JPH02121987A - １―カルバ（デチア）セファロスポリン類の製造法 - Google Patents

１―カルバ（デチア）セファロスポリン類の製造法

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JPH02121987A
JPH02121987A JP1239796A JP23979689A JPH02121987A JP H02121987 A JPH02121987 A JP H02121987A JP 1239796 A JP1239796 A JP 1239796A JP 23979689 A JP23979689 A JP 23979689A JP H02121987 A JPH02121987 A JP H02121987A
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hydrogen
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JP1239796A
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Larry Chris Blaszczak
ラリー・クリス・ブラッツザック
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、１−カルバ（デチア）セファロスポリン系抗
生物質化合物の製造法に関する。さらに詳しくは、本発
明は、セファロスポリン・１，１−ジオキシドを１−カ
ルバ（デチア）セファロスポリンに変換するための遊離
ラジカル法に関する。
［従来の技術］ ｌ−カルバ（デチア）セファロスポリン類は全合成によ
って製造されていた。例えば、クリステンセン（Ｃｈｒ
ｉｓｔｅｎｓｅｎ）らは米国特許Ｎ　ｏ、　４．２２６
．８６６に３−置換メチル　ｌ−カルバセファロスポリ
ン類の製造法を記載しており、一方、エバンス（Ｅｖａ
ｎｓ）らは米国特許Ｎ　ｏ、　４．６６５．１７１に不
斉全合成を記載している。１−オキサ（デチア）セファ
ロスポリン類およびセファロスポリン類それ自体は広範
囲に研究されており、治療学的に有用な郭しい数のこれ
ら型の抗生物質類が開発されている。ｌ−カルバ（デチ
ア）セファロスポリン類は、研究用のようには利用する
のが容易ではなかった。従って、ｌカルバセファロスポ
リン類の製造法、特に大スケールの製造に供することが
できる製造法が求められていた。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明は、遊離ラジカル中間体を経て、２−置換メチル
セファロスポリン・１，１−ジオキシドを直ｔ？１−カ
ルバ（デチア）セファロスポリンに変換する方法を提供
するものである。置換基か遊離ラジカル前駆体、例えば
フェニルセレノ基である２−置換メチルセファロスポリ
ンを、水素化トリアルキルスズ、水素化トリアリールス
ズ、トリアルキルまたはトリアリールゲルマンなどの遊
離ラジカルイニシェークーと反応させてｌ−カルバ（テ
チア）−３−セフェム−４−カルボン酸またはそのエス
テルを得る。
この１−カルバ（デチア）−３−セフェム産物を所望の
１＝カルパー３−セフェム抗生物質に変換することがで
きるし、また、ある場合には本方法によって所望の抗生
物質が直接得られる。
［課題を解決するための手段］ 本発明の製造法によれば、式１： ［式中、Ｚは次式で示される二価の基でありＲはアミノ
、アシルアミ／、保護アミノ、またはＣ，−Ｃ４アルキ
ルスルホニルアミノであり；Ｒ１は水素またはＣ，−Ｃ
，アルコキンであり；Ｙは遊離ラジカル前駆体基であり
、 Ｒ２は水素、Ｃ４−０８アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニ
ル、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ１Ｃ４アルキ
ルチオ、トリ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）シリルオキシ、Ｃ
２−Ｃ６アルカノイルオキシ、Ｃ１Ｃ４アルキルスルホ
ニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ま
たは次式で示される置換メチル基であり Ｃｌ−１、Ｒ’″ （式中、Ｒ”はヒドロキシ、ｃ、−Ｃ，アルコキシ、Ｃ
，−Ｃ，アルカノイルオキシ、ヘンジイルオキシ、Ｃ，
−Ｃ，アルキルチオ、ベンジルチオ、ベンジルオキシ、
または１〜４個の窒素環原子および／または酸素もしく
はイオウ環原子を含有する５または６員の１Ｖ素環であ
ってその複素環が環の炭素原子を介してチオ基に結合し
ている複素環チオ基である） Ｒ３は水素またはＣ，−Ｃ３アルキルであり；そして Ａはカルホキシ保護基である」 で示される２−置換メチルセファロスポリン・ｌ。
１−ジオキシドを、不活性溶媒中、遊離ラジカルイニシ
エーターを用いて反応させることによって、式２ ［式中、ＲＳＲ’、Ｒ３、ＡおよびＺは上記定義に同じ
である１ で示される１−カルバ（デチア）セフェムまたはセファ
ムエステルが得られる。
本発明の遊離ラジカル法は、約４５°Ｃ〜約１５ｏ’ｃ
の温度、好ましくは約６０°Ｃ〜約９０°Ｃの温度で行
うことができる。本方法は不活性溶媒中で行うのが最も
良く、この溶媒は通常の有機溶媒あるいはそのような溶
媒の混合物であってよい。例えば、セファロスポリンス
ルホンｌが少な（とモ部分的に可溶性であるエーテル、
アルコール、ニトリル、ケトン、アミドおよびエステル
などの溶媒を本方法に用いることができる。使用するこ
とができるＩ′８煤の例は、ジプロピルエーテル、ジブ
チルエーテル、ジグリム、ジオキサン、エタノール、プ
ロパツール、ブタノール、エチレングリコール、アセト
ニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル、ジエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルホスホルアミド、酢酸エチル、プロピオン酸メチ
ル、酪酸エチルおよび安息香酸メチルである。ニトロベ
ンゼンなどの既知の遊離ラジカル捕獲剤またはスカベン
ジャーである溶媒は本方法においては避けるべきである
。
セファロスポリンスルホンｌのＹ基は、本明細書におい
ては「遊離ラジカル前駆体基」と定義されている。この
ようなバは、遊離ラジカルの化学において、遊離ラジカ
ル生成条件で相互作用させたときに容易に遊離ラジカル
を与える基であると認められている基である。本発明に
ついて言えば、Ｙ基は次式Ａで示される遊離ラジカルを
与えるあらゆる基である： 多数のこのような基が知られているが、具体的な例は、
セレニド類Ｒ’Ｓｅ−またはスルフィド類Ｒ’Ｓ−（こ
こで、Ｒ４はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ３−Ｃ，シクロア
ルキル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、Ｃ，−Ｃ，アルキニル
、フェニル、ナフチル、ピリミジニル、テトラフリル、
ピリジニル、ベンゾチェニル、またはベンゾフリルであ
る）；カルボキシ基；チオカーボネート　Ａｒ０Ｃ（Ｓ
）Ｏ，Ａｒ５Ｃ（Ｓ）Ｏ（ここで、Ａｒはフェニルまた
はナフチルである）：または複素環のチオンエステル、
例えば、（Ｎ−ピリジル−２−チオン）オキシカルボニ
ルおよび（Ｎ−ピリミジル−２−チオン）オキシカルボ
ニルなどである。また、ＹはコバルトＩサロフェン（Ｓ
ａ　１ｏｐｈｅｎ）、例えば配位共有結合によってコバ
ルト（ＩＩ）イオンとジベンザルエチレンジアミンとか
ら生成したものなどであって、コバルトが１の２−メチ
レン基に結合しているものであってもよい。遊離ラジカ
ルＡは、ＣｏＩサロフェンと放射、例えばＵＶ放射によ
って生成する。本発明の好ましい遊離ラジカル前駆体基
はセレニドＲ’Ｓｅ、特にアリールセレニド、例えばフ
ェニルセレニドである（ＹがＣａＨｓＳｅ−である）。
本方法で用いられる遊離ラジカルイニシェークーは、放
射、例えば水銀燈なとによって発生する紫外線放射など
：過酸化物、例えば過酸化ジベンゾイルなど、水素化有
機スズ、例えば水素化トリ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）スズ
、水素化トリアリールスズ、（Ａ　ｒ）３ｓ　ｎｉｌ　
（ここて、Ａｒはフェニル、０１Ｃ４アルキルフエニル
、クロロフェニルである）、水素化トリアラルキルスズ
、例えば水素化トリヘンシルスズおよび水素化置換トリ
ヘンンルスス（例えば、水素化トリー（４−メチルベン
ンル）スズ１、および同様の水素化有機スズ；トリアル
キルケルマン、例えばトリエチルゲルマン、またはトリ
アリールゲルマン、例えハトリフェニルゲルマンなどで
ある。本発明の好ましい遊離ランカルイニンエーターは
水素化有機スズであり、特に水素化トノアルキルスズで
ある。これら好ましい水Ｚ化スズの例は、水素化トリメ
チルスズ、水素化トリエチルスズおよび水素化トリーｎ
−ブチルスズである。
水素化有機スズを別の遊離う／カルイニンエーター、例
えば２−２°−アソビスイソブチロニトリルなどのアゾ
化合物とともに用いて本方法の開始を増強することかで
きる。
過酸化物イニシエーターは熱によって本遊離ラジカル法
を開始させることができ、一方、放射は本方法を直接開
始させることができる。
本発明の方法は早く進行し、スルホン形のセファロスポ
リンを対応の１−カルバ（デチア）セファロスポリンに
変換する。本方法に包含される遊離ラジカル反応の全工
程を以下の反応式に示す。
（以下、 余白） 上に示したように、鍵となるラジカルＢは、ＳＯｌの除
去を伴うＡの分子内ラジカル移動によって生成する。ラ
ジカルＢのラジカルＣへの崩壊に続き、水素原子が本工
程を終結させる。この終結用の水素は本工程で用いられ
る水素化スズから、または他の供給源、例えば溶媒から
得ることができる。
本方法で得られる生成物２は常法によって反応混合物か
ら回収され、クロマトグラフィーによって副生成物から
分離され、精製される。出発原料ｌが３−セフェム（Ｚ
　＝　、Ｊ−Ｒ’　）であるときには、１−カルパー３
−セフェム生成物２には若干異性化した１−カルパー２
−セフェム（Ｚ−、ＬＲりが付随する。この異性体はト
リエチルアミンなどの３級アミンで処理することによっ
て所望の３−セフェムに容易に異性化することができる
。水素化有機スズが用いられたときに本方法において見
い出されることが多い副生成物は、２−メチル−３＝セ
フエムスルホンエステルである。この後者の副生成物は
、遊離ラジカル工程によるよりむしろ２−電子の還元に
よって生成することが明らかである。
本発明は、前記式ＡおよびＢで示される遊離ラジカルを
も提供するものである。これらのラジカル化合物は一時
的な中間体であるが、これらの存在は、前記反応式中に
示したこれらの生成を経て得られる生成物によってのみ
ならず、遊離ラジカルの捕獲実験によっても証明される
。例えば、１０％ニトロベンゼンを反応混合物に加える
こと以外は、ラジカルへの生成について上で説明した条
件下で化合物１を反応させると、ラジカルＡが捕獲され
、遊離ラジカル工程によって得られる上記説明の生成物
の代わりに２−電子の工程を経て還元生成物が得られる
。また、これらラジカルの存在は物理学的な方法によっ
ても証明することができる。
好ましい本発明のラジカル化合物は、Ｒがアシルアミノ
、特にフェニルアセチルアミンおよびフェノキシアセチ
ルアミノであり、Ｒ３か水素であり、そしてＡＩ）＜ｔ
−ブチル、アリルまたはベンジルである式ＡおよびＢの
化合物である。このような好ましいラジカルの例を２つ
挙げると以下のようである： 出発原料１は、式ｌに対して定義されているような７−
アシルアミノ置換セファロスポリンスルホンであってよ
い。このような基の例は、カルボン酸から導かれる基、
特にセファロスポリン抗生物質の７位およびペニシリン
抗生物質の６位にあるアシル基である。具体的には、ア
シルアミノ基Ｒ４ＣｏＮＨのアシル基Ｒ４ＣＯ−は、Ｃ
，−Ｃ，フルカッイル；ハロケン、シアノまたはヒドロ
キシで置換されたＣ　、−Ｃ５アルカノイル：次式で示
されるアリールアセチルまたはヘテロアリールアセチル
基： （式中、Ｒｏはチエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベ
ンゾフリル、チアゾリル、オキサシリル、インオキサシ
リル、イソチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、
オキサジアゾリル、ピリジルまたはＣ，−Ｃ，アルキル
、アミノ、保護アミノまたはヒドロキシで置換されたこ
れら複素環；シクロへキサジェニル、ナフチル、フェニ
ルまたは次式： ［式中、ａおよびａｏは独立して、水素、ハロケン、ヒ
ドロキ／、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ
、アミン、アミ／メチル、メチルスルホニルアミノ、ヒ
ドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルホキ／、保
護カルボキシ、カルボキシメチルまたは保護カルボキシ
メチルである１で示される置換フェニル基であり； Ｑは水素、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ４アルカ／イルオキン
、カルボキン、保護カルボキシ、スルホ（−８ｏ、Ｈ）
、アミノ、保護アミノ、または次式で示される置換アミ
ン基 ［式中、Ｒ′はフリル、チエニル、フエニｈ、）＼ロフ
ェニル、メチルフェニル、スチリル、ノーロスチリル、
メチルスチリル；または式 （式中、Ｒ”は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ヘンシル、
Ｃ，−Ｃ５アルカノイルまたはＣ，−Ｃ。
アルキルスルホニルでアル） で示される基であり Ｘおよびｙは、独立しているときには水素またはＣ，−
Ｃ，アルキルであり、−緒になっているときには式 （式中、 は前記定義に同してあり、 ｑは２ または３である） で示される５または６員環を形成する］または Ｑは式： で示される置換アミン基 または Ｑは式： ［式中、 は１〜３の整数である］ て示されるベンズアミ ド基である） または Ｒ’Ｃ○は次式で示されるアシル基・ （式中、ａおよびａ′は前記定義に同じであり、ＺはＯ
またはＳであり、そしてｎは０または１である）　； または、次式で示されるオキシイミノ置換されたアシル
基である： Ｒｏ−Ｃ−Ｃ− ＼ −Ｒ （式中、Ｒｏは前記定義に同じであり、Ｒ””は水素、
Ｃ，−Ｃ，アルキル、または次式で示されるカルボキシ
置換されたアルキルまたはシクロアルキル基である ［式中、ｍはＯ〜３であり、Ｃおよびｄは、独立してい
るときにはそれぞれ水素またはＣ，−Ｃ，アルキルであ
り、それらが結合している炭素原子と一緒になっている
ときには３〜６員の炭素環を形成し、モしてＲ””は水
素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、またはカルボキシをｆ’ｌ＋
Ｆ’するエステル形成基であるコ）　。
Ｒがアシルアミノ基であるときの上記定義のアシル基の
例は、アセチル、プロピオニル、ンアノアセチル、ブロ
モアセチル、フェニルアセチル、フェノキンアセチル、
フェニルチオアセチル、ベンゾイル、チエニルアセチル
、フリルアセチル、ベンゾチエニルアセチル、ベンゾフ
リルアセチル、フェニルグリンル、マンゾロイル、フェ
ニルマロニル、α−スルホフェニルアセチル、α−（４
ヒドロキシベンズアミド）フェニルアセチル、α（４−
エチルピラジン−２，３−ジオン−１−イルカルボニル
アミノ）−α−フェニルアセチル、４−クロロフェニル
チオアセチル、４−ヒドロキシフェニルグリシル、２，
６−シメトキシベンゾイル、３−クロロ−４−ヒドロキ
シフェニルグリシル、２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）２−メトキシイミノアセチル、および２−（２
アミノチアゾール−４−イル）−２−カルホキシメトキ
ンイミノアセチルである。
本発明の好ましいアシル基はフェニルアセチルおよびフ
ェノキシアセチルである。
Ｒで示される保護アミ７基は、アミン基の一時的な保護
に通常用いられる訝通の保護基またはブロック基である
。このような基を化合物の製造時に用いて、保護されて
いないアミン基か関与する望ましくない副反応を防止す
ることが多い。例えば、アミ７基か同一分子中の他の部
位に向けられたアシル化反応あるいはエステル化試薬と
競合するときにアミ７基が保護またはプロ、りされる。
このような通常の保護基の例は、次式で示されるアリー
ル、アラルキル、アルキル、シクロアルキル、またはビ
シクロ−オキシカルボニル基であるＲ５−０−Ｃ− ［式中　Ｒ５はアリール、例えばフェニル、４−メチル
フェニルまたはナフチル；アラルキル、例えばヘンシル
または４−メトキシベンジル；アルキル、例えばメチル
、エチルまたはｔ−ブチルなどのＣ，−Ｃ，アルキル；
シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシル；ビンクロアルキル、例えばア
クマンチルまたはビシクロへブテニルなどである１゜ また、アミノ保護基は、例えば保護されていないアミノ
基とβ−ケトエステルまたはβ−ジケトン（例えば、ア
セト酢酸エチル、アセト酢酸メチル、アセチルアセトン
あるいはベンゾイルアセトンなと）とで形成されるエナ
ミンであってもよい。Ｒて表すことができるその他の通
常の保護基には、トリフェニルメチルアミン、ジフェニ
ルメチルアミノ、ｒｏｘＪ基（ここでは、Ｒは４．５−
７フエニル４−オキサゾリン−２−オン−１−イルであ
る）、あるいはハロアセチル基（例えば、クロロアセチ
ルまたはジクロロアセチル）か含まれる。
式ｌにおいてＡで示されるカルボキシ（ＳＡ　４基は、
酸性のカルボキシ基を一時的に保護またはプロ。
りして分子中の他の部位で行われる所望の反応との競合
を防止するためにβ＝ラクタムの分野で普通に用いられ
る通常のＶｊ＝　３％基である。このような（１基の例
は、アルキル、アルケニル、ハロフルキル、アラルキル
、シリル、Ｎ−ヒドロキシ化合物とで形成された活性エ
ステル、無水物などである。このような基を例示すると
、アルキル、例えばエチル、ｔ−ブチルまたはｔ−アミ
ル；アルケニル、例えばアリル、２−ブテニルまたは２
，２−ジメチルプロペニル；アラルキル、例えばベンジ
ル、または４−メトキシベンジルもしくはジフェニルメ
チルなどの置換ベンジル；シリル基、例えばトリエチル
シリルベ　トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルもしくは２−０リメチルシリル）エチルなどのトリ（
Ｃ，−Ｃ，アルキル）シリル：Ｎ−ヒドロキシ化合物と
で形成される活性エステル、例えばフタルイミド、スク
シンイミドもしくはベンゾトリアゾール：カルボキシ基
とハロキ酸エステルとの反応によって形成される無水物
、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸メチルもしくは
クロロギ酸イソブチルとで形成される無水物；酢酸もし
くは安息香酸などのその他の酸とで形成される無水物：
ペンタクロロフェノールなどのフェノール類とで形成さ
れるｒ重性エステル；および、その他の通常のカルボキ
シ１♀護２人、例えばフェナシルもしくはクロロギエチ
ルなとが挙げられる。
式ｌのＲ２に関して、ｒｃ、−ｃ８アルキル」は直鎖お
よび分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−’７”ロビル、ｎ−ブチル、ｊブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシ
ルなどを意味し；　　ｒｃ、−ｃ、アルケニル」はビニ
ル、アリル、２−ブテニル、３−ペンテニルなどを意味
し；　「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよび
ヨードを意味しく本明細書においてはハロゲンをハロで
表すこともある＞：　　ｒｃ。
Ｃ４アルコキシ」はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
Ｌ−ブトキシ、ｎ−ブトキシなどを意味しｒｃ、−ｃ、
アルキルチオ」はメチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、ｎ−ブチルチオなどを意味し；「トリ（Ｃ，−Ｃ，
アルキル）シリル」はトリメチルシリル、トリエチルシ
リル、トリー（ｎ−ブチル）シリル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルなどの基を意味し；ｒｃｔ　　Ｃｏアルカノイ
ルオキシ」はアセトキシ、プロピオンオキン、ブチリル
オキシなどを意味し；そして、ｒｃ、−ｃ、アルキルス
ルホニルオキシ」はメチルスルホニルオキシ、エチルス
ルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシなどを意
味する。
Ｒ″′で示される「複素環チオ」基とは、複素環の環炭
素原子に結合しているイオウ原子を有する５および６員
の複素環を意味する。このような基の例を以下に挙げる
が、好都合なように、複素環を記し、そしてチオ−８−
基の環への結合位置を表示することによって命名されて
いる。例えば、ピロール−２−チオは次式； の基を意味する。このような基の例は、ピリジン−２−
チオ、ピリジン−３−チオ、ピリジン−４チオ、イミダ
ゾール−２−チす、ピラジン−２−チオ、ピリミジン−
２−チオ、Ｓ−トリアジン−２−チオ、ａｓ−トリアジ
ン−５−チオ、チエニル２−チオ、フリル−２−チオ、
ピラン−２−チオ、チオビラン−２−チオ；トリアゾリ
ル−２チオ、オキサシリル−２−チオ；　１，３．４−
オキサジアゾリル−２−チオ、１，３．４−チアジアゾ
リル−２−チオ、テトラゾリル−２−チオ、および同様
の５および６員の複素環チオ基である。
ＹがＲ’Ｓｅ−またはＲ’Ｓ−である式１て示される２
−置換メチルスルホン類は以下の式３：で示される２−
メチレンスルホンと、セレノール化合物Ｒ’ＳｅＨまた
はメルカプタンＲ’ＳＨ（ここで、Ｒ４は上記定義に同
しである）の反応によって得られる。例えば、セレノフ
ェノールを３と反応させて２−フェニルセレノメチルス
ルホンｌを得ることができる。メルカプタンあるいはセ
レノール化合物の反応は、ライト（Ｗｒｉｇｈｔ）らの
米国特許Ｎ　ｏ、　３．６６０．３９５の記載のように
して行うことができる（ライトらが用いたセファロスポ
リンスルホキシドの代わりにセファロスポリンスルホン
を用いる）。ライトらが記載しているあらゆる２−チオ
置換メチルセファロスポリン化合物を、本発明の方法に
おいて出発物質としてスルホン形で用いることかできる
。
２−エキソメチレンスルホン類（３）は、２−非置換セ
ファロスポリンスルホンのマンニッヒ型の反応によって
製造される。例えば、７−アシルアミノ−３−メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸エステルスルホンをアル
デヒドＲ’Ｃ（０）Ｈおよび２級アミン塩酸塩（例えば
、ジメチルアンモニウムクロリド）と反応させて不安定
なジメチルアミノメチル付加体を得ることができる。こ
の不安定な付加体を分解して２−エキソメチレンセフェ
ムスルホン（３）を得る。この（３）を製造する方法は
ライトの米国特許Ｎ　ｏ、　３．６６０．３９６に記載
されている（この特許ではスルホキシド形のセファロス
ポリンが２−エキソメチレンスルホキシドに変換されて
いる）。ライトが用いたスルホキシド形の代わりにセフ
ァロスポリンスルホンを用いると３が得られる。
アルデヒドＲ３Ｃ（０）Ｈの例は、ホルムアルデヒド、
アセトアルデヒドおよびプロピオンアルデヒドである。
Ｙがカルボキシ基である出発物質（１）は、既知の２−
カルボキシセファロスポリンを用いて製造することかで
きる。始めに、２−カルボキシセファロスポリンエステ
ルを、酸く例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過硫酸）に
対して過剰に用いて、あるいは過マンガン酸塩を用いて
スルホンに酸化する。
次いで、この２−カルボキシセファロスポリンスルホン
を酸クロリドに変換し、これをジアゾメタンと反応させ
るとアルントーアイスチルト反応を経て進行し、２〜カ
ルボキシメチルセフアロスポリンスルホン（１）が得ら
れる。
本発明方法において用いることかできるセファロスポリ
ンスルホン類（１）の例を以下の第１表に示す。
箸上衣　式ｌで示される２ スルホン類 置換メチルセファロスポリン Ｃ，ｌ１ｓＣＨＩＣ（０）Ｎｉｌ Ｃ，＋＋５０ＣＨ２Ｃ（０）ＮＨ Ｃ，＋＋、０ＣＩ（、Ｃ（０）Ｎｌｌ−Ｃ，Ｉｌ、ＯＣ
Ｈ，Ｃ（０）ＮＨ− ＣｅｌｓＣＨ（ＮＨｔ）Ｃ（０）ＮＨ ２−チエニルアセチルアミノ ｔ−Ｃ，Ｈ，１０Ｃ（０）ＮＨ ｔ−Ｃ４Ｈ，０Ｃ（０）ＮＨ Ｃ１１３Ｃ（０）Ｎｌ− Ｃ，１１５０Ｃ（０）Ｎｉｌ Ｒ’　　　　Ｒ’ Ｈ−Ｃ１１３ ＋＋　　　−ＣＱ −ＯＣＩＩ３Ｈ ）１　　−ＣＩｌ＝Ｃ１ｌ。
−ＣＱ ＋＋　　　−５Ｃ１１３ １１−０Ｃ１１３ １１Ｃ１ｌ、Ｒ”” Ｈ−Ｃ１１２０Ｃ（０）ＣＩＩ３ ＩＩ　　−Ｃ１１２０Ｃ（０）Ｃ１０ ＪｓＳｅ− ＣｅＨｓＳｅ− Ｃ，Ｒ５−Ｓ ＣＩＩ３Ｓｅ− ｎ−Ｃ４ＨｓＳｅ− −ＣＯＯＩ＋ Ｃ，Ｈ，−８ ａＨｓ　５ ＣｔＨｓＳｅ− ピリミジン−２−３ｅ Δ ７リル １リル ｐＭＢ’ −ＣＩ。
ＴＣＥ” ７リル ＩＩ）ＭＢ １）ＭＢ ｃ−Ｈｅ ｔ−Ｃ，ｌｌ。
第１表（続き） ＲＲ’　　Ｒ’ １１　　Ｃ，ＩＩ、Ｃ（０）Ｎｌｌ−１１１，２Ｃ，ｌ
ｌ５−ＣＩｌ、Ｃ（０）Ｎｌｌ−ｌｌ１３　　２−チエ
ニル７セチルアミノ　　　　　　　ｌ１１４　　２−７
ミノチアゾールー４−イル−２メト舷イミノ７セチル１
ミノ　　　　　　　１１１５　　　Ｃ，１１，０ＣＩ１
．Ｃ（０）Ｎｌｌ−１１１６２−７リル７セｆル１ミノ
　　　　　　　　１１１７　　　ｔ−Ｃ，Ｉｌ、０Ｃ（
０）Ｎｌｌ−１１１／ｐＭＢ　　＝　　ｐ−メトキシベ
ンジル２／ＴＣＥ　　・　２，２．２１リクロロ工チル
３／ＤＰＭ　　−シフ１ニルメチル ｎ　Ｃ４１ｓＳｅ ＣａｌｌｓＳｅ− ピリジニル−２−Ｓｅ− Ｃ，＋＋、−３ ５−テトラゾリル−３ｅ− Ｃ，１１，−３ Ｃ２１１５Ｃｓ１ｌｓ−３ｅ− ＋１ ＩＩ ＋＋ Ｃ，ｌｌ５ＣＩＬ Ｃ，１１，ＣＩＬ Ｃ，１１５ＣＩ１２ ７リル 本発明の製造方法において、ＹがＲ’Ｓｅ−であり、Ｒ
３が水素原子であり、Ｚが）−Ｒ’であり（ここで　Ｒ
／２はクロロ、メチルまたは水素原子である）、Ｒ１が
水素原子であり、Ｒがアミノ保護フェニルグリシルアミ
ノ基であり、Ａがアリル、ベンジル、ジフェニルメチル
またはし一ブチルであり、遊離ラジカルイニシエーター
が水素化トリ（ｎ−ブチル）スズである、式１で示され
る化合物を用いることが好ましい。
また、本発明の製造方法において、Ｒがフェノキシアセ
チルアミノまたはフェニルアセチルアミ／であり、Ｒ１
が水素原子であり、Ｚが、ＬｃＨ。
であり、Ｒ３が水素原子であり、ＹがＣａＨｓＳｅ−で
あり、Ａがアリルである、式ｌで示される化合物を用い
ることが好ましい。
さらに、本発明の製造方法において、Ｒがフェノキシア
セチルアミノ、フェニルアセチルアミノまたはアミン保
護基であり、Ｒ１およびＲ３が水素原子であり、Ｚがグ
１Ｐである（ここで、Ｒ１はメチル、水素原子またはク
ロロである）、式１で示される化合物を用いることが好
ましい。
以下に製造例および実施例を挙げて、本発明をさらに詳
述するか、これらは本発明を限定するものではない。
Ｆｉａ例１　　アリル７β−フエ／キシアセチルアミノ
−２−エキソメチレン−３−メチル−３＝セフェム−４
−カルボキシレート・１．ｌ−ジオキシド ジオキサン４００ｊ！Ｑおよび水２００Ｒ１２に７−ア
ミツデアセトキンセフアロスポラニン酸（７−ＡＤＣＡ
）４２．８５９（２００ミリモル）を加えたスラリーを
ＩＮ水酸化ナトリウム２００ｍＣで３０分間処理した。
アセトン１３０ＪＩｇに塩化フェノキシアセチル２９ｘ
ｆｆ（２１０ミリモル）を溶解した溶液と２Ｎ水酸化ナ
トリウム１ｏｏＪ＋ｃとを別々に、かつ同時に、スラリ
ーのｐＨを８〜９に維持するような速度で滴下した。得
られた溶液を真空下で蒸発させて揮発成分を除去し、ジ
エチルエーテルで抽出して中性物質を除去した。
２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ７，５に再調節した塩化メ
チレン７００１および水７００ｍＱ中のテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム　ヒドロキシドスルフェート７１．３
９（２１０ミリモル）の溶ｌ夜に、７フエノキシアセチ
ルアミノー３−メチル−３セフェム−４−カルボン酸ナ
トリウムの溶液を添加した。混合物を約５分間撹拌し、
塩化メチレン層を分離した。水相を塩化メチレンで２回
抽出し、抽出液を有機相と混合した。有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させて褐色の曲状物を得た。
曲状物をクロロホルム２５０ＴＩＱに溶解し、撹拌しな
がら、予め活性アルミナで濾過しておいた臭化アリル３
４．６ｘ（（４００ミリモル）を添加した。
混合物を室温で約１９時間撹拌した時点で薄層クロマト
グラフィーが出発物質の残存を示したので、臭化アリル
１７ｊｌＱを添加し、混合物を約２時間撹拌しながら５
０°Ｃに加熱した。反応混合物を回転式エバポレーター
で蒸発させてクロロホルムを除去し、この濃縮物をジエ
チルエーテル：塩化メチレン（３：Ｌ　ｖ：ｖ）に溶解
し、この溶液を、ｐＨ７緩衝液で２回、および食塩水で
１回抽出し、硫酸マグ不ソウムで乾燥させた。溶液を真
空下で蒸発させ、粗製の黄色固体として７−フェノキン
アセチルアミノ−３−メチル−３−セフェム−４カルボ
ン酸アリルを得た。
粗エステル（約２００ミリモル）をＤＭＦ　８００ｍＱ
に溶解し、溶液を５°Ｃに冷却し、酢酸エチル２５０ｍ
Ｑにｍ−クロロ過安息香酸（８５％ｔｅｃｈ、）４３９
９（２１０ミリモル）を溶解した溶液を、温度が２５°
Ｃ以下に維持されるような速度で添加した。
添加が完了した後、薄層クロマトグラフィーは、主とし
てスルホキシド、および痕跡！ｎのスルホンを示し、出
発物質は示さなかった。次いで、？ｆ１合物を室温まで
ｔ温め、スルホキシドとスルホンの混合物を得た。この
混合物を以下のようにして得た別のスルホン調製物と混
合した。
ＤＭＦ２００ｍｇにアリル７−フェノキンアセチルアミ
ノ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
・ｌ−オキシド２４ｇ（５９，３ｌｌモル）を溶解した
溶液を、室温で、ｍ−クロロ過安息香酸１３．６９（６
５ミリモル）で処理した。反応混合物を酢酸エチル中に
注ぎ、溶液をＮＨＣｌ！クロライド　食塩水（１：　ｌ
）で３回、ｐＨ７緩衝液で１回、および重炭酸塩で１回
抽出し、乾燥させ、澤発乾固させた。残留物を、上記に
従って得たスルホキシド−スルホン混合物と混合し、ス
ルホンをジイソプロピルエーテル−塩化メチレンから結
晶化した。母液を調製用ＨＰＬＣでクロマトグラフィー
処理して、さらにスルホン生成物を得た。得られたスル
ホンの合計重量は４３．０９であった。
ジオキサン６００Ｃ！ｉこ、スルホン、アリル７β−フ
ェノキシアセチルアミノ−３−メチル−３セフェム−４
−カルボキシレート・１．１−ジオキシド４３．０ｈ（
１０２，２ミリモル）を溶解した溶液に、３７％ホルム
アルデヒド水溶液１５０肩Ｑを添加した。溶液を室温で
撹拌し、塩化ジメチルアンモニウム１２．６４９（１５
５ミリモル）ヲ添加した。混合物を室温で約２時間撹拌
し、真空蒸発によってジオキサンの約半分を除去すると
、固体が生成した。固体を含む全混合物を酢酸エチルと
食塩水：　ＩＮ　ＨＣ＆（１：　ｌ）とに分配した。酢
酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回
転式エバポレーターで葎発乾固させた。生成物の固体残
留物をジイソプロピルエーテル−塩化メチレンから結晶
化させた。所望の生成物、アリル７β−フェノキシアセ
チルアミノ−２−エキソメチレン−３−メチル−３−セ
フェム−４カルボキシレート・１，１−ジオキシド４０
．３ｙく９１％）を得た。
質ニスベクトル（フィールド・デソーブション）Ｍ”４
３２ ＵＶスペクトル（Ｃ，＋１５０１１）λｍａｘ　３０７
ｎｍ　ｅ　＝４０９２λｗａｘ　２６１ｎｍ　ｅ　−７
５５８ＩＲスペク　ト　ル（ＫＢｒ）：　　１７７２ｃ
ｒ’（β−ラクタムカＢＪ）１７３２ｃｒ’（エステル
カルボニル）ＮＭＲ：　　（ＣＤＣｆ２３）δ　２．２
３（ｓ、３１１）、　４．５９（ｓ、２Ｈ）、　４．８
０（ｄ、２＋１）、　４．９１（ｄ、１ｌｌ）、　５．
３５（ｄ、ｉｌり、　５．３９（ｄ、１ｌｌ）、５．９
５（ｍ、ＩＨ）、　６．２０（ｄ、１１（）、　６．２
５（ｄ／ｄ、ＩＨ）、　６．６５（ｄ。
ｉｌり、６．９０−７．３８（芳香族１１）、８．０２
（ｄ、　１ｌｌ）。
？２造例２　　アリル７β−フェノキシアセチルアミノ
−２−フェニルセレノメチル−３−メチル４−カルボキ
シレート・１，１−ジオキシド製造例１記載のように製
造した２−メチレンスルホン１．３０９（：１９モル）
をアセトニトリル１０．５１＆に溶解した溶液に、過剰
量のセレノフェノールを添加し、この溶液を室温で約３
０分間撹拌した。反応混合物から生成物を沈澱させ、濾
過し、真空下で乾燥させた。無色の結晶体として標記化
合物４４６１１９を得た。濾液を蒸発乾固し、生成物の
残留物を塩化メチレン−ジイソプロピルエーテルから結
晶化させ、第２生成物を得た。
質量スペクトル（フィールド・デソーブション）：Ｍ”
５９０ ＩＪＶ（Ｃ，＋１５００）　：λｍａｘ　２３９ｎｍ　
ε＝１３４８１．６ＮＭＲ：（ＣＤＣＩ２３）δ　２．
０３（ｓ、　３Ｈ）、３．４０（ｄ、　２１＋）、３．
９５（ｔ、　ＩＨ）、４．５９（ｓ、　２Ｈ）、４．６
９−４．８１（ｍ、　３０）、５．３２（ｄ／ｄ、　１
１（）、５．３８（ｄ／ｄ、　１Ｂ）、５．８５−６．
００（ｍ、　ＩＨ）、６．１９（ｄ／ｄ、　ＬＨ）、６
．９０−７．６２（芳香族Ｈ）、８．　ｔｏ（ａ、　ｉ
Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６６ｃｘ−’（β−ラクタムカル
ボニル）１７２７ｃｍ−’　（エステルカルボニル）’
Ｘｆｆｔｕｆｌｌｌ　　アリル７β−フェノキシアセチ
ルアミノ−３−メチル−１−カルバ（デチア）−３セフ
ェム−４−カルボキシレート ジグリム１０Ｍ中のアリル７β−フェノキシアセチルア
ミノ−２−フェニルセレノメチル３−メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキンレート・１，１−ジオキッド５９
（８，５ミリモル）およびアゾビスイソブチロニトリル
２．６２ｙ（１６ミリモル）ので濁液に、水素化トリー
ｎ−ブチルスズ６７７Ｒ＆（２５，７ミ’）モル）を添
加した。反応混合物を約１００’Ｃの温度に加熱した。
約８６°Ｃの温度で反応混合物から気体が放出され始め
、約１５分後におさまった。最高温度は１１２°Ｃに達
した。
２５分後、酢酸エチル：塩化メチレン（１５８５、ｖ：
ｖ）を用いて、ｉｆ！６物の少■を薄層クロマトグラフ
ィーにかけた。このクロマトグラムは、出発物質の全て
か反応したことを示した。
次いで、反応混合物を蒸発させ、ジグリムを除去し、残
留物をアセトニトリルに溶解した。この溶液をペンタン
で洗浄し、蒸発乾固し、黄色の油状物８９９を得た。こ
の油状物を、フロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）のクロマ
トグラフィーにかけ、まず塩化メチレンて、次に酢酸エ
チル、塩化メチレン（２０・８０．ｖ：ｖ）で、次いで
酢酸エチルで溶離した。多数の分画を取った。初めの方
の分画から、アリル７β−フェノキシアセチルアミノ−
２−（トリーローブチルスズ）メチル−３−メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・１．１−ジオキシ
ド１、１２９を得た。中間の分画は未同定の還元生成物
１．６６９を含んでいた。後の方の分画からはｌカルパ
ー３−セフェムと還元生成物との混合物０９３９を得た
。この混合物は、酢酸エチル：ヘキサン（６０：　４０
、ｖ：ｖ）を用いるシリカゲル薄層クロマトグラフィー
上に３つのスポットを示した。
ｌ−カルバー３−セフェムと還元生成物との混合物を、
ヘキサン中Ｏ〜６０％酢酸エチルの勾配液を用いて、シ
リカゲルクロマトグラフィー処理し、（Ａ）１−カルバ
−３−セフェム１９Ｒ９、（Ｂ）混合物５１０ｘｙ、お
よび（Ｃ）薄層上の低いスポット７３１９を得た。
１−カルバ−３−セフェム（Ａ）アリル７βフエノキシ
アセチルアミノ−３−メチル−１−カルバ（デチア）−
３−セフェム−４−カルボキシレートは、質量スペクト
ルで測定すると分子量３７０を有しており、以下のスペ
クトル特性を有していた。
ＵＶ（Ｃ，１１，０１１）　：λ　２６８；ε−８，５
８４ＮＭＲ（ＣＤＣ（！３）　：δ　１．４２（ｍ、　
ＩＩＩ）、１．９１（ｍ、　ＩＩＩ）、２゜５（ｓ、３
ｔｌ）、２．３１（ｍ、　２ｔｌ）、３．８５（ｍ、　
ＩＩＩ）、４．５５（ｓ、　２１１）、４、６５−４．
８０（ｍ、　４１１）、５．９５（ｍ、　１ｔｌ）、６
．８５−７．３０（芳香族１１）。
混合物（Ｂ）５１０ｙ＋９を、勾配溶離液を用いてシリ
カゲルクロマトグラフィー処理し、アリル７β−フェノ
キシアセチルアミノ−３−メチル−１−カルバ（デチア
）−２−セフェム−４−カルボキシレート４９！９を得
た。
質量スペクトル：３７０＝Ｍ。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）　：δ　１．８０（ｓ、　２１
１）、２．４０（ｍ、　１ｌｌ）、２．６２（ｍ、　１
ｔｌ）、３．８０（ｔ、　ＩＩＩ）、４．５５（ｓ、　
２１１）、４．８２（ｄ、　ＩＩＩ）、５、３０（ｄ、
　ＩＨ）、 ５．４０（ｄ、　１ｌｌ）、 ７０（ｓ、　ＩＩＩ）、 ９５（＋＋＋、　１ ）１）、 ６．９０ ７．４２（芳香族１０゜ ｕｖ（ｃ、ｕ５ｏ＋Ｄ　： λ ２６８； ε λ ２７５； カ ルバセ フェム ％式％ 混合物（Ｂ）から得られた１ カル セフェムは構造式： ％式％ ほか１名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、以下の式２： ▲数式、化学式、表等があります▼２ ｛式中、Ｒはアミノ、アシルアミノ、保護アミノ、また
    はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノであり；Ｒ
    ＾１は水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり；Ｚ
    は次式で示される二価の基であり： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ ［式中、Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿
    ２−Ｃ＿６アルケニル、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
    コキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、トリ（Ｃ＿１−
    Ｃ＿４アルキル）シリルオキシ、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルカ
    ノイルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニルオキ
    シ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、または次式
    で示される置換メチル基である： −ＣＨ＿２Ｒ＾２’ （式中、Ｒ＾２’はヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコ
    キシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルカノイルオキシ、ベンジルオ
    キシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルチオ、ベンジルチオ、ま
    たは１〜４個の窒素環原子および／または酸素もしくは
    イオウ環原子を含有する５または６員の複素環であって
    その複素環が環の炭素原子を介してチオ基に結合してい
    る複素環チオ基である）］； Ｒ＾３は水素またはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルであり；そ
    して Ａはカルボキシ保護基である｝ で示される１−カルバ（１−デチア）セフェム化合物の
    製造法であって、以下の式１： ▲数式、化学式、表等があります▼１ ［式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＡは上記定義に同じ
    であり、Ｙは遊離ラジカル前駆体基である］で示される
    ２−置換メチルセファロスポリン・１，１−ジオキシド
    を遊離ラジカルイニシエーターを用いて反応させること
    を特徴とする製造法。 ２、不活性溶媒中、４５℃〜１５０℃の温度で行う請求
    項１記載の製造法。 ３、Ｒがアミノまたはアシルアミノ基であり、Ｒ＾１お
    よびＲ＾３が水素であり、そしてＺが▲数式、化学式、
    表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ である請求項１記載の製造法。 ４、Ｙが式： Ｒ＾４Ｓｅ−またはＲ＾４Ｓ− ［式中、Ｒ＾４はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿３−Ｃ
    ＿８シクロアルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルケニル、Ｃ＿
    ２−Ｃ＿６アルキニル、フェニル、ナフチル、ピリミジ
    ニル、テトラゾリル、ピリジニル、ベンゾチエニル、ま
    たはベンゾフリルである］ で示される遊離ラジカル前駆体基である請求項１記載の
    製造法。 ５、遊離ラジカルイニシエーターが水素化トリアルキル
    スズである請求項４記載の製造法。 ６、イニシエーターが水素化トリ（ｎ−ブチル）スズで
    ある請求項５記載の製造法。 ７、Ｒが次式で示されるアシルアミノ基である請求項４
    記載の製造法： Ｒ＾４ＣＯＮＨ− ｛式中、Ｒ＾４ＣＯはＣ＿１−Ｃ＿５アルカノイル；ハ
    ロゲン、シアノまたはヒドロキシで置換されたＣ＿２−
    Ｃ＿５アルカノイル；次式で示されるアリールアセチル
    またはヘテロアリールアセチル基： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾０はチエニル、ベンゾチエニル、フリル、
    ベンゾフリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
    ゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル
    、オキサジアゾリル、ピリジル；Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
    ル、アミノ、保護アミノまたはヒドロキシで置換された
    これら複素環；シクロヘキサジエニル、ナフチル、フェ
    ニルまたは次式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびａ’は独立して、水素、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
    ルコキシ、アミノ、アミノメチル、メチルスルホニルア
    ミノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、カルボ
    キシ、保護カルボキシ、カルボキシメチルまたは保護カ
    ルボキシメチルである）で示される置換フェニル基であ
    り； Ｑは水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカノイルオ
    キシ、カルボキシ、保護カルボキシ、スルホ（−ＳＯ＿
    ３Ｈ）、アミノ、保護アミノ、または次式で示される置
    換アミノ基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ’はフリル、チエニル、フェニル、ハロフェ
    ニル、メチルフェニル、スチリル、ハロスチリル、メチ
    ルスチリル；または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ”は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、ベンジ
    ル、Ｃ＿２−Ｃ＿５アルカノイルまたはＣ＿１−Ｃ＿３
    アルキルスルホニルである） で示される基であり； ｘおよびｙは、独立しているときには水素またはＣ＿１
    −Ｃ＿４アルキルであり、一緒になっているときには式
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ”は前記定義に同じであり、ｑは２または３
    である） で示される５または６員環を形成する）；またはＱは式
    ： （Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ で示される置換アミノ基；または Ｑは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｂ’は１〜３の整数である） で示されるベンズアミド基である］；またはＲ＾４ＣＯ
    は次式で示されるアシル基： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ａおよびａ’は前記定義に同じであり、ＺはＯ
    またはＳであり、そしてｎは０または１である］； または、次式で示されるオキシイミノ置換されたアシル
    基である： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾０は前記定義に同じであり、Ｒ’”は水素
    、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、または次式で示されるカル
    ボキシ置換されたアルキルまたはシクロアルキル基であ
    る： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０〜３であり、ｃおよびｄは、独立してい
    るときにはそれぞれ水素またはＣ＿１−Ｃ＿３アルキル
    であり、それらが結合している炭素原子と一緒になって
    いるときには３〜６員の炭素環を形成し、そしてＲ””
    は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、またはカルボキシを
    保護するエステル形成基である）］｝。 ８、Ｒ＾４ＣＯがアミノ保護されたフェニルグリシル基
    、フェノキシアセチル、またはフェニルアセチルである
    請求項７記載の製造法。 ９、以下の式Ａで示される遊離ラジカル化合物：▲数式
    、化学式、表等があります▼Ａ ｛式中、Ｒはアミノ、アシルアミノ、保護アミノ、また
    はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノであり；Ｒ
    ＾１は水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり；Ｒ
    ＾３は水素またはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルであり；Ｚは
    次式で示される二価の基であり： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ ［式中、Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿
    ２−Ｃ＿６アルケニル、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
    コキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、トリ（Ｃ＿１−
    Ｃ＿４アルキル）シリルオキシ、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルカ
    ノイルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニルオキ
    シ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、または次式
    で示される置換メチル基である； −ＣＨ＿２Ｒ＾２’ （式中、Ｒ＾２’はヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコ
    キシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルカノイルオキシ、ベンゾイル
    オキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルチオ、ベンジルチオ、
    ベンジルオキシ、または１〜４個の環窒素原子およびイ
    オウまたは酸素原子を含有する５または６員の複素環で
    あってその複素環が環中の炭素原子を介してチオ基に結
    合している複素環チオ基である）］；そして Ａはカルボキシ保護基である｝。 １０、Ｒがフェニルグリシルアミノ、アミノ保護された
    フェニルグリシルアミノ基、フェノキシアセチルアミノ
    またはフェニルアセチルアミノである請求項９記載の化
    合物。 １１、以下の式Ｂで示される遊離ラジカル化合物：▲数
    式、化学式、表等があります▼Ｂ ｛式中、Ｒはアミノ、アシルアミノ、保護アミノ、また
    はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニルアミノであり；Ｒ
    ＾１は水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり；Ｒ
    ＾３は水素またはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルであり；Ｚは
    次式で示される二価の基であり： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ ［式中、Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿
    ２−Ｃ＿８アルケニル、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
    コキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、トリ（Ｃ＿１−
    Ｃ＿４アルキル）シリルオキシ、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルカ
    ノイルオキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニルオキ
    シ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、または次式
    で示される置換メチル基である： −ＣＨ＿２Ｒ＾２’ （式中、Ｒ＾２’はヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコ
    キシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルカノイルオキシ、ベンゾイル
    オキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルチオ、ベンジルチオ、
    または１〜４個の環窒素原子および／または酸素または
    イオウ環原子を含有する５または６員の複素環であって
    その複素環が環の炭素原子を介してチオ基に結合してい
    る複素環チオ基である）］；そしてＡはカルボキシ保護
    基である｝。 １２、Ｒがフェノキシアセチルアミノ、フェニルアセチ
    ルアミノ、フェニルグリシルアミノまたはアミノ保護さ
    れたフェニルグリシルアミノ基であり、Ｒ＾１およびＲ
    ＾３が水素であり、Ｚが▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（ここで、Ｒ＾２は水素、メチル、またはハロゲン
    である）である請求項１１記載の化合物。
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