PL161999B1 - Sposób wytwarzania 1-karba-1-destiacefalosporyn PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania 1-karba-1-destiacefalosporyn PL PLInfo
- Publication number
- PL161999B1 PL161999B1 PL89281419A PL28141989A PL161999B1 PL 161999 B1 PL161999 B1 PL 161999B1 PL 89281419 A PL89281419 A PL 89281419A PL 28141989 A PL28141989 A PL 28141989A PL 161999 B1 PL161999 B1 PL 161999B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- amino
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 1-karba-1-destiacefa- lospory n o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe aminowa, acyloaminowa, zabezpieczona grupe am ino- wa lub C1-C 4-alkliosulfonyloaminowa, R1 oznacza atom wodoru lub grupe C1-C4-alkoksylowa, Z oznacza dwu- wartosciowa grupe o wzorze 2, 3 lub 4, R 2 oznacza atom wodoru, grupe C 1 -C6-alkilowa, C 2-C 6-alkenylowa, atom chlorowca, grupe C 1 - C 4-alkoksylowa, C1-C 4-alkilotio, trój (C 1-C4 alkilo)sililoksylowa, C 2-C 6-alkanoiloksylowa, C 1 -C4-a lk ilo su lfo n y lo k sy lo w a , tró jflu o ro m ety lo - sulfonyloksylowa lub podstawiona grupe metylowa o wzorze -CH 2R 2 , w którym R 2 oznacza grupe hydroksy- low a, C 1 -C 6-a lk o k sy lo w a , C 1-C6-alkanoiloksylowa, benzyloksylowa, C 1-C 6- alkilotio, benzylotio lub grupe heterocykloti o, w której heterocykl stanowi 5- lub 6- czlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy 1-4 ato- my azotu i/lu b atom lub atomy tlenu lub siarki w pierscieniu, przy czym pierscien heterocykliczny jest zwiazany z gru pa tio poprzez atom wegla w pierscieniu, R 3 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -C 3-alkilowa, zas A oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, znamienny tym, ze 1,1- dwutlenek 2-podstawionej metylocefalosporyny o ogólnym wzorze 5, w którym R, R1, R 3 i A m aja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe bedaca prekursorem wolnych rodników, poddaje sie reakcji z inicjatorem wolnych rodników. Wzór 1 Wzór 5 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 1 -karba-1 - destiacefalosporyn będących antybiotykami.
1-Karba-l-destiacefalosporyny otrzymywano dotychczas na drodze syntezy totalnej.
I tak np. w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 226 866 podano sposób wytwarzania
3-podstawionych-metylo-l- karbacefalosporyn, a w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 665 171 ujawniono totalną syntezę asymetryczną. Natomiast w opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr 4 673 737 i 4 708 956 podano, że 1- karba-1-destiacefalosporyny wytwarza się przez N-acylowanie (w pozycji 7) podstawowego układu cefalosporynowego zgodnie ze znanymi metodami acylowania (z użyciem halogenku lub bezwodnika kwasowego, aktywnego estru lub tioestru albo azydku, względnie drogą sprzęgania aminy z wolnym kwasem w obecności środka odwadniającego, takiego jak karbodwuimid). Zarówno 1-oksa-l- destiacefalosporyny jak i same cefalosporyny były przedmiotem wyczerpujących badań. Uzyskano wiele użytecznych dla lecznictwa antybiotyków tego typu. Natomiast objęcie podobnymi badaniami 1- karba-1-destiacefalosporyn uniemożliwia ich trudna dostępność. Dlatego też poszukuje się sposobów wytwarzania 1- karbacefalosporyn, a zwłaszcza takich, które można byłoby zastosować w produkcji na dużą skalę, gdyż znane dotychczas sposoby nie były zadawalające. Np. w przypadku syntezy totalnej obejmowały one szereg etapów poprzez jednopierścieniowe azetydynony jako związki pośrednie, a w przypadku acylowania odpowiednie związki wyjściowe są często trudno dostępne.
Obecnie opracowano nowy sposób wytwarzania 1-karba-1-destiacefalosporyn z łatwo dostępnych związków cefemowych, umożliwiających bardziej efektywną produkcję żądanych związków. Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się je drogą bezpośredniej przemiany 1,1-dwutlenków 2-podstawionych-metylocefalosporyn w 1- karba-1-destiacefalosporyny poprzez półprodukty o charakterze wolnych rodników. Tak więc 2-podstawioną-metylocefalosporynę, w której podstawnikiem jest prekursor wolnych rodników, np. grupa fenyloseleno, poddaje się reakcji z inicjatorem wolnych rodników, takim jak wodorek trójalkilocyny, wodorek trójarylocyny, trójalkilogerman lub trójarylogerman, uzyskując kwas l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylowy-4 lub jego ester.
Taki związek l-karba-l-destia-3-cefemowy można przeprowadzić w żądany antybiotyk l-karba-3-cefemowy albo, w niektórych przypadkach, można bezpośrednio otrzymać żądany antybiotyk.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku 1,1-dwutlenek 2-podstawionej-metylocefalosporyny o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza dwuwartościową grupę o wzorze 2,3 lub 4, R oznacza grupę aminową, acyloaminową, zabezpieczoną grupę aminową lub Ci-C4-alkilosulfonyloaminową, Ri oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4- alkoksylową, Y oznacza grupę będącą prekursorem wolnych rodników, R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-C&- alkilową, Cż-Ce-aakenylową, atom chlorowca, grupę Ci-C4-alkoksylową, Ci-C4-alkilotio, trój/Ci-C4- alkilo/sililoksylową, C2-C6-tdkanoiloksylową, Ci-C^aakilosulfonyloksylową, trójfluorometylosulfonyloksylową lub podstawioną grupę metylową o wzorze -CH2R2 , w którym R’2 oznacza grupę hydroksylową, Ci-Có-alkoksylową, Ci-Ćć-alkanoiloksylową, benzoiloksylową, Ci-Cć-alkilotio, benzylotio, benzyloksylową, heterocyklotio, w której heterocykl stanowi 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający 1-4 atomy azotu i/lub atom lub atomy tlenu lub siarki w pierścieniu, przy czym pierścień heterocykliczny jest związany z grupą tio przez atom węgla w pierścieniu, R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C3- alkilową, zaś A oznacza grupę zabezpieczająca, grupę karboksylową, poddaje się reakcji z inicjatorem wolnych rodników w obojętnym rozpuszczalniku z wytworzeniem estru 1-karba-l-destiacefemu lub cefemu o ogólnym wzorze 1, w którym R, Ri, R3, A i Z mają wyżej podane znaczenie.
Proces wolnorodnikowy według wynalazku można prowadzić w temperaturze około 45-150°C, korzystnie około 60-90°C. Prowadzi się go najlepiej w obojętnym rozpuszczalniku, którym może być powszechnie stosowany rozpuszczalnik organiczny lub mieszanina takich rozpuszczalników. Przykładowo, w procesie można stosować takie rozpuszczalniki jak etery, alkohole, nitryle, ketony, amidy i estry, w których sulfon cefalosporyny o wzorze 5 jest przynajmniej częściowo rozpuszczalny. Przykładami rozpuszczalników stosowanych w procesie są eter propylowy, eter butylowy, eter dwumetylowy glikolu dwuetylowego, dioksan, etanol, propanol, butanol, glikol etylenowy, acetonitryl, butyronitryl, benzonitryl, keton etylowy, keton metylo-izobutylowy, cykloheksanon, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, sześciometyloformamid kwasu fosforowego, octan etylu, propionian metylu, maślan etylu i benzoesan metylu. Natomiast nie należy stosować rozpuszczalników znanych jako tak zwane wymiatacze lub wyłapywacze wolnych rodników, takich jak nitrobenzen.
Podstawnik Y w sulfonie cefalosporyny o wzorze 5 zdefiniowany jest jako grupa będąca prekursorem wolnych rodników. W chemii wolnych rodników grupy te określa się jako grupy, z których łatwo powstają wolne rodniki w warunkach wytwarzania wolnych rodników. W niniejszym opisie grupa Y oznacza grupę, z której powstają wolne rodniki o wzorze 6.
Pomimo, iż znanych jest wiele takich grup, szczególnymi ich przykładami są grupy tworzące selenki RłSe- lub siarczki R4S-, w których R4 oznacza Ci-Ce-alkil, C3-C8-cykloalkil, Ci-Cć-alkenyl, C2-C6--dkinyl, fenyl, naftyl, pirymid, tetrazolil, pirydyl, benzotienyl lub benzofuryl, grupa karboksylowa albo grupy tworzące tiowęglany o wzorach ArOC/S/O i ArS.C/S/O, w których Ar oznacza fenyl lub naftyl albo grupę heterocyklicznego tioestru, np. (N-pirydylo-?tiono)oksykarbonyl i (N-pirymidynylo-2-tiono)oksykarbonyl. Podstawnik Y może również oznaczać grupę tworzącą sól kobaltową salofenu, takąjak związek powstały przez koordynacyjne związanie kowalencyjne jonu kobaltowego i dwubenzylidenoetylenodwuaminy, w którym kobaltjest przyłączony do grupy 2-metylenowej o wzorze 5. Wolne rodniki o wzorze 6 wytwarza się działając soląkobaltową salofenu i promieniowaniem, np. promieniowaniem UV. W sposobie według wynalazku korzystną grupą będącą prekursorem wolnych rodników jest grupa tworząca selenek R4Se, zwłaszcza selenek arylowy, np. selenek fenylowy, w którym to przypadku Y oznacza CćHsSe-.
Inicjatorami wolnych rodników stosowanymi w sposobie według wynalazku mogą być promieniowanie, takie jak promieniowanie ultrafioletowe powstające w lampie rtęciowej, nadtlenek, taki jak nadtlenek dwubenzoilu, wodorek organicznego związku cyny, taki jak wodorek trój^i^-alkiloteyny, wodorek trójarylocyny o wzorze /ArASnH, w którym Ar oznacza fenyl, Ci- C4-alkilofenyl lub chlorofenyl, wodorek trójaryloalkilocyny, taki jak wodorek trójbenzylocyny i podstawione wodorki trójbenzylocyny, np. wodorek trój(4-metylobenzylo)cyny i podobne wodorki organicznych związków cyny, trójalkilogerman, np. trójetylogerman, lub trójarylogerman, taki jak trójfenylogerman. Korzystnymi inicjatorami wolnych rodników są wodorki organo-cyny, zwłaszcza wodorki trójalkilocyny. Przykładami takich korzystnych wodorków cyny są wodorek trójmetylocyny, wodorek trójetylocyny i wodorek trój-n-butylocyny. Wodorek organicznego związku cyny może być stosowany z innym inicjatorem wolnych rodników, np. z azo- związkiem, takim jak 2,2’(azobisizobutyronitryl dla wzmożenia zainicjowania procesu.
Inicjator nadtlenkowy może inicjować proces wolnorodnikowy w przypadku ogrzewania, a promieniowanie inicjuje proces bezpośrednio.
Proces przemiany cefalosporyny ( w postaci sulfonu) w odpowiednią l-karba-l-destiacefalosporynę przebiega szybko. Przebieg realizacji wolnorodnikowej zachodzącej w sposobie według wynalazku przedstawia schemat podany na rysunku.
Ze związku o wzorze 5 powstaje wolny rodnik o wzorze 6. Kluczowy rodnik o wzorze 7 powstaje w wyniku wewnątrzcząsteczkowego rodnikowego przeniesienia zachodzącego w rodniku o wzorze 6 z oderwaniem SO2. Po przejściu rodnika o wzorze 7 w rodnik o wzorze 8 proces ulega zakończeniu w wyniku użycia źródła atomów wodoru. Wodór kończący reakcję pochodzi z wodorku cyny stosowanego w procesie lub z innego źródła, np. z rozpuszczalnika.
Powstający w procesie produkt o wzorze 1 wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami, oddziela od produktów ubocznych i oczyszcza chromatograficznie. Jeśli jako związek wyjściowy o wzorze 5 stosuje się związek 3-cefemowy (Z oznacza grupę o wzorze 2), to uzyskanemu związkowi l-karba-3-cefemowemu o wzorze 1 towarzyszy pewna ilość izomerycznego l-karba-2-cefemu (Z oznacza grupę o wzorze 3). Izomer ten łatwo poddaje się izomeryzacji do żądanego 3-cefemu działając trzeciorzędową aminą, taką jak trójetyloamina. Produktem ubocznym, często powstającym w procesie, w którym stosuje się wodorek organicznego związku cyny, jest ester 2,3-dwumetylo-3-metylo-3-cefemosulfonu. Ten produkt uboczny prawdopodobnie tworzy się raczej przez redukcję elektronu w pozycji 2 niż na drodze reakcji wolnorodnikowej.
W omawianym tu procesie ważne są wolne rodniki o wzorach 6 i 7. Te związki rodnikowe są półproduktami przejściowymi. Ich istnienia dowodzi nie tylko produkt uzyskany na drodze generowania tych rodników, jak to przedstawia schemat reakcji, lecz również doświadczalne wychwytywanie rodników. Jeśli np. związek o wzorze 5 poddaje się reakcji w warunkach opisanych powyżej dla wytworzenia rodnika o wzorze 6, z tym że do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 10% nitrobenzenu, to rodnik o wzorze 6 jest wychwytywany i zamiast produktów powstających w opisanej reakcji wolnorodnikowej powstają produkty reakcji w wyniku działania na elektron w pozycji 2. Istnienie tych rodników można również udowodnić metodami fizycznymi.
Korzystnymi związkami rodnikowymi są związki o wzorach 6 i 7, w których R oznacza grupę acyloaminową, zwłaszcza fenyloacetyloaminową i fenoksyacetyloaminową, R3 oznacza atom wodoru, a A oznacza ΙΠ-rz.-butyl, allil lub benzyl. Przykładami dwu takich korzystnych rodników są związki o wzorach 9 i 10.
Związkiem wyjściowym o wzorze 5 może być sulfon 7-acyloamino- podstawionej cefalosporyny o wzorze 5. Przykładami grup acylowych w pozycji 7 są grupy pochodzące z kwasów karboksylowych, zwłaszcza grupy acylowe występujące w pozycji 7 antybiotyków cefalosporynowych i w pozycji 6 antybiotyków penicylinowych. Zwykle grupą acylową R4CO- w grupie acyloaminowej R4CONH jest grupa Ci-Cs-ałkanoilowa ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupą cyjanową lub hydroksylową, grupa aryloacetylowa lub heteroaryloacetylowa o wzorze 11, w którym R° oznacza tienyl, benzotienyl, furyl, benzofuryl, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, pirydyl, albo te pierścienie heterocykliczne podstawione grupą Ci-C4-ałkiłową, aminową, zabezpieczoną grupą aminową lub hydroksylową, cykloheksadienyl, naftył, fenyl lub podstawiony fenyl o wzorze 12, w którym a i a’ oznaczają niezależnie atom wodoru lub chlorowca albo grupę hydroksylową, Ci-C4-alkilową, C1-C4- alkoksylową, aminową, aminometylową, metylosulfonyloaminową, hydroksymetylową, trójfluorometylową, karboksylową, zabezpieczoną grupę karboksylową, karboksymetylową lub zabezpieczoną grupę karboksymetylową, a Q oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, Ci-C4-alkanoiloksylową, karboksylową, zabezpieczoną grupę karboksylową, sulfonową (-SO3H), aminową, zabezpieczoną grupę aminową lub podstawioną grupę aminową o wzorze 13, w którym R’ oznacza furyl, tienyl, fenyl, chlorowcofenyl, metylofenyl, styryl, chlorowcostyryl, metylostyryl lub grupę o wzorze 14, w którym R” oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, benzyl, C2-C5- alkanoil lub Ci-C3-alkilosufonyl, przy czym x i y oznaczają niezależnie atom wodoru lub Ci-C4-alkil albo razem tworzą 5- lub 6-członowy pierścień o wzorze 15, w którym R” ma wyżej podane znaczenie, a q oznacza 2 lub 3, względnie Q oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze 16 lub grupę benzamidową o wzorze 17, w którym b’ oznacza 12 lub 3, względnie R CO oznacza grupę acylową o wzorze 18, w którym a i a’ mają wyżej podane znaczenie, Z oznacza atom tlenu lub siarki, a n oznacza 0 lub 1, albo oksimino-podstawioną grupę acylową o wzorze 19, w którym R° ma wyżej podane znaczenie, a R’” oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, karboksy-podstawiony alkil lub cykloalkil o wzorze 20, w którym m oznacza 0-3, a c i d niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-C3-alkil, względnie łącznie z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą 3-6 członowy pierścień karbocykliczny, R”” oznacza atom wodoru, Ci- C4-alkil lub grupę tworzącą ester, zabezpieczającą grupę karboksylową.
Przykładami zdefiniowanych powyżej grup acylowych (gdy R oznacza grupę acyloaminową) są grupy acetylowa, propionylowa, cyjanoacetylowa, bromoacetylowa, fenyloacetylowa, fenoksyacetylowa, fenylotioacetylowa, benzoilowa, tienyloacetylowa, furyloacetylowa, benzo6 tienyloacetylowa, benzofuryloacetylowa, fenyloglicylowa, mandeloilowa, fenylomalonylowa, α-sulfofenyloacetylowa, a-(4-hydrok$ybenzumiido-fenyloacetylowa, a-(2,3-dwuketo-4-etylopirazynylo-l-karbonyloamino)-a-fenyloacetylowa, 4-chlorofenylotioacetylowa, 4-hydroksyfenyloglicylowa, 2,6-dwumetoksybenzoilowa, 3-chloro-4-hydroksyfenyloglicylowa, 2-(2aminotiazolilo--2-metoksyiminoacetylowa i 2-(2-aminotiazolilo-4--2-karboksymetoksyiminoacetylowa.
Korzystnymi grupami acylowymi są grupa fenyloacetylowa i fenoksyacetylowa.
Grupami R zabezpieczającymi grupę aminową są znane grupy zabezpieczające lub blokujące, szeroko stosowane do czasowego zabezpieczania grupy aminowej. Grupy takie często stosuje się podczas syntezy związku aby zapobiec niepożądanym reakcjom ubocznym, którym podlegają niezabezpieczone grupy aminowe. Grupa aminowa jest zabezpieczona lub zablokowana, jeśli przykładowo nie ulega acylowaniu w warunkach reakcji acylowania lub działania reagentu estryfikującego, gdy żądane reakcje powinny zachodzić w innym miejscu cząsteczki. Przykładami takich znanych grup zabezpieczających są grupy arylowe, uryloulkiIpwe, alkilowe, cykloalkilowe lub b^kJlo-oksykaftonytowe o wzorze R5- 0-C/=0/-„ w którym R oznacza aryf np. fenyl, 4-metylofenyl lub naftyl, aryloalkil, np. benzyl lub 4-metoksybenzyl, alkil np. Ci- Gą-alkil, taki jak metyl, etyl lub ΠΙ-rz.-butyl, cykloalkil, np. cyklopropyl z cyklopentyl lub cykloheksyl, bicykloalkil, np. adamantyl lub bicykloheptenyl itp. Grupą zabezpieczającą grupę aminową może być również grupa tworząca enaminę, np. powstałą w reakcji wolnej grupy aminowej i β -keto-estru lub β-dwuketonu, takiego jak np. acetylooctan etylowy, acetylooctan metylowy, acetyloaceton lub benzoiloaceton itp. Do innych znanych grup zabezpieczających R należą grupy trójfenylometyloaminowa, dwufenylometyloaminowa, grupa Ox, w której R oznacza 2-keto-4,5-dwufenylo-4-oksazolinyl-l lub grupy chlorowcoacetylowe, np. chloroacetylowa lub dwuchloroacetylowa.
Grupy A zabezpieczające grupę karboksylową są to znane grupy zabezpieczające szeroko stosowane w syntezie β-laktamów do czasowego zabezpieczania lub blokowania kwasowej grupy karboksylowej dla zapobieżenia wchodzeniu tej grupy w reakcje prowadzone w innych miejscach cząsteczki. Przykładami takich grup zabezpieczających są grupy alkilowe, alkenylowe, chlorowcoalkilowe, aryloalkilowe, sililowe, grupy tworzące aktywne estry z N-hydroksyzwiązkami, grupy tworzące bezwodniki itp. Przykładami takich grup są alkil, taki jak etyl, IH-rz.butyl lub ΠΙ-rz.-amyl, alkenyl, taki jak allil, 2-butenyl lub 2,2-dwumetylopropenyl, aryloalkil, taki jak benzyl lub podstawiony benzyl, np. 4-metoksybenzyl lub dwufenylometyl, grupy sililowe, takie jak trój(Ci-C4-alkilo)-sililowa, np. trójmetylosiliłowa, trójetylosililowa, ΠΙ-γζ.butylo-dwumetylosililowa lub 2-(trójmetylosililo-etylowa, grupy tworzące aktywne estry z N-hydroksy-związkami, takie jak grupa ftalimidowa, sukcynimidowa lub benzotriazolowa, grupy tworzące bezwodniki w reakcji grup karboksylowych z chlorowcomrówczanami, np. bezwodniki powstałe w reakcji z chloromrówczanem etylowym, chloromrówczanem metylowym lub chloromrówczanem izobutylowym, bezwodniki powstałe w reakcji z innymi kwasami, takimi jak kwas octowy lub benzoesowy, aktywne estry powstałe w reakcji z fenolami, takimi jak pięciochlorofenol i inne znane grupy zabezpieczające grupę karboksylową, takie jak grupa fenacylowa lub chlorofenacylowa.
W definicji podstawnika R2 we wzorze 5 określenie grupa Ci-Ce- alkilowa dotyczy grup alkilowych o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, takich jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izo- propylowa, n-butylowa, izo-butylowa, ΙΠ-rz.-butylowa, n-pentylowąneopentylowa, n-heksylowa itp., określenie grupa C2- Cń-alkenylowa dotyczy grup winylowej, allilowej, 2-butenylowej, 3-pentenylowej itp., określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, bromu, chloru lub jodu, określenie grupa Ci-C^alkoksylowa dotyczy grup metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, ΠΙ-rz.-butoksylowej, n-butoksylowej itp., określenie grupa Ci-C4-alłdlotio dotyczy grup metylotio, etylotio, propylotio, n-butylotio itp., określenie grupa trój(Ci- C4-alkilo- sililowa oznacza grupy trójmetylosililową, trójetylosililową, trój(n-butylo-sililową, ΙΠ-rz.butylo-dwumetylosililową itp., określenie grupa C2-C6-alkanoiioksylowa oznacza grupy acetoksylową, propionoksylową, butyryloksylową itp., a określenie grupa Ci-C4-alkilosulfonyloksylowa oznacza grupy metylosulfonyloksylową, etylosulfonyloksylową, n- butylosulfinyloksylową itp.
W definicji podstawnika R2’ określenie grupa heterocyklotio oznacza 5- lub 6-członowe pierścienie heterocykliczne zawierające atom siarki przyłączony do atomu węgla w pierścieniu heterocyklicznym . Przykłady takich grup są podane w dalszej części opisu. Dla wygody, ich nazwy umownie utworzone od nazwy heterocyklu, wskazując miejsce przyłączenia grupy tio do pierścienia, np. grupa pirolo-2-tio oznacza grupę o wzorze 21. Przykładami takich grup są ponadto grupy pirydyno-2-tio, pirydyno-3-tio, pirydyno-4-tio, imidazolo-2-tio, pirazyno-2-tio, pirymidyno-2-tio, s-triazyno-2-tio, as-triazyno-5-tio, tienylo-2-tio, furylo-2-tio, pirano-2-tio, tiopirano-2-tio, triazolilo-2- tio, oksazolilo-2-tio, l,3,4-oksadiazolilo-2-tio, l,3,4-tiadiazolilo-2tio, tetrazolilo-2-tio i podobne 5- i 6-członowe grupy heterocyklotio.
2-Podstawione metylosulfony o wzorze 5, w którym Y oznacza R4Se lub R4S, wytwarza się w reakcji 2-metylenosulfonu o wzorze 22 z selenolem o wzorze RtSeH lub merkaptanem o wzorze R4SH, w których to wzorach R4 ma wyżej podane znaczenie. Na przykład, w reakcji selenofenolu ze związkiem o wzorze 22 powstaje 2- fenyloselenometylosulfon o wzorze 5. Reakcję z użyciem związku typu merkaptanu lub selenolu można prowadzić w sposób podany w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 660 395, stosując sulfon cefalosporyny zamiast sulfotlenku cefalosporyny użytego we wspomnianym sposobie. W sposobie według wynalazku jako związek wyjściowy można stosować każdy podany w wyżej wymienionym opisie patentowym związek 2-tiopodstawionej-metylocefalosporyny w postaci sulfonu.
2-Egzometylenosulfony o wzorze 22 wytwarza się w reakcji typu Mannicha z użyciem 2-niepodstawionego sulfonu cefalosporyny. Przykładowo, sulfon estru kwasu 7-acyloamino-3metylo-3- cefemokarboksylowego-4 poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze R3C/O/H i chlorowodorkiem drugorzędowej aminy, np. z chlorkiem dwumetyloamoniowym. Powstaje niestabilny addukt dwumetyloaminometylowy, który rozkłada się z wytworzeniem 2- egzometylenocefemo-sulfonu o wzorze 22. Ten sposób wytwarzania związku o wzorze 22 podano w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 660 396, zgodnie z którym cefalosporynę w postaci sulfotlenku przeprowadza się w sulfotlenek 2-egzometylenowy. W wyniku zastąpienia postaci sulfotlenkowej stosowanej w wyżej wymienionym opisie sulfonem cefalosporyny otrzymuje się związki o wzorze 22.
Jako aldehydy o wzorze R3C/O/H stosuje się formaldehyd, acetaldehyd i propionaldehyd.
Związek wyjściowy o wzorze 5, w którym Y oznacza grupę karboksylową, można wytwarzać ze znanej 2-karboksycefalosporyny. Ester 2-karboksycefalosporyny utlenia się najpierw do sulfonu nadmiarem nadkwasu, np. kwasu m-chloronadbenzoesowego lub kwasu nadsiarkowego albo nadmanganianem. Sulfon 2-karboksy - cefalosporyny przeprowadza się następnie w chlorek kwasowy, który pod działaniem dwuazometanu podlega reakcji Amdta-Eistera z wytworzeniem sulfonu 2-karboksymetylo-cefalosporyny o wzorze 5.
Przykłady sulfonów cefalosporyn o wzorze 5, które mogą być stosowane w sposobie według wynalazku, przedstawiono w poniższej tabeli, przy czym związki nr 1-10 są sulfonami 2- podstawionych metylocefalosporyn o wzorze 5, w którym Z oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, a związki nr 11-17 są sulfonami o wzorze 5, w którym Z oznacza grupę o wzorze 4. W tabeli tej skrót pMB oznacza p-metoksybenzyl, TCE oznacza 2,2,2-trójchloroetyl, a DPM oznacza dwufenylometyl.
Tabela
| Związek nr | R | Rl | R2 | R3 | Y | A |
| ] | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 1 | C6H5CH2C/O/NH- | H | -CH3 | H | CeHsSe- | allil |
| 2 | C6H5OCH2C/O/NH- | H | -Cl | H | CćHsSe- | allil |
| 3 | C6H5OCH2C/O/NH- | -OCH3 | H | H | C6H5S- | pMB |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 4 | C6H5OCH2C/O/NH- | H | -CH=CH2 | H | CHcSe- | -CH3 |
| 5 | C6H5CH/NH2/C/O/NH- | H | -Cl | H | n-C4H9Se- | TCE |
| 6 | 2-tienyloacetyloamino | H | -SCH3 | H | -COOH | allil |
| 7 | t-C4H9OC/O/NH- | H | -OCH3 | -CH3 | C6H5-S- | pMB |
| 8 | t-C4H9OC/O/NH- | H | CH2R2 | H | C6H5-S- | pMB |
| 9 | CH3C/O/NH- | H | -CH2OC/O/CH3 | H | C2H5Se- | t-C4H9 |
| 10 | C6H5OC/OZNH- | H | -CH2OC/O/CH3 | pirymidylo-2-Se | t-CtHg | |
| 11 | C6H5C/O/NH- | H | - | CH3 | n-C4H9Se- | DPM |
| 12 | C6H5CH2C/O/NH- | H | - | H | CóHsSe- | DPM |
| 13 | 2-tienyloacetyloamino | H | - | H | piiydylo-2-Se- | allil |
| 14 | 2-/aminotiazoloilo-4/- 2-meloksyiminoacetyloamino | H | - | H | CóH5-3 | C6H5CH2- |
| 15 | C6H5OCH2C/O/NH- | H | - | H | tetrazo- | C6H5CH2- |
| 16 | 2-furyloacetyloamino | H | - | H | C&H5-S- | C6H5CH2- |
| 17 | t-C4H9OC/O/NH- | H | - | C2H5- | CóHs-Se- | allil |
W korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku stosuje się związek o wzorze 5, w którym Y oznacza grupę IŁtSe-, R3 oznacza atom wodoru, Z oznacza grupę o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom chloru, metyl lub atom wodoru, Ri oznacza atom wodoru, R oznacza grupę fenyloglicyloaminową z zabezpieczoną grupą aminową, A oznacza allil, benzyl, dwufenylometyl lub t- butyl, a inicjatorem wolnych rodników jest wodorek trój(n- butylo)-cyny. W innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku stosuje się związek o wzorze 5, w którym R oznacza grupę fenoksyacetyloaminową lub fenyloacetyloaminową, Ri oznacza atom wodoru, Z oznacza grupę o wzorze 4, R3 oznacza atom wodoru, Y oznacza CóHsSe-, a A oznacza allil. W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku stosuje się związek o wzorze 5, w którym R oznacza grupę fenoksyacetyloaminową, fenyloacetyloaminową lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, Ri i R3 oznaczają atomy wodoru, Z oznacza grupę o wzorze 2, w którym R2 oznacza metyl albo atom wodoru lub chloru.
Wynalazek ilustruje poniższy przykład.
A. Wytwarzanie 1,1-dwutlenku 7P-fenoksyacetyloamino-2-egzometyleno-3-metylo-3cefemokarboksylanu-4 allilu.
Do zawiesiny 42,85 g (200 mmoli) kwasu 7-amino - dezacetoksycefalosporanowego (7-ALCA) w 400 ml dioksanu i 200 ml wody dodano w ciągu 30 minut 200 ml ln roztworu wodorotlenku sodowego. Następnie dodano do niej jednocześnie, ale oddzielnie roztwór 29 ml (210 mmoli) chlorku fenoksyacetylu w 130 ml acetonu oraz 100 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego, wkraplając te roztwory z taką szybkością, aby utrzymać pH zawiesiny w granicach 8-9. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, usuwając substancje lotne i poddano ekstrakcji eterem etylowym dla pozbycia się substancji obojętnych.
Roztwór soli sodowej kwasu 7-fenoksyacetyloamino-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4 dodano do roztworu 71,3 g (210 ramoli) siarczanu wodorotlenku cztero-n-butyloamoniowego w 700 ml chlorku metylenowego i 700 ml wody, uprzednio doprowadzonego do wartości pH = 7,5 2n roztworem wodorotlenku sodowego. Mieszaninę mieszano przez około 5 minut, po czym oddzielono warstwę chlorku metylenu. Fazę wodną poddano dwukrotnej ekstrakcji chlorkiem metylenu. Ekstrakty połączono z warstwą organiczną, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano, uzyskując brunatny olej. Olej ten rozpuszczono w 250 ml chloroformu i podczas mieszania dodano 34,6 ml (400 mmoh) bromku allilu (uprzednio przesączonego przez aktywny tlenek glinowy). Mieszaninę mieszano przez około 19 godzin w temperaturze pokojowej i gdy chromatografia cienkowarstwowa wykazała obecność związku wyjściowego, dodano 17 ml bromku allilu i mieszaninę ogrzano do około 50°C i utrzymywano w tej temperaturze podczas mieszania w ciągu około 2 godzin.
Mieszaninę reakcyjną odparowano w wyparce obrotowej dla usunięcia chloroformu. Zatężony roztwór rozcieńczono mieszaniną 3:1 (objętościowo) eteru etylowego i chlorku metylenu i poddano dwukrotnie ekstrakcji buforem o pH = 7, następnie raz solanką i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 7-fenoksyacetyloamino-3- metylo-3-cefemokarboksylan-4 allilu w postaci surowego żółtego osadu.
Surowy ester (około 200 mmoli) rozpuszczono w 800 ml dwumetyloformamidu (DMF), roztwór ochłodzono do temperatury 5°C i dodano doń roztwór 43,9 g (210 mmoli) 85% kwasu m - chloronadbenzoesowego (technicznego) w 250 ml octanu etylu z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 25°C. Po zakończeniu dodawania chromatografia cienkowarstwowa wykazała obecność głównie sulfotlenku oraz śladów sulfonu, ale nie wykazała obecności związku wyjściowego. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, uzyskując mieszaninę sulfotlenku i sulfonu. Mieszaninę tę połączono z innym preparatem sulfonowym, przygotowanym w sposób następujący.
Do roztworu 24 g (59,3 mmola) 1-tlenku 7-fenoksyacetyloamino-3- metylo-3-cefemokarboksylanu-4 allilu w 200 ml DMF dodano w temperaturze pokojowej 13,6 g (65 mmoli) kwasu m- chloronadbenzoesowego. Mieszaninę reakcyjną wlano do octanu etylu i trzykrotnie przeprowadzono ekstrakcję roztworu mieszaniną (1 : 1) ln HC1 i solanki, raz buforem o pH = 7 i raz roztworem wodorowęglanu, po czym mieszaninę wysuszono i odparowano do suchej pozostałości. Pozostałość tę połączono z mieszaniną sulfotlenku i sulfonu otrzymaną powyżej. Sulfon wykrystalizował z mieszaniny eteru izopropylowego i chlorku metylenu. Z roztworu macierzystego odzyskano jeszcze pewną ilość sulfonu drogą preparatywnej chromatografii HPLC. Otrzymano łącznie 43,0 g sulfonu.
Do roztworu 43,0 g (102,2 mmola) tego sulfonu, czyli 1,1-dwutlenku kwasu 7 β -fenoksyacetyloamino-3-metylo-3-cefemokarboksylowego-4, w 600 ml dioksanu dodano 150 ml 37% wodńego roztworu formaldehydu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej i dodano doń 12,64 g (155 mmoli) chlorku dwumetyloamoniowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu około 2 godzin, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem około połowę dioksanu. Z roztworu wytrącił się osad. Całą mieszaninę łącznie z osadem rozdzielono między octan etylu i mieszaninę solanki i ln HC1 (1 : 1). Warstwę octanu etylu oddzielono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i odparowano do suchej pozostałości w wyparce obrotowej. Stałą pozostałość stanowiącą produkt poddano krystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i chlorku metylenu.
Otrzymano 40,3 g (91%) żądanego produktu, to jest 1,1-dwutlenku 7 β -fenoksy- acetyloamino-2-egzometyleno-3-metylo-3-cefemokarboksylanu-4 allilu.
Widmo masowe (desorpcja polem): M+ 432
Widmo UV (C2H5OH) λ max 307 nm ε = 4092 λ max 261 nm ε = 7558
Widmo IR (KBr): 1772 cm'1 (karbonyl β -laktamu)
1732 cm'1 (karbonyl estru)
Widmo NMR (CDCb): δ 2,23 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,80 (d, 2H), 4,91 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,25 (d/d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,90-7,38 (H aromatyczny), 8,02 (d, 1H).
B. Wytwarzanie 1,1-dwutlenku 7 p-fenoksyacetyloamino-2- fenyloselenometylo-3-metylokarboksylanu-4 allilu.
Do roztworu 1,30 g (3 ramole) 2-metylenosulfonu, wytworzonego w sposób opisany w części A, w 10,5 ml acetonitrylu dodano nadmiar selenofenolu i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu około 30 minut. Z mieszaniny reakcyjnej wytrącił się produkt. Produkt ten odsączono i wysuszono Dod zmnieiszonym ciśnieniem. Otrzymano 446 mg związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów. Przesącz odparowano do suchej pozostałości, pozostałość tę poddano krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i eteru izopropylowego otrzymując drugi rzut produktu.
Widmo masowe (desorpcja polem): M+ 590
Widmo UV (C2H5OH): λ max 239 nm ε = 13481,6
Widmo NMR (CDC13): δ 2,03 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 3,95 (t, 1H), 4,69-4,81 (m, 3H), 5,32 (dd, 1H), 5,38 (dd, 1H), 5,85-6,00 (m, 1H), 6,19 (dd, 1H), 6,90-7,62 (H aromatyczny), 8,10 (d, 1H).
Widmo IR (KBr): 1766 cm (karbonyl β -laktamu)
1727 cm'1 (karbonyl estru)
C. Wytwarzanie 7 β-fenoksyacetylomnino-3-metylo-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylanu-4 allilu.
Do zawiesiny 5 g (8,5 mmola) 1,1-dwutlenku 7 e-fenoksyacetyloamino-2-fenyloselenometylo-3-metylo-3-cefemokarboksylanu-4 allilu i 2,62 g (16 mmoli) azobisizobutyrylonitrylu w 100 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego dodano 6,77 ml (25,7 mmola) wodorku trój-n- butylocyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury około 100’C. W temperaturze około 86°Ć z mieszaniny zaczął wydzielać się gaz. Wydzielanie to ustało po około 15 minutach. Maksymalna temperatura, jaką osiągnęła mieszanina wynosiła 112°C. Po 25 minutach wykonano chromatogram cienkowarstwowy małej próbki pobranej z mieszaniny, stosując mieszaninę octanu etylu i chlorku metylenu (15: 85, objętościowo). Chromatogram wykazał, że cały związek wyjściowy przereagował.
Mieszaninę reakcyjną odparowano dla usunięcia eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego, a pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu. Roztwór przemyto pentanem i odparowano do suchej pozostałości. Uzyskano 8,9 g żółtego oleju. Olej ten poddano chromatografii na złożu Florisil, eluując początkowo chlorkiem metylenu, następnie mieszaniną octanu etylu i chlorku metylenu (20 : 80, objętościowo) i w końcu octanem etylu. Zebrano wiele frakcji. Początkowe frakcje zawierały 1,12 g 1,1-dwutlenku 7 e-fenoksyacetyloamino-2-(trój-n-butylocyny)metylo-3-metylo-3-cefemokarboksylanu-4 allilu. Środkowe frakcje zawierały 1,66 g niezidentyfikowanych produktów redukcji, a końcowe frakcje zawierały 0,93 g mieszaniny l-karba-3-cefemo-związku i produktów redukcji. Mieszanina ta dała trzy plamki na chromatogramie cienkowarstwowym wykonanym przy użyciu żelu krzemionkowego i mieszaniny octanu etylu i heksanu (60 : 40, objętościowo) jako eluenta.
Mieszaninę związku l-karba-3-cefemowego i produktów redukcji poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc elucję gradientową z użyciem roztworów zawierających 0-60% octanu etylu w heksanie. Otrzymano A/ 19 mg związku l-karba-3cefemowego, b/ 510 mg mieszaniny i C/ 73 mg produktu dającego niższą plamkę na chromatogramie cienkowarstwowym.
Masa cząsteczkowa związku l-karba-3-cefemowego A/, czyli 7 β-fenoksyacetyloamino3-metylo-l-karba-l-destia-3-cefemokarboksylanu-4 allilu o wzorze 23, oznaczona metodą spektroskopii masowej, wynosiła 370. Związek ten dał następujące widma:
Widmo UV (C2H5OH): λ 268, ε = 8,584
Widmo NMR (CDCI3): δ 1,42 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,65-4,80 (m, 4H), 5,95 (m, 1H), 6,85-7,30 (H aromatyczny).
Mieszaninę B/ w ilości 510 mg poddano chromatografii na żelu krzemionkowym prowadząc elucję gradientową. Otrzymano 49 mg 7 β-fenoksyacetyloamino-3-raetylo-l-karba-l-destia-2- cefemokarboksylanu-4 allilu o wzorze 24.
Widmo masowe: M+ 370
Widmo NMR (CDCb): δ 1,80 (s, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,80 (t, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,82 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,90-7,42 (H aromatyczny).
Widmo UV (C2H5OH): λ 268, ε = 12970 λ 275, ε = 2430 °/° R^qr^cH2
COOA
Wzór 22
Oohhponh·
Η H
O ·γ CH3
-OOCHCH-C^
Wzór 23
Uk : CH cooochsh=ch;
Wzór 24
Ο
II c
Ν N-R / / \ 11 (CtC4--c.ikii)-N N-C-N
Wzór 16
Wzór 15
O H
I I
C- N
Wzór 17
Wzór 19
-C-(CH2)mC00R
Wzór 20
I/
Wzór 21
161 999
Wzór 9 ch2 ch3
COOCH£H=CH2
CgH50CH£0NH
O · ·γ - '3
COOCH£H=CH2
Wzór 10 o
R°-CH-ĆI
Q
Wzór 11
H O x O
I II | II
N-C-N-C-R'
Wzór 13
Wzór 12 y
-N-R
Wzór 1Ó r, R’ H R V—Γ Sxv- c-γ iŁ z ' o R3
COOA
Wzór 5
R, Η O O μ o^NV^z 4
COOA
-so2 rV-4
Wzór 6
-ΙΨ z lioOA
Wzór 7
COOA D Ri H ^3 o^yz
COOA
Wzór 8
Wzór 1
Schemat
Wzór 2
Wzór
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 1-karba-l-destiacefalosporyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę aminową, acyloaminową, zabezpieczoną grupę aminową lub Ci-C4-alkilosulfonyloaminową, Ri oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkoksylową, Z oznacza dwuwartościową grupę o wzorze 2, 3 lub 4, R2 oznacza atom wodoru, grupę Ci-Có-alkilową, C2-C6-alkenylową, atom chlorowca, grupę Ci- C4-alkoksylową, Ci-C4-alkilotio, trój(Ci-C4alkilo)sililoksylową, C^-Có-aakirnoiloksylową, Ci-C4-alkilosulfonyloksylową, trójfluorometylosulfonyloksylową lub podstawioną grupę metylową o wzorze -CH2R’2, w którym R’2 oznacza grupę hydroksylową, Ci-Ce-alkoksylową, Ci-C6-alkanoiloksylową, benzyloksylową, Ci-Cealkilotio, benzylotio lub grupę heterocyklotio, w której heterocykl stanowi 5- lub 6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający 1-4 atomy azotu i/lub atom lub atomy tlenu lub siarki w pierścieniu, przy czym pierścień heterocykliczny jest związany z grupą tio poprzez atom węgla w pierścieniu, R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C3-£dJdlową, zaś A oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, znamienny tym, że 1,1- dwutlenek 2-podstawionej metylocefalosporyny o ogólnym wzorze 5, w którym R, Ri, R3 i A mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza grupę będącą prekursorem wolnych rodników, poddaje się reakcji z inicjatorem wolnych rodników.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 45-150°C.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym R oznacza grupę aminową lub acyloaminową, Rj i R3 oznaczają atomy wodoru, a Z oznacza grupę o wzorze 2 lub 4.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym Y oznacza grupę będącą prekursorem wolnych rodników o wzorze R4Se- lub R4S-, w których to wzorach R4 oznacza Ci-C4-alkil, C3-C8-cykloalkil, C2-<C--alkenyl, C2-C6-alkinylfenyl, naftyl, pirymidyl, tetrazolil, pirydyl, benzotienyl lub benzofuryl.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako inicjator wolnych rodników stosuje się wodorek trójalkilocyny.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako inicjator wolnych rodników stosuje się wodorek trój/n-butylo/cyny.
- 7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 5, w którym R oznacza grupę acytóaminową o wzorze R^CON^ w którym R4CO oznacza grupę Cą-Cs-alkanoilową, grupę C2- Cs-alkanoilową podstawioną atomem chlorowca, grupą cyjanową lub hydroksylową, grupę aryloacetylową lub heteroaryloacetylową o wzorze 11, w którym R° oznacza tienyl, benzotienyl, furyl, benzofuryl, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, pirydyl albo powyższe pierścienie heterocykliczne podstawione grupą Ci-C4-alkilową, aminową^abezpieczoną grupą aminową lub grupą hydroksylową, cykloheksadienyl, naftyl, fenyl lub podstawiony fenyl o wzorze 12, w którym a i a’ oznaczają niezależnie atom wodoru lub chlorowca albo grupę hydroksylową, CrC^alkilową, C1-C4alkoksylową, aminową, aminometylową, metylosulfonyloaminową, hydroksymetylową, trójfluorometylową, karboksylową, zabezpieczoną grupę karboksylową, karboksymetylową lub zabezpieczoną grupę karboksymetylową, Q oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, CiC4-alkanoiloksylową, karboksylową, zabezpieczoną grupę karboksylową, sulfonową (-SO-H), aminową^abezpieczoną grupę aminową lub podstawioną grupę aminową o wzorze 13, w którym R’ oznacza furyl, tienyl, fenyl, chlorowcofenyl, metylofenyl, styryl, chlorowcostyryl, metylostyryl lub grupę o wzorze 14, w którym R” oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, benzyl, C2-C5alkanoil lub Ci-C--alkilosulfonyl, przy czym x i y niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-C4-alkil albo razem tworzą 5- lub 6- członowy pierścień o wzorze 15, w którym R’ ’ ma wyżej podane znaczenie, a q oznacza 2 lub 3, względnie Q oznacza podstawioną grupę aminową o wzorze 16 lub grupę benzamidową o wzorze 17, w którym b’ oznacza 1, 2 lub 3, względnieR4CO oznacza grupę acylową o wzorze 18, w którym a i a’ mają wyżej podane znaczenie, Z oznacza atom tlenu lub siarki, a n oznacza 0 lub 1, albo oksimino-podstawioną grupę acylową o wzorze 19, w którym R° ma wyżej podane znaczenie, a R’” oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, karboksy-podstawiony alkil lub cykloalkil o wzorze 20, w którym m oznacza 0-3, a c i d oznaczają niezależnie atom wodoru lub Ci- C3--rlkil, względnie łącznie z atomem węgla,do którego są przyłączone,tworzą 3-6-członowy pierścień karbocykliczny, a R”” oznacza atom wodoru, Ci-Gt-alkil lub grupę tworzącą ester, zabezpieczającą grupę karboksylową.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/245,185 US4939249A (en) | 1988-09-16 | 1988-09-16 | Process for 1-carba(dethia) cephalosporins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL161999B1 true PL161999B1 (pl) | 1993-08-31 |
Family
ID=22925647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL89281419A PL161999B1 (pl) | 1988-09-16 | 1989-09-14 | Sposób wytwarzania 1-karba-1-destiacefalosporyn PL PL |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4939249A (pl) |
| EP (1) | EP0359540A3 (pl) |
| JP (1) | JPH02121987A (pl) |
| KR (1) | KR900004738A (pl) |
| CN (1) | CN1025620C (pl) |
| AU (1) | AU618624B2 (pl) |
| BG (1) | BG60055B2 (pl) |
| CA (1) | CA1338785C (pl) |
| DD (1) | DD284235A5 (pl) |
| DK (1) | DK456289A (pl) |
| FI (1) | FI93359C (pl) |
| HU (1) | HU206716B (pl) |
| IL (1) | IL91632A (pl) |
| MX (1) | MX17550A (pl) |
| NZ (1) | NZ230640A (pl) |
| PH (1) | PH25984A (pl) |
| PL (1) | PL161999B1 (pl) |
| PT (1) | PT91704B (pl) |
| RO (1) | RO105573B1 (pl) |
| RU (1) | RU1830070C (pl) |
| ZA (1) | ZA896992B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453502A (en) * | 1994-03-16 | 1995-09-26 | Eli Lilly And Company | 1,3,4 substituted and bicyclic derivatives of 2-azetidinones and processes for preparation thereof |
| US5571910A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-05 | Schering Corporation | Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of cephalosporins |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3660395A (en) * | 1970-03-04 | 1972-05-02 | Lilly Co Eli | Thioether cephalosporin compounds |
| US3660396A (en) * | 1970-03-04 | 1972-05-02 | Lilly Co Eli | Cephalosporin intermediates and process therefor |
| JPS5936914B2 (ja) * | 1978-06-24 | 1984-09-06 | 協和醗酵工業株式会社 | セフアロスポリン類縁体 |
| EP0124081A3 (en) * | 1983-05-02 | 1986-11-26 | Merck & Co. Inc. | New substituted cephalosporin sulfones as antiinflammatory and antidegenerative agents, pharmaceutical compositions containing the same and processes for making them |
-
1988
- 1988-09-16 US US07/245,185 patent/US4939249A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-09-12 KR KR1019890013260A patent/KR900004738A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-09-13 PT PT91704A patent/PT91704B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-13 EP EP19890309281 patent/EP0359540A3/en not_active Withdrawn
- 1989-09-13 IL IL9163289A patent/IL91632A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-13 ZA ZA896992A patent/ZA896992B/xx unknown
- 1989-09-13 FI FI894326A patent/FI93359C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-13 NZ NZ230640A patent/NZ230640A/en unknown
- 1989-09-14 JP JP1239796A patent/JPH02121987A/ja active Pending
- 1989-09-14 CA CA000611402A patent/CA1338785C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 BG BG089758A patent/BG60055B2/bg unknown
- 1989-09-14 PL PL89281419A patent/PL161999B1/pl unknown
- 1989-09-14 RO RO141592A patent/RO105573B1/ro unknown
- 1989-09-14 AU AU41386/89A patent/AU618624B2/en not_active Ceased
- 1989-09-14 CN CN89107223A patent/CN1025620C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 MX MX1755089A patent/MX17550A/es unknown
- 1989-09-15 PH PH39236A patent/PH25984A/en unknown
- 1989-09-15 DK DK456289A patent/DK456289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-15 RU SU894614916A patent/RU1830070C/ru active
- 1989-09-15 DD DD89332670A patent/DD284235A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-15 HU HU894851A patent/HU206716B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU1830070C (ru) | 1993-07-23 |
| PT91704B (pt) | 1995-05-31 |
| CN1025620C (zh) | 1994-08-10 |
| PT91704A (pt) | 1990-03-30 |
| KR900004738A (ko) | 1990-04-12 |
| DK456289A (da) | 1990-03-17 |
| DD284235A5 (de) | 1990-11-07 |
| FI894326A (fi) | 1990-03-17 |
| HUT52505A (en) | 1990-07-28 |
| EP0359540A2 (en) | 1990-03-21 |
| DK456289D0 (da) | 1989-09-15 |
| FI894326A0 (fi) | 1989-09-13 |
| FI93359C (fi) | 1995-03-27 |
| AU4138689A (en) | 1990-04-05 |
| FI93359B (fi) | 1994-12-15 |
| PH25984A (en) | 1992-01-13 |
| CA1338785C (en) | 1996-12-10 |
| BG60055B2 (bg) | 1993-08-30 |
| EP0359540A3 (en) | 1991-09-04 |
| IL91632A0 (en) | 1990-04-29 |
| IL91632A (en) | 1994-10-21 |
| US4939249A (en) | 1990-07-03 |
| ZA896992B (en) | 1991-05-29 |
| RO105573B1 (ro) | 1992-09-25 |
| NZ230640A (en) | 1992-02-25 |
| JPH02121987A (ja) | 1990-05-09 |
| CN1041593A (zh) | 1990-04-25 |
| AU618624B2 (en) | 1992-01-02 |
| HU206716B (en) | 1992-12-28 |
| MX17550A (es) | 1993-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS5822039B2 (ja) | チアゾ−ル化合物およびその製造法 | |
| US4115643A (en) | Process for 3-chloro cephalosporins | |
| GB2076801A (en) | alpha , beta -Disubstituted Acrylamido Cephalosporins | |
| US4159984A (en) | Reductive cleavage of oxazolidine compounds | |
| PL161999B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-karba-1-destiacefalosporyn PL PL | |
| JPH04225985A (ja) | セフアロスポリン化合物 | |
| CA1041480A (en) | 3-(substituted) carbonylamino cephem derivatives | |
| KR840000500B1 (ko) | 페니실린 에피머화 방법 | |
| US4012380A (en) | 7-Acylamino-3-acyl-2(or 3)cephems | |
| JPH0325420B2 (pl) | ||
| JPH064641B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体の製造方法 | |
| US5037975A (en) | Cephalosporin free radical compounds | |
| DE2455358A1 (de) | In 2-stellung thiosubstituierte cephalosporinsulfoxide | |
| US5266691A (en) | Processes for making cephems from allenylazetidinone derivatives | |
| KR0157589B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| JPH0322392B2 (pl) | ||
| NZ240145A (en) | Free radical methylcephalosporin-1,1-dioxide derivatives | |
| KR870000613B1 (ko) | 3-브로모-3-메틸세팜 화합물의 제조방법 | |
| PL100075B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych cefalosporyn | |
| JPH0613528B2 (ja) | セフエム化合物のメトキシ化法 | |
| JPS6034957A (ja) | ２−置換メチレン−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）酢酸誘導体及びその製造方法 | |
| JP2648862B2 (ja) | 置換オキシカルボニルアミノセフェム化合物の製法 | |
| JPS6054389A (ja) | 酸化方法 | |
| GB1583543A (en) | 7-ketenimino-cephalosporins and their use as intermediates | |
| KR930007811B1 (ko) | 세펨 유도체의 제조방법 |