).

Stade C:

Réarrangement de l'époxyde de la série trans à l'aide de triéthylamine

H H

Ft

H

'0H

ici

Ft

A

H H

ici

On traite l'époxyde (52 mg), dans 3 ml de CH2CI2, par 5 gouttes de triéthylamine. On évapore au bout de 5 mn, obtenant une mousse jaune pâle dont le spectre de RMN indique qu'elle est essentiellement constituée par la lactone B [S. Wolfe, W.S. Lee, J.B. Ducop, et G. Kannengiesser, «Can. J. Chem.», 50,2898 (1972)].

Lorsqu'on répète l'essai dans le méthanol absolu, on obtient, outre B, l'alcool allylique A (RMN).

Exemple 10:

Effet du temps sur la réaction du 2-(2'S-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-3-bromométhyl-4-bromométhyl-2-buténoate de méthyle avec du zinc dans l'acide acétique

Br

Ft.

.Br

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

616 681

H

»

H

lllOAc

H

,N

On mélange le dibromure (549 mg; 1,05 mmole) et du zinc pulvérulent (158 mg; 2,42 atomes-grammes) dans un ballon maintenu sur un bain de glace. On ajoute ensuite 10 ml d'acide acétique cristalli-sable et on agite le mélange jusqu'à ce que le zinc soit dissous (30 mn). On isole comme décrit ci-dessus, obtenant ainsi 341 mg de mousse incolore dont le spectre de RMN présente un pic à 2,12, en plus des pics de l'isomère ß,y-insaturé. Le rapport des pics à 2,00 et 2,12 est de 1,6/1. Lorsqu'on répète l'essai avec 205 mg (0,39 mmole) du dibromure, 102 mg (1,65 atomes-grammes) de zinc pulvérulent et un temps de réaction de 20 mn, on obtient 129 mg de mousse incolore. Dans cet essai, le rapport des pics à 2,00 et 2,12 est de 3,5/1. On traite par 5 gouttes de triéthylamine le mélange ayant un rapport de pics de 1,6/1 à 2,00 et 2,12 (71 mg), dans 5 ml de CH2CI2. Au bout de 1 mn, on évapore le solvant, obtenant une mousse jaune qu'on filtre sur gel de silice en utilisant un mélange CKhCk/éther 1/1. Le produit est un mélange de composés 2'S-chloro et 2'S-acétoxy. Le spectre de RMN de ce dernier produit a été décrit par S. Wolfe et M.P. Goeldner, «Tetrahedron Letters», 5131 (1973).

C'est ainsi, lorsqu'on utilise le composé dibromo comme substrat, que le substituant 2'-chloro subit un certain déplacement par l'acétoxy lorsque le temps de réaction est plus long.

Exemple 11 :

Conversion d'un composé afi-insaturé monobromé en un composé ß,y -insaturé débromé

H H

Cl

Br

Ft

Cl

Ft

H

Cl

Br

On brome l'isomère a,ß-insature à l'aide de 1 équivalent molaire de NBS, obtenant ainsi un produit contenant un peu de substance n'ayant pas réagi, un peu de substance dibromée et, principalement (>80%) le mélange 1/1 de composés monobromés.

Par traitement au zinc pulvérulent dans l'acide acétique cristal-lisable, de la façon habituelle, on obtient l'isomère ß/yrinsature contenant 10 à 15% de l'isomère a,ß-insature.

Cet essai démontre qu'on peut convertir un monobromure allylique en l'isomère ß,y-insature. Toutefois, comme on ne peut commander la monobromation afin d'éviter la formation du dibromure (et, en conséquence, la présence d'isomère oc,ß) le produit final est souillé par cet isomère a,ß n'ayant pas réagi. En conséquence, il est plus efficace de préparer l'isomère ß,y à partir du dibromure, afin d'assurer l'élimination complète de l'isomère a,ß.

Exemple 12:

Débromation du 2-(2'R-chloro-3'S-phtalimido-4'-oxo)-3-bromo-méthyl-4-bromo-2-buténoate de méthyle à l'aide d'une quantité limitée de zinc pulvérulent

Cl

Br

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

616 681

18

CO 2 Me

On fait réagir le composé dibromé (213 mg; 0,41 mmole) et du zinc pulvérulent (26,8 mg; 0,41 atomes-grammes) dans 5 ml d'acide acétique cristallisable à 10° C, pendant 5 mn. On isole, obtenant ainsi une mousse incolore (125 mg). Le spectre de RMN de ce mélange met en évidence les absorptions CH2CH3 et CH3 allylique du composé ß,y-insature, mais le rapport est de 4/1 au lieu du rapport 1/1 habituel, indiquant que le produit ne contient que 20% de ce composé. Le traitement du mélange à la triéthylamine de la manière habituelle conduit à un produit nouveau dont le spectre de RMN indique qu'il s'agit d'un mélange 2/2/1 de:

C02Me

Cet essai démontre que la débromation du dibromure peut être 25 effectuée en deux étapes et que le monobromure ß,y-insature qui est le 2-(2'R-chloro-2'S-phtalimido-4-oxo)azétidinyI-4-bromo-3-buténoate de méthyle peut être isomérisé en le monobromure a,P-insaturé.

Exemple 13:

Stade A :

Débromation du 2-{2'R-chloro-2'S-phtalimido-4'-oxó)-azétidinyl-3-bromométhyl-4-bromo-2-buténoate de méthyle

30

(2 parties)

C02Me

(1 partie) 50

C02Me

60

(2 parties)

C02Me

On mélange le composé dibromé ( 114 mg ; 0,22 mmole) et du zinc pulvérulent (63 mg; 0,97 atome-gramme) dans un ballon à fond rond maintenu sur un bain de glace. Puis on ajoute 10 ml d'acide acétique préalablement refroidi et on fait fortement tourbillonner le mélange, pendant 4 mn. Lorsqu'on isole le produit de la façon habituelle, on obtient 60 mg (78%) de l'isomère ß,y sous la forme d'un mélange d'épimères. Par traitement de ce mélange à la triéthylamine, comme décrit ci-dessus, on obtient l'isomère a,p-insaturé qui est le 2-(2'R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-3-buténoate de méthyle, avec un rendement de 96%.

Le spectre de RMN du mélange d'isomères ß,y-insature présente des pics à: 7,92 (4H,d), 6,43 (0,5H, d, 4,0), 6,05 (0,5H, d, 4,0), 5,76 (0,5H, d, 4,0), 5,74 (0,5H, d, 4,0), 5,27 (2H, large s), 5,14 (0,5H, s), 4,76 (0,5H, s), 3,85 (3H, s), 2,05 (3H, large s).

Stade B:

Epoxydation de l'isomère ß,y-insaturé de la série eis

H H

Cl

H H

.Cl

Ft

(VI)

On agite l'oléfine (240 mg; 0,65 mmole) et du phosphate diso-dique (0,5 g; 3,5 mmoles) à température ambiante dans 20 ml de CH2CI2 et on ajoute 5 ml d'une solution 0,4M d'acide peroxy-trifluoracétique dans CH2CI2. On agite le mélange pendant 1,5 h (il reste acide pendant tout ce laps de temps), puis on le dilue à l'aide de 80 ml de CH2CI2. Après lavage soigneux à l'eau et séchage (MgSO^, on élimine le solvant, obtenant ainsi 210 mg d'une mousse incolore: l'oxyde de 2-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-3-buténoate de méthyle.

L'époxyde a le spectre de RMN suivant : 4,64 (4H, d), 6,33 et 5,85 (2 doublets, 1H, 4,0), 5,60 (1H, d, 4,0), 4,78, 4,68,4,53, 4,13 ~ (4 singulets, 1H), 3,78 (3H, large s), 2,87 (2H, m), 1,62 (3H, large s). Le composé peut être identifié comme l'époxyde d'après le déplacement du groupe méthyle allylique et la présence de la série de pics à 2,87.

Stade C:

Réarrangement de l'époxyde de la série eis à l'aide de triéthylamine H H

Cl

616 681

H H

Cl

OH

+

H H

.Cl

Ft

On ajoute l'époxyde (100 mg; 0,26 mmole) à du méthanol absolu (10 ml) contenant 40 mg de triéthylamine (0,4 mmole). On obtient ainsi une solution jaune vif qu'on agite à 0°C jusqu'à ce que l'époxyde ait complètement réagi (1,2 h). Par évaporation du solvant, on obtient un résidu que son spectre de RMN révèle être un mélange 3/1 de la lactone B (S. Wolfe et al., op. cit.) et de l'alcool Z-allylique A. On dissout le mélange dans du benzène (15 ml, fraîchement distillé sur fil de sodium) contenant du dihydropyranne fraîchement distillé (1 ml) et de l'acide p-toluènesulfonique anhydre (4 mg). On agite le tout à température ambiante pendant 4 h. Puis on élimine le solvant et on lave le résidu, dans 25 ml de CH2CI2, à l'aide d'une solution glacée contenant du NaHC03 et du NaCl, puis on sèche. On élimine le solvant et obtient (par Chromatographie en couche mince) un mélange de la lactone B et de l'éther tétrahydropyrannylique de A, qu'on sépare par Chromatographie préparative sur couche de gel de silice (élution à l'aide d'acétate d'éthyle/éther de pétrole 30/70) en la lactone (40 mg; aiguilles incolores, p.f.: 126-128° C après recristallisation dans un mélange éther/éther de pétrole) et l'éther THP (17 mg; p.f.: 115-116°C, après recristallisation dans un mélange éther/éther de pétrole). Ce composé répond à la structure:

H H

CO.Me

19

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

616 681

20

Exemple 14:

Stade A :

Préparation de l'anhydro-2,2'-2"-trichloroéthoxycarbonyl-pénicilline

TsO h„N

.5

avoir agité pendant 0,5 h à 0° C, on élimine le solvant sous pression réduite et, enfin, sous vide poussé, ce qui fournit une mousse blanche. RMN: 6,72 (1H, d, 8,5), 6,12 (1H, d, 4,0), 5,43 (1H, q), 4,82 (2H, s), 3,80 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,06 (3H, s).

Stade C:

Bromation diallylique du 2-{2'-R-chloro-3'-S-trichloroéthoxy-carbonylamino-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-2-buténoate de méthyle cl „cch.ûconh j> 2

ci3cch2oconh<

0

c02Me ci3cch2oconh

On traite une suspension froide (bain de glace et de sel) agité du sel d'acide p-toluènesulfonique d'anhydro-6-aminopénicilline (3,5 g; 0,45 mmole) dans le chlorure de méthylène (75 ml) simultanément par une solution de pyridine (0,835 g; 10,6 mmoles) dans le chlorure de méthylène (20 ml) et de 2,2,2-trichloroéthoxychloroformiate 30 (2,16 g; 10,3 mmoles) dans le chlorure de méthylène (20 ml). Une fois l'addition terminée (0,25 h), on agite le mélange réactionnel homogène pendant encore 0,5 h, puis on lave à l'acide chlorhydrique 0,1N froid (50 ml) et à l'eau glacée (50 ml). On sèche la couche organique et on l'évaporé sous pression réduite, obtenant ainsi 3,41 g de 35 mousse blanche. RMN: 6,30 (1H, d, 8,5), 5,70 (1H, q, 8,5,4,0), 5,62 (1H, d, 4,0), 4,77 (2H, s), 2,22 (3H, s), 2,08 (3H, s).

Stade B:

Chloration et méthanolyse de l'anhydro-2,2',2"-trichloroéthoxy- 40 carbonylpénicilline cl3cch2oconh c 1ccho0c0nh

On traite une solution froide (0°C), agitée, d'anhydro-2,2',2"-trichloroéthoxycarbonylpénicilline (1,10 g; 2,95 mmoles) dans le chlorure de méthylène (40 ml), par un rapide courant de chlore gazeux, pendant 30 s. Puis on élimine le solvant, obtenant ainsi une mousse qu'on redissout dans le chlorure de méthylène (25 ml), refroidit à 0°C et additionne de méthanol anhydre (9,0 ml). Après

C02Me

On chauffe l'azétidinone (0,255 g; 0,624 mmole), du N-bromo-succinimide (0,249 g; 1,32 mmole) et du peroxyde de benzoyle (4 mg) au reflux dans du tétrachlorure de carbone (35 ml), puis on irradie pendant 0,5 h à l'aide d'une lampe Photoflood N° 2 de 100 W. On laisse le mélange réactionnel refroidir à température ambiante, on dilue au chlorure de méthylène (100 ml) et on lave à l'aide de solutions glacées de bisulfite de sodium à 5% (50 ml), de bicarbonate de sodium à 5% (50 ml) et à l'eau glacée (50 ml). Par séchage et évapo-ration sous pression réduite, on obtient une mousse (0,232 g). RMN: 6,18 (1H, d, 9), 6,13 (1H, d, 40,0), 5,48 (1H, q), 4,82 (2H, s), 4,9-4,3 (4H, m), 3,90 (3H, s).

Stade D:

Préparation du 2-(2'-R-chlor-3'-S-trichloroéthoxycarbonyl-amino-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-3-buténoate de méthyle On ajoute de la poudre de zinc (0,155 g; 2,37 mmoles), en une seule portion, à une solution agitée froide (0° C) du composé dibromé (0,325 g; 0,575 mmole) dans un mélange acétonitrile/acide acétique (4/1 vol/vol; 12,5 ml). Après avoir fortement agité pendant 3 mn, on verse le mélange réactionnel sur 25 ml d'eau glacée et on extrait au 50 chlorure de méthylène (75 ml). On lave ensuite l'extrait organique à l'eaufroide (2 x 25 ml), on sèche (NaaSO.*) et on évapore sous vide, obtenant ainsi 0,23 g de mousse incolore. RMN: 6,30-5,93 (2H, m), 5,43 (1H, q, 9,4,0), 5,33-4,63 (3H, m), 4,78 (2H, s), 3,80 (3H, s), 1,90 (3H, large s).

55

Stade E:

Epoxydation du 2-(2'-R-chloro-3'-S-trichloroéthoxycarbonyl-amino-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-2-buténoate de méthyle On ajoute 7 à 8 équivalents molaires d'acide peroxytrifluor-60 acétique, goutte à goutte, à une solution de la P,y-oléfine (0,41 g; 1,0 mmole) et de phosphate disodique (0,99 g) dans le chlorure de méthylène (20 ml) à 0°C. On agite le mélange réactionnel à 0e C pendant encore 0,75 h, on verse sur 50 ml d'eau glacée et on extrait au chlorure de méthylène (75 ml). On lave ensuite l'extrait organique à 65 l'eau glacée (2 x 25 ml), on sèche et on évapore sous pression réduite, obtenant ainsi 0,29 g de gomme incolore: l'oxyde de 2-(2'-R-chloro-3'-S-trichloroéthoxycarbonylamino-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-2-buténoate de méthyle. RMN: 6,37-5,90 (m, 2H), 5,47 (1H, d de d,

21

616 681

J=9,0 Hz, 4,0 Hz), 4,97-4,70 (1H, m), 4,80 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,03-2,67 (2H, m), 1,52 (3H, s).

Stade F:

3-Méthyl-4-méthoxycarbonyl-7S-trichloroéthoxycarbonylamino-1-oxa, 5-aza-6S-bicyclo-[4,2,0~\-oct-3-ène-8-one On dissout le mélange d'époxydes du stade E dans 5 ml de pyri-dineetonabandonnelasolutionàtempératureambiantependant 6 h. On isole comme décrit à l'exemple 7, obtenant ainsi l'oxacéphème.

Exemple 15:

Acide 1 -oxadethia-7-aminodésacétoxycéphalosporanique (oxa-7-ADCA)

En traitant un mélange 2'-S/2'R 70/30 de 2-(2'-chloro-3'-S-tri-chloroéthoxycarbonylamino-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-2-buténoates de benzhydryle par, successivement: 1) du N-bromo-succinimide, comme décrit au stade C de l'exemple 14; 2) du zinc dans un mélange acide acétique/acétonitrile, comme décrit au stade D de l'exemple 14; 3) de l'acide pertrifluoroacétique, comme décrit au stade E de l'exemple 14; 4) de la pyridine, comme décrit à l'exemple 7, et 5) du zinc dans de l'acide formique à 88%, puis de l'acide trifluoracétique, comme décrit à l'exemple 8, on obtient le l-oxadethia-7-ADCA qui est la 3-méthyl-4-carboxy-7S-amino-l-oxa, 5-aza-6R-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one.

Exemple 16:

Epimérisation du 2-(2'-R-chloro-3'-S-amino-4'-oxo)azétidinyl-3-mèthyl-2-buténoate de benzhydryle On chauffe la cisazétidinone (413 mg; 1,075 mmole) et du chlorure de tétraméthylguanidinium (650 mg; 4,31 mmoles) au reflux, pendant 12,5 h, dans du chlorure de méthylène redistillé (10 ml). On lave à la saumure saturée glacée, on sèche et on évapore, obtenant ainsi un rendement quantitatif en épimères 2R et 2'S sous la forme d'un mélange 1/1. Le spectre de RMN du 2-(2'S-chloro-3'S-amino-4'-oxo)azétidinyl-3-méthyl-2-buténoate de benzydryle présente des pics à: 7,29 (10H, s), 6,90 (1H, s), 5,43 (1H, d, 1,4), 4,30 (1H, d, 1,4), 2,30 (3H, s), 2,00 (3H, s).

On peut représenter la réaction précitée par l'équation:

^C1

h

?

CO.CHPh

H

2

CO.CHPh

Exemple 17:

Préparation du 2-{2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-3-oxobutanoate de méthyle

.Cl

H H

Cl

»

meo,

On dissout l'ester ß,y-insature (135 mg) dans 15 ml de chlorure de méthylène, dans un récipient en verre muni d'un tube d'arrivée de gaz et d'un orifice de sortie de gaz communiquant avec un piège à iodure de potassium. On refroidit la solution à — 28° C dans un bain glace carbonique/tétrachlorure de carbone, et on fait passer de l'ozone dans la solution jusqu'à ce que la solution d'iodure de potassium vire au rouge. On laisse la température du mélange réactionnel monter à 0° C et on ajoute de la poudre de zinc (200 mg), de l'eau (10 ml) et de l'acide acétique (5 gouttes). On secoue le mélange réactionnel pendant 3 mn et on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse, deux fois, au chlorure de méthylène, on réunit les couches organiques et on les lave trois fois à l'eau, on sèche et on évapore. Le résidu pèse 122 mg (90%), et cristallise dans un mélange tétrachlorure de carbone/éther de pétrole, p.f. : 156-158° C. RMN: 12,26 (1H, s), 7,86 (4H, m), 6,06 (1H, d, 4 Hz), 5,66 (1H, d, 4Hz), 3,83 (3H, s), 2,40 (3H, s).

Exemple 18:

Préparation du 2-(2'-S-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxoß-

azétidinyl-3-oxobutanoate de méthyle

H H

Ft

0

MeO,

r

On refroidit une solution de l'ester P,y-insaturé (170 mg; 0,47 mmole) dans le chlorure de méthylène (30 ml) à — 23° C, à l'aide d'un bain de glace carbonique et de tétrachlorure de carbone, et on introduit de l'ozone pendant 1 mn, en surveillant la réaction par Chromatographie en couche mince. Puis on retire le bain réfrigérant et on additionne la solution résultante de zinc pulvérulent (100 mg)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

616 681

22

et d'acide acétique (0,5 ml). On continue à agiter à température ambiante pendant 20 mn, puis on filtre le mélange et on lave le filtrat à la saumure glacée jusqu'à neutralité de la couche aqueuse, on sèche et on évapore, on obtient ainsi 170 mg de produit qui semble homogène à la RMN: 12,53 (1H, s), 7,77 (4H, m), 6,03 (1H, d, 2 Hz), 5,30 (1H, d, 2 Hz), 3,87 (3H, s), 2,20 (3H, s).

Exemple 19:

Préparation du 2-{2'-R-chloro-3'-S-trichloroéthoxycarbonyl-amino-4'-oxo)azétidinyl-3-oxobutanoate de méthyle

H H

Cl

C17CCHO0C0NH

C0oMe

Cl-CCIUOCONH

CH

CH70

On traite la P,y-oléfine (0,192 g; 0,47 mmole) dans 40 ml de chlorure de méthylène, par un courant d'ozone à —20° G. On laisse ensuite le mélange réactionnel lentement revenir à 0° C et on le traite successivement à l'eau gacée (10 ml), au zinc pulvérulent (0,11 g) et dix gouttes d'acide acétique cristallisable. Au bout de 0,5 h à 0° C, on verse ce mélange sur de l'eau glacée (25 ml) et on extrait au chlorure de méthylène (2 x 50 ml). On réunit les extraits organiques qu'on sèche et évapore sous pression réduite, obtenant ainsi 0,16 g de mousse incolore. RMN : 12,3 (1H, large s), 6,13 (1H, d, 8,5 Hz), 5,77 (1H, d, 4,0 Hz), 5,40(1H, d de d), 4,78 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,13 (3H, s).

Exemple 20:

Halogénation du 2-{2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)-azétidinyl-3-oxobutanoate de méthyle

H H

Cl

Ft-r

CH

H

Cl

Ft

>C0oMe

On ajoute 186 mg (0,38 mmole) de tribromhydrate de pyrro-lidone à une solution de l'énol (137 mg; 0,38 mmole) dans le chloroforme (10 ml). On agite le mélange à température ambiante pendant 10 mn, puis on évapore à sec sous pression réduite. On triture le résidu avec de l'éther, on élimine le solide insoluble par filtration et on concentre le filtrat éthéré jusqu'à obtention d'une mousse blanc sale, 164 mg (92%). RMN: 7,86 (4H, m), 6,53 (0,6H, d, 4 Hz), 6,33 (0,4H, d, 4 Hz), 5,73 (1H, d, 4Hz), 3,96 (3H, large s), 2,73 (1,2H, s), 2,60 (1,8H, s).

On obtient le même mélange d'épimères, les 2R-et 2S-bromo-2-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-3-oxobutanoates de méthyle, après bromation par le N-bromosuccinimide dans le tétrachlorure de carbone dans des conditions à radicaux libres, ou par le brome moléculaire dans le tétrachlorure de carbone.

L'iodation de l'énol par l'iode moléculaire en présence d'oxyde de calcium fournit le composé iodé analogue, qui est un mélange des 2R- et 2S-iodo-2-(2'-R-chloro-3'S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-3-oxobutanoates.

Exemple 21 :

Réarrangement du 2-{2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)-

azétidinyl-2-bromo-3-oxobutanoate de méthyle

H H

Cl

CH

Ft

Br

H

Cl

Ft

On dissout le cétoester bromé (200 mg) dans 1,5 ml de benzène et on ajoute une solution saturée de HBr dans l'acide acétique cristallisable (0,8 ml). Le mélange vire à l'orangé et on surveille en continu le déroulement de la réaction jusqu'à ce que le réarrangement soit terminé (70 h). On élimine le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'éther et on réévapore. On répète ce processus trois fois, obtenant ainsi un produit final qui est le 2-(2'-R-chloro-3'-§-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-3-oxo-4-bromobutanoate de méthyle, pesant 192 mg. RMN: 10,66 (1H, large s), 7,80 (4H, m), 6,06 (1H, d, 4 Hz), 5,73 (1H, d, 4 Hz), 4,43 (2H, q, 11,0 Hz), 3,86 (3H, s).

On obtient le même composé après ozonolyse du mélange de 2R- et 2§-2-(2'-R-chloro-3'-§-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-3-bromométhyl-3-buténoates de méthyle préparé à l'exemple 12.

On peut représenter cette réaction par l'équation:

H H

,C1

Br

C0~Me

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

23

616 681

+ Ft

CH2Br

Exemple 22:

Conversion du 2-{2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)-azétidinyl-3-oxo-4-bromobutanoate de méthyle en 1-oxa-dethia-3 -hydroxycéphème Stade A :

H H

- ^C1 ^Br

Ft."

H

ou

~ r xi

TT

/CH3

Br t

0

CO~Me

H

Ft.

r

Cl

OCHO

CH.

10 h à température ambiante, puis on lave à l'eau, sèche et évapore, obtenant ainsi le 2-(2'-R-chloro-3'-§-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-3-oxo-4-formyloxybutanoate de méthyle, identifié par la présence d'une absorption formyle à un proton dans le spectre de RMN à 8,15.

On obtient un produit ayant le même spectre de RMN lorsqu'on fait réagir soit la bromocétone tertiaire, soit la bromocétone primaire, avec une solution de formiate de sodium dans l'acide formique anhydre.

Stade B

OCHO

30

On refroidit à 0°C l'ester formique (200 mg; 0,49 mmole) dans 5 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute 4 ml de HCl méthano-35 lique anhydre N préalablement refroidi. On agite la solution résultante à 0° C pendant 30 mn, puis on la verse sur un mélange de saumure et de glace et on extrait au chlorure de méthylène. Par séchage et évaporation de la couche de chlorure de méthylène, on obtient le 2-(2'-R-chloro-3'-S-phtalimido-4'-oxo)azétidinyl-3-oxo-4-hydroxy-40 butanoate de méthyle.

Stade C

On dissout le bromure primaire (222 mg; 0,5 mmole) dans du chlorure de méthylène (10 ml) contenant 5 équivalents molaires de formiate de tétraméthylguanidinium. On agite la solution pendant

«s C02Me

On agite l'alcool allylique (150 mg) et du chlorure stanneux anhydre (73 mg; 0,40 mmole), pendant une nuit, à température

616 681

ambiante, dans du diméthoxyéthane sec. On isole le produit comme décrit aux exemples 1 et 2, obtenant ainsi le 3-hydroxy-l-oxa-dethiacéphème qui est la 3-hydroxy-4-méthoxycarbonyl-7S-phtal-imido-l-oxa, 5-aza-6R-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one.

h co2h

On brome un mélange 2'S/2'R 70/30 d'énols à l'aide de PHT et on réarrange en la bromocétone primaire, comme décrit à l'exemple 21. On effectue ensuite la conversion en le 1-oxadethia-3-hydroxycéphème comme décrit à l'exemple 22. Par élimination

24

Exemple 23 :

Conversion du 2-{2'-chloro-3'-S-trichloroéthoxycarbonyl-amino-4-oxo)azétidinyl-3-oxobutanoate de benzhydryle en acide l-oxadethia-3-hydroxycéphalosporanique

des groupes protecteurs de la manière habituelle, on obtient le noyau 3-hydroxycéphème qui est la 3-hydroxy-4-carboxy-7S-amino-l-oxa, 5-aza-6R-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one.

Claims

616 681

1 1 u

Z3

R4

R"

dans lesquels Ar est un radical monovalant choisi parmi les radicaux

[IX]

et dans lesquels Ri, R2 et R3 sont individuellement choisis parmi l'hydrogène et les groupes chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, phényle, alcoyle inférieur et alcoxy inférieur, mais l'un seulement desdits radicaux Ri, R2 et R3 pouvant représenter un groupe 65 phényle, de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on prépare, d'après le procédé de la revendication 1, un composé de formule XII' dans laquelle R9 est un groupe protecteur, en ce qu'on clive le groupe protecteur R9 et en ce qu'on transforme

1. Procédé pour la préparation de nouveaux 1-oxadethia-céphèmes de la formule XII

r8nh — ^ » <™>

dans laquelle

R8 représente RCO—, R représentant un alcoyle inférieur ou un radical

I I

Ar-CH-, Ar-X-C-, Z2-C- ou R12-0-

R4 R6 Z3

dans lesquels Ar est un radical monovalent choisi parmi les radicaux r.

et R

r8nh en présence d'un acide de Lewis ou d'une base aminée et en ce qu'on transforme le composé obtenu éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable.

2. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la

2

REVENDICATIONS

3

616 681

le composé obtenu éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable.

3. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la 3-hydroxy-4-méthoxycarbonyl-7§-phtalimido-l-oxa-5-aza-6R-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one.

io

4. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la 3-méthyl-4-benzhydryloxycarbonyl-7§-phtalimido-l-oxa-5-aza-6R-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one.

5. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la 3-méthyl-4-benzhydryloxycarbonyl-7§-trichloréthoxycarbonyl-

i5 amino-l-oxa-5-aza-6R-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one.

5 3-méthyl-4-méthoxycarbonyl-7S-phtalimido-l-oxa-5-aza-

6R-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one.

6. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la 3-hydroxy-4-benzhydryloxycarbonyl-7S-trichloréthoxy-carbonylamino-l-oxa-5-aza-6R-bicyclo-[4,2,0]-oct-3-ène-8-one.

20

7. Procédé pour la préparation de composés de formule XII"

r8hn

0,

[XII"]

COOH

dans laquelle

R7 représente un groupe méthyle ou hydroxy, et R8 représente RCO—, R représentant un alcoyle inférieur ou 35 un radical

R5

dans lesquels Ri, R2 et R3 sont individuellement choisis parmi l'hydrogène et les groupes chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, phényle, alcoyle inférieur et alcoxy inférieur, mais l'un seulement desdits radicaux Ri, R2 et R3 pouvant représenter un groupe phényle;

R4 représente de l'hydrogène ou un groupe amino, carbo-benzoxyamino, phényle, fluoro, chloro, bromo, iodo, carboxyle, SO3H ou azido, hydroxy, alcanoyloxy inférieur ou alcoxy inférieur;

X représente de l'oxygène ou du soufre;

R5 et R6 représentent de l'hydrogène ou un groupe phényle, benzyle, phénéthyle ou alcoyle inférieur;

Z1, Z2 et Z3 représentent chacun un groupe alcoyle inférieur ou le groupe Ar — ;

R12 représente un groupe 2,2,2-trichloroéthyle ou benzyle;

Le groupe R8NH représente un groupe phtalimido ;

R7 représente un groupe méthyle ou hydroxy, et

R9 représente un groupe alcoyle inférieur, benzyle, benzhydryle, alcoxy-(inférieur)-alcoyle inférieur, alcoxy-(inférieur)-benzyle, phénacyle, triméthylsilyle, 2,2,2-trichloroéthyle ou pivaloxy,

et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé par la cyclisation d'un composé de la formule

Z1 I

Ar-CH-, Ar-X-C-, Z2-C- ou R12-0-

8. Procédé pour la préparation de composés de formule XII"'

[XII'"]

dans laquelle R7 représente un groupe méthyle ou hydroxy, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on prépare, selon le procédé de la revendication 1, un composé de formule XII', dans laquelle R8 et R9 sont des groupements protecteurs, en ce qu'on clive les groupes R8 et R9 et en ce qu'on transforme le composé obtenu éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable.