PT91704B - Processo para a preparacao de 1-carba(destia)-cefalosporinas - Google Patents
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Description
REQUERENTE: ELI LILLY AND COMPANY, norte-americana, industrial, com sede em Lilly Corporate Center, Indianapolis,Indiana 46285,Estados Unidos da América do Norte.
EPÍGRAFE: ·· PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1-CARBA(DES
TIA)-CEFALOSPORINAS ”
INVENTORES: Larry Chris Blaszczak.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Estados Unidos da América do Norte em 16 de Setembro de 1988 sob o ne 07/245,185.
INPI. MOD. 113 RF 10732
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento revela um processo de radical livre para a preparação de antibióticos 1-carba(1-destia)cefalosporina com 1,1-dioxidos de metilcefalosporina 2-substituida em que o substituinte no grupo metileno é um grupo precursor de um radical livre como um grupo fenilo ou alquilseleno.
ELI LILLY AND COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1-CARBA(DESTIA)-CEFALOSPORI NA S
Os últimos diòxidos são com um iniciador de radical livre, por exemplo, to de trialquil-estanho radiação actinica entre 150QC para produzir os produtos l-carba-3-cefem -2-cefem. 0 invento também requere os compostos livre formados como intermediários no processo.
tratados um hidre40 a e 1-carbade radical
Este invento diz respeito a um processo para a preparação de compostos antibióticos 1-carba(destia)cefalosporina. Diz especialmente respeito a um processo de radical livre para converter o 1,1-dióxido cefalosporina em 1-carba(destia)cefalosporina.
As cefalosporinas 1-carba(destia) têm sido obtidas por sintese integral, por exemplo Christensen et al., U.S. Patent No.4.226.866, descrevem a preparação de 1-carbacefalosporinas 3-metil substituidas enguanto Evans et al., U.S. Patent No. 4.665.171, descrevem uma sintese total assimétrica. As 1-oxa(destia )cefalosporina e as próprias cefalosporinas têm sido objecto de extensas investigações e têm sido desenvolvidas numeros antibióticos destes tipos terapeuticamente úteis.
As 1-carba(destia)cefalosporinas não têm estado facilmente disponíveis para investigações equivalentes. Assim, são muito procurados processos para a preparação de 1-carbacefalosporinas, especialmente os proces sos que possam conduzir à produção em larga escala.
Este invento fornece um processo para converter directamente 1,1-dióxido 2-metilcefalosporina substituída em 1-carba(destia )cefalosporina por meio de intermediários de radical livre. Uma cefalosporina 2-metil substituída em que o substituinte ê um precursor de radical livre, p.e., um grupo fenilseleno é levada a reagir com um iniciador de radical livre como um hidreto de trialquilestanho , um hidreto de triarilestanho, um trialquil ou triarilgermano para originar o ácido 1-carba(destia )-3-cefem-4-carboxilico o éster seu.
O produto 1-carba(destia)-3-cefem pode ser convertido no antibiótico l-carba-3- cefem desejado ou, em certas situações, o antibiótico desejado é obtido directamente do processo.
De acordo com o processo deste invento, um 1,1-dióxido metilcefalosporina-2-substituida, representada pela fórmula 1
em que Z é um grupo divalente representado pelas fórmulas r2 ou =CH2 ;
R é amino, acilamino , amino protegido ou alquil C^-C^-sulfonilamino; R^ é hidrogénio ou alcóxido C^-C^;
Y é um grupo precursor de radical livre ,
R2 é hidrogénio, alquilo C^-C^ , alcenilo C^-C^ , halogénio, alcóxido , alquiltio C^-C^ , tri (alquil C^-C^ )-sililóxido, alcanoiloxido C2-C6- alquil C^-C^-sulfonilóxido, trifluorometilsulfonilóxido ou um grupo metilo substituído representado pela fórmula
-ch2r2 em que R’2 é hidróxido, alcóxido Cj_-Cg , akanoiloxido C^-Cg, benzoiloxido, alquiltio C^-C^, benziltio, benziloxido um qrupo heterociclitio em que o heterociclo é um anel heterociclico de 5 ou 6 elementos contendo de 1 a 4 átomos de azoto no anel e/ou átomo de oxigénio ou enxofre no anel , e em que o anel heterociclico se liga ao grupo tio por meio de um átomo de carbono do anel;
R^ é hidrogénio ou alquilo ; e A é um grupo carbóxido protector; se faz reagir num solvente inerte com um iniciador de radical livre para formar um 1-carba(destia )cefem ou éster cefam representados pela fórmula 2.
em que R, Rp R^, A e Z têm os significados anteriormente atribuídos. O processo de radical livre deste invento pode ser levada a cabo a temperatura entre cerca de 45°C e cerca de 1502C, e de preferência entre cerca de 605C e cerca de 90°C. A melhor forma de levar a cabo o processo é num solvente inerte que pode ser um solvente orgânico comum ou uma mistura desses solventes. Por exemplo solventes como éteres , álcoois, nitrilos, cetonas , amidas e ésteres em que a cefalosporina sulfona 1 seja, pelo menos parcialmente solúvel podem ser utilizados no processo. Exemplos de solventes que se podem utilizar são o éter dipropilico, éter dibutilico, diglima dioxano, etanol propanol, butanol, etileno-glicol , acetonitrilo, butironitriβ-
ίο , benzonitrilo , dietil cetona, metilisobutilo, cetona, ciclo-hexanona , dimetilformamida, dimetilacetamida, hexametilfosforamida, acetato de etilo, propionato de metilo, butirato de etilo e benzoato de metilo. Devem evitar-se no processo os solventes conhecidos como eliminadores de radicais livres ou agentes de fixação como o nitrobenzeno.
O grupo Y da cefalosporina sulfona 1 é aqui definido como grupo precursor de radical livre Tais grupos são os que se reconhecem na química dos radicais livres como grupos que fornecem rapidamente um radical livre quando criados as condições para a geração de radicais livres. No contexto deste invento o grupo Y é qualquer grupo dispondo do radical livre de fórmula A
Conhecem-se numerosos grupos desses sendo exemplos específicos são selenetos R^Se- ou sulfatos R^S- em que R^ é alquilo C^-Cg, ciclo-alquilo Cg-Cg, alcenilo C2~C6- alcinilo ,.fenilo, naftilo, pirimidilo, tetrazolilo, pirimidilo, benzotienilo ou benzofurilo; um grupo carbóxido; um tiocarbonato, ArOC(S)O,'ArSC(S)O, em que Ar é fenilo ou naftilo; ou um éster tiona heterociclico , p.e., (N-piridilo-2-tiona) oxicarbonilo e (N-pirimidil-2-tiona )oxicarbonilo. Y também pode ser um cobalto I salofeno como formado com o ião cobaltoso e bibenzaletileno diamina por meio de ligação covalente coordenada e em que o cobalto está ligado ao grupo 2-metileno de 1. O radical livre A é gerado com o salofeno de Col e radiação, p.e., radiaçao UV. Um grupo precursor de radical livre preferido neste invento é um seleneto Se , particularmente um seleneto de arilo, p.e. seleneto de fenilo em que Y ê CgH^Se-.
Iniciadores de radical livre utilizados no processo podem ser radiação como a ultravioleta produzida, por exemplo, por lampadas de vapor de mercúrio ou equivalentes; um peróxido como o peroxido de dibenzilo um hidreto de organo-estanho como um hidreto de tri(alquil Cj-C^) estanho, um hidreto de triaralquilestanho como hidreto de tribenzilestanho e hidretos de tribenzilestanho substituídos, p.e., hidreto de tri-(4-metilbenzil)estanho, e hidretos de organo estanho equivalentes; um trialquil-germano, p.e. trietilgermânio ou um triarilgermânio como o trifenilgermanio. Os iniciadores de radical livre preferidos neste invento são os hidretos de organo estanho especialmente, hidretos de trialquil estanho. Exemplos destes hidretos de estanho preferidos são hidreto de trimetil estanho hidreto de trietil estanho e hidreto de tri-n-butil estanho. O hidreto de organo estanho pode ser utilizado com outro iniciador de radical livre, p.e., um composto azo como 2,2'-azobis-isobutironitrilo para favorecer o inicio do processo.
Um iniciador peróxido pode iniciar o processo do radical livre com calor, enquanto a radiação dará directamente inicio ao processo.
processo deste invento avança rapidamente e converte a cefalosporina (na forma de sulfona) na correspondente 1-carba(destia)cefalosporina.
processo global da reacção de radical livre envolvida no processo está ilustrado no seguinte esquema
COOA
Como se mostrou anteriormente, o radical chave B é formada por transferência intramolecular de radical de A com a perda de SC^. A transformação do radical B no radical C é seguida pela finalização do processo com um átomo de hidrogénio. 0 hidrogénio finalizador pode ser fornecido pelo hidreto de estanho utilizado no processo ou de outra fonte p.e., o solvente.
produto 2 obtido no processo é recuperado da mistura de reacção por métodos convencionais e separado dos produtos laterais e purificado por cromatograf ia. Quando a substância 1 de partida é um 3-cefem (Z = ~R2 ) ° ΡΓοε3υΐο 2 , o l-carba-3-cefem é acompanhado por algum l-carba-2-cefem ( Z = isomérico. O isómero pode ser facilmente isomerizado para o 3-cefem pretendido por tratamento com uma amina terciária com a trietilamina.
Um produto lateral frequentemente observado no processo em que se utiliza um hidreto de organo estanho é o éster 2-metil-3-cefem sulfona. 0 último produto lateral forma-se aparentemente por uma redução por 2 electrões do que por um processo de radical livre.
Este invento fornece suplementarmente um radical livre representado pelas anteriores fórmulas A e B. Estes compostos radicais são intermediários transientes cuja existência é demonstrada não apenas pela substância obtida através da sua geração como se mostrou no esquema de reacção anterior, mas também por experiências de captura do radical livre. Por exemplo, quando o composto 1 é levado a reagir, sob as condições do processo descritas atrás, para gerar o radical A, a não ser que se adicione 10% de nitrobenzeno à mistura reagente, o radical A é captado e os produtos de redução formam-se por um processo de 2 electrões em vez dos produtos descritos resultan-lOtes do percurso do radical livre. A existência destes radicais, pode ser demonstrada por processos fisicos.
Os radicais preferidos deste invento são representados pelas fórmulas A e B quando R é acilamino, especialmente fenilacetilamino e fenóxido-acetilamino; é hidrogénio; e A é t-butil, alilo ou benzilo. Exemplos de dois desses radicais preferidos são:
COOCH2CH«CH2
A substância 1 de partida pode ser uma sulfona de cefalosporina 7-acilamino substituída como se definiu para a fórmula 1. Exemplos desses grupos são os derivados dos ácidos carboxílicos , em especial, os grupos acilo que se encontram na posição 7 dos antibióticos de cefalosporina e na posição 6 dos de penicilina.
Em especial, o grupo acilo R^CO- do grupo acilamino R^CONH -e alcanoilo C^-C^ < alcanoilo C2-C5 substituído com haiogénio, ciano ou hidroxido; um grupo arilacetato ou heteroarilacetilo representado pela fórmula
R°-CH-CI δ
em que R° é tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo , pirazolilo tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo ou os aneis heterociclicos substituídos com alquilo C^-C^ < amino , amino proteqido ou hidróxido; ciclo-hexadienilo , naftilo, fenilo ou um grupo fenilo substituído representado pela fórmula
em que a e a' são, independentemente, hidrogénio, halogénio , hidróxido, alquilo C^-C^, alc°xi^° , amino>
aminometilo, metilsulfonilamino , hidroximetilo , trifluorometilo , carbóxido, carbóxido protegido , carboximetilo , ou carboximetilo, protegido;
Q é hidrogénio, hidróxido, alcanoilóxido C^-C^ , carbóxido, carbóxido protegido, sulfo(-SO^H), amino, amino protegido ou um grupo amino substituído representado pela fórmula
-N-C-N-C-R' em que R' estirilo , mula é furilo, tienilo, fenilo, halofenilo, metilfenilo haloestirilo, metilestirilo; ou um grupo da fórY
-N-R“ em que R e hidrogénio, alquilo C^-C^ , benzilo, alcanoilo C2-C5 ou alquil C^-CS-sulfonilo; e X e Y, quando separadamente considerados, são hidrogénio ou alquilo C^-C^ e, quando tomados em conjunto formam um anel de 5 ou 6 elementos representado pela fórmula
O
II c
/ \
-N N-R'' ^(CH2)g em que R tem os significados como se referiu atrás e q é 2 ou 3; ou Q é um grupo amino substituído de fórmula
II ·Ν· ou Q ê um grupo benzamido representado pela fórmula
, 4 em que b' e um inteiro de 1 a 3, ou R CO e um grupo acilo de fórmula
em que a e a' têm os significados anteriormente referidos ZêOou S, enéO ou 1;
ou um grupo acilo substituído com oximino de fórmula
ο
II
RO-C-CII
Ν \
0-R1·· em que R° é como se definiu anteriormente e R é hidrogénio, alquilo C^-C^ ou um alquilo substituído com carboxido ou grupo cicloalquilo de fórmula c
I
-C-(CH2) COOR''''
I m d em que m é 0-3, e c e d quando tomados separadamente são, independentemente, hidrogénio ou alquilo C^-C^ , e quando to mados em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados formam um anel carboxilico de 3 a 6 elementos; e em que R' é hidrogénio, alquilo C-^-C^ ou um 5ruP° formador de éster protector de carbóxido.
Exemplos dos grupos acilo definidos anteriormente quando R é um grupo acilamino são acetilo, propionilo, cianoacetilo, bromoacetilo, fenilacetilo, fenoxiacetilo, feniltioacetilo, benzoilo, tienilacetilo, furilacetilo, benzotienilacetilo, benzofurilacetilo, fenilglicilo , mandeloilo, fenilmalonilo , VC-sulfofenilacetilo , -(4-hidroxibenzamido)fenilacetilo, -(4-etilpirazin
-2,3-diona-l-ilcarbonilamino)- &C-fenilacetilo , 4-cloro-15-
-feniltioacetal, 4-hidroxifenilglicil, 2,6-dimetoxi-benzoilo, 3-cloro-4-hidroxifenilglicilo, 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetilo, e 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-carboximetoxi-iminoacetilo.
Os grupos acilo preferidos neste invento são fenilacetilo e fenoxiacetilo.
Os grupos amino protegidos representados por R são os grupos protectores ou bloqueadores convencionais comunente utilizados para a protecção temporária de um grupo amino. Tais grupos são frequentemente utilizados durante a preparação de um composto para evitar reacções laterais não desejadas envolvendo um grupo amino não protegido. Por exemplo um grupo amino é protegido ou bloqueado quando puder competir com uma reacção de acilação ou um reagente de esterificação dirigido para outra porção na mesma molécula. Exemplos de tais grupos de protecção convencional são os grupos arilo, aralquilo, alquilo, cicloalquilo ou biciclo-oxicarbonilo
R -0-Cem que R3 é arilo, p.e., fenilo, 4-metilfenilo ou naftilo aralquilo, p.e., benzilo ou 4-metoxibenzilo; alquilo, p.e., alquilo Cj_-C^ como o metilo, etilo ou t-butilo; cicloalquilo , p.e., ciclopropilo , ciclopentilo, ou ciclo-hexilo; bicicloalquilo, p.e., adamantilo ou biciclo-heptenilo e equivalentes. 0 grupo amino protector também pode ser uma enamina como a formada com o grupo amino livre e um éster p-ceto ou β-dicetona como por exemplo, acetoacetato de etilo , acetoacetato de metilo , acetilaceto
-16na ou benzoilacetona e equivalentes. Outros grupos protectores convencionais que podem ser representados por R incluem trifenil-metilamino, difenilmetilamino , o grupo
OX em que R é 4,5-difenil-4-oxazolin-2-ona-ilo ou os grupos haloacetilo, p.e., cloroacetilo ou dicloroacetilo.
Os grupos carboxi protectores representados por A na fórmula 1 são grupos protectores convencionais habitualmente utilizados na arte de p-lactamas para a protecção temporária ou bloqueio do grupo carboxi acidico para evitar a sua competição com as reacções desejadas levadas a cabo noutras posições da molécula. Exemplos destes grupos protectores são alquilo, alcenilo, haloalquilo, aralquilo , sililo, ésteres activos formados com anidridos de compostos N-hidroxi e equivalentes. Exemplos de tais grupos são alquilos como etilo, t-butilo ou t-amilo; alcenilos como alilo, 2-butenilo, ou 2,2-dimetilpropenilo, aralquilos como benzilo ou benzilo substituído, p.e., 4-metoxibenzilo ou difenilmetilo; grupos sililo como triíalquil C^-C^) sililo como trimetilsililo, trietilsililo, t-butil-dimetilsililo ou 2-(trimetilsilil)etilo; ésteres activos formados com compostos N-hidroxi como ftalimido, succinimido ou benzotriazole; anidridos formados por reacção de grupos carboxi com haloformato, p.e., anidridos formados com cloroformato de etilo cloroformato de metilo ou cloroformato de isobutilo; anidridos formados com outros ácidos, como os ácidos acético ou benzóico; ésteres activos formados com fenois como penta-clorofenol; e outros grupos protectores carboxi convencionais como fenacilo ou clorofenacilo.
Relativamente ao termo R£ da fórmul I alquilo C^-Cg refere-se a grupos alquilo lineares ou ramificados como metilo, etilo, n-propilo , iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo , neopentilo, n-hexilo e equivalentes; alcenilo C2_Cg refere-se a
vinilo , alilo, 2-butenilo, 3-pentenilo e equivalentes; halogénio significa fluoro, cloro, bromo e iodo; alcóxido C^-C^ refere-se a metóxido, etóxido, propóxido t-butóxido, n-butóxido e equivalentes; alquiltio C^-C^ refere-se a metiltio , etiltio , propiltio , n-butiltio e equivalentes; tri(alquil C^-C^)sililo refere-se a trimetilsililo, trietilsililo, tri-(n-butil)sililo, tbutil-dimetilsililo e grupos equivalentes; alcanoilóxido C2-Cg refere-se a cetóxido, propionóxido, butiriloxido e equivalentes; e alquilsulfoniloxido C^-C^ refere-se a metilsulfoniloxido , etilsulfoniloxido, n-butilsulfonilóxido e equivalentes.
termo grupo heterocicliltio representado por R2 refere-se a anéis hterocíclicos de 5 e 6 elementos como um átomo enxofre ligado a um átomo de carbono do anel do heterociclo. Exemplos destes grupos são apresentados mais tarde e designados arbitrariamente por convenÉncia, nomeadamente o heterociclo e indicando a localização da ligação do -5-grupo tio no anel, p.e., pirrol-2-tio refere-se ao grupo piridin-2-tio , piridin-3-tio, piridin-4-tio, imidazol-2-tio, pirazin-2-tio, pirimidin-2-tio, s-triazin-2-tio, as-triazin-5-tio, tienil-2-tio, furil-2-tio, piran-2-tio, tiopiran-2-tio, triazolil-2-tio, oxazolil-2-tio , 1,3,4-oxazolil-2-tio, 1,3,4-tiadiazolil-2-tio, tetrazolil-2-tio, e grupos heterocicliltio de 5 e 6 elementos equivalentes .
As metilsulfonas substituídas na posição 2 representadas pela fórmula I, em que Y ê R^Seou R4S- obtêm-se por reacção de 2-metileno sulfona represen tada pela fórmula 3 seguinte.
Com o composto selenol R^SeH ou mercaptano R^SH em que R^ tem o significado anteriormente referido. Por exemplo, selenofenol pode reagir com 3 para originar o 2-fenil-selenometilsulfona 1. A reacção do mercaptano ou composto selenol pode ser levada a cabo como descrito por Wright et al U.S. Patent No.3,660,395 substituindo a cefalosporina sulfona pela cefalosporina sulfóxido utilizado por Wright et al. Qualquer dos compostos cefalosporina metil 2-tiosubstituidos descritos por Wright et al pode ser utilizado na forma de sulfona como substância de partida no processo deste invento.
As 2-exometileno sulfonas (3) preparam-se por uma reacção do tipo Mannich de uma sulfono-cefalosporina não substituída na posição 2. Por exemplo, um éster sulfona do ácido 7-acilamino-3-metil-3-cefem-4-carboxilico pode reagir com o aldeido R^CÍOJH e um hidrocloreto de amina secundária como o cloreto de dimetilamónio para originar um aducto dimetilaminometilo instável. O aducto instável decompõe-se para originar a sulfona 2-exometileno cefem (3). Este método de preparação estã descrito por Wright , U.S. Patent No. 3,660,39 6 em que a cef alosporina na forma de sulfóxido se converte em sulfóxidos 2-exometileno. A substituição de sulfonas cefalosporina pela forma sulfóxido utilizada por Wright conduz a 3.
Exemplos de aldeídos R^CÍOjH são formaldeido, acetaldeido e propionaldeido.
A substância de partida (1) em que Y é um grupo carbóxido pode preparar-se com a conhecida cefalosporina 2-carbóxido. Um éster de cefalosporina 2-carbóxido è em primeiro lugar oxidado a sulfona com um excesso de ácido, p.e., ácido m-cloroperbenzóico ácido persulfúrico, ou com permanganato.
A sulfona cefalosporina 2-carbóxido é então convertida no cloreto ácido que reagindo com diazometano continua pela reacção de Arndt-Eistert para produzir as sulfonas cefalosporina 2-carbóxido (1).
Exemplos de sulfonas cefalosporina (1) que se podem utilizar no processo deste invento encontram-se na seguinte Tabela 1.
TABELA 1
Sulfonas cefalosporina 2-metil substituídas de Fórmula 1
Z =^1_R2, jJ-Rí
| R | Ri | «2 | y | A | ||
| 1 | C6H5CH2C(0)NH- | H | -ch3 | H | CgHgSe- | allyl |
| 2 | C6Hs0CH2C(0)NH- | H | -Cl | H | C6HsSe- | allyl |
| 3 | CeH50CH2C(0)MH- | och3 | H | H | c6h5-s- r | pMB1 |
| 4 | C6H50CH2C(0)NH- | H | -ch=ch2 | H | CH3Se- | -ch3 |
| 5 | C6H5CH(NH2)C(0)NH- | H | -Cl | H | n-C4H9Se- | TCE2 |
| 6 | 2-Thienylacetylamino | H | -sch3 | H | -COOH | allyl |
| 7 | t-C4H90C(0)NH- | H | -och3 | -ch3 | c6h5-s- | pMB |
| 8 | t-C4H90C(0)NH- | H | ch2r2' | H | c6h5-s- | pttB |
| 9 | CH3C(0)NH- | H | -CH20C(0)CH3 | H | C2H5Se- | t-C4H9 |
| 10 | CeH50C(0)NH- | H | -CH20C(0)CH3 z = _J-ch2 | PyrÍBÍdiiB-2-Se | t-C4H9 | |
| 11 | C6H5C(0)NH- | H | - | -ch3 | n-C4H9Se- | DPM3 |
| 12 | CeH5-CH2C(0)NH- | H | - | H | CeHsSe- | DPM |
| 13 14 | 2-tienilacetil- amino 2-aminotiazole—4-il-2-metoxiimino- | H | H | piridinil-2 | -Se-alilo | |
| -acetilamino | H | - | H | C«Hs-3- CeH5CH2- |
| 15 | CgH5OCH2C(O)NH- | H | - | H 5-tetrazolil-Se- | c6h5ch2- |
| 16 | 2-furilacetilamino | ri | - | H C6H5-S- | c6h5ch2- |
| 17 | t-CH4H90Ç(0)NH- | H | - | CgHs CgHg-Se- | allyl |
1/ρΜΒ = 2/TCE =
3/DPM = p- metoxibenzilo
2,2,2- tricloroetilo difenilmetil
Uma concretização preferida do processo aqui descrito abrange a utilização de um composto de fórmula 1 em que Y é o grupo R^Se- R^ é hidrogénio, Z é R2 em que R2 é cloro, metilo, ou hidrogénio, R^ é hidrogénio, R é um grupo fenilglicilamino amino protegido,
A é alilo, benzilo, difenilmetilo ou t-butilo, e o iniciador de radical livre é hidreto de tri(n-butillestanho .
Outra caracterização preferida na utilização do composto (1) em amino ou fenilacetilamino, R^ é hiR^ é hidrogénio, Y é CgH^Se- e A é do processo consiste que R é fenoxiacetil drogénio, Z é =CH2, alilo.
Uma concretização suplementar do processo consiste na utilização de um composto de fórmula 1 em que R é fenoxiacetilamino , fenilacetilamino ,
ou grupo amino-protector, R^ e são hidrogénio, Z é -Rg em que Rg é metilo, hidrogénio ou cloro.
Os Exemplos seguintes apresentam-se para descrever com maior profundidade o invento e não devem ser considerados como limitação sua.
Preparação 1
Preparação de 1,1-dióxido de 7B-fenoxiacetilamino-2-exometileno-3-metil-3-cefem-4-carboxilato de alilo
Tratou-se uma pasta de 42,85 g (200 mole) de ácido 7-amino-desacetoxicefalosporânico (7-ADCA) em 400 ml de dioxano e 200 ml de água com 200 ml de hidróxido de sódio IN durante 30 minutos. Adicionaram-se em simultâneo e separadamente gota a gota de forma a manter o pH da pasta em 8-9 , umas solução de 29 ml (210 mmole) de cloreto de fenoxiacetilo em 130 ml de acetona e 100 ml de hidroxido de sódio 2N. Evaporou-se sob vácuo a solução obtida para retirar os voláteis e extraiu-se com éter dietilico para retirar qualquer substância neutra.
Adicionou-se a solução de 7-fenoxi-acetilamino-3-metil-3-cefem-4-carboxilato de sódio a uma solução de 71,3 g (210 mmole) de sulfato de hidró xido de tetra-n-butilamónio em 700 ml decloreto de metileno e 700 ml de água com pH ajustado para 7,5 com hidróxid de sódio 2N. Agitou-se a mistura durante cerca de 5 minutos e separou-se a camada de cloreto de metileno. A fase aquosa foi extraída duasvezes com cloreto de metileno e os extractos combinados com a camada orgânica. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir um óleo castanho. 0 óleo foi dissolvido em 250 ml de clorofórmio e adicionaram-se 34,6 ml (400 mmole) de brometo de alilo (previamente filtrado através de alumina activada) com agitação. A mistura foi agitada durante cerca de 19 horas à temperatura ambiente e quando a cromatograf ia de camada fina indicou algum resto da substância de partida adicionaram-se 17 ml de brometo de alilo
e aqueceu-se a mistura a 50 QC com agitação durante cerca de 2 horas. A mistura reagente foi evaporada num evaporador rotativo para retirar o clorofórmio e o concentrado foi dissolvido em éter dietílico: cloreto de metileno 3:1 v:v e a solução extraída duas vezes com um tampão de pH 7, uma vez com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio.
A solução foi evaporada sob vácuo para fornecer 7-fenoxiacetilamino-3-metil-3-cefem-4-carboxilato de alilo sob a forma de um sólido amarelo bruto .
O éster bruto (ca. 200 mmole) foi dissolvido em 800 ml de DMF, a solução foi arerfecida a 5QC e a solução de 43,9 g (210 mmole) de ácido m-cloroperbenzóico (85% tech) em 250 ml de acetato de etilo foi adicionado a um ritmo que permitisse manter a temperatura abaixo de 25QC. Depois da adição estar completa, cromatografia de camada fina indicou principalmente sulfóxido e traços de sulfona, mas não se detectou substância de partida. A mistura foi então aquecida até à temperatura ambiente para dar uma mistura de sulfóxido e sulfona.
Esta mistura foi combinada com outra preparação de sulfona levada a cabo da seguinte forma:
Tratou-se uma solução de 24 g (59 ,3 mmole) 1-óxido 7-fenoxiacetilamino-3-metil-3-cefem-4-carboxilato de alilo em 200 ml de DMF, à temperatura ambiente com 13,6 g (65 mmole) de ácido m-cloroperbenzóico. A mistura reagente foi vazada em acetato de etilo e a solução extraída três vezes com cloreto NHC1: salmoura 1:1, uma vez com tampão de pH 7, uma vez com bicarbonato e foi seca e evaporada à secura. O residuo foi combinado com uma mistura sulfóxido sulfona obtida como se descreveu anteriormente e a sulfona cristalizada a partir de éter diisopropilico:cloreto de metileno.
O liquido mãe foi cromatografado por HPLC para originar mais sulfona. 0 peso combinado da sul fona obtida foi 43,0 g.
Adicionaram-se a uma solução de 43,0 g (102,2 mmole) de sulfona, 7p-fenoxiacetilamino-3-metil-3-cefem-4-carboxilato, 1,1-dióxido em 600 ml de dioxano, 150 ml de uma solução aquosa de formaldeido a 37%. A solução foi agitada à temperatura ambiente e adicionaram-se 12,64 g (155 mmole) de cloreto de dimetilamónio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 2 horas e após a remoção de cerca de metade do dioxano por evaporação sob vácuo, formou-se um sólido. A mistura total, incluindo o sólido foi repartida entre acetato de etilo e salmoura: HC11N 1:1. A camada de partida de acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada à secura num evaporador rotativo. O residuo sólido do produto foi cristalizado a partir de éter diisopropilico: cloreto de metileno. Obtiveram-se 40,3 g (91%) do produto desejado, 1,1-dióxido, 7|3-fenoxiacetilamino-2-exometileno-3-metil-3-cefem-4-carboxilato de alilo.
Espectro de Massa ( desadsorção de campo): M 432
Espectro U.V. (C2H5OH) K max 307 nm £= 4092 /. max 261 nm £ = 7558
Espectro IR (KBr): 1772 cm ( p-lactama carbonilo)
1732 cm ( ester de carbonilo)
RMN: (CDC13) 2,23 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,80 (d, 2H),
4,91 (d, IH), 5,35 (d, IH), 5,39 (d, IH), 5,9 5 (m, IH),
6,20 (d, IH), 6,25 (d/d, IH), 6,65 (d, IH), 6,90-7,38 (aromático H), 8,02 (d, IH).
Preparação 2
1,1-diéxido 7J3-fenoxiacetilamino-2-fenilselenometil-3-metil-4-carboxilato de alilo
Adicionou-se a uma solução de 1,30 g (3 mmole) de 2-metileno sulfona, preparada como se descreveu na Preparação 1, em 10,5 ml de acetonitrilo um excesso de selenofenol eagitou-se à temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. O produto precipitou da mistura reagente, foi filtrado e seco sob vácuo. Obtiveram-se 446 mg do composto em titulo sob a forma de cristais incolores. 0 filtrado foi evaporado à secura e o residuo do produto cristalizado em cloreto de metileno-di-isopropil éter para dar uma segunda colheita.
Espectro de massa (desadsorção de campo): M 590
UV max 239 nm £, = 13481,6
RMN: (CDC13 ) ^2 ,03 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 3,9 5 (t, IH),
4,59 (s, 2H), 4,69-4,81 (m, 3H), 5,32 (d/d, IH), 5,38 (d/d, IH), 5,85-6,00 (m, IH), 6,19 (d/d, IH), 6,90-7,62 (H aromático), 8,10 (d, IH) .
IR (KBr ) : 1766 cm 172 7 cm (carbonil p-lactama) (éster de carbonilo)
7p-fenoxiacetilamino-3-metil-l-carba(destia)-3-cefem-4-carboxilato de alilo
EXEMPLO 1
Adicionaram-se 6,77 ml (25,7 mmole) de hidreto tri-n-butilestanho a uma suspensão de 5 g (8,5 mmole) de 1,1-dióxido p-fenoxiacetilamino-2-fenilselenometil-3-metil-3-cefem-4-carboxilato de alilo e 2,62 g (16 mmole) de azobisisobutilronitrilo em 100 ml de diglima. Aqueceu-se a mistura reagente a uma temperatura de cerca de 1002C, à temperatura de 802C iniciou-se a liber ção gasosa da mistura reagente que se manteve durante cerca de 15 minutos seguintes. A temperatura máxima atingiu
112QC.
Passados 25 minutos efectuou-se cromatografia de camada fina numa pequena aliquota da mistura utilizando acetato de etilo:cloreto de metileno, 15:85 v:v. O cromatograma mostrou que toda a substância de partida tinha reagido.
A mistura reagente foi então evaporada para remover o diglima e o resíduo foi dissolvido em acetonitrilo. A solução foi lavada com pentano e evaporada à secura para produzir 8,9 g de óleo amarelo.
O óleo foi cromatograíado em Florisil, eluindo com cloreto de metileno e em seguida com acetato de etilo: cloreto de metileno, 20:80, v:v e então com acetato de etilo. Recolheram-se as fracções múltiplas. As primeiras fracções forneceram 1,12 g de 1,1-diòxido 7J3-fenoxíacetilamino-2-(tri-n-butilestanho) metil-3-metil-3-cefem-4-carboxilato de alilo. As fracções intermédias continham 1,66 g de produtos de redução não identificadas, enquanto que as
fracções finais forneceram 0,93 g de uma mistura de 1-carba-3-cefem e produtos de redução. A mistura apresentou três zonas na cromatografia de camada fina sobre silica gel utilizando acetato de etilo:hexano , 60:40, v:v.
A mistura de l-carba-3-cefem e os produtos de redução foram cromatografados sobre silica gel utilizando um gradiente de 0 a 60% de acetato de etilo em hexano para fornecer:
A) 19 mg de l-carba-3-cefem;
B) 510 mg de uma mistura; e
C) 73 mg de uma mancha mais lenta da camada fina.
O l-carba-3-cefem A) 7p-fenoxi-acetilamino-3-metil-1-carba(destia)-3-cefem-4-carboxilato de alilo apresentou um peso molecular de 370 quando determinado por espectrometria de massa e as seguintes caracteristicas espectrais:
| UV (C2H5OH): x 268; | ε = | 8,584 | ||
| RMN (CDC13 ) : 5) 1,42 | (m , | IH) ,1,91 | (m , IH) | , 2,05 (s, 3H |
| 2,31 (m , 2H) , 3,85 | (m , | IH) , 4 ,55 | (s, 2H), | , 4,65-4,80 |
| (m , 4H ) , 5 ,9 5 (m , | IH) , | 6,85-7,30 | (H aromático). |
A mistura B) 510 mg foi cromatograf ada sobre sílica gel, por meio de um gradiente de eluição para originar 49 mg de 7j3-fenoxiacetilamino-3-metil-l-carba(destia)-2-cefem-4-carboxilato de alilo.
Espectro de massa: 3 70= M*
| RMN | (CDC1 | 3):5 | μ,80 | (s , | 2H ) , | 2,40 | (m | , 1H) | , 2,62 (m, | 1H) |
| 3 ,80 | (t , | 1H) , | 4,55 | (s , | 2H) , | 4,82 | (d , | 1H) , | 5,30 (d, | 1H) , |
| 5,40 | (d , | 1H) , | 5,70 | (s , | 1H) , | 5,9 5 | (m , | 1H) , | 6 ,90-7,42 |
(H aromático ) .
UV (C2H5OH): X 268; £ = 129 70 2 75 ; 6 = 2430 fórmula estrutural:
O l-carba-3-cefem (A) tem a
COOCHjCHaCHj
e ο l-carba-2-cefem obtido da mistura B tem a fórmula:
REIVINDICAÇÕES:
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES:lâ. - Processo para a preparação de um composto 1-carba-(1-destia )cef em de fórmula em que R é amino, acilamino, amino protegido ou alquilsulfonilamino C1-C4;R^ é hidrogénio ou alcoxi C^-C4;Z é um grupo divalente das fórmulas ^-r2 . · OU J-CH2 ;em que R2 ê hidrogénio, alquilo C^-Cg, alcenilo C2~Cg, halogénio, alcoxi C^-C4, alquiltio Cj-C4- triíalquil C^-C4)sililoxi, alcanoiloxi C2~Cg, alquilsulfoniloxi ci~c4» trifluorometilsulfoniloxi ou um grupo metilo substituído de fórmula-ch2r2BAD ORIGINAL em que R'2 θ hidroxi, alcóxi C^-Cg, alcanoiloxi C^-Cg, benziloxi , alquiltio C^-Cg, benziltio, um grupo heterocicliltio em que o heterociclilo é um anel heterociclico de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 4 átomos de azoto no anel e em que o anel heterociclico está ligado ao grupo tio por um átomo de carbono do anel;R3 é hidrogénio ou alquilo C^-C^; eA e um grupo protector de carboxi;caracterizado por compreender a reacção de um 1,1-dióxido de metilcefalosporina 2-substituida de fórmula:em que R, R^ , R^ e A tem os significados anteriores e Y è um grupo precursor de radical livre; com um iniciador de radical livre.
- 2â. - Processo da reivindicação 1, caracterizado por ser efectuado num solvente inerte a uma temperatura entre 45S e 150°C.vindicação 1, acilamino, R^
- 3â. - processo caracterizado por R ser e R^ serem hidrogénio e de acordo com a reium grupo amino ou Z serOU =ch2
- 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y ser um grupo precursor de radical livre de fórmulaR.Se- ou R.S4 4 em que R^ é alquilo C^-C^ cicloalquilo Cg-Cg, alcenilo Cg-Cg , alcinilo Cg-Cg, fenilo, çaftilo, pirimidinilo, tetrazolilo, piridinilo, benzotienilo ou benzofurilo.
- 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o iniciador de radical livre ser um hidreto de trialquil-estanho.
- 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o iniciador ser hidreto de tri-(n-butil)-estanho.
- 7ê. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por ser um grupo acilamino 4 4R CONH, em que R CO e alcanoilo C^-C^, alcanoilo substituído com halogénio, ciano ou hidroxi , um grupo arilacetilo ou heteroarilacetilo de fórmulaOIIR°-CH-C1 em que R° é tienilo , benzotienilo, furilo, benzofurilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo , isotiazolilo , pirazolilo tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo ou estes aneis heterociclicos substituídos com alquilo C^-C^, amino, amino protegido ou hidroxi, ciclo-hexadienilo, naftilo, fenilo-34ou um grupo fenilo substituído representado pela fórmula onde a e a'são , independentemente, hidrogénio, halogénio, hidróxido, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^ , amino, aminometilo metilsulfonilamino, hidroximetilo, trifluorometilo, carboxi, carboxi protegido, carboxi-metilo ou carboxi-metilo protegido; Q é hidrogénio, hidróxi, alcanoiloxi C1-C4» carboxi, carboxi protegido, sulfo (-SO^H), amino, amino protegido ou grupo amino representado pela fórmulaΗ 0 x O I II I II-N-C-N-C-R' em que R é furilo, tienilo, fenilo, halofenilo, metilfenilo, estirilo , haloestirilo, metilestirilo; ou um grupo de fórmulaY-N-R em que R é hidrogénio, alquilo C^-C^, benzilo, alcanoilo ou alquilsulfonilo C^-C^; e X e Y, quando tomados separadamente , são hidrogénio ou alquilo C^-C^, e quando tomados em conjunto formam um anel de 5 ou 6 elementos representado pela fórmulaII c/ \Ν N-R' ’ ( ) (CH2)q em que R tem os mesmos significados que anteriormente e è'2 ou 3; ouQ é um grupo amino substituído de fórmula (Cf-Cf-alkbN N—Cw ou Q é um grupo benzamida representado pela fórmula em que b è um inteiro de 1 a 3; ou R*CO é um grupo acilo de fórmulaOIIBAD ORIGINAL Λ-36em que a e a têm os significados anteriores, Z é 0 ou S, e n é 0 ou 1;ou um grupo acilo substituído com oximino de fórmulaR°-C-CIIN \0-R''’ em que R° ê como se definiu anteriormente e R é hidrogénio, alquilo ou um alquilo substituído com carboxi ou um grupo ciclo-alquilo de fórmula cI-C-(CH2) COOR''''I m dem que mé0-3eced quando tomados separadamente são independentemente, hidrogénio, alquilo C^-C^ e, quando tomados em conjunto com o átomo de carbono a que estão-3 7ligados, formam um anel carbociclico de 6 elementos; e em que R é hidrogénio, alquilo C^-C^ ou um grupo formador de éster protector de carboxi.Lisboa, 13 de Setembro de 19 89
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