-
Arzneimittel auf Basis neuer, heterocyclischer Verbindungen Gegenstand
der Erfindung sind Arzneimittel auf Basis neuer heterocyclischer Verbindungen, deren
Herstellung Gegenstand eines eigenen älteren Vorschlags Deutsche Patentschrift .
... ... (Deutsche Patentanmeldung P 17 95 343.4 )ist.
-
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel
in welcher R einen bifunktionellen aliphatischen Rest bis zu 20 C-Atomen bedeutet
und wobei die Aminogruppe und die Gruppe Y durch maximal 8 C-Atome getrennt sind
und fernerhin diese 8 Kohlenstoffatome auch Bestandteile- eines cycloaliphatischen
Restes sein können, R weiterhin einen gegebenenfalls substituierten bifunktionellen
aromatischen Rest bedeutet, in welchem das an R gebundene Stickstoffatom und die
Gruppe Y sich in o-Stellung zueinander befinden und R außerdem für einen gegebenenfalls
substituierten bifunktionellen araliphatischen Rest steht, bei dem zwei Kohlenstoffatome
der zwischen dem an R gebundenen Stickstoffatom und der Gruppe Y stehenden Eohlenstoffatome
dem aromatischen Ringsystem angehören, R2 für Wasserstoff, einen gegebenenfalls
'durch Hydroxygruppen substituierten aliphatischen Rest mit bis zu 19 Kohlenstoffatomen,
für einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen aromatisch-heterooyclischen
Rest steht, der ein N-, 0-, S-Atom
sowie N-O-, N-S-Atome außerdem
für eine -CHO, -(CH2)n-CHO-Gruppe wobei n 1 bis 6 dedeutet oder einen durch eine
Aldehydgruppe substituierten @@enylrest steht und Y gleich -0-, -S-, -NR1, -000-,
-CONH-, -CONR1- S02-, -S020-, -S02H-, -S02NR sein kannf und wobei R1 einen aliphatischen
Rest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen
heterocyclische:1 Rest mit einentN-,0-, oder S-Atom bzw. einen 5- oder 6-gliecrigen
Heterozyklus it N-Atomen, N-O-Atomen, N-S-Atomen im ing bedeutet, antimykotische
und antibakterielle Wirkungen in vivo zeigen.
-
Die neuen Verbindungen werden erhalter, indem man Verbindungen der
Formel
worin die R einen bifunktionellen aliphatischen Rest mit bis zu 20 C-Atomen bedeutet
und wobei die Aminogruppe und die Gruppe X durch maximal 8 C-Atome getrennt sind
und fernerhin diese 8 Kohlenstoffatome auch Bestandteile eines cycloaliphatischen
Restes sein können, R weiterhin einen gegebenenfalls substituierten bifunktionellen
aromatischen Rest bedeutet, in welchem die NH2-Gruppe und die Gruppe X sich in o-Stellung
zueinander befinden und R außerdem für einen gegebenenfalls substituierten bifunktionellen
araliphatischen Rest steht, bei dem zwei Kohlenstoffatome der zwischen der NH2-Gruppe
und der Gruppe X stehenden Kohlenstoffatome dem aromatischen Ringsystem angehören,
X für OH, SH, -NHR1, -COOR-?, CONH2, -CONHR?, -SO2H, -SO3H, -SO2NH2, -S02NHR1 steht
und R1 einen aliphatischen-Rest,- einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder
einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit einem N-, Q-, oder
S-Atom
bzw. einen - oder 6-gliedrigen Heterozyklus mit N-Atomen, N-O-Atomen, N-S-Atomen
im Ring bedeutet.
-
Mit der äquimolaren Menge eines Aldehyds der Formel
oder unter den Herstellungsbedingungen Aldehyde liefernde-Verbindungen.
-
worin R2 für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch Hydroxygruppen
substituierten aliphatischen Rest mit bis zu 19 C-Atomen, einen gegebenenfalls substituierten
5- oder 6-gliedrigen aromatisch-heterocyclischen Rest steht, der ein N-, 0-, oder
S-Atom sowie N-O-, N-S-Atome eine -GHO, -(CH2)n-CHO-Gruppe (n = 1 - 6) oder einen
durch eine Aldehyd-Gruppe substituierten Phenylrest steht mit mindestens 1 Mol salpetriger
Säure bzw. einer salpetrige Säure liefernden Verbindung, gegebenenfalls in Anwesenheit
eines inerten organischen Lösungsmittels, im Temperaturbereich von etwa -300C bis
+ 200C umsetzt.
-
Bevorzugt wird im Temperaturbereich von etwa -5 bis etwa +5°C gearbeitet.
Als Verbindungen, die unter den Herstellungsbedingungen Aldehyde liefern sind vorzugsweise
Aidehydhydrate oder Acetale zu verstehen.
-
Als aliphatische Reste (R) sind gradkettige und verzweigte Alkylreste,
die gegebenenfalls auch eine Doppelbindung enthalten können, zu verstehen, im Falle
des cycloaliphatischen Restes sind Ringe mit 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen bevorzugt.
-
Aromatische Reste R können im Ringsystem im allgemeinen bis zu 14
Kohlenstoffatome enthalten. Als aromatische Ringsysteme sind dabei auch solche zu
verstehen, die im aromatischen System
maximal zwei Hetero ome e
Stickstoff oder-aber Stickstoff zusammen mit eine..; Sauerstoff- oder Schwefelatom,
oder aber nur ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten.
-
Araliphatische Reste (R) enthalten im aliphatischen Teil -der die
Gruppe X- trägt - maximal 6 C-Atome, wobei der aromatische Teil die vorgenannte
Bedeutung besitzt.
-
Als Substituenten am aromatischen (gleiches gilt sinngemäß für den
araliphatischen Rest) seien genannt:- niedere Alkyl- oder Alkoxyreste (vorzugsweise
1 bis 3 C-Atome), Halogene (vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom), OH oder aber auch
eine Nitrogruppe sowie eine durch ein niedriges Alkyl oder Acylreste substituierte
NH2-Gruppe.
-
Aliphatische Reste (R1) sindgeradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls
eine Doppelbindung enthaltende Alkylreste mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
sowie 5-oder~6-gliedrigen cycloaliphatischen Reste; als gegebenenfalls substituierten
Arylrest (R1) sei vorzugsweise der Phenylrest genannt, wobei naturgemäß die oben
bezeichneten Substituenten in Betracht kommen.
-
Als Reste (R2) sind bevorzugt 5- oder 6-gliedrige aromatischheterocyclische
Ringsysteme, die ein Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten,
aber auch funktionelle Gruppen wie N02, -NH-CO1, -OCH3, -COOH, -COOR1 tragen können;
weiter sind unter R2 heterocyclische Verbindungen mit gegebenenfalls vorangehend
aufgeführten funktionellen Gruppen zu verstehen, die im 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen
Ring ein N- und ein O-Atom, 1 N- und 1 S-Atom, 2 N-Atome besitzen können.
-
Als aliphatische Reste (R2) sind halogenierte Reste wie -CH2C1, -CHOl2,
-CCl3 zu verstehen sowie. gradkettige und verzweigte Alkylreste, die durch Fluor
oder Bromatome substituiert sein können.
-
Als Beispiele für das w ' @@@@@gemäße Verfahren Verwendung findende
Verbindungen sU eri beispielsweise genaflrt: 2-Methyl-2-aminopropano (1 2-Hydroxymethyl-2aaminopropanol-(1),
2-Amino-2-methylpropandiol-( 1,3), 2-Hydroxymethyl-2-aminopropandiol-(1,3), 1-Hydroxymethyl-1-aminocyclohexan,
Aminopropanol-(1 3), 2,2-Dimethyl-1-aminopropanol-(3), Aminobutanol-(1,4), 1-Aminopropylmercaptan-(3),
2,2-Dimethyl-1-aminopropylmercaptan-(3), 1-Hydroxy-2-hydroxymethyl-2-aminopropylmercaptan-(3),
1-Mercapto-2-hydroxymethyl-2-aminopropylmercaptan-(3), o-Aminothiobenzylalkohol,
o-Aminobenzylalkohol, Anthranilsäure, o-Aminobenzolsulfinsäure.
-
Als für das Verfahren Verwendung findende Aldehyde oder unter den
Herstellungsbedingungen Aldehyde liefernde Substanzen wie wie Acetale oder Aldehyhydrate
seien beispielsweise genannt: Formaldehyd, Acetaldehyd, Chloracetaldehydhalbhydrat,
Propionaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, Pyridin-2-aldehyd, Pyridin-4-aldehyd, Furfurol,
Nitrofurfurol, Thiophenaldehyd, Nitrothiophenaldehyd, Thiazolaldehyd, Nitrothiazolaldehyd,
Aminofurfurol, Acetamidofurfurol, Phenacetamidofurfurol, Glyoxal, Glutaraldehyd,
Phthalaldehyd, Terephthalaldehyd, Glycerinaldehyd, Aldosen, Imidazolaldehyd, Nitroimidazolaldehyd.
-
Als salpetrige Säure liefernde Verbin dungen dienen die üblichen.
Hervorgehoben seien die Alkali-(vorzugsweise Natrium, galium) und Erdalkalinitrite
sowie isoamyinitrit, selbstverständlich aber auch Stickoxide. Das erfindungsgemäße
Verfahren wird bevorzugt in Gegenwart von Wasser als Reaktionsmedium durchgeführt.
Gegebenenfalls kann es jedoch zweckmäßig sein, als Lösungsvermittler inerte organische
Lösungsmittel mit zu verwenden, wie beispielsweise Äther (Dläthyläther, Diisopropyläther,
Dibutyläther) fetrahydrofuran, Dioxan oder aber auch Ketone, wie Aceton, Diäthylketon
und dergleichen oder aber Dimethylformamid.
-
Im Fall der Verwendung von Alkali- bzw. Erdalkalinitriten wird die
zur Umsetzung erforderliche Säure (Halogenwasserstoffsäure,
Schwefelsäure
oder organische Säure wie beispielsweise Essigsäure) in mindestens der stöchiometrisch
erforderlichen Menge verwendet. Für den Pall, daß die Ausgangsverbindungen (I) in
Form ihrer Salze eingesetzt werden, kann ebenfalls noch zusätzliche Säure mit verwendet
werden, obgleich dies nicht unbedingt erforderlich ist. Das erfindungsgemäße Verfahren
sei am Beispiel der Umsetzung von 1-Aminopropanoi-3 mit Formaldehyd erläutert:
Die Aufarbeitung der Ansätze erfolgt in üblicher Weise.
Beispiel
1 1,6-Diaza-2,7-dioxabicyclo-[4,2,0]-octan:
150 g (2 M) 1-Aminopropanol-(3) wird in 300 ml Äther bei 0°C mit 200 ml Eisessig
versetzt; nun fügt man 300 ml einer 30 gewichtsprozentigen Formalinlösung zu und
tropft bei dieser Temperatur eine Lösung von 140 g NaN02 in 250 ml Wasser ein.
-
Nach 5-stUndigem Rühren neutralisiert man mit festem Natriumcarbonat
und äthert die Reaktionslösung aus. Nach Trocknen und Abdampfen des Äthers hinterbleiben
124 g Reaktionsprodukt Epo 1 510 n20 1,4850 Ausbeute: 53,5 % Beispiel 2 1,5-Diaza-2,6-dioxabicyclo-[3,2,0]-heptan:
178 g (2 M) 2-Amino-2-methylpropanol-(1) werden in 500 ml Äther suspendiert und
bei OOC 200 ml Eisessig eingetragen; nach Zugabe von 200 ml einer 50 gewichtsprozentigen
Formalinlösung läßt man bei OOC eine Lösung von 140 g NaN02 in 250 ml H20 eintropfen.
Es wird ber Nacht stehen gelassen, alkalisch gestellt und extrahiert. Nach der Aufarbeitung
verbleiben 172 g Reaktionsprodukt; die bei 15 Torr und 95°C destillieren. Gelbes
Öl, 20 1,4650, Ausbeute: 66 %
Beispiel 3: 1,6-Diaza-2,7-dioxabicyclo-[4,2,0]-8-[2'-Nitro-5'-furyl]-octan:
38 g (0,5 M) 1,3-Aminopropanol werden in 150 ml H20 gelöst und bei OOC mit 50 ml
Eisessig versetzt; zu dieser auf OOC gekühlten Lösung fügt man 28,5 g (0,2 M) Nitrofurfurol
und tropft immer unter Eiskühlung eine Lösung von 35 g NaN02 in 50 ml 0 zu; nach
5 - 6 stündigem Rühren bei OOC wird der Kolbeninhalt auf Eis gegossen, mit fester
Soda neutral gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert; nach dem Trocknen und
Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 45 g Kristallisat (99 % der Theorie), das
nach dem Umlösen aus Alkohol-Wasser 33 g eines gelblichen Produktes vom Fp. 132)
liefert.
-
C8EiN305 (227,2) ber.: C 42,30 H 4,0 N 18,58 0 35,12 gef.: 43,6 4,1
18,2 35,0 Beispiel 4: 1,6-Diaza-2,7-dioxa-4,4-dimethylbicyclo-!,2,07-8~/2'-Nitrofuryl-(5'
)7-octan: 154,5 g (1,5 M) 2,2-Dimethyl-l-aminopropanol-(3) wurden in 500 ml Äther
bei OOC mit 250 ml Eisessig versetzt. Zu dieser Suspension gab man eine Aufschlämmung
von 141 g (1 M) Nitrofurfurol in 100 ml Äther und tropfte unter Eiskühlung eine
Lösung von 105 g Natriumnitrit in 200 ml H20 zu; man ließ bei 0° über Nacht reagieren,
neutralisierte den Ansatz durch Zugabe von Natriumcarbonat, extrahierte mit Methylenchlorid;
die Methylenchloridphase wurde gewaschen, getrocknet, mit A-Kohle filtriert und
das Lösungsmittel i.Vak. abgedampft. Es verblieben 250 g Kristallisat, das aus Methanol
unter Zusatz von A-Kohle umkristallisiert wurde. Ausbeute 180 g (71 % der Theorie)
hellgelbe Kristalle vom Fp. 99,5 - 1000 C1O % 3N306 (255,3) ber.: C 47,13 H 5,13
N 16,45 0 31,45 gef.: 47,1 5,3 16,5 31,8
Beispiel 5: 1,6-Diaza-2,7-dioxa-4,5-benzobicyclo-[4,2,0]-8
[2'-Nitrofuryl-(5')]-octan: 24,6 g (0,2 M) o-Aminobenzylalkohol werden in 100 ml
Äther gelöst und unter Eiskühlung 50 ml Eisessig zugegeben, dann trägt man 28,2
g (0,2 M) Nitrofurfurol ein und tropft bei 0 0C eine Lösung von 15 g Natriumnitrit
in 20 mol Wasser zu; nach 4stündigem Rühren des Ansatzes wurde mit Soda neutralisiert
und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt hinterliep nach dem
Abdampfen i.Vak. 55 g einer intensiv gelb gefärbten Substanz, die aus Methanol-Wasser
umkristallisiert einen Fp. 130 unter Zers. zeigte.
-
Ausbeute 100 % d.Th.
-
C12HiN3os ber.: C 52,35 H 3,35 N 15,25 0 29,05 gef.: 52,1 3,3 15,6
29,3 Beispiel 6: 1,6-Diaza-27-dioxabicyclo-/4,2,07-8-chlormethyloctan: 150 g (2
M) 1,3-Aminopropanol in 300 ml Äther werden bei 0°C mit 200 ml Eisessig versetzt
und dazu 175 g (1 M) Chloracetaldehydhalbhydrat gegeben; unter Eiskühlung diazotiert
man nun das Gemisch mit einer Lösung von 140 g NaNO2 in 250 ml H20 und läßt über
Nacht reagieren. Nach einer üblichen Aufarbeitung erhält man 246 g eines dicken
Öles, von dem man nur kleine Mengen im Hochvakuum unter Molekulardestillationsbedingungen
destillieren kann. Kp0,001 90 - 1000 hellgelbes dickes 01, Ausbeute 75 % d.Th. bezogen
auf Aldehydhalbhydrat.
-
C5H9C1N202 (164,6) ber. C 36,48 H 5,51 N 17,02 0 19,42 gef. 36,5
5,9 16,0 20,2 36,3 16,1 20,5 ber.: C1 21,57 gef.: 21,7 21,9
Beispiel
7: -1,5-Diaza-2'6-dioxa-4,4-bishydroxymethylbicyclo-[3,2,0]- 7-chiorme thylheptan:
In einem Reaktionsgefäß werden 242 g (2 M) 2-Amino-2-hydroxymethylpropandiol-(1,3)
mit 50 ml Wasser und 600 ml Äther vorgelegt, auf 0°C gekühlt und dazu eine Lösung
von 175 g (1 M) Chloracetaldehydhalbhydrat in 300 ml Äther zufließen gelassen. Die
anschließende Diazotierung erfolgt durch Eintropfen einer Lösung von 140 g Natriumnitrit
in 250 ml Wasser, wobei ansohließend 6 h bei 0° weitergerührt wird. Die Aufarbeitung
ergab 233 g eines dicklichen Öles, 20 ,5250, Ausbeute 97 % d.Th.
-
Beispiel 8: 1,6-Diaza-2,6-dioxa-4,5-benzobicyclo-[4,2,0]-8-chlormethyloctan:
36,9 g (0,3 M) o-Aminbenzylalkohol wurden in 200 ml Äther gelöst auf 0°C gekühlt
und dazu eine Lösung von 52,5 g (0,3 M) Chloracetaldehydhalbhydrat in 100 ml Äther
gegeben und bei 0°C mit einer Lösung von 25 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser diazotiert;
man läßt 6 Stunden bei OOC reagieren; man stellt den Ansatz schwach alkalisch und
extrahiert mit Äther; die ätherische Phase ergibt nach dem Abdampfen des Äthers
i.Vak.
-
47 g (73 % d.Th.) eines dicken öligen Produktes.
-
C0HgClN202 (212.6) ber.: C 50,70 H 4,27 N 13,18 0 15,14 C1 16,71
gef.: 50,4 4,9 12,1 15,2 16,5
| Aminoalkohol Carboflylkornponente Realitionsprodukt Ausbeute |
| h'CR, CH, CII, OH Cr-I, CIT, CBOcI, cIr, |
| 50 c |
| p N hCII2CIf3 50 ß |
| 19N-° o ?,c |
| 1) |
| C, Cah Ofl2 CBO e- W 56 OHO 56?'a |
| 2) |
| H |
| - 0NN 70 |
| H2 Nc7n72 CH2 CH2 °E OHCr Q2 H |
| N-O Fp. 95 |
| . 3) * |
| E2 NCil2 CI12 CH2 OrI OEC)OCH3 O H |
| N-O Fp. 50 |
| EI |
| H2 NCH2 CH2 CE2 OH FwIoIOHO O n )0 «0 |
| NO 112 OH2 OH2 0ff J)IiO 5) |
| ¢CHO .; |
| NH2CH2 Crl2 CII2 OH /\Pis 3 60 G |
| 7 W0 |
| H3 Cj 0110-011-01120112 CH3 |
| NH2CII22CII2 OII ll: OI1CCHCH2 CHa 40 H |
| bH3 H3 0 7 1CH-CH2 CH3 /}° t- |
| a> |
| 8) |
| A-¼rninoalkohol Carbonylliomponerlte | Reaktionsprodukt ushcre |
| cEycH? Ç H3 L<1 o |
| NHa -OH2 -OH2 011 N II |
| 40 ?,o |
| 9) 0m'\ |
| NH2 1 I\ff- |
| 1CH2 OH 6H5 CIIO (< Fp. 62,30 20 ?, |
| CHN C6HOH0 NZL,Nn2 |
| C, H, CIIO CII, |
| CH3 OH2 OH CH? |
| 10) Fp. 960 |
| . t CHO CH3 y O |
| 0113 .32, N 5 5 - -\T--O |
| CH3 CH20H 09 55 0 |
| 11) |
| Aminoalkoliol Carbo.nyllomponente Realitionsprodv: t Ausbte |
| CHa |
| CH3\ 2 0c 11s OHO H0OH24 10 |
| HOCH2 CM CII 1 12) z Fp. 1200 |
| OH |
| CI'3\ 52-I, 0 iOH2OH - |
| CH3/ ou CH, CHaCEaCHO CH TtX CE2CH3 6; ?,: |
| 13) |
| Kp005 |
| 610 |
| 0110,M12 cq, 0 sccEI, X O 20 t - |
| Hoch2 > 2°H | C Fp li2° |
| 14) |
| HOH2C 01120 |
| )rNH HOCH 70 |
| un20H HOCH§> W Fp. 64° 40 |
| a OOOE 01120 |
| /\NH, (K |
| CH20 01120 CH 1 l 3lVo |
| I 1 |
| 16) N0><H11 .360 |
| Aminoalkohol Oarbon lkom onent Reaktions rodukt Ausbeute |
| ox H. . |
| H2N-CH2cH2CH2 DH OHC-CHO C2 H 9 3o% |
| 17) Pp.207-2080 |
| CH3 CH2OH OHH\ o3->0 |
| CH3 / NH2 OH OH3 N- N1 |
| b |
| 18) |
| afp.57,50 |
| HOCH, CH20H HOCH2 |
| HOCH2> |
| HOCH2 NH2 N - N HOCH21 NH2 |
| l9) o4 CHOH-CH20H 402 |
| Öl |
| . HOCH2 . |
| HOH2C < |
| HOH,C, 20TG |
| HOH2C OHC- OHC n | 2Q |
| CH20H ~= 20) 0 < |
| CH20H O |
| Fp. 81o |
| HH OH2 OH XLNO2 >d b e s X 41 % |
| Fp. 1000 |
| 4)112 1000 |
| OIICNQ -0 Ausbeute 99 |
| 0 |
| Fp. 132 |
| H,C;ba |
| H3 CäyCH2 OH HOE C |
| HOH2 NH2 OH NO2 ol 4CLNO2 |
| H |
| zoeXH20 OHCv HOH2C> |
| HOCH2 0112 OH <LNo2 |
| HOCH2 112 -N |
| 0H NO2 |
| Fp. 98 C |
| OH Oll<LNOa Co |
| Ausbeute lOO % |
| Fp. 1300 Zers. |
| 110 |
| 112011 OH zOHCH2 C1 ¼ |
| Et, FEE C1 |
| HO Cl |
| N112 110 112C1 |
| Ausbeute 73 % |
| 11 H2 OiCH-ca, cl IN t -1)ca, Cl |
| )CH-CR, C1 O |
| 110 |
| Ausbeute 75 % |
| 110 |
| 11OC112 OH ob >CH-CH2C1 HOCH < ° |
| y½:2 %CH-C112 Cl ~ N |
| HOCH2 112 110 xNH2 cl |
| Õ tCH2 C1 |
| H |
| Ausbeute 97 |
| C H20H < < O C1 |
| Ü1N112112011 O11CCl |
| Ausbeute 35 |
| Fp. 1200 |
| H |
| S |
| G H G °2 t<< |
| E1 ~No, |
| OH Fp. 170 0 |
| OHO Kesp NO2 NO2 |
| Fp. 610 c Ausbeute 30 fi |
Die neuen Arzneiinittel sind ausgezeichnete Chemotherapeutika
und zeichnen sich besonders durch gute antimykotische Eigenschaften aus.
-
Die Anwendung der Verbindungen als Äntimykotika kann u a.
-
als wäßrige Emulsion, Suspension oder Lösung erfolgen, die oral appliziert
werden können. Es ist auch möglich, die waßrigen Lösungen der neuen Salze der genannten
Verbindungen z.B.
-
der Verbindung 5 zu verwenden.
-
Therapeutische Wirkung 1. in vitro - Wirksamkeit gegen humanpathogene
Pilze: Die neuen Verbindungen sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Sauren,
beispielhaft sei die Verbindung 5 der Tabelle genannt, zeigen gute fungistatische
Wirkung gegen humanpathogene Sprosspilze und Aspergillen. Die minimalen Hemmkonzentrationen
in vitro auf Sabourand's milieu dépreuve sind in der Tabelle zusammengefaßt (Alle
Angaben in/m1 Substrat) Pilzspezies ohne Serum MHK mit 30 % Rinderserum Trich. ment.
10 100 sich. rubrum 40 40 Trich. equinum 40 100 Microsporon canis 40 felineum 40
Ep idermophyton flocc. 40 40 Phialophora compacta 40 40 pedrosoi 10 10 Allescheria
boydii 40 100
Fortsetzung der Tabelle von Seite 17 Pilzspezies
ohne Serum MHK mit 30% Rinderserum Madurella mycetomi 100 100 grisea 100 100 Nocardia
asteroides 100 Aspergillus niger 2 2 nidulans 4 4 fumigatus 4 4 Histoplasma capsulatum
4 10 Coccidioides immitis 4 40 Paracoccidioides brasiliensis 1 Candida albicans
2 2-4 tropicalis 2 2 krusei 1 Candida-Prischisolate aus Patienten 1 2 2 2 2 4 3
1 4
2. Wirkung in vivo Die Untersuchungen wurden mit den Verbindungen
ausgeführt.
-
Im Tierversuch am Modell der Candida-infizierten weißen Maus (CF1
SPF) sind die Verbindungen bei oraler Applikation von 1-2 mal 30-125 mg/kg Körpergewicht
kurativ wirksam, z.B. überleben nach Behandlung mit der obigen Verbindung in den
angegebenen Dosierungen 16-20 von 20 Tieren die Infektilon, während bei den unbehandelten
Kontrolltieren 0-2 6 Tage p.i. überleben.
-
Der Blutspiegel bei der angegebenen Dosierung betragen durchschnittlich
etwa 5-12g/ml, Spiegelmaxima treten 1-2 Stunden nach Gabe auf. Die akute Giftigkeit
der Praparate bei mehreren Tierspezies liegt zwisc-hen etwa 500 und 800 mg/kg bei
oraler Verabreichung.
-
Verwendet man anstelle der obigen Verbindung andere nach dem Verfahren
erhältliche Verbindungen bzw. deren Salze, so werden ähnliche Ergebnisse erzielt.
-
Als Indikationsgebiet für die erfindungsgemäßen Heterocyclen als Chemotherapeutika
sind vorgesehen: a) in der Humanmedizin: 1. Dermatomykosen, verursacht durch Pilze
der Spezies Aspergillus, Candida albicans und andere Hefen, insbesondere Coccidioides,
Histoplasma u. Blastomyces.
-
2. Organmykosen verursacht durch sprosspilze und Aspergillen.
-
b) in der Veterinärmedizin: Dermatomykosen und Organmykosen durch
Sproßpilze und AsDergillen.
-
Die therapeutische Anwendung kann oral oder parenteral erfolgen, sowie
lokal in Form von Lösungen (z.B. Dimethylsulfoxid/ Glyzerin/ Wasser 2:2:6), Alkohol,
vorzugsweise Äthanol und Isopropanol, Pufferlösungen, Puder, Tabletten.
-
Die Dosierung beträgt für den Menschen durchschnittlich zwischen etwa
20 und etwa 80 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht
im Abstand bis zu 12 Stunden bei einer Therapiedauer von durchschnittlich 14 - 20
Tagen.
-
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten
Mengen abzuweichen, und zwar in Abhangigkeit von der Art von dessen Formulierung
und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann
es in einigen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Halle
der Applikation größerer Mengen kann es empfehle--nswert sein, diese in mehrere
Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
-
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination
mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur
Anwendung gelangen.
Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten,
Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe
und dergleichen in'Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder
Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische
Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung
in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Sußstoffzusatz und ähnlichem
versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall
in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 5 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden
sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum
zu erreichen.
-
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich
auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciuscarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit
verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen
und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin
können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumiaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren
mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für
die orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbessern,
Farbstoffen, Emulgier- und/ oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol,
Propylenglykol, Glycerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen
Verwendung finden.
-
PUr den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe
in Sesan oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N,N-D.imethylSormamid
eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen
Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im BedarZsfall in üblicher Weise
abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdtinnungsmittel vorab durch
Zusatz der erSorderliohn Menge Salz oder Glucose ißotonisch eingestellt werden.
Derartige
wäßrige Lösungen eignen sich inabesondere für intravenöse,
intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen,