JPH0121149B2

JPH0121149B2 -

Info

Publication number: JPH0121149B2
Application number: JP54116720A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Hirata; Takehiro Ogasa; Chikahiro Urakawa; Akira Sato; Shigeru Kobayashi; Kyoshi Sato
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1979-09-13
Filing date: 1979-09-13
Publication date: 1989-04-19
Also published as: JPS5640683A; AU6235680A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）（式中Ｘはアシル基を、Ｒは保護または無保護の
カルボキシル基を示す）で表わされる７−アシル
アミノ−４−ヒドロキシ置換の３−Ｈカルパセフ
エム化合物およびその塩類に関する。尚カルパセ
フエムの命名はJ.Am.Chem.Soc.、96 7584
（1974）の記述に従つた。セフアロスポリン類抗生物質の骨格の中、硫黄
原子が炭素原子で置き換えられたいわゆるカルパ
セフエム類化合物の合成研究の結果、本発明者ら
は種々の新規骨格化合物の合成に成功し、特願昭
53−34696号（特開昭54−128591号公報）、同53−
76901号（特開昭55−4337号公報）、同53−122403
号（特開昭55−49376号公報）および同54−8408
号（特開昭55−100384号公報）各明細書に開示し
た。これらの記載の化合物はいずれも３−Ｈ体で
あるが、興味深いことにこれら３−Ｈ骨格化合物
のアシル体の中には予期せぬ高い抗菌活性をもつ
ものが多く見い出され、それらは特願昭53−
122402号（特開昭55−49375号公報）、同53−
127027号（特開昭55−53290号公報）、同53−
133071号（特開昭55−59185号公報）および同54
−8409号（特開昭55−100391号公報）明細書に開
示されている。本発明者らは、さらに研究を進め
たところ、４位に水酸基をもつ骨格化合物のアシ
ル体の中に極めて強い抗菌作用を有する化合物を
見出し、本発明を完成した。以下本発明をさらに詳しく説明する。一般式（）中のアシル基ＸはX₁COで表わさ
れ、X₁としては、シアノメチル基または次の５
つのグループが例示される。 (1) 一般式（式中Ｂはシクロヘキセニル、シクロヘキサジ
エニル、フエニル基、またはフリル、チエニ
ル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イ
ソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
ピリダジニル、トリアジニル、１，２，４−チ
アジアゾリル、５，６−ジヒドロ−１，４−ジ
チン−２−イル基からなる５または６員環の複
素環基を、A₁はＢ環上の置換基であり、水素
原子、水酸基、C₁〜C₄のアルコキシ基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アミノメチル
基、メチルスルホンアミド基、C₁〜C₄のアル
カノイルオキシ基等が例示され、ｎは０から５
の整数を表わし、A₂としては水素原子、アミ
ノ基、水酸基、カルボキシル基、スルホ基等が
挙げられる。）で表わされる基、 (2) 一般式〔式中A₁、Ｂ、ｎは前記と同義であり、A₃、
A₄は同一もしくは異なる基であり、水素原子
C₁〜C₄のアルキル基、一般式

【式】（但し、A₅はC₁〜C₄のアルキル基を表わす）で表
わされる基、または一般式

【式】（但し、A₆、A₇は同一もしくは異なる基であり、
水素原子、C₁〜C₄のアルキル基またはアルカ
リ金属を表わす）で表わされる基を示し、また
A₃とA₄はＮと環をなして式

【式】（但し、A₈、A₈′は同一もしくは異なる基であり、水素原子、C₁〜C₄の
アルキル基を示す）で表わされる基もしくは一
般式

【式】（但し、A₉は水素原子、 C₁〜C₄のアルキル基、メタンスルホニル基、
またはフルフリリデンイミノ基を、A₉′は水素
原子またはC₁〜C₄アルキル基を示す）で表わ
される基を示す場合もある〕で表わされる基、 (3) 一般式〔但し、式中A₁、Ｂ、ｎは前記と同義であり、
A₁₀は置換アリール基または例えば核上置換ま
たは無置換の

【式】【式】

【式】

【式】のごとき単環または二環性複素環基を示す〕で
表わされる基、 (4) 一般式（但し、式中A₁、Ｂ、ｎは前記と同義であり
A₁₁は水素原子、C₁〜C₆の低級アルキル基、C₂
〜C₆の低級アルケニル基、C₂〜C₆の低級アル
キニル基、C₃〜C₆のシクロアルキル基、また
はアリール基を表わし、これらの基はまたカル
ボキシル基、シアノ基、ハロゲン原子、カルバ
モイル基、C₁〜C₄の低級アルキルオキシカル
ボニル基等で置換されているものも含まれる）
で表わされる基、 (5) 一般式 B₁−Ｚ−CH₂− 〔式中B₁はトリフロロメチル基、シアノメチ
ル基、または（A₁）_o−Ｂ（式中A₁、Ｂ、ｎは前
記に同じ）で表わされる基であり、Ｚは酸素原
子または硫黄原子を表わす〕で表わされる基。特に興味深いアシル基Ｘとしては、Ｘ＝X₁CO
で示されるX₁が上記(4)項の

【式】において、A₁がアミノ基で、Ｂがチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピ
リミジニル基などの５ないし６員環複素環〔さら
に具体的には（A₁）_o−Ｂ−が２−アミノ−４−
チアゾリル基、３−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾリル−５イル基、４−アミノピリミジン−２
−イル基などのアミノ基置換の５ないし６員環複
素環〕を示し、A₁₁がC₁〜C₆の直鎖または分岐状
の低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基である場合のアシル基が例示される。また一般式（）中、Ｒで表わされる基はカル
ボキシル基またはCO₂R₁で表わされる基であり、
R₁は一般のペニシリン、セフアロスポリンの化
学で用いられるカルボキシ保護基である。具体的
にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、Sec^-ブチル、ｔ
−ブチル基等のC₁〜C₅のアルキル基、２，２，
２−トリフロロエチル、２，２，２−トリクロロ
エチル基のごときハロゲン基をもつC₁〜C₅のア
ルキル基、ベンジル基、ジフエニルメチル基、ト
リフエニルメチル基等のC₇〜C₂₀のアリールメチ
ル基（これらはまたメトキシ、ニトロ基等をフエ
ニル核上にもつものも含まれる）、トリメチルシ
リル基、トリフエニルシリル基等の置換シリル基
等が例示される。R₁としてはまた一般式

【式】（式中、R₂は水素原子、C₁〜C₆の低級アルキル
基を示し、R₃はC₁〜C₆の低級アルキル基、C₁〜
C₆の低級アルコキシ基またはフエニル基を示す）
で表わされるような生体内で酵素的または非酵素
的に脱離が容易な基も例示される。Ｒがカルボキシル基、即ちR₁が水素原子の場
合、またはアシル基Ｘ中にカルボキシル基、スル
ホ基をもつ場合は、一般式（）で表わされる化
合物は医薬品として許容される無機または有機の
塩基との塩類をも包含し、またアシル基Ｘ中にア
ミノ基をもつ場合は医薬品として許容される無機
または有機の酸との塩類も包含する。具体的に
は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、リンゴ
酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、有機アミン塩などが例示される。一般式（）で表わされる化合物としては４，
６，７位における立体異性体の全てを含むが、６
位、７位がシス配位の化合物はトランス配位の化
合物に比べ抗菌作用が強く、シス異性体がより有
用である。アシル基中＝NORであらわされる基において
は下図のごときシン異性とアンチ異性が考えられ
るが、一般にシン異性体の方が抗菌作用に優れて
おりより有用である。

【式】

【式】アシル基中の２−アミノ−チアゾリル基はその
互変異性体である２−イミノ−チアゾリニル基を
も含むものである。次に本発明化合物の製法について説明する。一般式（）で表わされる化合物〔以下化合物
（）という〕は、一般式（）で表わされる化
合物〔以下化合物（）という〕〔以下、式
（）、（）…、(1)、(2)…で表わされる化合物を、
化合物〔〕、化合物〔〕、…、化合物(1)、化合
物(2)と略称する〕をアシル化することにより製造
できる。（式中、Ｒは前記に同じ）アシル化の方法は一般のペニシリン、セフアロ
スポリンの化学において用いられる方法が適用さ
れる。即ち化合物（）またはその塩、所望によ
り、アミノ基または４位の水酸基の水素をトリア
ルキルシリル基等で置換したもの、並びにそれら
等価な化合物（以下、７−アミノ化合物と呼称す
る）と一般式（） X₂CO₂H （）（但し式中X₂はX₁と同義かまたはX₁がアシル化
時に影響を受ける官能基を有する場合はそれらの
官能基を適切な保護基で保護された基X₁を示す）
で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
でアシル化後必要に応じてX₂、CO₂R₁中の保護
基R₁または４位の水酸基の保護基を常法により
脱離することにより製造される。X₁中の保護を
要する官能基としては、水酸基、チオール基、ア
ミノ基、カルボキシル基、スルホ基が例示され、
それらの保護基としては一般のペプチド化学で用
いられるものが例示される。具体的にはJ.F.W.McOmie著Protective
Groups in Organic Chemistry（Plenum Press、
1973）等に記載されている。カルボン酸（）の反応性誘導体としては(1)酸
ハライド、(2)酸無水物、(3)混合酸無水物、(4)活性
エステル、(5)酸アジド等が挙げられ、それぞれを
用いるアシル化方法は以下のごとくである。 (1) 酸ハライド法７−アミノ化合物と酸ハライドを好ましくは
酸補捉体の存在下縮合させる。酸補捉体として
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の無機アルカリ、ト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリ
ジン等の有機塩基が例示される。溶媒は反応に
支障をきたさない不活性溶媒が用いられ、好ま
しくはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
等のエーテル系、酢酸エチル等のエステル系、
塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素系、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セタミド、ヘキサメチルホスホアミド等のアミ
ド系、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
系または水、あるいはそれらの混合系が用いら
れる。反応温度は−20〜40℃で行なわれる。 (2) 酸無水物法７−アミノ化合物と酸無水物を不活性溶媒中
縮合することにより行なわれる。反応溶媒、温
度等は酸ハライド法のそれが適用される。典型
的例としてはジシクロヘキシルカルボジイミド
を用いる酸無水物法が挙げられる。 (3) 混合酸無水物法７−アミノ化合物と混合酸無水物を不活性溶
媒中縮合することにより行なわれる。混合酸無
水物は常法に従い、例えば対応するカルボン酸
X₂CO₂Hとクロル炭酸エステルとを塩基の存在
下縮合することにより製造される。反応溶媒、
温度等は酸無水物法のそれが適用される。 (4) 活性エステル法７−アミノ化合物と活性エステルを不活性溶
媒中縮合することにより行なわれる。活性エス
テルとしては対応するカルボン酸のフエニルエ
ステル、Ｐ−ニトロフエニルエステル、Ｐ−ニ
トロチオフエニルエステル、トリクロロフエニ
ルエステル、シアノメチルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル等が用いられ
る。適用される溶媒、温度等は上記３つの方法
に準ずる。 (5) 酸アジド法前述の方法での反応条件に準じて７−アミノ
化合物と酸アジド化合物を縮合することにより
行なわれる。酸アジド化合物は一般には対応す
るカルボン酸のヒドラジド体を−20〜０℃で亜
硝酸と反応して合成することができる。カルボン酸またはその反応性誘導体中にアシル
化に際して影響をうける官能基、例えばアミノ
基、水酸基、チオール基、カルボキシル基、スル
ホ基等が存在する場合はこれらはアシル化に先立
つて以下のような保護基で保護される。アミノ基の保護基としてはｔ−ブチルオキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリ
クロロエチルオキシカルボニル基、トリチル基、
ホルミル基、クロロアセチル基、トリアルキルシ
リル基、プロトン、β−ジケトン、β−ケトエス
テル等が挙げられる。プロトンで保護された代表
例としては

【式】が、またβ− ケトエステルで保護された代表例としては

【式】が例示される。水酸基の保護基としてはベンジル基、ベンジル
オキシカルボニル基、トリチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。カルボキシル基の保護基としてはｔ−ブチル
基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−
ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基等が挙げら
れる。尚、アシル化に際し、化合物（）の４位の水
酸基は、必ずしも保護する必要はない。しかし、
所望により、上記と同様に保護したのち、アシル
化後、脱保護してもよい。勿論化合物（）のア
ミノ基の保護の際、同時に保護されるトリアルキ
ルシリル化物を用いることもできる。チオール基の保護基としてはベンジル基、トリ
チル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−ニト
ロベンジル基等が挙げられる。保護基の導入法お
よびその脱離法については常法が適用でき前述の
成書Protective Group in Organic Chemistry
の記載に準じて行うことができる。カルボン酸保護基（R₁）の脱離方法は一般の
ペニシリン、セフアロスポリンの化学で用いられ
ている方法が適用される。望ましい方法としては
(1)接触還元、(2)酸分解、(3)ルイス酸による解裂、
(4)加水分解、(5)亜鉛−酢酸等を用いる接触還元以
外の還元、(6)エステラーゼを用いる方法等が例示
される。本発明に用いられる出発原料〔化合物（）〕
は前記特願昭53−34696号（特開昭54−128591号
公報）、同53−76901号（特開昭55−4337号公報）、
同53−122403号（特開昭55−49376号公報）およ
び同54−8408号（特開昭55−100384号公報）明細
書に開示された方法に準じて製造されるがその一
例を参考工程図〔〕に示す。この方法では一般に４位の水酸基が６、７位の
水素原子とシスの関係にある化合物が生成され、
水酸基と６、７位の水素原子とがトランスの関係
にある異性体の製造は次の参考工程図〔〕によ
り行うことができる。化合物(4)、(6)、(10)、(11)が出発原料〔化合物
（）〕として利用される。参考工程図〔〕中の化合物(1)の製造は、特願
昭53−34696号（特開昭54−128591号公報）に開
示されているが、より効果的には特願昭54−
53076号（特開昭55−145685号公報）に開示され
ている方法が望ましい。それらの一例をそれぞれ参考工程図〔〕、お
よび〔〕に示す。尚上記参考工程図〔〕、〔〕、〔〕および
〔〕に示した方法は参考例１〜９に示す。上記のごとくして得られる本発明の化合物〔化
合物（）〕はグラム陽性菌、グラム陰性菌に対
し強い抗菌作用を有し、各種感染症の治療に殺菌
剤として、消毒薬の成分として有用なものであ
り、一般のセフアロスポリン剤と同様な各種担体
材料、賦形剤、希釈剤等と共に製剤化され、それ
らの剤型に応じて注射薬、経口薬、坐薬として投
与される。尚、原料化合物である４位に水酸基をもつ骨格
化合物には４位の水酸基と、６、７位の水素原子
に関する二種類のシス、トランス異性体が存在
し、夫々の一方の鏡像体である7β−アジド体の
構造式は次式で示される。

【式】

【式】この二つの異性体中、シス異性体は特願昭54−
8408号（特開昭55−100384号公報）に開示されて
いるがトランス異性体は本発明者らにより初めて
提供されるものである。以下に本発明の実施態様を例示するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。実施例１（±）−シス−7β−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−シン−メトキシイミノアセト
アミド〕−4α−ヒドロキシ−１−アザビシクロ
〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オン−
２−カルボン酸の製造：参考例５と同様に合成された（±）−シス−7β
−アミノ−4α−ヒドロキシ−１−アザビシクロ
〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オン−２
−カルボン酸・トリフロロ酢酸塩60mg（0.203ｍ
mole）を１mlの水と１mlのテトラヒドロフラン
に溶かし、56μのトリエチルアミンを加える
（反応液Ａとする）。一方、２−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−シン−メトキシイ
ミノ酢酸125.7mg（0.280ｍmole）を無水塩化メチ
レン1.2mlに溶かし、該液をドライアイス−四塩
化炭素浴で冷却下、トリエチルアミン39.3μと
五塩化リン55mg（0.264ｍmole）を加えて50分撹
拌下反応した後、反応液を減圧濃縮し、残液に１
mlの無水テトラヒドロフランを加えて酸クロリド
溶液を調製した。この酸クロリド溶液とトリエチ
ルアミン28μとを夫々３分割して交互に上記の
反応液(A)に約５分間で加える。さらに35分反応さ
せてから10％クエン酸で、PHを2.5に調整し、塩
化ナトリウムを飽和するまで加える。次いで、反
応液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
過・濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト（シリカ
ゲル15ｇ、溶媒メタノール：クロロホルム＝１：
３）で精製する。粗アシル体185.5mgを得た。こ
の粗アシル体〔化合物（13）〕86mgに３mlの50％
酢酸を加え、50℃で50分加温撹拌後、冷却し析出
したトリフエニルカルビノールを去し、液を
減圧濃縮し得られた黄色ガラス状粗製物をダイヤ
イオンHP−20（三菱化成社製）、８ml（溶媒メタ
ノール：水＝１：９〜２：１、容量比、以下同
じ）で精製し、14.5mg（44.3％）の目的物を得
た。このものの物性値は以下の通り。 IRν^KBr _nax（cm^-1）：3450、1775、1670、1635、1550 NMR（DMSOd₆−CD₃OD）δ：9.28（1H、ｄ、
Ｊ＝8.4Hz）、7.07（2H、ｓ）、6.75（1H、ｓ）、
6.27（1H、ｄ、Ｊ＝5.4Hz）、5.56（2H、ｍ）、
2.77〜2.04（2H、ｍ） −OCH₃のシグナルは溶媒由来のシグナルに重
なり判別不可。実施例２（±）−シス−7β−フエニルアセチルアミノ−
4α−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔４，２，
０〕オクト−２−エン−８−オン−２−カルボ
ン酸の製造：（±）−シス−7β−アミノ−4α−ヒドロキシ−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エ
ン−８−オン−２−カルボン酸、トリフロロ酢酸
塩194.6mg（0.623ｍmol）を水3.1ml、アセトン6.2
mlに溶解し、これに炭酸水素ナトリウム209mg
（2.49ｍmol）を加える。これを氷冷撹拌下、フエニルアセチルクロリド
125mg（0.810ｍmol）をアセトン２mlに溶かして
滴下する。フエニルアセチルクロリドを1.5時間
後10.5mg（0.068ｍmol）、2.5時間後さらに17.6mg
（0.114ｍmol）追加する。２時間45分後減圧濃縮
してアセトンを除き、これに水10ml、1N塩酸１
mlを加えて、酢酸エチル20mlで３回抽出する。酢
酸エチル層を飽和食塩水で１回洗浄し、芒硝乾燥
後、過、減圧濃縮する。得られた茶色油状物にエーテルを加えてトリチ
ユレートし、これを過、乾燥して目的の化合物
120mg（60.4％）を粉末として得た。このものの
物性値は以下の通り。 IRν^KBr _nax（cm^-1）：3400、1780、1670、1640 NMR（CD₃OD）δ：7.27（5H、ｓ）、6.39（1H、
ｄ、Ｊ＝5.4Hz）、5.46（1H、ｄ、Ｊ＝5.1Hz）、
4.37（1H、ｍ）、4.01（1H、ｍ）、3.57（2H、ｓ）、
2.0−1.1（2H、ｍ）実施例３（±）−シス−7β−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−シン−メトキシイミノアセト
アミド〕−4β−ヒドロキシ−１−アザビシクロ
〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オン−
２−カルボン酸の製造。２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−シン−メトキシイミノ酢酸127mg（0.286ｍ
mole）を無水ジクロロメタン1.3mlに溶かし、−
20℃に冷却、撹拌下トリエチルアミン29mg
（0.286ｍmole）を加える。次いで五塩化燐60mg（0.286ｍmole）を加えて
−18〜−20℃で30分撹拌する。反応液を減圧濃縮
後30分間真空乾燥し、無水テトラヒドロフラン３
mlを加えて溶解し、酸クロリド溶液を調製する。一方参考例９と同様にして得られる（±）−シ
ス−7β−アミノ−4β−ヒドロキシ−１−アザビ
シクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オ
ン−２−カルボン酸、トリフロロ酢酸塩63.8mg
（0.204ｍmole）を水1.3ml、テトラヒドロフラン
1.3mlに懸濁し、トリエチルアミン103mg（1.02ｍ
mole）を加える。これに氷冷撹拌下上記で調製
した酸クロリド溶液を滴下し、さらにトリエチル
アミン22mg（0.22ｍmole）を追加する。氷冷撹
拌下４時間45分反応後、1N−HCl2mlを加え、酢
酸エチル20mlで３回抽出する。抽出層を芒硝で乾
燥、減圧濃縮して目的物のトリチル保護体〔化合
物（16）〕の粗生成物を得た。これを50％酢酸20mlに溶かし、50〜60℃の湯浴
上で一時間撹拌する。室温に戻した後、反応液を
減圧過し、液を減圧濃縮し目的物の粗生成物
173mgを得る。これをダイヤイオンHP−20AG（三菱化成社
製）40ml（溶媒：水−メタノール10：１〜１：
１）で精製する。目的物32mg（42％）を淡黄色の粉末として得
る。このものの物性値は以下の通り。 IRν^KBr _nax（cm^-1）：3475、1780、1680、1670、1655、
1645 NMR（DMSO−d₆）δ：9.33（1H、ｄ、Ｊ＝8.8
Hz）、7.18（2H、ｓ）、6.75（1H、ｓ）、6.06（1H、
ｄ、Ｊ＝1.4Hz）、5.38（2H、うち1Hはｑ、Ｊ＝
8.8、5.4Hz）、4.50（1H、ｍ）、3.98（1H、ｍ）、
3.84（3H、ｓ）、2.17〜1.37（2H、ｍ）実施例４（±）−シス−7β−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−２−フエニルアセトア
ミド〕−4α−ヒドロキシ−１−アザビシクロ
〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オン−
２−カルボン酸、第三ブチルエステルの製造。（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフエ
ニルグリシン23.8mg（0.095ｍmole）を１mlの無
水テトラヒドロフランに溶かし、この溶液に−30
℃で1N−Ｎ−メチルモルホリン−テトラヒドロ
フラン0.095ml（0.095ｍmole）および1N−クロ
ルギ酸イソブチル−テトラヒドロフラン0.095ml
（0.095ｍmole）を加え30分撹拌する。これに参
考例４と同様に得られた（±）−シス−7β−アミ
ノ−4α−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔４，
２，０〕オクト−２−エン−８−オン−２−カル
ボン酸、第三ブチルエステル20mg（0.079ｍ
mole）を１mlの無水塩化メチレンに溶かして加
え、−30℃で45分反応させ、さらに０℃で４時間
反応させた。この反応液を塩化メチレン５mlで希
釈し、水、1N−HCl、５％−NaHCO₃、水、飽
和食塩水の順で洗い、芒硝で乾燥後濃縮し、粗ア
シル体51mgを得る。これをシリカゲルクロマト
（シリカゲル５ｇ、溶媒ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝1.5：１）で分割し、高極性異性体10mg、低
極性異性体８mg、それらの混合物４mg、計22mg
（57％）を得た。このものの物性値は以下の通り。高極性異性体IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3430、1780、1725
（sh）、1717、1697、1630 低極性異性体IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3430、1780、1722
（sh）、1715、1695、1630 実施例５シス−7β−〔（Ｒ）−フエニルグリシンアミド〕
−4α−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔４，
２，０〕オクト−２−エン−８−オン−２−カ
ルボン酸の製造。実施例４と同様にして得られたシス−7β−
〔（Ｒ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−２−フエニルアセトアミド〕−4α−ヒドロキシ
−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−
エン−８−オン−２−カルボン酸、第三ブチルエ
ステル低極性異性体56mg（0.118ｍmole）を１ml
の無水塩化メチレン、１mlのアニソールに溶か
し、この溶液に氷冷下２mlのトリフロロ酢酸を加
え、４時間氷冷下放置後、減圧濃縮する。乾燥ベ
ンゼンを加え再び濃縮して得られた油状物質にエ
ーテルを加えトリチユレーシヨンを行い生じた沈
殿を取して淡黄色粉末の目的物のトリフロロ酢
酸塩42.1mg（80％）を得た。このものの物性値は以下の通り。 IRν^KBr _nax（cm^-1）：3485、1880（sh）、1870、1700
（sh）、1685、1635 得られたトリフロロ酢酸塩を２mlの1M−燐酸
バツフアー（PH7.0）にとかし、ダイヤイオンHP
−20AG（50ml、水〜水：メタノール＝９：１）
で精製し、凍結乾燥して28mg（72％）の目的物を
得た。このものの物性値は以下の通り。〔α〕24° Ｄ：−26.0（Ｃ＝0.53、H₂O） IRν^KBr _nax（cm^-1）：3480、1780、1770、1680−1705、
1570−1650 NMR（D₂O）δ：7.52（5H、ｓ）、6.03（1H、ｄ、
Ｊ＝5.4Hz）、5.5（1H、ｄ、Ｊ＝5.1Hz）、5.21
（1H、ｓ）、4.28（1H、ｍ）、4.06〜3.85（1H、
ｍ）、1.76〜0.99（2H、ｍ）実施例６シス−7β−〔（Ｒ）−２−フエニル−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル
カルボニルアミノ）アセトアミド〕−4α−ヒド
ロキシ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オク
ト−２−エン−８−オン−２−カルボン酸の製
造。実施例５と同様にして得られたシス−7β−
〔（Ｒ）−２−フエニルグリシンアミド〕−4α−ヒ
ドロキシ−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オク
ト−２−エン−８−オン−２−カルボン酸10mgを
アセトン180μ、水50μからなる混合溶媒に溶
かし、この溶液に氷冷下トリエチルアミン9.2μ
（0.066ｍmole）と４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジニルカルボン酸クロリド8.0mg
（0.039ｍmole）を100μの無水テトラヒドロフ
ランに溶かした溶液を加え、そのまま３時間撹拌
を行う。反応液に20％リン酸水溶液50μを加
え、有機溶媒を留去し、得られた目的物を含む水
溶液をHP−20AG7ml（溶媒水：メタノール＝
10：１〜１：２）で精製して淡黄色の目的物9.8
mg（65％）を得た。このものの物性値は以下の通り。〔α〕28゜Ｄ＝−57.0゜（Ｃ＝0.1、メタノール） IRν^KBr _nax（cm^-1）：3475、1770、1760、1715、1670〜
1690 NMR（D₂O）δ：7.47（5H、ｓ）、6.21（1H、ｄ、
Ｊ＝5.4Hz）、5.47（1H、ｓ）、5.45（1H、ｄ、Ｊ
＝5.1Hz）、4.30（1H、ｍ）、3.32−4.08（7H、
ｍ）、0.99−1.68（2H、ｍ）、1.18（3H、ｔ、Ｊ
＝7.2Hz）実施例１、３、５および６で得られた化合物の
抗菌活性を次表に示す。測定はHeart Infusion
Agar Dilution法（PH7.2）によつて行なつた。対照としてセフアゾリンを用いた。

【表】

【表】参考例１（±）−シス−７−アジド−１−アザビシクロ
〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オン−
２−カルボン酸、第三ブチルエステルの製造：本化合物は、以下の(1)、(2)の工程を経て製造さ
れる。 (1) ２−〔４−（３−ブテニル）−３−アジド−２
−オキソアゼチジン−１−イル〕−２−ジエチ
ルホスホノ酢酸−ｔ−ブチルエステルの製造。ｔ−ブチル−α−アミノジエチルホスホノア
セテート447mg（1.78ｍmole）を無水エーテル
25mlに溶かし４−ペンテン−１−アール164mg
（1.96ｍmole）を加え室温で１時間撹拌後、モ
レキユラーシーブ（4A）〔和光純薬(株)製、以下
同じものを用いた〕200mgと無水硫酸マグネシ
ウム150mgを加えてさらに１時間撹拌した。反応液を減圧過し液を減圧濃縮し淡黄色
の油状物を得た。これに無水ベンゼンを加え再
び減圧濃縮して淡黄色の油状物を得た。このものは核磁気共鳴スペクトルでシツフ塩
基の生成を確かめた。）これに12.5mlのシクロ
ヘキサンと12.5mlの無水ベンゼンを加えて溶か
し、トリエチルアミン0.369ml（2.66ｍmole）
とモレキユラーシーブを200mg加え、室温撹拌
下、アジドアセチルクロリド319mg（2.66ｍ
mole）を12.5mlのシクロヘキサンに溶かした
溶液を１時間30分で滴下し、さらに30分間撹拌
した。反応液に10mlのベンゼンを加えて薄め、
５％稀塩酸、飽和重曹水、脱イオン水、飽和食
塩水の順で洗滌し、芒硝で乾燥し減圧濃縮して
褐色の油状物を得た。このものは目的化合物の
粗製品と同定した。この油状物をシリカゲル45
ｇを充填したカラムにチヤージし、展開溶媒
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）を用い
て溶出し、２種類の異性体を得た。これらの物
性値は以下に示す通りであるが３位、４位の水
素についてのシス異性体（345mg）、およびトラ
ンス異性体（58mg）と同定した。併せて収率
54.2％。各物性値は以下の通り。シス異性体IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：2120、1775、1770
（sh）、1750、1740、（sh）、1645。 NMR（CDCl₃）δ：6.13〜6.33（1H、ｍ）、4.93
〜5.17（2H、ｍ）、4.50〜4.93（2H、ｍ）、3.80
〜4.40（5H、ｍ）、1.93〜2.17（4H、ｍ）、1.50
（9H、ｓ）、1.33（6H、ｔ）トランス異性体IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：2120、1780、
1755、1750（sh）、1650 NMR（CDCl₃）δ：5.43〜6.20（1H、ｍ）、4.80
〜5.30（2H、ｍ）、3.75〜4.75（7H、ｍ）、2.0
〜2.50（4H、ｍ）、1.50（9H、ｄ）、1.17（6H、
ｍ） (2) （±）−シス−７−アジド−１−アザビシク
ロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オン
−２−カルボン酸、第三ブチルエステルの製
造。上記(1)で得られたシス、２−〔４−（３−ブテ
ニル）−３−アジド−２−オキソアゼチジン−
１−イル〕−２−ジエチルホスホノ酢酸−ｔ−
ブチルエステル298mg（0.716ｍmole）を8.5ml
のジオキサン、2.5mlの脱イオン水にとかし、
四酸化オスミウムを30mg加えて30分撹拌した。
黒色反応液に粉末状の過沃素酸ソーダ496mg
（2.32ｍmole）を20分で加え、一時間半撹拌し
た後、反応液をエーテル50mlで３回抽出し、合
せたエーテル層を飽和食塩水で洗い芒硝で乾燥
し減圧濃縮すると黒褐色の油状物が得られた。
この油状物をシリカゲル５ｇを充填したカラム
にチヤージし、溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチ
ル＝１：２）を用いて溶出し、2.4−ジニトロ
フエニルヒドラジン反応陽性を示す画分を集め
て濃縮すると235mgの油状物を得た。この油状
物を15mlの無水アセトニトリルに溶かし、室温
で撹拌しながら窒素気流下27.1mg（0.563ｍ
mole）の50％水素化ナトリウムを加える。20
分撹拌後反応液を２％酢酸水（20ml）中に注入
しエーテル50mlで４回抽出し、エーテル層を飽
和食塩水で洗滌、芒硝で乾燥し減圧濃縮すると
180mgの油状物を得た。この油状物をシリカゲ
ル５ｇを充填したカラムにチヤージし、溶出溶
媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝3.5：１）を
用いて溶出し、91mgの目的化合物の白色結晶を
得た。収率51％。このものの物性値は下記の通り。融点 64.5〜65.5℃ IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：2130、1790、1730、1640 NMR（CDCl₃）δ：6.30（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、
4.93（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、3.80（1H、ｑ）、
1.6〜2.6（4H、ｍ）、1.52（9H、Ｓ）参考例２（±）−シス−７−アジド−１−アザビシクロ
〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オン−
２−カルボン酸、第三ブチルエステルの製造：参考例１の化合物の別途製造法であり次の(a)(b)
の２段階で製造される。 (a) （±）−シス−７−アジド−１−アザビシク
ロ〔４，２，０〕オクト−２，４−ジエン−８
−オン−２−カルボン酸、第三ブチルエステル
の製造： (i) アジド酢酸クロリド溶液の調製アジド酢酸５ｇ（49.5ｍmole）を37.5mlの
塩化メチレンに溶かし、室温撹拌下、チオニ
ルクロリド5.96ｇ（50.1ｍmole）の塩化メチ
レン12.5mlの溶液を15分で滴下し、ついで
6.5時間加熱還流させた。放冷後塩化メチレ
ン150mlを加えて以下の反応に使用した。 (ii) ｔ−ブチル−α−アミノジエチルホスホノ
アセテート7.9ｇ（29.6ｍmole）および４，
４−ジメトキシ−２−プテナール4.6ｇ
（35.3ｍmole）を塩化メチレン250mlに溶か
し撹拌下粉末の無水硫酸マグネシウム5.0ｇ、
モレキユラーシーブ4A3.85ｇを加え室温で
3.5時間反応させた。ついで硫酸マグネシウ
ム、モレキユラーシーブを別し、減圧下濃
縮して油状のシツフ塩基を得、これを塩化メ
チレン312.5mlに溶解しトリエチルアミン
5.08ｇ（50.2ｍmole）を加えた後、氷冷下(i)
で調製したアジドアセチルクロリドの溶液を
１時間で滴下し、さらに１時間反応を続行し
た後、反応液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃
縮した。得られた粗製のアセタール化合物を
アセトン150mlに溶解しｐ−−トルエンスル
ホン酸・１水和物2.5ｇ（13.1ｍmole）を加
え室温で２時間反応させる。次いで酢酸エチ
ル300mlを加え、飽和重曹水150mlで洗い、洗
液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合
せて飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを別
後、液を減圧濃縮して粗製のアルデヒド化
合物を得る。これを125mlのベンゼンに溶か
し、ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
3.5ｇ（31.3ｍmole）を加えて一夜室温で反
応させた。反応液に酢酸エチル150mlを加え、
飽和塩化アンモニウム水100mlで洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得
られた黒色オイルを120ｇのシリカゲルを充
填したカラムクロマトグラフイー（溶出剤
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン１：３）により精
製を行い、フラクシヨン９〜23（１分画18ml）
の分画を集めて減圧濃縮すると目的化合物が
結晶として3.2ｇ（ｔ−ブチル−α−アミノ
ジエチルホスホノアセテートより40.5％）得
られた。このものの物性値は以下の通り。融点 68.0〜69.2℃ IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：2130、1790、1720、1630 NMRδ（CDCl₃）：6.64（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）、
6.24（ddd、1H、Ｊ＝2.5、6.0、6.0Hz）、
6.04（dd、1H、Ｊ＝2.0、10.0Hz）、5.26
（ｄ、1H、Ｊ＝5.0Hz）、4.64（ｍ、1H）、
1.50（ｓ、9H）（a′）（±）−シス−７−アジド−１−アザビ
シクロ〔４，２，０〕オクト−２，４−ジエン
−８−オン−２−カルボン酸、第三ブチルエス
テルの製造：前記(a)の改良法。ｔ−ブチル−α−アミノジエチルホスホノア
セテート2.67ｇおよび４，４−ジメトキシ−２
−ブテナール2.00ｇを無水塩化メチレン15mlに
溶解し、これをモレキユラーシーブ（4A、1/1
６）35mlのカラムにチヤージし、ついで塩化メ
チレン80mlを流してシツフ塩基を合成した。こ
の溶液にトリエチルアミン5.57ml、アジド酢酸
2.02ｇ、モレキユラーシーブの粉末1.85ｇを加
え、氷冷下オキシ塩化リン／塩化メチレン
（2.30ｇ／15ml）を１時間で滴下し、さらに１
時間反応させる。ついでこの溶液にアセトン20
mlおよびパラトルエンスルホン酸・１水和物
3.0ｇを加え、一夜放置後飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄し、芒硝で乾燥後濃縮した。得られ
た油状物を無水ベンゼン80mlに溶解し

【式】3.0ｇを加え、４時間反応する。反応物を飽和塩化アンモニウム、飽
和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮して、シリカ
ゲル100mlのカラムクロマト（溶媒：ｎ−ヘキ
サン：エチル酢酸＝３：１）を行い、６〜18画
分（１分画15ml）で溶出する部分を濃縮して、
オレンジ色の目的化合物1.57（60.4％）を得た。このものの物性は参考例２−(a)により得られ
たものとよく一致した。 (b) （±）−シス−７−アジド−１−アザビシク
ロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オン
−２−カルボン酸、第三ブチルエステルの製
造：２−(a)または２−（a′）と同様に製造したジ
エン化合物5.45ｇを酢酸エチル360mlに溶解し、
10％パラジウム炭素900mgを添加し、室温で55
分間水素ガスを通じて接触還元を行なつた。触
媒を去し、液を10％クエン酸水溶液100ml
および飽和食塩水100mlで洗滌した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、500cm³の
プレパツクシリカゲルカラム（ウオーターズ社
製）を用いる中圧（25Kg／cm²）液体クロマトグ
ラフイーで未反応の原料と分離精製し、目的物
を2.58ｇ（47.0％）得た。物性値は参考例１に
より得られた化合物のそれとよく一致した。融点 64.5〜65.5℃ IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：2130、1790、1730、1640 NMR（CDCl₃）δ：6.30（1H、ｔ、Ｊ＝4.0Hz）、
4.93（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、3.80（1H、ｑ）、
1.6〜2.6（4H、ｍ）参考例３（±）−シス−7β−アジド−4α−ヒドロキシ−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−
エン−８−オン−２−カルボン酸、第三ブチル
エステルの製造：参考例１または２と同様にして得られた（±）
−シス−７−アジド−１−アザビシクロ〔４，
２，０〕オクト−２−エン−８−オン−２−カル
ボン酸、第三ブチルエステル200mgを8.8mlの四塩
化炭素に溶解し、134.9mgのＮ−ブロモサクシン
イミドと触媒量のα，α′−アゾビスイソブチロニ
トリルを加え30分間加熱還流する。反応液も冷却
後、クロロホルム５mlを薄め、それぞれ３mlの
水、飽和食塩水で洗い芒硝で乾燥し、過し濃縮
すると油状の４−ブロム体が得られる。これを直
ちにアセトン10mlに溶かし、炭酸銀50mgと水50μ
を加え、室温で10分撹拌し、過、濃縮すると
粗製の目的物を得る。この粗製物をシリカゲル20
ｇを充填したカラムにチヤージし、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（２：１）で溶出し、濃縮後86.4mg
の目的物を淡黄色結晶として得る（収率40.7％）。このものの物性値は以下の通り。融点 100.0〜101.0℃ IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：2130、1790、1635、1630 NMR（CDCl₃）δ：6.30（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、
5.03（1H、ｄ、Ｊ＝5.2）、4.47（1H、ｍ）、3.93
（1H、ｍ）、3.20（1H、br）、2.1〜1.8（2H、ｍ）、
1.55（9H、ｓ）参考例４（±）−シス−7β−アミノ−4α−ヒドロキシ−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−
エン−８−オン−２−カルボン酸、第三ブチル
エステルの製造：参考例３と同様にして合成される（±）−シス
−7β−アジド−4α−ヒドロキシ−１−アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オン
−２−カルボン酸、第三ブチルエステル54.0mg
（0.19ｍmole）を20mlのエタノールに溶かし10％
パラジウム炭素15mgを加える。水素気流下室温で
1.5時間接触還元し触媒除去した後、減圧濃縮す
る。シリカゲルクロマト（シリカゲル５ｇ、溶媒
クロロホルム：メタノール＝４：１）で精製し、
21.7mg（44.3％）の黄色ガラス状の目的物を得
る。このものの物性値は以下の通り。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3250〜3400、1775、1730、1635 NMR（CDCl₃）δ：6.28（1H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、
4.62（1H、ｄ、Ｊ＝5.0Hz）、4.47（1H、ｍ）、
4.50〜3.30（1H、ｍ）、2.52（3H、br）、2.50〜
1.50（2H、ｍ）、1.93（9H、ｓ）参考例５（±）−シス−7β−アミノ−4α−ヒドロキシ−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−
エン−８−オン−２−カルボン酸・トリフロロ
酢酸塩の製造：参考例４と同様にして合成される（±）−シス
−7β−アミノ−4α−ヒドロキシ−１−アザビシ
クロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オン
−２−カルボン酸、第三ブチルエステル21.7mgを
１mlの塩化メチレンと１mlのトリフロロ酢酸に溶
かし０℃で１時間15分放置後、減圧濃縮し、再び
塩化メチレン0.5mlとトリフロロ酢酸1.0mlに溶か
し、１時間放置後、減圧濃縮して赤色油状物を得
る。これをダイヤイオンHP−20AG5mlのカラム
に通塔し、水で溶出されるニンヒドリン発色陽性
の画分を集め、再びセフアデツクスLH−20 50
mlのカラムを通して精製し、水で溶出されるニン
ヒドリン発色陽性の画分を減圧濃縮して5.0mg
（28.6％）の目的物を得る。このものの物性値は
以下の通り。 IRν^KBr _nax（cm^-1）：3420、2960、1780、1735（sh）、
1620 NMR（D₂O、DSS内部基準）δ：6.15（1H、ｄ、
Ｊ＝5.4Hz）、4.91（1H、ｄ、Ｊ＝5.41Hz）、4.57
（1H、ｍ）、4.08（1H、ddd、Ｊ＝12.1、5.4、4.0
Hz）、2.22（1H、ｍ）、1.79（1H、ddd〜見かけ上
sextet、Ｊ＝12.1、12.1、4.0Hz）参考例６（±）−シス−７−アジド−１−アザビシクロ
〔４，２，０〕オクト−２−エン−４，８−ジ
オン−２−カルボン酸、第三ブチルエステルの
製造：Ｎ−クロルサクシンイミド374mg（2.760ｍ
mole）を無水トルエン７mlに加え、窒素気流下
−25℃に冷却、撹拌する。次いでメチルスルフイ
ド0.35ml（4.766ｍmole）を加え10分間撹拌した
のち、−15℃にし、参考例３と同様に合成した
（±）−シス−7β−アジド−4α−ヒドロキシ−１
−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−エン
−８−オン−２−カルボン酸、第３ブチルエステ
ル107mg（0.382ｍmole）を無水トルエン25mlに
溶解した溶液を加え、2.5時間撹拌する。その後
無水トリエチルアミン0.773mlを無水石油エーテ
ル1.4mlに溶解した溶液を２分間で加え、冷却浴
をはずし、15分間撹拌したのちエーテル20mlを加
える。この液を５％塩酸３mlと飽和食塩水20mlの
混合液で洗浄後飽和食塩水５mlで２回洗浄する。
エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃
縮すると、145.7mgの油状物として粗製目的物が
得られる。これをシリカゲルクロマトで精製す
る。（ワコーゲル−Ｃ−200、10ｇ、展開溶媒ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）と目的物が42.5
mg（0.153ｍmole）の油状物として得られる。収
率40.1％このものの物性値は下記の通り。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：2125、1802、1740、1698（sh）
、
1690、 NMR（CDCl₃）δ：6.16（1H、ｓ）、5.22（1H、
ｄ、Ｊ＝5.5Hz）、4.44（1H、ｍ）、3.10〜2.48
（2H、ｍ）、1.55（9H、ｓ）参考例７（±）−シス−7β−アジド−4β−ヒドロキシ−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−
エン−８−オン−２−カルボン酸、第三ブチル
エステルの製造：参考例６と同様にして合成した（±）−シス−
７−アジド−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オ
クト−２−エン−４，８−ジオン−２−カルボン
酸、第三ブチルエステル47mg（0.169ｍmole）を
１％の水を含むテトラヒドロフラン1.6mlに溶か
し−40℃にて撹拌する。次いで、ソジウムボロハ
イドライド3.2mg（0.0845ｍmole）を加え15分間
撹拌する。その後飽和食塩水10mlと10％塩酸１ml
の混合溶液を加え、エーテル20mlで２回抽出す
る。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減
圧濃縮乾固すると目的物が43.9mg（0.157ｍmole）
の油状物として得られる。収率92.7％。このものの物性値は以下の通り。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3450、2118、1789、1784（sh）
、
1729（sh）、1722、1629、1632（sh） NMR（CDCl₃）δ：6.20（1H、ｄ、Ｊ＝1.22Hz）、
4.86（1H、ｄ、Ｊ＝5.37Hz）、4.62（1H、ｍ）、
3.98（1H、ｍ）、2.45〜1.65（2H、ｍ）、1.53
（9H、ｓ）参考例８（±）−シス−7β−アミノ−4β−ヒドロキシ−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−
エン−８−オン−２−カルボン酸、第三ブチル
エステルの製造：参考例７と同様に合成した（±）−シス−7β−
アジド−4β−ヒドロキシ−１−アザビシクロ
〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オン−２
−カルボン酸、第三ブチルエステル41.9mg
（0.149ｍmole）をエチルアルコール1.5mlにとか
し、10％パラジウム−炭素12mgを加え、氷冷下水
素気流中で２時間15分撹拌する。次いで、パラジ
ウム炭素を別し、液を減圧濃縮し、濃縮残渣
を酢酸エチル10mlに溶解する。この溶液を10％ク
エン酸水溶液５mlで４回抽出し、抽出液を酢酸エ
チル５mlで洗浄したのち炭酸ナトリウムでPH８に
調整し、食塩を飽和させ、酢酸エチル30mlで３回
抽出する。抽出液を飽和食塩水30mlで洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固すると
淡黄色粉末として目的物が23.4mg（0.092ｍmole）
得られる。収率61.6％。このものの物性値は以下の通り。 IRν^CHCl3 _nax（cm^-1）：3430、1774、1734（sh）、1724
、
1625（sh）、1618 NMR（CDCl₃）δ：6.18（1H、bs）、4.53（1H、
ｍ）、383（1H、ｍ）、2.83（3H、bs）、2.20（1H、
ｍ）、1.51（9H、ｓ）参考例９（±）−シス−7β−アミノ−4β−ヒドロキシ−
１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクト−２−
エン−８−オン−２−カルボン酸、トリフロロ
酢酸塩の製造：参考例８と同様にして得られた（±）−シス−
7β−アミノ−4β−ヒドロキシ−１−アザビシク
ロ〔４，２，０〕オクト−２−エン−８−オン−
２−カルボン酸、第三ブチルエステル172.4mg
（0.678ｍmole）を無水塩化メチレン８mlに溶解
し、氷冷撹拌下にトリフロロ酢酸８mlを加え同一
温度で1.5時間撹拌する。その後反応溶媒を減圧
下に留去し、得られた褐色油状物をエチルエーテ
ルで粉末化すると黄褐色粉末として目的物が
121.3mg（0.389ｍmole）得られる。収率57.3％。
このものの物性値は下記の通り。 IRν^KBr _nax（cm^-1）：3440、1770、1750（sh）、1700
（sh）、1685

Claims

【特許請求の範囲】１一般式｛式中、ＸはX₁COで表わされる基を意味し、X₁
は【式】〔式中、A₁は水酸基、アミノ基またはメチルスルホンアミド基を示し、
ｎは０から２の整数を表わし、A₂は水素原子、
アミノ基または【式】（式中、A₈およびA₈′は同一もしくは異なつて、水素
原子またはC₁〜C₄の低級アルキル基を示す）を
示す〕または【式】（式中、 A₁₁はC₁〜C₆の低級アルキルを示す）を、Ｒは保
護または無保護のカルボキシル基を示す｝で表わ
されるセフアロスポリン類縁体およびその塩類。２６位、７位の水素がシスである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。３４位の水酸基が６位、７位の水素とシスの関
係である特許請求の範囲第２項記載の化合物。４４位の水酸基が６位、７位の水素とトランス
の関係にある特許請求の範囲第２項記載の化合
物。