FI93359C - Menetelmä 7 -(suojattu amino tai asyyliamino)-3-metyyli-1-karba-(1-detia)-(2 tai 3)-kefeemi-4-karboksylaattiyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

93359

Menetelmä 76-(suojattu amino tai asyyliamino)-3-metyyli- l-karba-(l-detia)-(2 tai 3)-kefeemi-4-karboksylaattiyhdis-teiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää l-karba(detia)ke- falosporiini-antibioottlyhdistelden valmistamiseksi. Erityisesti se koskee 76-(suojattu amino tai asyyliamino)-3-metyyli-l-karba-(l-detia)-(2 tai 3)-kefeemi-4-karboksy-laattiyhdisteiden valmistusta vapaaradlkaaliprosessilla, 10 jossa kefalosporiini-1,1-dioksidi muutetaan 1-karba-(detia)kefalosporliniksi.

l-karba(detia)kefalosporiineja on valmistettu koko-naissynteesin avulla, esimerkiksi Christensen et ai. kuvaavat US-patenttijulkaisussa 4 226 866 3-substituoitujen 15 metyyli-l-karbake£alosporllnien valmistusta, kun taas Evans et ai. kuvaavat US-patenttijulkaisussa 4 665 171 asymmetristä kokonaissynteesiä. l-oksa(detia)kefalosporii-neja ja itse kefalosporiineja on tutkittu runsaasti ja on kehitetty lukuisia terapeuttisesti käyttökelpoisia tämän 20 tyyppisiä antibiootteja. l-karba(detia)kefalosporiineja ei ole ollut helposti saatavissa tämän kaltaisiin tutkimuksiin. Siitä syystä menetelmiä 1-karbakefalosporiinien valmistamiseksi, erityisesti menetelmiä, jolta voidaan käyttää suuren mittakaavan valmistukseen, on etsitty runsaas-25 ti.

» Tämä keksintö koskee menetelmää, jossa sulfonin muodossa oleva kefalosporlini muutetaan l-karba(detia)ke-falosporliniksi käyttäen lähtöainetta, joka on valmistettu luonnossa esiintyvästä yhdisteestä, ja menetelmällä saa-30 daan kiraalinen tuote. Edellä mainitun US-patenttijulkai-sun 4 226 866 mukaisessa menetelmässä taas käytetään täy- • « <.

sin synteettisesti valmistettua lähtöainetta ja menetelmällä saadaan tuote raseemisena seoksena.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä 2-substituoitu 35 metyyllkefalosporiinl-1,1-dioksidi muutetaan suoraan 1- 2 93359 karba(detia)kefalosporUniksi vapaaradikaalivälituotteiden kautta. 2-substituoitu metyylikefalosporiini, jossa substltuenttl on vappaaradikaaliprekursori, esimerkiksi fenyyliselenoryhmä, saatetaan reagoimaan vapaaradikaali-5 ini-tiaattorin kanssa, jolloin saadaan l-karba(detia)-3-kefeemi-4-karboksyylihappo tai sen esteri.

l-karba(detia)ke£eemituote voidaan muuttaa halutuksi l-karba-3-kefeemiantibiootiksi tai tietyissä tapauksissa menetelmästä saadaan suoraan haluttu antibiootti.

10 Tämän keksinnön kohteena on siten menetelmä 7B- (suojattu amino tai asyyliamino)-3-metyyli-l-karba-(1-detia)-(2 tai 3)-kefeemi-4-karboksylaattiyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (2) 15

20 C00A

jossa R on asyyliamino tai suojattu amino, Z on kaksiarvoinen ryhmä, jolla on kaava 25 J~ch3 1X1 J-cb3· ja A on karboksin suojaryhmä, ja menetelmälle on tunnusomaista, että 2-substituoitu metyylikef alosporiini-1,1-dioksidi, jolla on kaava (1) 30 « «· ·.

( · <. t · , 0 0 H H * // .

COOA

3 93359 jossa R ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on sopiva vapaaradlkaaliprekursoriryhmä, kuten fenyyliselenidi, saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa lämpötilassa 45 °C - 150 °C vapaaradikaali-initiaattorin kanssa, joka 5 on tri-(n-butyyli)tinahydridi.

Tämän keksinnön mukaista vapaaradikaaliprosessia voidaan tehostaa edullisesti käyttäen lämpötilaa noin 60 °C - noin 90 °C. Menetelmä toteutetaan inertissä liuottimessa, joka voi olla tavallinen orgaaninen liuotin tai 10 sellaisten liuottimien seos. Menetelmässä voidaan käyttää esimerkiksi sellaisia liuottimia kuin eettereitä, alkoholeja, nitriilejä, ketoneja, amideja ja estereitä, joihin kefalosporiinisulfoni 1 on liukenee ainakin osittain. Esimerkkejä liuottimista, joita voidaan käyttää, ovat dipro-15 pyylleetterl, dibutyylieetteri, diglyymi, dioksaani, etanoli, propanoli, butanoli, etyleeniglykoli, asetonitriili, butyronitriili, bentsonitriili, dietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketöni, sykloheksanoni, dimetyyliformamidi, di-metyyliasetamidi, heksametyylifosforiamidi, etyyliasetaat-20 ti, metyylipropionaatti, etyylibutyraatti ja metyylibent-soaatti. Liuottimia, Jotka ovat tunnettuja vapaaradikaali-poistajia tai estäviä aineita, vältetään tässä menetelmässä.

Kefalosporiinisulfonin 1 ryhmä Y määritellään tässä 25 yhteydessä "vapaaradikaallprekursoriryhmäksi”. Sellaisia « ryhmiä ovat ryhmät, jotka tunnetaan vapaaradikaalikemiassa ryhminä, joista saadaan helposti vapaa radikaali vapaita radikaaleja synnyttävissä olosuhteissa. Tämän keksinnön yhteydessä Y on mikä tahansa ryhmä, joka saa aikaan vapaan 30 radikaalin, jolla on kaava A.

„ °\// R^l— 4 93359

Sellaisia ryhmiä tunnetaan runsaasti, ja erityisiä esimerkkejä ovat selenldlt R4Se-, tai sulfidit R4S-, joissa R4 on Ci-Cj-alkyyli, C3-C8-sykloalkyyli, C2-C6-alkenyyli, Cj-Cj-alkinyyli, fenyyli, naftyyli, pyrimidinyyli, tetrat-5 solyyll, pyridinyyli, bentsotienyyli tai bentsofuryyli, karbokslryhmä, tiokarbonaattl, Ar0C(S)0, ArS1C(S)0, joissa Ar on fenyyli tai naftyyli, tai heterosyklinen tionieste-rl, esimerkiksi (N-pyridyyli-2-tionl)okslkarbonyyli ja (N-pyrimidyyli-2-tioni)oksikarbonyyli. Edullinen tämän kek-10 sinnön mukainen vapaaradikaallprekursorlryhmä on selenldi R4Se, erityisesti aryyliselenidl, esimerkiksi fenyylisele-nidi, jossa Y on CeH,Se-.

Tässä keksinnössä käytettävä vapaaradikaali-initi-aattori on tri-(n-butyyli)tinahydridi. Organotinahydridiä 15 voidaan käyttää toisen vapaaradikaali-initiaattorin, esimerkiksi atsoyhdlsteen kuten 2,2,-atsobisisobutyronitrii-lin kanssa menetelmän mukaisen initlolnnin parantamiseksi.

Tämän keksinnön mukainen prosessi tapahtuu nopeasti ja muuttaa kefalosporiinin (joka on sulfonin muodossa) 20 vastaavaksi l-karba(detia)kefalosporiinlksi. Keksinnön mukaisen vapaaradikaalireaktion kokonaisesitys on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa.

• 1 i • · • •et i 1 t » l ( · «« · 5 93359 H A/ f

1C 00 A

Vapaan radikaalin muodostaja O o H M */* 10 Rw: : | V *

H

1C00A -8¾

H H

TO ·

20 I I

I COOA

H H f B^J .

V 25 J—J

° i r

COOA

Reaktion päättäminen •vetyatomilähteen avulla ? *1 30 to

COOA

c · 6 93359

Kuten edellä on esitetty, oleellinen radikaali B muodostuu ryhmän A molekyylinsisäisellä radikaalinsiirrol-la ryhmän S02 irrotessa. Radikaalin B muuttumista radikaaliksi C seuraa prosessin päättyminen vetyatomin vaikutuk-5 sesta. Terminoiva vety voi olla peräisin prosessissa käytetystä tinahydridistä tai jostain muusta lähteestä, esimerkiksi liuottimesta.

Menetelmässä saatava tuote 2 otetaan talteen reak-tioseoksesta käyttäen tavallisia menetelmiä ja se erote-10 taan sivutuotteista ja puhdistetaan kromatografisesti. Jos lähtöaine 1 on 3-kefeemi (Z ), l-karba-3-kefeemi- tuotteen 2 lisäksi saadaan jonkin verran isomeeristä 1-15 karba-2-kefeemiä (Z - Il ).

' CHj Tämä isomeeri voidaan haluttaessa helposti isomeroida 3-kefeemiksi käsittelemällä tertiaarisella amiinilla kuten 20 trietyyliamiinilla. Prosessista, jossa käytetään organoti-nahydridiä, ajoittain saatava sivutuote on 2-metyyli-3-kefeemisulfoniesteri. Viimeksi mainittu sivutuote muodostuu ilmeisesti 2-elektronipelkistyksen pikemminkin kuin vapaaradikaalimekanismin perusteella.

j j 25 Edellä esitettyjen kaavojen A Ja B mukaiset vapaa- • · radikaaliyhdisteet ovat transientteja välituotteita, joiden olemassa oloa el osoita vain niiden muodostumisen kautta saatu tuote, kuten edellä olevassa reaktiokaaviossa on esitetty, vaan myös vapaaradlkaaliloukkukokeet. Esimer-30 kiksi jos yhdiste 1 reagoi muuten edellä kuvatuissa pro-sessiolosuhteissa radikaalin A muodostamiseksi paitsi että 11 < !' 1 reaktioseokseen lisätään 10 % nitrobentseeniä, radikaalin A vaikutus estyy ja muodostuu pelkistystuotteita 2-elekt-roniprosessin mukaisesti, sen sijaan että muodostuisi va-35 paaradikaalimekanismin mukaisia edellä kuvattuja tuottei-

II

7 93359 ta. Näiden radikaalien olemassa olo voidaan osoittaa myös fysikaalisin menetelmin.

Edullisia kaavojen A ja B mukaisia radikaaliyhdis-teitä ovat yhdisteet, joissa R on asyyliamino, erityisesti 5 fenyyliasetyyliamino tai fenoksiasetyyliamino ja A on t-butyyli, allyyli tai bentsyyli. Esimerkkejä kahdesta sellaisesta edullisesta radikaalista ovat » Φ, C»H,OCH,CONIW S V_c*Hj y—-CH, COOCHtCH-CHa 15

CH

CaH^CHaCONH^ # J——CH*

20 ° T

COOCH«CH>CHa Lähtöaine 1 voi olla 7-asyyliaminolla substituoitu kefalosporiinisulfoni, jolla on kaava 1. Esimerkkejä sel- ... 25 laisista ryhmistä ovat karboksyylihapoista peräisin olevat • · ryhmät, erityisesti asyyliryhmät, joita esiintyy kefalos-poriinin asemassa 7 ja penisilliiniantibioottien asemassa 6. Erityisesti asyyliaminoryhmän R4CONH asyyliryhmä R4C0-on Ci-Cj-alkanoyyli, substituoitu C2-C5-alkanoyyli, joka on 30 substituoitu halogeenilla, syaanilla tai hydroksilla, ...ϊ aryyliasetyyli-tai heteroaryyliasetyyliryhmä, jolla on ? J 1 kaava

S

35 R°-CH-C-

Q

8 93359 jossa Re on tienyyli, bentsotienyyli, furyyli, bentsofu-ryyli, tiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, isotiat-solyyli, pyratsolyyli, tiadiatsolyyli, oksadiatsolyyli, pyridyyli, tai jokin näistä heterosyklisistä renkaista, 5 joka on substituoitu Cj-C^-alkyylillä, aminolla, suojatulla aminolla tai hydroksilla, sykloheksadienyyli, naftyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyliryhmä, jolla on kaava X>- jossa a ja a' ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, hydroksi, Cx-C4-alkyyli, C^-C^-alkoksi, amino, aminometyy-li, metyylisulfonyyliamino, hydroksimetyyli, trifluorime-15 tyyli, karboksi, suojattu karboksi, karboksimetyyli tai suojattu karboksimetyyli; Q on vety, hydroksi, Cj-C^-al-kanoyylioksi, karboksi, suojattu karboksi, sulfo(-S03H), amino, suojattu amino tai substituoitu aminoryhmä, jolla on kaava 20

H O x O

I · I U

-N-C-N-C-R' jossa R1 on furyyli, tienyyli, fenyyli, halogeenifenyyli, 25 metyylifenyyli, styryyli, halogeenistyryyli, metyylisty- ryyli tai ryhmä, jolla on kaava y -N-R" 30 jossa R" on vety, Ci-C^-alkyyli, bentsyyli, C2-Cs-alkano- m : ' yyli tai Ci-Ca-alkyylisulfonyyli, ja x ja y ovat erikseen ollessaan vety tai Cj-C4-alkyyli ja ollessaan yhdessä muodostavat 5- tai 6-jäsenisen renkaan, jolla on kaava 35 < c * 9 93359

O

Λ -Ν' N-R" 5 MCH2)/ jossa ryhmällä R" on sama merkitys kuin edellä ja q on 2 tai 3, tai Q on substituoitu aminoryhmä, jolla on kaava .0 jj ..

r \ n n (CfCr«lk)*N N—C N· ; \ / tai Q on bentsamidoryhmä, jolla on kaava l l 20 jossa b' on muuttuja 1-3, tai R4C0 on asyyliryhmä, jolla on kaava «TV-raJ—

25 •,y\s=S

• t a « jossa merkinnöillä a ja a' on edellä esitetty merkitys, Z on O tai S ja n on 0 tai 1, tai oksimino-substituoitu asyyliryhmä, jolla on kaava 30

• c e c Q

* · * * R*~irc“ N\ X0-R"’ 35 tlk 10 93359

Jossa ryhmällä R° on sama merkitys kuin edellä ja R'" on vety, Cj-C^-alkyyli tai karboksisubstituoitu alkyyli tai sykloalkyyliryhmä, jolla on kaava 5 c -C-(CH2).C00R"" d jossa m on 0 - 3 Ja c ja d erikseen ollessaan ovat toisis-10 taan riippumatta vety tai Cx-C3-alkyyli ja yhdessä ollessaan muodostavat hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 3- - 6-jäsenisen karbosyklisen renkaan ja jossa R"" on vety, Cj^C^-alkyyli tai karboksisuojattu esterin muodostava ryhmä.

15 Esimerkkejä edellä esitetyistä asyyliryhmistä, kun R on asyyliaminoryhmä, ovat asetyyli, propionyyli, syaani-asetyyli, bromiasetyyli, fenyyliasetyyli, fenoksiasetyyli, fenyylitioasetyyli, bentsoyyli, tienyyliasetyyli, furyy-liasetyyli, bentsotienyyliasetyyli, bentsofuryyliasetyyli, 20 fenyyliglysyyli, mandeloyyli, fenyylimalonyyli, o-sulfo-fenyyliasetyyli, a-(4-hydroksibentsamido)fenyyliasetyyli, o- (4-etyylipyratsin-2,3-dioni-l-yylikarbonyyliamino)-a-fenyyliasetyyli, 4-kloorifenyylitioasetyyli, 4-hydroksi-fenyyliglysyyli, 2,6-dimetoksibentsoyyli, 3-kloori-4-hyd-. . 25 roksifenyyliglysyyli,2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi- imlnoasetyyli ja 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-karboksime-toksi-iminoasetyyli.

Edullisia ryhmän R sisältämiä asyyliryhmiä ovat fenyyliasetyyli ja fenoksiasetyyli.

30 Suojatussa aminoryhmässä R olevat suojaryhmät ovat ryhmiä, jolta käytetään tavallisina suoja- tai sulkuryhmi- c I · :; nä aminoryhmän väliaikaiseen suojaukseen. Sellaisia ryhmiä käytetään usein yhdisteen valmistuksen aikana estämään ei-tolvottuja sivureaktioita, jotka kohdistuisivat suojaamat-35 tomaan aminoryhmään. Aminoryhmä suojataan esimerkiksi sil- t <. o 11 93359 loin, kun se voisi kilpailla asylointireaktion tai este-röintireagenssin kanssa, joka on suunnattu saman molekyylin toiselle puolelle. Esimerkkejä sellaisista tavallisista suojaryhmistä ovat aryyli-, aralkyyli-, alkyyli-, syk-5 loalkyyli- tai bisyklo-oksikarbonyyliryhmät

O

5 H

R5-0-C- 10 jossa R5 on aryyli, esimerkiksi fenyyli, 4-metyylifenyyli tai naftyyli, aralkyyli, esimerkiksi bentsyyli tai 4-me-toksibentsyyli, alkyyli, esimerkiksi C^-C^-alkyyli kuten metyyli, etyyli tai t-butyyli, sykloalkyyli, esimerkiksi syklopropyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyll, bisykloal-15 kyyli, esimerkiksi adamantyyli tai bisykloheptenyyli yms.

Aminon suojaryhmä voi olla myös enamiini, jollainen muodostuu vapaan aminoryhmän reaktiossa β-ketoesterin tai 6-diketonin kanssa, kuten esimerkiksi etyyliasetoasetaatin, metyyliasetoasetaatin, ase tyyli asetonin tai bentsoyyliase-20 tönin yms kanssa. Muita tavallisia suojaryhmiä, joita ryhmä R voi esittää, ovat trifenyylimetyyliamino, difenyyli-metyyliamino, M0x"-ryhmä, jolloin R on 4,5-difenyyli-4-oksatsolin-2-on-l-yyli tai halogeeniasetyyliryhmät, esimerkiksi klooriasetyyli tai diklooriasetyyli.

... 25 Karboksin suojaryhmät, joita on merkitty symbolilla A kaavassa 1, ovat tavallisia suojaryhmiä, joita yleensä käytetään B-laktaamin yhteydessä happaman karboksiryhmän väliaikaiseen suojaukseen tai sulkuryhminä estämään sen kilpailu toivottujen reaktioiden kanssa, jotka tapahtuvat 30 molekyylin muissa kohdissa. Esimerkkejä sellaisista suoja-.*<r ryhmistä ovat alkyyli, alkenyyli, halogeeni alkyyli, aral- 1 * kyyli, silyyli, aktiiviset esterit, joita muodostuu N-hyd- roksiyhdisteiden kanssa, anhydridit yms. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat alkyyli kuten etyyli, t-butyyli tai 35 t-amyyli, alkenyyli kuten allyyli, 2-butenyyli tai 2,2- (Π.

12 93359 dimetyylipropenyyli, aralkyyli kuten bentsyyli tai substi-tuoitu bentsyyli, esimerkiksi 4-metoksibentsyyli tai di-fenyylimetyyli, silyyliryhmät kuten tri-fCi-C^-alkyyli)-silyyli, esimerkiksi trimetyylisilyyli, trietyylisilyyli, 5 t-butyylidimetyylisilyyli tai 2-(trimetyylisilyyli)etyyli, aktiiviset esterit, joita muodostuu N-hydroksiyhdisteiden kuten £taali-imidon, sukkinimidon tai bentstriatsolin kanssa, anhydridit, joita muodostuu etyyliklooriformiaa-tin, metyyliklooriformiaatin tai isobutyyliklooriformiaa-10 tin kanssa, anhydridit, joita muodostuu muiden happojen kuten etikkahapon tai bentsoehapon kanssa, aktiiviset esterit, joita muodostuu fenolien kuten pentakloorifenolin kanssa, ja muut tavalliset karboksisuojaryhmät kuten fe-nasyyli tai kloorifenasyyli.

15 2-substituoituja metyylisulfoneja, joilla on kaava 1, jossa Y on R4Se- tai R4S-, saadaan saattamalla kaavan 3 S— 20 J-i } <3> 0 Γ

COOA

mukainen 2-metyleenisulfoni reagoimaan selenoliyhdisteen 25 R4SeH tai merkaptaanin R4SH kanssa, joissa R4 merkitsee sa-* maa kuin edellä. Esimerkiksi selenofenoli voi reagoida kaavan 3 mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan 2-fe-nyyliselenometyylisulfonia 1. Merkaptaanin tai selenoliyhdisteen reaktio voidaan toteuttaa Wrightin et ai. US-pa-30 tenttijulkaisussa 3 660 395 esittämällä tavalla korvaamal la Wrightin et ai. käyttämä kefalosporiinisulfoksidi kefa- • * losporiinisulfonilla. Mitä tahansa Wrightin et ai. kuvaamaa 2-tiosubstituoitua metyylikefalosporiiniyhdistettä voidaan käyttää sulfonimuodossa lähtöaineena keksinnön 35 mukaisessa menetelmässä.

13 93359 2-eksometyleenisulfoneja (3) valmistetaan käyttäen 2-substituoimattoman kefalosporlinisulfonin Mannich-tyyppistä reaktiota. Esimerkiksi 7-asyyliamino-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoesterisulfonin voidaan antaa 5 reagoida aldehydin R3C(0)H ja sekundaarisen amiinihydro-kloridin kuten dimetyyliammoniumkloridin kanssa, jolloin saadaan epästabiili dimetyyliaminometyyli-addukti. Epästabiili addukti hajoaa, jolloin muodostuu 2-eksometyleeni-kefeemisulfoni (3). Tätä menetelmää yhdisteen (3) valmis-10 tamlseksi kuvaavat Wright et ai. US-patenttijulkaisussa 3 660 396, jossa sulfoksidlmuodossa oleva kefalosporiini muutetaan 2-eksometyleenisulfoksideiksi. Wrightin käyttämän sulfoksidimuodon korvaaminen kefalosporiinisulfoneilla tuottaa yhdistettä 3.

15 Esimerkkejä aldehydeistä R3C(0)H ovat formaldehydi, asetaldehydi ja propionialdehydi.

Lähtöaine (1), jossa Y on karboksiryhmä, voidaan valmistaa käyttäen tunnettua 2-karboksikefalosporiinia. 2-karboksikefalosporiiniesteri hapetetaan ensin sulfoniksi 20 käyttäen ylimäärää perhappoa, esimerkiksi m-kloorlperbent-soehappoa tai perrikkihappoa, tai käyttäen permanganaat-tia. Sen jälkeen 2-karboksikefalosporilnisulfoni muutetaan happokloridksi, josta saadaan sen reagoidessa diatsometaa-nin kanssa Arndt-Eistertln reaktion mukaisesti 2-karboksi-, ( 25 metyylikefalosporllnlsulfonia (1).

Esimerkkejä kefalosporiinisulfoneista (1), joita voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, on esitetty seuraavassa taulukossa 1.

Tässä kuvatun prosessin edullisessa suoritusmuodos-30 sa käytetään kaavan 1 mukaista yhdistettä, jossa Y on ryhmä R4Se-, Z on JL , R on aminoryhmästään suojattu fenyy-^ ch3 liglysyyliaminoryhmä, A on allyyli, bentsyyli, difenyyli-35 metyyli tai t-butyyli ja vapaaradikaall-lnitiaattori on tri(n-butyyli)tinahydridi.

14 93359

Edelleen prosessin eräässä edullisessa suoritusmuodossa käytetään yhdistettä (1), jossa R on fenoksiasetyy-11amino, fenyyliasetyyliamino tai aminon suojaryhmä ja Z

5 on yX

^^ch3

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu selventämään edelleen keksintöä, eikä niitä tule pitää sitä rajoittavina.

10 Valmistus 1 7-β-f enoks iasetyy 1 iamino-2-eksomety leeni - 3-metyy 1 i- 3-kefeemi-4-karboksylaatti-l,1-dioksidin valmistus

Lietettä, joka sisälsi 42,85 g (200 mmol) 7-amino-deasetoksikefalosporaanihappoa (7-ADCA) 400 ml:ssa diok-15 saania ja 200 ml:ssa vettä, käsiteltiin 200 ml:11a 1 M natriumhydroksidia 30 min:n ajan. Liuos, joka sisälsi 29 ml (210 mmol) fenoksiasetyylikloridia 130 ml:ssa asetonia, ja 100 ml 2 M natriumhydroksidia lisättiin erikseen ja samanaikaisesti pisaroittain sellaisella nopeudella, 20 että lietteen pH pysyi arvossa 8-9. Saatu liuos haihdutettiin alennetussa paineessa haihtuvien aineiden haihduttamiseksi ja uutettiin dietyylleetterlllä neutraalin materiaalin poistamiseksi.

7-fenoksiasetyyliamino-3-metyyli-3-kefeemi-4-kar-. # 25 boksylaattiliuos lisättiin liuokseen, joka sisälsi 71,3 g (210 mmol) tetra-n-butyyliammoniumhydroksidisulfaattia 700 ml:ssa dikloorimetaania ja 700 ml:ssa vettä ja jonka pH oli säädetty arvoon 7,5 käyttäen 2 M natriumhydroksidia. Seosta sekoitettiin noin 5 min ja dikloorimetaanikerros 30 erotettiin. Vesifaasia uutettiin kahdesti dikloorimetaa-nilla ja uutteet yhdistettiin orgaaniseen kerrokseen. Or-gaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin ruskeaksi öljyksi, öljy liuotettiin 250 ml:an tri-kloorimetaania ja lisättiin 34,6 ml (400 mmol) allyylibro-35 midia (suodatettu aiemmin aktivoidun alumiinioksidin läpi) samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin noin 19 tuntia 11 15 93359 huoneenlämpötilassa ja kun ohutkerroskromatografla osoitti jäljellä vielä olevan lähtöainetta, lisättiin 17 ml allyy-llbromidia ja seosta kuumennettiin lämpötilaan 50 °C samalla sekoittaen noin 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin 5 kiertohaihduttimessa trikloorimetaanin poistamiseksi ja väkevöity liuos liuotettiin dietyylieetterin ja dikloori-metaanin seokseen (3:1, v:v) ja liuosta uutettiin kahdesti puskurilla pH 7, kerran suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos haihdutettiin alennetussa pallo neessa, jolloin saatiin allyyli-7-fenoksiasetyyliamino-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaattia epäpuhtaana keltaisena kiinteänä aineena.

Epäpuhdas esteri (n. 200 mmol) liuotettiin 800 ml:aan DMF:a, liuos jäähdytettiin lämpötilaan 5 °C ja 11-15 sättiin liuos, joka sisälsi 43,9 g (210 mmol) m-kloori-bentsoehappoa (85 %, tekn.) 250 ml:ssa etyyliasetaattia, sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi arvossa alle 25 eC. Kun lisäys oli päättynyt, ohutkerroskromatografian perusteella voitiin havaita suurimmaksi osaksi sulfoksidia 20 ja jälkiä sulfonista, mutta ei lähtöainetta. Sen jälkeen seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan sulfoksidin ja sulfo-nin saamiseksi. Tämä seos yhdistettiin toiseen sulfonin valmistuserään seuraavalla tavalla:

Liuosta, joka sisälsi 24 g (59,3 mmol) allyyli-7-. , 25 fenoksiasetyyliamino-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti- 1-oksidia 200 ml:ssa DMF:a, käsiteltiin huoneenlämpötilassa 13,6 g:11a (65 mmol) m-klooriperbentsoehappoa. Reaktio-seos kaadettiin etyyliasetaattiin ja liuosta uutettiin kolme kertaa NHCl-kloridin ja suolaveden seoksella (1:1), 30 kerran puskurilla pH 7, kerran vetykarbonaatilla ja kui-vattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös yhdistettiin • *.

edellä kuvatulla tavalla saatuun sulfoksidi-sulfoni-seok-seen ja sulfoni kiteytyi di-isopropyylieetteri-dikloorime-taani-seoksesta. Emäliuos kromatografoltiin praparatilvi-35 sella HPLC:lla, jolloin saatiin sulfonituote. Saadun sulfonin kokonaispaino oli 43,0 g.

16 93359

Liuokseen, joka sisälsi 43,0 g (102,2 mmol) sulfo-nla, allyyli-78-fenoksiasetyyliamino-3-metyyli-3-kefeemi- 4-karboksylaatti-l, 1-dloksldia, 600 ml:ssa dloksaanla, lisättiin 150 ml 37-%:ista formaldehydin vesiliuosta. Liuos-5 ta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja lisättiin 12,64 g (155 mmol) dimetyylianunoniumkloridla. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa noin 2 tuntia ja kun dioksaanista oli haihdutettu alennetussa paineessa noin puolet, muodostui kiinteää ainetta. Koko seosta kiinteä aine mukaan lukien 10 uutettiin etyyliasetaatin ja suolaveden sekä 1 M HCl:n muodostamalla l:l-seoksella. Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin kiertohaihduttimessa. Tuotteen kiinteä jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetterin ja dikloorimetaanin 15 seoksesta. Saatiin 40,3 g (91 %) haluttua tuotetta, al-lyyli-78-fenoksiasetyyliamino-2-eksometyleeni-3-metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti-l,1-dioksidia.

Massaspektri (kenttädesorptio): M* 432 UV-spektri (C2H50H) w 307 nm, - 4092 20 M 261 nm, - 7558 IR-spektri (KBr): 1772 cm'1 (6-laktaamikarbonyyli) 1732 cm'1 (esterikarbonyyli) NMR: (CDC13) 6 2,23 (s, 3H); 4,59 (s, 2H); 4,80 (d, 2H); 4,91 (d, 1H); 5,35 (d, 1H); 5,39 (d, 1H); 5,95 (m, . . 25 1H); 6,20 (d, 1H); 6,25 (d/d, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,90-7,38 (aromaattinen H); 8,02 (d, 1H).

Valmistus 2

Allyyli-78-fenoksiasetyyliamino-2-fenyyliselenome-tyyli-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l,1-dioksidi 30 Liuokseen, joka sisälsi 1,30 g (3 mmol) valmistuk sen 1 mukaisesti tehtyä 2-metyleenisulfonia 10,5 ml:ssa « asetonitriiliä, lisättiin ylimäärä selenofenolia ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa noin 30 min. Tuote saostui reaktioseoksesta ja se suodatettiin ja kuivattiin 35 alennetussa paineessa. Saatiin 446 mg otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä. Suodos haihdutettiin kui- 17 93359 viin ja "tuotejäännös kiteytettiin dikloorimetaanin ja di-isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin toinen erä tuotetta.

Massaspektri (kenttädesorptio): M* 590 5 UV (C2H5OH): 239 nm, ε« 13481,6 NMR: (CDC13) 6 2,03 (s, 3H); 3,40 (d, 2H); 3,95 (t, 1H); 4,59 (s, 2H); 4,69-4,81 (m, 3H); 5,32 (d/d, 1H); 5,38 (d/d, 1H); 5,85-6,00 (m, 1H); 6,19 (d/d, 1H); 6,90-7,62 (aromaattinen H); 8,10 8d, 1H).

10 IR (KBr): 1766 cm*1 (β-laktaamikarbonyyli) 1727 cm*1 (esterikarbonyyli)

Esimerkki 1

Allyyli-7e-fenoksiasetyyliamino-3-metyyli-l-karba-(detia)-3-kefeemi-4-karboksylaatti 15 Suspensioon, joka sisälsi 5 g (8,5 mmol) allyyli- 7B-fenoksiasetyyliamino-2-fenyyliselenometyyli-3-metyyli- 3-kefeemi-4-karboksylaatti-l,1-dioksidia ja 2,62 g (16 mmol) atsobisisobutyronitriiliä 100 ml:ssa diglyymiä, lisättiin 6,77 ml (25,7 mmol) tri-n-butyylitinahydridiä.

20 Reaktioseos kuumennettiin lämpötilaan noin 100 *C. Reak-tioseoksesta alkoi kehittyä kaasua lämpötilassa n. 86 °C ja kaasunkehitys päättyi noin 15 min:n kuluttua. Saavutettu maksimilämpötila oli 112 °C.

25 min:n kuluttua pienellä määrällä seosta suori-25 tettiln ohutkerroskromatograf ia-ajo käyttäen etyyliasetaatin ja dikloorimetaanin seosta 15:85 (tilavuus/tilavuus). Kromatogrammi osoitti, että kaikki lähtöaine oli reagoinut.

Sen jälkeen reaktioseos haihdutettiin diglyymin 30 poistamiseksi ja jäännös liuotettiin asetonitriiliin.

Liuos pestiin pentaanllla ja haihdutettiin kuiviin, joi- • .

loin saatiin 8,9 g keltaista öljyä, öljy kromatografoitiin Florisilillä käyttäen ensin eluenttina dikloorimetaania, sen jälkeen etyyliasetaatin ja dikloorimetaanin seosta 35 20:80 v:v ja sen jälkeen etyyliasetaattia. Kerättiin usei ta fraktioita. Ensimmäisissä fraktioissa oli 1,12 g allyy- 18 93359 li-7B-fenoksiasetyyliamino-2- (tri-n-butyy litinä )metyyli- 3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksylaatti-l,1-dioksidia.Keski-fraktiot sisälsivät 1,66 g tunnistamattomia pelkistystuot-teita, kun taas loppufraktioista saatiin 0,93 g 1-karba-5 3-kefeemin ja pelkistystuotteiden seosta. Seokselle saatiin kolme täplää ohutkerroskromatografoitaessa silikagee-lillä käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta 60:40 (tilavuus/tilavuus).

l-karba-3-kefeemin ja pelkistystuotteiden seos kro-10 matografoitiin silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin gradienttia heksaanissa 0 - 60 %, jolloin saatiin A) 19 mg l-karba-3-kefeemiä, B) 510 mg seosta ja C) 73 mg ohutker-roksessa hitaammin liikkuvan täplän materiaalia.

l-karba-3-kefeeminA), allyyli-7B-fenoksiasetyylia-15 mino-3-metyyli-l-karba(detia)-3-kefeemi-4-karboksylaatin, molekyyllpaino oli 370 määritettynä massaspektrin avulla ja sillä oli seuraavat spektriominaisuudet.

UV (C2H5OH): λ 26β; ε « 8,584 NMR (CDC13): δ 1,42 (m, 1H); 1,91 (m, 1H); 2,05 (s, 20 3H); 2,31 (m, 2H); 3,85 (m, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,65-4,80 (m, 4H); 5,95 (m, 1H); 6,85-7,30 (aromaattinen H).

Seos B) (510 mg) kromatografoitiin silikageelillä käyttäen gradienttieluointia, jolloin saatiin 49 mg allyy-li-76-fenoksiasetyyliamino-3-metyyli-l-karba(detia)-2-ke-25 feemi-4-karboksylaattia.

Massaspektri: 370 M* NMR (CDCI3): 6 1,80 (s, 2H); 2,40 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 3,80 (t, 1H); 4,55 (s, 2H); 4,82 (d, 1H); 5,30 (d, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,70 (s, 1H); 5,95 (m, 1H); 6,90-7,42 30 (aromaattinen H).

UV ( C2Hs0H ): λ265; ε - 12970 • λ275; ε 2430 l-karba-3-kefeemillä (A) on rakennekaava 35 il 19 93359 O QCH^ONtw: ·χΧ 5 J--CH1 COOCH,CH>CH, ja seoksesta B saadulla l-karba-2-kefeemillä on kaava 10 a? ; ^ A--CH, 15 # COOCH,CH.CH, a t

» V

A

Claims (2)

20 93359

1. Menetelmä 7B-(suojattu amino tai asyyliamino)-3-metyyli-l-karba-(l-detia)-(2 tai 3)-kefeemi-4-karboksy- 5 laattiyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (2) H H Ϊ 10 (2) COOA jossa R on asyyliamino tai suojattu amino, 15. on kaksiarvoinen ryhmä, jolla on kaava ^J_ch3 tai JJ-CH 3, ja A on karboksin suojaryhmä, 20 tunnettu siitä, että 2-substituoitu metyylikefa-losporiini-1,1-dioksidi, jolla on kaava (1) o a * \r-CH-Y Tp1 COOA jossa R ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on sopiva .... 30 vapaaradikaaliprekursoriryhmä, kuten fenyyliselenidi, saa- e · tetaan reagoimaan inertissä liuottimessa lämpötilassa 45 eC - 150 eC vapaaradikaali-initiaattorin kanssa, joka on tri-(n-butyyli)tinahydridi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että R on fenoksiasetyyliamino. Il: 21 93359