HU206716B - Process for producing 1-carba/dethia/-cephemes - Google Patents
Process for producing 1-carba/dethia/-cephemes Download PDFInfo
- Publication number
- HU206716B HU206716B HU894851A HU485189A HU206716B HU 206716 B HU206716 B HU 206716B HU 894851 A HU894851 A HU 894851A HU 485189 A HU485189 A HU 485189A HU 206716 B HU206716 B HU 206716B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- free radical
- hydrogen
- carba
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás l-karba-(detia)-cefém antibiotikum vegyületek előállítására. Részletesebben a találmány tárgya gyökös eljárás cefalosporin-1,1-dioxid l-karba(detia)-cefémmé történő átalakítására.
Az l-karba(detia)-cefémek totálszintézisét már leírták. Például Christensen és munkatársai a 4 226 866 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 3-szubsztituált-metil-l -cefalosporinok előállítását, míg Evans és munkatársai a 4 665 171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy aszimmetrikus szintézist írtak le. Az l-oxa(detia)cefalosporinok és a cefalosporinok széleskörűen vizsgált vegyületek, és számos ilyen típusú terápiásán alkalmazható antibiotikumot kidolgoztak. Az 1-karba(detia)-cefalosporinok ilyen vizsgálatnak nem voltak alávetve. Számos kutatás folyik 1-karba-cefalosporinok különösen nagy léptékben! előállítási eljárásainak kidolgozásával kapcsolatban.
A találmány tárgya eljárás, amelynek során szabad gyök közbenső terméken keresztül 2-szubsztituált-metil-cefalosporin-1,1-dioxidot közvetlenül l-karba(detia)-cefalosporinná alakítunk. A 2-szubsztituált-metilcefalosporin, amelyben a szubsztituens egy szabad gyök prekurzor, például egy fenil-szeleno-csoport, szabad gyök iniciátorral, mint például trialkil-ónhidriddel trialkil- vagy triaril-germániummal reagáltatva 1-karba(detia)-3-cefém-4-karbonsavat vagy észterét szolgáltatja.
Az l-karba(detia)-3-cefém terméket a kívánt 1-karba-3-cefém-antibiotikummá alakíthatjuk vagy egyes esetekben az eljárásban közvetlenül a kívánt antibiotikumot állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű 1 -szubsztituált-metil-cefalosporin-1,1 -dioxidot, ahol az általános képletben
R jelentése aminocsoport, a „Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Green) 1981. c. kézikönyv 220. oldalán „Amides” címen felsorolt védőcsoportok, előnyösen fenil-acetamido- vagy fenoxi-acetamido-csoport,
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; előnyösen hidrogénatom, 1-etilidéncsoport vagy 1-(1-6 szénatomszámú alkil)-1-etilidén-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
A jelentése karboxilcsoport védőcsoport, előnyösen terc-butil-, allil- vagy benzilcsoport, és
Y jelentése szabad gyök prekurzor csoport.
A találmány szerinti szabad gyökös eljárást körülbelül 45 “C-körülbelül 150 °C, előnyösen körülbelül 60 °C-körülbelül 90 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az eljárás előnyösen inért oldószerben végezhető, amely szokásos szerves oldószer vagy ezek keveréke lehet. Például ilyen oldószerek lehetnek éterek, alkoholok, nitrilek, ketonok, amidok és észterek, amelyekben az (1) általános képletű cefalosporin-szulfon legalább részben oldható. Ilyen oldószerek például a dipropil-éter, dibutil-éter, diglim, dioxán, etanol, propanol, butanol, etilénglikol, acetonitril, butiroriitril, dietil-keton, metil-izobutil-keton, ciklohexanon, dimetilformamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforamid, etilacetát, metil-propionát, etil-butirát és metil-benzoát. A gyökfogóként vagy gyök stabilizálóként ismert oldószereket mint például a nitrobenzolt az eljárásban nem alkalmazhatjuk.
Az (1) általános képletű cefalosporin-szulfonban az Y csoportot „szabad gyök prekurzor csoportnak” nevezzük. Ilyen csoportok azok a gyökkémiában ismert csoportok, amelyek könnyen szolgáltatnak szabad gyököt amikor gyökképzés körülményei közé kerülnek. A találmány szerinti eljárásban az Y csoport bármely csoport lehet, amely képes az (A) általános képletű gyököt szolgáltatni.
Ugyan számos ilyen csoport ismert, speciális alkalmazható csoportok a (18) általános képletű szelenidek vagy a (19) általános képletű szulfidok, ahol az általános képletben R4 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkenil-csoport, 2-6 szénatomszámú alkinil-csoport, fenilcsoport, naftilcsoport, pirimidinilcsoport, tetrazolil-csoport, piridinil-csoport, benzotienil-csoport vagy benzofuril-csoport; egy karboxilcsoport; egy tiokarbonát csoport, amely ArCO(S)O vagy ArSC(S)O csoport, ahol Ar jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport; vagy egy heterociklusos tion-észter-csoport, például (N-piridil-2-tion)-oxikarbonil-csoport vagy (N-pirimidil-2-tion)-oxikarbonil-csoport. Az Y csoport lehet továbbá cobalt(I)szalofén-csoport, amelyet kobalt atom és dibenzál-etilén-diamin közötti komplex kötéssel képezünk és amelyben a kobalt atom az (1) általános képletű vegyűlet 2-metilén-csoportjához kötött. A szabad gyököt a Co(I)szalofén és besugárzás például UV besugárzás segítségével állítjuk elő. Előnyös szabad gyök prekurzor csoport a találmány szerinti eljárásban a (18) általános képletű szelenidcsoport, különösen egy aril-szelenid csoport, például fenil-szelenid-csoport, ahol Y jelentése C6H5Se~.
Az eljárásban alkalmazható szabad gyökképző iniciátor egy trialkil-ónhidrid, mint például tri-(l-4 szénatomszámú alkil)-ónhidrid, egy triaril-ónhidrid, (Ar)3SnH, ahol az arilcsoport lehet fenilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-fenil-csoport, klór-fenil-csoport, egy tri-aralkil-ónhidrid, mint például tribenzil-ónhidrid és szubsztituált tribenzil-ónhidridek, például tri-(4-metil-benzil)-ónhidrid, és hasonló szerves ónhidridek. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható előnyös szabad gyök iniciátorok a trialkil-ónhidridek. Ilyen előnyös hidridek például a trimetil-ónhidrid, a trietil-ónhidrid és a tributil-ónhidrid. A szerves ónhidridet más szabad gyök iniciátorral együtt is alkalmazhatjuk, amely lehet például azovegyület, például 2,2-azobiszizobutironitril és így az iniciálási folyamatot elősegíthetjük.
A találmány szerinti folyamat gyorsan lezajlik és a cefalosporin-szulfon formát gyorsan a megfelelő 1-karba(detia)-cefalosporinná alakítja át.
A találmány szerinti eljárás gyökös folyamatát az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. Mint a reakcióvázlaton bemutattuk, a kulcs (B) általános képletű gyök az (A) általános képletű gyök intramolekuláris gyökátrende2
HU 206 716 Β ződésével és kéndioxid vesztéssel keletkezik. A (B) általános képletű gyök ezután (C) általános képletű gyökké alakul, amely hidrogénatom felvétellel a folyamat terminálását teszi lehetővé. A termináláshoz szükséges hidrogénatom az ónhidridből származhat, amelyet a folyamatban alkalmaztunk vagy más forrásból, például az alkalmazott oldószerből származhat.
A találmány szerinti eljárásban kapott (2) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos eljárásokkal izolálhatjuk és szokásos módszerekkel választhatjuk el (például kromatográfiás eljárással) a melléktermékektől. Amennyiben az (1) általános képletű kiindulási anyag 3-cefém (Z = R2), (2) általános képletű
1- karba-3-cefém mellett izomer l-karba-2-cefém (R-R2) is keletkezik. Az izomert könnyen kívánt 3-cefémmé izomerizálhatjuk tercier aminnal például trietilaminnal végzett kezelés segítségével. Egy melléktermék, amelyet gyakran megfigyelhetünk az eljárásban abban az esetben, ha organo ónhidridet alkalmazunk, a
2- metil-3-cefém-szulfon észter. Ez a melléktermék valószínűleg nem szabad gyökös folyamatban, hanem
2-elektronos redukciós lépésben keletkezik.
A találmány tárgya továbbá (A) és (B) általános képlettel jelölt gyök. Ezek a gyökös vegyületek átmeneti közbenső termékek, amelyek létét nemcsak a termék szerkezete bizonyítja, hanem keletkezésüket gyökfogók segítségével is bizonyítottuk. Például amennyiben az (1) általános képletű vegyületet olyan reakciókörülmények közé helyezzük, amelyek az (A) általános képletű gyök keletkezését eredményezik, de a reakcióelegybe 10% nitrobenzolt is helyezünk, az (A) gyök ezzel reakcióba lép és a folyamatban a szabad gyökös reakcióúton keletkező termék helyett 2-elektron folyamatban keletkező redukciós termékek keletkeznek. A fenti gyökök létezése fizikai eljárásokkal is kimutatható.
Előnyös találmány szerinti (A) és (B) általános képletű gyökök, amelyekben R jelentése acil-amino-csoport, különösen fenil-acetil-amino-csoport és fenoxiacetil-amino-csoport; R3 jelentése hidrogénatom; és A jelentése t-butil-csoport, allilcsoport vagy benzilcsoport. Előnyös gyökök például a (22) és (23) képletű gyökök.
A kiindulási anyag lehet az (1) általános képletű
7-acil-amino-szubsztituált-cefalosporin-szulfon. Ilyen csoportok például karbonsavakból levezethető csoportok, különösen a cefalosporin antibiotikumok 7-helyzetében és a penicillin antibiotikumok 6-helyzetében található acilcsoportok lehetnek. Ezek lehetnek a (20) általános képletű acilcsoport, a (21) általános képletű acil-amino-csoport, amelyek lehetnek 1-5 szénatomszámú alkanoil-csoport, szubsztituált 2-5 szénatomszámú alkanoil-csoport, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, cianocsoport, vagy hidroxilcsoport; egy (7) általános képletű aril-acetil-csoport, vagy heteroarilacetil-csoport, ahol R° jelentése tienil-csoport, benzotienil-csoport, furil-csoport, tiazolil-csoport, oxazolilcsoport, izoxazolil-csoport, izotiazolil-csoport, pirazolil-csoport, tiadiazolil-csoport, oxa-diazolil-csoport, piridil-csoport, vagy azok a heterociklusos csoportok, amelyek 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, aminocsoport, védett-aminocsoport vagy hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaznak; ciklohexadienil-csoport, naftilcsoport, fenilcsoport vagy (8) képletű csoport, ahol a és a’jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, aminocsoport, amino-metil-csoport, metil-szulfonil-aminocsoport, hidroxi-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, karboxilcsoport, védett-karboxilcsoport, karboxil-metil-csoport vagy védett karboxi-metil-csoport; Q jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, karboxilcsoport, védett karboxilcsoport, szulfocsoport (-SO3H), aminocsoport, védett-aminocsoport vagy (9) általános képletű szubsztituált aminocsoport, ahol R’ jelentése furil-csoport, tienil-csoport, fenilcsoport, halo-fenil-csoport, metil-fenil-csoport, sztiril-csoport, halo-sztiril-csoport, metilsztiril-csoport; vagy (10) általános képletű csoport, ahol R” jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, benzilcsoport, 2-5 szénatomszámú alkanoil-csoport, vagy 1-3 szénatomszámú alkil-szulfonilcsoport; és x és y jelentése külön csoportként hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy együttesen (11) általános képletű 5- vagy 6-tagú gyűrű, ahol R”” jelentése a fent megadott és q jelentése 2 vagy 3; vagy Q jelentése (12) általános képletű szubsztituens, vagy (13) általános képletű benzamido-csoport, ahol b’jelentése 1-3 közötti egész szám;
vagy a (20) általános képletű csoport jelentése (14) általános képletű acilcsoport, ahol a és a’ jelentése a fent megadott, Z jelentése oxigénatom vagy kénatom és n jelentése 0 vagy 1;
vagy (15) általános képletű oximino-szubsztituált acilcsoport, ahol R° jelentése a fent megadott, és R”” jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy (16) általános képletű karboxi-szubsztituált alkil- vagy cikloalkil-csoport, ahol m jelentése 0-3, és c és d jelentése külön csoportként egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, és együttesen az őket összekapcsoló szénatommal együtt 3-6-tagú heterociklusos gyűrű; és ahol R”” jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy karboxilcsoport védőcsoport észterképző csoport.
A fent leírt acilcsoportok, amelyekben R jelentése acil-amino-csoport például lehetnek acetil-csoport, propionil-csoport, ciano-acetil-csoport, bróm-acetil-csoport, fenil-acetil-csoport, fenoxi-acetil-csoport, feniltio-acetilcsoport, benzoil-csoport, tienil-acetil-csoport, furil-acetil-csoport, benzotienil-acetil-csoport, benzofuril-acetilcsoport, fenil-glicil-csoport, mandeloil-csoport, fenilmalonil-csoport, alfa-(szulfo-fenil)-acetil-csoport, alfa(4-hidroxi-benzamido)-fenil-acetil-csoport, alfa-(/4-etilpirazin-2,3-dion-1 -il/-karboml-amino)-alfa-fenil-acetilcsoport, (4-klór-feniltio)-acetil-csoport, (4-hidroxi-fenil)-glicil-csoport, 2,6-dimetoxi-benzoil-csoport, 3-klór4-hidroxi-fenil-glicil-csoport, 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(metoxi-imino)-acetil-csoport és 2-(2-amino-tiazol-4-il)2-(karbometoxi-imino)-acetil-csoport.
HU 206 716 Β
A találmány szerinti előnyös acilcsoportok a fenilacetil-csoport és a fenoxi-acetil-csoport.
Az (1) általános képletben A csoporttal jelzett karboxilcsoport védőcsoportok a béta-laktám szakirodalomban a savas karboxilcsoporí védésére alkalmazott 5 szokásos csoportok lehetnek, amelyeket abból a célból alkalmaznak, hogy a molekula más részein végzett átalakításokkal a szabad karboxilcsoport jelenléte miatt ne jöhessen létre kompetitív reakció. Ilyen karboxilcsoport védőcsoportok lehetnek alkilcsoport, alkenil- 10 csoport, halo-alkil-csoport, aralkil-csoport, szilil-csoport, N-hidroxi vegyülettel és anhidriddekkel képzett aktív észterek és hasonlók. Ilyen csoportok például alkilcsoportok mint például etilcsoport, t-butil-csoport vagy t-amil-csoport; alkenil-csoportok mint például al- 15 Élcsoport, 2-butenil-csoport, vagy 2,2-dimetil-propenil-csoport; aralkil-csoportok mint például benzilcsoport vagy szubsztituált benzil-csoport például 4-metoxi-benzil-csoport vagy difenil-metil-csoport; szililcsoportok mint például tri-(l—4 szénatomszámú alkil)- 20 szilil-csoport, például trimetil-szilil-csoport, trietil-szilil-csoport, t-butil-dimetil-szilil-csoport, vagy 2-(trimetil-szilil)-etil-csoport; aktív észterek mint például N-hidroxi vegyületekkel képzett észterek például ftálimido- szukcínimido vagy benztriazol vegyületekkel 25 képzett észterek; anhidridek, amelyeket karboxilcsoport és halo-formiát reakciójával képezünk, például etil-klőr-formiáttal, metil-klór-formiáttal vagy izobutilklór-formiáttal képzett anhidridek; más savakkal, például ecetsavval vagy benzoesavval képzett anhidridek; 30 fenolokkal képzett aktív észterek, például pentaklór-fenollal képzett észter; és más, szokásos karboxilcsoport védőcsoportok, például fenacilcsoport vagy klór-fenacil-csoport.
Az (1) általános képletben, amennyiben Z jelentése 35 „1-6 szénatomszámú alkil-1 -etilidén-csoport”, az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, mint például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, terc-butil-csoport, pentilcsoport, neopentilcsoport, hexilcsoport és 40 hasonló csoport.
Az (1) általános képletű 2-szubsztituált-metil-szulfonátokat, amelyekben Y jelentése (18) vagy (19) általános képletű csoport, a (3) képletű 2-metilén-szulfonnal végzett reakcióval nyerhetjük, azt a (18a) általános 45 képletű szelenol vagy (19a) általános képletű merkaptán-vegyülettel reagáltatva, ahol az általános képletben R4 jelentése a fent megadott. Például szelenofenolt reagáltathatunk a (3) általános képletű vegyülettel és (1) általános képletű 2-(fenil-szeleno-metil)-szulfont állíthatunk elő. A merkaptánnal vagy szelenollal végrehajtott reakciót a Wright és munkatársai által a 3 660 395 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárással az ott alkalmazott cefalosporin-szulfoxidot cefalosporin-szulfonra cserélve végezhetjük. Bármely Wright és munkatársai által leírt 2szubsztituált-metil-cefalosporin vegyület alkalmazható szulfon formában a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként.
A (3a) általános képletű 2-exometil-szulfonokat egy 2-nemszubsztituált-cefalosporin szulfon Mannich típusú reakciójával állíthatjuk elő. Például a 7-(acilamino)-3-metil-3-cefém-4-karbonsav etilészter szulfon az R3C(O)H általános képletű aldehiddel és egy másodrendű amin hidrokloriddal, például dimetil-ammónium-kloriddal reagáltatható és astabil dimetil-aminometil addukt állítható elő. Az astabil addukt lebomlik és (3) általános képletű 2-exometilén-cefém szulfont szolgáltat. Ezt a (3) általános képletű vegyület előállítási eljárást Wright és munkatársai a 3 660 396 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták, ahol a cefalosporin szulfoxid formáját alakították 2-exometilén-szulfoxiddá. A szulfoxidot cefalosporinszulfonra cserélve Wright eljárásával a (3) általános képletű vegyület állítható elő.
Alkalmazható R3C(O)H aldehidek a formaldehid, az acetaldehid és a propionaldehid.
Az (1) általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben Y jelentése karboxilcsoport ismert 2-karboxicefalosporinokkal állíthatók elő.
Először egy 2-karboxi-cefalosporin észtert szulfonná oxidálunk feleslegben alkalmazott persav például m-klór-perbenzoesav, perszulfonsav vagy permanganát segítségével. A 2-karboxi-cefalosporin-szulfont savkloriddá alakítjuk, amely diazometánnal Amdt-Eistert reakcióban az (1) általános képletű 2-karboxi-metil-cefalosporin szulfonokat szolgáltatja.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (1) általános képletű szulfonok példáit az 1. táblázatban írjuk le.
1. táblázat (1) általános képletű 2-szubsztituált-metil-cefalosporin-szulfonok
R?R2 (4)
| R | Rl | r2 | r3 | Y | A | |
| 1 | C6H5CH2C(O)NH- | H | -ch3 | H | C6H5Se- | allil |
| 2 | C6H5OCH2C(O)NH- | H | -Cl | H | C6H5Se- | allil |
| 3 | C6H5OCH2C(O)NH- | -och3 | H | H | c6H5-s- | pMB1 |
| 4 | C6H5OCH2C(O)NH- | H | -CH=CH2 | H | CH3Se- | -ch3 |
HU 206 716 Β
| R | Rí | Rj | Rj | Y | A | |
| 5 | C6H5CH(NH2)C(O)NH- | H | -Cl | H | n-C4H9Se- | TCE2 |
| 6 | 2-tienil-acetÍl-amino | H | -sch3 | H | -COOH | allil |
| 7 | t-C4H9OC(O)NH- | H | -och3 | -CH3 | CeHj-S- | pMB |
| 8 | t-C4H9OC(O)NH- | H | CH2R2’ | H | c6h5-s- | pMB |
| 9 | CH3C(O)NH- | H | -CH2OC(O)CH3 | H | C2H5Se- | t—C4H9 |
| 10 | C6H5OC(O)NH- | H | -CH2OC(O)CH3 | Pirimidin-2-Se | t—C4H9 | |
| Z=^J=CH (5) | ||||||
| 11 | C6H5C(O)NH- | H | - | -ch3 | n-C4H9Se- | DPM3 |
| 12 | C6H5-CH2C(O)NH- | H | - | H | C6H5Se- | DPM |
| 13 | 2-tienil-acetil-amino | H | - | H | piridinil-2-Se- | allil |
| 14 | 2-(amino-tiazol-4-il)-2-(met- oxi-imino)-acetil-amino | H | - | H | C6H5-3- | C6H5CH2- |
| 15 | C6H5OCH2C(O)NH- | H | - | H | 5-tetrazoIil-Se- | c6h5ch2- |
| 16 | 2-furil-acetil-amino | H | - | H | C6H5-S- | c6h5ch2- |
| 17 | t-CH4H9OC(O)NH- | H | - | c2h5 | C6H5-Se- | allil |
Ι.ρΜΒ - p-metoxi-benzil
2. TCE - 2,2,2-triklór-acetil
3. DPM - difenil-metil
A találmány szerinti előnyös eljárásban (1) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben Y jelentése (18) általános képletű csoport, R3 jelentése hidrogénatom, Z jelentése R2 csoport, ahol R2 jelentése klóratom, metilcsoport vagy hidrogénatom, R] jelentése hidrogénatom, R jelentése aminocsoporton védett fenil-glicil-amino-csoport, A jelentése allilcsoport, benzilcsoport, difenil-metil-csoport, vagy t-butilcsoport és az alkalmazott szabad gyök iniciátor tributilónhidrid.
A találmány szerinti másik előnyös eljárásban (1) általános képletű vegyületet ahol az általános képletben R jelentése fenoxi-acetil-amino-csoport vagy fenilacetil-amino-csoport, R, jelentése hidrogénatom, Z jelentése metilidén-csoport =CH2, R3 jelentése fenil-szelenil-csoport és A jelentése allilcsoport alkalmazunk.
További előnyös találmány szerinti eljárás, amelyben (1) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol az általános képletben R jelentése fenoxi-acetil-aminocsoport, fenil-acetil-amino-csoport vagy aminocsoport védőcsoport, R! és R3 jelentése hidrogénatom, Z jelentése (4) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése metilcsoport, hidrogénatom vagy klóratom.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. előállítás
Allil-7-béta-(fenoxi-acetil-amino)-2-(etoxi-metilén)-3-metil-3-cefém-4-karboxilát-l,l-dioxid előállítása
42,85 g (200 mmól) 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav (7-ADCA) 400 ml dioxán és 200 ml víz elegyében készült szuszpenzióját 200 ml 1 n nátriumhidroxiddal kezeljük 30 percig. Az elegyhez párhuzamosan 29 ml (210 mmól) fenoxi-acetil-klorid 130 ml acetonban készült oldatát és 100 ml 2 n nátriumhidroxidot csepegtetünk úgy, hogy a szuszpenzió pH értéke 8-9 között maradjon. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, majd dietiléterrel extraháljuk, hogy a semleges anyagokat eltávolítsuk.
A nátrium-7-(fenoxi-acetil-amino)-3-metil-3-cefém-4-karboxilát oldatot 71,3 g (210 mmól) tetrabutilammónium-hidroxid-szulfát 700 ml diklórmetán és 700 ml víz elegyében készült oldatához adjuk és a pH értéket 2 n nátriumhidroxiddal 7,5 értékre állítjuk be. Az elegyet körülbelül 5 percig keverjük, majd a diklórmetános fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer diklórmetánnal extraháljuk, majd a szerves oldatokat egyesítjük. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott barna olajat 250 ml kloroformban oldjuk és az oldathoz keverés közben 34,6 ml (400 mmól) előzetesen aktivált alumíniumoxidon szűrt allilbromidot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 19 óráig szobahőmérsékleten keverjük, és mivel vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint még kevés kiindulási anyagot tartalmaz, további 17 ml allilbromidot adunk hozzá, majd 2 óráig 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet rotációs desztillálón bepároljük és a kloroformot eltávolítjuk, majd a koncentrátumot 3 ;1 (tf/tf) dietiléter/diklórmetán elegyben oldjuk. Az oldatot kétszer pH 7-pufferrel, egyszer telített sóoldattal extraháljuk, majd magnéziumszulfáton megszá5
HU 206 716 Β rítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és sárga szilárd nyers allil-7-(fenoxi-acetil-amino)-3-metil-3-cefém-4-karboxilátót kapunk.
A nyers észtert (körülbelül 200 mmól) 800 ml dimetilformamidban oldjuk, az oldatot 5 °C-ra hűtjük és
43,9 g (210 mmól) m-klór-perbenzoesav (85% technikai tisztaságú) 250 ml etilacetátban készült oldatát adjuk hozzá olyan sebességgel, hogy az oldat hőmérséklete 25 °C alatt maradjon.
A beadagolás befejezésekor vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint az elegy főleg szulfoxidot és nyomnyi szulfont tartalmaz, de kiindulási anyag nem található benne. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, hogy szulfoxid és szulfon elegyet állítsunk elő. Ezt az elegyet egy más úton az alábbiak szerint előállított szulfon eleggyel keverjük össze.
g (59,3 mmól) allil-7-(fenoxi-acetil-amino)-3metil-3-cefém-4-karboxilát-l-oxid 200 ml dimetilformamidban készült oldatát szobahőmérsékleten 13,6 g (65 mmól) m-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet etilacetátba öntjük, majd az oldatot háromszor 1 : 1 1 n sósav : telített sóoldat keverékkel, egyszer 7 pH pufferrel, egyszer hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, majd megszárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot egyesítjük a fenti szulfoxidszulfon eleggyel és a szulfont diizopropil-éter/diklórmetán elegyből kristályosítjuk. Az anyalúgot preparativ nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével kromatografáljuk és további szulfont nyerünk ki. A teljes szulfon mennyiség 43,0 g.
43,0 g (102,2 mmól) szulfon, azaz allil-7-(fenoxiacetil-amino)-3-metil-3-cefém-4-karboxilát-1,1 -dioxid 600 ml dioxánban készült oldatához 150 ml 37%-os vizes formaldehidet adunk, Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük és 12,64 g (155 mmól) dimetil-ammónium-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a dioxán felét vákuumban ledesztilláljuk. Szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot tartalmazó elegyet 1 : 1 etilacetát/telített sóoldat-1 n sósav között megosztjuk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk majd rotációs desztillálón szárazra pároljuk. A szilárd maradékot diizopropil-éter/diklórmetán elegyből átkristályositjuk és 40,3 g (91%) kívánt allil-7-béta-(fenoxi-acetil-amino)-2-exometilén-3-metil-3-cefém-4-karboxilát-1,1 -dioxidot kapunk.
MS (térdeszorpció): M+ 432
UV (C2H5OH) λ max 307 nm ε = 4092 λ max 261 nm ε = 7558
IR(KBr): 1772 cm-1 (béta-laktám-karbonil)
1732 cm-1 (észter-karbonil)
NMR (CDClj δ 2,23 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,80 (d,
2H), 4,91 (d, IH), 5,35 (d, IH), 5,39 (d, IH), 5,95 (m, IH), 6,70 (d, IH), 6,25 (d/d, IH), 6,65 (d, IH),
5,90-7,38 (aromás H), 8,02 (d, IH).
2. előállítás
Allil-7-béta-(fenoxi-acetil-amino)-2-(fenil-szelenometil)-3-metíl-3-cefém-4-karboxilát-1,1 -dioxid 1,30 g (3 mmól) 1, előállításban kapott 2-metilénszulfon 10,5 ml acetonitrilben készült oldatához felesleg mennyiségű szelenofenolt adunk és az oldatot körülbelül 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyből kivált terméket vákuumszűréssel leszűrjük. 446 mg színtelen kristályos címbeli vegyületet kapunk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot diklórmetán/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk és második adag terméket kapunk.
MS (térdeszorpció): M+ 509
UV (C2H5OH) λ max 239 nm ε = 13 481,6
NMR (CDCI3): δ 2,03 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 3,95 (t,
IH), 4,59 (s, 2H), 4,69-4,81 (m, 3H), 5,32 (d/d,
IH), 5,38 (d/d, IH), 5,85-6,00 (m, IH), 6,19 (d/d,
IH), 6,90-7,62 (aromás H), 8,10 (d, IH).
IR(KBr): 1766 cm1 (béta-laktám-karbonil)
1727 cm-1 (észter-karbonil)
7. példa
AlliI-7-béta-(fenoxi-acetil-amino)-3-metil-l-karba(detia)-3-cefém-4-karboxilát g (8,5 mmól) allil-7-béta-(fenoxi-acetil-amino)-2(fenil-szeleno-metil)-3-metil-3-cefém-4-karboxilát-l,ldioxid és 2,62 g (16 mmól) azobisz-butironitril 100 ml diglimben készült szuszpenziójához 6,77 ml (25,7 mmól) tributil-ónhidridet adunk. A reakcióelegyet 100 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyből körülbelül 86 °C-on gázfejlődés indul meg, ami körülbelül 15 perc múlva befejeződik. A maximális hőmérséklet 112 °C.
perc múlva vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint etilacetát/diklórmeíán 15 : 85 tf/tf eluenst alkalmazva, a kiinduási anyag teljes mennyisége elreagált.
A reakicóelegyet bepároljuk és a diglimet eltávolítjuk majd a maradékot acetonitrilben oldjuk. Az oldatot pentánnal mossuk, majd szárazra pároljuk. 8,9 g sárga olajos anyagot kapunk, amelyet Florisil-en, diklórmetán majd etilacetát/diklórmetán 20 : 80 tf/tf, végül etilacetát eluenst alkalmazva kromatografáljuk. Számos frakciót gyűjtünk. Az első frakciók 1,12 g allil-7-béta(fenoxi-acetiI-amino)-2-(/tributil-ón/-metil)-3-metil-3cefém-4-karboxilát-l,l-dioxidot tartalmaznak. A középső frakciók 1,66 g nem definiált redukált terméket tartalmaznak.
Az utolsó frakciók 0,93 g 1-karba-cefém és redukált termék keveréket tartalmaznak. A keverék három foltot tartalmaz vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint, amelyet szilikagélen etilacetát/hexán 60: 40 tf/tf eluens alkalmazásával végzünk.
Az 1-karba-cefém és redukált termék elegyet szilikagélen gradiens 0%-60% etilacetát tartalmú hexán eluenst alkalmazva kromatografáljuk. A) 19 mg 1-karba-cefémet; B) 510 mg keveréket, C) 73 mg alsó vékonyréteg-kromatográfiás foltot kapunk.
Az A, 1-karba-cefém allil-7-béta-(fenoxi-acetil)amino-3-metil-1 -karba(detia)-3-cefém-4-karboxilát. Molekulasúly tömegspektroszkópiás mérés alapján 370.
UV (C2H5OH) λ 268; ε = 8,584
NMR (CDClj): δ 1,42 (m, IH), 1,91 (m, IH), 2,05 (s,
3H), 2,31 (m, 2H), 3,85 (m, IH), 4,55 (s, 2H),
HU 206 716 Β
4,65-4,80 (m, 4H), 5,95 (m, IH), 6,85-7,30 (aromás H).
A B, 510 mg keveréket szilikagélen gradiens elúció alkalmazásával kromatografáljuk és 49 mg allil-7-béta(fenoxi-acetil-amino)-3-metil-l-karba(detia)-2-cefém4-karboxilátot kapunk.
MS: 370 = M+
NMR (CDC13): 3 1,80 (s, 2H), 2,40 (m, IH), 2,62 (m,
IH), 3,80 (t, IH), 4,55 (s, 2H), 4,82 (d, IH), 5,30 (d,
IH), 5,40 (d, IH), 5,70 (s, IH), 5,95 (m, IH),
6,90-7,42 (aromás H).
UV (CHOH): λ 268; ε = 12 970 λ 275; ε = 2430
Az A, l-karba-3-cefém a (24) képletű vegyület.
AB, l-karba-2-cefém a (25) képletű vegyület.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (2) általános képletű l-karba-(detia)-cefém előállítására, ahol az általános képletben R jelentése aminocsoport, vagy amid formájában védett aminocsoport, előnyösen fenil-acetamidovagy fenoxi-acetamido-csoport,Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport; előnyösen hidrogénatom, 1-etilidéncsoport vagy 1-(1-6 szénatomszámú alkil)-1-etilidén-csoport,R3 jelentése hidrogénatom, ésA jelentése karboxilcsoport védőcsoport, előnyösen terc-butil-, allil- vagy benzilcsoport, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű 2szubsztituált-metil-cefalosporin-l,l-dioxidot, ahol az általános képletben R, Rb R3 és A jelentése a fent megadott és Y jelentése szabad gyök prekurzor csoport, trialkil-, triaril- vagy triaralkil-ónhidrid szabadgyök, iniciátoiral reagáltatjuk, adott esetben azabiszbutironitril jelenlétében.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy azt inért oldószerben, 45-150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (1) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R jelentése fenil-acetil-amino-csoport, Rj és R3 jelentése hidrogénatom és Z jelentése (4) általános képletű csoport, ahol R2 hidrogénatom.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (1) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol Y jelentése (18) általános képletű szabad gyök prekurzor csoport, ahol R4 jelentése fenilcsoport.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy trialkil-ónhidrid szabad gyök iniciátort alkalmazunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tributil-ónhidrid szabad gyök iniciátort alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/245,185 US4939249A (en) | 1988-09-16 | 1988-09-16 | Process for 1-carba(dethia) cephalosporins |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT52505A HUT52505A (en) | 1990-07-28 |
| HU206716B true HU206716B (en) | 1992-12-28 |
Family
ID=22925647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU894851A HU206716B (en) | 1988-09-16 | 1989-09-15 | Process for producing 1-carba/dethia/-cephemes |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4939249A (hu) |
| EP (1) | EP0359540A3 (hu) |
| JP (1) | JPH02121987A (hu) |
| KR (1) | KR900004738A (hu) |
| CN (1) | CN1025620C (hu) |
| AU (1) | AU618624B2 (hu) |
| BG (1) | BG60055B2 (hu) |
| CA (1) | CA1338785C (hu) |
| DD (1) | DD284235A5 (hu) |
| DK (1) | DK456289A (hu) |
| FI (1) | FI93359C (hu) |
| HU (1) | HU206716B (hu) |
| IL (1) | IL91632A (hu) |
| MX (1) | MX17550A (hu) |
| NZ (1) | NZ230640A (hu) |
| PH (1) | PH25984A (hu) |
| PL (1) | PL161999B1 (hu) |
| PT (1) | PT91704B (hu) |
| RO (1) | RO105573B1 (hu) |
| RU (1) | RU1830070C (hu) |
| ZA (1) | ZA896992B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453502A (en) * | 1994-03-16 | 1995-09-26 | Eli Lilly And Company | 1,3,4 substituted and bicyclic derivatives of 2-azetidinones and processes for preparation thereof |
| US5571910A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-05 | Schering Corporation | Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of cephalosporins |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3660395A (en) * | 1970-03-04 | 1972-05-02 | Lilly Co Eli | Thioether cephalosporin compounds |
| US3660396A (en) * | 1970-03-04 | 1972-05-02 | Lilly Co Eli | Cephalosporin intermediates and process therefor |
| JPS5936914B2 (ja) * | 1978-06-24 | 1984-09-06 | 協和醗酵工業株式会社 | セフアロスポリン類縁体 |
| EP0124081A3 (en) * | 1983-05-02 | 1986-11-26 | Merck & Co. Inc. | New substituted cephalosporin sulfones as antiinflammatory and antidegenerative agents, pharmaceutical compositions containing the same and processes for making them |
-
1988
- 1988-09-16 US US07/245,185 patent/US4939249A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-09-12 KR KR1019890013260A patent/KR900004738A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-09-13 PT PT91704A patent/PT91704B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-13 EP EP19890309281 patent/EP0359540A3/en not_active Withdrawn
- 1989-09-13 IL IL9163289A patent/IL91632A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-13 ZA ZA896992A patent/ZA896992B/xx unknown
- 1989-09-13 FI FI894326A patent/FI93359C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-13 NZ NZ230640A patent/NZ230640A/en unknown
- 1989-09-14 JP JP1239796A patent/JPH02121987A/ja active Pending
- 1989-09-14 CA CA000611402A patent/CA1338785C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 BG BG089758A patent/BG60055B2/bg unknown
- 1989-09-14 PL PL89281419A patent/PL161999B1/pl unknown
- 1989-09-14 RO RO141592A patent/RO105573B1/ro unknown
- 1989-09-14 AU AU41386/89A patent/AU618624B2/en not_active Ceased
- 1989-09-14 CN CN89107223A patent/CN1025620C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 MX MX1755089A patent/MX17550A/es unknown
- 1989-09-15 PH PH39236A patent/PH25984A/en unknown
- 1989-09-15 DK DK456289A patent/DK456289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-15 RU SU894614916A patent/RU1830070C/ru active
- 1989-09-15 DD DD89332670A patent/DD284235A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-15 HU HU894851A patent/HU206716B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU1830070C (ru) | 1993-07-23 |
| PT91704B (pt) | 1995-05-31 |
| CN1025620C (zh) | 1994-08-10 |
| PT91704A (pt) | 1990-03-30 |
| KR900004738A (ko) | 1990-04-12 |
| DK456289A (da) | 1990-03-17 |
| DD284235A5 (de) | 1990-11-07 |
| FI894326A (fi) | 1990-03-17 |
| HUT52505A (en) | 1990-07-28 |
| EP0359540A2 (en) | 1990-03-21 |
| DK456289D0 (da) | 1989-09-15 |
| FI894326A0 (fi) | 1989-09-13 |
| FI93359C (fi) | 1995-03-27 |
| AU4138689A (en) | 1990-04-05 |
| FI93359B (fi) | 1994-12-15 |
| PH25984A (en) | 1992-01-13 |
| CA1338785C (en) | 1996-12-10 |
| BG60055B2 (bg) | 1993-08-30 |
| EP0359540A3 (en) | 1991-09-04 |
| IL91632A0 (en) | 1990-04-29 |
| IL91632A (en) | 1994-10-21 |
| US4939249A (en) | 1990-07-03 |
| ZA896992B (en) | 1991-05-29 |
| RO105573B1 (ro) | 1992-09-25 |
| NZ230640A (en) | 1992-02-25 |
| JPH02121987A (ja) | 1990-05-09 |
| CN1041593A (zh) | 1990-04-25 |
| AU618624B2 (en) | 1992-01-02 |
| PL161999B1 (pl) | 1993-08-31 |
| MX17550A (es) | 1993-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6058988A (ja) | ペネム類の製法 | |
| DE69032681T2 (de) | Cephalosporine und ihre Homologen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate | |
| US4501739A (en) | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins | |
| US4670431A (en) | Beta-lactam antibacterial agents | |
| US5189157A (en) | Antibacterial cephalosporin compounds | |
| US5112967A (en) | Process for synthesizing antibacterial cephalosporin compounds | |
| US5162521A (en) | Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives | |
| HU206716B (en) | Process for producing 1-carba/dethia/-cephemes | |
| US4057540A (en) | 4-Chloroazetidinone-1-(2',3'-dichloroisopropyl) acetates and process for preparing same | |
| JPH04225985A (ja) | セフアロスポリン化合物 | |
| JPH03396B2 (hu) | ||
| US4555363A (en) | Process for the preparation of β-lactam compounds | |
| CS197217B2 (en) | Method of conversion of penicilin sulphoxide into deacetoxy cephalosporin and lithium salt of the same | |
| HU181780B (en) | Process for preparing cefem-4-carboxylic acid derivatives | |
| US3597421A (en) | Cephalosporin sulfoxides | |
| US5266691A (en) | Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives | |
| US5037975A (en) | Cephalosporin free radical compounds | |
| CA1067892A (en) | Iodo compounds | |
| JP2602669B2 (ja) | ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法 | |
| EP0136177A2 (en) | 3-Azidocephalosporins as intermediates and novel antibacterial agents | |
| KR870000613B1 (ko) | 3-브로모-3-메틸세팜 화합물의 제조방법 | |
| EP0136788A1 (en) | Process for preparing penicillin and cephalosporin sulfones | |
| KR970005895B1 (ko) | 신규한 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| JPS6034957A (ja) | ２−置換メチレン−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法 | |
| CA1066268A (en) | Process for preparing 3-acyloxymethyl-2-cephem compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |