RU1830070C - Способ получени аллил-7 @ -феноксиацетиламино-3-метил-1-карба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилата - Google Patents
Способ получени аллил-7 @ -феноксиацетиламино-3-метил-1-карба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилатаInfo
- Publication number
- RU1830070C RU1830070C SU894614916A SU4614916A RU1830070C RU 1830070 C RU1830070 C RU 1830070C SU 894614916 A SU894614916 A SU 894614916A SU 4614916 A SU4614916 A SU 4614916A RU 1830070 C RU1830070 C RU 1830070C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- carboxylate
- phenoxyacetylamino
- cephem
- allyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Использование: в качестве промежуточного вещества в синтезе антибиотиков группы 1-карба-Э-цефема. Сущность изобретени : продукт - аллил-7/7-феноксиацетиламино-З- метил-1 -карба(детив)-3-цефем-4-карбоксилат ф-лы Н Н O-OCHjCONH-j0Л-м сн3 соосн2сн сиг Реагент 1: аллил-7/) -феноксиацетиламино- 2-фенилселенометил-3-метил-3-цефем-4- карбоксилат-1,1-диоксид. Реагент 2: три-(н- бутил)-оловогидрид. Услови реакции: в среде , инертного растворител при 85-112°С.
Description
fe
Изобретение относитс к области получени нового производного 1-карбэ(детиа)- 3-цефема, а именно аллил-7/ - -феноксиацетиламино-3-метил-1-карба(де- тиа)-3-цефем-4-карбоксилата формулы
Н Н
:ноСоын
, С00сн2сн нг
вл ющегос промежуточным продуктом в синтезе антибиотиков группы 1-карба-З-це- фема.
Целью изобретени вл етс разработка на основе известных приемов способа получени нового производного 1-карбаСде- тиа)-3-цефема, позвол ющего значительно проще превратить последний в нужный антибиотик группы 1-карба-З-цефема.
Пример 1. А) Синтез аллил-7/З-фенок- сиацетиламино-2-экзометилен-З-метил-З- цефем-4-карбоксилат-1,1-диоксида
Суспензию 42,85 г (200 ммоль) 7-амино- деацетоксицефалоспорановой кислоты (7 АДЦК) в 400 мл диоксаиа и 200 мл воды обрабатывают 200 мл IN гидроокиси натри свыше 30 мин. Раствор 29 мл (210 ммоль) феноксиацетилхлорида в 130 мл ацетона и 100 мл 2N гидроокиси натри раздельно и одновременно добавл ют по капл м с такой скоростью, чтобы поддерживать рН суспен00
со
3
со
зии на уровне 8-9. Полученный раствор выпаривают в вакууме дл удалени летучих соединений и экстрагируют диэтиловым эфиром дл удалени любых нейтральных соединений.
Раствор 7-феноксиацетиламино-З-ме- тил-З-цефем-4-карбоксилата натри добав- л ют к раствору 71,3 г (210 ммоль) тетра-н-бутил-аммонийгидроксисульфата в 700 мл метиленхлорида и 700 мл воды, доведенной до рН 7,5 2N гидроокисью натри , Смесь перемешивают в течение примерно5 мин и отдел ют метиленхлоридный слой, Водную фазу дважды экстрагируют мети- ленхлоридом и экстракты соедин ют с органическим слоем. Органический слой сушат над сульфатом магни и упаривают до образовани коричневого масла. Полученное масло раствор ют в 250 мл хлороформа, и 34,6 мл (400 ммоль) бромистого аллила (предварительно профильтрованного через активную окись алюмини ) добавл ют к полученному раствору при перемешивании. Полученную смесь перемешивают в течение примерно 19 ч при комнатной температуре, и когда тонкослойна хроматографи обнаруживает присутствие некоторого количества из одного соединени , добавл ют 17 мл бромистого аллила и смесь перемешивают при нагревании до 50°С в течение примерно 2 ч. Реакционную смесь упаривают на роторном испарителе дл удалени хлороформа , и концентрат раствор ют в смеси диэтиловый эфир:метиленхлорид, объемное соотношение 3:1, раствор дважды экстрагируют буферным раствором с рН 7, один раз - рассолом и сушат над сульфатом магни . Раствор выпаривают в вакууме и получают аллил-7-фенокси-ацетиламино-З-метил-З- цефем-4-карбОксилат в виде сырого твердого вещества желтого цвета.
Сырой сложный эфир (примерно 200 ммоль) раствор ют в 800 мл DMF, раствор охлаждают до 5 С, и добавл ют раствор 43,9т (210 ммоль) м-хлорнадбензойной кислоты (85% техн.), в 250 мл этилацетата с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже 25°С. После окончани добавлени тонкослойна хроматографи показывает преимущественно наличие сульфоксида и следовых количеств еульфона, и полное отсутствие исходного соединени . Затем смесь нагревают до комнатной температуры дл того, чтобы получить смесь сульфок- еида и сульфона. Данную смесь соедин ют с другим синтезом сульфона, который провод т следующим образом:
Раствор 24 г (59,3 ммоль)аллил-7-фенок- сиацетиламино-З-метил-З-цефем-4-карбок- силат-1-оксида в 200 мл DMF обрабатывают
при комнатной температуре 13,6 г (65 ммоль) м-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь выливают в этилацетат и раствор трижды экстрагируют смесью 1N
HCI: рассол (1:1), один раз буферным раствором с рН 7, один раз бикарбонатом, сушат и выпаривают досуха. Осадок соедин ют со смесью сульфоксид-сульфон, полученной, как описано выше, и сульфон кристаллизуют
из смеси диизопропилового эфира с мети- ленхлоридом. Маточный раствор хроматог- рафируют на препаративном жидкостном хроматографе дл получени большего количества сульфона. Суммарный вес полученного сульфона составл ет 43,0 г.
К раствору 43,0 г (102,2 ммоль) сульфона - 1,1 диоксида аллил-7/ -феноксиацетила- мино-3 метил-3-цефем-4-карбоксилата - 600 мл диоксана добавл ют 150 мл 37%-ного водного формальдегида. Раствор перемешивают при комнатной температуре и добавл ют 12,64 г (155 ммоль) диметилам- монийхлорида, Раствор перемешивают при комнатной температуре около 2 часов и поеле удалени в вакууме примерно половины диоксана образуетс твердое вещество. Всю смесь, включа твердое вещество, дел т между этилацетатом и смесью рассол; 1N НС1(1:1). Этилацетатный слой отдел ют,
сушат над сульфатом магни и выпаривают досуха на роторном испарителе. Твердый осадок продукта кристаллизуют из смеси диизопропилового эфира с метиленхлори- дом, Получают 40,3 г (91 %) целевого продукта
- аллил-7 -феноксиацетиламино-2-экзоме- тилен-З-метил-З-цефем-4-карбоксилат- 1,1- диоксида,.
B)Аллил-7/ -феноксиацетиламино-2-фе- нилееленометил-3-метил-4-карбоксилат-1,.
1-диоксид
К раствору 1,30 г (3 ммоль) 2-метилен- сульфона, синтезированного, как описано в (А), в 10,5 мл ацетонитрила добавл ют избыток селенофенола и смесь перемешивают
при комнатной температуре около 30 мин. Продукт осаждают из реакционной смеси и фильтруют7сушат в вакууме. Получают 446 мг вышеназванного соединени в виде бесцветных кристаллов. Фильтрат выпаривают
досуха и осадок продукта кристаллизуют из смеси метиленхлорида с диизопропиловым эфиром, получа вторую порцию.
C)Аллил-7/З-феноксиацетиламино-З-ме- тил-Ькарба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилат.
Ксуспензии 5г(8,5 ммоль)аллил-7 8-фе- ноксиацетиламино-2-фенилселенометил-З -метил-З-цефем-4- карбоксилат-1,1-диоксида и 2,62 г (16 ммоль) азобисизобутиронит- рила в 100 мл диглима добавл ют 6,77 мл
(25,7 ммоль) три-н-бутилоловогидрида. Реакционную смесь нагревают до температуры около 100°С. Газ начинает выдел тьс из реакционной смеси при температуре около 86°С и прекращает выдел тьс после при- мерно 15 мин. Максимальна температура достигает 112°С.
По истечении 25 мин небольшую алик- воту смеси анализируют методом тонкослойной хроматографии, использу смесь этилацетат:метиленхлорид, объемное отношение компонентов 15:85. Хроматограмма показывает, что все исходное вещество прореагировало .- .
Затем реакционную смесь выпаривают дл удалени диглима, и остаток раствор ют в ацетонитриле. Раствор промывают пентаном и выпаривают досуха, получа 8,9 г желтого масла. Масло хроматографируют на ,элюиру сначала метиленхлори- дом, затем смесью этилацетат:метиленхло- рид (объемное соотношение (20:80), и, наконец,этилацетатом. Собирают все фракции . Первые фракции дают 1,12 г аллил-7/3 -феноксиацетиламино-2-(три-н-бутилолово) метил-3-метил-З-цефем- 4-карбоксилат-1,1- диоксида.. Средние фракции содержат 1,66 г неидентифицированных продуктов восстановлени ; последние фракции дают 0,93 г смеси 1-карба-З-цефёма и продуктов восстановлени . Тонкослойна хроматог- рамма, полученна на силикагеле с использованием смеси этилацетат:гексан (объемное отношение 60:40), содержит 3 п тна.
Смесь 1-карба-З-цефема и продуктов восстановлени хроматографируют на силикагеле , использу смесь эти л ацетат: гек- сан (содержание этилацетата в смеси нарастает от 0 до 60%), получа : А) 19 мг 1-карба-З-цефема; В) 510 мг смеси; С) 73 мг самого медленного п тна на тонкослойной хроматографии.
1-карба-З-цефем (А)-аллил-7 / -феноксй- ацетиламино-3-метил-1-карба(детиа}-3-це - фем-4-карбоксилат имеет молекул рную массу 370 (определено масс-спектромет- рией), и нижеследующие спектральные характеристики:
УФ (СзНбОН): Я 268; 2 8.584 ЯМР() 1,42(т, 1Н), 1,91 (т, 1Н),
2,05 (S, ЗН), 1,31 (т, 2Н), 3,85 (т, 1Н), 4,55 (S,
2Н), 4,65-4,80 (т, 4Н), 5,95 (т, 1Н), 6,85-7,30
(ароматический Н)
Ф о р м у л а и з о б р е т е н и Способ получени аллил-7/8-феноксиацетиламино-3-метил-1-карба (детиа)-3-цефем-4-карбоксилата формулы
Н Н
tL -OCH2CON
снз
соосн2си сн.
отличающийс тем, что на аллил-7/J- -феноксиацетиламино-2-фенил-селе.номет- ил-3-метил-3-цефем-4- карбоксилат-1,1-диоксид действуют три-(н-бутил)оловогидридом в среде инертного растворител при 85-112°С.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/245,185 US4939249A (en) | 1988-09-16 | 1988-09-16 | Process for 1-carba(dethia) cephalosporins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU1830070C true RU1830070C (ru) | 1993-07-23 |
Family
ID=22925647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894614916A RU1830070C (ru) | 1988-09-16 | 1989-09-15 | Способ получени аллил-7 @ -феноксиацетиламино-3-метил-1-карба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилата |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4939249A (ru) |
| EP (1) | EP0359540A3 (ru) |
| JP (1) | JPH02121987A (ru) |
| KR (1) | KR900004738A (ru) |
| CN (1) | CN1025620C (ru) |
| AU (1) | AU618624B2 (ru) |
| BG (1) | BG60055A3 (ru) |
| CA (1) | CA1338785C (ru) |
| DD (1) | DD284235A5 (ru) |
| DK (1) | DK456289A (ru) |
| FI (1) | FI93359C (ru) |
| HU (1) | HU206716B (ru) |
| IL (1) | IL91632A (ru) |
| MX (1) | MX17550A (ru) |
| NZ (1) | NZ230640A (ru) |
| PH (1) | PH25984A (ru) |
| PL (1) | PL161999B1 (ru) |
| PT (1) | PT91704B (ru) |
| RO (1) | RO105573B1 (ru) |
| RU (1) | RU1830070C (ru) |
| ZA (1) | ZA896992B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453502A (en) * | 1994-03-16 | 1995-09-26 | Eli Lilly And Company | 1,3,4 substituted and bicyclic derivatives of 2-azetidinones and processes for preparation thereof |
| US5571910A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-05 | Schering Corporation | Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of cephalosporins |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3660396A (en) * | 1970-03-04 | 1972-05-02 | Lilly Co Eli | Cephalosporin intermediates and process therefor |
| US3660395A (en) * | 1970-03-04 | 1972-05-02 | Lilly Co Eli | Thioether cephalosporin compounds |
| JPS5936914B2 (ja) * | 1978-06-24 | 1984-09-06 | 協和醗酵工業株式会社 | セフアロスポリン類縁体 |
| EP0124081A3 (en) * | 1983-05-02 | 1986-11-26 | Merck & Co. Inc. | New substituted cephalosporin sulfones as antiinflammatory and antidegenerative agents, pharmaceutical compositions containing the same and processes for making them |
-
1988
- 1988-09-16 US US07/245,185 patent/US4939249A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-09-12 KR KR1019890013260A patent/KR900004738A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-09-13 FI FI894326A patent/FI93359C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-13 ZA ZA896992A patent/ZA896992B/xx unknown
- 1989-09-13 NZ NZ230640A patent/NZ230640A/en unknown
- 1989-09-13 IL IL9163289A patent/IL91632A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-13 EP EP19890309281 patent/EP0359540A3/en not_active Withdrawn
- 1989-09-13 PT PT91704A patent/PT91704B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-14 CA CA000611402A patent/CA1338785C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 CN CN89107223A patent/CN1025620C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 JP JP1239796A patent/JPH02121987A/ja active Pending
- 1989-09-14 BG BG89758A patent/BG60055A3/xx unknown
- 1989-09-14 PL PL89281419A patent/PL161999B1/pl unknown
- 1989-09-14 MX MX1755089A patent/MX17550A/es unknown
- 1989-09-14 AU AU41386/89A patent/AU618624B2/en not_active Ceased
- 1989-09-14 RO RO141592A patent/RO105573B1/ro unknown
- 1989-09-15 RU SU894614916A patent/RU1830070C/ru active
- 1989-09-15 PH PH39236A patent/PH25984A/en unknown
- 1989-09-15 DD DD89332670A patent/DD284235A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-15 DK DK456289A patent/DK456289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-15 HU HU894851A patent/HU206716B/hu not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент US Nfc 4226866, кл. С 07 D 265/34. 1980. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX17550A (es) | 1993-11-01 |
| KR900004738A (ko) | 1990-04-12 |
| EP0359540A3 (en) | 1991-09-04 |
| FI93359B (fi) | 1994-12-15 |
| PT91704B (pt) | 1995-05-31 |
| FI894326A0 (fi) | 1989-09-13 |
| FI93359C (fi) | 1995-03-27 |
| CN1041593A (zh) | 1990-04-25 |
| PL161999B1 (pl) | 1993-08-31 |
| PT91704A (pt) | 1990-03-30 |
| EP0359540A2 (en) | 1990-03-21 |
| US4939249A (en) | 1990-07-03 |
| IL91632A (en) | 1994-10-21 |
| DK456289A (da) | 1990-03-17 |
| DD284235A5 (de) | 1990-11-07 |
| DK456289D0 (da) | 1989-09-15 |
| RO105573B1 (ro) | 1992-09-25 |
| CA1338785C (en) | 1996-12-10 |
| CN1025620C (zh) | 1994-08-10 |
| AU618624B2 (en) | 1992-01-02 |
| FI894326A (fi) | 1990-03-17 |
| BG60055A3 (en) | 1993-08-16 |
| HU206716B (en) | 1992-12-28 |
| ZA896992B (en) | 1991-05-29 |
| AU4138689A (en) | 1990-04-05 |
| NZ230640A (en) | 1992-02-25 |
| IL91632A0 (en) | 1990-04-29 |
| JPH02121987A (ja) | 1990-05-09 |
| PH25984A (en) | 1992-01-13 |
| HUT52505A (en) | 1990-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0126709A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Azetidinonen | |
| US5466833A (en) | Process for the preparation of 13,14-dihydro-15(R)-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α isopropyl ester | |
| SU1508959A3 (ru) | Способ получени производных карбапенема | |
| SU1384196A3 (ru) | Способ получени производных /5Е/-13,14,18,18,19,19-гексадегидро-3-окса-6а-карбапростагландина-1 @ или их солей | |
| WO1995026333A1 (en) | Process for the preparation of cyclohexyl-azetidinones | |
| SU1442071A3 (ru) | Способ получени производных 4-ацетокси-3-оксиэтилазетидин-2-она (его варианты) | |
| RU1830070C (ru) | Способ получени аллил-7 @ -феноксиацетиламино-3-метил-1-карба(детиа)-3-цефем-4-карбоксилата | |
| DK166152B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penemforbindelser | |
| SU818480A3 (ru) | Способ получени производных пир-РОлидОНА или ЕгО C эпиМЕРОВ | |
| KR100304072B1 (ko) | 바이시클릭중간체를이용한뉴클레오시드유사체의입체선택적합성방법 | |
| EP0091141B1 (en) | Process for the preparation of thioethers | |
| SU1277897A3 (ru) | Способ получени 1,1-диоксо-6-бром(или-6,6-дибром)пеницилланоилоксиметиловых эфиров 6-(2-азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты | |
| US4559406A (en) | Process for the preparation of aminolactone carboxylic acid | |
| SU955861A3 (ru) | Способ получени производных стрептоварицина с | |
| US4356122A (en) | 6-Perhaloalkylsulfonyloxy-penicillanic acids and derivatives thereof | |
| US4079055A (en) | Chemical reduction process | |
| CA1319698C (en) | 3-alkoxy-4-thioacetoxy-2e-butenoic acid alkyl esters | |
| US5374745A (en) | Process for the synthesis of propargyl alcohols and their use for production of prostaglandin precursors | |
| KR810000859B1 (ko) | 7-아미노-△³-데스 아세톡시세팔로스포란산 유도체의 제조방법 | |
| SU1104134A1 (ru) | Способ получени аналогов простагландинов @ | |
| SU1075973A3 (ru) | Способ получени мэйтансиноидов | |
| RU2024528C1 (ru) | Способ получения стереоспецифического соединения | |
| US3711464A (en) | 1-formyl-2-alpha-(2-acyloxy-2-propylmercapto)-3 alpha-n-acyl-aminoazetidin-4-ones and process for their preparation | |
| US4051150A (en) | 3-(2-Dialkylamino-2-dialkylphosphonylvinyl)-6,11-dihydrodibenzo-[b.e.]-thiepin-11-one | |
| JPH06104670B2 (ja) | 化学化合物の新規製法 |